WO2016018173A1 - Способ синтеза фторклозапина и его производных - Google Patents

Способ синтеза фторклозапина и его производных Download PDF

Info

Publication number
WO2016018173A1
WO2016018173A1 PCT/RU2014/000940 RU2014000940W WO2016018173A1 WO 2016018173 A1 WO2016018173 A1 WO 2016018173A1 RU 2014000940 W RU2014000940 W RU 2014000940W WO 2016018173 A1 WO2016018173 A1 WO 2016018173A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
atom
solvent
compounds
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000940
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек"
Priority to CN201480080814.9A priority Critical patent/CN106573917A/zh
Publication of WO2016018173A1 publication Critical patent/WO2016018173A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacology and medicine and relates to a method for the synthesis of fluoroclozapine and its derivatives, which can be used for the manufacture of medicines for the treatment of mental illnesses or mental disorders.
  • the fluorinated analogs of clozapine are effective antipsychotic drugs in which comparable with clozapine high efficiency is combined with relative safety of use.
  • the preparation of high-purity clozapine fluorine derivatives is important, since even small amounts of impurities can significantly change the pharmacological effect and the safety profile of the substance.
  • One of the stages of this method is the stage of obtaining the compounds of formula (b).
  • 89 g of the compound of formula (a) are dissolved in 1335 ml of absolute ethanol.
  • 112.2 ml of concentrated hydrochloric acid solution are added to the mixture, 206.5 g of tin chloride are sprinkled on and the reaction mixture is heated to boiling. The mixture is boiled for 12 hours. Then the mixture is cooled to room temperature, the solvent is evaporated on a rotary film evaporator (EPI). 1 L of water was added to the still residue and made basic with an aqueous NaOH solution to pH 9. The resulting suspension was extracted with 250 ml of ethyl acetate. The product is obtained in the form of a light yellow or light green powder. Yield 64.9 g, 81% of theory.
  • the appearance of an impurity can be monitored at the stage of reduction with tin chloride.
  • the dichloro derivative is close in its structure to the target fluorochloro derivative, it is known that the chlorine atom is in nature a more voluminous substituent, therefore, the receptor profile of the compounds can differ significantly.
  • the C-CI bond is more susceptible to hydrolysis than the C-F bond, and the formation of a reactive metabolite of the dichloro derivative is more likely. Therefore, the presence of an impurity of a dichloro derivative in the final product is extremely undesirable.
  • the objective of the invention is the creation of a new method for the synthesis of fluoroclozapine and its derivatives of high purity, where these compounds are collectively represented by the general formula (1):
  • cycle A is phenyl, a 5- or 6-membered heteroaryl containing 1 O atom, or 1 O atom and 1-2 N atoms, or 1 S atom, or 1 S atom and 1-2 N atoms, or 1- 3 N atoms, while cycle A is optionally substituted by 1-3 substituents;
  • cycle B is a 5-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1 O atom or 1 O atom and 1-2 N atom or 1 S atom, or 1 S atom and 1-2 N atoms, or 1-3 N atoms, while cycle B is optionally substituted with 1-3 R 2 substituents;
  • RT represents hydrogen, C 1-3 alkyl, optionally substituted with 1 -3 R 3 O-C -3 alkyl, optionally substituted with 1-3 R 3, C 1 -C 3 -alkyl-0-C 1-3 alkyl, optionally substituted 1-3 R 3 or halogen,
  • R 2 represents hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1-3 R 3 ,
  • R 3 represents halogen or OH.
  • halogen as mentioned above is understood to mean fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the technical result achieved by using the invention is to increase the purity of fluoroclozapine and its derivatives, in the totality represented by the above general formula (1), due to a decrease in the content of impurities.
  • cycle A is as defined above to give a compound of general formula (4)
  • the interaction of the compounds of formula (2) with the compound of formula (3) is carried out in the presence of KF, heating the reaction mixture for 5-6 days at 140-180 ° C, under basic conditions in a polar aprotic solvent, where NaH, KH are used as the base, t-BuOK, LiOH or CsC0 3 , and dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, DMSO or THF is used as a solvent, in addition, the reaction of a compound of formula (7) with a compound of formula (9) is carried out in an aprotic solvent, for example, DMSO or toluene, stage cyclization is carried out under acidic conditions, and n the crystallization step is used as solvent, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, and in the reduction step using the THF, 2-methyltetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether.
