CN108290835B - Alk和srpk的抑制剂和使用方法 - Google Patents

Alk和srpk的抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及调节ALK或SRPK的活性的式(I):(I)的化合物、包含该化合物的药物组合物、和治疗或预防其中ALK或SRPK起作用的疾病的方法。
Figure DDA0001668656640000011

Description

ALK和SRPK的抑制剂和使用方法
相关申请
本发明要求2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,504和2016年6月29日提交的62/356,066的权益和优先权，其内容以其整体在此引入作为参考。
政府支持
本发明在国家卫生研究院授予的资助号为R01 CA136851和R01 CA172592的政府支持下进行。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体超家族中的受体酪氨酸激酶。ALK在脑发育中发挥重要作用，并且发挥其对神经系统中特定神经元的作用。已经表明由于易位或点突变导致的ALK的异常表达和超活化在多种癌症(例如炎性肌纤维母细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、鳞状上皮细胞癌和非小细胞肺癌)中是致癌的。具有ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制高度敏感，强调了这些癌症依赖于ALK激酶活性。因此，ALK被广泛认为是设计和开发诊断或治疗药物的有吸引力的靶点。例如，ALK抑制剂克唑替尼被FDA批准用于治疗具有ALK重排的晚期NSCLC患者。然而，尽管ALK重排的NSCLC的应答率很高，但大多数患者在治疗1年后仍对克唑替尼产生耐药性。特别是中枢神经系统(CNS)是最常见的复发部位之一。
对具有获得性克唑替尼耐药性的具有ALK重排的肺癌的研究已经鉴定出ALK融合基因扩增和次级ALK激酶结构域突变。最经常鉴定的次级突变是L1196M(看门突变)、G1269A、1151T-ins、L1152R、C1156Y、G1202R、F1174L和S1206。几种第二代ALK抑制剂已被开发用于克服由这些次级突变体引起的抗性，然而，G1202R突变体赋予对所有临床阶段ALK抑制剂的抗性。目前，还未得到针对G1202R突变体ALK的合适化合物。
丝氨酸-精氨酸蛋白激酶(SRPK)构成特异性磷酸化存在于丝氨酸-精氨酸/精氨酸-丝氨酸二肽基序中的丝氨酸残基的丝氨酸-苏氨酸激酶(例如SRPK1和SRPK2)的相对新颖的亚家族。富含丝氨酸的蛋白激酶-1(SRPK1)已被鉴定为促血管生成的血管内皮生长因子(VEGF)剪接的调节剂，其通过磷酸化富含丝氨酸的剪接因子-1(SRSF1)(其结合VEGF前mRNA)。VEGF可选地被剪接以形成多种亚型的家族，每种具有不同的生物学特性和活性。大多数细胞通常表达亚型VEGF121、VEGF165和VEGF189，而VEGF145和VEGF206相对较少。大多数VEGF亚型含有外显子1-5和外显子6和7的不同部分。敲低SRPK1有效在体内减少肿瘤中VEGF介导的血管生成，并且抑制SRPK1和2减少了体内血管生成。此外，发现抑制SRPK1可以将VEGF的剪接亚型模式从165(促血管生成)转化为165b(抗血管生成)。
年龄相关的黄斑变性(AMD)是50岁以上人群失明的主要原因。脉络膜新血管形成(CNV)是新生血管从脉络膜向视网膜色素上皮(RPE)的异常生长，并且被认为会导致由于RPE下面的血液和浆液渗漏而造成视力丧失。血管生成和血管渗漏的关键因素VEGF在CNV进展期间上调，并已成为治疗与血管形成相关的眼疾病如AMD的有希望的治疗靶标。
因此，需要新的和有效的小分子ALK抑制剂，例如具有抗G1202R突变活性的抑制剂以及小分子SRPK抑制剂。本发明满足了此需求。
发明内容
本发明涉及如本文定义的式(I)或(Ia)的化合物，其能够抑制ALK活性。本发明的特征在于在需要的受试者中治疗或预防其中活化的ALK起作用的疾病的方法，其通过向该受试者给药治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，如本文定义。
本发明还涉及如本文定义的式(I)或(Ia)的化合物，其能够抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)活性。本发明的特征在于在需要的受试者中治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病的方法，通过向该受试者给药治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，如本文定义。
本发明第一方面涉及式(I)的化合物:
Figure BDA0001668656620000031
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n各自在下文详细描述。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含：式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；和药学可接受的载体。
本发明另一方面涉及抑制激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防其中激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))起作用的疾病或障碍(例如，癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)或结合至SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)或突变的ALK(例如，ALKG1202R)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防其中ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包括激活的ALK。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防受试者癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要抑制ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)以治疗或预防癌症。该方法包括向受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)的方法，其中所述疾病或障碍对ALK靶向的治疗有抗性，如使用阿雷替尼(Alectinib)(AF802)、色瑞替尼(Ceritinib)(LDK378)、布格替尼(Brigatinib)(AP26113)、克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori)、和/或PF-06463922的治疗。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物或式(Ia)的化合物:
Figure BDA0001668656620000041
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6’、m和n各自在下文详细描述。
本发明另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包括突变的ALK(例如，ALK G1202R)。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防其中突变的ALK(例如，ALK G1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包括突变的ALK(例如，ALK G1202R)。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防受试者癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)以用于治疗或预防癌症。该方法包括向受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防AMD的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及在受试者中治疗或预防AMD的方法，其中所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以用于治疗或预防AMD。该方法包括向受试者给药有效量的抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及在受试者中治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)的方法，其中所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症。该方法包括向需要的受试者给药有效量的抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于抑制激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))。
本发明另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防其中激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))起作用的疾病或障碍(例如，癌症)。
本发明另一方面涉及结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以用于：(1)抑制ALK或突变的ALK；(2)治疗或预防其中ALK或突变体ALK起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；(3)治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包含激活的ALK；和/或(4)在鉴定为需要抑制ALK或突变的ALK以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症。
本发明另一方面涉及结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以用于：(1)治疗或预防对ALK靶向的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗；和/或(2)治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包含突变的ALK。
本发明另一方面涉及结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以用于：(1)抑制突变的ALK；(2)治疗或预防其中ALK突变体起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；(3)治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包含突变的ALK；和/或(4)在鉴定为需要抑制突变的ALK以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症。
本发明另一方面涉及式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以用于：(1)抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)；(2)调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；(3)治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；(4)治疗或预防AMD；(5)在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中治疗或预防AMD；(6)治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)；和/或(7)在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)。
本发明另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备用于抑制激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))的药物中的用途。
本发明另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备用于治疗或预防其中激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))起作用的疾病或障碍(例如，癌症)的药物中的用途。
本发明另一方面涉及结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备药物中的用途，所述药物用于：(1)抑制ALK或突变的ALK；(2)治疗或预防其中ALK或突变的ALK起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；(3)治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包括激活的ALK；和/或(4)在鉴定为需要抑制ALK或突变的ALK以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症。
本发明另一方面涉及结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备药物中的用途，所述药物用于：(1)治疗或预防对ALK靶向的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗；和/或(2)治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包括突变的ALK。
本发明另一方面涉及结合至ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备药物中的用途，所述药物用于：(1)抑制突变的ALK；(2)治疗或预防其中ALK突变体起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；(3)治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包括突变的ALK；和/或(4)在鉴定为需要抑制突变的ALK以用于治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症。
本发明另一方面涉及式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备药物中的用途，所述药物用于：(1)抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)；(2)调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；(3)治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；(4)治疗或预防AMD；(5)在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中治疗或预防AMD；(6)治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)；和/或(7)在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)。
本发明另一方面涉及使用能够结合至SRPK蛋白的化合物(例如，本发明的化合物)标记SRPK蛋白，如SRPK1，包括将SRPK蛋白与该化合物相互作用。
本发明的细节在下面随附的说明中阐述。尽管与本文所述类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。在说明书和所附权利要求书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。
在整个本发明中引用的所有参考文献(包括文献参考文献、授权的专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容在此明确地通过引用整体并入本文。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均符合本领域普通技术人员通常已知的含义。
附图简述
图1A和1B显示了化合物6与野生型ALK或G1202R ALK的分子对接的详细视图。图1A：化合物6在ALK-wt的ATP结合位点中的结合构象。氢键用虚线表示。图1B：化合物6在ALK-G1202R的ATP结合位点中的结合构象。氢键用虚线表示。
图2A和2B显示了用野生型EML4-ALK或其克唑替尼抗性次级突变体转化的NIH-3T3细胞中的蛋白质印迹。图2A：克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼和化合物6针对EML4-ALKwt NIH-3T3和EML4-ALKG1202R NIH-3T3的蛋白质印迹。图2B：克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼和化合物6针对克唑替尼抗性突变体的蛋白质印迹。
图3显示化合物6和32的Ambit KINOMESCANTM选择性结果。
图4A是一系列条形图，显示克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼和化合物6对未转化的肿瘤细胞系(H3122)、用ALK突变体L1152R(DFCI76)或G1269A(DFCI114)转化的肿瘤细胞系和EGFR突变体细胞系(PC9)的增殖的IC50。图4B是一系列图，其显示用增加浓度的克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼和化合物6处理的图4A中的细胞系H3122、DFCI76和DFCI114的活力(作为对照的百分比)。
图5是一系列图，显示了用增加浓度的ALK抑制剂或化合物6处理的用ALK突变体转化的各种细胞系的活力。
图6A是一系列条形图，显示克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼和化合物6对未转化的Ba/F3细胞系和用各种ALK突变体或del19EGFR或CD74-ROS转化的Ba/F3细胞系的增殖的IC50。图6B是一系列图，显示用增加浓度的克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼和化合物6处理的图6A中的细胞系的活力(作为对照的百分比)。
图7是SRPK1(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列。氨基酸残基Y227加下划线。
图8显示用化合物37在Y227处标记的胰蛋白酶SRPK1肽(残基209-229)的MS/MS谱。
发明详述
本发明的化合物
本发明第一方面涉及式(I)的化合物:
Figure BDA0001668656620000101
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中:
各个R1独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；
R2为H或(C1-C3)烷基；
R3为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R4为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
各个R5独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；
R6为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、C6-C10芳基，包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T；
Q为键或(C1-C6)烷基连接基；
T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、OH、S(O)qF或包括5或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中当R6为(C2-C6)烯基时，T不为(C1-C6)烷基；
q为1或2；
m为0、1、2或3；且
n为1、2或3。
(1a)在式(I)的一些实施方案中，m为0。
(1b)在式(I)的一些实施方案中，m为1。
(1c)在式(I)的一些实施方案中，m为2。
(1d)在式(I)的一些实施方案中，m为3。
(2a)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R1为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(2b)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R1为(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)。
(2c)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R1为(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己基氧基)。
(2d)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R1为(C1-C6)卤代烷氧基(例如，ClCH2O、FCH2O、Cl2CHO、F2CHO、Cl3CO或F3CO)。
(2e)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NO2、NH2、OH或CN。
(3a)在式(I)的一些实施方案中，R2为H。
(3b)在式(I)的一些实施方案中，R2为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
(4a)在式(I)的一些实施方案中，R3为H。
(4b)在式(I)的一些实施方案中，R3为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)或(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)。
(4c)在式(I)的一些实施方案中，R3为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(4d)在式(I)的一些实施方案中，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R3为甲基。
(5a)在式(I)的一些实施方案中，R4为H。
(5b)在式(I)的一些实施方案中，R4为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)或(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)。
(5c)在式(I)的一些实施方案中，R4为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(5d)在式(I)的一些实施方案中，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R4为甲基。
(6a)在式(I)的一些实施方案中，R3和R4各自为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(6b)在式(I)的一些实施方案中，R3和R4各自为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R3和R4各自为甲基。
(7a)在式(I)的一些实施方案中，n为1。
(7b)在式(I)的一些实施方案中，n为2。
(7c)在式(I)的一些实施方案中，n为3。
(8a)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R5为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
(8b)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，至少一个R5为甲基。在其它实施方案中，至少一个R5为乙基。在其它实施方案中至少一个R5为丙基。
(8c)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R5为(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)。
(8d)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R5为(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己基氧基)。
(8e)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R5为(C1-C6)卤代烷氧基(例如，ClCH2O、FCH2O、Cl2CHO、F2CHO、Cl3CO或F3CO)。
(8f)在式(I)的一些实施方案中，至少一个R5为卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NO2、NH2、OH或CN。
(8g)在式(I)的一些实施方案中，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且剩余的R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己基氧基)、(C1-C6)卤代烷氧基(例如，ClCH2O、FCH2O、Cl2CHO、F2CHO、Cl3CO或F3CO)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NO2、NH2、OH或CN。在其它实施方案中，n为2或3，且至少一个R5为甲基或乙基，且剩余的R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己基氧基)、(C1-C6)卤代烷氧基(例如，ClCH2O、FCH2O、Cl2CHO、F2CHO、Cl3CO或F3CO)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NO2、NH2、OH或CN。在其它实施方案中，n为2或3，且至少一个R5为乙基，且剩余的R5为(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)、(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己基氧基)、(C1-C6)卤代烷氧基(例如，ClCH2O、FCH2O、Cl2CHO、F2CHO、Cl3CO或F3CO)、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NO2、NH2、OH或CN。
(9)在式(I)的一些实施方案中，R6为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T。
(9a)在式(I)的一些实施方案中，R6为CN。
(9b)在式(I)的一些实施方案中，R6为COOH。
(9c)在式(I)的一些实施方案中，R6为N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2，其中所述(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在其它实施方案中，R6为N((C1-C3)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C3)烷基)2，其中所述(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R6为N((C1-C3)烷基)-(CH2)1-2-N((C1-C3)烷基)2，其中所述(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R6为N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
(9d)在式(I)的一些实施方案中，R6为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基，或己基)，其取代有至少一个OH(例如，一个OH，两个OH，或三个OH)。在其它实施方案中，R6为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，其取代有至少一个OH(例如，一个OH，两个OH，或三个OH)。在其它实施方案中，R6为取代有至少一个OH的乙基。在其它实施方案中，R6为1,2-二羟基乙基。
