CN117820202A - 一种胺基甲酸类化合物及其作为Sigma2和5HT2A双靶标抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种胺基甲酸类化合物，其具有Sigma2受体和5HT2A受体抑制活性，可以作为Sigma2和5HT2A双靶标抑制剂，用于治疗Sigma2受体活性介导的相关疾病的治疗，5HT2A受体活性介导的相关疾病的治疗，以及由Sigma2受体活性和5HT2A受体活性共同介导的相关疾病的治疗，例如精神分裂症的阴性症状。

Description

一种胺基甲酸类化合物及其作为Sigma2和5HT2A双靶标抑制 剂的用途
技术领域
本申请涉及药用化合物领域，具体涉及一种胺基甲酸类化合物，及其作为Sigma2和5HT2A 双靶标抑制剂的用途。
背景技术
精神分裂症是一种慢性、致残性疾病，有阳性和阴性症状群。阳性和阴性症状起源于神经科学领域，后来被精神病学采用，在精神分裂症中用症状群来描述。阳性症状反映的是正常功能的过度或扭曲(如妄想、幻觉、紊乱行为)，而阴性症状是指与动机和兴趣相关的正常行为的减少或缺失(例如，意志减退、快感缺乏、社交退缩)或表情的减少或缺失(例如，情感迟钝、言语贫乏)。阴性症状是精神分裂症的核心症状，在精神分裂症患者的发生率和不良功能预后中占很大比例。与阳性症状相比，阴性症状的疾病负担更重。这种明显的疾病负担可归因于有效治疗选择的有限性，因为它们通常对当前可用的抗精神病药物如多巴胺D2 受体拮抗剂或部分D2受体激动剂治疗反应不佳(NormanRMG,et al.(2015)SchizophrRes.169:412-417.)。
阴性症状是常见的，在疾病任何阶段都可能出现，例如，在90％首次精神病发作的患者中，至少有1个阴性症状，而35-70％的患者在治疗后仍有临床意义的阴性症状。在临床接受常规抗精神病药物治疗的门诊稳定精神分裂症患者中，61％的患者至少有1个中度或更严重的症状。被纳入评估的5个PANSS阴性症状量表条目中(情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、社交退缩、交谈缺乏自发性和流畅性)，社交退缩(48％)，情绪退缩(42％)和情感交流障碍(39％)是最常见的症状，19％的患者有全部5个阴性症状。研究表明，阴性症状会随着时间的推移而持续存在，事实上，随着患者年龄的增长会变得更加明显，而阳性症状则会变得不那么突出。
到目前为止，FDA还没有批准任何药物用于治疗阴性症状 (https://www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/constructs/positive-valence-systems.shtml.Acc essed March 28,2019.)。矛盾的是，抗精神病药物既能改善也能恶化阴性症状。一方面，通过改善幻觉、妄想和激越，抗精神病药物促进了社交互动。另一方面，通过干扰DA神经传递和大脑奖赏回路动力不足，阴性症状的核心成分被加重并诱发锥体外系不良反应，这些不良反应通常与原发性阴性症状无法区分。
很少有前瞻性的研究旨在评估治疗对持续性阴性症状的改善，大多数关于阴性症状改善的报告都是基于对急性精神病患者和并发阴性症状患者的短期研究。因此，在大多数报道的研究中，很难确定阴性症状的改善是治疗的真正效果还是其他症状维度改善(例如阳性，抑郁，锥体外系)的继发效果，并且缺乏长期证据(Helfer B,t al.(2016)Am JPsychiatry. 2016；173:876-886.)。
考虑到与阴性症状相关的大量未满足的医学需求，在该治疗领域中活跃着对不同受体上具有活性的药物研究，包括NMDA受体，α7烟碱样受体，5-HT2A受体和Sigma2受体。其中，没有直接多巴胺亲和力的Sigma2受体及5-HT2A受体拮抗剂最受关注(Remington G,etal. (2016)Curr Treat OptionsPsychiatry.3:133-150.)。
Sigma受体，包括Sigma1和Sigma2受体，均受小分子调节，主要存在于内质网膜相关位点，是在中枢神经系统和外周组织中广泛表达的完整膜蛋白(Hellewell,S.B.et al.(1994)Eur.J. Pharmacol.268,9-18)。许多药物与Sigma受体结合，包括抗精神病药物氟哌啶醇和阿片类镇痛药喷他佐辛。Sigma受体与多种中枢神经系统疾病相关，尤其是阿尔兹海默症(AD)、精神分裂症以及与运动控制相关的疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)等。对Sigma2受体的拮抗作用也可能调节谷氨酸能通路并影响钙神经元调节(Vilner BJ,Bowen WD.(2020)J PharmacolExpTher.292:900–911)。Sigma2受体参与抵消关键DA和谷氨酸神经递质途径的失调。
血清素或5-羟色胺(5-HT)在人体生理功能中发挥着极为重要的作用。在中枢神经系统中，5-HT是一种重要的神经递质和神经调节剂，它在调控多种行为如睡眠、饮食、活动、学习和记忆、机体体温、血压以及病理状态(如焦虑、躁狂、精神分裂、肥胖、药物成瘾、偏头痛和高血压)方面发挥着极为重要的作用(Alenina N,et al.,(2009)ProcNatl Acad SciUSA, 106,10332-10337；Filip M,et al.,(2005)Pharmacol Rep,57,685-700；Greek AR,(2006)Br J Pharmacol,147,Suppl 1:S145-S152)。5-HT通过其受体发挥作用，根据结构(氨基酸序列)、生化(信号转导的后受体机制)和药理学差异将5-HT受体分为7个家族(5-HT1～5-HT7)以及至少15个不同亚型(Barnes NM,et al.,(1999)Neuropharmacology,38,1083-1152；Hannon J,et al.,(2008)Behav Brain Res,195,198-213；Hoyer D,et al.,(2002)Pharmacol Biochem Behav,71, 533-554；Pauwels PJ.(2003)Tocris Reviews,No.25)。不同亚型受体的分布、配体偏好以及相关功能各不相同。
