CN103649048A - 用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(IA)的吲哚胺衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1表示未被取代或被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苄基；未被取代或在苯环上被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苯基磺酰基；G1表示苯氧基烷基、杂芳氧基烷基-或杂环氧基烷基-哌嗪部分；所述化合物可以用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病。

Description

用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚胺衍生物
发明领域
本发明涉及对多巴胺能、5-羟色胺能和肾上腺素能受体以及5-羟色胺转运蛋白受体具有亲和力的新的吲哚胺衍生物、包含它们的药物组合物及其应用。所述化合物可以用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病，例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或阿尔茨海默病。
本领域的状态
中枢神经系统障碍被视为全球性的医学问题。许多患有那些疾病的人正在不断地增长，特别是在高度发达的国家中且集中于发展中国家。
在所有的精神疾病中，精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、焦虑、睡眠障碍和成瘾是主要的疾病。主要的神经病学障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫症和不同的疼痛障碍。
作为精神分裂症的主要治疗的抗精神病药物基于它们在长期治疗后诱发神经学副作用的易发生性被分成两个主要类型。典型抗精神病药物，例如氯丙嗪和氟哌啶醇，在反复给药后诱发各种锥体外系副作用(EPS)，包括帕金森样症状和迟发性运动障碍。用所谓的非典型抗精神病药例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑进行的反复治疗与神经学副作用的低发生率相关。典型抗精神病药减少阳性症状，但不减少阴性症状和认知功能障碍。血浆催乳素水平在人体内增加且存在体重增加，其可能导致代谢综合征发生。非典型抗精神病药物有效地减少阳性症状且在一定程度上还减少阴性症状和认知障碍，同时产生严重性较低的EPS。非典型抗精神病药物在它们升高人体内血浆催乳素水平的倾向性方面不同。典型抗精神病药阻断边缘叶系统和黑质纹状体系统中的多巴胺D2受体。这种机制负责抗精神病作用(减少阳性症状)和诱导EPS。在对不同抗精神病药物治疗有响应的患者的纹状体内高多巴胺D2受体占据的PET发现提供了抗精神病药物作用的多巴胺假说的临床支持。具有良好响应的患者显示多巴胺D2受体占有率高于65%(Nord M，Farde L.Antipsychoticoccupancy of dopamine receptors in schizophrenia.CNS Neuroscience&Therapeutics.2010；17：97.)。EPS的发生似乎与较高的多巴胺D2受体占据(高于80%)相关。非典型抗精神病药物也被称为第二代抗精神病药物，在临床上已经被批准用于治疗精神病和躁狂。每种药物都具有独特的药效学和药物动力学特性。一些非典型抗精神病药物还具有另外的抗抑郁征、焦虑症或镇静特性(Schwartz T.L.，Stahl S.M.，CNS Neurosci.Ther.；17(2)，110-7，2011)。非典型抗精神病药物相对于较弱的多巴胺D2受体拮抗作用共同具有强效的5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用。这种药效学特性是“非典型性”的基础(Meltzer H.Y.，Neuropsychopharmacology；1，193—6，1989)。5-HT2A受体的拮抗作用可能使得多巴胺活性更高和在黑质纹状体系统中发生神经传递以避免EPS。相同的机制可以使得阴性症状发生小的改善，且结节漏斗途经中的5-HT2拮抗作用可以有助于避免高催乳素血症(SchwartzT.L.，Stahl S.M.，CNS Neurosci.Ther.；17(2),110-7，2011)。
多巴胺能D2受体是抗精神病疗法的主要生物靶标。以下是得到认可的事实：边缘叶系统中这些受体的阻断负责精神安定药的抗精神病活性，特别是用于预防阳性症状。目前使用的所有抗精神病药物均显示出对多巴胺D2受体至少中度的亲和力。然而，如果不通过对这些受体的部分激动作用或通过影响其他受体(5-HT2A、5-HT1A、α2c)进行补偿，黑质纹状体系中这些受体的阻断可能是锥体外障碍（例如药物诱发的帕金森综合征的原因，并且在高催乳素血症的结节漏斗途经内(Miyamoto S.等人，Mol.Psychiatry；10(1)，79-104，2005)。
多巴胺能D3受体位于边缘皮质中且由此优先阻断这些受体提供局部选择性抗多巴胺能活性。这导致在减少精神分裂症的阳性症状中的有效性提高，从而减少了对锥体外系统的阻断，且因此降低了主要副作用例如假帕金森综合征的风险。此外，几种临床前期数据提示D3多巴胺受体拮抗作用在减少精神分裂症的阴性症状中更为有效且改善了工作记忆(Gray，J.A.，Roth B.L.；Schizophr.Bull.；33(5，1100-19，2007)。
5-羟色胺能神经元与多巴胺能神经元发生相互作用。抗精神病药物对抗5-羟色胺能受体5-HT2A型的拮抗活性可以刺激锥体外系、结节漏斗系和前额皮质而非边缘系统内的多巴胺释放，这可能导致不期望的锥体外症状和D2受体阻滞诱导的高催乳素血症的减轻和所述药物对抗精神分裂症的一些阴性症状的有效性增加，不增加阳性症状。据认为对5-HT2A受体的高于对D2受体的高亲和力是第二代抗精神病药物非典型性的原因之一。与阻断5-HT2A受体导致的那些作用类似的作用通过刺激5-羟色胺受体5-HT1A型实现(阿立哌唑、齐拉西酮)。据假定刺激5-HT1A受体与阻断D2受体结合参与抗精神病作用，尤其是在药物的安全特性方面，并且有益于抗击精神分裂症的情绪和认知症状(Kim D.等人，Neurotherapeutics，6(1)，78-85，2009)。
尽管在开发抗抑郁药中已经取得了进展，但是显然在功效和副作用两方面仍然存在没有被满足的临床需求。这些需求从治疗耐药性患者的功效(约30%)以改善起效到减少副作用例如性功能障碍、胃肠道事件、镇静、体重增加。存在多种改善目前调节生物胺类神经传递的药理学手段的方法，通过合并机制或选择性刺激/阻断受体亚型来进行，它们可以引起功效改善或更少的副作用。其中之一是联合疗法，其维持与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)(5-羟色胺转运蛋白的阻滞剂)相关的有益性、但尝试通过添加另外的涉及阻断5-HT2A或5-HT2C受体的机制改善功效或减少副作用(Millan M.，Neurotherapeutics，6(1)，53-77，2009)。单独给予的5-HT2A受体拮抗剂可以产生抗抑郁活性，且还与SSRIs共同给药增强它们的抗抑郁作用。这种相互作用的机制可以是当SSRIs与5-HT2A拮抗剂一起给予时产生的胞外5-羟色胺水平进一步增加。此外，阻断5-HT2A受体是抗抑郁药例如米安色林和米氮平的药理学特性的组成部分。
5-HT6型5-羟色胺能受体几乎仅位于中枢神经系统(CNS)中。5-HT6受体在边缘和皮质脑区域中的定位和几种抗精神病药(氯氮平、奥氮平、舍吲哚)和抗抑郁药(米安色林、阿米替林(amitryptiline))对5-HT6受体的相对强的亲和力和拮抗活性二者提示在中枢神经系统疾病的病理生理学和治疗中的潜在作用。近期文献中的数据显示，阻断5-HT6受体因胆碱能传递增加而可能涉及促认知作用、因去甲肾上腺素能和多巴胺能传递增加而涉及抗抑郁活性，以及涉及抗焦虑作用。有证据显示5-HT6受体已作为非常有意义的分子靶标出现，且该受体的拮抗剂可以用作特征在于认知损害的疾病例如阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症的治疗中的潜在药物(Liu K.，Robichaud A.，Drug Development Research70,145–168，2009；Wesolowska，A；Nikiforuk，A，Neuropharmacology52(5)，1274–83，2007)。此外，已经根据临床批准的与安全性增强一致的机制证实5-HT6受体拮抗剂在减少食物摄取和体重方面是有效的。因此，具有5-HT6受体拮抗活性的几种化合物目前在临床上进行评价用于治疗肥胖(Heal D.等人，Pharmacology therapeutics，117(2)，207-231，2008)。
自从1993年以来进行的深入研究显示，5-羟色胺能5-HT7受体可能在控制昼夜节律、睡眠、体温调节、认知过程、疼痛和偏头痛以及神经元兴奋性方面具有一定作用。几种抗精神病药物和抗抑郁药物对5-HT7受体的强亲和力和拮抗活性提示这些受体在许多神经精神障碍的病理生理学中的潜在作用。考虑到文献中提供的行为数据，已确立选择性5-HT7受体拮抗剂在大鼠和小鼠中产生抗抑郁和抗焦虑活性(Wesolowska A.等人，Neuropharmacology51，578-586，2006)。使用抗精神病活性的小鼠模型，Galici等人显示了选择性5-HT7受体拮抗剂SB-269970还可以引起抗精神病样作用(Galici R.等人，Behav.Pharmacol.；19(2)，153-9，2008)。
位于下丘脑中的5-羟色胺能5-HT2C受体和组胺能H1受体在食物摄取调节方面起重要作用。抗精神病药物产生的这两种类型的这些受体的阻断与体重增加和糖尿病的风险增加最密切相关。另一方面，阻断大部分位于皮质区域和海马、纹状体、中隔核、丘脑和中脑核中的5-HT2C受体可以产生有益的抗抑郁作用和促认知作用。在黑质中，5-HT2C受体与GABA共同定位，显示它们对多巴胺能传递产生直接控制。因此，阻断5-HT2C受体与5-HT2A受体可以增强D2受体介导的对多巴胺能投射的强抑制控制，同时具有对抗锥体外系症状的保护作用(Kim D.等人，Neurotherapeutics，6(1)，78-85，2009)。抗精神病药物产生的组胺能H1受体阻断可能涉及在临床上有益于控制唤醒的镇静作用伴随精神病的急性期。似乎同时减少新分子对这两种类型的这些受体的亲和力可能是防止体重过度的要素。然而，因为阻断5-HT2C和H1受体的某些有益性，不必完全消除对这些受体的亲和力。