(9e)在式(I)的一些实施方案中，R6为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，任选取代有一个或多个Q-T。
(9f)在式(I)的一些实施方案中，R6为包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为包括5-元环和至少一个氮原子的杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为呋喃-3-基、噻吩-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-4-基或1,2,3-三唑-4-基，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为吡唑-4-基，任选取代有一个或多个Q-T。
(9g)在式(I)的一些实施方案中，R6为包括6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、三嗪基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为包括6-元环和至少一个氮原子的杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二嗪基、噻嗪基、三嗪基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为吡啶-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基，它们任选取代有一个或多个Q-T。
(9h)在式(I)的一些实施方案中，R6为包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基，等)，其任选取代有一个或多个Q-T。在式(I)的一些实施方案中，R6为包括5-元环和至少一个氮原子的杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基，等)，其任选取代有一个或多个Q-T。
(9i)在式(I)的一些实施方案中，R6为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T，其各自可选自本文所述的取代基。
(9j)在式(I)的一些实施方案中，R6为包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T，其各自可选自本文所述的取代基。
(9k)在式(I)的一些实施方案中，R6为包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个Q-T，其各自可选自本文所述的取代基。
(9l)在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的C6-C10芳基，其各自可选自本文所述的取代基。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的C6-C10芳基，其中T为S(O)qF。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的C6-C10芳基，其中T为S(O)2F。
(9m)在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的苯基，其各自可选自本文所述的取代基。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的苯基，其中T为S(O)qF。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的苯基，其中T为S(O)2F。
(10a)在式(I)的一些实施方案中，Q为键。
(10b)在式(I)的一些实施方案中，Q为(C1-C6)烷基连接基(例如，甲基连接基(-CH2-)、乙基连接基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、丙基连接基(-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)、丁基连接基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CH(CH3)CH(CH3)-)、戊基连接基(-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-)或己基连接基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。在其它实施方案中，Q为(C1-C3)烷基连接基(例如，甲基连接基(-CH2-)、乙基连接基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)或丙基连接基(-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-))。在其它实施方案中、Q为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-。
(11)在式(I)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、OH或包括5或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中当R6为(C2-C6)烯基时，T不为(C1-C6)烷基。
(11a)在式(I)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在其它实施方案中，T为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，T为甲基。
(11b)在式(I)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基或己基氨基)。
(11c)在式(I)的一些实施方案中，T为二(C1-C6)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基或二己基氨基)。在其它实施方案中，T为二(C1-C3)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基或二丙基氨基)。在其它实施方案中，T为二甲基氨基。
(11d)在式(I)的一些实施方案中，T为氨基。
(11e)在式(I)的一些实施方案中，T为氨基羰基(即，NH2C(O))。
(11f)在式(I)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基氨基羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基或己基氨基羰基)。在其它实施方案中，T为甲基氨基羰基(即，CH3NHC(O))。
(11g)在式(I)的一些实施方案中，T为二(C1-C6)烷基氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基或二己基氨基羰基)。在其它实施方案中，T为二甲基氨基羰基(即，(CH3)2NC(O))。
(11h)在式(I)的一些实施方案中，T为OH。
(11i)在式(I)的一些实施方案中，T为包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基，等)。
(11j)在式(I)的一些实施方案中，T为包括6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基等)。在其它实施方案中，T为吗啉基。在其它实施方案中，T为四氢吡喃基。在其它实施方案中，T为哌啶基。
(11k)在式(I)的一些实施方案中，T为S(O)F。在式(I)的一些实施方案中，T为S(O)2F。
在式(I)的一些实施方案中，对R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T、q、m和n任一个定义的每一个取代基均可与对其它的R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T、q、m和n中所定义的取代基组合。
(12)在一些实施方案中，m为0，且R2为H。
(13)在一些实施方案中，m为0，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，且R3和R4各自为甲基。
(14)在一些实施方案中，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R2为H且R3和R4各自为甲基。
(15)在一些实施方案中，m为0，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R2为H，且R3和R4各自为甲基。
(16)在一些实施方案中，m为0，且n为1。
(17)在一些实施方案中，R2为H，且n为1。
(18)在一些实施方案中，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且n为1。在其它实施方案中，R3和R4各自为甲基，且n为1。
(19)在一些实施方案中，m为0，R2为H，且n为1。
(20)在一些实施方案中，m为0，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且n为1。在其它实施方案中，m为0，R3和R4各自为甲基，且n为1。
(21)在一些实施方案中，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且n为1。在其它实施方案中，R2为H，R3和R4各自为甲基，且n为1。
(22)在一些实施方案中，m为0，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且n为1。在其它实施方案中，m为0，R2为H，R3和R4各自为甲基，且n为1。
(23)在一些实施方案中，n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，n为1，且R5为乙基。
(24)在一些实施方案中，m为0，n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，n为1，且R5为乙基。
(25)在一些实施方案中，R2为H、n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R2为H、n为1，且R5为乙基。
(26)在一些实施方案中，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R3和R4各自为甲基，n为1，且R5为乙基。
(27)在一些实施方案中，m为0，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R3和R4各自为甲基，n为1，且R5为乙基。
(28)在一些实施方案中，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R2为H，R3和R4各自为甲基，n为1，且R5为乙基。
(29)在一些实施方案中，m为0，R2为H、n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R2为H、n为1，且R5为乙基。
(30)在一些实施方案中，m为0，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为1，且R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R2为H，R3和R4各自为甲基，n为1，且R5为乙基。
(31)在一些实施方案中，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(32)在一些实施方案中，m为0，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(33)在一些实施方案中，R2为H，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R2为H，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(34)在一些实施方案中，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R3和R4各自为甲基，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(35)在一些实施方案中，m为0，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R3和R4各自为甲基，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(36)在一些实施方案中，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R2为H，R3和R4各自为甲基，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(37)在一些实施方案中，m为0，R2为H，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R2为H，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(38)在一些实施方案中，m为0，R2为H，R3为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，R4为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，n为2或3，且至少一个R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，m为0，R2为H，R3和R4各自为甲基，n为2或3，且至少一个R5为乙基。
(39)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9)-(9m)任一项所述。
(40)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9a)-(9k)任一项所述。
(41)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9i)-(9k)任一项所述。
(42)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9f)-(9h)任一项所述。
(43)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9f)所述。
(44)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9l)或(9m)所述。
(45)在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n各自如(12)-(38)任一项所述，且R6如(9m)所述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构:
Figure BDA0001668656620000201
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中n1为0、1或2，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T和m各自如以上式(I)所定义。
在式(II)的一些实施方案中，n1为0。
在式(II)的一些实施方案中，n1为1。
在式(II)的一些实施方案中，n1为2。
在式(II)的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T、q和m各自可选自上述式(I)中所述的取代基。
在式(II)的一些实施方案中，对R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T、q、m和n1任一个定义的取代基可与对其它的R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T、q、m和n1中所定义的取代基组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa)或(IIb)的结构:
Figure BDA0001668656620000211
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R5和R6各自如以上式(I)所定义。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R5为甲基。在其它实施方案中，R5为乙基。在其它实施方案中R5为丙基。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为乙基。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为(C1-C6)卤代烷基(例如，CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2或CF3)。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己基氧基)。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为(C1-C6)卤代烷氧基(例如，ClCH2O、FCH2O、Cl2CHO、F2CHO、Cl3CO或F3CO)。
在式(IIa)的一些实施方案中，R5为卤素(例如，F、Cl、Br或I)、NO2、NH2、OH或CN。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为CN。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为COOH。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2，其中所述(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在其它实施方案中，R6为N((C1-C3)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C3)烷基)2，其中所述(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R6为N((C1-C3)烷基)-(CH2)1-2-N((C1-C3)烷基)2，其中所述(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R6为N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为取代有至少一个OH(例如，一个OH，两个OH，或三个OH)的(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在其它实施方案中，R6为取代有至少一个OH(例如，一个OH，两个OH，或三个OH)的(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，R6为取代有至少一个OH的乙基。在其它实施方案中，R6为1,2-二羟基乙基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为(C2-C6)烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基)，其任选取代有一个或多个Q-T。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为包括5-元环和至少一个氮原子的杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为呋喃-3-基、噻吩-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-4-基或1,2,3-三唑-4-基，其任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为吡唑-4-基，任选取代有一个或多个Q-T。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为包括6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、三嗪基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为包括6-元环和至少一个氮原子的杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二嗪基、噻嗪基、三嗪基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在其它实施方案中，R6为吡啶-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基，它们任选取代有一个或多个Q-T。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基，等)，其任选取代有一个或多个Q-T。在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为包括5-元环和至少一个氮原子的杂环基(例如，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基，等)，其任选取代有一个或多个Q-T。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为CN、COOH，N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T，其各自可选自本文所述的取代基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T，其各自可选自本文所述的取代基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个Q-T，其各自可选自本文所述的取代基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的C6-C10芳基，其各自可选自本文所述的取代基。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的C6-C10芳基，其中T为S(O)qF。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的C6-C10芳基，其中T为S(O)2F。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的苯基，其各自可选自本文所述的取代基。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的苯基，其中T为S(O)qF。在式(I)的一些实施方案中，R6为任选取代有一个或多个Q-T的苯基，其中T为S(O)2F。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，Q为键。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，Q为(C1-C6)烷基连接基(例如，甲基连接基(-CH2-)、乙基连接基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、丙基连接基(-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)、丁基连接基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CH(CH3)CH(CH3)-)、戊基连接基(-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-)或己基连接基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。在其它实施方案中、Q为(C1-C3)烷基连接基(例如、甲基连接基(-CH2-)、乙基连接基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)或丙基连接基(-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)。在其它实施方案中，Q为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在其它实施方案中，T为(C1-C3)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施方案中，T为甲基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基或己基氨基)。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为二(C1-C6)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基或二己基氨基)。在其它实施方案中，T为二(C1-C3)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基或二丙基氨基)。在其它实施方案中，T为二甲基氨基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为氨基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为氨基羰基(即，NH2C(O))。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为(C1-C6)烷基氨基羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基或己基氨基羰基)。在其它实施方案中，T为甲基氨基羰基(即，CH3NHC(O))。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为二C1-C6)烷基氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基或二己基氨基羰基)。在其它实施方案中，T为二甲基氨基羰基(即，(CH3)2NC(O))。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为OH。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为包括5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基，等)。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为包括6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基等)。在其它实施方案中，T为吗啉基。在其它实施方案中，T为四氢吡喃基。在其它实施方案中，T为哌啶基。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为S(O)F。在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，T为S(O)2F。
在式(IIa)或(IIb)的一些实施方案中，对R5、R6、Q、T和q任一个定义的取代基的每一个可与对其它的R5、R6、Q、T和q中所定义的取代基的任一个组合。
本发明另一方面涉及式(Ia)的化合物:
Figure BDA0001668656620000251
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于：
抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
治疗或预防其中突变的ALK(例如，ALK G1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；
在鉴定为需要抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；
治疗或预防对ALK靶向的治疗(如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗)有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)；
治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包括突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)；
调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；