5-HT2A亚型受体在中枢神经系统呈现广泛而离散的表达，在参与调节高级认知和情感功能的大脑皮质、边缘、海马、下丘脑和基底神经节中表达最高。5-HT2A受体在多巴胺、GABA、谷氨酸和Ach神经元上表达并起着树突状异质受体的作用(Buhot MC,(1997)CurrOpin Neurobiol,7,243-254；Leysen JE,(2004)Curr Drug Targets CNS Neuro Disord,3,11-26)。和大多数5-HT受体一样，5-HT2A受体为G-蛋白偶联受体，它通过激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G 蛋白)完成信号转导，导致第二信使分子如环腺苷酸(cAMP)、肌醇磷酸酯(inositol phosphates) 以及二酰甘油(diacylglycerol)水平升高或降低。这些第二信使分子调节多种胞内酶的功能 (如激酶和离子通道)，最终影响细胞兴奋性和细胞功能。
5-HT传递异常与多种精神疾病的发病机制相关，如精神疾病(抑郁、惊恐发作、精神分裂症等)以及神经系统退行性疾病(阿尔兹海默症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病等)(Fioravanti et al.,(1992)Brain Cogn.18,116-124；Sinopoli VM,et al.,(2017)Neurosci Biobehav Rev,80:372-381)。近年来研究发现，5-HT2A受体与神经精神疾病的病理状态密切相关， 5-HT2A受体参与了非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、利培酮的分子作用机制 (Gonzalez-Maeso J,et al.,(2009)Trends Neurosci,32:225-232；FribourgM,et al.,(2011)Cell, 147:1011-1023；Kurita M,et al.,(2012)Nat Neurosci,15:1245-1254)。5-HT2A受体拮抗剂对于治疗精神分裂症阴性症状(如情感障碍、语言功能减退等)十分重要(Blier P,et al.,(2005)J Clin Psychiatry 66,Suppl 8,30-40；RichtandNM,et al.,(2008)Prog Brain Res,172,141-153；Meltzer, H.Y.(2013)Annu Rev Med64,393-406)。另有研究证实，皮质锥体神经元的5-HT2A受体调节通路对介导致幻剂引发的信号转导和行为反应至关重要(Gonzalez-Maeso J,et al.,(2009) Trends Neurosci,32:225-232)，提示5-HT2A受体在治疗多种神经退行性疾病幻觉症状方面的作用。
用于治疗精神疾病的药物，即抗精神病药物分为两大类。“典型”抗精神病药物或上一代药物由于对人体造成的机动功能副作用(锥体外系副反应、类帕金森病症等)在临床已很少应用，现行药物更多着眼于“非典型”抗精神病药物(Prim Cre Companion J ClinPsychiatry. (2007)9(6):444-54)。但是该第二代抗精神病药物皆有广谱受体活性，这些化合物作为激动剂、竞争性拮抗剂或反向激动剂等方式调节多种单胺能受体如5-HT能、多巴胺能、肾上腺素能、毒蕈碱或组胺能受体，这种广谱调节很有可能是造成镇静异常、运动机能异常、二型糖尿病等副作用的原因。
在治疗阴性症状的治疗方案中，与阳性症状相比，阴性症状的精神分裂症患者的功能结果更差，对抗精神病药物的反应更差。第一代和第二代抗精神病药物在持续治疗阴性症状方面大多无效。因此仍需要开发能够治疗中枢神经系统疾病的新的药用化合物。
发明内容
本申请公开一种如式I结构的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、 C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
n、m独立的选自0-4的整数，例如0，1，2，3或4；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
R3选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
Cy1表示环取代基，Cy1仅代表非稠合的单环，所述单环为四元、五元、六元或七元环，所述单环为芳环、杂芳环、碳环或杂环，杂芳环或杂环中环杂原子选自N、O、S中的一个或多个；Cy1进一步被一个或多个R4取代；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃。
在本发明的一些实施方案中，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C3-7环烷烃或 C1-3亚烷基C3-7环烷烃。
在本发明的一些实施方案中，R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基C1-3亚烷基。
在本发明的一些实施方案中，R3选自氢、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基 C1-3亚烷基。在本发明的一个实施方式中，R3选自F。
在本发明的一些实施方案中，R3取代位置位于苯环的对位。
在本发明的一些实施方案中，Cy1是非稠合的单环，所述单环为五元或六元环，所述单环为芳环、杂芳环、碳环或杂环，杂芳环或杂环中环杂原子选自N、O、S中的一个或多个；Cy1进一步被一个或多个R4取代。
在本发明的一些实施方案中，Cy1是苯环或吡啶环，Cy1进一步被一个或多个R4取代。
在本发明的一些实施方案中，R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、或C1-3亚烷基C3-7环烷烃。
在本发明的一些实施方案中，R4为一个取代基，取代位置位于Cy1环的对位。
在本发明的一些实施方案中，n选自1-3的整数，例如1，2或3。
在本发明的一些实施方案中，m选自0-2的整数，例如0，1或2。
本发明公开一种具有式IA结构的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、 C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
m独立的选自0-4的整数，例如0，1，2，3或4；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃；
Cy1表示环取代基，Cy1仅代表非稠合的单环，所述单环为四元、五元、六元或七元环，所述单环为芳环、杂芳环、碳环或杂环，杂芳环或杂环中环杂原子选自N、O、S中的一个或多个；Cy1进一步被一个或多个R4取代；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃。
在本发明的一些实施方案中，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C3-7环烷烃或 C1-3亚烷基C3-7环烷烃。
