KR102128810B1 - 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료 - Google Patents

요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR102128810B1
KR102128810B1 KR1020177024392A KR20177024392A KR102128810B1 KR 102128810 B1 KR102128810 B1 KR 102128810B1 KR 1020177024392 A KR1020177024392 A KR 1020177024392A KR 20177024392 A KR20177024392 A KR 20177024392A KR 102128810 B1 KR102128810 B1 KR 102128810B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
uric acid
purine
dione
chloro
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020177024392A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170106485A (ko
Inventor
치안 장
전화 황
진롱 리우
셩셩 치
Original Assignee
샨톤 파르마 씨오., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 샨톤 파르마 씨오., 엘티디. filed Critical 샨톤 파르마 씨오., 엘티디.
Publication of KR20170106485A publication Critical patent/KR20170106485A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102128810B1 publication Critical patent/KR102128810B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 요산 수치를 감소시키고, 염증을 예방 또는 치료하며, 요산 또는 통풍성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 및 요산 신장병증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112017084181295-pct00039

R1은 수소, C1-4 알킬 등을 나타낸다. R2는 C1-10 알킬 등을 나타낸다. R3은 할로겐 등을 나타낸다.

Description

요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료
본 발명은 요산(uratic) 또는 통풍성 질환의 예방 또는 치료, 더욱 구체적으로는, 요산 또는 통풍성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 요산 또는 통풍성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법뿐만 아니라, 이를 필요로 하는 환자의 요산 수치를 감소시키고, 염증을 예방 또는 감소시키기 위한 상기 화합물 또는 조성물의 용도, 및 요산 또는 통풍성 질환을 위한 치료 또는 예방 제제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
높은 수치의 요산, 또는 고요산혈증(hyperuricemia)은 퓨린이라고 불리는 인체 내 물질의 대사 장애로 인한 요산의 증가된 수치로 유발되는 대사성 질환이다. 생체 내에서 요산의 생성 및 배설은 대략 동일한 양이다. 생성량과 관련하여, 1/3은 식품에서 유래하고, 2/3는 생체 내에서 자체 합성된다. 배설 경로와 관련하여, 1/3은 창자에 의해 배설되며, 2/3는 신장에서 배설된다. 요산의 수치는 전술한 임의의 경로가 잘못되었을 경우 증가할 것이다. 요산의 수치가 증가하면 혈액 내 요산의 배설이 방해되어 요산이 배출될 수 없다. 만일 요산의 수치가 너무 높으면, 통풍, 신장병증 및 심혈관 질환과 같은 다른 질병이 발생할 수 있다.
높은 수치의 요산은 통풍을 유발할 것이다. 통풍은 인체 내 퓨린의 대사 장애로 인한 혈액 요산 수치의 증가로 유발되는 재발성 관절염의 일종이다. 요산의 높은 수치는 또한 적절한 배설이 없는 혈액 요산의 과도한 생성으로 인한 고요산혈증에 의해 유발되는 신장 손상인 통풍성 신장 병증을 일으킬 수 있다. 심한 고요산혈증을 가진 환자는 신부전을 일으킬 수 있다. 통풍은 혈액 요산의 증가로 인한 조직 손상을 가진 이종 조건의 그룹이다. 이는 생체 내에서 퓨린의 대사 장애 및/또는 요산의 배설 감소로 야기되며, 고요산혈증의 증상을 나타낸다. 건강한 사람의 혈중 요산 함량은 20-60 mg/L이다. 80 mg/L를 초과하면 관절, 연조직 및 신장과 같은 인체 부위에 요산염 결정이 축적되고 관상 동맥염, 담석증 및 신장 질환, 즉 "통풍"으로 이어진다. 급성 발병시 요산염 마이크로결정은 관절에 축적되어 여과 및 염증 반응에서 국소 과립구를 유발한다. 재발시, 관절 기형은 형성된 "통풍결절"과 함께 발생한다. 통풍은 오랫동안 서구 국가들과 일본에서 흔한 질병이었다. 최근 몇 년 동안, 통풍은 중국에서도 (특히 늑골 영역에서) 전염병이 되었다.
기존의 연구는 통풍의 급성 발현은 요산염 결정과 상주 단핵구/대식세포 사이의 상호 작용으로 시작하는 요산염 결정에 의해 유도되는 급성 염증 과정이며, 마지막으로 자연스럽게 일련의 염증 반응을 통해 몇 가지 근본적인 기전으로 완화된다 대부분의 환자에서 통풍이 발생하는 것은 혈액 요산 수치의 변화 (증가 또는 감소) 속도와 관련이 있지만 혈액 요산의 안정 수치와는 무관하다. 혈액 요산 수치의 갑작스런 변화는 결정의 부피나 형태의 변화를 일으켜 결정은 형성된 통풍결절이 침착되는 신체 부위로부터 요산염 결정의 방출을 촉진시키는 조직 매트릭스 내에서 움직일 수 있다. 이는 방출된 마이크로결정 또는 염소 반응을 일으키는 국지적으로 새롭게 형성된 결정이다.
단핵 세포/대식세포와 요산염 결정 사이의 상호 작용은 급성 통풍의 발병을 시작하는 핵심 단계이다. 요산염 결정과 상주 대식세포 사이의 상호 작용은 염증 반응을 일으키고 호중구 과립구와 단핵 세포의 여과를 유도하여 염증 반응을 향상시킨다. 급성 통풍의 발병은 IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α 및 IL-8 (CXCL-8)과 같은 주로 케모카인을 포함하는 다수의 염증 인자를 포함한다. 급성 통풍의 다른 단계에서 환자의 관절액에서 염증 인자 및 항염 인자의 수치를 결정함으로써, 염증의 초기 및 중기 단계에서, IL-1β, IL-6 및 TNF-α와 같은 염증 인자 및 관절액 내 백혈구 수치의 유의 한 증가가 있음을 확인하였다.
현재, IL-1은 림프구 자극제로도 알려졌으며, 주로 활성화된 단구-대식세포에 의해 생산된다. IL-1은 2개의 상이한 분자 형태인 IL-1α 및 IL-1β를 갖는다. IL-1α 및 IL-1β는 항원 제시 세포 및 T 세포의 활성화를 상승적으로 자극하고 낮은 국소 농도에서 B 세포의 증식 및 항체 분비를 촉진하여 면역 조절을 제공한다. IL-1β 전구체는 단핵구-대식세포 및 수지상 세포와 같은 면역 세포에서 생산되며, NALP3 염증조절복합체(inflammasome complex) 내 Caspase-1에 의해 활성화된 IL-1β로 전환된다. 활성화된 IL-1β는 염소 반응을 중재하기 위해 방출된다. IL-1β는 IL-6 및 IL-8의 방출을 유발할 수 있고 호중구 과립구의 여과를 중재할 수 있다. 이외에도, 급성 통증 환자의 IL-1 억제제에 대한 신속한 임상 반응은 또한 통풍 염증에서 이 인자의 중요한 역할을 입증한다. 최근의 연구 결과에 따르면 인터루킨 1β (IL1β)는 통풍 환자에서 요산나트륨 (MSU) 결정의 축적으로 인한 염증 과정에서 중요한 역할을 한다 (Ann Rheum Dis 2009; 68: 1613-1617).