阻断α2肾上腺素能受体增强抗抑郁药诱导的胞外单胺类增加。这可能提示，抑制单胺转运蛋白且同时阻断α2肾上腺素能受体的物质可能是有效和速效的新抗抑郁药。此外，α2拮抗剂增强额皮质中的乙酰胆碱分泌并且可以改善认知功能，从而可以在抗抑郁症疗法和抗精神病疗法二者中都提供附加的优势(尤其是阴性症状的改善)。阻断α2肾上腺素能受体还可以抵抗5-羟色胺再摄取抑制剂导致的性功能障碍(Millan M.，Neurotherapeutics，6(1)，53-77，2009)。α2拮抗剂还可以有益于减少由阻断纹状体中D2受体导致的锥体外系症状。类似地，阻断α1肾上腺素能受体尽管可能产生包括低血压在内的外周不良作用，但是可以产生一些中枢神经系统益处，其包括降低抗精神病药物导致的锥体外系副作用的风险。这可能与去甲肾上腺素能神经元与5-羟色胺能神经元之间的相互作用相关(Horacek J.等人，CNS Drugs，20(5)，389-409，2006)。
σ受体是一组单独的中枢神经系统受体；然而，它们的生理学作用仍然未知。已显示一些拟精神失常药物质如苯环利定、去氧麻黄碱、海洛因或右美沙芬是有效的σ受体激动剂。另一方面，传统的抗精神病药物氟哌啶醇是σ受体的强拮抗剂，这对其抗精神病潜能而言是重要的。已确立选择性σ受体激动剂可以产生抗抑郁作用(Cobos E.等人，Curr.Neuropharmacol.，6(4)，344-66，2008)。上述发现提供了σ受体亲和力可以促成新的精神病治疗药物的总体有益的药理学特性的证据。
因为胆碱能系统在认知过程中的重要作用，所以目前的研究集中于可以直接或间接增强胆碱能系统活性的物质。这包括作为烟碱或毒蕈碱受体的选择亚型的激动剂和5-HT6受体拮抗剂的物质。另一方面，由与上述受体的相互作用引起的潜在促认知作用可能被抗胆碱活性掩蔽。因此，在所关注的范围内的是无针对胆碱能受体的拮抗特性的物质。此外，这种策略使得能够消除许多不期望的外周自主作用，如便秘、口干或心动过速(Miyamoto S.等人，Mol.Psychiatry；10(1)，79-104，2005)。此外，已经发现M3毒蕈碱受体参与控制胰岛素分泌且它们的活化刺激胰腺分泌胰岛素。因此，可以预期从用第二代抗精神病药物(例如奥氮平、氯氮平、喹硫平)治疗的患者中发生II型糖尿病的风险来说M3受体阻断可能是不利的。近期研究集中于没有这种不期望的作用的物质(Silvestre J.S.，Prous J.，Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.；27(5)，289-304，2005)。
由抗精神病药物例如舍吲哚、齐拉西酮导致的另一种严重副作用是与心肌细胞延迟复极化相关的心律失常。这种病症在心电图(ECG)上显示为校正的QT间隔(QTc)延长，它是阻断hERG钾通道的物质最常引起的状况。为了防止引入具有致心律失常可能的开发备选药物，在研究的非常早期阶段使用电生理学方法对新物质它们阻断hERG钾通道的效力进行体外筛选(Recanatini M.等人，Med.Res.Rev.，25(2)，133-66，2005)。
尽管自从二十世纪50年代以来引入了新的精神病治疗药物(尤其是精神安定药、抗抑郁药、苯二氮
Figure BDA0000447728970000061
类、乙酰胆碱酯酶抑制剂)毫无疑问是一个突破，但是神经精神障碍的疗法仍然远不令人满意，这是因为可利用的药物引起的有限功效和广谱副作用。这些缺陷对现代药物疗法而言是一个挑战并且正在持续努力寻找新的更有效的精神病治疗药物。
从本领域的状态中已知一些吲哚哌嗪类衍生物。
WO99/05140中描述了具有对5-HT1A5-羟色胺能受体具有拮抗活性并且抑制5-羟色胺再摄取的吲哚衍生物和2,3-二氢吲哚衍生物。
在WO99/55672中，脂环族胺类的羟基烷基衍生物显示了对D2多巴胺能受体的拮抗活性，以及对5-HT1A受体的拮抗和激动活性。
WO2004/046124涉及对5-HT1受体具有高度亲和力和/或抑制5-羟色胺再摄取能力的苯并
Figure BDA0000447728970000071
嗪酮衍生物。
WO02/32863中公开了对5-HT6受体具有拮抗活性的吲哚衍生物。
WO98/28293中公开了一些对D4和5-HT1A和/或5-HT2A受体和/或5-羟色胺再摄取抑制具有活性的吲哚胺衍生物。
EP900792A和WO97/36893中描述了对D2多巴胺能和5-HT1A5-羟色胺能受体具有高度亲和力的化合物。
WO96/03400中公开了作为5-HT15-羟色胺能受体有效激动剂和拮抗剂的吲哚并哌嗪衍生物。
WO01/49680公开了有效地结合5-HT1A受体并且可用于治疗一些精神病和神经学障碍的氨基吲哚衍生物。
WO02/36562中描述了作为5-HT6受体配体的1-芳基和1-烷基磺酰基杂环基苯并吡咯类化合物。
本发明的目的
本发明的目的在于提供潜在可用于治疗中枢神经系统的疾病的新化合物。本发明的另一个目的在于提供可用于治疗中枢神经系统的疾病的与目前使用的药物相比具有更高有效性的新化合物。本发明的还另一个目的在于提供可用于治疗中枢神经系统的疾病的新化合物，它们可以消除与目前使用的疗法相关的不良作用或将其减少到最低限度。
本发明的内容
本发明涉及具有通式(IA)表示的结构的新吲哚胺化合物
Figure BDA0000447728970000081
其中
R1表示未被取代或被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苄基；或未被取代或在苯环上被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苯基磺酰基；
G1表示具有下式的哌嗪部分
Figure BDA0000447728970000082
其中
n为3或4；
m为1；
A1表示未被取代或被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基；
选自3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、1,4-苯并二
Figure BDA0000447728970000083
烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接；或
通过其氮原子连接的咪唑烷-2-酮-基；
及其药学上可接受的盐。
本发明的一组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示未被取代或被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基和苯基；选自3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、1,4-苯并二
Figure BDA0000447728970000084
烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接；或通过其氮原子连接的咪唑烷-2-酮-基，并且R1、n、m具有上文对式(IA)所定义的含义。
本发明的另一组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示未被取代或被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基；选自3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、1,4-苯并二
Figure BDA0000447728970000091
烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接；并且R1、n、m具有上文对式(IA)所定义的含义。
本发明的另一组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基。优选，在该组中A1表示3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-7-基。
本发明的另一组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示未被取代的苯基。
本发明的又一组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基。优选，所述取代基选自卤素原子、C1-C3-烷氧基和-CONH2。
本发明的另一组化合物是式(IA)的化合物，其中R1表示未被取代的苯基磺酰基。
本发明的另一组化合物是式(IA)的化合物，其中R1表示未被取代的苄基。
本发明的另一组化合物是式(IA)的化合物，其中R1表示被卤素原子，优选被氟或氯取代的苄基。
本发明的另一小组优选的化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基，R1表示未被取代的苯基磺酰基。
本发明的另一小组优选的化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基，R1表示未被取代的苄基。
本发明的另一小组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基，并且R1表示被卤素原子，优选被氟或氯取代的苄基。
本发明的优选小组的化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示未被取代的苯基，并且R1表示未被取代的苯基磺酰基。
本发明的另一小组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示未被取代的苯基，并且R1表示未被取代的苄基。
本发明的另一小组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示未被取代的苯基，并且R1表示被卤素原子，优选被氟或氯取代的苄基。
本发明的另一小组优选的化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基，优选选自卤素原子、C1-C3-烷氧基和-CONH2，并且R1表示未被取代的苯基磺酰基。
本发明的另一小组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基，优选选自卤素原子、C1-C3-烷氧基和-CONH2，并且R1表示未被取代的苄基。
本发明的另一小组化合物是式(IA)的化合物，其中A1表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基，优选选自卤素原子、C1-C3-烷氧基和-CONH2，并且R1表示被卤素原子，优选被氟或氯取代的苄基。
可以提出如下具体的式(IA)的化合物：
7-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-(4-(4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
7-[3-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-[3-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-[3-[4-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-[3-[4-[1-(间甲苯基甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