在本发明的一些实施方案中，R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基C1-3亚烷基。
在本发明的一些实施方案中，Cy1是非稠合的单环，所述单环为五元或六元环，所述单环为芳环、杂芳环、碳环或杂环，杂芳环或杂环中环杂原子选自N、O、S中的一个或多个；Cy1进一步被一个或多个R4取代。
在本发明的一些实施方案中，Cy1是苯环或吡啶环，Cy1进一步被一个或多个R4取代。
在本发明的一些实施方案中，R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、或C1-3亚烷基C3-7环烷烃。
在本发明的一些实施方案中，R4为一个取代基，取代位置位于Cy1环的对位。
在本发明的一些实施方案中，m选自0-2的整数，例如0，1或2。
本发明公开一种具有式IB结构的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃；
m选自0-4的整数，例如0，1，2，3或4，优选m为0，1或2；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C3-7环烷烃；
每个独立的表示双键或单键；
W、Z独立的选自C、N、O或S中的一个；优选W、Z独立的选自C或N；
一个或多个R4连接六元环任意环碳和/或环氮原子上，R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基C3-7环烷烃。
进一步优选，式IB化合物中，
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C3-7环烷烃或C1-3亚烷基C3-7环烷烃；
m为0、1或2；
R2选自氢、C1-3烷基；
每个独立的表示双键；
W和Z均为C，或，W为C且Z为N，或，W为N且Z为C；
一个或多个R4连接六元环任意环碳和/或环氮原子，R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、或C1-3亚烷基C3-7环烷烃。在本发明的一些实施方案中，R4为一个取代基，取代位置位于六元环的对位。
本发明进一步保护如下具体化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体：
本发明保护一种制备式I化合物的方法，其特征在于：
步骤1、式IIA结构的胺基化合物与式IIB化合物反应，合成得到式I化合物，
或，式IIA化合物、式IIB’化合物与三氟乙酸反应，得到式I化合物；
再或，式IIA’化合物与式IIB”化合物反应，得到式I化合物；
步骤2、如果需要，再根据目标产物，对式I化合物进行官能团修饰，转化为具有式I结构的目标产物，或者转化为所述化合物的药学可接受的盐，或前体化合物。
其中，R1、R2、R3、m、n、Cy1定义同上，X为离去基团，例如为卤素、羟基等。
所述制备方法同样适用于式IA化合物和式IB化合物的制备。
本发明的式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体具有Sigma2受体抑制活性和5HT2A受体抑制活性，可以用于Sigma2受体活性介导的相关疾病的治疗，5HT2A受体活性介导的相关疾病的治疗，以及由Sigma2受体活性和5HT2A受体活性共同介导的相关疾病的治疗。
本发明化合物对5HT2A的抑制活性是采用Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系，通过IP-One 实验完成检测。IP-One实验基于HTRF(均相时间分辨荧光)的竞争性免疫检测，使用了铽穴状化合物标记的抗IP1单抗和d2标记的IP1。如果化合物表现出IC50≤1μM，认为在以上分析中测试的化合物具有5HT2A受体抑制活性。本发明优选的化合物具有IC50≤500nM，更优选的化合物具有IC50≤200nM，最优选化合物具有IC50≤100nM。
本发明化合物对Sigma2受体的结合率是采用表达人Sigma2受体的Jurkat细胞系中测定的。本发明化合物对Sigma2受体均有较高的结合率。本发明优选的化合物在10μM时对Sigma2受体的结合率大于50％，更优选的化合物在10μM时对Sigma2受体的结合率大于70％，最优选的化合物在10μM时对Sigma2受体的结合率大于85％。
本发明提供式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体在制备治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明提供式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体在制备治疗Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明提供式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体在制备治疗5HT2A受体和Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物中的用途。
所述5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病包括但不限于中枢神经系统疾病。
所述中枢神经系统疾病包括但不限于：精神疾病、中枢神经系统退行性疾病、中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状。
所述精神疾病包括但不限于：抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、失眠、自闭症等。
所述中枢神经系统退行性疾病包括但不限于：阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症等。
所述中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状包括但不限于：情感障碍、语言功能减退、幻觉、兴趣缺失、情感迟钝、意志减退、快感缺乏、社交退缩等。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于包括式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。
所述药物组合物可以用于治疗5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病。所述 5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的定义如前文所述。
