WO2013070107A1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
WO2013070107A1
WO2013070107A1 PCT/RU2011/000869 RU2011000869W WO2013070107A1 WO 2013070107 A1 WO2013070107 A1 WO 2013070107A1 RU 2011000869 W RU2011000869 W RU 2011000869W WO 2013070107 A1 WO2013070107 A1 WO 2013070107A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dibenzo
diazepine
chloro
fluoro
methyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000869
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек"
Priority to PCT/RU2011/000869 priority Critical patent/WO2013070107A1/ru
Publication of WO2013070107A1 publication Critical patent/WO2013070107A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacology and medicine and relates to compounds related to clozapine derivatives and which may be useful as antipsychotics.
  • State of the art relates to the field of pharmacology and medicine and relates to compounds related to clozapine derivatives and which may be useful as antipsychotics.
  • benzodiazepines are known to be widely used as therapeutically active substrates for drug development. These drugs are actively used to treat mental diseases and disorders of the central nervous system, including such as schizophrenia and other psychoses, accompanied by many positive (delusions, hallucinations, thinking disorders, etc.) and / or negative symptoms [U.S. Pat. L 5605897; U.S. Pat. JSfe 5627178; U.S. Pat. J4 ° 5817655].
  • benzodiazepine derivatives which belong to the group of antipsychotics and antipsychotics: such as loxapine (1), quetiapine (I), clozapine (III), octoclosepine (IV), doclosepine (V), HF-2046 (VI ), olanzapine (VII), flumezapine (USH) [J. Med. Chem, 1980, 23 (8), 878-884; US Pat. .No 41 15568; US Pat. JVb 6008216; US Pat.
  • the objective of the present invention is the synthesis, application and new effects of new derivatives of 5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine, including bases and their salts with pharmacologically acceptable acids and / or hydrates, which together are represented by the general formula (1) :
  • Ri, Ri 'and RJO are each independently H, C b alkyl, C] -C alkoxy, thienyl, hydroxyl, halogen, amino, nitro, nitrile;
  • R 2 represents H, C g C b alkyl, thienyl
  • R 3 , R 3 , R4, R 4 , R 5 and R 5 may be the same or different and each independently represents H, CrC 6 alkyl, Ci-Sialcoxy, acyl;
  • X represents either a group of the general formula:
  • R6 is H, CpC b alkyl, acyl
  • R 7 and R ′ 7 are H, Ci-C 6 alkyl, Ci-Syalkoxy;
  • a Q is selected either from the group consisting of: ABOUT
  • R 8 , R 8, R 9, and R 9 may be the same or different and each independently represents H, Ci-C 6 alkyl, Cialkoxy;
  • Rg, R 8, R9 and R 9 may be the same or different and each independently represents H, C G C 6 alkyl, CpSyalkoxy, acyl;
  • R ⁇ is methyl
  • R 2 s, R 3, R4, R 4, R 5 and R 5 are H
  • one of R] and R] is H or O, then the other R] and R] is not C1 or H, respectively.
  • halogen refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • alkoxy means an A1U— group in which the alkyl moiety is as defined higher alkyl group.
  • alkoxy groups include methoxy, butoxy, isopropyloxy and similar groups.
  • acyl means a group C (0) R (in which R is H, alkyl, aryl and aralkyl as defined above).
  • R is H, alkyl, aryl and aralkyl as defined above.
  • acyl groups include formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl and similar groups.
  • amino means a group NR'R "(in which R 'and R” may be the same or different, and each independently represents H, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, thienyl, halogen as defined above).
  • amino groups include diisopropylamine, diphenylamine, methylethylamine, etc.
  • pharmacologically acceptable acids covers all pharmacologically acceptable acids - both inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.) and organic (for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, - toluene sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.).
  • compound 1 has a similar receptor profile with clozapine, which means the proximity of the pharmacological action of the data compounds, and in practice leads to similar clinical effects.
  • the claimed compounds antagonistically affect a number of dopamine receptors, while being antagonists of serotonin receptors. Additionally, it should be noted that the compounds block both the D2L receptor and the D2S receptor at the same time. The activity of these receptors is a pathogenetic link in the development of hallucinatory symptoms of mental diseases and other diseases of the nervous system (for example, Kienast T, Heinz A (2006). "Dopamine and the diseased brain”. CNS Neurol Disord Drug Targets 5 (1): 109-31 ;).
  • both the compounds and the reference drug cause a comparable increase in the latent period of the onset of aggression and a significant decrease in the total time spent in the “stances”.
  • the drugs significantly reduced almost all indicators of motor activity, which is also characteristic of antipsychotics.