4-(4-(3-苯氧基丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
4-(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
4-(4-(3-(2-(1-甲基乙氧基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基-磺酰基)-1H-吲哚
7-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-(4-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
4-(4-(3-(苯并呋喃-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
2-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
1-(苯磺酰基)-4-[4-(4-苯氧基丁基)哌嗪-1-基]吲哚
1-(苯磺酰基)-4-[4-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌嗪-1-基]-吲哚
1-(苯磺酰基)-4-[4-[4-(2-异丙氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-基]吲哚
2-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
2-[4-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-苯甲酰胺
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
上述式(IA)的吲哚胺衍生物在治疗中枢神经系统障碍中显示对被公认为治疗靶标的受体的亲和力，例如多巴胺能（特别是D2和D3）、5-羟色胺能（特别是5-HT1A、5-HT2A、5-HT6、5-HT7）和肾上腺素能（特别是α1和α2C）。此外，式(IA)的化合物显示对5-羟色胺能转运蛋白(SERT，5-HTT)的亲和力且对与不良作用相关的生物靶标（例如钾通道hERG、毒蕈碱受体M3、组胺能受体H1或5-羟色胺能受体5-HT2C）的亲和力低。由于这种宽泛的药理学特性，所以本发明的化合物作为药剂在医学中是有用的，用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、妄想综合征以及与服用精神活性物质相关和不相关的其他精神病症、抑郁症、双相性精神障碍、躁狂和抑郁症发作、不同病因学的焦虑症、包括昏迷状态在内的意识障碍、酒精或其他病因的精神错乱、攻击、精神运动性激动和其他行为障碍，不同病因的睡眠障碍、不同病因的戒断综合征、成瘾、不同病因的疼痛综合征、精神活性物质中毒、不同病因的大脑循环障碍、不同病因的心身障碍、转换障碍、分离型精神障碍、排尿障碍、孤独症和包括夜尿、口吃、抽搐在内的其他发育障碍、不同类型的认知障碍例如阿尔茨海默病、中枢神经系统和外周神经系统的其它疾病过程中的精神病理学症状和神经学障碍。
因此，本发明的主题是如上所定义的式(IA)的化合物，其用作药物。
在治疗中枢神经系统疾病中，式(IA)的化合物可以以药物组合物的形式或包含它的制剂的形式给予。
因此，本发明的主题还有药物组合物，其包含与药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的作为活性物质的如上所定义的化合物或式(IA)的化合物。
本发明的主题还有上述式(IA)的吲哚衍生物在治疗中枢神经系统的疾病中的应用。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的中枢神经系统疾病的方法，其包括给予治疗有效量的上述式(IA)的化合物或包含如上所定义的式(IA)的化合物作为活性物质的药物组合物。
本发明说明书中所用的术语具有如下含义。
术语“C1-C3-烷基”是指具有所示的碳原子数的饱和直链或支链烃基。该术语包括的基团的具体实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基。
术语“卤素原子”是指选自F、Cl、Br和I的取代基。
术语“C1-C3-烷氧基”是指–O-C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基是指具有所示碳原子数的饱和直链或支链烃基。该术语包括的基团的具体实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本发明式(IA)的化合物可以按照如下方案中呈现的方法制备：
Figure BDA0000447728970000131
使适合的式(IIA)的仲胺或其酸加成盐（优选盐酸盐）进行与适合的式(III)的卤素衍生物的N-烷基化反应，得到本发明式(IA)的化合物，该反应在如下条件下进行：过量的碱，例如三乙胺或碳酸钾的存在下，任选地在催化量的碘化钾存在下，在升高的温度下。反应，例如在70℃在乙腈中进行。反应时间通常为8－12小时。
可以通过本领域公知的方法制备式(IIA)的原料仲胺类。可以通过如下方案中呈现的方法得到式(IIA)的胺，为盐酸盐：
Figure BDA0000447728970000141
将商购的4-(4-Boc-哌嗪-1-基)-1H-吲哚在碱例如叔丁醇钾的存在下、在冠醚催化剂的存在下进行与适合的式(IV)的卤素衍生物的亲核取代反应。反应最初在低温例如在0℃下进行，然后在环境温度下在作为溶剂的无水四氢呋喃中继续进行。反应时间通常为10－14小时。使用4M氯化氢的二
Figure BDA0000447728970000142
烷溶液对取代反应的产物胺Boc-(IIA)脱保护，将作为盐酸盐得到的式(IIA)的胺不经进一步纯化用于下一步合成本发明式(IA)的化合物。
式(IV)的卤素衍生物是公知的和商购的。
式(III)的卤素衍生物是众所周知的或商购的或可以通过修改和应用已知方法由商购原料制备。
在实验部分中详细描述典型的式(IA)的化合物和原料式(IIA)的化合物的制备。
由于式(IA)的化合物具有碱性(包含至少一个叔胺基)，所以它们可以形成酸加成盐。
与酸形成的盐可以是药学上可接受的，尤其是在它们欲以成为药物组合物中的活性成分时。本发明还涉及式(IA)的化合物与非药学上可接受的酸形成的盐，它们可以用作例如适合于纯化本发明化合物的中间体。实际上，通常期望首先从反应混合物中分离出盐（其为非药学上可接受的）形式的化合物，以纯化所述化合物，然后通过用碱性试剂处理将所述盐转化成游离酸碱并且分离且任选地再次转化成盐。
酸加成盐可以与无机酸或有机酸形成。特别地，可以举出如下酸作为酸的实例：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、碳酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘-磺酸、双羟萘酸、昔萘酸或己酸。
酸加成盐可以以简单方式制备，即通过使式(IA)的化合物与适合的无机酸或有机酸，任选地在适合的溶剂例如有机溶剂中反应进行，形成盐，例如，通常通过结晶和过滤分离所述盐。例如，可以通过使化合物在溶液中例如在甲醇中与化学计算量的盐酸反应或与盐酸在甲醇、乙醇或乙醚中的溶液反应，然后蒸发溶剂将游离碱形式的化合物转化成相应的盐酸盐。
术语“中枢神经系统的疾病（或障碍）”应理解为包括选自如下的疾病：精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、妄想综合征以及与服用精神活性物质相关和不相关的其他精神病症、情感障碍、双相性精神障碍、躁狂、抑郁症、不同病因学的焦虑症、应激反应、意识障碍、昏迷状态、酒精和其他病因的谵妄、攻击、精神运动性激动和其他行为障碍、不同病因的睡眠障碍、不同病因的戒断综合征、成瘾、不同病因的疼痛综合征、精神活性物质中毒、不同病因的大脑循环障碍、不同病因的心身障碍、转换障碍、分离型精神障碍、排尿障碍、孤独症和其他发育障碍包括夜尿、口吃和抽搐、不同类型的认知障碍如阿尔茨海默病、中枢神经系统和外周神经系统的其它疾病过程中的精神病理学症状和神经学障碍。
在治疗上述列举的疾病中，可以将本发明式(IA)的化合物作为化学化合物给予，但通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的如上所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在治疗上述列举的疾病中，可以通过任意的给药途径，优选通过口服或胃肠外递送本发明的药物组合物，并且该药物组合物具有用于医学中的制剂形式，其取决于想要的给药途径。
用于口服给药的组合物可以具有固体或液体制剂的形式。固体制剂可以是例如以常规方式，使用药学上可接受的无活性成分制备的片剂或胶囊，所述药学上可接受的无活性成分是例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如交聚维酮、玉米淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以使用本领域众所周知的方法用常用包衣、延迟/控释包衣或肠溶衣给片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可以具有例如溶液、糖浆剂或混悬液形式或可以由适合于用水或其他适合的载体即时再溶解的干燥产品制备。这类液体制剂可通过常规方法，使用药学上可接受的无活性成分制备，所述药学上可接受的无活性成分是例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水基质成分(例如杏仁油、油酯类、乙醇或分级分离的植物油)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。这些制剂还可以包含适合的缓冲剂、矫味剂和芳香剂、着色剂和甜味剂。
可以根据本领域技术人员众所周知的方法配制用于口服给药的制剂以提供活性化合物的控释。
胃肠外给药途径包含通过肌内和静脉内注射和静脉内连续输注给药。用于胃肠外给药的组合物可以是剂量单位的形式，例如在添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中的剂量单位。组合物可以是在油或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂形式且可以包含药学上可接受的赋形剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用适合的载体例如无菌无热原水即刻再溶解的粉末形式。
使用本发明化合物的治疗方法基于将治疗有效量的本发明化合物给予有这种治疗需要的受试者，优选以药物组合物的形式。
本发明化合物的建议剂量包含1－约1000毫克/天，以单剂量或分次剂量给予。本领域技术人员显而易见，达到期望的生物效应所需的剂量选择取决于几个因素，例如具体化合物的类型、适应征、给药途径、年龄和患者病情，且确切剂量最终根据主治医师的判断决定。
实施例1.