  • a aprotic solvent for example, DMSO or to
  • FIG. 1 - shows the LC MS of the recovery-cyclization product (compounds of formula (6 ') obtained by the proposed method.
  • FIG. 2 - shows the LC MS of compound A-1.
  • FIG. 3 - shows the LC MS of a mixture of intermediate b 'and impurities A-1.
  • FIG. 4 - shows a chromatogram of a fluoroclozapine sample.
  • the compound of the above formula (4) can be obtained from 2,4-difluoro-5-nitro-1-chlorobenzene 2 and the corresponding nitrile (3) in the presence of KF by heating the reaction mixture for 5-6 days at 140-180 ° C.
  • a combination of compounds of formula (2) and (3) can be carried out under basic conditions in a polar aprotic solvent.
  • Suitable bases include NaH, KH, t-BuOK, LiOH, CsC0 3 .
  • solvents dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, DMSO, THF can be used.
  • 2,4-difluoro-5-nitro-1-chlorobenzene (2) can be obtained from 2,4-difluoro-1-chlorobenzene according to standard procedures.
  • the compound of formula (5) can be obtained from the compound of formula (4) by reduction with sodium dithionite, for example, in THF.
  • a method of producing analogues of the compounds of formula (5) involves the reduction of the nitro group with tin chloride.
  • chlorine ions are able to replace the fluorine atom of the compounds of formula (4) and (5), which leads to the formation of b an undesirable by-product, a compound of formula (5b), which is very difficult to separate from the target compound of formula (5).
  • Na 2 S 2 0 4 as a reducing agent, the formation of a by-product of formula (5b) is eliminated, and the reaction proceeds with the formation of only the compound of formula (5).
  • the cyclization of the compounds of formula (5) with the formation of the compounds of formula (6) is carried out under acidic conditions.
  • the chloride of formula (7) is crystallized from the free base of formula (6) in a suitable solvent, for example diethyl ether.
  • the compound of formula (8) can be obtained from the compound of formula (7) and the corresponding amino derivative of formula (9).
  • the reaction is carried out in an aprotic solvent, for example, DMSO or toluene.
  • Example. 1 The method of synthesis of fluoroclozapine.
  • the reaction mixture is cooled to 60 ° C and 500 ml of rectified ethyl alcohol are added with stirring.
  • the mixture is cooled with stirring to 20 ° C, filtered, wring out.
  • the substance is washed on the filter with three 150 ml portions of ethanol and two 200 ml portions of water. Yield 87 g, 50% of theoretical.
  • the mixture was cooled to room temperature and poured into 2 L of water. Extracted with three portions of 200 ml of ethyl acetate. The combined organic layers are washed with three 100 ml portions of water. Then the organic layer is dried over sodium sulfate.
  • the organic phase is filtered through a 10 mm silica gel layer and washed on the filter with 2 liters of ethyl acetate.
  • the mother liquor is extracted with 4 M hydrochloric acid in water.
  • the aqueous phase is washed with three 150 ml portions of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is made alkaline with a pre-cooled 4 M NaOH solution to pH 10.
  • the precipitated crystals are filtered off, squeezed and washed on the filter with three portions of 150 ml of water.
  • the resulting product of formula (8 ") is recrystallized from toluene (ethanol, methyl ethyl ketone), calculating the volume of solvent per 1 g of the product Zml solvent. Yield 45 g, 50% of theory.
  • reaction mixture is poured into 80 ml of water and ice, the resulting orange precipitate is filtered off, washed with cold water and dried in vacuum. Yield 78%.
  • Sample FC Ns 1 was synthesized according to a standard procedure using SnCI 2 . Analysis of sample Ns1 showed that the content of a single impurity does not exceed 0.332%, and the total content of impurities is 1.248%. The study of intermediates showed that the formation of impurities occurs at the stage of reduction of SnCI 2 .
  • FIG. 1 shows the LC MS of the recovery-cyclization product (compound of formula (6 ')) obtained by the proposed method.
  • FIG. 2 shows LC MS of compound A-1.
  • FIG. 3 shows the LC MS of a mixture of intermediate 6 'and impurities A-1.
  • FIG. 4 shows a chromatogram of the indicated compound.
  • the peak area in FIG. 4 corresponds to the amount of impurity. It can be seen that the content of the main substance (peak Ns 8)> 99.85%, the total content of impurities in the new sample is 0.15%, the maximum content of a single impurity is 0.047% (peak Ns 6).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается способа синтеза фторклозапина и его производных, которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения психических заболеваний или психических расстройств. Новый способ синтеза позволяет получить соединения общей формулы (1), обладающие повышенной степенью чистоты.