  • ACP acoustic start-up reaction
  • PPI acoustic start-up reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается соединений, которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств. Описаны соединения, представляющее собой производные 5Н- дибензо[b,е][1,4]диазепина общей формулы (1) или его фармакологически приемлемые соли с кислотой и/или гидраты. Соединения согласно изобретению более эффективны, чем клозапин.

Description

Производные 5Н-дибензо[Ь,е] [1,4]диазепина
и их применение
Область техники
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается соединений, относящихся к производным клозапина и которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств. Предшествующий уровень техники
Известно, что производные бензодиазепинов широко применяются как терапевтически активные субстраты для создания лекарственных препаратов. Данные лекарственные средства активно используются для лечения психических заболеваний и расстройств центральной нервной системы, в том числе таких как шизофрения и другие психозы, сопровождающиеся многочисленными позитивными (бред, галлюцинации, расстройства мышления и пр.) и/или негативными симптомами [U.S. Pat. ЛЬ 5605897; U.S. Pat. JSfe 5627178; U.S. Pat. J4° 5817655].
Из открытых источников известно достаточно большое количество производных бензодиазепинов, которые относятся к группе нейролептиков и антипсихотиков: такие как локсапин(1), кветиапин(И), клозапин (III), октоклосепин (IV), доклосепин (V), HF-2046(VI), оланзапин (VII), флюмезапин(УШ) [J. Med. Chem, 1980, 23 (8), 878-884; U.S. Pat. .No 41 15568; U.S. Pat. JVb 6008216; U.S. Pat. N° 6271225; WO03082877A1 ; WO03101997A1 ; WO03104239A1 ; WO2004000847A1 ; WO2004014895A1 ; Molecules 1999, 4, 329-332; DE Pat. jVs 4341987; J. Lob. Сотр. Radiopharm., 1988, Vol. XW, JV2 9, 1027-1033; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4543-4547; Aust. J. Chem., 2003, 56, 875-886, Aust. J. Chem., 2002, 55, 565-576, WO2004056182A1 ; WO2005070937A1 ; WO2005090359A2; WO2006010620A2; WO2006053870A1 ; WO2007077134A1], а также производные бензодиазепинпиразолов [J.Med.Chem., 1989,32,2573-2582], бензодиазепинтриазолов [U.K. Pat. N° GB2091246], пиперазинилпироло[2,1- с][1,4]бензодиазепинов [J.Med.Chem. 1980, 23, 462-465] и другие производные этой структуры.
Figure imgf000005_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000006_0001
(VII) (VIII)
Тем не менее, потребность в эффективных и безопасных психотропных средствах остается актуальной и сегодня. Несмотря на достаточное количество эффективных препаратов, в том числе и появившихся в последние годы, решение многих терапевтических проблем продолжает оставаться весьма важной задачей для фармакологов и специалистов смежных областей знаний.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является синтез, применение и новые эффекты новых производных 5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина, включая основания и их соли с фармакологически приемлемыми кислотами и/или гидраты, что в совокупности представлено общей формулой (1):
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000007_0001
в которой:
Ri, Ri ' и RJO представляет собой каждый независимо Н, С Сб алкил, С] -С ю алкокси, тиенил, гидроксил, галоген, амино, нитро-группу, нитрил;
R2 представляет Н, СгСб алкил, тиенил;
R3, R 3, R4, R 4, R5 и R 5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СгС6 алкил, Ci-Сюалкокси, ацил;
X представляет либо группу общей формулы:
Figure imgf000007_0002
в которой п= 1-4;
R6 представляет Н, СрСб алкил, ацил;
R7 и R'7 представляет Н, Ci-C6 алкил, Ci-Сюалкокси;
a Q выбран либо из группы, состоящей из: О
-U-iCReR'e .
Figure imgf000008_0001
; в которой n=l-4;
R8, R 8, R9 и R 9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, Ci-C6 алкил, С Сюалкокси;
либо Q представляет валентную связь;
либо X представляет группу общей формулы:
-(CH2)n-J- в которой n=l-3, a J выбран из группы, состоящей из:
О
^ CR8R 8)n- , CR9R9)n-0- ; в которой п=1-4;
Rg, R 8, R9 и R 9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СГС6 алкил, СрСюалкокси, ацил;
либо J представляет валентную связь; при условии, что когда Q представляет собой связь, R^- метил, R2 з, R 3, R4, R 4, R5 и R 5 - Н, а один из R] и R] является Н или О, то другой R] и R] не является С1 или Н соответственно.