原料式(IIA)的胺类和式(III)的卤素衍生物的制备
式(IIA)的胺类的一般制备方法
在0℃向叔丁醇钾(2.16ml的1M四氢呋喃溶液，1.3eq.)在7ml无水四氢呋喃和冠醚18-冠-6(0.2eq.)中的溶液中滴加(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸4-叔丁酯(Boc-P)(1.66mmol，1eq.)在10ml无水四氢呋喃中的溶液。20分钟后，加入卤素衍生物(IV)(2.49mmol，1.5eq.)，将得到的混悬液在环境温度搅拌过夜。然后减压蒸发四氢呋喃，向残余物中加入乙酸乙酯，用水萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂后，通过使用溶剂系统己烷/乙酸乙酯8：2的柱色谱法纯化粗反应混合物，得到固体产物Boc-(IIA)。Boc-(IIA)的收率范围在85-95%。
根据下列方法使化合物Boc-(IIA)脱保护。
将胺Boc-(IIA)(0.589mmol)和4M氯化氢的二
Figure BDA0000447728970000172
烷溶液(3ml)的混合物在室温搅拌20分钟，然后减压蒸发溶剂。得到作为盐酸盐的脱保护的胺(IIA)，收率约为95%，将其不经进一步纯化用于合成本发明式(IA)化合物的后面步骤中。
根据上述方法，制备了下列式(IIA)的胺类：
由Boc-P和苄基溴制备了作为盐酸盐的1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-1)，MS：292[M+H+]，
由Boc-P和2-氟苄基溴制备了作为盐酸盐的1-(2-氟苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-2)，MS：310[M+H+]，
由Boc-P和3-氟苄基溴制备了作为盐酸盐的1-(3-氟苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-3)，MS：310[M+H+]，
由Boc-P和3-(溴甲基)苯酚制备了作为盐酸盐的3-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯酚(IIA-4)，MS：308[M+H+]，
由Boc-P和1-(溴甲基)-3-甲基苯制备了作为盐酸盐的1-(3-甲基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-5)，MS：306[M+H+]，
由Boc-P和苯磺酰氯制备了作为盐酸盐的1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-6)，MS：342[M+H+]，
由Boc-P和2-氟苯磺酰氯制备了作为盐酸盐的1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-7)，MS：360[M+H+]，
由Boc-P和3-氟苯磺酰氯制备了作为盐酸盐的1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-8)，MS：360[M+H+]，
由Boc-P和4-氟苯磺酰氯制备了作为盐酸盐的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-9)，MS：360[M+H+]，
由Boc-P和3-羟基苯磺酰氯制备了作为盐酸盐的3-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯酚(IIA-10)，MS：358[M+H+]，
由Boc-P和3-甲基苯磺酰氯制备了作为盐酸盐的1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-11)，MS：356[M+H+]，
由Boc-P和4-氟苄基溴制备了作为盐酸盐的1-(4-氟苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-16)，MS：310[M+H+]，
由Boc-P和3-氯苄基溴制备了作为盐酸盐的1-(3-氯苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(IIA-17)，MS：326[M+H+]，
卤素衍生物(III)是商购的(用星号*标记时)或已知的并且可通过文献中所述的方法得到：
(3-溴丙氧基)苯(III-2)*；
1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯(III-5)*；
根据Walsh，David A.等人，Journal of Medicinal Chemistry，32(1)，105-18；1989中所述的方法制备了1-(3-氯丙氧基)-2-(1-甲基乙氧基)苯(III-11)；
根据Banno，Kazuo等人，Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1988，36(11)，4377-88中所述的方法制备了7-(3-溴丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(III-20)；
根据US2008/0293736中所述的方法制备7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(III-21)；
6-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚(III-22)*；
6-(3-氯丙氧基)-1-苯并呋喃(III-23)*；
(4-溴丁氧基)苯(III-27)*；
1-(4-溴丁氧基)-4-氟苯(III-28)*；
根据Walsh，David A.等人，Journal of Medicinal Chemistry，32(1)，105-18；1989中所述的方法制备了1-(4-氯丁氧基)-2-(1-甲基乙氧基)苯(III-29)；
根据Kowalski，P.，J.Heterocyclic Chem.，48，192-198，2011中所述的方法制备了2-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺(III-30)；
根据Kowalski，P.，J.Heterocyclic Chem.，48，192-198，2011中所述的方法制备了2-(4-氯丁氧基)苯甲酰胺(III-31)。
实施例2.
制备本发明化合物(IA)的方法
Figure BDA0000447728970000191
a1)将胺(IIA)盐酸盐(0.354mmol，1.0eq.)、式(III)的卤素衍生物(0.425mmol，1.2eq.)、三乙胺(0.788mmol，2.2eq.)和碘化钾(0.2eq.)在7ml乙腈中的混合物在70℃搅拌8小时。然后蒸发溶剂，通过使用溶剂系统二氯甲烷/甲醇95：5v/v的柱色谱法纯化残余物，得到本发明式(IA)的化合物，收率范围在70-90%。
a2)将胺(IIA)盐酸盐(0.520mmol，1.2eq.)、式(III)的卤素衍生物(0.430mmol，1.0eq.)、碳酸钾(1.29mmol，3eq.)和碘化钾(0.2eq.)在10ml乙腈中的混合物在70℃搅拌12h。然后过滤出无机沉淀，从滤液中蒸发溶剂，通过使用溶剂系统二氯甲烷/甲醇95：5v/v的柱色谱法纯化残余物，得到本发明式(IA)的化合物，收率范围在70-90%。
根据上述方法a1和a2之一，制备了本发明下式(IA)的化合物。
化合物4.7-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-1)和卤素衍生物(III-20)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，6.96(d，1H，J=8.2Hz)，7.16-7.08(m，5H)，6.63-6.50(m，4H)，6.35(d，1H，J=2.5Hz)，5.3(s，2H)，3.80-3.62(m，6H)，3.18-3.04(m，4H)，2.82-2.74(m，4H)，2.38-2.30(m，2H).MS：495[M+H+]。
化合物5.7-(4-(4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
根据方法a1)以胺(IIA-1)和卤素衍生物(III-21)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.94(d，1H，J=8.2Hz)，7.12-7.02(m，5H)，6.62-6.50(m，4H)，6.34(d，1H，J=2.5Hz)，5.3(s，2H)，3.89(t，2H，J=6.4Hz)，2.92-2.86(m，2H)，3.34-3.26(m，4H)，2.78-2.50(m，4H)，2.64-2.58(m，2H)，2.50(t，2H，J=7.4Hz)，1.88-1.70(m，4H).MS：509[M+H+]。
化合物6.7-[3-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-2)和卤素衍生物(III-20)为原料制备了标题化合物。MS：513[M+H+]
化合物8.7-[3-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-3)和卤素衍生物(III-20)为原料制备了标题化合物。MS：513[M+H+]
化合物9.7-[3-[4-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-4)和卤素衍生物(III-20)为原料制备了标题化合物。MS：511[M+H+]
化合物10.7-[3-[4-[1-(间甲苯基甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-5)和卤素衍生物(III-20)为原料制备了标题化合物。MS：509[M+H+]
化合物12.4-(4-(3-苯氧基丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-2)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90-7.86(m，2H)，7.68(d，1H，J=8.4Hz)，7.56-7.52(m，2H)，7.48-7.40(m，3H)，7.32-7.20(m，3H)，6.98-6.86(m，H)，6.76(d，1H，J=7.4Hz)，6.64(dd，1H，J=3.8i0.7Hz)，4.08(t，2H，J=5.4Hz)，3.42-3.36(m，4H)，3.06-2.98(m，4H)，2.92(t，2H，J=5.2Hz)，2.30-2.20(m，2H).MS：476[M+H+]。
化合物15.4-(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-5)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ.98-7.92(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.66(d，1H，J=7.4Hz)，7.60-7.52(m，3H)，7.21(t，1H，J=7.9Hz)，7.10(t，1H，J=8.9Hz)，6.96-6.90(m，2H)，6.84-6.80(m，1H)6.72(d，1H，J=7.4Hz)，4.00(t，2H，J=6.1Hz)，3.70-3.64(m，2H)，3.31-3.00(m，4H)，2.72-2.50(m，4H)，2.02-1.88(m，2H).MS：494[M+H+]。
化合物21.4-(4-(3-(2-(1-甲基乙氧基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基-磺酰基)-1H-吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-11)为原料制备了标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90-7.84(m，3H)，7.66(d，1H，J=8.2Hz)，7.54-7.50(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.22(t，1H，J=7.9Hz)，6.68(d，1H，J=3.8Hz)，4.08(t，2H，J=5.4Hz)，3.45-3.38(m，4H)，2.60-2.40(m，4H)，2.10-2.00(m，2H)，1.45(d，6H，J=6.1Hz).MS：534[M+H+]。
化合物23.7-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-1)和卤素衍生物(III-20)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.95(d，2H，J=7.4Hz)，7.80(d，1H，J=3.8Hz)，7.60-7.51(m，3H)，7.35(t，2H，J=8.2Hz)，7.02(d，1H，J=8.2Hz)，6.80(d，1H，J=3.6Hz)，6.75(d，1H，J=7.7Hz)，6.50-6.40(m，2H)，4.00(m，2H)，3.56-3.46(m，6H)，3.12-3.00(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)，2.40-2.20(m，2H).MS：545[M+H+]。
化合物24.7-(4-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
根据方法a1)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-21)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.64(d，1H，J=8.4Hz)，7.54-7.49(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22(t，1H J=8.2Hz)，7.02(d，1H，J=8.4Hz)，6.72(d，1H，J=7.6Hz)，6.68(d，1H，J=3.8Hz)，6.50(dd，2H，J=8.2i2.3Hz)，6.32(d，1H，J=2.5Hz)，3.74(t，2H，J=6.3Hz)，3.20-3.12(m，4H)，2.88(t，2H，J=7.5Hz)，2.50-2.36(m，6H)，2.48(t，2H，J=7.4Hz)，1.90-1.64(m，4H).MS：559[M+H+]。