治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；
治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)；或
治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)(例如，在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中),
其中:
各个R1独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；
R2为H或(C1-C3)烷基；
R3为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R4为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
各个R5独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；
R6’为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、C6-C10芳基、包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包括5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T；
Q为键或(C1-C6)烷基连接基；
T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、OH、S(O)qF或包括5或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中当R6’为(C2-C6)烯基时，T不为(C1-C6)烷基；
q为1或2；
m为0、1、2或3；且
n为1、2或3。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、Q、T、m和n各自可选自如式(I)中对R1、R2、R3、R4、R5、Q、T、m和n定义的取代基。
在式(Ia)的一些实施方案中，m如式(I)的(1a)-(1d)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1如式(I)的(2a)-(2e)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，R2如式(I)的(3a)-(3b)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，R3如式(I)的(4a)-(4d)和(6a)-(6b)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，R4如式(I)的(5a)-(5d)和(6a)-(6b)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，n如式(I)的(7a)-(7c)和(8g)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，R5如式(I)的(8a)-(8g)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，Q如式(I)的(10a)-(10b)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，T如式(I)的(11)-(11m)中所定义。
在式(Ia)的一些实施方案中，R6’可选自如式(I)中R6的(9)-(9m)所定义的取代基。
在式(Ia)的一些实施方案中，R6’为包括6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。在式(Ia)的一些实施方案中，R6’为包括5-元环和至少一个氮原子的杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)，它们任选取代有一个或多个Q-T。
在式(Ia)的一些实施方案中，对R1、R2、R3、R4、R5、R6’、Q、T、q、m和n任一个定义的取代基各自可与对其它的R1、R2、R3、R4、R5、R6’、Q、T、q、m和n中所定义的取代基的任一个组合。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、q、m和n可如以上式(I)中(12)-(38)所述组合，且R6’如上所述。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6’、Q、T、q、m和n可如以上那样组合。
在一些实施方案中，式(Ia)的化合物用于抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)，调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生，或治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)。
本发明另一方面涉及以下方法：
抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
治疗或预防其中突变的ALK(例如，ALK G1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；
在鉴定为需要抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；
治疗或预防对ALK靶向的治疗，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)；
治疗或预防癌症，其中癌细胞包含突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)；
调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；
治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；
治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)；或
治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)(例如，在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中)，
包括向需要的受试者给药有效量的式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，本发明涉及抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)、调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生或治疗或预防AMD的方法(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)。
在一些实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其具有以下结构:
Figure BDA0001668656620000281
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于：
抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
治疗或预防其中突变的ALK(例如，ALK G1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；
在鉴定为需要抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；
治疗或预防对ALK靶向的治疗，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)；
治疗或预防癌症，其中癌细胞包含突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)；
调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；
治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；
治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)；或
治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)(例如，在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中)。
在一些实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其具有以下结构:
Figure BDA0001668656620000291
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)、调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生或治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)。
本发明另一方面涉及以下方法
抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
治疗或预防其中突变的ALK(例如，ALK G1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；
在鉴定为需要抑制突变的ALK(例如，ALK G1202R)以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；
治疗或预防对ALK靶向的治疗，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)；
治疗或预防癌症，其中癌细胞包含突变的ALK(例如，ALK G1202R)；
抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)；
调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；
治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；
治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)；或
治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)(例如，在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中)，
包括向需要的受试者给药有效量的以下结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000301
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，本发明涉及抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)、调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生或治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)的方法，包括向需要的受试者给药有效量的以下结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000302
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的非限制性示例化合物包括：
Figure BDA0001668656620000311
Figure BDA0001668656620000321
Figure BDA0001668656620000331
Figure BDA0001668656620000341
本发明的化合物能够结合至ALK中的ATP结合位点。在一些实施方案中，本发明的化合物能够结合至野生型ALK中的ATP结合位点。在一些实施方案中，本发明的化合物能够结合至包含一种或多种突变的ALK中的ATP结合位点。在一些实施方案中，本发明的化合物能够调节(例如，抑制或减少)野生型ALK和/或包含一种或多种突变的ALK的活性。在一些实施方案中，所述突变的ALK包含选自以下的一种或多种突变：C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1202R、G1269A和S1206Y。在一些实施方案中，该突变的ALK至少包含突变G1202R，其任选与一种或多种其它ALK突变(例如，C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1269A和S1206Y)组合。在其它实施方案中，本发明的化合物能够调节(例如，抑制或减少)野生型ALK和/或包含选自以下的一种或多种突变的ALK突变体的活性：C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1202R、G1269A和S1206Y。在其它实施方案中，本发明的化合物能够调节(例如，抑制或减少)野生型ALK和/或突变的ALK的活性，该突变的ALK至少包含突变G1202R且任选与一种或多种其它ALK突变(例如，C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1269A和S1206Y)组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物能够调节(例如，抑制或减少)SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的活性。在其它实施方案中，调节SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的活性可调节VEGF介导的血管发生。
在一些实施方案中，本发明的化合物对SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)、ALK和ALK突变体的抑制通过IC50测量。
在一些实施方案中，本发明的化合物对SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)、ALK和ALK突变体的抑制通过EC50测量。
抑制剂的效力可以通过EC50值来确定。如在基本相似的条件下测定，具有较低EC50值的化合物相对于具有较高EC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本相似的条件包括体外或体内测定ALK依赖性磷酸化水平(例如，在Ba/F3细胞或用野生型ALK、突变型ALK或其片段转化的肿瘤细胞中)。在一些实施方案中，基本相似的条件包括体外或体内测定SRPK(例如SRPK1和/或SRPK2)-依赖性磷酸化水平。
抑制剂的效力也可以通过IC50值来确定。如在基本相似的条件下测定，具有较低IC50值的化合物相对于具有较高IC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本上相似的条件包括体外或体内测定ALK依赖性磷酸化水平(例如，在Ba/F3细胞或用野生型ALK、突变型ALK或其片段转化的肿瘤细胞中)。在一些实施方案中，基本相似的条件包括体外或体内测定SRPK(例如SRPK1和/或SRPK2)-依赖性磷酸化水平。
还可以使用其中细胞增殖依赖于激酶活性的细胞增殖测定来测量本发明化合物对野生型ALK和包含一种或多种突变的ALK的抑制。例如，可使用被野生型ALK或包含选自以下的一种或多种突变的ALK突变体转染的Ba/F3细胞或癌细胞系(例如NSCLC)：C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1202R、G1269A和S1206Y。在一系列抑制剂浓度下进行增殖测定，并计算EC50或IC50值。
测量对ALK活性的作用的另一种方法是测定ALK磷酸化。例如，可将野生型ALK或突变的ALK(例如，C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1202R、G1269A、和/或S1206Y)转染入Ba/F3细胞或癌细胞系(例如NSCLC)(其可以正常表达或不可正常表达内源性ALK)，并且可以测定抑制剂抑制ALK磷酸化的能力。可以使用磷酸特异性ALK抗体通过蛋白质印迹来测量对ALK磷酸化的影响。
本发明化合物对SRPK(例如SRPK1和/或SRPK2)的抑制还可以使用其中血管化依赖于SRPK(例如SRPK1和/或SRPK2)活性的细胞血管化测定(例如脉络膜新血管化测定)来测量。或者，本发明化合物对SRPK(例如SRPK1和/或SRPK2)的抑制也可以通过测量VEGF剪接来评估。
在一些实施方案中，相对于野生型ALK，本发明的化合物对包含如本文所述的一种或多种突变的ALK显示更大的抑制。在一些实施方案中，本发明的化合物对包含如本文所述的一种或多种突变的ALK显示的抑制为对野生型ALK的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍。
在一些实施方案中，在抑制野生型ALK的活性方面，本发明的化合物比一种或多种已知的ALK抑制剂更有效，所述ALK抑制剂包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922。例如，在抑制野生型ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，在抑制包含如本文所述的一种或多种突变的ALK的活性方面，本发明的化合物比一种或多种已知的ALK抑制剂更有效，所述ALK抑制剂包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922。例如，在抑制包含如本文所述的一种或多种突变的ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，在抑制至少包含G1202R突变的ALK的活性方面，本发明的化合物比一种或多种已知的ALK抑制剂更有效，所述ALK抑制剂包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922。例如，在抑制至少包含G1202R突变的ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，相比于一种或多种已知的ALK抑制剂，包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922，本发明的化合物在抑制包含如本文所述的一种或多种突变的ALK的活性方面更有效，但在抑制野生型ALK的活性方面有效性较低。例如在抑制包含如本文所述的一种或多种突变的ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)，但在抑制野生型ALK的活性方面的有效性为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922至多约2分之一、约3分之一、约5分之一、约10分之一、约25分之一、约50分之一或约100分之一(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，相比于一种或多种已知的ALK抑制剂，包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922，本发明的化合物在抑制至少包含G1202R突变的ALK的活性方面更有效，但在抑制野生型ALK的活性方面有效性较低。例如在抑制至少包含G1202R突变的ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)，但在抑制野生型ALK的活性方面为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922至多约2分之一、约3分之一、约5分之一、约10分之一、约25分之一、约50分之一或约100分之一(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，相比于一种或多种已知的ALK抑制剂，包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922，本发明的化合物在抑制包含如本文所述一种或多种突变的ALK的活性方面更有效，且在抑制野生型ALK的活性方面更有效。例如在抑制包含如本文所述一种或多种突变的ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)，且在抑制野生型ALK的活性方面有效性为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，相比于一种或多种已知的ALK抑制剂，包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922，本发明的化合物在抑制至少包含G1202R突变的ALK的活性方面更有效，且在抑制野生型ALK的活性方面更有效。例如在抑制至少包含G1202R突变的ALK的活性方面，所述化合物的有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、约3倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)，且在抑制野生型ALK的活性方面有效性可为阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼和/或PF-06463922的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，通过IC50测量)。
在一些实施方案中，本发明的化合物显示高的脑暴露量(或脑渗透性)。脑暴露量可通过本领域已知的多种方法测量。例如，脑暴露量可通过计算本发明的化合物在脑的浓度和所述化合物在血浆中的浓度的比例(即，B:P比)而测量。在一些实施方案中，在将化合物给药于受试者2小时后，本发明的化合物具有的B:P比为至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0。
在一些实施方案中，相比于一种或多种已知的ALK抑制剂，包括但不限于，阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922，本发明的化合物显示更高的脑暴露量。在一些实施方案中，本发明的化合物具有的B:P比为一种或多种已知的ALK抑制剂的B:P比的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。
定义
以下列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为较大组的一部分另有限定。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，在一些实施方案中，分别含有1至6个或1至8个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；并且C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
本文所用的术语“烯基”表示衍生自烃部分的具有至少一个碳-碳双键的单价基团，在一些实施方案中，含有2至6个或2至8个碳原子。双键可以是或可以不是另一个基团的连接点。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语"烷氧基"是指-O-烷基基团。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的单环或多环(例如，双环或三环或更多环)的稠合或非稠合的基团或环系统，所述芳环具有：5至10个环原子，其中至少一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；并且剩余的环原子是碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基，等。
根据本发明，本文所述的任何杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以被取代或未被取代。
本文所用的术语“杂环基”是指非芳族的3-、4-、5-、6-或7-元环或二环或三环基团的稠合或非稠合系统，其中：(i)每个环含有一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；(ii)每个5-元环具有0至1个双键，并且每个6-元环具有0至2个双键；(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化；和(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化。代表性的杂环烷基包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
术语"烷基氨基"是指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基团，例如，-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基如之前定义。
术语"二烷基氨基"是指具有结构-N(C1-C12烷基)2的基团，例如，-N(C1-C6烷基)2，其中C1-C6烷基如之前定义。
本文所用的术语“卤”、“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“烷基连接基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链的饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基连接基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基连接基。烷基连接基的实例包括，具有1至6个碳原子的部分，例如，但不限于，甲基连接基(-CH2-)、乙基连接基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、丙基连接基(-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)、丁基连接基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CH(CH3)CH(CH3)-)、戊基连接基(-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-)和己基连接基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基(例如以上一般说明的，或如通过本发明的具体种类、亚类和类型举例的)取代。应当认识的是，短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，其前面无论是否有术语“任选地”，都是指用指定取代基的基团取代给定结构中的氢。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。
应理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以被取代。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：颊腔、唇、舌、口、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、蜂窝状(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠多肽肿瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、肝胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨瘤)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈病变)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌))、颗粒细胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液学：血(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴样疾病；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌瘤、2B型多发性内分泌瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受任一种上述病状影响的细胞。
本文的术语“AMD”是指年龄相关的黄斑变性。
本文的术语"ALK"是指间变性淋巴瘤激酶。
本文的术语"SRPK1"是指富含丝氨酸的蛋白激酶-1。
本文的术语"SRPK2"是指富含丝氨酸的蛋白激酶-2。
本文的术语"VEGF"是指血管内皮生长因子.