Под используемым здесь термином "галоген" имеется в виду фтор, хлор, бром или йод.
Термин "алкокси" означает группу А1Ю-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси-групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.
Термин "ацил" означает группу C(0)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил и аралкил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.
Термин "амино" означает группу NR'R" (в которой R' и R" могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, тиенил, галоген, определенные выше). Примеры амино-групп включают диизопропиламин, дифениламин, метилэтиламин и т.д.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты - как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.), так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, п- толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.).
Лучший вариант осуществления изобретения
Среди соединений формулы (1), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие четыре группы соединений, которые могут быть представлены формулами (1.1), (1.2) и (1.3), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:
1.1. производные 5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина общей формулы(1.1):
Figure imgf000010_0001
1.2. производные 5Н-дибензо[Ь,е][ 1,4] диазепина общей формулы(1.2):
Figure imgf000011_0001
1.3. производные 5Н-дибензо[Ь,е][ 1,4] диазепина общей формулы(1.3):
Figure imgf000011_0002
в которых:
X, R], R R2, R3, R3, R4, R4, R5, R5, R6, R7, '7> Rs> Rs> R9, R'9 и Rio имеют значения, определенные выше для формулы 1. Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:
1 1 -(пиперидин- 1-ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин
1 1-(морфолин-4-ил)-7-фтор-3,8-дихлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-метокси- 11 -(пиперидин- 1 -ил)-7-фтор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-метокси-1 1-(морфолин-4-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
5-метил- 1 1-(морфолин-4-ил)-7,9-дифтор-2,8-дихлор-5Н- дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепин
1 1 -(морфолин-4-ил)-8-нитро-2-фтор-5Н- дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин
1 1 -((пиперидин-4-он)- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
Наиболее предпочтительным соединением формулы
1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:
1 1 -(пиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин 5-метил- 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
1 1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4] диазепин
7-гидрокси-З -метил- 1 1-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
5-метил- 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-(3-тиенил)-7,9- дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
1 1 -(пиперазин- 1 -ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин
5-(3-тиенил)- 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-
5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
Наиболее предпочтительным соединением формулы
1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:
1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-3 ,7-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин
3-бром-5-метил-2-метокси- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-7-фтор-8- хлор-5Н-дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-нитро-1 1 -(пирролидин- 1-ил)-7, 9-дифтор-8-хлор- 5Н-дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепин
2-диметиламино-5-метил- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-7-фтор-8- хлор-5Н-дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-метокси-1 1 -(пирролидин- 1-ил)-7-(3-тиенил)-5Н- дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин 7- гидрокси- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-2-циано-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
8- диметиламино- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-3 ,7-дифтор-5Н- дибензо[Ь,е][1,4]диазепин
1 1-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепин
Ниже данное изобретение описывается более подробно, с помощью примеров получения конкретных соединений. Исходные реагенты, также как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.
Схемы синтеза конечных соединений представлены ниже:
Схема 1 :
Figure imgf000014_0001
Схема 2:
Figure imgf000015_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) X, Ri, R ь R2> R35 R 3? R4? R 4, R5? R 5? R6> R7, R ?? Rs5 R 8? R95 R'9 и Rio имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
1. Синтез 1 1 -(пиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Светло-желтые кристаллическое вещество. Выход 47.6%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.95 у.с. (1Н), 2.97 т. (4Н, J=4.6
Гц), 3.38-3.42 м. (4Н), 4.96 с. (1Н), 6.55 д. (1 Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (Ш, J=7.8 Гц), 7.03-7.09 м. (2Н), 7.28-7.33 м. (2Н) [М+]: 330 (35С1), 332 (37С1); (C17H16FC1N4)
2. Синтез 1 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [1 ,4] диазепина:
Светло-коричневое аморфное вещество. Выход 56.2%
Ή-ЯМР спектр (CDCI3, δ, м.д.): 2.36 с. (ЗН), 2.50-2.54 м. (4Н), 3.61-3.64 м. (4Н), 5.02 с. (1Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.09 м. (2Н), 7.27-7.34 м. (2Н)
[М+]: 344 (35С1), 346 (37С1); (C,8H18FC1N4)
3. Синтез 5-метил-1 1-(4-метилпиперазин-1-ил)- 7-фтор-8- хлор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 51.6%
Ή-ЯМР спектр (CDC , δ, м.д.): 2.36 с. (ЗН), 2.51-2.54 м. (4Н), 3.41 с. (ЗН), 3.60-3.63 м. (4Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.10 м. (2Н), 7.27-7.34 м. (2Н)
[М+]: 358 (35С1), 360 ( 7С1); (C19H2oFClN4)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 4. Синтез 11 -(пиперидин- 1-ил)-7-фтор-8- хлор-3-этил-5Н-дибензо[Ь,е][ 1 ,4]диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество.