TNF-α (종양 괴사 인자)는 단핵구와 대식세포가 생산하는 폴리펩티드형 사이토카인이며 염증 반응, 면역 체계의 개발, 프로그램된 세포 사멸 및 지질 대사에서 중요한 역할을 한다. TNF-α는 천식, 크론병, 류마티스 관절염, 신경병증성 통증, 비만, 제2형 당뇨병, 자가 면역 질환 및 종양을 비롯한 다양한 질병의 진행에 관여한다. 면역 반응에서 TNF-α는 다기능 조절제이며 호중구 과립구를 자극하고 혈관 내피세포의 행동을 변화시키며 일부 조직의 대사 활성을 조절하는 강력한 발열 물질로서의 역할을 한다.
IFN-γ (인터페론 γ)는 면역계에서 T 세포 및 자연 살해 세포에 의해 생성되는 당단백질로 대식세포를 활성화시켜 전염증성 사이토카인의 수치를 높이고 항염증 사이토카인의 수치를 낮추어 대식세포의 살균 및 항종양 활성을 향상시킬 수 있다.
통풍 환자의 일반적인 신체 증상은 혈액 내 요산 농도가 병리학적으로 증가한다는 것이다. 증가된 요산 수치를 가진 모든 사람들이 통풍으로 고통받는 것은 아니지만, 각 통풍 환자의 요산 수치는 증가한다. 요산 농도는 두 가지 이유로 증가한다. 첫번째는 요산의 요로 배설의 감소이며, 두번째는 조절 장애로 인한 요산의 생합성 증진이다.
통풍은 제1 통풍과 제2 통풍으로 구분된다. 전자는 종종 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 비만, 대사증후군 및 관상동맥 심장질환을 동반한 효소 결핍에 의해 유발되며 그/그녀의 자손에게 전염될 수 있다. 후자는 신장병증, 혈액질환, 약물 및 기타 원인에 의해 발생한다.
통풍이 적극적으로 예방되거나 적절하게 치료되지 않으면, 더 많은 관절 공격과 함께 통풍이 악화되고 더 자주 발생하여 통풍에 기초한 이질적인 질병을 유발한다. 요산염 결정은 관절에 축적되어 급성 관절염을 유발한다. 동시에 여러 관절이 공격받기 때문에 통풍은 만성(long-term) 관절염으로 발전한다. 반복되는 발생은 장기적인 통증 및 강직, 제한된 이동성 및 관절 기형을 포함하여 관절에 영구적인 손상을 일으킬 수 있다. 상태가 진행되면, 결정은 연조직에 축적되어 피하에 “통풍결절”이라고 불리는 덩어리를 형성한다. 신장 내 결정의 축적은 신장 병변을 일으켜 급성 요산 신경병증, 만성 요산 신경병증으로 이어질 수 있으며, 이는 비뇨기관에서 심각한 신장 손상과 요산 결석을 유발한다.
Figure 112017084181295-pct00001
통풍성 관절염은 발병률이 높고 치료가 어렵고 반복적으로 발병한다. 환자는 합병증으로 인해 많은 고통을 겪는다. 이 질병은 세계 보건기구 (World Health Organization)에서 21세기의 다루기 어려운 상위 10가지 질병 중 하나로 선정하였다.
지금까지 많은 역학 연구에서 높은 혈액의 요산이 고혈압의 독립적인 위험 인자라는 사실이 확인되었다. 혈액 요산 수치가 1 mg/dL 증가하면 고혈압의 상대적 위험이 25 % 증가한다. 장기간의 고지혈증은 췌장 베타 세포의 기능을 손상시키고 당뇨병을 유발할 수 있으며, 연구 결과 만성 고요산혈증과 당뇨병의 발병뿐만 아니라 내당능장애(impaired glucose tolerance)와의 인과관계가 있음이 밝혀졌다. 요산 수치는 관상 동맥 질환으로 인한 사망의 독립적인 위험 요소이다. 연구 결과에 따르면, 성별에 관계없이 요산은 관상 동맥 질환으로 인한 사망의 독립적인 위험 요소이다. 혈액 요산이 1 mg/dL 증가하면 사망 위험이 남성과 여성에서 각각 48 % 및 126 % 증가한다. 혈중 요산 함량이 6 mg/dL 이상인 경우 관상 동맥 심장 질환의 독립적인 위험 인자가 된다. 혈액 요산 함량이 7 mg/dL 이상인 경우는 뇌졸중 발생에 독립적인 위험 인자가 된다.
요산 수치와 신장 질환은 밀접한 관련이 있다. 또한, 요산염 결정의 축적에 의해 유발된 간질에서 신장 동맥의 염증 및 만성 염증으로 인해 가중된 신장 손상에 대하여, 많은 역학 조사와 동물 연구에 의하면 요산은 구심성 세동맥에서 미세혈관 병변을 직접 일으켜 만성 신장질환을 유발할 수 있다고 한다.
현재, 항-통풍제는 유형이 제한되어 있다. 통풍의 임상 치료는 주로 콜키친, 요산 합성 저해제 (알로푸리놀, 페북소스타트), 요산 배설 촉진제 (예를 들어, 프로베네시드, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 레시뉴라드), 비스테로이드성 항염증제 및 호르몬의 투여를 포함한다. 급성 발병의 경우 콜키친, 비스테로이드성 항염증제 및 호르몬이 사용된다. 상태가 완화될 때는, 요산 합성 억제제 및 요산 배설 촉진제가 주로 사용된다. 그러나 이러한 제제는 효능이 좋지 않고 부작용이 있어 치료에 별로 도움이 되지 못한다.
2012년에, American College of Rheumatology (ACR) in the Guide to Gout Therapy에서 추천된 제1 선택 요산-저하제는 알로푸리놀 및 페북소스타트였으며, 여기서 페북소스타트는 제1 선택 제제로서 가장 먼저 추천되었다. 프로베네시드는 환자가 적어도 하나의 잔틴 옥시다아제 억제제를 섭취할 수 없을 때에만 요산-저하 치료시 요산 배설을 촉진하기 위한 제1 선택 제제로서 제공된다. 또한 ACR 가이드라인은 효과적인 항염증 치료가 시작된 직후 환자가 요산-저하 치료를 받기 시작하는 것을 추천하였다. 따라서, 요산 또는 통풍성 질환의 치료 또는 예방을 위한 새로운 제제의 필요성은 여전히 남아있다.