Description

СПОСОБ СИНТЕЗА ФТОРКЛОЗАПИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается способа синтеза фторклозапина и его производных, которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения психических заболеваний или психических расстройств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьёзных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвёртого человека.
Разработка новых антипсихотических препаратов является крайне важной задачей, стоящей перед современной медициной, поскольку единственный препарат, эффективно устраняющий позитивные и негативные симптомы шизофрении - клозапин - обладает также опасными побочными эффектами, ограничивающими его применение в медицинской практике.
Фторированные аналоги клозапина являются эффективными антипсихотическими препаратами, в которых сравнимая с клозапином высокая эффективность сочетается с относительной безопасностью применения. Получение фторпроизводных клозапина высокой чистоты важно, поскольку даже небольшие количества примесей могут существенно изменить фармакологический эффект и профиль безопасности субстанции.
Из уровня техники известен способ синтеза одного из производных фторклозапина (патент РФ N°2441867, МПК С07В403/04.ООО «Валентек», опубл. 10.02.2012), общая схема которого выглядит следующим образом:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Одной из стадий указанного способа является стадия получения соединения формулы (Ь). Для этого растворяют 89 г соединения формулы (а) в 1335 мл абсолютного этанола. К смеси прибавляют 112,2 мл концентрированного раствора соляной кислоты, присыпают 206,5 г хлорида олова и нагревают реакционную массу до кипения. Смесь кипятят 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, упаривают растворитель на роторно-плёночном испарителе (РПИ). В кубовый остаток прибавляют 1 л воды и подщелачивают водным раствором NaOH до рН 9. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом три раза по 250 мл. Получают продукт в виде светло - жёлтого или светло - зеленого порошка. Выход 64,9 г, 81% от теоретического.
Однако полученный по известной методике конечный продукт является загрязненным, и содержит не менее 0.15% единичной примеси, предположительно дихлорпроизводного следующей формулы:
Figure imgf000004_0003
Появление примеси может быть отслежено на стадии восстановления хлоридом олова.
Хотя дихлорпроизводное по своей структуре близко к целевому фторхлорпроизводному, известно, что атом хлора по своей природе является более объемным заместителем, поэтому рецепторный профиль соединений может существенно отличаться. Кроме того связь C-CI более подвержена гидролизу по сравнению со связью C-F, и образование реактивного метаболита дихлорпроизводного более вероятно. Поэтому наличие примеси дихлорпроизводного в конечном продукте крайне нежелательно.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения является создание нового способа синтеза фторклозапина и его производных высокой степени чистоты, где указанные соединения в совокупности представлены общей формулой (1):
Figure imgf000005_0001
где цикл А представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом О, или 1 атом О и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1-3 атома N, при этом цикл А опционально замещен 1-3 заместителями цикл В представляет собой 5-7 членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 атом О, или 1 атом О и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1 -3 атома N, при этом цикл В опционально замещен 1-3 заместителями R2; где
RT представляет собой водород, С1-3 алкил, опционально замещенный 1 -3 R3, О- С -3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3, С1-3-алкил-0-С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3 или галоген,
R2 представляет собой водород, галоген или С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3,
R3 представляет собой галоген или ОН.
Под упомянутом выше термином «галоген» следует понимать фтор, хлор, бром, иод.
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является повышение степени чистоты фторклозапина и его производных, в совокупности представленных указанной выше общей формулой (1), за счет понижения содержания примесей.