所述药物组合物进一步含有药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体是制药领域中常用或已知的各种辅料，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂等。
所述稀释剂例如：乳糖、淀粉、纤维素衍生物、无机钙盐、山梨醇等。所述粘合剂例如：淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。所述抗氧化剂例如：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丁羟基茴香醚等。所述pH调节剂例如：盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、酒石酸、Tris、乙酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。所述防腐剂例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等。所述润滑剂例如：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。所述崩解剂例如：淀粉、甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠等。
所述药物组合物中含有式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的量为0.1-1000mg，优选1-500mg，更优选为5-100mg。
所述药物组合物中式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体占药物组合物的质量百分比为10％-90％，优选为20％-80％，更优选为 30％-70％。
所述药物组合物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径注射给药。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。
所述药物组合物的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；肺的；直肠的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的；通过植入储库或储液器。
式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，联用药物的种类，治疗频率，给药途径等。药物可以单一日剂量施用，每天给药一次、每两天给药一次、每三天给药一次、每四天给药一次，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用。剂量可以施用一次或多次，施药时间可以单日至几个月或更长时间。式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的用药量为0.01-100mg/kg/天，优选为 0.1-10mg/kg/天，例如为0.5mg/kg/天，1mg/kg/天、2mg/kg/天、5mg/kg/天等等。
所述药物组合物可以和其他的治疗5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物联合应用。
所述药物组合物可以进一步含有第二种治疗剂，所述第二种治疗剂是其他的治疗5HT2A 受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物。
本发明提供一种治疗5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的方法，其特征在于，对有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。
所述式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；肺的；直肠的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的；通过植入储库或储液器。
所述方法进一步包括，对有需要的患者给予其他的治疗5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物。
其他的治疗5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物包括但不限于：精神疾病治疗药物、中枢神经系统退行性疾病治疗药物等。
所述精神疾病治疗药物包括但不限于：苯二氮类(例如：甲基三唑西泮、氯氮/>、氯硝西泮、地西泮、舒乐安定、氟西泮、咪达唑仑等)；巴比妥类(例如：苯巴比妥、戊巴比妥等)；水合氯醛；丁螺环酮；吩噻嗪类(例如：氯丙嗪、硫利达嗪、氟奋乃静等)；硫杂蒽类(例如：替沃噻吨)；丁酰苯类(例如：氟哌啶醇)；氯氮平；利哌利酮；三环类抗抑郁药(例如：丙咪嗪、多塞平、去甲替林、阿米替林等)；杂环类抗抑郁药(例如：阿莫沙平、马普替林、曲唑酮、安非他酮、文法拉辛等)；选择性5-HT重摄取抑制剂(例如：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等)；单胺氧化酶抑制剂(例如：苯乙肼、吗氯贝胺等)；氯胺酮；米氮平等。
所述中枢神经系统退行性疾病治疗药物包括但不限于：左旋多巴、溴隐亭、硫丙麦角林、丙炔苯丙胺、金刚烷胺、利血平等。
在本发明中：
“卤素”指F、Cl、Br或I。
“彼此独立”表示所述特征彼此独立，不互为关联。
取代基在“所在环任意取代位置”表示，取代基团位于环中任意的可被取代的位置。取代基的取代位置为所述环的邻位、间位或对位，指所述环相对于主链连接位置的邻位、间位或对位。
术语“药学上可接受的盐”包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。需要说明的是，实施例不能作为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员理解，任何在本发明基础上所作的改进和变化都在本发明的保护范围之内。
以下实施例所用到的常规试剂均可商购获得，所进行的生物学实验都是本领域中常规的生物学实验，可按照相应实验手册或试剂盒说明书指引进行。
实施例中使用如下术语或简称：
PEX：中间体制备例
EX：实施例
Prep-HPLC(在方法A条件下纯化)：Prep-HPLC纯化，其使用方法A条件进行，方法 A条件包括：柱:sunfire 5μm 19-150mm或XBridge-1 5μm 19-150mm；流动相A:水(0.1％TFA)，流动相B:ACN；梯度：10-20-9 MIN 150VL
