DE2006674A1 - Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neuartige und therapeutisch wertvolle Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge.
Die neuen Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge gemäß der Erfindung sind Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I:
worin Z einen der Reste -S-, -O-, -SO[tief]2-, -NH-, -N(CH[tief]3)-, -CH[tief]2-, -CH(CH[tief])3-, = C(CH[tief]3)[tief]2 oder = CO, Y einen der Reste -O- oder -S-, X[hoch]1 und X[hoch]2 jeweils H, CH[tief]3, CH[tief]3O, CH[tief]3S, Cl, CF[tief]3 oder CH[tief]3CO, Alk eine der Gruppen -CH[tief]2-, -CH[tief]2CH[tief]2-, -CH(CH[tief]3)CH[tief]2- oder -CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2- und Am eine Amino-, Alkyl- oder Dialkylamino- (mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl), Piperidin-, Morpholin-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Thenyl)-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 1-Methyl-2-piperidyl-, 1-Methyl-3-piperidyl-, 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin- oder 3-Oxo-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan-8-yl-gruppe darstellen, und umfassen auch deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Q - Alk - Am (III)
hergestellt, worin Z, X[hoch]1, X[hoch]2, Alk und Am die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste P und Q die Gruppe -SH, -OH oder ein Alkalisalz hiervon und die anderen der genannten Reste ein reaktionsfähiger Rest, z.B. Halogen (Cl, Br oder J) oder eine organische
Sulfonyloxygruppe (z.B. Methylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy) bedeuten.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Aceton oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 200°C, zweckmäßig, z.B. bei etwa Raumtemperatur (20 bis 30°C) während der ersten Stufe der Reaktion während 0,5 bis zu einigen Stunden und dann bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zur Vervollständigung der Umsetzung während 1 bis zu mehreren Stunden ausgeführt.
Wenn eine Verbindung, bei welcher P und Q die Gruppe -OH oder -SH in den vorstehend angegebenen Formeln II oder III darstellen, als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Umsetzung in einigen Fällen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin, Triäthylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd fortschreiten, wobei es jedoch bevorzugt wird, die Verbindung in Form eines Alkalisalzes, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzes anzuwenden, das durch Behandlung einer Verbindung der Formel II oder III, bei welcher P oder Q einen der Reste -OH oder -SH bedeuten, mit einer Alkaliverbindung, z.B. metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydrid oder Kaliumbutoxyd hergestellt werden kann.
Die Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Zitronensäure übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen II können z.B. nach den Arbeitsweisen hergestellt werden, die in Arzneimittel-Forschung, Band 13, 324-328 (1963); Helvetica Chimica Acta, Band 47, 1163-1172 (1964), Band 50 245-254 und 1588-1599 (1967) beschrieben sind.
Die dabei auftretenden Reaktionen sind nachstehend aufgeführt:
Die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze besitzen eine starke Histamin-antagonistische Aktivität und einige von ihnen besitzen auch eine Reserpin-antagonistische Aktivität, wie dies z.B. durch die nachstehend aufgeführten Versuche gezeigt wird.
Die Prüfung der Histamin-antagonistischen Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von J.M. van Rossum et al. beschrieben in "Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie", Band 143, Seiten 240 bis 246 und 299 bis 330 (1963) ausgeführt und die Prüfung der Reserpin-antagonistischen Aktivität wurde im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise von R. Fielden et al. beschrieben in "Methods in Drug Evaluation", Seiten 149 bis 157 (North-Holland Publishing Company, Amsterdam, 1966; Herausgeber: P. Mantegazza und F. Piccinini) ausgeführt. pA[tief]2 ist der negative Logarithmus auf der Basis von 10 der molaren Konzentration der Versuchsverbindung, die die Wirkung von einer 2-fachen Histamindosis auf die Kontraktionswirkung von Meerschweinchen intestinum in vitro auf diejenige einer einfachen Dosis herabsetzt; RD[tief]2O ist die subcutane Dosis der Versuchsverbindung, die eine Ptosis in Folge der Verabreichung von Reserpin bei 20% der Tiere verhindert.
