CN106573917A - 合成氟氯氮平及其衍生物的方法 - Google Patents
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及药理学和医学领域，并涉及用于合成可以用于制造用于治疗精神疾病或精神失调的药物的氟氯氮平及其衍生物的方法。所述新型合成方法能够生产纯度升高的通式(1)的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及药理学(pharmacology)和医学(medicine)，并涉及用于合成适用于制造在精神疾病(mental illness)或精神失调(mental disorder)的治疗中使用的药物的氟氯氮平(fluoroclozapine)及其衍生物的方法。
背景技术
目前，精神健康(mental health)是所有国家必须处理的最严重挑战之一，因为在生命中至少四分之一的人面临这种问题。新的安定药物(antipsychotic drug)的开发是近代医学面临的非常重要的任务，以至有效消除精神分裂症(schizophrenia)的正面和负面症状的唯一药物，氯氮平(clozapine)，也导致限制其在医疗实践中的用途的有害副作用。
氯氮平的氟化类似物是结合了与氯氮平可比较的高疗效与使用相对安全性的有效安定药物。重要的是合成氯氮平的高纯度氟衍生物，因为甚至少量的残留元素可以显著改变物质的药理学作用和安全性曲线(safety profile)。
本发明的现有技术包括用于通过在以下给出的一般方案合成氟氯氮平衍生物的方法(2012年02月10日公布的俄罗斯联邦专利号2441867，IPC S07V403/04，ValentekLLC)：
所述方法的一个阶段是用于合成式(b)表示的化合物的阶段。出于该目的，将89g式(a)表示的化合物溶解在1335mL无水乙醇中。下一步是向混合物中添加112.2mL的浓盐酸，用206.5g氯化锡喷撒(sprinkle)它并使反应物质沸腾。混合物应沸腾12小时。然后将混合物冷却至室温，并使用旋转薄膜蒸发器(RFI)除去溶剂。将蒸馏残留物与1L水混合并用NaOH水溶液碱化以将pH调节至9。悬浮液应经历三次萃取，每次用250mL乙酸乙酯。得到的产物是浅黄色或浅绿色的粉末。产率是64.9g，其是理论产率的81％。
然而，通过已建立的流程合成的得到的产物是不纯的并包含至少0.15％的单一杂质，推测是由下式表示的二氯衍生物：
可以在用氯化锡还原的阶段追踪杂质的形成。
尽管二氯衍生物在其结构上接近于期望的氟-氯衍生物，但是已知本质上氯原子是更大的取代基，所以化合物的受体轮廓(receptor profile)可以根本地改变。另外，与C-F键相比，C-Cl键更易水解，并且更可能形成试剂代谢物二氯衍生物。因此，得到的产物中存在残留的二氯衍生物是非常不令人希望的。
发明内容
本发明的目的是开发用于合成高纯度氟氯氮平及其衍生物的新方法，其中化合物统一由通式(1)表示：
(1)
其中，环A表示苯基、包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5元或6元杂芳基；环A可选地被1-3个R1取代基取代；
环B表示包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5-7元饱和或部分饱和的杂环；环B可选地被1-3个R2取代基取代；其中，
R1是氢、可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基、可选地被1-3个R3取代的O-C1-3-烷基、可选地被1-3个R3或卤素取代的C1-3-烷基-O-C1-3-烷基，
R2是氢、卤素或可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基，
R3是卤素或OH。
以上涉及的术语“卤素”应是指氟、氯、溴、碘。
使用本发明实现的技术成果是由于杂质含量降低，统一由上述通式(1)表示的氟氯氮平及其衍生物的纯度水平的改善。
借助于用于合成上式的化合物的新方法实现了本发明的目的和期望的技术成果，该新方法包括：
2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)与通式(3)的化合物之间的反应，
(3)
其中，环A和R1如以上所定义，制备通式(4)的化合物，
(4)
在合适的溶剂中用连二亚硫酸钠还原通式(4)的所述化合物，制备通式(5)的化合物，
(5)