本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者在本文中可以称为患者。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或缓和疾病和/或其伴随症状的方法。
本文所用的“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
如本文所用的术语“AF802”或“阿雷替尼”是指具有以下化学结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000421
如本文所用的术语“LDK378”或“色瑞替尼”是指具有以下化学结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000422
如本文所用的术语“AP26113”或“布格替尼”是指具有以下化学结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000431
如本文所用的术语“克唑替尼”或“Xalkori”是指具有以下化学结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000432
如本文所用的术语“PF-06463922”是指具有以下化学结构的化合物:
Figure BDA0001668656620000433
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐，或者单独地通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应制备盐。
药学上可接受的盐实例包括但不限于，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其它方法例如离子交换，形成的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根所形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明的方法形成的在体内水解的化合物的酯并包括容易在人体中分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触，不具有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对其预期用途有效，以及可能情况下为本发明化合物的两性离子形式。本文所用的“前药”是指通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化的化合物，以提供通过本发明化学式描述的任何化合物。各种形式的前药是本领域已知的，例如，如下所述：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(ed)，"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，77:285et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDeliverySystems，American Chemical Society(1975)；以及Bernard Testa&JoachimMayer，"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry AndEnzymology"，John Wiley and Sons，Ltd.(2002)。
本发明还包括含有本发明化合物的药学上可接受的前药的药物组合物，以及通过施用本发明化合物的药学上可接受的前药来治疗病症的方法。例如，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物可以转化为前药。前药包括其中氨基酸残基或具有两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价结合到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、α-氨基戊酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其它类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团衍生化，如Advanced DrugDelivery Reviews，1996，19，115中所概述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内，以及包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10中。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以引入基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有足以允许制造的稳定性并且保持化合物的完整性达足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给予受试者)的化合物。
本发明还提供药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的酯、盐或前药，以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供合成本文公开的化合物的方法。本发明的化合物的合成可在本文和以下实施例中找到。
另一方面是本文所述的任何通式的同位素标记的化合物。这种化合物具有引入到化合物中的一个或多个同位素原子，其可以是或可以不是放射性的(例如，3H、2H、14C、13C、18F、35S、32P、125I和131I)。这种化合物可用于药物代谢研究和诊断，以及治疗应用。
可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应来制备本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过将游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，本发明化合物的盐形式可以使用原料或中间体的盐制备。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用合适的酸(例如，盐酸等)处理而转化为相应的游离酸。
本发明化合物的前药可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，关于更多细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，适当的前药可以通过将本发明的非衍生化合物与合适的氨基甲酰化剂(例如，1,1-酰氧基烷基碳酰氯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯酯等)反应来制备。
本发明化合物的保护性衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可以在T.W.Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry"，3rd edition，JohnWileyand Sons，Inc.，1999中找到适用于创建及除去保护基团的技术的详细描述。
可用于本文方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸可以以催化量或化学计量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)。碱可以以催化量或化学计量使用以促进化学反应。
此外，本发明的一些化合物具有一个或多个双键，或一个或多个不对称中心。这种化合物可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物以及顺式或反式或E-或Z-双异构形式和其它立体异构形式出现，就绝对立体化学而言，所述其它立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸为(D)-或(L)-。这些化合物的所有这种异构形式明确包括在本发明中。
光学异构体可以通过本文所述的程序由它们各自的光学活性前体制备，或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可以通过色谱法或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合在拆分剂的存在下进行。关于拆分的更多细节可以在Jacques等人，Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons，1981)中找到。
“异构现象”是指具有相同的分子式但在其原子的键合顺序上或在其原子的空间排列上不同的化合物。在其原子的空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的相反手性的单独对映异构形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
键合四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或称为“非对映异构体混合物”的非对映异构体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基的空间排列。讨论中的连接到手性中心上的取代基按照Cahn-Ingold-Prelog顺序规则进行排序。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于围绕双键的旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称以前缀顺式和反式或Z和E区分，这表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团位于分子中双键的同侧或对侧。
此外，本发明中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阻转(atropic)异构体。“阻转异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体由于大基团围绕中心键的旋转受阻引起的受限制的旋转而存在。这种阻转异构体通常作为混合物存在；然而，由于色谱技术的最新进展，已经可能在选择的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体之一，其存在于平衡中并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。这种转化导致伴随着相邻共轭双键的迁移的氢原子的形式迁移。互变异构体作为溶液中互变异构集(set)的混合物存在。在固体形式，通常一种互变异构体占优势。在可互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，形成环状(环形的)形式，如葡萄糖所显示的，而产生环-链互变异构现象。常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚氨酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
本发明化合物也可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式(例如，环系的烷基化可导致多个位点的烷基化，本发明明确包括所有这种反应产物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有规定，旨在该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样地，所有的互变异构形式也旨在包括在内。本文出现的任何碳-碳双键的构型仅为了方便起见而选择，并且除非文本如此陈述，否则不旨在指示特定的构型；因此，本文中以反式任意表示的碳-碳双键可以是顺式、反式或两者以任何比例的混合物。这种化合物的所有这种异构形式明确包括在本发明中。
在本说明书中，在一些情况下为了方便起见化合物的结构式表示某种异构体，但本发明包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。
另外，本发明化合物，例如化合物的盐，可以以水合或未水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
本发明化合物可以方便地在本发明的方法过程中作为溶剂合物(例如，水合物)制备或形成。本发明化合物的水合物可以通过使用有机溶剂例如二噁英、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物；如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一分子的物质的组合形成，其中水保持其分子状态为H2O。
可以将合成的化合物从反应混合物中分离，并通过例如柱色谱、高效液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文中所述式的化合物的其它方法对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替顺序或次序进行以得到所需化合物。此外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅仅是为了说明的目的，并且本领域普通技术人员将认识到，反应条件的变化可以产生本发明的所需的桥连大环产物。有用的合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如以下描述的那些：R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
本发明化合物可以通过经由本文所述的任何合成方法附加各种功能性来修饰，以增强选择性生物学性质。这种修饰是本领域已知的，并且包括增加向给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本发明化合物通过其化学结构和/或化学名称在本文中定义。化合物由化学结构和化学名称提及以及化学结构和化学名称相冲突时，化学结构决定了化合物的身份。
在本文的变量的任何定义中列举化学基团的列表包括该变量作为任何单个组或所列出的组的组合的定义。对于本文的变量的实施方案的列举包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的该实施方案。
合成化合物的方法
本发明化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学。本发明的合成方法可适用于种类繁多的官能团，因此可以使用各种取代的起始原料。该方法通常在整个方法的末端或接近末端时提供所需的最终化合物，尽管在一些情况下可能需要进一步将化合物转化为其药学上可接受的盐、酯或前药。合适的合成路线在下面的方案中描述。
本发明化合物可以通过使用本领域技术人员已知的或根据本文的教导对于技术人员将是显而易见的标准合成方法和程序，使用市售起始原料、文献中已知的化合物或由容易制备的中间体以各种方式制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或本领域的标准教科书中获得。虽然不限于任何一个或多个来源，但经典文本例如Smith，M.B.，March，J.，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms,and Structure，5th edition，John Wiley&Sons：New York，2001；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley&Sons：New York，1999，是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书，其通过引用并入本文。合成方法的以下描述旨在说明但不限于制备本发明化合物的一般程序。
本文公开的化合物可以通过以下合成方案部分阐述的有机合成领域已知的方法制备。在下面描述的方案中，众所周知的是，必要时按照一般原理或化学，使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Third edition，Wiley，New York 1999)处理保护基团。在化合物合成的方便阶段使用对本领域技术人员来说显而易见的方法除去这些基团。选择方法以及其执行的反应条件和顺序应与本文公开的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到本文公开的化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括单个对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始原料的拆分可受本领域已知的任何合适的方法影响。参见，例如，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-lnterscience，1994)。