Поставленная задача и требуемый технический результат достигаются за счет нового способа синтеза соединений указанной выше формулы, который включает: взаимодействие 2,4-дифторо-5-нитро-1 -хлорбензола (2) с соединением общей формулы (3)
Figure imgf000006_0001
в которой цикл А и определены выше, с получением соединения общей формулы (4)
Figure imgf000006_0002
восстановление указанного соединения общей формулы (4) с помощью дитионита натрия в подходящем растворителе с получением соединения общей формулы (5)
Figure imgf000006_0003
циклизацию указанного соединения общей формулы (5) с образованием соединения общей формулы (6)
Figure imgf000006_0004
кристаллизацию из указанного соединения общей формулы (6) соединения общей формулы (7)
Figure imgf000007_0001
в подходящем растворителе;
взаимодействие указанного соединения общей формулы (7) с аминопроизво ным сое инением общей формулы (9)
Figure imgf000007_0002
в которой цикл В и R2 определены выше, с получением соединения общей формулы (8)
Figure imgf000007_0003
при этом взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы (3) осуществляют в присутствии KF, нагревая реакционную смесь 5-6 суток при 140-180°С, в основных условиях в полярном апротонном растворителе, где в качестве основания используют NaH, КН, t-BuOK, LiOH или CsC03, а в качестве растворителя используют диметилформамид, Ν-метилпирролидон, ДМСО или ТГФ, кроме того взаимодействие соединения формулы (7) с соединением формулы (9) осуществляют в апротонном растворителе, например, ДМСО или толуоле, стадию циклизацию осуществляют в кислых условиях, а на стадии кристаллизации в качестве растворителя используют диэтиловый эфир, метил-терт-бутиловый эфир, диоксан, и на стадии восстановления используют ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 - изображена ЖХ МС продукта восстановления-циклизации (соединения формулы (6'), полученного предложенным способом.
На Фиг. 2 - изображена ЖХ МС соединения А-1.
На Фиг. 3 - изображена ЖХ МС смеси интермедиата б' и примеси А-1. На Фиг. 4 - изображена хроматограмма образца фторклозапина.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже с целью пояснения существенных отличий предложенного изобретения представлена общая схема синтеза соединений указанной выше формулы (1 ).
Figure imgf000008_0001
Соединение указанной выше формулы (4), может быть получено из 2,4-дифторо-5- нитро-1 -хлорбензола 2 и соответствующего нитрила (3) в присутствии KF при нагревании реакционной смеси 5-6 суток при 140-180°С.
Альтернативно сочетание соединений формулы (2) и (3) может быть проведено в основных условиях в полярном апротонном растворителе. Подходящие основания включают NaH, КН, t-BuOK, LiOH, CsC03. В качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид, Ν-метилпирролидон, ДМСО, ТГФ. 2,4-дифторо-5- нитро-1 -хлорбензол (2) может быть получен из 2,4-дифторо-1 -хлорбензола по стандартной методике.
Figure imgf000008_0002
Соединение формулы (5) может быть получено из соединения формулы (4) восстановлением с помощью дитионита натрия, например, в ТГФ. Известный из уровня техники способ получения аналогов соединения формулы (5) включает восстановление нитрогруппы с помощью хлорида олова. Однако ионы хлора способны заместить атом фтора соединений формулы (4) и (5), что приводит к образованию б нежелательного побочного продукта - соединения формулы (5Ь), которое очень сложно отделить от целевого соединения формулы (5). При использовании Na2S204 в качестве восстанавливающего агента образование побочного продукта формулы (5Ь) исключается, и реакция протекает с образованием только соединения формулы (5).
Figure imgf000009_0001
Циклизацию соединения формулы (5) с образованием соединения формулы (6) проводят в кислых условиях. Хлорид формулы (7) кристаллизуют из свободного основания ормулы (6) в подходящем растворителе, например, диэтиловом эфире.
Figure imgf000009_0002
Соединение формулы (8) может быть получено из соединения формулы (7) и соответствующего аминопроизводного формулы (9). Реакцию проводят в апротонном растворителе, например, ДМСО или толуоле.
Ниже с целью иллюстрации отдельных аспектов осуществления изобретения приведены примеры осуществления предлагаемого способа, а именно получения фторклозапина (8') и его производных (9'), (10) и (16). Приведенные ниже примеры не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.
Фторклозапин
Figure imgf000009_0003
Дезметилфторклозапин
Figure imgf000010_0001
Аналог атипичного антипсихотика кветиапина
Figure imgf000010_0002
(16) Аналог атипичного антипсихотика оланзапина
Figure imgf000010_0003
Пример. 1. Способ синтеза фторклозапина.
1.1. 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлоробензол, соединение формулы (2)
Figure imgf000010_0004
К охлажденной до 0°С азотной кислоте (1.5 л) прибавляют по каплям 0.5 л соединения формулы (2а). Смесь перемешивают 15 минут и выливают в 25 л воды, охлаждённой до +5 °С. Реакционную массу перемешивают 2 минуты и дают отстояться 1 час. Продукт формируется на дне в виде тяжелого масла. Водную фазу декантируют, экстрагируют 1л CH2CI2. Экстракт объединяют с продуктом, промывают 4 раза водой до рН 7. Органический слой сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют на РПИ. Выход соединения формулы (2) 90-95%.