环化通式(5)的所述化合物来制备通式(6)的化合物，
(6)
在合适的溶剂中结晶通式(6)的所述化合物，产生通式(7)的化合物；
(7)
通式(7)的所述化合物与通式(9)的胺衍生物化合物的反应，
(9)
其中，B环和R2如以上所定义，制备通式(8)的化合物，
(8)
在这种情况下，在5-6天期间在极性非质子溶剂中在碱性条件下在140-180℃下加热反应混合物时在KF存在下进行式(2)的化合物和式(3)的化合物之间的反应，在这种情况下将NaH、KH、t-BuOK、LiOH或CsCO3用作碱，并将二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO或THF用作溶剂，与这一起在非质子溶剂如DMSO或甲苯中进行式(7)的化合物和式(9)的化合物之间的反应，在酸性条件下进行环化阶段以及在结晶阶段将二乙醚、甲基叔丁基醚或二氧杂环己烷用作溶剂，以及在还原阶段使用THF、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚。
附图说明
图1示出了通过所提出的方法制备的还原-环化产物(式(6’)的化合物)的LC-MS。
图2示出了A-1化合物的LC-MS。
图3示出了反应性中间体6’和杂质A-1的混合物的LC-MS。
图4示出了样品氟氯氮平的色谱图。
具体实施方式
为了阐明所提出的本发明的本质区别，以下给出了用于合成上式(1)的化合物的一般方案。
在5-6天期间在140-180℃下加热反应混合物时在KF存在下可以由2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)和适当的腈(3)制备上式(4)的化合物。
可替换地，在极性非质子溶剂中在碱性条件下可以结合式(2)和(3)的化合物。合适的碱包括NaH、KH、t-BuOK、LiOH、CsCO3。可以将二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、THF用作溶剂。可以使用标准方法由2,4-二氟-1-氯苯制备2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)。
可以通过用例如在THF中的连二亚硫酸钠还原由式(4)的化合物制备式(5)的化合物。本领域已知的制备式(5)的化合物的类似物的方法包括使用氯化锡还原硝基基团。然而，氯离子能够替换式(4)和(5)的化合物中的氟原子，这导致形成不期望的副产物-式(5b)的化合物，从期望的式(5)的化合物中分离其是非常困难的。当将Na2S2O4用作还原剂时，消除了式(5b)的副产物的形成，并且进行反应，仅形成式(5)的化合物。
在酸性条件下环化式(5)的化合物以形成式(6)的化合物。在合适的溶剂如二乙醚中由式(6)的游离碱(free base)结晶式(7)的氯化物。
由式(7)的化合物和式(9)的适当的胺衍生物可以制备式(8)的化合物。在非质子溶剂如DMSO或甲苯中进行反应。
为了示出本发明的某些方面，以下提供了所提出的方法的一些实例，即氟氯氮平(8’)和它的衍生物(9’)、(10)和(16)的制备。以下实施例不旨在以任何方式限制本发明的范围。
(8’)氟氯氮平
(9’)脱甲基氟氯氮平
(10)非典型的安定试剂喹硫平的类似物
(16)非典型的安定试剂奥氮平的类似物
实施例1.用于合成氟氯氮平的方法
1.1.式(2)的化合物2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯
向保持在0℃的硝酸(1.5L)中逐滴添加0.5L式(2a)的化合物。搅拌混合物15分钟并倒入保持在+5℃的25升水中。在底部作为重油形成产物。倾析水相并用1L的CH2Cl2萃取。将萃取物与产物结合，用水洗涤四次直到将pH调节为7。用硫酸钠干燥有机层，使用RFI除去溶剂。式(2)的化合物的产率是90-95％。
1.2.通式(4)的化合物2-(2-硝基-5-氟-4-氯苯基氨基)苄腈
(4’)
将115g式(2)的化合物、34.5g的KF和84.2g式(3’)的化合物放入配备有沙浴、热电偶和磁搅拌子的500mL烧瓶中。在150-160℃下搅拌的同时加热反应物质持续5-6天。通过NMR监测反应。当式(2)的母体化合物含量相对于产物不多于15％时，认为反应完成。
然后将反应混合物冷却至60℃，随后在搅拌的同时添加500mL的精馏乙醇。在搅拌的同时将混合物冷却至20℃，过滤并挤压。在过滤器上用各自为150mL的三份乙醇和各自为200mL的两份水洗涤物质。产率是87g，其是理论产率的50％。