WO2005077950은 HM74A (또한, GPR109A로 알려짐)을 활성화함으로써 지질혈증, II형 당뇨병 등과 같은 질환의 치료를 위해 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 개시한다. 그러나 이 특허는 이 화합물이 요산 또는 통풍성 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있음을 개시하거나 제시하지 않는다.
WO2011057110는 잔틴 유도체가 HM74A를 활성화함으로써 뇌 허혈 등의 질환을 예방 또는 치료함을 개시한다.
US20130150383은 건선 치료를 위한 잔틴 화합물의 용도를 개시한다.
US2015080418 A1은 신경 조직 장애의 치료를 위한 잔틴 화합물의 용도를 개시한다.
WO9316699 A1은 곰팡이 감염 치료를 위한 잔틴 화합물의 용도를 개시한다.
WO9920280 A1은 피부 가려움증의 치료를 위한 잔틴 화합물의 용도를 개시한다.
EP0389282 A2는 잔틴 화합물이 뇌 대사, 신경 보호 및 혈관 이상에 미치는 영향을 개시한다.
한 문헌(Expert Opin. Ther Patents 2009, 19 (7), 957-967)은 잔틴 유도체가 이상지질혈증, II형 당뇨병 및 일부 다른 질환의 치료를 위해 GPR109A를 활성화한다는 것을 개시한다.
한 문헌(Curr Atheroscler Rep 2013, 15:325, 1-10)은 GPR109A가 혈관 염증을 매개하는 약리학적 효과를 가진다는 것을 개시한다.
한 문헌(PLoS One. 2014 Oct 17; 9 (10): e109818)은 GPR109A가 파킨슨병 치료에 효과적이라는 것을 가리킨다.
그러나 이들 문헌 중 어느 것도 요산 수치 감소, 통풍의 예방 또는 치료에 있어서 잔틴 화합물의 용도를 보고한 바 없다.
본 발명의 목적은 요산 수치를 감소시키고, 염증을 예방 또는 감소시키고, 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 및 요산 신장병증을 치료 또는 예방하기 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 놀랍게도 잔틴(xanthine) 화합물의 종류가 요산 수치를 감소시키고, 염증을 예방 또는 감소시켜 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 및 요산 신장병증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 기술적 해결책에 관한 것이다.
(1) 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시 요산 수치를 감소시키고 염증을 예방 또는 감소시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도,
Figure 112017084181295-pct00002
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(2) 상기 (1)에 따른 용도에 있어서,
상기 R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2는 에틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸을 나타내며,
R3은 불소 또는 염소를 나타낸다.
(3) 상기 (1)에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 및
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온.
(4) 요산 수치를 감소시키기 위한,
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(5) 염증을 예방 또는 감소시키기 위한,
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(6) 고요산혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시,
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(7) 통풍의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시, 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(8) 통풍성 염증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시,
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-33,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(9) 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시, 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(10) 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시, 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
(11) 상기 (1) 내지 (10)에 따른 용도에 있어서, 상기 고요산혈증은 제1 고요산혈증 및 제2 고요산혈증을 포함한다.
(12) 상기 (1) 내지 (10)에 따른 용도에 있어서, 상기 통풍은 제1 통풍 및 제2 통풍을 포함한다.
(13) 상기 (1) 내지 (10)에 따른 용도에 있어서, 상기 통풍성 염증은 급성 통풍성 관절염, 피하 통풍 결절, 및 만성 통풍 관절염을 포함한다.
(14) 상기 (1) 내지 (10)에 따른 용도에 있어서, 상기 통증은 급성 통증, 만성 통증, 난치성 통증 및 암 통증을 포함한다.
(15) 상기 (1) 내지 (10)에 따른 용도에 있어서, 상기 요산 신장병증은 급성 요산 신장병증, 만성 요산 신장병증 및 요산 요로결석증을 포함한다.
(16) 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 and 이들의 용매화물, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상을 포함하는 약학적 조성물.
(17) 요산 또는 통풍성 질환의 예방 또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물,
Figure 112017084181295-pct00003
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(18) 상기 (17)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서,
상기 R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2는 에틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸을 나타내며,
R3은 불소 또는 염소를 나타낸다.
(19) 상기 (17)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 및
8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온.
(20) 상기 (17)내지 (19) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 이는 하이드레이트이다.
(21) 상기 (17)내지 (19) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 요산 또는 통풍성 질환은 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 또는 요산 신장병증이다.
(22) 통풍, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 비만, 대사증후군, 관상동맥 심장질환 및 신장 손상 발생의 위험을 감소시키기 위한, 상기 (17)내지 (19) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물.
(23) 상기 (21)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 고요산혈증은 제1 고요산혈증 및 제2 고요산혈증을 포함한다.
(24) 상기 (21)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 통풍은 제1 통풍 및 제2 통풍을 포함한다.
(25) 상기 (21)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 통풍성 염증은 급성 통풍성 관절염, 피하 통풍 결절, 및 만성 통풍 관절염을 포함한다.
(26) 상기 (21)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 통증은 급성 통증, 만성 통증, 난치성 통증 및 암 통증을 포함한다.
(27) 상기 (21)에 따른 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 상기 요산 신장병증은 급성 요산 신장병증, 만성 요산 신장병증 및 요산 요로결석증을 포함한다.
(28) 요산 수치를 감소시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물,
Figure 112017084181295-pct00004
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(29) 염증을 예방 또는 감소시키기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물,
Figure 112017084181295-pct00005
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(30) 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는 요산 또는 통풍성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물,
Figure 112017084181295-pct00006
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(31) 상기 (30)에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 요산 또는 통풍성 질환은 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 또는 요산 신장병증이다.
(32) 요산 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함하고,
Figure 112017084181295-pct00007
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(33) 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는 항염증 약학적 조성물,
Figure 112017084181295-pct00008
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(34) 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 요산 또는 통풍성 질환의 예방 또는 치료방법,
Figure 112017084181295-pct00009
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(35) 상기 (34)에 따른 방법에 있어서, 상기 요산 또는 통풍성 질환은 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 통증 또는 요산 신장병증을 포함한다.
(36) 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 요산 수치를 감소시키는 방법,
Figure 112017084181295-pct00010
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(37) 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 항염증 방법,
Figure 112017084181295-pct00011
여기서 R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환 또는 할로겐 원자, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되며;
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(38) 상기 (30) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 이상의 다른 요산-저하제, 항-통풍제 및 항염증제를 더 포함한다.