Выход 43.7%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.18 т. (ЗН, J=7.4 Гц), 1.39- 1.42 м. (2Н), 1.57-1.59 м. (4Н), 2.59 кв. (2Н, J=7.4 Гц), 3.58-3.62 м. (4Н), 6.55 д. (Ш, J=9.3 Гц), 6.88-6.91 м. (ЗН), 7.26-7.33 м. (2Н)
[М+]: 357 (35С1), 359 (37С1); (C20H21FC1N3)
5. Синтез 1 1 -(морфолин-4-ил)-7-фтор-3,8- дихлор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 40.3%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 3.13-3.16 м. (4Н), 3.83-3.85 м. (4Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.92 дд. (1Н, J=8.7 Гц, 1.9 Гц),7.02-7.09 м. (ЗН), 7.36 д. (1Н, J=8.7 Гц)
[М+]: 365 (35С1, 35С1), 367 (35С1, 37С1); (Ci7HI4FCl2N30)
6. Синтез 1 1-(пирролидин-1 -ил)-3,7-дифтор- 8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Светло-желтое масло. Выход 49.5%
{Н-ЯМ? спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.91-1.96 м. (4Н), 3.45-3.51 м. (4Н), 6.53-6.55 м. (2Н), 6.96 дд. (1Н, J=9.2 Гц, 8.7 Гц), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц), 7.32-7.35 м. (2H)
[M+]: 333 (35С1), 335 (37С1); (C17H14F2C1N3)
7. Синтез 1 1 -(4-ацетилпиперазин- 1 -ил)-3 ,7- дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 56.2%
!Н-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 2.10 с. (ЗН), 2.71-2.74 м. (4Н), 3.55-3.60 . (4Н), 4.99 с. (1Н), 6.52- 6.55 м. (2Н), 6.96 дд. (1Н, J=9.2 Гц, 8.7 Гц), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц), 7.31-7.34 м. (1Н)
[М+]: 390 (35С1), 392 (37С1); (C19H17F2C1N40)
8. Синтез 7-гидрокси-З -метил- 1 1- (пиперазин-1-ил)- 8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 52.8%
1Н-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 2.01 у.с. (1Н), 2.36 с. (ЗН), 2.96-2.99 м. (4Н), 3.38-3.42 м. (4Н), 5.08 с. (Ш), 5.80 у.с. (1Н), 6.61-6.64 м. (2Н), 6.90 д. (1Н J=1.9 Гц), 7.05 с. (1Н),7.28 д. (Ш, J=8.7 Гц)
[М+]: 342 (35С1), 344 (37С1); (C18H19C1N40)
9. Синтез 3-бром-5-метил-2-метокси- 1 1- (пирролидин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 43.7% Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.92-1.98 м. (4Н), 3.39 с. (ЗН), 3.47-3.53 м. (4Н), 3.98 с. (ЗН), 6.56 д. (IH, J=9.3 Гц), 7.00 с. (Ш), 7.08 д. (IH, J=7.3 Гц), 7.38 с. (1Н)
[М+]: 437 (35С1, 79Вг), 439 (35С1, 8|Вг), 441 (37С1, 79Вг); (C19H18FClBrN30)
10. Синтез 5-метил-2-метокси- 1 1 -(пиперидин 1 -ил)-7-фтор-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 57.3%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.39-1.42 м. (2Н), 1.57-1.59 м. (4Н), 3.37 с. (ЗН), 3.59-3.64 м. (4Н), 3.91 с. (ЗН), 6.53 дд. (IH, J=9.3 Гц, 1.8 Гц), 6.77 дд. (Ш, J=8.3 Гц, 1.9 Гц), 6.93-6.99 м. (2Н), 7.30-7.36 м. (2Н)
[М+]: 339; (C20H22FN3O)
1 1. Синтез 5 -метил-2-метокси- 1 1 -(морфолин- 4-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепина: Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 54.3%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 3.12-3.16 м. (4Н), 3.38 с. (ЗН), 3.82-3.84 м. (4Н), 3.87 с. (ЗН), 6.55 д. (IH, J=9.3 Гц), 6.93-6.99 м. (2Н), 7.08 д. (IH, J=7.3 Гц), 7.29 д. (1Н, J=1.9 Гц).