化合物25.4-(4-(3-(苯并呋喃-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-23)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ788-7.84(m，2H)，7.64(d，1H，J=7.9Hz)，7.54-7.38(m，5H)，7.22(t，2H，J=8.2Hz)，7.04(d，1H，J=7.4Hz)，6.88(dd，1H，J=8.4i2.0Hz)，6.72(d，1H，J=7.4Hz)，6.70-6.68(m，2H)，4.10(t，2H，J=6.1Hz)，3.22-3.05(m，5H)，2.80-2.60(m，5H)，2.10-2.00(m，2H).MS：516[M+H+]。
化合物60.2-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-1)和卤素衍生物(III-30)为原料制备了标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(dd，2H，J=1.8和7.9Hz)，7.91-7.88(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.10-6.94(m，6H)，6.60(d，1H，J=6.9Hz)，6.52(dd，1H，J=0.7和3.0Hz)，5.90-5.85(m，1H)，5.23(s，2H)，4.25(t，2H，J=6.4Hz)，3.3-3.28(m，4H)，2.77-2.70(m，4H)，2.63(t，2H，J=7.1Hz)，2.18-2.10(m，2H).MS：469[M+H+]。
化合物61.7-[4-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-2)和卤素衍生物(III-21)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(s，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.13-6.92(m，6H)，6.84-6.78(m,1H)，6.62-6.50(m，2H)，6.28(d，1H，J=2.3Hz)，5.34(s，2H)，3.98(m，2H，J=6.1Hz)，3.62-3.58(m，4H)，2.79(t，2H，J=6.9Hz)，2.78-2.70(m，4H)，2.60-2.50(m，4H)，1.90-1.70(m，2H)，1.70-1.60(m，2H).MS：527[M+H+]。
化合物62.2-[3-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-2)和卤素衍生物(III-30)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(dd，2H，J=1.8和7.7Hz)，7.91-7.88(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.14-6.94(m，7H)，6.85-6.78(m，1H)，6.60(d，1H，J=6.9Hz)，6.54(d，1H，J=2.5Hz)，5.80-5.76(m，1H)，5.28(s，2H)，4.25(t，2H，J=6.4Hz)，3.35-3.25(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)，2.70-2.60(m，2H)，2.18-2.10(m，2H).MS：487[M+H+]。
化合物63.7-[4-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-3)和卤素衍生物(III-21)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，6.94-6.84(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)，6.62-6.50(m，4H)，6.32(d，1H，J=2.3Hz)，5.21(s，2H)，3.98(t，2H，J=6.1Hz)，3.37-3.23(m，4H)，2.89(m，2H，J=6.9Hz)，2.78-2.68(m，4H)，2.64-2.58(m，2H)，2.51(t，2H，J=7.4Hz)1.89-1.69(m，4H).MS：527[M+H+]。
化合物64.2-[3-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-3)和卤素衍生物(III-30)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(dd，2H，J=1.8和7.9Hz)，7.49-7.42(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.13-7.04(m，3H)，7.03-6.85(m，4H)，6.78-6.72(m，1H)，6.61(d，1H，J=7.4Hz)，6.52(d，1H，J=2.5Hz)，5.25(s，2H)，4.30(t，2H，J6.1Hz)，3.40-3.32(m，4H)，2.92-2.82(m，4H)，2.82-2.73(m，2H)，2.30-2.20(m，2H).MS：487[M+H+]。
化合物65.7-[4-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-16)和卤素衍生物(III-21)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.10-7.00(m，5H)，7.00-6.90(m，3H)，6.60(d，1H，J=7.4Hz)，6.55-6.50(m，2H)，6.35(d，1H，J=2.3Hz)，5.35(s，2H)，3.98(t，2H，J=6.1Hz)，3.38-3.28(m，4H)，2.92-2.85(t，2H，J=6.9Hz)，2.75-2.68(m，4H)，2.63-2.59(m，2H)，2.53-2.47(t，2H，J=7.4Hz)，1.90-1.67(m，4H).MS：527[M+H+]。
化合物66.2-[3-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-16)和卤素衍生物(III-30)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(dd，2H，J=1.8和7.9Hz)，7.91-7.88(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.12-6.90(m，8H)，6.60(d，1H，J=6.9Hz)，6.52(dd，1H，J=0.7和3.0Hz)，5.88-5.80(m，1H)，5.25(s，2H)，4.25(t，2H，J=6.4Hz)，3.31-3.25(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)，2.62(t，2H，J=7.1Hz)，2.28-2.20(m，2H).MS：487[M+H+]。
化合物67.7-[4-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据方法a1)以胺(IIA-17)和卤素衍生物(III-21)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.09-6.87(m，4H)，6.75-6.70(m，1H)，6.66-6.58(m，4H)，6.30(d，1H，J=2.3Hz)，5.21(s，2H)，3.98(t，2H，J=6.1Hz)，3.35-3.22(m，4H)，2.87(m，2H，J=6.9Hz)，2.76-2.67(m，4H)，2.63-2.58(m，2H)，2.50(t，2H，J=7.4Hz)1.89-1.69(m，4H).MS：544[M+H+]。
化合物68.2-[3-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-17)和卤素衍生物(III-30)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(dd，2H，J=1.8和7.9Hz)，7.36-7.28(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.98-6.86(m，5H)，6.82-6.76(m，3H)，6.46(d，1H，J=7.4Hz)，6.38(dd，1H，J=0.6和3.1Hz)，5.18(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.20-3.15(m，4H)，2.74-2.68(m，4H)，2.60(t，2H，J=7.2Hz)，2.06-2.00(m，2H).MS：503[M+H+]。
化合物69.1-(苯磺酰基)-4-[4-(4-苯氧基丁基)哌嗪-1-基]吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-27)为原料制备了标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.90-7.84(m，2H)，7.65(d，1H，J=8.4Hz)，7.54-7.48(m，2H)，7.45-7.38(m，4H)，7.30-7.24(m，3H)，7.20(t，1H，J=7.9Hz)，6.98-6.88(m，2H)，4.00(t，2H，J=6.4Hz)，3.20-3.12(m，4H)，2.70-2.62(m，4H)，2.49(t，2H，J=7.6Hz)，1.90-1.80(m，2H)，1.80-1.68(m，2H).MS：490[M+H+]。
化合物70.1-(苯磺酰基)-4-[4-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌嗪-1-基]-吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-28)为原料制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.89-7.84(m，2H)，7.64(d，1H，J=8.4Hz)，7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21(t，1H，J=7.9Hz)，6.99-6.92(m，2H)，6.85-6.79(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，4.00(t，2H，J=6.4Hz)，3.20-3.12(m，4H)，2.69-2.62(m，4H)，2.48(m，2H，J=7.7Hz)，1.89-1.79(m，2H)，1.79-1.68(m，2H).MS：508[M+H+]。
化合物71.1-(苯磺酰基)-4-[4-[4-(2-异丙氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-基]吲哚
根据方法a2)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-29)为原料制备了标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.89-7.84(m，2H)，7.64(d，1H，J=8.4Hz)，7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21(t，1H，J=7.9Hz)，6.99-6.92(m，2H)，6.85-6.79(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，4.01(t，2H，J=6.4Hz)，3.40-3.20(m，4H)，2.70-2.60(m，4H)，2.50(t，2H，J=7.9Hz)，1.90-1.80(m，2H)，1.47(d，9H，J=4.6Hz).MS：548[M+H+]。
化合物72.2-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-30)为原料制备了标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(dd，2H，J=1.8和7.9Hz)，7.91-7.88(m，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.10-6.94(m，6H)，6.61(d，1H，J=6.9Hz)，6.53(dd，1H，J=0.7和3.0Hz)，5.92-5.87(m，1H)，5.23(s，2H)，4.24(t，2H，J=6.4Hz)，3.32-3.29(m，4H)，2.77-2.70(m，4H)，2.61(t，2H，J=7.1Hz)，2.15-2.08(m，2H).MS：520[M+H+]。
化合物73.2-[4-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-苯甲酰胺
根据方法a1)以胺(IIA-6)和卤素衍生物(III-31)为原料制备了标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(dd，2H，J=1.8和7.7Hz)，7.86(d，2H，J=7.6Hz)，7.82-7.78(m，1H)，7.64(d，1H，J=8.4Hz)，7.54-7.38(m，5H)，7.26-7.18(m，2H)，7.04(t，1H，J=7.6Hz)，6.98(d，1H，J=8.4Hz)，6.72-6.84(m，1H)，4.18(t，2H，J=6.4Hz)，3.15-3.10(m，4H)，2.68-2.60(m，4H)，2.50(t，2H，J=6.9Hz)，1.90-1.80(m，2H)，1.78-1.70(m，2H).MS：532[M+H+]。
实施例3.