1.3.通式(5)的化合物2-(2-氨基--5-氟-4-氯苯基氨基)苄腈
(5)
将48.5g式(4’)的化合物溶解在670mL的四氢呋喃中。然后添加45mL的甲醇和144.7g连二亚硫酸钠在560mL水中的溶液。允许反应混合物在搅拌的同时放置1小时。完成反应之后，将70.5g碳酸氢钠在750mL水中的溶液添加到反应混合物中。要求搅拌15分钟。得到的产物是浅灰色的粉末。产率是60g，其是理论产率的65％。
1.4.通式(6)的化合物11-氨基-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓
(6’)
将105g式(5’)的化合物溶解在1L的精馏乙醇中。将68mL量的氢氯酸的强水溶液(strong aqueous solution)添加到混合物中。回流反应物质4-5小时。然后将混合物冷却至室温，随后在降低的压力下除去溶剂。将蒸馏残留物与800mL的乙腈混合，随后搅拌15min。然后过滤生成的晶体，加压并在过滤器上用200mL的乙腈洗涤。产率是85g，其是理论产率的81％。
1.5.通式(7)的化合物11-氨基-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓氢氯化物
(7’)
向64.9g式(6’)的化合物在450mL二乙醚中的悬浮液中添加124mL的量的在二氧杂环己烷中的3M HCl。搅拌反应物质30min。然后过滤生成的晶体，加压并在过滤器上用各自为150mL的两份二乙醚洗涤。产率是73g，其是理论产率的98％。
1.6.通式(8)的化合物11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓
(8’)
在配备有磁搅拌子和回流冷凝器的2L平底烧瓶中将98g式(7’)的化合物溶解在甲苯：DMSO＝490:490mL的混合物中，然后添加291.7mL的甲基哌嗪。用氩气吹扫仪器，关掉来自气瓶(cylinder)的惰性气体的供应(使球囊(balloon)填充氩气)并使反应物质沸腾36小时。将反应混合物倒入水中并用各自为150mL的三份乙酸乙酯萃取。用各自为150mL的三份水洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥产物并使用RFI除去溶剂。
将蒸馏残留物与500mL的氯仿混合，随后借助于机械搅拌装置来搅拌10min。然后过滤沉淀的晶体，在过滤器上压缩并在过滤器上用100mL的甲醇洗涤。通过用活性炭再结晶甲醇纯化式(8’)的产物，每1g产物使用15mL的MeOH和10％重量的式(8’)的化合物。产率是59g，其是61％。
实施例2.11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓的合成
(9’)
在配备有磁搅拌子和回流冷凝器的2L平底烧瓶中将63g式(7’)的化合物溶解在甲苯：DMSO＝315:315mL的混合物中，然后添加145.6mL的哌嗪。用氩气吹扫仪器，关掉来自气瓶的惰性气体的供应(使球囊填充氩气)并使反应物质沸腾36小时。要求TLC对照(二氯甲烷：甲醇＝20:1)。
然后将混合物冷却至室温并倒入2升水中，随后用各自为200mL的三份乙酸乙酯萃取。用各自为100mL的三份水洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥有机层。
通过10mm硅胶床过滤有机相并在过滤器上用2升乙酸乙酯洗涤。用氢氯酸在水中的4M溶液萃取母液，随后用各自为150mL的三份乙酸乙酯洗涤水相。然后，在冷却时，用4MNaOH的最初冷却的溶液碱化水相以将pH调节至10。
过滤沉淀的晶体，加压并在过滤器上用各自为150mL的三份水洗涤。
由甲苯(乙醇、甲基乙基酮)再结晶式(8”)的产物，计算溶剂的体积：每1g产物3mL的溶剂。产率是45g，其是理论产率的50％。
实施例3.11-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,
e][1,4]二氮杂卓的合成
(10)
在配备有磁搅拌子和回流冷凝器的2L平底烧瓶中将75g式(7’)的化合物溶解在甲苯：DMSO＝375:375mL的混合物中，然后添加413mL的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。用氩气吹扫仪器，关掉来自气瓶的惰性气体的供应(使球囊填充氩气)并使反应物质沸腾36小时。