ACN：乙腈
HOBT：1-羟基苯并三唑(1-Hydroxybenzotriazole)
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide)
EtOAc和EA：乙酸乙酯
PE：石油醚(petroleum ether)
DIEA：二异丙基乙胺
TEA：三乙基胺
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HMDSK：双(三甲基硅基)胺基钾(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)
TFA：2,2,2-三氟乙酸或三氟乙酸
THF：四氢呋喃
PEX1：N-(4-(甲氧基甲基)苄基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺的制备
步骤1：4-(2-((4-(甲氧基甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}乙酸溶液(500mg,1.93mmol,1.0equiv)，1-[4-(甲氧基甲基) 苯基]甲胺(320mg,2.12mmol,1.1equiv)、HOBT(953mg,2.51mmol,1.3equiv)、EDCI(480mg, 2.51mmol,1.3equiv)和DIEA(748mg,5.78mmol,3.0equiv)在DCM(10mL)中的溶液，在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用 EtOAc/PE(1/1)进行色谱分离，得到4-(2-((4-(甲氧基甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,39.6％)，为棕色油状物。LC-MS(ESI,m/z):393[M+H]+.
步骤2：N-(4-(甲氧基甲基)苄基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺的制备
将4-(2-((4-(甲氧基甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.764mmol, 1.0equiv)和TFA(1mL)在DCM(6mL)中的溶液室温搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到 N-(4-(甲氧基甲基)苄基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺(180mg粗品)，为无色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI,m/z):293[M+H]+.
PEX2：哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基甲胺的制备
向6-甲氧基烟醛(2.00g,14.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入40％甲胺(2.52g,21.9mmol)的甲醇溶液，然后将所得溶液在65℃搅拌2小时，然后在0℃加入硼氢化钠(1.10g,29.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4小时。混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)稀释，用DCM(2×20mL) 萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基甲胺(1.00g，40.41％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–8.05(m,1H),7.58– 7.54(m,1H),6.72–6.70(m,1H),3.91(s,3H),3.66(s,2H),2.43(s,3H),1.63(s,1H).
步骤2：制备4-硝基苯基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯
在氮气保护和0℃下，向氯甲酸4-硝基苯酯(951mg,4.73mmol)的THF(8mL)溶液中滴加(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基](甲基)胺(360mg,2.37mmol)和DIEA(611mg,4.73mmol)的THF(2mL)溶液。然后将反应混合物在20℃搅拌1小时。将混合物用水(30mL)稀释并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发得到粗产物，将其通过快速色谱法 (PE/EtOAc＝10/1)纯化得到4-硝基苯基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(520mg, 63.2％)，为淡黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):318.1[M+H]+.
步骤3：制备4-(((((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
在氮气保护0℃下，向氯甲酸4-硝基苯酯(470mg,1.48mmol)和1-(苄氧基)-O-[4-(羟甲基)哌啶 -1-基]甲酮(371mg,1.48mmol)在THF(10mL)的溶液中滴加1M HMDSK(2.96mL，2.96mmol)。然后将反应混合物在20℃搅拌1小时。混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释，并用EA(3× 20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发得到粗产物。将残余物通过 prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到产物4-(((((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基) 氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯(290mg,42.6％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI,m/z):428.2[M+H]+.