[М+]: 375 (35С1), 377 (37С1); (C19H19FC1N302) 12. Синтез 5-метил-2-нитро-1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4]диазепина:
Ярко-желтое кристаллическое вещество. Выход 58%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.94- 1.99 м. (4Н), 3.39 с. (ЗН), 3.50-3.56 м. (4Н), 6.64 д. (1Н, J=9.3 Гц), 7.32 д. (1Н, J=8.8 Гц), 7.94 дд. (1Н, J=8.8 Гц, 1.8 Гц), 8.41-8.43 м. (1Н) г;
[М+]: 392 (35С1), 394 (37С1); (C18HI 5F2C1N402)
13. Синтез 5- етил- 1 1 -(морфолин-4-ил)-7,9- дифтор-2,8-дихлор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина: Кристаллическое вещество бежевого цвета. Выход 54.3% ^
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 3.13-3. 16 м. (4Н), 337 с. (ЗН), 3.80-3.83 м. (4Н), 6.64 д. (1Н J=9.3 Гц), 6.85-6.90 м. (2Н), 7.16 дд. (1Н, J=8.8 Гц, 1 .8 Гц) [М+]: 397 (35С1, 35С1), 399 (37С1, 37С1); (C18H,5F2C12N30)
14. Синтез 5 -метил- 1 1 -(4-мети л пиперазин- 1 - ил)-2-(3-тиенил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 49.3%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 2.38 с. (ЗН), 2.50-2.53 м. (4Н), 3.38 с. (ЗН), 3.61-3.64 м. (4Н), 6.64 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.88 д. (1Н, J=8.8 Гц), 7.08-7.13 м. (ЗН), 7.29 д. (1H, J=1.8 Гц), 7.70 д. (1H, J=1.9 Гц)
[IVf]: 458 (35C1), 460 (37C1); (C23H2,F2C1N4S)
15. Синтез 2-диметиламино-5-метил-1 1- (пирролидин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4]диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 58.7%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.96-1.99 м. (4Н), 2.98 с. (6Н), 3.37 с. (ЗН), 3.45-3.49 м. (4Η), 6.55 д. (Ш, J=9.3 Гц), 6.73-6.79 м. (2Н), 6.89 д. (1Н, J=1.9 Гц), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц)
[М+]: 372 (35С1), 374 (37С1); (C2oH22FClN4)
16. Синтез 5-метил-2-метокси-1 1- (пирролидин-1-ил)-7-(3-тиенил)-5Н- дибензо[Ь,е][ 1 ,4] диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 50.8%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.94- 1.98 м. (4Н), 3.38 с. (ЗН), 3.44-3.49 м. (4Н), 3.90 с. (ЗН), 6.65- 6.75 м. (ЗН), 6.96 д. (Ш, J=8.7 Гц), 6.99 д. ( 1Н, J=2.0 Гц), 7.11-7.18 м. (2Н), 7.35 д. (1Н, J=2.0 Гц), 7.68 д. (Ш, 1.9 Гц)
[М+]: 389; (C23H23N3OS)
17. Синтез 7-гидрокси- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил) 2-циано-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 45.3% Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.95-1.99 м. (4Η), 3.49-3.61 м. (4Н), 5.08 с. (Ш), 5.77 у.с. (1Н), 6.38-6.42 м. (1Н), 6.67 д. (IH, J=8.3 Гц), 6.88 д. (1Н, J=1.9 Гц), 6.99 д. (IH, J=8.4 Гц), 7.29 дд. (IH, J=8.4 Гц, 1.9 Гц), 7.59 м. (Ш)
[М+]: 304; (C18H16N40)
18. Синтез 1 1 -(морфолин-4-ил)-8-нитро-2- фтор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Ярко-желтое кристаллическое вещество. Выход 45.3%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 3.13-3.16 м. (4Н), 3.80-3.83 м. (4Н), 4.98 с. (1Н), 6.63-6.68 м. (Ш), 6.87-6.90 м. (Ш), 7.02 д. (Ш, J=8.4 Гц), 7.38 дд. (1Н, J=7.3 Гц, 2.0 Гц), 7.93 дд. (IH, J=8.4 Гц, 1.9 Гц), 8.38 д. (1Н, J=1.9 Гц)
[М+]: 342; (C17H15FN403)
19. Синтез 8-диметиламино- 1 1 -(пирролидин- 1-ил)-3,7-дифтор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 50.8%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.): 1.95-1.99 м. (4Н), 2.99 с. (6Н), 3.49-3.61 м. (4Н), 4.96 с. (Ш), 6.55- 6.58 м. (2Н), 6.65 д. (Ш, J=7.3 Гц), 6.94 дд. (Ш, J=8.7 Гц, 1.9 Гц), 7.32-7.35 м. (1Н)
[М+]: 342; (C19H20F2N4) 20. Синтез 1 1-(пиперазин-1-ил)-7,9-дифтор-8- хлор-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 48.6%
1Я-ЯМ? спектр (CDC , δ, м.д.): 1.98 у.с. (1Н), 2.96-2.99 м. (4Н), 3.38-3.42 м. (4Н), 4.97 с. (Ш), 6.56 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (Ш, J=7.8 Гц), 7.03-7.06 м. (1Н), 7.28-7.34 . (2Н)
[М+]: 348 (35С1), 350 (37С1); (C17H, 5F2C1N4)
21. Синтез 1 1-((пиперидин-4-он)-1-ил)-7- фтор-8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4]диазепина:
Светло-желтое кристаллическое вещество.