Figure imgf000011_0001
1.2. 2-(2-нитро-5-фторо-4-хлорофениламино)бензонитрил, соединение общей формулы (4)
Figure imgf000011_0002
В 500 мл колбу, снабженную песчаной баней, термопарой и магнитной мешалкой, помещают 115 г соединения формулы (2), 34,5 г KF и 84,2 г соединения формулы (3'). Реакционную массу прогревают при перемешивании при 150-160°С 5-6 суток, контролируя протекание реакции по ЯМР. Реакцию считают завершенной, когда содержание исходного соединения формулы (2) не более 15% по отношению к продукту.
Реакционную смесь охлаждают до 60 °С и прибавляют, при перемешивании, 500 мл спирта этилового ректификованного. Смесь охлаждают при перемешивании до 20 °С, фильтруют, отжимают. Вещество промывают на фильтре тремя порциями этанола по 150 мл и двумя порциями воды по 200 мл. Выход 87 г, 50% от теоретического.
Figure imgf000011_0003
1.3. 2-(2-амино— 5-фторо-4-хлорофениламино)бензонитрил, соединение общей формулы (5)
Figure imgf000012_0001
48.5 г соединения формулы (4') растворяют в 670 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют раствор 144,7 г дитионита натрия в 560 мл воды и 45 мл метанола. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час. После полного прохождения реакции в реакционную смесь прибавляют раствор 70,5 г бикарбоната натрия в 750 мл воды. Перемешивают 15 минут. Получают продукт в виде светло- серого порошка. Выход 60 г, 65% от теоретического.
Figure imgf000012_0002
1.4. 11 -амино-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин, соединение общей формулы (6)
Figure imgf000012_0003
105 г соединения формулы (5') растворяют в 1л спирта этилового ректификованного. К смеси прибавляют 68 мл концентрированного водного раствора HCI. Реакционную массу нагревают до кипения при перемешивании и продолжают кипячение 4-5 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель на РПИ. В кубовый остаток прибавляют 800 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают 15 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре 200 мл ацетонитрила. Выход 85 г, 81% от теоретического.
Figure imgf000012_0004
ю 1.5. 11 -амино-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина гидрохлорид, соединение общей формулы (7)
Figure imgf000013_0001
К суспензии 64,9 г соединения формулы (6') в 450 мл диэтилового эфира прибавляют 124 мл ЗМ HCI в диоксане. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре двумя порциями по 150 мл иэтилового эфира. Выход 73 г, 98% от теоретического.
Figure imgf000013_0002
1.6. 11 -(4-метил пиперазин-1 -ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин, соединение общей формулы (8)
Figure imgf000013_0003
фторклозапин
В 2 л плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 98 г соединения формулы (7') в смеси толуол:ДМСО=490:490 мл, прибавляют 291 ,7 мл метилпиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят 36 ч. Выливают реакционную массу в воду и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 150 мл. Объединенный органический слой промывают тремя порциями воды по 150 мл. Сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на РПИ.
В кубовый остаток прибавляют 500 мл хлороформа, перемешивают на МПУ 10 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают на фильтре и промывают 100 мл метанола на фильтре. Продукт формулы (8') чистят перекристаллизацией из метанола с активированным углём, рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта - 15 мл метанола и 10% массы соединения формулы (8') активированного угля. Выход
Figure imgf000014_0001
Пример 2. Синтез 11 -(пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н- дибензоГЬ.еЩ ,41диазепина
Figure imgf000014_0002
дезметилфторклозапин
В 2 л плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 63 г соединения формулы (7') в смеси толуол:ДМСО=315:315 мл, прибавляют 145,6 г пиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят реакционную массу 36 ч. ТСХ-контроль (дихлорметан:метанол = 20:1).
Смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в 2 л воды. Экстрагируют тремя порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают тремя порциями воды по 100 мл. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия.
Органическую фазу отфильтровывают через слой силикагеля 10 мм и промывают на фильтре 2 литрами этилацетата. Маточный раствор экстрагируют 4 М раствором соляной кислоты в воде. После этого водную фазу промывают тремя порциями этилацетата по 150 мл. Затем, при охлаждении, подщелачивают водную фазу предварительно охлажденным 4 М раствором NaOH до рН 10. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре тремя порциями по 150 мл воды. Полученный продукт формулы (8") перекристаллизовывают из толуола (этанола, метилэтилкетона), рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта Змл растворителя. Выход 45 г, 50% от теоретического.