本文所述的化合物可以由市售的起始原料制备或使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。
本发明中使用的所有缩写在John Wiley&Sons，Inc的“Protective Groups inOrganic Synthesis”或MERCK&Co.，Inc的MERCK INDEX或化学品供应商例如Aldrich的其它化学书籍或化学品目录中可找到，或根据本领域已知的习惯使用。
本发明化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本发明化合物可以使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。本发明化合物可以通过遵循一般方案A中概述的步骤合成。起始原料是商购的或通过报道的文献中已知的程序或如所示制备。
一般方案A
Figure BDA0001668656620000511
制备式(I)的化合物的一般方式示例于一般方案A中。化合物37-b在合适的溶剂，例如，1,4-二噁烷中与化合物A反应，通过Suzuki偶联以得到式(I)的化合物。
一般方案A1
Figure BDA0001668656620000512
化合物37-b在合适的溶剂，例如，1,4-二噁烷中与化合物B反应，通过Suzuki偶联以得到化合物40，其可用作中间体以制备其它式(I)的化合物。
合成方案1
Figure BDA0001668656620000513
a)6mol％Pd(Dppf)Cl2，8mol％t-BuXphos，5当量2M aq Na2CO3，1,4-二噁烷100℃，1h，然后2当量LiOH，H2O，室温
b)1.2当量二甲基胺HCl，2当量HATU，5当量DIEA，DMF 54％
方案1显示化合物6的合成途径。起始材料化合物37(可商购的)经受Suzuki偶联条件，然后进行酯水解以得到羧酸化合物38。化合物38然后与二甲基胺HCl和HATU反应以提供化合物6。
合成方案2
Figure BDA0001668656620000521
a)6mol％Pd2(dba)3，9mol％三(邻甲苯基)，8当量NaOt-bu，1,4-二噁烷110℃，2h，48％
具有烷基杂环取代基的化合物通过使用所需胺将化合物37经受Buchwald-Hartwig偶联条件而制备(方案2)。
合成方案3
Figure BDA0001668656620000522
a)5mol％Pd(OAc)2，12mol％PPh3，11mol％CuI，Et2NH，90℃，4h，然后3当量TBAF，THF，4h
b)1.5当量TMS-N3，5mol％CuI，DMF，MeOH，100℃，4h，36％
方案3提供制备化合物13和具有类似结构的本发明的化合物的合成途径。
合成方案4
Figure BDA0001668656620000523
a)6mol％Pd(Dppf)Cl2，8mol％t-BuXphos，5当量2M aq Na2CO3，1,4-二噁烷100℃，1h
b)5mol％ad-mixβ，t-BuOH，H2O，0℃至室温，12h，51％
c)1mol％OSO4，4当量过硫酸氢钾(Oxone)，室温，6h，82％
方案4提供制备化合物22和24和具有类似结构的本发明的化合物的合成途径。
由上述方法得到的对映异构体、非对映异构体和/或顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术、使用正相或反相或手性柱的色谱法分离成其单一组分，这取决于分离的性质。
应理解，在上面示出的说明和式中，不同的基团R1-R6、m和n如本文所定义，除非另有说明。此外，为了合成目的，方案中的化合物仅仅是具有所选取代基的代表，以说明本文公开的化合物的一般合成方法。
生物测试
生长抑制测试
在生长抑制测试中，以固定浓度或一系列浓度，在多种未转化或用野生型ALK或包含一种或多种突变(例如，本文所述的突变)的ALK转化的细胞(例如，Ba/F3细胞，或肿瘤细胞系如NSCLC)中测试本发明的化合物。将细胞用化合物处理不同的持续时间，之后通过MTS测试确定活细胞的百分比。如有必要，然后计算IC50或EC50。
蛋白质印迹
将来自用本发明化合物处理的细胞的细胞裂解物进行蛋白质含量平衡并用运行缓冲液加载到凝胶上。将蛋白质从凝胶转移到膜上，将其用针对蛋白质(例如，ALK)的一抗进行探测。加入二抗并洗涤后，例如通过用成像仪检测HRP底物试剂的信号强度来确定蛋白质的量。
本发明的方法
在另一方面，本发明提供用本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制激酶的方法(例如，SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)、ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R))。在一些实施方案中，该ALK包含一种或多种选自以下的突变：C1156Y、F1174L、L1196M、L1152R、1151Tins、G1202R、G1269A和S1206Y。在其它实施方案中，该突变的ALK至少包含突变G1202R。
本发明另一方面提供治疗或预防疾病的方法，该方法包括向需要的受试者给药有效量的本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，所述疾病通过激酶介导。在其它实施方案中，所述激酶为ALK(例如，野生型ALK或本文所述的突变的ALK)。在另一实施方案中，所述激酶为SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)。
在一些实施方案中，所述疾病通过ALK介导(例如，ALK在疾病的引发或发展中起作用)。在其它实施方案中，所述疾病通过本文所述的突变的ALK介导。在其它实施方案中，所述ALK突变体至少包含突变G1202R。
在一些实施方案中，所述疾病通过SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)介导(例如，SRPK1和/或SRPK2在疾病的引发或发展中起作用)。在其它实施方案中任何与异常血管发生或异常的促血管新生的VEGF亚型过量生产相关的疾病或障碍。
在一些实施方案中，所述疾病为癌症或增殖性疾病。
在其它实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、鳞状上皮细胞癌、成神经细胞瘤、成人和儿童肾细胞癌、多形性成胶质细胞瘤、未分化甲状腺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状上皮细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。在其它实施方案中，所述癌症为NSCLC或成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，所述癌症为中枢神经系统(CNS)的癌症。在一些实施方案中，所述癌症为源自之前用ALK靶向的疗法，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的疗法治疗的癌症复发的癌症。
在另一方面，本发明提供治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包括活化的ALK，包括向需要的受试者给药有效量的本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，活化的ALK为野生型ALK。在其它实施方案中，活化的ALK为本文所述的突变的ALK。在其它实施方案中，活化的ALK为至少包含突变G1202R的突变的ALK。
本发明另一方面提供治疗或预防受试者癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要抑制ALK以治疗癌症，包括向受试者给药有效量的本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，所述受试者需要抑制野生型ALK。在其它实施方案中，所述受试者需要抑制本文所述的突变的ALK。在其它实施方案中，所述受试者需要抑制至少包含突变G1202R的突变的ALK。
本发明另一方面提供治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)的方法，其中所述疾病或障碍对ALK靶向的治疗有抗性，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗。
在另一方面，本发明提供治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包含突变的ALK，包括向需要的受试者给药有效量的本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，所述ALK突变体包含本文所述的一种或多种突变。在其它实施方案中，所述ALK突变体至少包含突变G1202R。
本发明另一方面提供治疗或预防对已知ALK抑制剂的抗性的方法，所述ALK抑制剂包括但不限于，阿雷替尼、色瑞替尼、布格替尼、克唑替尼或PF-06463922，包括向需要的受试者给药有效量的本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，本发明提供治疗本文所述的任何疾病的方法，其中所述受试者为人。在一些实施方案中，本发明提供预防本文所述的任何疾病的方法，其中所述受试者为人。
在另一方面，本发明提供本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备治疗或预防其中ALK起作用的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于抑制激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))；治疗或预防其中激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包含激活的ALK或突变的ALK；在鉴定为需要抑制ALK或突变的ALK以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；治疗或预防对ALK靶向的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗；调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)；和/或治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)(例如，在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中)。
在另一方面，本发明提供本文公开的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，在制备药物中的用途，所述药物用于抑制激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))；治疗或预防其中激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALK G1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))起作用的疾病或障碍(例如，癌症)；治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包含激活的ALK或突变的ALK；在鉴定为需要抑制ALK或突变的ALK以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；治疗或预防对ALK靶向的治疗有抗性的疾病或障碍(例如，癌症)，如使用阿雷替尼(AF802)、色瑞替尼(LDK378)、布格替尼(AP26113)、克唑替尼(Xalkori)和/或PF-06463922的治疗；调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生；治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍(例如，AMD或血管发生依赖性癌症)；治疗或预防AMD(例如，在鉴定为需要调节(例如，抑制)VEGF介导的血管发生以治疗或预防AMD的受试者中)；和/或治疗或预防血管发生依赖性癌症(例如，肿瘤性癌症)(例如，在鉴定为需要调节VEGF介导的血管发生以用于治疗或预防血管发生依赖性癌症的受试者中)。
本发明的一个方面提供可用于治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病、病症或病状的化合物。这种疾病包括但不限于增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括但不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌；生殖泌尿道癌；食道癌；喉癌；胶质母细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤，角化棘皮瘤；肺，表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结肠直肠癌；腺瘤；胰，腺癌；甲状腺，滤泡癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道；肾癌；骨髓病症；淋巴系统疾病，霍奇金氏，毛细胞；颊腔和咽(口腔)、唇、舌、口、咽；小肠；结肠直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统；慢性骨髓性白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：骨髓瘤、淋巴瘤或选自胃癌、肾癌或/和以下癌症的癌症：头颈癌、口咽癌(oropharangeal)、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
术语“癌症”是指由恶性赘生细胞的增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、赘生物(neoplasm)、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)或肝细胞癌。进一步的实例包括脊髓非典型性增生综合征、儿童实体瘤例如脑瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威尔姆斯氏肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成年人常见的实体瘤例如头颈癌(例如，口腔、喉、鼻咽和食管)、生殖泌尿癌(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与Gorlin综合征相关的肿瘤(例如，髓母细胞瘤、脑膜瘤等)和肝癌。可由主题化合物治疗的癌症的另外的示例性形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述的化合物可用于预防、治疗和研究的另外的癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌或黑素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺腺癌(髓样和乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑素瘤、脑肿瘤例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因氏肉瘤和浆细胞瘤。在本发明的一个方面，本发明提供一种或多种本发明化合物在制备用于治疗癌症(包括但不限于本文公开的各种类型的癌症)的药物中的用途。
本发明进一步包括治疗或预防细胞增殖性病症，例如超常增生、非典型性增生和癌前期病变。非典型性增生是病理学家在活检中可识别的癌前期病变的最早形式。可以施用主题化合物用于防止所述超常增生、非典型性增生或癌前病变继续扩张或癌变的目的。癌前期病变的实例可以发生在皮肤、食管组织、乳腺和子宫颈上皮内组织中。
本发明另一方面提供可用于治疗或预防任何与异常血管发生或异常的促血管新生的VEGF亚型过量生产相关的疾病或障碍的化合物。这些疾病和障碍包括，例如，血管疾病(例如，血管收缩和特征为血管收缩的疾病，和心血管疾病)，恶性和良性瘤(例如，血管发生依赖性癌症，例如肿瘤性癌症)，肿瘤转移，炎性疾病，糖尿病,糖尿病性视网膜病和其它糖尿病并发症(例如糖尿病性新生血管形成)、沙眼、晶状体后增生(retrolentalhyperplasia)、新生血管性青光眼、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、植入角膜组织的免疫排斥、与眼损伤或感染相关的角膜血管生成、奥斯勒-韦伯综合征(Osler-Webber Syndrome)、心肌血管生成、伤口肉芽形成(wound granulation)、毛细血管扩张、血友病关节(hemophiliac joints)、血管纤维瘤、毛细血管扩张、银屑病、硬皮症、脓性肉芽肿、冠状动脉侧枝、缺血性肢体血管生成、潮红、肥胖、关节炎(例如类风湿性关节炎)、血细胞生成、血管发生、齿龈炎、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症、新生内膜增生、银屑病、多毛症和增殖性视网膜病变。在一些实施方案中，本发明提供可用于治疗或预防AMD的化合物。