体外药理学：结合试验
使用如下所述的方法测试了本发明化合物对多巴胺能受体、5-羟色胺能受体、肾上腺能受体、毒蕈碱M3受体、组胺能H1受体、σ受体和5-羟色胺转运蛋白SERT受体的亲和力，通过使用放射性受体方法测定它们与这些受体的结合来进行。此外，测试了本发明的化合物阻断钾通道hERG的能力。
将与所述受体的特异性配体结合定义为总结合与在过量未标记配体的存在下测定的非特异性结合之间的差异。
将结果表示为对照特异性结合的百分比((测定的特异性结合/对照特异性结合)x100%)和在试验化合物的存在下获得的对照特异性结合的百分比抑制(100-(测定的特异性结合/对照特异性结合)x100%)。将与所述受体的特异性配体结合定义为总结合与在过量未标记配体的存在下测定的非特异性结合之间的差异。闪烁计数是检测配体结合的方法。通过竞争曲线的非线性回归分析测定了IC50值(导致对照特异性结合半数最大抑制的浓度)，所述竞争曲线是使用平均重复值，使用Hill方程曲线拟合(Y=D+[(A–D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y=特异性结合，D=最小特异性结合，A=最大特异性结合，C=化合物浓度，C50=IC50，nH=斜率因子)生成的。使用在Cerep(Hill软件)开发的软件进行这种分析，并且通过与由适用
Figure BDA0000447728970000282
的商业软件4.0(
Figure BDA0000447728970000281
1997，SPSS Inc.)生成的数据比较来验证这种分析。使用ChengPrusoff方程(Ki=IC50/(1+(L/KD))，其中L=试验中放射性配体的浓度，KD=放射性配体对所述受体的亲和力)计算抑制常数(Ki)。将斯卡恰特(scatchard)作图用于测定Kd。
通过参考所述文献给出了体外试验的条件和方法。
对多巴胺能受体D2和D3的亲和力
测试用实验条件如表1中所示，代表性化合物的测试结果如表2a和2b(D2和D3受体)和表3(D4受体)中所示。
表1：测试对多巴胺能受体的亲和力的实验条件
Figure BDA0000447728970000291
表2a：本发明代表性化合物对D2和D3受体的结合测定结果
化合物编号 D2[%] D3[%] 化合物编号 D2[%] D3[%]
4 96 100 63 101 97
5 98 101 64 86 101
12 91 95 65 97 100
15 93 93 66 102 100
21 90 86 67 99 97
23 91 98 68 82 100
24 97 100 69 64 99
25 93 85 70 63 99
60 86 89 71 76 98
61 96 98 72 97 96
62 87 101
表2a：本发明代表性化合物对D2和D3受体的抑制常数Ki
化合物编号 D2[nM] D3[nM] 化合物编号 D2[nM] D3[nM]
23 32.0 3.4 67 1.3 -
24 1.3 0.81 72 3.2 -
表3：本发明代表性化合物对D4.4受体的结合测定结果
化合物编号 D4.4[%] 化合物编号 D4.4[%] 化合物编号D4.4[%]
4 63 24 42 7295
5 40 63 46
23 18 67 44
对5-羟色胺能受体5-HT1A、5-HT2A、5-HT6、5-HT7和5-HT2C 的亲和力
测试的实验条件如表4中所示，且本发明代表性化合物的测试结果如表5a和5b(5-HT1A、5-HT2A、5-HT6和5-HT7受体)和表6a和6b(5-HT2C受体)中所示。
表4：测试对5-羟色胺能受体的亲和力的实验条件
Figure BDA0000447728970000311
方法：
5-HT1A：Borsini等人(1995)，Naunyn.Sch.Arch.Pharmacol.352：276-282
5-HT2A：Bryan L.Roth.Assay Protocol Book.University ofNorth Carolina At Chapel Hill.National Institute of Mental Health.Psychoactive Drug Screening Program.Available on-line at31.08.2008：http：//pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf
5-HT2C：Stam等人(1994)，Eur.J.Pharmacol.，269：339-348
5-HT6：Bryan L.Roth.Assay Protocol Book.University of NorthCarolina At Chapel Hill.National Institute of Mental Health.Psychoactive Drug Screening Program.Available on-line at31.08.2008：http：//pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf
5-HT7：Bryan L.Roth.Assay Protocol Book.University of NorthCarolina At Chapel Hill.National Institute of Mental Health.Psychoactive Drug Screening Program.Available on-line at31.08.2008：http：//pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf
表5a：发明代表性化合物对5-羟色胺能受体的结合测定结果
化合物编号 5-HT1A[%] 5-HT2A[%] 5-HT6[%] 5-HT7[%]
4 99 99 98 71
5 100 100 99 79
12 85 87 97 70
15 90 86 96 80
21 91 80 97 78
23 97 73 101 19
24 100 99 101 77
化合物编号 5-HT1A[%] 5-HT2A[%] 5-HT6[%] 5-HT7[%]
25 86 86 99 25
60 46 104 93 62
61 87 108 91 55
62 62 103 89 66
63 99 100 101 69
64 65 103 96 67
65 87 104 87 58
66 78 103 91 70
67 95 99 99 66
68 74 104 96 72
69 88 97 100 53
70 80 96 99 65
71 31 89 103 67
72 98 98 98 58
表5b：本发明代表性化合物对5-羟色胺能受体的抑制常数Ki
化合物编号 5-HT1A[nM] 5-HT2A[nM] 5-HT6[nM] 5-HT7[nM]
23 6,2 170,0 2,1 1500,0
24 1,2 3,2 0,35 67,0
67 7,0 2,4 7,3 -
72 3,9 18,0 0,31 -
表6a.本发明代表性化合物对5-羟色胺能
5-HT2C受体的结合测定结果
Figure BDA0000447728970000341
表6b.本发明代表性化合物对5-HT2C
5-羟色胺能受体的抑制常数Ki
化合物编号 5-HT2C[nM]
23 10000.0
24 6100
对肾上腺素能α1和α2C受体的亲和力
测试的实验条件如表7中所示，且代表性化合物的测试结果如表8a和8b(α1受体)和表9a和9b(α2C受体)中所示。
表7：测试对肾上腺素能受体的亲和力的实验条件
Figure BDA0000447728970000342
表8a：本发明代表性化合物对α1肾上腺素能
受体的亲和力的测试结果
表8b：本发明代表性化合物对α1肾上腺素能
受体的抑制常数Ki
化合物编号 α1[nM]
23 290.0
24 22.0
表9a：本发明代表性化合物对α2C肾上腺素能
受体的亲和力的测试结果
化合物编号 α2C[%] 化合物编号 α2C[%] 化合物编号 α2C[%]
4 93 24 78 72 74
5 93 63 100
23 32 67 97
表9b：本发明代表性化合物对α2C肾上腺素能
受体的抑制常数Ki
化合物编号 α2C[nM]
23 440.0
24 1500
对毒蕈碱受体的亲和力
测试的实验条件如表10中所示，且代表性化合物的测试结果如表11中所示。
表10：测试对M3毒蕈碱受体的亲和力的实验条件
M3
生物材料 人重组(CHO细胞)
放射性配体 [3H]4-DAMP
浓度 0,2nM
Kd 0,5nM
非特异性结合 阿托品(1μM)
温育 60min，22℃
方法 Peralta等人(1987)，Embo.J.，6：3923-3929.
表11：本发明代表性化合物对M3毒蕈碱受体
的亲和力的测试结果
化合物编号 M3[%]
23 16
24 37
72 23
对5-羟色胺转运蛋白(SERT)受体的亲和力
测试的实验条件如表12中所示，且代表性化合物的测试结果如表13中所示。
表12：测试对5-羟色胺转运蛋白(SERT)受体的
亲和力的实验条件
Figure BDA0000447728970000371
表13：本发明代表性化合物的5-羟色胺
转运蛋白(SERT)受体亲和力试验结果
化合物编号 SERT[%] 化合物编号 SERT[%] 化合物编号 SERT[%
4 79 25 0 66 70
5 89 60 62 67 66
12 14 61 55 68 72
15 62 66 69 53
21 13 63 69 70 65
23 -3 64 67 71 67
24 23 65 58 72 58
对H1组胺能受体和σ受体的亲和力
测试的实验条件如表14中所示，且代表性化合物的测试结果如表15a和15b中所示。
表14：对H1组胺能和σ受体的亲和力的测试实验条件
Figure BDA0000447728970000381
表15a：本发明代表性化合物的σ和H1受体亲和力试验结果
化合物编号 σ[%] H1[%] 化合物编号 σ[%] H1[%]
4 45 73 24 57 78
5 52 88 63 - 81
23 13 72 72 - 80
表15b：本发明代表性化合物对H1组胺能受体
的抑制常数Ki
化合物编号 H1[nM]
23 150.0
24 1000
阻断hERG钾通道的能力
使用电生理学方法和克隆的hERG钾通道(KCNH2基因，在CHO细胞中表达)作为生物材料测定了阻断hERG钾通道的能力。使用IonWorksTM Quattro系统(MDS-AT)评估所述作用。
使用具有固定振幅的脉冲模式(处理预脉冲：-80mV，25ms；试验脉冲：+40mV，80ms)由0mV保持电位触发hERG电流。将hERG电流测定为测试步至+40mV后1ms时的峰值电流与测试步至+40mV结束时的稳态电流之间的差值。
数据分析
使用IonWorks QuattroTM系统操作软件(2.0.2版；MolecularDevices Corporation，Union City，CA)进行数据获取和分析。对泄漏电流校准数据。如下计算hERG阻断：
%阻断=(1–I TA/IControl)x100%，
其中IControl和ITA分别是在对照中和在试验物品存在下由试验脉冲触发的电流。
将所述阻断的浓度-响应数据拟合成下列形式的方程式：
%阻断=%VC+{(%PC-%VC)-(%PC-%VC)/[1+([测试]/IC50)N]}，
其中[试验]是试验物品的浓度,IC50是试验物品产生半数最大抑制的浓度，N是Hill系数，%VC是电流运行下降的百分比(介质对照的平均电流抑制)，%PC是阳性对照对电流的平均抑制(1μM E-4031)并且%阻断是在测试物品各浓度下抑制的离子通道的百分比。用适用于Excel2003的XLfit加入软件（add-in）(Microsoft,Redmond,WA)解决非线性最小二乘方。
表16a和16b中提供了测试代表性化合物的结果。
表16a.本发明代表性化合物对hERG钾通道
亲和力的试验结果
化合物编号 hERG[%]
4 27
5 30
23 7
24 9
表16b.本发明代表性化合物对hERG钾通道
的抑制常数Ki
化合物编号 hERG[nM]
23 >10000
24 >10000
上文提供的体外试验结果显示，本发明的化合物展示出对D2和5-HT6以及D3、5-HT1A和5-HT2A受体的高度亲和力。这证实了它们在治疗与多巴胺能合5-羟色胺能传递紊乱相关的疾病例如精神病、抑郁症和焦虑症等中的潜在有用性。应强调的是，一些化合物同时对D2和5-HT6受体具有高度亲和力。这种药理学特性提示在治疗精神病中可能的功效以及抗抑郁症、促认知和稳定情绪的活性。同时，本发明的化合物对hERG钾通道和M3毒蕈碱受体具有弱的亲和力，并且对H1和5-HT2C受体具有中度亲和力。这可能潜在地对没有副作用例如心律失常、生长障碍、食欲过度或代谢性疾病做出贡献，所述副作用可以由上述列举的疾病疗法中目前使用的药物导致。
上文提供的体外试验结果显示，本发明的化合物展示出对D2、D3、5-HT1A、5-HT2A、5-HT6、5-HT7、α1和α2c受体的高度亲和力。这证实了它们在治疗与多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能传递紊乱相关的疾病例如精神病、抑郁症和焦虑症等中的潜在有用性。应强调的是，一些化合物同时对D2、D3和5-HT1A和/或5-HT6受体以及对SERT受体具有高度亲和力。这种药理学特性提示，在治疗精神病中可能的效力和抗抑郁症、促认知和稳定情绪的活性。同时，本发明的化合物对hERG钾通道和M3毒蕈碱受体具有弱的亲和力，并且对H1和5-HT2C受体具有中度亲和力。这可能对没有副作用例如心律失常、生长障碍、食欲过度或代谢性疾病做出贡献，所述副作用可以由上述举出的疾病疗法中明确使用的药物导致。
实施例4.