Выход 54.6%
1Н-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.) 2.55-2.75 (м, 4Н), 3.35-3.72 (м, 4Н), 4.94 (с, Ш), 6.55 (д, 1Н, J=9.1 Гц), 6.82 (д, 1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.12 (м, 2Н), 7.29-7.37 (м, 2Н)
[М+]: 343 (35С1), 345 (37С1); (C,8H15FC1N30)
22. Синтез 5-(3-тиенил)-1 1-(4- метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 58.4%
!Н-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.) 2.35 (с, ЗН), 2.48-2.55 (м, 4Н), 3.42-3.51 (м, 4Н), 6.52 (д, 1Н, J=9.1 Гц), 6.78 (д, 1Н, J=1.8 Гц), 6.82-6.90 (м, 2Н), 7.07-7.15 (м, 2Н), 7.27 (дд, J=6.8 Гц, J=1.8 Гц), 7.30-7.35 (м, 2Н) [М+]: 426 (35С1), 428 (37С1); (C22H2oFClN4S) 23. Синтез 1 1-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)- 7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепина:
Темно-желтое масло. Выход 53.4%
Ή-ЯМР спектр (CDC13, δ, м.д.) 1.13 (д, J=5.2 Гц)1.85-1.94 (м, 2Н), 3.86-4.02 (м, 4Н), 4.92 (с, Ш), 6.54 (д, 1Н, J=9.1 Гц), 6.81 (д, Ш, J=7.8 Гц), 7.03-7.12 (м, 2Н), 7.28-7.33 (м, 2Н)
[М+]: 343 (35С1), 345 (37С1); (C19H19FC1N3)
Оценка рецепторного профиля соединений.
Исследования проводились Ricerca Biosciences, LLC Pharmacology Laboratories
Для нескольких соединений, описанных выше, было проведено изучение рецепторного профиля, результаты для одного из них приведены в таблице 1.
Таблица 1 .
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0001
Как видно из приведенных данных, соединение 1 имеет сходный рецепторный профиль с клозапином, что означает близость фармакологического действия данных соединений, а на практике приводит к сходству клинических эффектов.
Промышленная применимость
Заявленные соединения антагонистически воздействуют на ряд допаминовых рецепторов, при этом являясь и антагонистами серотониновых рецепторов. Дополнительно необходимо отметить, что соединения блокируют одновременно и рецептор D2L и рецептор D2S. Активность данных рецепторов является патогенетическим звеном в развитие галлюцинаторных симптомов психических заболеваний и других заболеваний нервной системы (например, Kienast Т, Heinz А (2006). "Dopamine and the diseased brain". CNS Neurol Disord Drug Targets 5 (1): 109-31 ;).
Для ряда соединений были проведены также доклинические эксперименты, подтвердившие их фармакологическую активность.
Так, например, при оценке агрессивного поведения крыс, спровоцированного электроболевым раздражением через электрический пол и соединения и препарат сравнения (клозапин) вызывают сравнимое увеличение латентного периода наступления агрессии и достоверное уменьшение общего времени пребывания в «стойках». При изучении влияния исследованных препаратов на поведение животных в «открытом поле» были также получены данные, свидетельствующие о выраженном седативном действии, препараты достоверно снижали практически все показатели двигательной активности, что также характерно для антипсихотиков.
Одним из общепринятых для установления атипичной нейролиптической активности является тест предстимульного торможения акустической стартл-реакции (АСР) или PPI (Braff, DL, Geyer, MA, Swerdlow, NR. Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies.Psychopharmacology 2001 ; 156:234-258).