根据本发明的抗血管生成治疗也可以包括对健康受试者进行的非治疗性治疗，例如为了美容目的抑制血管发育。
其中涉及其它的剪接的VEGF亚型的其他病症包括，但不限于微血管通透性过高病症、上皮细胞存活疾病和上皮滤过膜窗孔的疾病。此类病况的实例包括例如蛋白尿、尿毒症、微量白蛋白尿、低白蛋白血症、肾超滤(renal hyperfiltration)、肾病综合征、肾衰竭、肺性高血压、毛细管通透性过高、微动脉瘤、水肿和糖尿病的血管并发症(例如，糖尿病性视网膜病，增殖性和非增殖性和糖尿病性的肾病)。
示例性微血管通透性过高病症包括，但不限于肾疾病，例如肾小球过滤屏障的渗透性疾病(例如，足细胞的渗透性疾病)。
其中支持上皮细胞存活的治疗对其有效的疾病的实例包括：急性肺纤维化疾病、成人呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征、晚期癌症、过敏性呼吸道疾病、肺泡损伤、血管生成、关节炎、腹水、哮喘、烧伤后的哮喘或水肿、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、骨质吸收、与表皮下水疱形成相关的大疱性病症(包括大疱性类天疱疮)、心血管病况、与肾小球或肾小球系膜细胞的增殖相关的一些肾疾病、慢性和过敏性炎症、慢性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、硬化、角膜血管生成、角膜疾病、冠状和脑侧枝血管形成、冠状动脉再狭窄、心脏病后的损伤、疱疹样皮炎、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、内毒素性休克、多形性红斑、纤维化、肾小球肾炎、血管球性肾炎(glomerulonophritis)、移植物排斥、革兰氏阴性脓毒症、血管瘤、肝硬化、肝功能衰竭、带状疱疹、宿主抗移植物反应(肾脏、肝脏、心脏和皮肤的局部缺血再灌注损伤和同种异体移植排斥)、感染的受损伤口愈合、单纯疱疹感染、由人免疫缺陷病毒(HIV)造成的感染、炎症、癌症、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、炎性病况、支架内再狭窄、支架内狭窄、局部缺血、局部缺血性视网膜静脉闭塞、局部缺血性视网膜病变、卡波西肉瘤、瘢痕疙瘩、在急性炎症期间的肝脏疾病、肺同种异体移植物排斥(闭塞性支气管炎)、淋巴样恶性肿瘤、早产儿黄斑变性视网膜病变、骨髓增生异常综合征、心肌血管生成、新生血管性青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、闭塞性细支气管炎、眼部病况或疾病、与视网膜血管增生相关的眼疾病、奥斯勒-韦伯-朗迪病(Osier-Weber-Rendudisease)、骨关节炎、卵巢过度刺激综合征、佩吉特氏病、胰腺炎、类天疱疮、多囊性肾病、息肉、绝经后骨质疏松症、先兆子痫、银屑病、肺水肿、肺纤维化、肺结节病、再狭窄、再狭窄、视网膜病变(包括糖尿病性视网膜病变)、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性；类风湿关节炎、潮红、结节病、脓毒症、中风、滑膜炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎(throiditis)、血栓性微血管综合征(thrombic micoangiopathy syndromes)、移植排斥、创伤、肿瘤相关的血管生成、血管移植物再狭窄、血管移植物再狭窄、von Hippel Lindau病和伤口愈合。
本发明另一方面提供可用于治疗或预防黄斑营养不良的化合物。黄斑营养不良的非限制性实例包括斯特格疾病/黄点状眼底；斯特格样黄斑营养不良；常染色体显性“牛眼”黄斑营养不良；Best黄斑营养不良；成人卵黄状变性；Pattern营养不良；Doyne蜂窝状视网膜营养不良；北卡罗莱纳州黄斑营养不良；类似MCDR1的常染色体显性黄斑营养不良；与耳聋有关的北卡罗莱纳州样黄斑营养不良；渐进性双焦脉络膜视网膜萎缩；索斯比眼底营养不良；中心性晕轮状脉络膜营养不良；显性囊样黄斑营养不良；青少年视网膜劈裂症；隐匿性黄斑营养不良；非家族隐匿性黄斑营养不良。所述病症特别可以是视网膜上皮的病症，例如地图样萎缩(geographic atrophy)或年龄相关性黄斑变性。
在另一方面，本发明提供可用于治疗或预防神经性和神经退行性疾病的化合物。本发明所要治疗或预防的神经性病症包括神经性疼痛以及糖尿病性和其他神经病。本发明所要治疗或预防的神经变性病症包括认知型和非认知型神经变性、神经肌肉变性、运动感觉神经变性和眼神经变性。
在本发明另一方面，神经性和神经退行性疾病的治疗提供对下述病况的治疗或预防：疼痛(例如，神经性疼痛)、痴呆、年龄相关性认知损伤、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)、Lewy体痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、脑炎后帕金森症、抑郁症、精神分裂症、肌营养不良(包括面肩肱型肌营养不良(FSH)、杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良和布鲁斯肌营养不良)、富克斯营养不良、强直性肌营养不良、角膜营养不良、反射性交感神经营养不良综合征(RSDSA)、神经血管营养不良、重症肌无力、兰伯特伊顿病、亨廷顿氏病、运动神经元疾病(包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化、位置性低血压、创伤性神经病或神经变性如中风后或意外事故后(例如，创伤性头部损伤或脊髓损伤))、Batten病、科凯恩综合征、唐氏综合征、皮质基底神经节变性、多系统萎缩症、大脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、齿状核红核萎缩、苍白球丘脑下部核萎缩、脊髓延髓萎缩、视神经炎、硬化性全脑炎(SSPE)、注意力缺陷紊乱、病毒感染后脑炎、脊髓灰质炎后综合征、华氏综合征、朱伯特综合征、格林-巴利综合征、无脑回畸形、烟雾病(Moyamoya disease)、神经元移行异常、自闭症综合征(autistic syndrome)、多聚谷氨酰胺疾病、尼曼-皮克病、进行性多灶性白质脑病、假性脑瘤、雷弗苏姆病、Zellweger综合征、核上性麻痹、弗里德赖希共济失调、2型脊髓小脑性共济失调、Rhett综合征、Shy-Drager综合征、结节性硬化症、匹克氏病、慢性疲劳综合征、神经病(包括遗传性神经病、糖尿病性神经病和有丝分裂性神经病)、基于朊病毒的神经变性(包括克雅氏病(CJD)、变异型CJD、新变异型CJD)、牛海绵状脑病(BSE)、GSS、FFI、库鲁病和阿尔佩斯综合症、约瑟夫病、急性播散性脑脊髓炎、蛛网膜炎、中枢神经系统血管病变、肢端神经元功能(extremity neuronal function)丧失、夏科-马里-图思病、克腊比病、脑白质营养不良、心衰易感性、哮喘、癫痫、听觉神经变性、黄斑变性、色素性视网膜炎和青光眼诱导的视神经变性。
在本发明另一方面，神经性和神经退行性疾病的治疗提供精神性疾病的治疗，其包括但不限于焦虑症(例如，急性应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐怖症、特异恐怖症、强迫性障碍、性焦虑症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍和广泛性焦虑症)、儿童期病症(例如，注意力缺陷多动障碍(ADHD)、Asperger障碍、孤独症障碍、行为障碍、对立违抗性障碍、分离焦虑障碍和图雷特氏障碍)、进食障碍(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)、情感障碍(例如，抑郁症、严重抑郁障碍、双相型障碍(躁郁症)、季节性情感障碍(SAD)、循环情感性障碍和心境恶劣障碍)、睡眠障碍、认知精神病症(例如，谵妄、遗忘症)、人格障碍(例如，偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍和强迫型人格障碍)、精神病症(例如，精神分裂症、妄想症、短时精神障碍、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症和分享性精神病症)、以及物质相关性障碍(例如，酒精依赖、安非他明依赖、大麻依赖、可卡因依赖、致幻剂依赖、吸入剂依赖、尼古丁依赖、阿片类药物依赖、苯环利定依赖和镇静剂依赖)。
在本发明另一方面，本文公开的化合物可用于治疗VEGFR2-介导的非炎性疼痛。本发明所要治疗或预防的VEGFR2-介导的非炎性疼痛包括其中VEGFR2受体涉及疼痛的诱因或传递的非炎性神经性和伤害性疼痛。例如，本发明的化合物对非炎性异常性疼痛和疼痛有活性(抗异常性疼痛和镇痛活性)。该类型的疼痛状态包括无论是间歇形式或持久形式的慢性疼痛。此类疼痛状态可以包括例如腰痛，神经痛，非典型疼痛如非典型性面部疼痛，术后、损伤后(例如，手术后或引起神经损伤的外伤后)或与癌症相关或与癌症治疗如细胞毒性治疗或放射治疗相关的疼痛，或与糖尿病(糖尿病性神经病、胰岛素神经炎)或其他全身性或自身免疫性疾病或病理或其治疗、酒精中毒或HIV感染相关的神经病，老化相关的神经病，或原因不明的神经病。
按照前述，本发明进一步提供一种在需要这种治疗的个体中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。对于任何上述用途，所需剂量将根据施用方式、待治疗的具体病状和所需效果而变化。
在另一方面，本发明提供使用本发明的化合物标记SRPK蛋白的方法，包括将SRPK蛋白与本发明的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)相互作用。在一个实施方案中，所述SRPK蛋白为SRPK1。在另一实施方案中，所述SRPK蛋白为SRPK2。
在一方面，所述SRPK蛋白(例如，SRPK1)在一个或多个氨基酸残基进行标记。在一个实施方案中，所述SRPK蛋白(例如，SRPK1)在一个氨基酸残基进行标记。在一个实施方案中，所述SRPK1蛋白质在氨基酸残基Y227处标记。在一个实施方案中，所述SRPK1蛋白质使用本发明的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)在氨基酸残基Y227处标记。在一个实施方案中，所述SRPK1蛋白质使用化合物37在氨基酸残基Y227处标记。
在一个实施方案中，SRPK蛋白与本发明的化合物(例如，式I、Ia、II、IIa或IIb任一个的化合物，或任何具体化合物，如本文公开的化合物6-38)的相互作用涉及该化合物与SRPK蛋白的结合。在一个实施方案中，该化合物在一个或多个氨基酸残基处结合至SRPK蛋白。在一个实施方案中，所述化合物在一个氨基酸残基处结合至SRPK蛋白。在一个实施方案中，所述化合物在氨基酸残基Y227处结合至SRPK蛋白。
用于标记SRPK蛋白的化合物本身可被标记。例如，该化合物可根据本领域已知的方法以放射性或荧光标记。
药物组合物
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本文公开的化合物，或其药学可接受的酯、盐或前药，以及药学可接受的载体。
本发明化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径施用，特别是肠内(例如口服，例如以片剂或胶囊的形式)，或肠胃外(例如以可注射溶液或悬浮液的形式)、局部(例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式，或以鼻用或栓剂形式)。还涉及包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言，还可以包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液，栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，所述绷带包含背衬部件(backing member)、含有化合物和任选的载体的储库(reservoir)、任选的速率控制屏障(经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和将装置固定于皮肤的工具。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用(例如，应用于皮肤和眼睛)的制剂优选是本领域熟知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这种制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。本发明的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊内(buccally)，或作为口腔或鼻喷雾剂施用于人类和其它动物。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
为了延长药物的效果，通常希望减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收率取决于其溶解速率，反过来，其溶解速率可以取决于晶体尺寸和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性载体中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
类似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，其使用赋形剂例如乳糖或牛奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如通常的实践，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也被认为在本发明的范围内。
除了本发明活性化合物之外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供向体内受控递送化合物的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
根据本发明的治疗方法，以达到所需结果所必需的量和时间，通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防受试者例如人或其它动物中的病症。本文所用的术语“治疗有效量”的本发明化合物是指足量的化合物，以减少受试者的病症的症状。如医学领域所熟知的，治疗有效量的本发明化合物将具有适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比。
一般来说，本发明化合物将通过本领域已知的任何通常和可接受的方式以治疗有效量单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量会根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康程度、所用化合物的效力和其它因素而变化很大。治疗量或剂量也将根据施用途径，以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
个体的病状得到改善后，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，根据症状，施用的剂量或频率或两者可以降低到症状缓解到所需水平时保持改善的病状的水平，治疗应停止。然而，任何疾病症状复发后，受试者会需要长期的间歇性治疗。
然而，应理解，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。任何特定患者的具体抑制剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。
本文所用的术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如本发明化合物与共同药剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本发明化合物与共同药剂均以单独的实体同时、并行或相继地以无特定的时间限制施用于患者，其中这种施用提供患者体内两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、油例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇(glycol)；例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水、等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据制剂师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。可以将蛋白激酶抑制剂或其药物盐配制成用于施用于动物或人类的药物组合物。这些包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病状的量的蛋白抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一个实施方案。