步骤4：哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
将{1-[(E)-[(苄氧基)亚甲基]氧代]哌啶-4-基}甲基N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸酯(300mg,0.700mmol)和Pd/C(60.0mg,10％)的THF(3mL)溶液的混合物在氢气下于20℃搅拌3小时。过滤混合物，真空蒸发滤液，得到粗品哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(170mg，75.9％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI,m/z):294.2[M+H]+.
PEX3：哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备方法与哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备方法相似，以(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基作为原料。
PEX4 1-(4-氟苯基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮的制备
将2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(500mg,2.90mmol,1.0equiv)、哌啶-4-基甲醇(434mg,3.77mmol, 1.3equiv)、KI(96.2mg,0.579mmol,0.2equiv)和K2CO3(1.20g，8.69mmol，3.0equiv)的混合物在 DMF(10mL)中的混合溶液在60℃搅拌2h后，用水(20mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(3×30mL) 萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/PE(3/2)进行色谱分离，得到1-(4-氟苯基)-2-(4-(羟甲基)哌啶 -1-基)乙-1-酮(400mg，55％)，为棕色油状物。LC-MS(ESI,m/z):252[M+H]+.
EX1：2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(4-(甲氧基甲基)苄基)乙酰胺·2,2,2- 三氟乙酸盐的制备(ER10300)
将N-(4-(甲氧基甲基)苄基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺(200mg,0.68mmol,1.0equiv)，2-氯-1-(4- 氟苯基)乙酮(118mg，0.684mmol，1.0equiv)、K2CO3(283mg，2.05mmol，3.0equiv)和KI(22.7 mg，0.137mmol，0.2equiv)在DMF(8mL)中的溶液在60℃搅拌2h，用水(20mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用CH2Cl2/MeOH(96:4)进行色谱分离，得到粗残余物，通过prep-HPLC(在方法A条件下)纯化，得到2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基)氧基)-N-(4-(甲氧基甲基)苄基)乙酰胺·2,2,2-三氟乙酸盐(24.5mg,8.3％)，为无色油状物。1 H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.08-8.13(m,2H),7.36-7.37(m,2H),7.30-7.35(m,4H),4.85-4. 91(m,2H),4.42-4.45(m,4H),4.10(s,2H),3.72-3.88(m,2H),3.46-3.54(m,2H),3.32(s,3H), 3.07-3.30(m,1H),1.98-2.41(m,4H).LC-MS(ESI,m/z):429[M+H]+。
EX2：(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备(ER10344)
在氮气保护0℃下，向哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(170mg， 0.580mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(120mg，0.869mmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮 (126mg,0.580mmol)。然后将混合物在20℃搅拌1小时，用水(20mL)稀释并用EA(3×5mL) 萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发得到粗产物。通过 Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化残余物，得到(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(150mg，47.1％)，为黄色油状物。1H NMR(400 MHz,DMSO_d6)δ9.80(brs,1H),8.13–8.06(m,3H),7.60–7.46(m,3H),6.84–6.82(m,1H),5.01 –5.00(m,2H),5.00–4.37(m,2H),4.00–3.95(m,2H),3.83(s,3H),3.52–2.82(m,4H),2.67– 2.51(m,3H),1.99–1.72(m,3H),1.65–1.24(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):430.2[M+H]+.
EX3：(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备(ER10345)
在氮气保护0℃下，向哌啶-4-基甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(118mg，0.422mmol) 的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(87.6mg，0.634mmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(91.7mg, 0.422mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时，用水(30mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发得到粗产物。通过prpe-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化残余物，得到(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(70.0mg，31.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.83(brs,1H),8.09 –8.05(s,3H),7.51–7.49(m,1H),7.47(m,1H),7.27(m,2H),6.81–6.79(m,1H),5.03–5.00(s, 2H),4.14(m,2H),3.90(m,2H),3.83(m,3H),3.55(m,1.5H),3.45(m,1H),3.29(m,1H),3.04(m, 1.5H),1.78–1.58(m,3H),1.24(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):416.2[M+H]+.