(39) 상기 (30) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 조성물, 및 치료하기에 적합한 약학적 조성물 조건에 대한 정보, 약학적 조성물의 보관에 대한 정보, 투여 정보, 및 약학적 조성물을 투여하는 방법에 대한 정보로 구성되는 군으로부터 선택되는 정보 중 1 이상의 유형을 포함하는 지시를 포함하는 키트.
상기 본 발명의 기술적 해결책은 항염증 효과가 있으며, 높은 수치의 요산을 갖는 환자에서 염증의 발생 및 진행을 억제하고, 통풍, 통풍결절, 통풍성 염증 및 요산 신장병증을 갖는 환자에서 염증 반응을 완화시킬 수 있다. 이들 기술적 해결책은 또한 요산 수치를 감소시키는데 효과적이기 때문에, 통풍, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 비만, 대사증후근, 관상동맥 심장질환 및 신장 손상의 발생 위험을 더욱 감소시켜, 환자의 통증을 완화시키고 요산 또는 통풍성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
특히, 상기 염증 반응은 요산 수치의 상승으로 인한 상태이며 본 발명의 화합물은 요산 수치를 감소시키는 예상치 못한 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 요산의 증가에 의해 유발되는 염증 반응을 근본적으로 완화시켜, 항염증 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아이오딘 원자 등을 의미한다. 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
용어 "C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 C1-6 알킬기를 나타낸다. 상기 "C1-10 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등일 수 있다.
용어 "C1-4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
용어 "C2-6 알케닐"은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸비닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,4-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 등과 같은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다. 이중결합을 갖는 C1-4 알킬은 선택적으로 cis- 또는 trans-이성질체일 수 있다.
용어 "C2-6 알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐 등과 같은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 의미한다.
용어 "3-7 원자 시클로알킬"은 모노사이클릭 시클로알킬, 접합된 시클로알킬, 가교된 순환기 및 스피로-순환기를 포함하는, 하나의 수소 원자가 제거된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알칸 모이어티로부터 유도된 고리형 알킬기를 의미한다.
용어 "모노사이클릭 시클로알킬"은 3- 내지 7-원자 포화된 모노사이클릭 시클로알킬 및 3- 내지 7-원자 부분적으로 포화된 모노사이클릭 시클로알킬을 포함하는 3- 내지 7-원자 모노사이클릭 시클로알킬을 의미한다. "3- 내지 7-원자 포화된 모노사이클릭 시클로알킬"은 모노사이클릭 고리가 완전히 포화된 탄소고리 화합물을 의미하며, 이들의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 디메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"3- 내지 7-원자 부분적으로 포화된 모노사이클릭 시클로알킬"은 모노사이클릭 고리가 부분적으로 포화된 탄소고리 화합물이고, 이들의 예시는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 1,4-시클로헵타디에닐, 시클로옥테닐, 1,5-시클로옥타디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다는 것을 의미한다.
용어 "접합된 시클로알킬"은 접합된 시클로알킬기는 2개의 인접 탄소 원자를 서로 공유하는 인접한 2개의 순환구조체를 갖는 2 이상의 순환구조체로 형성되며, 6-7 원자 포화된 접합된 순환기 및 6-7 원자 부분적으로 포화된 접합된 순환기를 포함하는 것을 의미한다. 6-7 원자 포화된 접합된 순환기의 예시는 바이시클로[3.1.0]헥실, 바이시클로[4.1.0]헵틸, 바이시클로[2.2.0]헥실, 바이시클로[3.2.0]헵틸, 바이시클로[4.2.0]옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
6-7 원자 부분적으로 포화된 접합된 시클로알킬기는 접합된 순환 고리 내 적어도 하나의 고리의 작용기가 부분적으로 포화된 탄소고리 화합물이며, 이의 예시는 바이시클로[3.1.0]헥-2-세닐, 바이시클로[4.1.0]헵-3-테닐, 바이시클로[3.2.0]헵-3-테닐, 바이시클로[4.2.0]옥-3-테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 것을 의미한다.
용어 "포유동물(mammal)"은 바람직하게는 인간이다.
용어 "치료"는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완전 또는 부분적 완화, 또는 이들 증상의 추가적 발전 또는 진행의 지연 또는 정지를 의미한다.
용어 "예방"은 질환 또는 장애의 발생 위험이 있는 환자에서, 질환 또는 장애의 발생을 방지하는 것을 의미한다.
용어 "요산성 질환"은 고요산혈증 또는 요산 신장병증을 포함하나 이에 제한되지 않는, 유기체에서 비정상 요산 수치와 관련된 질환을 의미한다.
용어 "통풍성 질환"은 통풍, 통풍성 염증, 또는 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 통풍과 관련된 질환을 의미한다.
제1 고요산혈증은 분자 결함이 있는 고요산혈증과 원인 불명의 선천적 퓨린 대사 장애로 나뉜다. 상기 선천성 퓨린 대사장애는 하기 4가지 유형으로 나뉜다:
(I) 제1 유형에서는, 5-포스포리보실-1-피로포스페이트 신타아제 (PRPPS)의 활성이 증가하여 5-포스포리보실-1 피로포스페이트 신타아제 과도한 합성 및 요산의 과도한 생성을 유발한다. 이 장애의 유형은 X-연관 유전이다.
(II) 제2 유형에서는, 하이포크잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스페라제 (HPRT)가 부분적으로 결핍되여, 5-포스포리보실-1-피로포스페이트 신타아제의 농도 증가 및 요산의 과도한 생성을 유발한다. 이 장애의 유형은 또한 X-연관 유전이다.
(III) 제3 유형에서는, 하이포크잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스페라제가 완전히 결핍되어, 레신-니한증후군(Lesch-Nyhan syndrome)에서 발견되는, 증가된 퓨린 합성으로 인하여 너무 많은 요산이 생성된다. 이 장애의 유형은 X-연관 유전이다.
(IV) 제4 유형에서는, 글루코오스-6-포스파타아제가 결핍되어, 일반적으로 글루코겐 저장 질환 유형 I에서 발견되는, 신장에 의한 퓨린 합성 증가 및 요산 제거 감소로 인해 과도한 요산이 생성된다. 이 장애의 유형은 상염색체 열성 유전에 속한다.
제2 고요산혈증은 1) 혈액 질환 또는 악성 종양, 만성 중독, 약물 투여 또는 높은-퓨린 식단과 같은 다양한 급성 또는 만성 질환으로 인한 혈액 요산 수치 증가, 또는 2) 요산 배설 장애에 의해 유발되는 고요산혈증을 의미한다.