При проведении данных исследований нами было показано, что соединения согласно изобретению более эффективны, чем клозапин, при этом их токсичность не превышает таковую для клозапина.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения 5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина, обладающие допамин-блокирующей и серотонин-блокирующей активностью общей формулы (1):
Figure imgf000028_0001
или их фармакологически приемлемые соли с кислотой и/или гидраты,
где: R Ri' и Rt0 представляет собой каждый независимо Н, СрСб алкил, СрСюалкокси, тиенил, гидроксил, галоген, амино, нитро-группу, нитрил; ^ R2 представляет Н, СГС6 алкил, тиенил;
R3, R 3, R4, R 4, R5 и R 5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо^ -представляет Н, Ci-C6 алкил, СрСюалкокси;
X представляет либо группу общей формулы:
Figure imgf000029_0001
в которой n=0-4;
Яб представляет H, С]-С6 алкил;
R7 и R'7 представляет Н, Ci-C6 алкил, СрСюалкокси; a Q выбран либо из группы, состоящей из:
О
—У— , -(CR8R8)n- , -(CR9R9)n-0-;
R8, R 8, R9 и R 9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С Сб алкил, СрСюалкокси;
либо Q представляет валентную связь;
либо X представляет группу общей формулы:
-(CH2)„-J- в которой n=l-3, a J выбран из группы, состоящей из:
О
_У_ , -(CR8R8)n--, -(CR9R9)n-0-;
Rg, R s, R9 и R 9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, Ci-C6 алкил, СрСюалкокси;
либо J представляет валентную связь;
при условии, что когда Q представляет собой связь, Re- метил, R2 з, R 3, t, R 4, R5 и R 5 - Н, а один из R) и R является H или С1, то другой R] и R\ не является О или Н соответственно.
2. Соединения по п.1 , представляющие собой производное 5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина общей формулы (1.1):
Figure imgf000030_0001
П. П
или их фармакологически приемлемые соли с кислотой и/или гидраты, где:
X, R,, R 1 , R2, R3, R 3, 4, R 4, Rs, R's, R9, R'9 и R,0 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
3. Соединения по п.1 , представляющие собой -производное 5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепина общей формулы (1.2):
Figure imgf000031_0001
( \ .2)
или их фармакологически приемлемые соли с кислотой и/или гидраты, где:
Ri, R i, R2, R4, R 4, R5, R 5, Re, R7, R'7, s, R s и R,0 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
4. Соединения по п.2, представляющие собой соединение, выбранное из группы:
1 1 -(пиперидин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин
1 1-(морфолин-4-ил)-7-фтор-3,8-дихлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-метокси- 1 1 -(пиперидин- 1 -ил)-7-фтор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4]диазепин
5-метил-2-метокси- 1 1 -(морфолин-4-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][ 1,4] диазепин 5-метил- 1 1-(морфолин-4-ил)-7,9-дифтор-2,8-дихлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
1 1-(морфолин-4-ил)-8-нитро-2-фтор-5Н- ι
дибензо[Ь,е] [ 1 ,4]диазепин
1 1 -((пиперидин-4-он)- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
5. Соединения по п.З, представляющие собой соединение, выбранное из группы:
11 -(пиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [1 ,4] диазепин (7-фтор-М-десметилклозапин) 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин(7-фторклозапин)
5-метил- 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепин
1 1-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
7-гидрокси-З-метил- 1 1 -(пиперазин- 1 -ил)-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е][ 1,4] диазепин
5-метил- 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-(3 -тиенил)-7,9- дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин
1 1 -(пиперазин- 1 -ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепин
5-(3-тиенил)- 1 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор- 5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
6. Соединения по п.З, представляющие собой соединение, выбранное из группы:
1 1 -(пирролидин- 1 -ил )-3,7-дифтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
3-бром-5-метил-2-метокси-1 1 -(пирролидин- 1 -ил )-7-фтор-8- хлор-5Н-дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-нитро- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-7,9-дифтор-8-хлор- 5Н-дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
2-диметиламино-5-метил- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-7-фтор-8- хлор-5Н-дибензо [b,e] [ 1 ,4] диазепин
5-метил-2-метокси- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-7-(3 -тиенил)-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
7-гидрокси- 11 -(пирролидин- 1 -ил)-2-циано-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
8-диметиламино- 1 1 -(пирролидин- 1 -ил)-3 ,7-дифтор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
1 1 -(3 ,4-диметилпирролидин- 1 -ил)-7-фтор-8-хлор-5Н- дибензо[Ь,е] [ 1 ,4] диазепин
7. Лиганды допаминовых, серотониновых и гистаминовых рецепторов, представляющие собой соединения общей формулы 1 по любому из пунктов 1-6.
8. Соединения по любому из п.п. 1-6, обладающие нейролептической активностью.