EX4：(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基(4-(甲氧基甲基)苄基)氨基甲酸酯·2,2,2- 三氟乙酸盐的制备(ER10299)
在0℃下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(260mg,1.04mmol,1.0equiv)和Et3 N(419mg,4.14mmol,4.0equiv)在DCM(10mL)的溶液中加入4-硝基苯甲酰氯(230mg，1.14m mol，1.1equiv)。将混合物在室温搅拌1小时。添加1-[4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(234mg，1.5 5mmol，1.5equiv)。将混合物在室温搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用CH2Cl2/ MeOH(96/4)进行色谱分离，得到粗残余物，将其通过prep-HPLC(方法A条件下)纯化，得到(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基(4-(甲氧基甲基)苄基)氨基甲酸·2,2,2-三氟乙酸盐(26.0mg,5.8％)，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.08-8.13(m,2H),7.3 6-7.36(m,6H),4.86-4.91(m,2H),4.28-4.43(m,4H),4.03(s,2H),3.67-3.70(m,2H),3.31-3.35 (m,4H),3.09-3.30(m,2H),2.02-2.06(m,2H),1.68-1.77(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):429[M+ H]+.
EX5：(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧乙基)哌啶-4-基)甲基(甲基)(吡啶-2-基)氨基甲酸酯·2,2,2-三氟乙酸盐的制备(ER10348)
在氮气保护和0℃下，向双(三氯甲基)碳酸酯(960mg，3.24mmol)的THF(20mL)溶液中滴加N-甲基吡啶-2-胺(700mg，6.47mmol)和吡啶(1.02g，12.9mmol)的THF(4mL)溶液。然后将反应混合物在20℃搅拌1小时，用水(20mL)稀释并用EA(3×6mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗中间体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
在氮气保护和0℃下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(921mg,3.67mmol)和 TEA(1.11g,11.0mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入上述粗制中间体(625mg，粗制)的 THF(10mL)溶液。然后将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×6mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发得到粗产物。将残余物依次通过prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)，和prep-HPLC(在方法A条件下)纯化，得到 (1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基(甲基)(吡啶-2-基)氨基甲酸酯·2,2,2-三氟乙酸盐 (38.1mg，1.18％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ9.82(brs,1H),8.42–8.41(m, 1H),8.07(m,2H),7.71(m,1H),7.47(m,1H),7.20–7.17(m,2H),6.99(m,1H),5.02–5.01(m,2H), 4.13–4.16(m,2H),3.53(m,1.5H),3.36(m,3H),3.17(m,1H),3.05(m,1.5H),1.89–1.80(m,3H), 1.73–1.64(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):386.1[M+H]+。
生物活性测试
1、5-HT2A受体拮抗剂活性筛选试验
为证实本发明化合物对5-HT2A受体的拮抗活性，选择IP-One实验完成检测。以下实验采用Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系完成。IP-One实验基于HTRF(均相时间分辨荧光)的竞争性免疫检测，使用了铽穴状化合物标记的抗IP1单抗和d2标记的IP1。细胞产生的IP1和试剂盒所提供的标记了d2的IP1竞争抗IP1抗体的抗原结合位点，当铽标记抗IP1抗体与d2标记的IP1结合后，会发生能量共振转移，从而产生信号，随细胞内IP1产生增多，游离的IP1与抗体结合增多，信号逐渐减小。
材料和方法：
依据用户手册，中国地鼠卵巢细胞转化细胞系(Flp-InTM-CHO cell line)(购买于invitrogen， R75807)，通过用pFRT//acZeo2转染CHO细胞并选择ZeocinTM抗性克隆产生Flp-InTM-CHO 细胞系。Flp-InTM-CHO细胞系于加有10％FBS(Hyclone)+1×Penicilin-Streptomycin(15140-122, Gibco)的Ham’s F-12K完全培养基(Hyclone)中培养，之后以人HTR2A基因(Human HTR2A, GeneBank,NM_000621)稳定转染得到Flp-In-CHO-5HT2A细胞。稳定转染的细胞系培养于加有10％FBS(Hyclone)+1×Penicilin-Streptomycin+800μg/mlHygromycin B(ant-hg-5,Invivogen) 的Ham’s F-12K完全培养基(Hyclone)中。为验证化合物活性，Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系在37℃，5％CO2条件下，于384孔板中培养(7.5K)20小时。化合物用Ham’s F-12K 培养基稀释成不同浓度，与新鲜培养基一同以100μl/孔更换培养过夜的培养基，细胞用化合物处理30分钟后加入5-HT在37摄氏度下培养45分钟，之后顺序加入裂解检测缓冲液、IP1-d2 和IP1-Ab室温培养1小时后在Envision上读板(HTRF模块)。
根据所示结果，Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系的5HT2A受体活性会被化合物所抑制，提示所述化合物具有5HT2A受体拮抗活性。
2、Sigma2靶点结合性实验
人Sigma2受体在Jurkat细胞中表达，细胞膜在修饰的磷酸钾缓冲液(pH7.6)中，与25nM [3H]标记的DTG在25℃下共同孵育60分钟，以10μM氟哌啶醇确定非特异性结合。细胞膜过滤洗涤，检测滤出液中[3H]DTG来确定化合物的特异性结合。
ID 5HT2A IC50(nM) 10μM时的Sigma2受体结合率
ER10299 49 101％
ER10344 110 104％
ER10345 97 91％
ER10348 126 95％
ER10300 240 95％