产率是48g，其是61％。
实施例4.式(16)的化合物2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-氯-10H-苯并
[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓
4.1.式(11)的化合物2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲腈
将硫(S8，0.9g)、丙醛(2mL)和二甲基甲酰胺(6mL)放入配备有滴液漏斗和冷凝器的三颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(2.3mL)。在1小时内将得到的暗溶液加热至室温下。将丙二腈(1.71mL)在DMF(3.2mL)中的溶液放入漏斗中并逐滴添加。在室温下搅拌得到的棕色液体过夜。
将反应物质倒入80mL的冰水中，然后过滤制备的橙色沉淀，用冷水洗涤并在真空中干燥。产率是78％。
4.2.式(12)的化合物5-甲基-2-(2-硝基-5-氟-4-氯苯基氨基)噻吩-3-甲腈
将1mL的无水THF添加到0.26g的NaH(通过在己烷中洗涤制备的在油中的55％悬浮液)中。将0.5g的式(11)的化合物和0.7g的式(2)的化合物溶解在1.5mL的无水THF中，然后逐滴添加到NaH悬浮液中，将温度保持低于30℃。在氮气气氛下搅拌反应物质过夜。
将混合物倒入11mL的冰水中，用浓HCl中和并用36mL的二氯甲烷萃取。然后在硫酸镁上干燥有机层并蒸发至干燥。在硅胶(洗脱液-乙酸乙酯：己烷1:9)上通过色谱法纯化残留物。产率是0.68g，其是60％。
4.3.式(13)的化合物2-(2-氨基-5-氟-4-氯苯基氨基)-5-甲基噻吩-3-甲腈
将0.52g式(12)的化合物溶解在6.7mL的四氢呋喃中。然后添加0.45mL的甲醇和1.45g连二亚硫酸钠在5.6mL水中的溶液。允许反应混合物在搅拌的同时放置1小时。完成反应之后，将0.70g碳酸氢钠在7.5mL水中的溶液添加到反应混合物中。要求搅拌15分钟。得到的产物是浅灰色的粉末。产率是0.25g，其是理论产率的53％。
4.4.式(14)的化合物4-氨基-2-甲基-8-氟-7-氯-10H-苯并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓
将1.13g式(13)的化合物溶解在10mL的96％乙醇中。将0.68mL量的氢氯酸的强水溶液添加到混合物中。在搅拌的同时使反应物质沸腾，且沸腾应进行4-5小时。然后将混合物冷却至室温，随后通过使用RFI除去溶剂。将蒸馏残留物与8mL的乙腈混合，随后搅拌15min。然后过滤生成的晶体，加压并在过滤器上用2mL的乙腈洗涤。产率是1g，其是理论产率的89％。
4.5.式(15)的化合物4-氨基-2-甲基-8-氟-7-氯-10H-苯并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓氢氯化物
向0.7g式(14)的化合物在4.5mL二乙醚中的悬浮液中添加1.24mL的量的在二氧杂环己烷中的3M HCl。搅拌反应物质30min。然后过滤生成的晶体，加压并在过滤器上用各自为1.5mL的两份二乙醚洗涤。产率是0.78g，其是理论产率的98％。
4.6.式(16)的化合物2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-氯-10H-苯并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓
将2.9mL的量的甲基哌嗪添加到溶解在混合物甲苯：DMSO＝4.9:4.9mL中的1.2g化合物(15)中。混合物应在惰性气体气氛下沸腾36小时。将反应混合物倒入水中并用各自为1.5mL的三份乙酸乙酯萃取。用各自为1.5mL的三份水洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥得到的产物并使用RFI除去溶剂。产率是1.1g，其是理论产率的77％。
以下提供了支持通过所提出的方法制备的产物的纯度水平改善的数据。
使用SnCl2通过标准方法合成样品FC 1号(FC NO.1)。1号样品的分析显示单一杂质含量不超过0.332％，以及杂质的总含量不超过1.248％。中间体的研究显示杂质形成发生在SnCl2的还原阶段。