Figure imgf000015_0001
Пример 3. Синтез 11-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)-7-фторо- 8-хлоро-5Н-дибензоГЬ.е1Г1.41диазепина
Figure imgf000015_0002
В 2 л плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 75 г соединения формулы (7') в смеси толуол :ДМСО = 375:375мл, прибавляют 413 мл 1-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]пиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят 36 ч.
Выход 48 г 61 %.
Figure imgf000015_0003
Пример 4. 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-фторо-7-хлоро-10Н- бензоГЬ1тиеноГ2.3-е1М.41диазепин, соединение ФОРМУЛЫ (16)
Figure imgf000016_0001
4.1. 2-амино-5-метилтиофена-3-карбонитрил, соединение формулы (11)
Figure imgf000016_0002
Сера (S8, 0,9 г), пропионовый альдегид (2 мл) и диметилформамид (6 мл) переносятся в трёхгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой и холодильником. Смесь охлаждается до 0°С, и по каплям добавляется триэтиламин (2,3 мл). Образующийся темный раствор нагревается до комнатной температуры в течение 1 часа. Раствор малононитрила (1 ,71 мл) в Д Ф (3,2 мл) переносится в воронку и добавляется по каплям. Образующаяся коричневая жидкость перемешивается в течение ночи при комнатной температуре.
Выливают реакционную массу в 80 мл воды и льда, образовавшийся оранжевый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают в вакууме. Выход 78%.
Figure imgf000016_0003
4.2. 5-метил-2-(2-нитро-5-фторо-4-хлорофенил-амино)тиофена-3- карбонитрил, соединение формулы (12)
Figure imgf000017_0001
К 0.26 г NaH (полученного из 55% суспензии в масле промыванием в гексане) добавляют 1 мл безводного ТГФ. 0,5 г соединения формулы (1 1 ) и 0,7 г соединения формулы (2) растворяются в 1 ,5 мл безводного ТГФ и добавляются к суспензии NaH по каплям, поддерживая температуру ниже 30°С. Реакционная смесь перемешивается в течение ночи в атмосфере азота.
Смесь выливают в 1 1 мл смеси воды со льдом, нейтрализуют концентрированной HCI, и экстрагируют 36 мл дихлорометана. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток очищается хроматографически на силикагеле (элюент этил ацетат: гексан 1 :9). Выход 0,68 г, 60%.
Figure imgf000017_0002
0,52 г соединения формулы (12) растворяют в 6,7 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют раствор 1 ,45 г дитионита натрия в 5,6 мл воды и 0,45 мл метанола. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час. После полного прохождения реакции в реакционную смесь прибавляют раствор 0,70 г бикарбоната натрия в 7,5 мл воды. Перемешивают 15 минут. Получают продукт в виде светло- серого порошка. Выход 0.25 г, 53% от теоретического.
Figure imgf000018_0001
4.4. 4-амино-2-метил-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[Ь]
тиено[2,3-е][1,4]диазепин, соединение формулы (14)
Figure imgf000018_0002
1 ,13 г соединения формулы (13) растворяют в 10 мл 96% этанола. К смеси прибавляют 0,68 мл концентрированного водного раствора HCI. Реакционную массу нагревают до кипения при перемешивании и продолжают кипячение 4-5 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель на РПИ. В кубовый остаток прибавляют 8 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают 15 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре 2 мл ацетонитрила. Выход 1 г, 89% от теоретического.
Figure imgf000018_0003
4.5. 4-амино-2-метил-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[Ь]
тиено[2,3-е][1,4]диазепина гидрохлорид, соединение формулы (15)
Figure imgf000018_0004
К суспензии 0,7 г соединения 14 в 4,5 мл диэтилового эфира прибавляют 1 ,24 мл ЗМ HCI в диоксане. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре двумя порциями по 1 ,5 мл диэтилового эфира. Выход 0,78 г, 98% от теоретического.
Figure imgf000019_0001
4.6. 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-8-фторо-7-хлоро-10Н- бензо[Ь]тиено[2,3-е][1,4]диазепин, соединение формулы (16)
1 ,2 соединения 15 растворяют в смеси толуол.ДМСО = 4,9:4,9 мл, прибавляют 2,9 мл метилпиперазина. Смесь кипятят в атмосфере инертного газа в течение 36 ч. Выливают реакционную массу в воду и трижды экстрагируют этил ацетатом порциями по 1 ,5 мл. Объединенный органический слой промывают тремя порциями воды по 1 ,5 мл. Сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на РПИ. Выход 1 , 1 г, 77% от теоретического.