A: 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid B: 11-(3-Dimethylaminopropoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinoxalat C: 11-(2-Piperidinoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid D: 11-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat E: 11-(2-Dimethylamino-1-methyläthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid F: 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat G: 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5-dioxydhydrochlorid H: 7-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid J: 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat K: 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methylthiodibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid L: 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinmaleat M: 2-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat x 0,5 Hydrat N: 8-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinoxalat O: 6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-11,11-dimethyl-11H-dibenzo[b,e]-azepinfumarat P: 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat Q: 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5-dioxydfumarat R: 5-Methyl-11-(1-methyl-2-piperidylmethoxy)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinoxalat S: 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat
T: 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-methylthiodibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat U: 8-Methyl-11-(1-methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat.
Die akute Toxizität von 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5-dioxydhydrochlorid (Verbindung G) ist nachstehend angegeben:
Im Hinblick auf die verschiedenen Prüfungen und Untersuchungen einschließlich der vorstehend beschriebenen, können die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zuverlässig und sicher als Antihistamine und Antidepressiva in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Rezeptur mit einem geeigneten und gebräuchlichen Träger oder Hilfsmittel sowohl in oral verabreichbarer Form als auch mittels Injektion, ohne dem Empfänger einen Schaden zuzufügen, verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirup, Injektionsmedien od. dgl. vorliegen.
Nachstehend werden Beispiele für die Zusammensetzung angegeben, die für die Verabreichung von einer der Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen gemäß der Erfindung für pharmazeutische Zwecke zur Anwendung gelangen. (1) Zusammensetzung als Antihistamine: (a) 4 mg Tablette: Verbindung G 4,4 mg (äquivalent zu 4 mg der Base) Mikrokristalline Cellulose 5,0 mg Lactose 53,4 mg Maisstärke 35,0 mg Methylcellulose 1,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
(b) 4 mg Kapsel: Verbindung G 4,4 mg Lactose 83,4 mg Maisstärke 31,0 mg Magnesiumstearat 1,2 mg
(2) Zusammensetzung als Antidepressiva: (a) 25 mg Tablette: Verbindung G 27,8 mg (äquivalent zu 4 mg der Base) Mikrokristalline Cellulose 5,0 mg Lactose 50,2 mg Maisstärke 35,0 mg Methylcellulose 1,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg
(b) 25 mg Kapseln: Verbindung G 27,8 mg Lactose 80,0 mg Maisstärke 31,0 mg Magnesiumstearat 1,2 mg
(c) 1,25%ige Injektion: Verbindung G 27,8 mg Natriumchlorid 13,6 mg Wasser für die Injektion ausreichende Menge, um 2 ml zu ergeben.
Als Antihistamin liegt die tägliche Dosis der Verbindung I oder deren Salz für erwachsene Menschen im Bereich von 10 bis 50 mg (beispielsweise etwa 3 bis 12 Tabletten oder Kapseln der Zusammensetzung (1-a,b), wie vorstehend beschrieben) und als Depressivum liegt die tägliche Dosis im Bereich von etwa 50 bis 250 mg (z.B. 2 bis 10 Tabletten oder Kapseln der Zusammensetzung (2-a,b), wie vorstehend beschrieben).
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, worin typische und zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht werden.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,9 g 2-Dimethylaminoäthanol in 30 ml wasserfreiem Benzol werden 0,96 g einer 50%igen Natriumhydridlösung gegeben, und die Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluß gehalten, worauf eine Lösung von 4,9 g 11-Chlordibenzo[b,f][1,4]-thiazepin in 30 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise bei 20°C zugegeben wird. Die gesamte
Mischung wird bei 20°C 1 Std. lang gerührt und dann während einer weiteren Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Das so erhaltene rohe ölige Produkt wird in wasserfreiem Äthanol gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wird zur Bildung des Hydrochlorids eingeleitet, das abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei 4,2 g von 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181,5°C erhalten wurden.
Beispiel 2
1,9 g 2-Dimethylaminoäthanol, 0,46 g metallisches Natrium und 4,6 g 11-Chlordibenzo[b,f][1,4]-oxazepin werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 4,4 g 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhalten wurden.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
11-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxy]-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 209 bis 210°C.
11-(3-Dimethylaminopropoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 185 bis 187°C unter Zersetzung.
11-(2-Piperidinoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 156 bis 160°C.
11-(2-Dimethylamino-1-methyläthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 191 bis 192°C unter Zersetzung.