통풍은 요산나트륨 (MSU)의 축적에 의해 유발되는 결정-관련 관절증으로 퓨린 대사 장애 및/또는 감소된 요산 배설로 인한 고요산혈증과 직접적으로 관련된다. 통풍은 특히 급성 관절염 및 만성 통풍결절 질환을 의미하며, 주로 급성으로 발생하는 관절염, 통풍결절 형성, 만성 통풍결절 관절염, 요산 신장병증 및 요산 요로결석증을 포함한다. 심한 경우에는, 관절 기형과 신부전증이 발생할 수 있다.
제1 통풍은 대부분 유전이지만, 임상적으로 환자의 10~20 %만이 통풍의 가족력이 있다. 너무 많은 요산의 생성은 제1 고요산혈증 원인의 10 %를 차지한다. 주된 원인은 퓨린 대사시 효소 결핍, 하이포크잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스페라제 (HGPRT)의 부족 및 포스페이트 리보오스 피로포스페이트 (PRPP) 신타아제의 과도한 활성이다. 신장에서 1차적으로 요산 배설량이 감소하면, 약 90%가 제1 고요산혈증이 된다. 기저 메커니즘이 불분명하고 그것이 다인자성 유전병일 수도 있지만, 그것은 신장의 일종의 유기적 질환이 될 수 없다.
제2 통풍은 다른 질병에 이차적으로 나타나거나 특정 약제에 의해 유발되는 임상적 징후를 의미한다. 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 적혈구 증가증, 용혈성 빈혈 및 암과 같은 골수 증식성 질환은 세포 증식을 가속화시키고, 이로써 핵산 전환을 증가시켜 요산 증가를 유도한다. 방사선 치료와 악성 종양에 대한 화학 요법은 많은 세포를 손상시키고 핵산 전환을 증가시켜 요산의 생산을 증가시킨다. 만성 사구체신염, 신우신염, 다낭성 신장 질환, 납 중독으로 인한 사구체 여과율 감소, 후기 고혈압을 포함하는 신장 질환은 요산 배설을 감소시켜 혈액 요산 농도를 증가시킬 수 있다. 씨아지드 이뇨제(thiazide diuretics), 푸로세미드(furosemide), 에탐부톨(ethambutol), 피라진아미드(pyrazinamide), 저용량 아스피린 및 니코틴산 등과 같은 제제는 요산과 경쟁하여 세뇨관에 의한 요산의 배설을 억제하고 고요산혈증을 유발한다. 또한 면역억제 제제의 장기 투여는 또한 신장 이식 환자에서 고요산혈증을 유발할 수 있으며, 이는 세뇨관에 의한 요산 배설에 대하여 면역억제 제제의 억제 효과와 관련이 있을 수 있다.
통풍성 염증은 관절낭, 부르사, 연골, 뼈 및 다른 조직에 요산 축적으로 인한 병변 및 염증 반응이다. 통풍성 염증의 발병은 유전적 요인과 가족 요인의 영향을 크게 받으며 주로 40세 이상의 남성에서 발생한다. 이러한 염증은 보통 hallux의 중족 관절에서 생기고, 또 다른 큰 관절, 특히 발목 및 발의 관절에서 발생한다. 주요 징후는 관절의 날카로운 통증이며, 갑작스런 일방적인 발작이 종종 발생한다. 관절 주위 조직은 현저하게 팽창하고 뜨겁고 붉고 부드러워진다.
급성 통풍성 관절염과 관련하여, 대부분의 환자에서 발병 전 분명한 증상이 나타나지 않으며, 환자는 단지 관절에서 피곤하고, 불편하며 찌르는듯한 통증을 느낀다. 급성 통풍성 관절염은 전형적으로 밤중에 발생하며 환자는 종종 관절통으로 인해 깨어난다. 통증은 약 12시간 만에 최고조에 이를 정도로 점진적으로 악화된다. 환자는 마치 찢어지거나, 칼로 자르거나 누군가에게 물린 것처럼 느끼며, 이는 참기 힘들다. 영향을 받는 관절과 주변 조직은 붉어지고, 부어오르고 뜨거워지고 기능이 제한되어 고통스럽다. 대부분의 경우 며칠이나 2주 후 자연스럽게 증상이 사라진다. 일차적 발병은 주로 단일 관절, 대개 제1 중족지골 관절에서 발생한다. 이후, 이 위치가 일부 환자에게 관련되어 있다. 이후 영향을 받는 관절은 등 발, 발 뒤꿈치, 발목, 무릎, 손목 및 팔꿈치 관절이다. 어깨, 엉덩이 및 척추 관절과 악관절은 경미하게 관여한다. 여러 관절이 동시에 관여할 수 있으며, 관절염으로 나타난다. 일부 환자는 백혈구 수치의 증가, 적혈구 침강 속도의 증가, C- 반응성 단백질 수치의 증가 등과 함께 발열, 오한, 두통, 심계항진 및 메스꺼움과 같은 전신 증상을 가질 수 있다.
간헐적 발병과 관련하여, 통풍 발작은 보통 며칠에서 수주간 지속되며, 보통 후유증이 없거나 단지 국소 피부 색소 침착, 박리, 가려움증 등만을 남기고 자연적으로 사라진다. 그 후, 통풍은 재발하기까지 몇 달, 몇 년 또는 10년 이상 어떠한 증상 없이 지속되며, 휴지기에 들어간다. 환자의 대다수는 1년 이내에 재발로 고통받으며, 발병 연령은 점점 더 길어진다. 관련 관절은 일반적으로 하지에서 상지로, 원위의 작은 관절에서 큰 관절로 발전한다. 점차적으로 손가락, 손목 및 팔꿈치 관절이 포함된다. 소수의 환자는 어깨, 고관절, 천장 관절, 흉골 쇄골 또는 척추의 관절뿐만 아니라 관절에 인접한 점액낭(bursa), 힘줄, 건초와 같은 비정형적 증상을 포함할 수 있다. 소수의 환자는 초기 발병 후 만성 관절염으로 발전하고 중단되지 않는다.
만성 통풍결절과 관련하여, 발생 초기에 "통풍결절(tophi 또는 gout nodules)"로 알려진, 돌처럼 단단한 결절이 통풍성 결절이 통풍 환자에게서 발생한다. 피하 통풍결절 및 만성 통풍결절 관절염은 관절 주위의 피하 조직, 활막, 연골, 뼈 및 연조직에서 다량의 요산나트륨 결정이 축적된, 장기간 심한 고요산혈증의 결과이다.