Figure imgf000019_0002
Ниже приведены данные, подтверждающие повышения чистоты продукта, полученного предложенным способом.
Figure imgf000019_0003
( FC N? 1 )
Образец FC Ns 1 был синтезирован по стандартной методике с использованием SnCI2. Анализ образца Ns1 показал, что содержание единичной примеси не превышает 0,332%, а суммарное содержание примесей - 1.248%. Исследование интермедиатов показало, что образование примесей происходит на стадии восстановления SnCI2.
На Фиг. 1 приведена ЖХ МС продукта восстановления-циклизации (соединения формулы (6')), полученного предложенным способом. Было сделано предположение, что основная примесь, образующаяся на стадии восстановления представляет собой производное дихлордибензодиазепина А-1.
Figure imgf000020_0001
Гипотеза была подтверждена сравнением ЖХ МС спектра продукта восстановления и дихлордибензодиазепина. На Фиг. 2 изображена ЖХ МС соединения А-1. На Фиг. 3 приведена ЖХ МС смеси интермедиата 6' и примеси А-1.
Figure imgf000020_0002
( FC N! 2 )
Образец фторклозапина FC Ns2 был синтезирован согласно предложенному способу, в котором восстановление проводилось с помощью дитионита натрия. На Фиг. 4 изображена хроматограмма указанного соединения. Площадь пика на Фиг. 4 соответствует количеству примеси. Видно, что содержание основного вещества (пик Ns 8) > 99,85%, суммарное содержание примесей в новом образце 0,15%, максимальное содержание единичной примеси 0,047% (пик Ns 6). Таким образом, сравнивая данные для образца FC Ns1 , полученного по прототипу, и данные для образца FC Ns2, полученного согласно изобретению, видно, что степень чистоты фторклозапина FC Ns2, полученного способом согласно изобретению, выше, что подтверждает достижение поставленного технического результата.
Предложенное изобретение не ограничено описанными выше вариантами осуществления, а наоборот оно охватывает различные модификации и варианты в рамках сущности и объема предлагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА
1. Способ пол чения соединения формулы (1):
Figure imgf000021_0001
где цикл А представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом О, или 1 атом О и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1-3 атома N, при этом цикл А опционально замещен 1-3 заместителями цикл В представляет собой 5-7 членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 атом О, или 1 атом О и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1-3 атома N, при этом цикл В опционально замещен 1-3 заместителями R2; где
представляет собой водород, Ci-3 алкил, опционально замещенный 1-3 R3, О- d-з-алкил, опционально замещенный 1 -3 R3, С^з-алкил-О-С^з-алкил, опционально замещенный 1-3 R3 или галоген,
представляет собой водород, галоген или С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3,
R3 представляет собой галоген или ОН,
который включает:
взаимодействие 2, 4-дифторо-5-нитро-1 -хлорбензола (2) с соединением формулы (3)
Figure imgf000021_0002
в которой цикл А и Ri определены выше, с получением соединения формулы (4)
Figure imgf000021_0003
восстановление указанного соединения формулы (4) с помощью дитионита натрия в подходящем растворителе с получением соединения формулы (5)
Figure imgf000022_0001
циклизацию указанного соединения формулы (5) с образованием соединения формулы (
Figure imgf000022_0002
кристаллизацию из указанного соединения формулы (6) соединения формулы
(7)
Figure imgf000022_0003
в подходящем растворителе; взаимодействие указанного соединения формулы (7) с аминопроизводным соединением о мулы (9)
Figure imgf000022_0004
в которой цикл В и R2 определены выше, с получением соединения формулы (8)
Figure imgf000023_0001
2. Способ по n. 1 , в котором взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы (3) осуществляют в присутствии KF, нагревая реакционную смесь 5-6 суток при 140-180°С.
3. Способ по п. 1 , в котором взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы (3) осуществляют в основных условиях в полярном апротонном растворителе.
4. Способ по п. 3, в котором в качестве основания используют NaH, КН, t-BuOK, LiOH или CsC03.
5. Способ по п. 3, в котором в качестве растворителя используют диметилформамид, Ν-метилпирролидон, ДМСО или ТГФ.
6. Способ по п. 1 , в котором взаимодействие соединения формулы (7) с соединением формулы (9) осуществляют в апротонном растворителе.