11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5-dioxyd, dessen Hydrochlorid, Schmelzpunkt bei 194 bis 197°C, dessen Oxalat, Schmelzpunkt bei 202 bis 203°C unter Zersetzung, dessen Maleat, Schmelzpunkt bei 138 bis 141°C und dessen Fumarat, Schmelzpunkt bei 159,5 bis 161,5°C.
11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin mit einem Schmelzpunkt bei 81 bis 85°C und dessen Fumarat mit einem Schmelzpunkt bei 142 bis 144°C.
11-(2-Methylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 128 bis 132°C.
11-(2-Morpholinoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 119 bis 122°C.
6-(2-Methylaminoäthoxy)-11,11-dimethyl-11H-dibenzo[b,e]-azepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 202 bis 203°C.
6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-11,11-dimethyl-11H-dibenzo[b,e]-azepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 191 bis 193°C.
6-(2-Morpholinoäthoxy)-11,11-dimethyl-11H-dibenzo[b,e]-azepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 160 bis 162°C.
6-(2-Piperidinoäthoxy)-11,11-dimethyl-11H-dibenzo[b,e]-azepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 198 bis 201°C.
11-(2-Methylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 177 bis 178°C unter Zersetzung.
11-[2-(4-(2-Thenyl)-1-piperazinyl)-äthoxy]-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepindimaleat mit einem Schmelzpunkt bei 180 bis 181°C.
11-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-äthoxy]-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 187 bis 190°C.
11-[3-(3-Oxo-1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]-decan-8-yl)-propoxy]-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin mit einem Schmelzpunkt bei 196 bis 199°C.
6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-11H-dibenzo[b,e]-azepinmaleat mit einem Schmelzpunkt bei 157 bis 159°C.
6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-11-methyl-11H-dibenzo[b,e]-azepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 166 bis 167°C.
6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-11H-dibenzo[b,e]-azepin-11-onoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 184°C unter Zersetzung.
11-(2-Dibutylamino-1-methyläthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
11-(2-Aminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin mit einem Schmelzpunkt bei 122 bis 126°C und dessen Oxalat mit einem Schmelzpunkt bei 198 bis 200°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
Eine Mischung von 5 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-thion; 3,1 g Kalium-tert.-butoxyd und 50 ml wasserfreiem Dioxan wird 3 Std. lang unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen der Mischung wird eine Lösung von 2,6 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dioxan tropfenweise bei 20°C zugegeben, die gesamte Mischung wird bei Raumtemperatur während 30 min gerührt und dann bei 90°C während 2 Std. erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der ölige Rückstand wird in das Fumarat durch Behandlung in Aceton mit Fumarsäure übergeführt. Das Fumarat wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,2 g von gelbem kristallinem 11-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151°C unter Zersetzung erhalten wird.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
11-(2-Dimethylaminoäthoxythio)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75,5°C und dessen Oxalat mit einem Schmelzpunkt bei 203 bis 204°C unter Zersetzung.
2-Chlor-11-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-doazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 189 bis 190°C und
8-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthylthio)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 150 bis 153°C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,9 g 2-Dimethylaminoäthanol in 30 ml wasserfreiem Benzol werden 0,96 g einer 50%igen Natriumhydridlösung zugegeben und die Mischung wird während 3 Std. unter Rückfluß gehalten. Eine Lösung von 4,9 g 7-11-Dichlordibenzo[b,f][1,4]-thiazepin in 30 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise zugegeben und die gesamte Mischung wird bei 20°C eine Stunde lang gerührt und dann eine weitere Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat konzentriert. Das rohe Produkt (blaß braunes Öl) wird in das Hydrochlorid durch Behandlung in Isopropanol mit Chlorwasserstoffgas übergeführt. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,8 g 7-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 192 bis 194°C erhalten wird.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 186 bis 187°C.
11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methylthiodibenzo[b,f][1,4]-thiazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 173 bis 174°C.
11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinmaleat mit einem Schmelzpunkt bei 173 bis 175°C.
11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-7-methoxydibenzo[b,f][1,4]-thiazepinmaleat mit einem Schmelzpunkt bei 142 bis 145°C.
11-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxy]-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 172,5 bis 176°C.
11-(2-Dimethylamino-1-methyläthoxy)-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinmaleat mit einem Schmelzpunkt bei 165 bis 167°C.
11-(2-Morpholinoäthoxy)-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinmaleat mit einem Schmelzpunkt bei 155 bis 157°C.