在另一方面，本发明提供试剂盒，其包含能抑制激酶活性的化合物，其选自本文公开的一种或多种化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，和用于治疗癌症的说明书。
在另一方面，本发明提供试剂盒，其包含能抑制ALK活性的化合物，选自本文公开的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明提供试剂盒，其包含能抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)活性的化合物，选自本文公开的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明通过以下实施例和合成方案进一步说明，其不被解释为将本发明的范围或精神限制于本文所述的具体程序。应理解，提供所述实施例以说明一些实施方案，并且其不旨在限制本发明的范围。应进一步理解，在不脱离本发明的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可需要已经暗示给本领域技术人员的各种其它实施方案、修改及其等同方案。
实施例
分析方法、材料和仪器
所有反应通过以下监测：薄层色谱(TLC)，用0.25mm E.Merck预涂硅胶板(60F254)和Waters LCMS系统(Waters 2489UV/可见光检测器，Waters 3100Mass，Waters 515HPLC泵，Waters 2545二元梯度模块，Waters试剂管理器，Waters 2767样品管理器)，使用SunFireTM C18柱(4.6×50mm，5μm粒度)：溶剂梯度＝0分钟时为100％A，5分钟时为1％A；溶剂A＝水中0.035％TFA；溶剂B＝在CH3CN中的0.035％TFA；流速：2.5mL/min。反应产物的纯化通过使用
Figure BDA0001668656620000681
Rf与Teledyne Isco
Figure BDA0001668656620000682
Rf HighPerformance Gold或Silicycle SiliaSepTM高性能柱(4g，12g，24g，40g，80g或120g)的快速色谱法进行。
所有化合物的纯度均超过95％，并用Waters LCMS系统分析。使用Varian Inova-400(1H为400MHz，13C为75MHz)光谱仪获得1H NMR和13CNMR谱。对于1H NMR相对氯仿(δ＝7.24)或对于1H NMR相对二甲基亚砜(δ＝2.50)且对于13C NMR相对二甲基亚砜(δ＝39.51)报告化学位移。数据报告为(br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)。
以下实施例和本文其它地方使用的缩写为:
atm 大气压
br 宽峰
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIEA 二异丙基乙基胺
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 盐酸
h 小时
HATU 二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱法–质谱分析
m 多重峰
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
MS 质谱分析
NMR 核磁共振
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物
ppm 百万分率
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TBAF 四正丁基氟化铵
Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
实施例1:合成9-乙基-6,6-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物7)
Figure BDA0001668656620000691
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(34mg，0.16mmol)和37(60mg，0.13mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)和2M Na2CO3饱和水溶液(0.17mL，0.34mmol)中且充分脱气。在密封瓶中添加Pd(dppf)Cl2(6mg，0.008mmol)和叔丁基XPhos(4mg，0.005mmol)且将混合物加热至100℃。搅拌1小时后，LC-MS分析指示反应完成。反应混合物通过硅藻土过滤且通过反相HPLC纯化，使用具有0.035％TFA的30-100％CH3CN/H2O的梯度以得到所需化合物，其为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(s，1H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)8.07(s，1H)，8.01(S，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.82(q，J＝7.2Hz，2H)1.79(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，MS m/z 395.73[M+1]。
实施例2:合成8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物19)
Figure BDA0001668656620000692
将N,N-二甲基哌啶-4-胺(30mg，0.15mmol)、NaOt-Bu(70mg，0.73mmol)和37(40mg，0.09mmol)溶于1,4-二噁烷(3mL)，且将混合物充分脱气。添加Pd2(dba)3(5mg，0.05mmol)和三(邻甲苯基)(3mg，0.09mmol)。将混合物加热至110℃保持4小时。LC-MS分析显示转化为所需产物。将混合物过滤且通过反相HPLC纯化，使用具有0.035％TFA的10-60％CH3CN/H2O的梯度以得到所需化合物，其为棕色固体(18mg，45％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.76(s，1H)，8.31(d，J＝8Hz，2H)，8.04(s，1H)7.98(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.51(s，1H)，4.07(m，4H)，2.80(s，6H)，3.14(m，4H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)1.74(s，6H)，1.23(t，J＝8Hz，3H)，MS m/z 382.43[M+1]。
实施例3:合成9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物13)
Figure BDA0001668656620000701
将乙炔基三甲基硅烷(70μL，0.5mmol)和37(200mg，0.45mmol)溶于二乙基胺(2mL)。添加三苯基膦(15mg，0.054mmol)和CuI(10mg，0.05mmol)且将溶液脱气。添加Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)且将混合物加热至90℃保持4h。混合物通过硅藻土过滤且通过反相HPLC纯化，使用具有0.035％TFA的40-100％CH3CN/H2O的梯度以得到所需化合物，其为白色固体(131mg，70％产率)。该材料溶于THF(5mL)且添加TBAF 1M在THF(0.95mL，0.95mmol)中的溶液。将混合物在室温搅拌5h。该反应用水淬灭且用EtOAc(3X 50mL)萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，且浓缩，以定量产量得到炔烃，其为白色固体。将TMS-叠氮化物(30μL，0.22mmol)添加至炔烃39(50mg，0.15mmol)和CuI(3mg，0.007mmol)在DMF/MeOH的9:1混合物(1mL)中的溶液中且在100℃搅拌4h。混合物通过硅藻土过滤且通过反相HPLC纯化，使用具有0.035％TFA的40-100％CH3CN/H2O的梯度以得到所需化合物，其为白色固体(20mg，36％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.15(s，1H)，12.06(br，1H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，2.91(q，J＝7.2Hz，2H)1.81(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，MS m/z 382.19[M+1]。
实施例4:合成(R)-8-(1,2-二羟基乙基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物22)
Figure BDA0001668656620000711
步骤1.9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-8-乙烯基-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(40)
使用制备化合物7的步骤制备化合物40(32mg，68％产率)。
步骤2.(R)-8-(1,2-二羟基乙基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物22)
将AD-mixβ(206mg)和化合物40(50mg，0.15mmol)溶于H2O(3mL)和t-BuOH的0℃溶液。将混合物缓慢温热至室温且在室温搅拌12h。LC-MS分析显示起始材料完全转化为所需产物。将反应混合物过滤且通过反相HPLC纯化，使用具有0.035％TFA的20-70％CH3CN/H2O的梯度以得到所需化合物，其为白色固体(28mg，51％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(s，1H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.85(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，4.87(m，2H)，3.48(m，2H)，2.75(m，2H)，1.75(s，6H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，MS m/z375.74[M+1]。
实施例5：合成本发明的化合物
以下表1中的化合物根据实施例1-4所述的步骤合成。
表1
Figure BDA0001668656620000712
Figure BDA0001668656620000721
Figure BDA0001668656620000731
Figure BDA0001668656620000741
Figure BDA0001668656620000751
实施例6：生物化学研究
通过MTS测定评估生长和对生长的抑制，并根据先前建立的方法进行(Zhou等人，Nature 2009)。MTS测定为测定活细胞数的比色方法，其基于细胞将MTS生物还原为可溶于细胞培养基的甲瓒产物，且可通过分光光度法检测。活化的ALK和不同的ALK次级突变的Ba/F3细胞暴露于所述处理达72小时，并且每次实验使用的细胞数量凭经验确定并且先前已建立(Zhou等人，Nature 2009)。将所有实验点设置在六孔中，并且所有实验重复至少三次。使用Windows的GraphPad Prism 5.0版(GraphPad Software；www.graphpad.com)以图形方式显示数据。使用具有S型剂量反应的非线性回归模型拟合曲线。
实施例7：对ALK突变体的活性(相比临床ALK抑制剂)
本发明的化合物，与临床ALK抑制剂一起，针对一组最常见的次级ALK突变体进行测试。将EML4-ALKWT或次级突变体转化的Ba/F3细胞，或未转化的Ba/F3作为细胞毒性对照，使用ALK抑制剂在剂量递增MTS测试中处理且在72小时后评估活力。平均IC50值(nM)(n＝3)示于表2。如表2所示，G1202R突变体赋予对所有临床阶段ALK抑制剂的抗性。相反，化合物6对G1202R突变体以及最常见的报告的突变体显示有效的活性。
表2
Figure BDA0001668656620000761
实施例8：本发明的化合物对G1202R突变的ALK的活性
在单点抑制测定中针对Ba/F3细胞测试了本发明的化合物。EML4-ALKWT或EML4-ALKG1202R转化的Ba/F3细胞或未转化的Ba/F3对照用单剂量(1μM)的本发明的化合物处理。每种化合物基于未处理对照的百分比活力在72小时后由MTS测试测定。结果示于表3。
表3
Figure BDA0001668656620000762
Figure BDA0001668656620000771
实施例9：本发明的化合物对ALK突变体的活性
针对一组最常见的次级ALK突变体测试了化合物，其在单点抑制测定中显示有效抑制G1202R突变体而未显示有效抑制未转化的Ba/F3细胞。在EML4-ALKWT或次级突变体转化的Ba/F3细胞中在剂量递增MTS测定中针对Ba/F3细胞测试了本发明的化合物。未转化的Ba/F3对照用作细胞毒性对照。72小时后测定细胞的活力，且IC50(nM)示于表4。
表4
Figure BDA0001668656620000772
实施例10：本发明的化合物对携带ALK突变体的细胞增殖的抑制
在衍生自以下的一组细胞系中针对不同ALK突变体测试了本发明的化合物以及临床阶段ALK抑制剂阿雷替尼、色瑞替尼(LDK378)、AP26113(布格替尼)和克唑替尼(Xalkori)的抑制活性：NSCLC(H3122、DFCI76和DFCI114)、和成神经细胞瘤(Kelly、LAN-1、SH-SY5Y(F1174L)、SK-N-SH(F1174L)、LAN-5(R1275Q)、SMS-KCNR(R1275Q)、CHLA-20(R1275Q)、SK-N-BE2(wt)、SK-N-FI(wt)和SK-N-AS(wt)(表5和图4A、4B和5)。
将细胞以每孔4000个接种在96孔板中，并且与1nM至10μM的每种化合物一式三份地接触72小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活性测定(Promega)按照生产商的说明评估细胞活力。IC50值使用GraphPad Prism 5软件通过非线性回归(可变斜率)计算。每个实验重复至少两次。
这些选择的细胞系对化合物的生长抑制活性显示出不同的敏感性模式，这可反映出，相对这些化合物的其它靶标该抗增殖性活性对ALK‘达到靶标’的程度与这些细胞系每一种依赖于ALK激酶活性的程度的组合。例如，化合物6和32在整个细胞系组中具有微摩尔以下的EC50，并且化合物6显示对所有成神经细胞瘤细胞系和ALK TKI敏感性H3122细胞的效力显著增加。化合物6比阿雷替尼更有效地抑制L1152R EML4-ALK突变体Ba/F3细胞(表5和图6A和6B)，这是由于在DFCI76中化合物6的EML4-ALK活性被EGFR信号传导的活化掩盖，其是DFCI76中额外的已知抗性机制。突变型EGFR PC9细胞系未被化合物6抑制，进一步证实了该化合物的靶向作用。化合物32在成神经细胞瘤细胞系中比化合物6更有效。
表5：本发明的化合物针对一组用ALK突变体转化的NSCLC和成神经细胞瘤细胞系的EC50
Figure BDA0001668656620000781
Figure BDA0001668656620000791
表6：化合物6对用多种ALK突变体转化的Ba/F3或肿瘤细胞的IC50(与临床ALK抑制剂相比)
Figure BDA0001668656620000792
实施例11：本发明的化合物的KINOMESCANTM分析