이러한 요산나트륨 결정은 연조직에 침착되어 섬유성 조직 과형성으로 인해 만성 염증과 결절을 일으킨다. 통풍결절은 helix에서 가장 흔하게 발견되며, hallux의 첫번째 중족지골 관절에서 발견되며, 손가락, 손목, 팔꿈치 및 무릎 등에서 일반적으로 발견된다. 소수의 환자에서 통풍결절은 비강 연골, 혀, 성대, 눈꺼풀, 대동맥, 심장 판막 및 심근에 나타날 수 있다. 통풍결절은 관절 주위의 골격에서 뼈로 침투하여 골격 기형을 일으킬 수 있다. 또는 통풍 결절은 뼈를 파괴할 수 있다. 이러한 통풍결절은 관절막 근처의 활막, 심막 및 연골에서 발견될 수도 있다. 통풍결절의 크기는 상이하며 참깨만큼 작거나 계란만큼 크다.
통풍결절은 내부 장기에 형성될 수도 있고, 주로 신장 유조직에 형성될 수 있으며, 때때로 요관과 방광에서 형성될 수도 있으나, 간, 담낭, 담관 및 췌장에서는 드물다. 요산염 결정은 타액에서 발견되는 것으로 보고되었다. 뇌, 비장 또는 폐에서는 통풍결절이 발견되지 않았다. 출현 후 통풍 결절은 점차 작아지고 커지면서 점차 증가하여 내압이 상승하고 국소 피부가 부풀어 오르고 가늘고 윤이 나게 된다. 요산염 결정에 의한 침식과 함께, 피부의 보전성이 파괴되고 신축성이 악화된다. 찰과상, 압박, 냉동 또는 상처를 입으면 피부가 궤양을 일으킬 수 있다. "치약과 같은" 모양의 요산염 결정은 피부 궤양에서 유출된다. 부비동 또는 뾰루지 관이 궤양에서 형성될 수 있다. 이차 세균 감염이 만성 화농소(suppurative focuses)를 발생시킬 수 있는 곳은 요산염 결정의 자극으로 인해 만성 염증성 육아종이 궤양 주변의 조직에 형성될 것이다. 좋지 않은 혈액 순환 및 약한 세포 재생뿐만 아니라, 감염 및 만성 육아종증 및 다른 이유들로 인해 궤양의 자가 치유가 어렵다. 패혈증은 심해질 수 있으며 사망으로 이어질 수 있다.
통풍 결절은 통풍의 특징적인 증상이다. 통풍 결절의 형성은 질병과 혈액 요산 수치와 관련이 있다. 진행 길이가 길수록 통풍 결절이 형성되기 쉽다. 고요산혈증이 오래 지속됨에 따라 통풍 결절이 형성될 확률은 높아진다. 한편, 통풍 결절의 수가 많고 크기가 크면 고요산혈증이 잘 조절되지 않은 상태, 즉 상태가 심해진다는 것을 나타낸다. 일부 환자의 경우, 이 과정은 이미 매우 길지만 혈액 요산 수치는 치료 후 오랫동안 정상 범위로 유지되며 드물게 통풍결절이 형성된다. 통풍 결절의 존재와 통풍 결절의 수와 크기는 증상의 중증도와 치료의 적합성에 대한 임상적 판단을 위한 직관적인 지표이다.
피하 통풍결절이 형성되는 전형적인 부위는 귓바퀴(auricle)이다. 피하 통풍결절은 또한 통풍이 반복적으로 발생하는 관절 주위의 및 올레크라논(olecranon), 아킬레스건 및 슬개골 점액낭과 같은 부위에서 흔히 볼 수 있다. 피하 통풍결절은 다양한 크기의 담황색 신생물로 피부 아래를 들어올리고 피부가 얇아지며, 장시간 동안 치유되지 않은 피부 궤양을 치료한 후에 흰색 가루 또는 페이스트가 배출된다.
피하 통풍결절 및 만성 통풍결절 관절염은 종종 공존한다. 관절에서 다량의 통풍결절의 축적은 관절의 골 파괴, 관절 주위의 조직의 섬유화 및 이차 퇴행성 질환을 유발할 수 있다. 임상적 징후는 지속성 팽창 및 관절의 통증이며, 통증은 압박, 변형 및 기능 부전시 통증이다. 만성 증상은 상대적으로 중등도이지만 급속하게 나타날 수 있다.
요산 신경병증은 혈액 요산이 과도하게 생산되거나 배설이 감소하는 것이 원인인, 종종 통풍성 신경병증이라 불리는 고요산혈증에 의해 유발되는 신장 손상이다. 임상적 징후는 요산 결석, 단백뇨, 부종, 야간 빈뇨, 고혈압, 혈액 요산 수치 증가 및 신장 관상 손상 등이 포함될 수 있다. 이런 종류의 질병은 서방 국가에서는 상당히 흔하고, 중국에서는 북부에서 더 많은 환자가 발견된다.
질병은 명백한 계절 패턴을 따르지 않으며, 체중 문제가 있거나 육식성 음식과 알코올을 좋아하는 사람에게서 발생하기 쉽다. 남성과 여성의 환자 비율은 9:1이며 85 %는 중년의 고령자이다. 환자가 초기 단계에서 질병 진단을 받고 적절한 치료를 받으면 (고요산혈증을 통제하고 신장 기능을 보호하기 위해), 신장 손상이 예방될 수 있다. 치료 시기가 적절하지 않거나 적절하게 제공되지 않으면 질환이 악화되어 투석이 필요한 말기 신부전증으로 진행될 수 있다.
만성 요산 신장병증과 관련하여, 요산염 결정은 신장 간질에 축적되어 만성 신세뇨관 간질성 신염(acute tubulointerstitial nephritis)으로 이어진다. 임상적 징후는 감소된 비뇨기 기능, 심각한 야간 빈뇨, 낮은 비중의 소변 생성, 단백뇨, 백혈구 감소증, 경미한 혈뇨 및 통증을 포함한다. 후기에, 사구체의 여과 기능이 손상되어 신장 기능이 저하될 수 있다.
요로 내 요산 결석과 관련하여, 소변 내 요산의 농도는 과포화 상태로 증가한다. 요산은 비뇨기관에 축적되어 돌을 형성하는데, 이는 통풍 환자의 20 % 이상에서 그리고 아마도 통풍성 관절염이 발생하기 전에 발생한다. 작은 돌들은 모래처럼 보이며 명백한 증상 없이 소변으로 배설된다. 큰 돌은 요로를 막아 신장 산통, 혈뇨, 배뇨 장애, 비뇨기관 감염, 유즙 분비 및 수면 신경증 등을 일으킬 수 있다.
결석의 형성과 관련이 있는 나이, 성별, 인종, 유전적 요인, 환경적 요인, 식이 습관 및 직업을 포함하여, 신장 결석 형성에 영향을 미치는 많은 요소가 있다. 몸의 비정상 대사, 요로 폐쇄, 요로 감염, 이물질 및 약물은 결석 형성의 공통 원인이다. 요로 결석에는 32가지 성분이 함유되어 있는 것으로 알려져 있는데, 가장 흔한 성분은 옥살산 칼슘이다. 결석의 다른 성분은 예를 들면, 마그네슘 암모늄 포스페이트, 요산, 칼슘 포스페이트 및 시스틴(아미노산) 등이며, 또한 상기 성분들의 혼합물일 수 있다. 요산 결석과 마찬가지로, 소변은 항상 산성이다. 요산 결석은 단단하고, 매끄럽고, 입상이며, 노란색 또는 갈색을 띠는 붉은색이고 요산의 대사는 비정상이다.