体外药理学：细胞功能试验
细胞功能试验的条件和方法(参照文献)如表17中所示，且本发明代表性化合物的试验结果如表18a和18b中所示。
将所述结果表示为在试验化合物的存在下获得的对照特异性激动剂响应的百分比((测定的特异性响应/对照特异性激动剂响应)x100)。
通过浓度-响应曲线的非线性回归分析测定了EC50值(产生半数最大特异性响应的浓度)和IC50值(引起对照特异性激动剂响应的半数最大抑制的浓度)，所述浓度-响应曲线是用平均重复值，使用Hill方程曲线拟合(Y=D+[(A–D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y=特异性响应,D=最小特异性响应,A=最大特异性响应,C=混合物浓度，以及C50=EC50或IC50，并且nH=斜率因子)生成的。使用在Cerep(Hill软件)开发的软件进行该分析，并且通过与由用于的商购软件4.0(
Figure BDA0000447728970000413
1997by SPSS Inc.)产生的数据比较来验证该分析。
对于拮抗剂，使用改进的Cheng Prusoff方程(Kb=IC50/(1+(A/EC50A))，其中A=试验中参比激动剂的浓度，并且EC50A=该参比激动剂的EC50值)计算表观解离常数(Kb)。
表17：细胞功能试验的条件和方法
Figure BDA0000447728970000421
将结果表示为在测试化合物的存在下得到的对照特异性激动剂响应的百分比((测定的特异性响应/对照特异性响应)x100)。
将结果表示为对照特异性结合的百分比((测定的特异性结合/对照特异性结合)x100%)并且表示为Kb值(解离常数)。测试了所述化合物在1×10-6M浓度下对受体的亲和力。
通过浓度-响应曲线的非线性回归分析测定了EC50值(产生半数最大特异性响应的浓度)和IC50值(产生对照特异性激动剂响应的半数最大抑制的浓度)，所述浓度-响应曲线是使用平均重复值，使用希尔方程曲线拟合(Y=D+[(A–D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y=特异性响应，D=最小特异性响应，A=最大特异性响应，C=化合物浓度，以及C50=EC50或IC50，并且nH=斜率因子)生成的。
使用在Cerep(Hill软件)开发的软件进行该分析，并且通过与由用于
Figure BDA0000447728970000431
的商业软件
Figure BDA0000447728970000432
4.0(1997，SPSS Inc.)生成的数据比较来验证该分析。
就拮抗剂而言，使用改进的Cheng Prusoff方程(Kb=IC50/(1+(A/EC50A))，其中A=试验中参比激动剂的浓度，EC50A=该参比激动剂的EC50值)计算表观解离常数(Kb)。
表18a.代表性化合物的细胞功能试验的结果
Figure BDA0000447728970000441
表18b.代表性化合物24的EC50和Kb
Figure BDA0000447728970000451
N.C.-不可计算
通过将对多巴胺D2受体的部分激动作用和对5-羟色胺5-HT6受体的拮抗作用结合，代表性化合物24显示了独特的功能特性。此外，所述化合物证实了对5-HT1A受体的有益激动特性，对D3受体的部分激动特性和对5-HT2A受体的拮抗剂特性。这些特性表明了将所述抗精神病活性（其取决于多巴胺能系统的调节）与促认知、抗焦虑和抗抑郁症活性（其主要由恢复5-羟色胺传递的适当平衡而产生）结合的可能性。
实施例5.
小鼠中的行为试验
小鼠中的抗精神病活性
在精神病的小鼠模型中测试了代表性化合物24的潜在抗精神病活性，其包括通过给予拟精神失常物质-地佐环平诱导运动活动过度。试验化合物去除这种作用的能力是潜在抗精神病活性的量度。
动物
使雄性CD-1小鼠分组饲养在环境受控的实验房间(环境温度22-20℃；相对湿度50-60%；12：12光照：黑暗周期，在8：00光照)中的聚碳酸酯Makrolon3型笼(尺寸26.5x15x42cm)中2-3天期限，15只1组。可自由得到标准实验室食物(Ssniff M-Z)和过滤水。在实验前一天，开启设备产生的“白色噪音”30分钟，将小鼠称重，精确至1g。将动物随机分入治疗组。全部实验由2位不知道在9：00－14：00之间对单独组的动物施加的治疗的观察者实施。小鼠仅使用1次，实验后即刻处死。
地佐环平诱导的运动活动过度
使用Opto M3多通道活动监视器(MultiDevice Software v.1.3，Columbus Instruments)记录运动活动。将小鼠单独放入塑料笼(22x12x13cm)30分钟习惯期，然后在1h过程中对每个通道的穿过(走动)次数进行计数，每隔5分钟记录1次数据。在检验每只小鼠后用70%乙醇清洁笼子。对每个治疗组10只小鼠给药。在实验前30分钟给予试验化合物。在测试前30分钟给予地佐环平。
试验化合物
将试验化合物制备成在1%Tween80水溶液中的混悬液，给药前即刻将地佐环平溶于蒸馏水。使用10ml/kg注射体积，并且全部化合物都通过腹膜内(i.p.)给予。
C57BL/6J小鼠中的悬尾试验
在测试前24h内，使动物习惯于实验条件。为了该目的，将居住笼中的小鼠转入实验房间15min.，同时维持本实验特征性的光照和“白色噪音”。
使用雄性C57BL/6J小鼠并且基于Steru等人的方法进行测试操作(The tail suspension test：a new method for screeningantidepressants in mice，Psychopharmacology85，367-370，1985)。使用自动化装置(Kinder Scientific)。在具有弱光照的实验房间中适应1h后，小鼠腹膜内接受试验化合物(至少3个选择的剂量)。
在给予所述试验化合物后的规定时间后，用线带将小鼠尾悬挂于连接至拉力计的铝钩上。使小鼠定位，使得其尾的基底部与钩的底部对齐。发现这种定位可减少小鼠在试验过程中攀爬其尾部的倾向。连接至计算机软件的拉力计检测小鼠引起的任何运动，以便记录每一受试者进入逃逸行为(挣扎事件)的次数(事件)、事件的持续时间和6-min试验期过程中每次事件的平均强度。下列设置用于全部实验：阈值0,20牛顿，关断延迟30msec。
瑞士白化病小鼠中的四板试验
在测试前24h内，使动物习惯于实验条件。为了该目的，将居住笼中的小鼠转入实验房间15分钟，同时维持本实验特征性的光照和“白色噪音”。
四板试验(BIOSEB，法国)在笼(25x18x16cm)中进行，该笼子位于4个相同的矩形金属板(8x11cm)上，彼此间隔4毫米间隙。笼子的顶部覆盖有透明的防止逃逸行为的Perspex盖。将所述的板连接至电休克电休克的装置。使动物单独置于实验笼中，在15秒习惯期后，在1分钟试验期过程中通过在动物每次从一个平板运动至另一个平板的电足休克(0.8mA，0.5秒)，抑制动物探查新环境的动机。这种动作称作‘惩罚性穿越’，随后是3秒休克间隔，在此过程中，动物可以在不接受电击的情况下通过平板。所述化合物抗焦虑活性的量度是在1分钟测试期过程中从一个平板到相邻平板的‘惩罚性穿越’的次数。
大鼠中的行为试验
动物
如下准备这些试验用动物：
将首次使用药物的体重250-400g的雄性Wistar大鼠(CharlesRiver，Sulzfeld，德国)饲养在环境受控的实验室(环境温度21-23℃；相对湿度50-60%；12：12光照：黑暗周期，在7：00光照)的聚碳酸酯Makrolon笼(380x200x590mm)中，4只1组。可随意得到自来水和标准实验室食物(Labofeed H，WPIK，Kcynia，波兰)。
在实验操作开始前2周，将动物送至精神病学和神经病学研究院的药理学系动物研究室。在这2周过程中，使全部大鼠反复习惯于实验者(操作)的存在和盐水注射。
在实验前一天，将大鼠称重，精确至1g。将动物随机分入治疗组。全部实验对单独组的动物在9：00－15：00之间进行。以至少3个选择的剂量通过腹膜内(i.p.)以2ml/kg的注射体积给予测试化合物。对照组接受适合的媒介物。
全部动物仅使用1次，实验后即刻实施安乐死。
大鼠中的抵触试验(Vogel试验)
在实验前24小时，使动物习惯于试验条件。为了该目的，将居住笼中的大鼠转入实验房间15分钟，同时维持本实验特征性的光照和“白色噪音”。
通过Vogel等人(Psychopharmacologia，21(1)，8-12，1971)所述的改进方法，使用监测系统TSE系统进行本试验。所述系统由聚碳酸酯笼子(尺寸26.5x15x42cm)组成，其安装有由不锈钢条制成的栅格地板和含有自来水的饮水瓶。实验隔室(2个)通过控制底板连接至PC软件和生成电休克的装置。本实验持续3天。在实验的第一天，将大鼠单独放入安装了饮水瓶的实验笼中并且使其适应试验隔室10分钟。在适应期后，禁止动物饮水24小时，然后放入试验隔室另外10分钟适应期，在此过程中，它们可以自由地接触饮水瓶。此后，允许大鼠在它们的居住笼子中1小时自由饮水期。再经过24小时禁止饮水期后，将给予测试化合物后的大鼠放入试验隔室。在首次舔舐后即刻开始记录数据，每20次舔舐，用电击(0.5mA，持续1秒)惩罚大鼠。通过饮水瓶的喷嘴释放脉冲。如果在释放脉冲时大鼠饮水，则其接受电击。自动记录在5分钟实验期间舔舐的次数和接受电击的次数。
地佐环平(MK-801)-诱发的PPI缺陷的逆转
预脉冲抑制(PPI)的评价
PPI装置由8个听觉惊恐室(SR-LAB，San Diego Instruments，San Diego，CA，USA)组成。每个室由静置在声音衰减的通风外壳中的Plexiglas框架上的Plexiglas圆筒(8,9cm直径×20cm长)组成。通过在动物上方24cm固定的扬声器提供背景噪声和听觉刺激。通过固定在框架下方的压电换能器检测反映听觉刺激后圆筒内动物运动的惊恐反应。通过SR-LAB软件控制刺激给予和响应记录。测试期从5分钟适应期开始。在整个测试期内，室内光照都是开启的且将背景白色噪音设定在70dB。测试期包括3次起始的惊恐刺激(强度：120dB，期限：40ms)以使大鼠习惯于实验操作。起始刺激后是以随机次序提供的60次试验(6x10次试验)：
-10次背景试验(B)，其包括提供假刺激(强度：70dB，期限：40ms)；
-两种类型(2x10)的预脉冲试验(PP)，其仅包括预脉冲刺激(84dB或90dB，20ms)；
-10次脉冲试验(P)，其仅包括脉冲惊恐刺激(120dB，40ms)；
-两种类型(2x10)的预脉冲试验和脉冲试验(PP-P)，其包括预脉冲(84dB或90dB，20ms)，然后是100ms后的120-dB，40ms脉冲刺激(P)。
平均试验间间隔为22.5秒(范围：15–30秒)。该间隔由SR-LAB软件随机化。在最后的试验刺激开始后测定惊恐反应100ms。对每种类型的刺激而言，通过10次试验求惊恐幅度的平均值。将PPI的等级根据如下公式计算为脉冲试验中惊恐幅度的百分比抑制(处理为100%)：[(P试验中的惊恐幅度–PP-P试验中的惊恐幅度)/P试验中的惊恐幅度]×100%。从统计学分析中排除对3次120dB强度的起始刺激的惊恐反应。
地佐环平(MK-801)-诱发的PPI缺陷的逆转
测试化合物
在本试验前60min，以1%Tween80水溶液中的混悬液形式通过腹膜内给予化合物24，注射体积为2ml/kg。给药前即刻将地佐环平溶于盐水，并在测试期限前15min通过腹膜内以1ml/kg的注射体积给药。
表19.本发明代表性化合物在动物中的行为试验的结果
化合物24 MED*[mg/kg]
地佐环平诱发的小鼠中的运动活动过度 10
C57BL/6J小鼠中的悬尾试验 1,25
瑞士白化病小鼠中的四板试验 5
大鼠中的抵触试验(Vogel试验) 3
地佐环平(MK-801)诱发的大鼠中PPI缺陷的逆转 10
*最小有效剂量
代表性化合物24显示出了宽泛的促精神活性。它在地佐环平诱发的小鼠中运动活动过度试验中是有效的，这证实在精神分裂症的阳性症状的疗法和在地佐环平(MK-801)诱发的大鼠中PPI缺陷试验中的潜能，其用于评价治疗注意力缺陷和信息过滤(认知缺陷的程度)的能力的程序中，是精神分裂症的病理机制的基础。预脉冲抑制(PPI)试验中的活性具有特殊的价值，这归因于动物中模型化障碍和发生在人中的障碍的同一性，以及因此它们对临床效应的相对高度的可译性，还归因于用目前可利用的抗精神病药物去除这种类型的紊乱的低有效性，尤其是在不导致不良反应的剂量下(Porsolt R.D等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，333(3)，632-8，2010)。化合物24在用于检测具有潜在抗抑郁活性的物质的充分建立的模型（即小鼠中的悬尾试验）中是有效的，以及在用于检测具有潜在抗焦虑活性的充分建立的模型（即小鼠中的四板试验或大鼠中的抵触饮水试验(Vogel)）中是有效的。这种超过纯粹抗精神病作用的宽泛的药理学活性是现代抗精神病药物的特别期望的特征，这归因于与精神分裂症相关的临床病症（包括抑郁症和焦虑）的复杂性。