使用KINOMESCANTM方法针对456种激酶的组(Ambit Biosciences，San Diego，CA)评估本发明化合物的激酶选择性。筛选浓度为1μM的化合物6和32。两种化合物的选择性都略低于阿雷替尼。化合物6比化合物32选择性更高，其绘制了34种相互作用，相比之下化合物32有39种，S-评分(1)＝0.06，这可以解释对成神经细胞瘤细胞系的细胞毒性增加(图3)。使用化合物6的剂量-响应分析显示CSNK2A1的抑制<10μM，IRAK1的IC50＝14nM，IRAK 4的IC50＝465nM，CLK4的IC50＝14nM，RET的IC50＝3nM，RET V804L的IC50＝13nM，且RET V804M的IC50＝12nM。使用化合物32的剂量-响应分析显示CSNK2A1的抑制<10μM，IRAK1的IC50＝15nM，IRAK4的IC50＝234nM，CLK4的IC50＝4nM，RET的IC50＝2nM，RET V804L的IC50＝9nM，且RET V804M的IC50＝23nM。
实施例12：本发明的化合物的药代动力学和CNS生物利用度
在口服剂量10mg/kg之后，化合物6的小鼠药代动力学曲线显示良好口服生物利用度(87％F)，半衰期为1.69小时，且血浆暴露量为64,635(min*ng/mL，AUClast)(表7)。此外，在口服剂量10mg/kg 2小时之后，化合物6显示血浆暴露量为0.34μM，且脑暴露量为0.03μM，其相当于脑/血浆浓度比为0.1。在口服剂量10mg/kg之后，相比于化合物6，化合物32显示较慢的口服生物利用度(26％F)，半衰期为4.7小时，且血浆暴露量为109,909(min*ng/mL，AUClast)(表8)。此外，在口服剂量10mg/kg 2小时之后，化合物32显示血浆暴露量为0.21μM，且脑暴露量为0.03μM，其相当于脑/血浆浓度比为0.14。
表7：化合物6和32的药代动力学性质
Figure BDA0001668656620000801
表8：化合物6和32的体内CNS可用性
Figure BDA0001668656620000802
Figure BDA0001668656620000811
实施例13：分子建模
基于ALK与阿雷替尼(PDB：3AOX)(Sakamoto，H.等人，Cancer Cell2011,19,679)的共晶体结构进行分子建模研究以评估本发明的化合物对ALK和/或ALK突变体的抑制的结构-活性关系。建模显示化合物6产生与阿雷替尼相同的骨架铰链接触，然而，化合物6在R1120的胍部分和二甲基乙酰胺基团的羰基之间形成两个另外的氢键相互作用(图1A)。此外，在G1202R突变体中，化合物6在R1202的胍部分和吡唑环的氮之间形成额外的氢键相互作用(图1B)。建模研究预测，吡唑环和二甲基乙酰胺部分之间的亚甲基间隔基对于化合物6的羰基酰胺与R1120的胍部分相互作用来说是更优越的。
实施例14：本发明的化合物的SRPK1抑制活性，以IC50测量(nM)，示于表9。
表9
Figure BDA0001668656620000812
Figure BDA0001668656620000821
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文具体描述的具体实施方案的许多等同方案。这种等同方案旨在被包括在以下权利要求的范围内。
序列表
<110> 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司
<120> ALK和SRPK的抑制剂和使用方法
<130> DFCI-123/001WO 322270-2601
<150> US 62/222,504
<151> 2015-09-23
<150> US 62/356,066
<151> 2016-06-29
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 655
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Glu Arg Lys Val Leu Ala Leu Gln Ala Arg Lys Lys Arg Thr Lys
1 5 10 15
Ala Lys Lys Asp Lys Ala Gln Arg Lys Ser Glu Thr Gln His Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Pro His Ser Glu Ser Asp Leu Pro Glu Gln Glu Glu Glu Ile
35 40 45
Leu Gly Ser Asp Asp Asp Glu Gln Glu Asp Pro Asn Asp Tyr Cys Lys
50 55 60
Gly Gly Tyr His Leu Val Lys Ile Gly Asp Leu Phe Asn Gly Arg Tyr
65 70 75 80
His Val Ile Arg Lys Leu Gly Trp Gly His Phe Ser Thr Val Trp Leu
85 90 95
Ser Trp Asp Ile Gln Gly Lys Lys Phe Val Ala Met Lys Val Val Lys
100 105 110
Ser Ala Glu His Tyr Thr Glu Thr Ala Leu Asp Glu Ile Arg Leu Leu
115 120 125
Lys Ser Val Arg Asn Ser Asp Pro Asn Asp Pro Asn Arg Glu Met Val
130 135 140
Val Gln Leu Leu Asp Asp Phe Lys Ile Ser Gly Val Asn Gly Thr His
145 150 155 160
Ile Cys Met Val Phe Glu Val Leu Gly His His Leu Leu Lys Trp Ile
165 170 175
Ile Lys Ser Asn Tyr Gln Gly Leu Pro Leu Pro Cys Val Lys Lys Ile
180 185 190
Ile Gln Gln Val Leu Gln Gly Leu Asp Tyr Leu His Thr Lys Cys Arg
195 200 205
Ile Ile His Thr Asp Ile Lys Pro Glu Asn Ile Leu Leu Ser Val Asn
210 215 220
Glu Gln Tyr Ile Arg Arg Leu Ala Ala Glu Ala Thr Glu Trp Gln Arg
225 230 235 240
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ala Val Ser Thr Ala Pro Gln
245 250 255
Pro Lys Pro Ala Asp Lys Met Ser Lys Asn Lys Lys Lys Lys Leu Lys
260 265 270
Lys Lys Gln Lys Arg Gln Ala Glu Leu Leu Glu Lys Arg Met Gln Glu
275 280 285
Ile Glu Glu Met Glu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Gln Lys Arg Pro Asn
290 295 300
Lys Gln Glu Glu Ser Glu Ser Pro Val Glu Arg Pro Leu Lys Glu Asn
305 310 315 320
Pro Pro Asn Lys Met Thr Gln Glu Lys Leu Glu Glu Ser Ser Thr Ile
325 330 335
Gly Gln Asp Gln Thr Leu Met Glu Arg Asp Thr Glu Gly Gly Ala Ala
340 345 350
Glu Ile Asn Cys Asn Gly Val Ile Glu Val Ile Asn Tyr Thr Gln Asn
355 360 365
Ser Asn Asn Glu Thr Leu Arg His Lys Glu Asp Leu His Asn Ala Asn
370 375 380
Asp Cys Asp Val Gln Asn Leu Asn Gln Glu Ser Ser Phe Leu Ser Ser
385 390 395 400
Gln Asn Gly Asp Ser Ser Thr Ser Gln Glu Thr Asp Ser Cys Thr Pro
405 410 415
Ile Thr Ser Glu Val Ser Asp Thr Met Val Cys Gln Ser Ser Ser Thr
420 425 430
Val Gly Gln Ser Phe Ser Glu Gln His Ile Ser Gln Leu Gln Glu Ser
435 440 445
Ile Arg Ala Glu Ile Pro Cys Glu Asp Glu Gln Glu Gln Glu His Asn
450 455 460
Gly Pro Leu Asp Asn Lys Gly Lys Ser Thr Ala Gly Asn Phe Leu Val
465 470 475 480
Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Ala Glu Lys Leu Lys Val Lys Ile Ala
485 490 495
Asp Leu Gly Asn Ala Cys Trp Val His Lys His Phe Thr Glu Asp Ile
500 505 510
Gln Thr Arg Gln Tyr Arg Ser Leu Glu Val Leu Ile Gly Ser Gly Tyr
515 520 525
Asn Thr Pro Ala Asp Ile Trp Ser Thr Ala Cys Met Ala Phe Glu Leu
530 535 540
Ala Thr Gly Asp Tyr Leu Phe Glu Pro His Ser Gly Glu Glu Tyr Thr
545 550 555 560
Arg Asp Glu Asp His Ile Ala Leu Ile Ile Glu Leu Leu Gly Lys Val
565 570 575
Pro Arg Lys Leu Ile Val Ala Gly Lys Tyr Ser Lys Glu Phe Phe Thr
580 585 590
Lys Lys Gly Asp Leu Lys His Ile Thr Lys Leu Lys Pro Trp Gly Leu
595 600 605
Phe Glu Val Leu Val Glu Lys Tyr Glu Trp Ser Gln Glu Glu Ala Ala
610 615 620
Gly Phe Thr Asp Phe Leu Leu Pro Met Leu Glu Leu Ile Pro Glu Lys
625 630 635 640
Arg Ala Thr Ala Ala Glu Cys Leu Arg His Pro Trp Leu Asn Ser
645 650 655

Claims (25)

1.式(I)的化合物:
Figure FDA0003349155630000011
或其药学可接受的盐，其中:
各个R1独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；
R2为H；
R3为C1烷基；
R4为C1烷基；
各个R5独立地为C2烷基；
R6为C6芳基、异噁唑基、三唑基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，其中所述C6芳基、异噁唑基、三唑基和6-元杂芳基各自任选取代有Q-T，或R6为取代有Q-T的吡唑基；
Q为键或(C1-C6)烷基连接基；
T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、OH、S(O)qF或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基；条件是当Q为键时，T为(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基或S(O)qF，其中q为2，且当Q为(C1-C6)烷基连接基时，T为二(C1-C6)烷基氨基；
q为1或2；
m为0；且
n为1。
2.权利要求1所述的化合物，其中R6为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有Q-T。
3.权利要求1所述的化合物，其中R6为异噁唑基或三唑基，它们任选取代有Q-T，或R6为取代有Q-T的吡唑基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R6为C6芳基，其任选取代有Q-T。
5.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb):
Figure FDA0003349155630000021
或其药学可接受的盐。
6.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有以下任一结构：
Figure FDA0003349155630000022
7.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
8.权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制激酶的药物组合物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中所述激酶为SRPK 1和/或SRPK2。
10.权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防其中激酶起作用的疾病或障碍的药物组合物中的用途。
11.权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于调节VEGF介导的血管发生的药物组合物中的用途。
12.权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍的药物组合物中的用途。
13.权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防年龄相关的黄斑变性的药物组合物中的用途。
14.化合物在制备用于抑制SRPK；调节VEGF介导的血管发生；治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍；治疗或预防AMD；或治疗或预防血管发生依赖性癌症的药物组合物中的用途，其中所述化合物是式(Ia):
Figure FDA0003349155630000031
或其药学可接受的盐，其中:
各个R1独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；
R2为H；
R3为C1烷基；
R4为C1烷基；
各个R5独立地为C2烷基；
R6’为C6芳基、异噁唑基、三唑基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，其中所述C6芳基、异噁唑基、三唑基和6-元杂芳基各自任选取代有Q-T，或R6’为取代有Q-T的吡唑基；
Q为键或(C1-C6)烷基连接基；
T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、OH、S(O)qF或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基；
q为1或2；
m为0；且
n为1，条件是当Q为键时，T为(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基或S(O)qF，其中q为2，且当Q为(C1-C6)烷基连接基时，T为二(C1-C6)烷基氨基。
15.权利要求14所述的用途，其中R6’为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有Q-T。
16.权利要求14所述的用途，其中R6’为异噁唑基或三唑基，它们任选取代有Q-T，或R6’为取代有Q-T的吡唑基。
17.权利要求14所述的用途，其中R6’为C6芳基，其任选取代有Q-T。
18.权利要求14所述的用途，其中所述用途是用于治疗或预防年龄相关的黄斑变性。
19.权利要求14所述的用途，其中所述用途是用于抑制SRPK。
20.化合物在制备用于在患者中抑制SRPK；调节VEGF介导的血管发生；治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍；治疗或预防AMD；或治疗或预防血管发生依赖性癌症的药物组合物中的用途，其中所述化合物为
Figure FDA0003349155630000041
或其药学可接受的盐。
21.权利要求20所述的用途，其中所述用途是用于治疗或预防年龄相关的黄斑变性。
22.权利要求20所述的用途，其中所述用途是用于抑制SRPK。
23.权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于标记SRPK蛋白的组合物中的用途。
24.权利要求23所述的用途，其中所述SRPK蛋白为SRPK1。
25.权利要求24所述的用途，其中所述SRPK1在氨基酸残基Y227处被标记。
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