7. Способ по п. 6, в котором в качестве растворителя используют ДМСО или толуол.
8. Способ по п. 1 , в котором циклизацию осуществляют в кислых условиях.
9. Способ по п. 1 , в котором на стадии кристаллизации в качестве растворителя используют диэтиловый эфир, метил-терт-бутиловый эфир, диоксан.
10. Способ по п. 1 , в котором в качестве растворителя на стадии восстановления используют ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир.
PCT/RU2014/000940 2014-07-31 2014-12-12 Способ синтеза фторклозапина и его производных WO2016018173A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480080814.9A CN106573917A (zh) 2014-07-31 2014-12-12 合成氟氯氮平及其衍生物的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014131750 2014-07-31
RU2014131750/04A RU2557241C1 (ru) 2014-07-31 2014-07-31 Способ синтеза фторклозапина и его производных

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016018173A1 true WO2016018173A1 (ru) 2016-02-04

Family

ID=53611748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000940 WO2016018173A1 (ru) 2014-07-31 2014-12-12 Способ синтеза фторклозапина и его производных

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN106573917A (ru)
RU (1) RU2557241C1 (ru)
WO (1) WO2016018173A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3424506A4 (en) * 2016-03-04 2019-11-06 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu Valentek PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FUNCTIONAL PSYCHIATRIC DISORDER

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111718302A (zh) * 2020-06-15 2020-09-29 江苏慈星药业有限公司 一种氯氮平中间体及其合成方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991010661A1 (en) * 1990-01-11 1991-07-25 Novokuznetsky Nauchno-Issledovatelsky Khimiko-Farmatsevtichesky Institut DERIVATIVES OF 5-AMINO-8-CHLORINE-DIBENZO[b,e][1,4]-DIAZEPINE AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND EPILEPTIC STATUS BASED THEREON
WO2006088541A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Edu. On Behalf Of Portland State Unv. Quinoline derivatives and uses thereof
RU2441867C2 (ru) * 2010-05-13 2012-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013070107A1 (ru) * 2011-11-09 2013-05-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991010661A1 (en) * 1990-01-11 1991-07-25 Novokuznetsky Nauchno-Issledovatelsky Khimiko-Farmatsevtichesky Institut DERIVATIVES OF 5-AMINO-8-CHLORINE-DIBENZO[b,e][1,4]-DIAZEPINE AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND EPILEPTIC STATUS BASED THEREON
WO2006088541A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Edu. On Behalf Of Portland State Unv. Quinoline derivatives and uses thereof
RU2441867C2 (ru) * 2010-05-13 2012-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3424506A4 (en) * 2016-03-04 2019-11-06 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu Valentek PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FUNCTIONAL PSYCHIATRIC DISORDER

Also Published As

Publication number Publication date
CN106573917A (zh) 2017-04-19
RU2557241C1 (ru) 2015-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6267806B2 (ja) ２，４−二置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物
ES2743208T3 (es) Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad TNF
US8354528B2 (en) Process for making thienopyrimidine compounds
JP6966423B2 (ja) 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用
CN106749233B (zh) 一类磺酰胺衍生物及其应用
CN108884050B (zh) 四氢异喹啉衍生物
ES2584827T3 (es) Compuestos de tetrahidropirrolotiazina
JP6951406B2 (ja) フラバグリン誘導体
TW201609694A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一）
CA3005118A1 (en) Process for making benzoxazepin compounds
WO2017156179A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP2011508750A (ja) チエノピリダジン類化合物、それらの製造方法、医薬組成物及び使用
EP3267794A1 (en) Biaryltriazole inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
MX2011000081A (es) Proceso para la preparacion de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina.
RU2557241C1 (ru) Способ синтеза фторклозапина и его производных
TWI295993B (en) Mixed solvate of olanapine, method for preparing it and method for preparing form i of olanzapine therefrom
JPWO2006064945A1 (ja) ムスカリン受容体拮抗作用薬の製造方法及びその中間体
ES2956555T3 (es) Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF
NO323412B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av pyrazolopyridazinderivater og mellomprodukter.
JPWO2016121777A1 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体
NO312463B1 (no) Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser
EP0190298A1 (en) 4- (ISOXAZOLYL) -THIAZOLE-2-OXAMIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES.
CN112457296B (zh) 嘧啶类化合物及其制备方法
JP5099830B2 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
CN113943288A (zh) 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14898977

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14898977

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1