급성 요산 신장병증에서, 혈액 및 소변 내 요산 수치가 급격히 증가한다. 많은 요산염 결정이 신장 세뇨관에 축적되어 세뇨관을 모으고 급성 비뇨기 폐쇄(urinary obstruction)를 유발한다. 임상적 징후는 소변 제거율, 외상 및 급성 신부전이다. 또한, 많은 요산염 결정이 소변에서 발견될 수 있다. 이들은 주로 악성 종양 및 방사선 치료 및 화학 요법에 의해 유발되는 이차적 상태이다 (즉, 종양 용해 증후군).
혈액 요산 수치의 증가의 경우, 관절 내 결정 축적은 통풍성 관절염을 유발할 수 있으며, 관절 변형을 일으킬 수 있다. 신장 내 결정 축적은 통풍성 신장병증 및 요산 결석을 일으켜 요독증을 일으킬 수 있다. 혈액 요산 수치의 증가는 동맥벽을 자극하고 죽상 경화증을 유발하고 관상 동맥 질환 및 고혈압을 악화시킬 수 있다. 혈액 요산의 증가는 췌장 B 세포를 손상시켜 당뇨병을 유발하거나 악화시킬 수 있다.
고요산혈증은 통풍의 발병을 위한 기반이지만 통풍을 유발하기에는 충분하지 않다. 통풍은 신체 조직에 요산이 축적되고 손상을 유발할 때에만 발생한다. 혈액 요산 수치가 높을수록 향후 5년간 통풍이 발생할 확률이 높다.
본 발명에서, R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, 시아노, CF3 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환된다.
더욱 바람직하게, R1은 수소 및 비치환된 C1-4 알킬기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게, R1은 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 수소 또는 메틸이다.
R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C3-7 시클로알킬 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환된다. R2는 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬이며, 더더욱 바람직하게는 에틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸이다. R2는 더욱 바람직하게는 C3-6 알킬이고, 더더욱 바람직하게는 C4-5 알킬이며, 가장 바람직하게는 부틸 또는 펜틸이다.
R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다. R3은 바람직하게는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이며, 더더욱 바람직하게는 불소 또는 염소이고, 가장 바람직하게는 염소이다.
전술한 바람직한 구현예는 본 발명의 화학식 (I)에서 R1, R2 및 R3의 정의에 관한 완전한 목록은 아니며, 상기 정의 중 일부 작용기를 포함하는 기술적 해결책 및 생략된 바람직한 구현예는 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, R1, R2 및 R3의 전술한 정의, 다양한 바람직한 구현예 및 생략된 다양한 바람직한 구현예의 치환기를 갖는 기술적 해결책의 조합은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예로서, R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 C1-10 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고; R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예로서, R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 C1-10 알킬이고; R3은 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예로서, R1은 수소 및 C1-4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 C1-6 알킬이고; R3은 할로겐이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예로서, R1은 수소 또는 메틸을 나타내고; R2는 에틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸을 나타내며; R3은 불소 또는 염소를 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예로서, R1은 수소 또는 메틸을 나타내고; R2는 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸을 나타내며; R3은 불소 또는 염소를 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예로서, R1은 수소 또는 메틸을 나타내고, R2는 프로필, 부틸 또는 펜틸을 나타내며, R3은 염소를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 예시는 하기이다:
8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 및 8-클로로-1-메틸-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온.
화학식 (I)에 의해 나타낸 본 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬암모늄 등으로 형성된 염, 또는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 이들 염은 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타트레이트, 시트레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 에틸석시네이트, 락토비오네이트, 글루코네이트, 글루셉테이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 아디페이트, 트리하이드록시메틸아미노메탄염, 시스테인으로 형성된 염, N-아세틸시스테인으로 형성된 염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로아이오데이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 피크레이트, 티오시아네이트, 운데카노에이트, 아크릴산 공중합체로 형성된 염, 카복시비닐 공중합체로 형성된 염, 등일 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 염의 용매화물은 예를 들어, 하이드레이트 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 하이드레이트는 바람직하게 모노하이드레이트이다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중에서, 만일 임의의 카이랄 탄소가 존재한다면, 본 발명은 예를 들어, 라세미체 또는 임의의 거울상 이성질체를 포함하는, 카이랄 탄소와 관련된 임의의 입체구조로 형성된 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명은 가능한 모든 입체 이성질체를 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 해리 평형의 다양한 형태의 화합물을 포함하며, 이들 사이의 임의의 비율 또는 그 이상의 모든 상기 혼합물, 라세미체 등을 포함한다.
화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 다양한 공지된 방법에 따라 생산될 수 있다, 즉, 상기 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 경로 도표에 설명된 바와 같이, 하기 반응 단계에 따라 제조될 수 있으나, 제조 방법은 이에 제한되지 않는다.
[반응 경로 도표]
Figure 112017084181295-pct00012
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의되며, X는 할로겐을 나타낸다.)
i) 알릴 브로마이드로 공급 원료의 알킬화;
ii) 아질산나트륨을 이용하여 디아조화한 후 가수분해하여 중간체 B의 형성;
iii) 할로석신이미드로 C8의 할로겐화, 여기서 R3은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 나타낸다;
iv) N3에서 알킬화, 여기서 R2는 수소 또는 알킬을 나타낸다;
v) N1에서 알킬화, 여기서 R1은 알칸기를 나타낸다;
vi) 알릴의 제거;
vii) N3에서 알킬화, 여기서 R2는 알칸기를 나타낸다;
viii)N1에서 알킬화, 여기서 R1은 알칸기를 나타낸다;
ix) C8에서 알데히드기의 형성;
x) 알데히드를 니트릴로 전환.