图1示出了通过所提出的方法制备的还原-环化产物(式(6’)的化合物)的LC-MS。表明在还原阶段形成的主要杂质是二氯苯并二氮杂卓A-1的衍生物。
通过比较还原产物和二氯苯并二氮杂卓的LC-MS谱确认了该假设。图2示出了A-1化合物的LC-MS。图3示出了反应中间体6’和杂质A-1的混合物的LC-MS。
根据所提出的方法合成氟氯氮平样品FC 2号(FC NO.2)，其中，借助于连二亚硫酸钠进行还原。图4示出了所述化合物的色谱图。图4上的峰面积对应于杂质的量。清楚的是碱性物质的含量(峰8号)>99.85％，新样品中的杂质的总含量是0.15％，最大单一杂质含量是0.047％(峰6号)。因此，比较根据原型合成的样品FC 1号的数据和根据本发明合成的样品FC 2号的数据，清楚地是根据本发明方法合成的氟氯氮平FC 2号的纯度水平较高，因此确认实现了期望的技术成果。
所提出的本发明不限于上述的实施方式，而是其包括在所提出的本发明的化学式的含义和范围内的多种修改和变化。
Claims (10)
1.一种制备式(1)的化合物的方法：
(1)
其中，环A表示苯基、包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5元或6元杂芳基；环A可选地被1-3个R1取代基取代；
环B环是包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5-7元饱和或部分饱和的杂环；环B可选地被1-3个R2取代基取代；其中，
R1是氢、可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基、可选地被1-3个R3取代的O-C1-3-烷基、可选地被1-3个R3或卤素取代的C1-3-烷基-O-C1-3-烷基，
R2是氢、卤素或可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基，
R3表示卤素或OH，
其包括：
2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)和式(3)的化合物之间的反应，
(3)
其中，环A和R1如以上定义，制备(4)的化合物，
(4)
在合适的溶剂中用连二亚硫酸钠还原式(4)的所述化合物，制备式(5)的化合物，
(5)
环化式(5)的所述化合物来制备式(6)的化合物，
(6)
在合适的溶剂中结晶式(6)的所述化合物来产生式(7)的化合物；
(7)
式(7)的所述化合物与式(9)的胺衍生物化合物的反应，
(9)
其中，B环和R2如以上定义，制备式(8)的化合物，
(8)
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在5-6天期间在140-180℃下加热反应混合物时在KF存在下进行式(2)的化合物和式(3)的化合物之间的反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在极性非质子溶剂中在碱性条件下进行式(2)的化合物和式(3)的化合物之间的反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，将NaH、KH、t-BuOK、LiOH或CsCO3用作碱。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，将二甲基甲酰胺、Ν-甲基吡咯烷酮、DMSO或THF用作溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在非质子溶剂中进行式(7)的化合物和式(9)的化合物之间的反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，将DMSO或甲苯用作溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在酸性条件下进行环化。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在结晶阶段将二乙醚、甲基叔丁基醚或二氧杂环己烷用作溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在还原阶段将THF、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚用作溶剂。
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