Claims (16)

1.通式(IA)的化合物，及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000447728960000011
其中
R1表示未被取代或被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苄基；或未被取代或在苯环上被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苯基磺酰基；
G1表示下式的哌嗪部分：
Figure FDA0000447728960000012
其中
n是3或4，
m是1，
A1表示未被取代或被一个选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基；选自3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、1,4-苯并二
Figure FDA0000447728960000013
烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接；或通过其氮原子连接的咪唑烷-2-酮-基。
2.权利要求1的化合物，其中G1部分中的A1表示未被取代或被一个选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基和苯基的取代基取代的苯基；选自3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、1,4-苯并二
Figure FDA0000447728960000014
烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接；或通过氮原子连接的咪唑烷-2-酮-基。
3.权利要求1的化合物，其中G1部分中的A1表示未被取代或被一个选自选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基；选自3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基、1,4-苯并二
Figure FDA0000447728960000021
烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接。
4.权利要求1－3任一项的化合物，其中A1表示3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-基。
5.权利要求1－3任一项的化合物，其中A1表示未被取代的苯基。
6.权利要求1或3任一项的化合物，其中A1表示被一个选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，苯环的取代基选自卤素原子、C1-C3-烷氧基和-CONH2。
8.权利要求1－7任一项的化合物，其中R1表示未被取代的苯基磺酰基。
9.权利要求1－7任一项的化合物，其中R1表示未被取代的苄基。
10.权利要求1－7任一项的化合物，其中R1表示被卤素原子，优选被氟或氯取代的苄基。
11.权利要求1的化合物，其选自如下化合物：
7-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-(4-(4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
7-[3-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-[3-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-[3-[4-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-[3-[4-[1-(间甲苯基甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
4-(4-(3-苯氧基丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
4-(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
4-(4-(3-(2-(1-甲基乙氧基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基-磺酰基)-1H-吲哚
7-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-(4-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
4-(4-(3-(苯并呋喃-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
2-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(3-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
7-[4-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
2-[3-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
1-(苯磺酰基)-4-[4-(4-苯氧基丁基)哌嗪-1-基]吲哚
1-(苯磺酰基)-4-[4-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌嗪-1-基]-吲哚
1-(苯磺酰基)-4-[4-[4-(2-异丙氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-基]吲哚
2-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺
2-[4-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-苯甲酰胺
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
12.权利要求1－11任一项中所定义的式(IA)的化合物，其用作药物。
13.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的作为活性成分的权利要求1－11任一项中所定义的式(IA)的化合物。
14.权利要求1－11任一项中所定义的式(IA)的化合物，其用于治疗和/或预防与多巴胺能和/或5-羟色胺能和/或去甲肾上腺素能传递相关的中枢神经系统的障碍的方法中。
15.用于根据权利要求14的应用的化合物，其中所述中枢神经系统的障碍选自精神分裂症；分裂情感性障碍；精神分裂样障碍；妄想综合征以及与服用精神活性物质相关和不相关的其他精神病症；情感障碍；双相性精神障碍；躁狂；抑郁症；不同病因学的焦虑症；应激反应；意识障碍；昏迷状态；酒精或其他病因的精神错乱；攻击；精神运动性激动和其他行为障碍；不同病因的睡眠障碍；不同病因的戒断综合征；成瘾；不同病因的疼痛综合征；精神活性物质中毒；不同病因的大脑循环障碍；不同病因的心身障碍；转换障碍；分离型精神障碍；排尿障碍；孤独症和其他发育障碍，包括夜尿、口吃、抽搐；不同类型的认知障碍，包括阿尔茨海默病；中枢神经系统和外周神经系统其它疾病过程中的精神病理学症状和神经学障碍。
16.治疗和/或预防哺乳动物中与5-羟色胺能和多巴胺能传递相关的中枢神经系统的障碍的方法，其包括给予药学有效量的权利要求1－11任一项中所定义的式(IA)的化合物或如权利要求13中所定义的药物组合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112041300A (zh) * 2018-02-21 2020-12-04 阿达梅德制药公司 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物
CN116554145A (zh) * 2022-01-29 2023-08-08 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基-4-(1h)吲哚基哌嗪衍生物、其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749219A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 江苏恩华药业股份有限公司 一种内酰胺类衍生物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
CN1307562A (zh) * 1998-04-29 2001-08-08 美国家用产品公司 抑制精神的吲哚基衍生物
CN1437598A (zh) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 新吲哚衍生物
CN1484638A (zh) * 2000-11-02 2004-03-24 作为5-羟色胺-6配体的1-芳基-或1-烷基磺酰基-杂环基吲哚

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2250347C (en) 1996-03-29 2006-02-21 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
EP1007523B9 (en) 1997-07-25 2004-09-08 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
MXPA03003397A (es) 2000-10-20 2004-06-30 Biovitrum Ab N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2162135A4 (en) 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
CN1307562A (zh) * 1998-04-29 2001-08-08 美国家用产品公司 抑制精神的吲哚基衍生物
CN1437598A (zh) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 新吲哚衍生物
CN1484638A (zh) * 2000-11-02 2004-03-24 作为5-羟色胺-6配体的1-芳基-或1-烷基磺酰基-杂环基吲哚

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112041300A (zh) * 2018-02-21 2020-12-04 阿达梅德制药公司 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物
CN112041300B (zh) * 2018-02-21 2023-07-28 阿达梅德制药公司 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物
CN116554145A (zh) * 2022-01-29 2023-08-08 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基-4-(1h)吲哚基哌嗪衍生物、其制备方法和应用

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