11-(2-Methylaminoäthoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 172°C und
8-Acetyl-11-(2-piperidinoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
Beispiel 5
Eine Mischung von 10 g 7-Chlor-10-11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on, 10,3 g Phoshorpentachlorid und 400 ml wasserfreiem Chloroform wird während 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung durch Absaugen filtriert und das Filtrat konzentriert, um 7,1 g rohes 7,11-Dichlordibenzo[b,e][1,4]-diazepin zu ergeben. 7,1 g des rohen
Produktes, 2,4 g 2-Dimethylaminoäthanol, 1,3 g einer 50%igen Natriumhydridlösung und 70 ml wasserfreies Benzol wurden in derselben Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt, und das Reaktionsprodukt wird in das Oxalat durch Behandlung in Aceton mit Oxalsäure übergeführt. Das Oxalat wird aus Methanol umkristallisiert, um 3,1 g von gelben kristallinem 7-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 201,5°C unter Zersetzung zu ergeben.
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 158 bis 160°C. 8-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 176 bis 178°C.
7-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 170,5°C und
7-Chlor-11-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 170 bis 173°C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 2,9 g 1-Methyl-3-piperidylmethanol in 50 ml wasserfreiem Dioxan werden 1,1 g von 50%igem Natriumhydrid zugegeben, die Mischung wird eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten und dann werden 4,9 g
11-Chlordibenzo[b,f][1,4]-thiazepin bei 20°C zugegeben. Die gesamte Mischung wird bei 20°C während einer Stunde gerührt, während einer weiteren Stunde unter Rückfluß gehalten und dann gekühlt und konzentriert. Zu dem Rückstand werden 100 ml Isopropyläther zugegeben, das unlösliche Material wird abfiltriert und dann das Filtrat konzentriert, um ein gelblichbraunes öliges rohes Produkt zu erhalten, das mit Fumarsäure in Isopropanol behandelt wird, um 6,7 g 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 135 bis 138°C zu ergeben.
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5dioxydfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 169 bis 171°C.
11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepinfumarat, Erweichung bei 88 bis 92°C und Zersetzung bei 227 bis 229°C.
11-(1-Methyl-3-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinmaleat mit einem Schmelzpunkt bei 166 bis 168°C.
11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 184 bis 187°C.
11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-methylthiodibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt bei 166 bis 168°C.
11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 162°C.
11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 159 bis 162°C.
Beispiel 7
Eine Mischung von 4,8 g 7-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-thion, 50 ml wasserfreiem Dioxan und 2,5 g Kalium-tert.-butoxyd werden während 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, um das Kaliumsalz von 7-Chlor-11-mercapto-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin zu bilden. Nach Kühlen werden 3,3 g 2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthylchlorid zugegeben und die gesamte Mischung wird während 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann konzentriert. Zu dem öligen Rückstand werden 100 ml Isopropyläther zugegeben und die Mischung wird durch Absaugen filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird von Äthanol umkristallisiert, um 6 g von gelbem kristallinem 7-Chlor-11-[2-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthylthio]-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin mit einem Schmelzpunkt bei 149 bis 153°C zu ergeben.
Beispiel 8
Eine Lösung von 3-Dimethylaminopropyl-p-toluolsulfonat wird hergestellt, indem man 2,3 g 3-Dimethylaminopropanol zu einer Lösung von 0,5 g von metallischem Natrium in 50 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren zugibt, während 1,5 Stunden rührt, Ammoniak abdestilliert, 60 ml wasserfreies Toluol zugibt, während 3 Stunden unter Rückfluß behandelt, tropfenweise eine Lösung von 4,2 g p-Toluolsulfonylchlorid in 15 ml wasserfreies Toluol bei 0 bis 5°C zugibt und bei 0 bis 5°C während 1 Stunde rührt. Die Lösung wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung des Kaliumsalzes von 7-Chlor-11-mercapto-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin zugegeben, die durch Rückflussbehandlung einer Mischung von 5,4 g 7-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-11-thion, 2,6 g Kalium-tert.-butoxyd und 60 ml wasserfreiem Dioxan während 3 Stunden hergestellt wird. Nach Rühren bei Raumtemperatur
während einer Stunde, Rückflussbehandlung während 2 Stunden und nachfolgendem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat konzentriert. Das restliche Öl wird in Benzol aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Das nach der Konzentration der Benzolschicht erhaltene Öl wird in das Fumarat mit Fumarsäure in Aceton übergeführt, um 5,2 g von gelbem kristallinem 7-Chlor-11-(3-dimethylaminopropylthio)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 142°C zu ergeben.