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种如式I结构的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
n、m独立的选自0-4的整数；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
R3选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、C6-10芳基或C1-6亚烷基C6-10芳基；
Cy1表示非稠合的单环，所述单环为四元、五元、六元或七元环，所述单环为芳环、杂芳环、碳环或杂环，杂芳环或杂环中环杂原子选自N、O、S中的一个或多个；Cy1进一步被一个或多个R4取代；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃；
优选，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C3-7环烷烃或C1-3亚烷基C3-7环烷烃；
优选，R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基C1-3亚烷基；
优选，R3选自氢、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基C1-3亚烷基；
优选，R3取代位置位于苯环的对位；
优选，Cy1是苯环或吡啶环；
优选，R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、或C1-3亚烷基C3-7环烷烃；
优选，n选自1-3的整数；
优选，m选自0-2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其具有式IA结构，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、C1-6亚烷基C3-7环烷烃、C6-10芳基、或C1-6亚烷基C6-10芳基；
m独立的选自0-4的整数；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃；
Cy1表示非稠合的单环，所述单环为四元、五元、六元或七元环，所述单环为芳环、杂芳环、碳环或杂环，杂芳环或杂环中环杂原子选自N、O、S中的一个或多个；Cy1进一步被一个或多个R4取代；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃；
优选，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C3-7环烷烃或C1-3亚烷基C3-7环烷烃；
优选，R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基C1-3亚烷基；
优选，Cy1是苯环或吡啶环；
优选，R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、或C1-3亚烷基C3-7环烷烃；
优选，m选自0-2的整数。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其具有式IB结构，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C3-7环烷烃、或C1-6亚烷基C3-7环烷烃；
m选自0-4的整数；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C3-7环烷烃；
每个独立的表示双键或单键；
W、Z独立的选自C、N、O或S中的一个；优选W、Z独立的选自C或N；
一个或多个R4连接六元环任意环碳和/或环氮原子上，R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基C3-7环烷烃。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，其中，
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C3-7环烷烃或C1-3亚烷基C3-7环烷烃；
m为0、1或2；
R2选自氢、C1-3烷基；
每个独立的表示双键；
W和Z均为C，或，W为C且Z为N，或，W为N且Z为C；
一个或多个R4连接六元环任意环碳和/或环氮原子，R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、或C1-3亚烷基C3-7环烷烃。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，选自以下化合物：
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体的方法，该方法包括：
步骤1、式IIA结构的胺基化合物与式IIB化合物反应，合成得到式I化合物，
或，式IIA化合物、式IIB’化合物与三氟乙酸反应，得到式I化合物；
再或，式IIA’化合物与式IIB”化合物反应，得到式I化合物；和
步骤2、如果需要，对式I化合物进行官能团修饰，转化为具有式I结构的目标产物，或者转化为所述化合物的药学可接受的盐，或前体化合物；
其中X为离去基团。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1-5任一项所述化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；
优选，所述药物组合物，进一步含有药学上可接受的载体；
优选，所述药物组合物，进一步含有其他的治疗5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病的药物；
优选，所述其他的治疗药物选自精神疾病治疗药物、中枢神经系统退行性疾病治疗药物；优选，所述精神疾病治疗药物选自苯二氮类、巴比妥类、水合氯醛、丁螺环酮、吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、氯氮平、利哌利酮、三环类抗抑郁药、杂环类抗抑郁药、选择性5-HT重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、氯胺酮、米氮平；
优选，所述中枢神经系统退行性疾病治疗药物选自左旋多巴、溴隐亭、硫丙麦角林、丙炔苯丙胺、金刚烷胺、利血平。
8.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体在制备治疗Sigma2受体活性介导的相关疾病、5HT2A受体活性介导的相关疾病、或由Sigma2受体活性和5HT2A受体活性共同介导的相关疾病的药物中的用途；
优选，所述5HT2A受体和/或Sigma2受体活性介导的相关疾病为中枢神经系统疾病；
优选，所述中枢神经系统疾病选自：精神疾病、中枢神经系统退行性疾病、中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状；
优选，所述精神疾病选自：抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、失眠、自闭症；
优选，所述中枢神经系统退行性疾病选自：阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症；
优选，所述中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状选自：情感障碍、语言功能减退、幻觉、兴趣缺失、情感迟钝、意志减退、快感缺乏、社交退缩。
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