9. Соединения по любому из п.п. 1-6, обладающие антигаллюциногенной активностью.
10. Способ получения соединения по любому из п. п. 1-6.
1 1. Лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, представляющая собой, по крайней мере, одно из соединений общей формулы 1 по любому из пунктов 1-6.
12. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС человека, с вовлечением допаминовых, серотониновых и гистаминовых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственной субстанции по п.1 1.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.12 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одной лекарственной субстанции по п.1 1.
14. Лекарственный препарат в виде таблеток, капсул, сублингвальных форм и/или ампул/флаконов, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п.1 или фармацевтическую композицию по п.13, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС.
PCT/RU2011/000869 2011-11-09 2011-11-09 ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ WO2013070107A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2011/000869 WO2013070107A1 (ru) 2011-11-09 2011-11-09 ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2011/000869 WO2013070107A1 (ru) 2011-11-09 2011-11-09 ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013070107A1 true WO2013070107A1 (ru) 2013-05-16

Family

ID=48290359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000869 WO2013070107A1 (ru) 2011-11-09 2011-11-09 ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2013070107A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2610169C2 (ru) * 2014-09-11 2017-02-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[b, е][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CN106573917A (zh) * 2014-07-31 2017-04-19 瓦伦帝克有限责任公司 合成氟氯氮平及其衍生物的方法
WO2017151006A1 (ru) * 2016-03-04 2017-09-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
WO2019157083A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dreadd actuators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB164360A (en) * 1920-06-09 1922-09-08 Auguste Heliot Improvements in or relating to hosiery finishing machines
GB1042634A (en) * 1962-05-25 1966-09-14 Wander Ag Dr A Diazepine and thiazepine compounds
BE712114A (ru) * 1967-03-13 1968-09-13
DE2006674A1 (de) * 1969-02-14 1970-09-03 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge und Verfahren zu deren Herstellung
SU668602A3 (ru) * 1975-09-24 1979-06-15 Сандос Аг (Фирма) Способ получени производных дибензодиазепина или их солей

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB164360A (en) * 1920-06-09 1922-09-08 Auguste Heliot Improvements in or relating to hosiery finishing machines
GB1042634A (en) * 1962-05-25 1966-09-14 Wander Ag Dr A Diazepine and thiazepine compounds
BE712114A (ru) * 1967-03-13 1968-09-13
DE2006674A1 (de) * 1969-02-14 1970-09-03 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge und Verfahren zu deren Herstellung
SU668602A3 (ru) * 1975-09-24 1979-06-15 Сандос Аг (Фирма) Способ получени производных дибензодиазепина или их солей

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106573917A (zh) * 2014-07-31 2017-04-19 瓦伦帝克有限责任公司 合成氟氯氮平及其衍生物的方法
RU2610169C2 (ru) * 2014-09-11 2017-02-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[b, е][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US10391101B2 (en) 2014-09-11 2019-08-27 Valentek Llc Derivatives of 7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [B,E,] [1,4] diazepine and use thereof
WO2017151006A1 (ru) * 2016-03-04 2017-09-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
RU2667954C2 (ru) * 2016-03-04 2018-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
WO2019157083A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dreadd actuators
US11739063B2 (en) 2018-02-07 2023-08-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services DREADD actuators

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023513679A (ja) 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体
JP5072604B2 (ja) １−［３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル］−ピペリジン一塩酸塩
JPS638378A (ja) ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物
EP3077391B1 (en) Use of benzimidazole-proline derivatives
KR20150074156A (ko) 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제
JP6781148B2 (ja) ヒドロキシステロイド化合物、それらの中間体、それらの調製方法、組成物および使用
AU2021200164A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
WO2013070107A1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP2023512821A (ja) 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としての３－ピロリジンインドール誘導体
RU2727194C2 (ru) Гетероциклические соединения для лечения заболевания
JP2019509340A (ja) α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストによる神経変性および神経精神障害における認知症状および気分症状の処置
RU2441867C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP2010531292A5 (ja) １１−ピペラジン−１−イルジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンの誘導体及びその使用
JP5563560B2 (ja) テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
EP2307389B1 (en) Dibenzothiazepine derivative and use thereof
DK156833B (da) Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
AT414125B (de) Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CZ280084B6 (cs) Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
FI69306B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on
WO2011000945A9 (en) Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns
US10166236B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazolo[5,1-c]pyrido[4,3-e][1,2,4]triazines for treating lysosomal storage disorders
SU784763A3 (ru) Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов
CN103649048A (zh) 用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11875429

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11875429

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1