Die Nummerierung der Stellungen in den Formeln der Verbindungen gemäß der Erfindung ist nachstehend gezeigt:
Claims (23)
1) Dibenzothiazepinderivate und deren Analoge der allgemeinen Formel:
worin Z einen der Reste -S-, -O-, -SO[tief]2-, -NH-, -N(CH[tief]3)-, -CH[tief]2-, -CH(CH[tief]3)-, = C(CH[tief]3)[tief]2 oder = CO, Y einen der Reste -O-, oder -S-, X[hoch]1 und X[hoch]2 jeweils H, CH[tief]3, CH[tief]3O, CH[tief]3S, Cl, CF[tief]3 oder CH[tief]3CO, Alk eine der Gruppen -CH[tief]2-, -CH[tief]2CH[tief]2-, -CH(CH[tief]3)CH[tief]2- oder -CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2- und Am eine Amino-, Alkyl- oder Dialkylamino- (mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl), Piperidin-, Morpholin-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Thenyl)-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 1-Methyl-2-piperidyl-, 1-Methyl-3-piperidyl-, 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin- oder 3-Oxo-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan-8-yl-gruppe darstellen und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2) 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
3) 11-(3-Dimethylaminopropoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
4) 11-(2-Piperidinoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
5) 11-(2-Dimethylaminoäthylthio)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.
6) 11-(2-Dimethylamino-1-methyläthoxy)-dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepin.
7) 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.
8) 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5-dioxyd.
9) 7-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
10) 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
11) 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methylthiodibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
12) 11-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
13) 2-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.
14) 8-Chlor-11-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.
15) 6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-11,11-dimethyl-1H-dibenzo[b,e]-azepin.
16) 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
17) 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-5,5-dioxyd.
18) 5-Methyl-11-(1-methyl-2-piperidylmethoxy)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.
19) 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-trifluormethyldibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
20) 11-(1-Methyl-2-piperidylmethoxy)-8-methylthiodibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
21) 8-Methyl-11-(1-methyl-2-piperidylmethoxy)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin.
22) Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und aus einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger hierfür.
23) Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiazeponderivaten und deren Analogen der allgemeinen Formel I
worin Z einen der Reste -S-, -O-, -SO[tief]2-, -NH-, -N(CH[tief]3)-, -CH[tief]2-, -CH(CH[tief]3)-, = C(CH[tief]3)[tief]2 oder = CO, Y einen der Reste -O- oder -S-, X[hoch]1 und X[hoch]2 jeweils H, CH[tief]3, CH[tief]3O, CH[tief]3S, Cl, CF[tief]3 oder CH[tief]3CO, Alk eine der Gruppen -CH[tief]2-, -CH[tief]2CH[tief]2-, -CH(CH[tief]3)CH[tief]2- oder -CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2- und Am eine Amino-, Alkyl- oder Dialkylamino- (mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl), Piperidin-, Morpholin-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Thenyl)-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 1-Methyl-2-piperidyl-, 1-Methyl-3-piperidyl-, 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin- oder 3-Oxo-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan-8-yl-gruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Q - Alk - Am
umsetzt, worin Z, X[hoch]1, X[hoch]2, Alk und Am die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste P und Q die Gruppe -SH, -OH oder ein Alkalisalz hiervon und der andere der genannten Reste einen reaktionsfähigen Rest bedeuten.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019172A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-26 | BASF Aktiengesellschaft | 6-Substituierte 11-Alkylen-morphantridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
| WO2013070107A1 (ru) * | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019172A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-26 | BASF Aktiengesellschaft | 6-Substituierte 11-Alkylen-morphantridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
| WO2013070107A1 (ru) * | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
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| SE358392B (de) | 1973-07-30 |
| CA918658A (en) | 1973-01-09 |
| GB1268454A (en) | 1972-03-29 |
| FR2034551A1 (de) | 1970-12-11 |
| FR2034551B1 (de) | 1974-08-09 |
| CH527823A (de) | 1972-09-15 |
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