특히, 상기 반응 경로에 나타낸 바와 같이, R3이 할로겐을 나타내는 경우, 공급 원료 1을 알릴 브로마이드와 함께 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 20-30 ℃의 온도에서 DMSO, DMF, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈, 바람직하게는 DMSO에서 알킬화시켜 중간체 A를 얻는다. 그 후 0-100 ℃, 바람직하게 20-60 ℃의 온도에서 저농도의 산 (예: 아세트산, ?痼봇갱? 또는 묽은황산) 및 물에 의해 형성된 시스템에서 아질산나트륨을 이용하여 디아조화시킨 후 가수분해하여 중간체 B를 형성한다. 중간체 B는 0-100 ℃, 바람직하게는 20-60 ℃의 온도에서 DMF, DMSO, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈에서 할로석신이미드로 할로겐화시켜 중간체 C를 얻는다. 중간체 C는 0-50 ℃, 바람직하게는 25 ℃의 온도에서 DMF, DMSO, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈 내 염기의 존재 하에 할로하이드로탄소를 이용하여 알킬화시켜 중간체 D를 얻는다, 여기서 중간체 D를 제조하는 단계는 중간체 C를 제조하는 단계보다 선행할 수 있다. R1이 알킬을 나타내는 경우, 중간체 D는 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃의 온도에서 DMF, DMSO, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈 내 염기의 존재 하에 할로하이드로탄소를 이용하여 알킬화시켜 중간체 E를 얻는다. 중간체 D (R1은 수소를 나타냄) 또는 중간체 E (R1은 알킬을 나타냄)는 0 내지 60 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 온도에서 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드 또는 아세톤 내 불활성 기체의 보호 하에, 모르폴린 또는 1,3-디메틸바르비투르산에 첨가하고, 알릴을 팔라듐 촉매의 촉매 하에 또는 촉매 없이 제거하여 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는다.
R3이 시아노기를 나타내는 경우, 중간체 B는 0-50 ℃, 바람직하게는 25 ℃의 온도에서, DMF, DMSO, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈 내 염기의 존재 하에 할로하이드로탄소를 이용하여 알킬화시켜 중간체 C'를 얻는다. 중간체 C'는 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃의 온도에서 DMF, DMSO, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈 내 염기의 존재 하에 할로하이드로탄소를 이용하여 알킬화시켜 중간체 D'를 얻는다. 중간체 D'는 LiHMDS 또는 NaHMDS를 사용하여 제거 반응시키고, 그 후 DMF, 알코올 또는 물로 퀀칭하여 중간체 E'를 얻는다. 중간체 E'는 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 피리딘의 작용 하에 무수 아세트산, 톨루엔 또는 벤진에서 중간체 F'로 전환된다. 중간체 F'는 0 내지 60 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 온도에서 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드 또는 아세톤 내 불활성 기체의 보호 하에 모르폴린 또는 1,3-디메틸바르비투르산에 첨가하고, 팔라듐 촉매의 촉매 하에 또는 촉매 없이 알릴을 제거하여 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는다.
전술한 할로석신이미드는 클로로석신이미드, 브로모석신이미드, 아이오도석신이미드 등일 수 있다. 전술한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘 등일 수 있다. 전술한 불활성 기체는 질소, 아르곤 등일 수 있다.
전술한 반응에 의해 얻은 중간체 및 표적 생성물은 필요에 따라 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정, 다양한 종류의 크로마토그래피 등과 같은 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 통상적인 정제 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 중간체는 특별한 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용될 수도 있다.
생성된 일반 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방식으로 산 부가염, 염기 부가염 및 하이드레이트와같은 다양한 용매화물을 형성할 수 있다.
다양한 이성질체는 이성질체들 사이 또는 이들 중의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여 종래의 방법에 의해 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학적으로 순수한 이성질체는 라세미가 타르타르산과 같은 일반적인 광학 활성 산과 반응하여, 또는 광학 활성 컬럼을 사용하는 크로마토그래피를 통해 부분 입체 이성질체 염을 형성하는 방법을 통해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 또한, 부분입체 이성질체의 혼합물은 예를 들어, 별도의 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분석될 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적합한 광학 활성 출발 물질을 사용하여 제조될 수도 있다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상을 포함하는 조성물을 포함한다.
상기 조성물은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 전술한 담체는, 예를 들어, 물, 락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 전분, 검, 젤라틴, 알지네이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 포스페이트, 셀룰로오스, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세린, 참기름, 올리브유, 콩기름 및 기타 오일을 포함하는 부형제 및 희석제이다.
본 발명은 또한 전술한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 임의의 하나와 함께, 1 이상의 요산-저하제, 항-통풍제, 및 항염증제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 요산-저하제는 요산 생성 감소를 위한 제제 및 요산 배설 촉진을 위한 제제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 항염증제는 면역조절성 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs) 및 글루코코르티코이드를 포함한다. 상기 요산 생성 감소를 위한 제제는 알로푸리놀, 페북소스타트(febuxostat), 및 페글로티카제(pegloticase)로 구성되는 군으로부터 선택된 잔틴 옥시다아제 억제제이다. 상기 요산 배설 촉진을 위한 제제는 프로베네시드(probenecid), 벤즈브로마론(benzbromarone), 설핀피라존(sulphinpyrazone) 및 레시뉴라드(lesinurad)와 같은 요산 음이온 수송체 1 (URAT1) 억제제이다. 상기 항-통풍제는 콜키친이다. 상기 비스테로이드성 항염증제는 비선택적 비스테로이드성 항염증제 및 선택적 시클로옥시제나아제 (COX-2) 억제제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 비선택적 비스테로이드성 항염증제는 아스피린(aspirin), 베노릴레이트(benorilate), 인도메타신(indomethacin), 오사미네타신(osaminethacine), 설린닥(sulindac), 다이클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 이부프로펜(ibuprofen), 펜비드(fenbid), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen) 및 피록시캄(piroxicam)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 선택적 시클로옥시제나아제 (COX-2) 억제제는 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 파레콕시브(parecoxib) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 글루코코르티코이드(glucocorticoid)는 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손(cortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 및 베타메타손(betamethasone)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
유효성분으로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 등과 같은 형태로 경구 투여되거나, 또는 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 주사용 멸균분말, 주사용 농축용액, 좌약, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 및 코점적과 같은 비경구적 방식으로 투여될 수 있다. 또한, 임의의 전술한 투여 형태의 의약의 제조가 통상적인 방법에 의해 제조되는 경우, 활성 성분(들)은 단독으로 또는 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 분산제, 완충액, 방부제, 향미제, 향료제, 코팅제, 희석제 등과 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 담체와 적절하게 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 조성물, 및 약학적 조성물이 지시되는 질환 상태를 나타내는 정보, 약학적 조성물의 보관 정보, 투여 정보 및 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 대한 설명으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상의 유형의 정보를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 달라지며, 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 조성물 투여 방법에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 이하, 본 발명의 상술한 내용을 구체적인 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 본 발명의 주제의 범위를 하기 실시 예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1. cynomolgus 원숭이( Macaca fascicularis ) 에서의 약물 동태 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A,
제조예 1에 의해 제조된 화합물 B,
제조예 3에 의해 제조된 화합물 C, 및
제조예 4에 의해 제조된 화합물 D.
동물 실험은 Peng-Li Biomedical Technology(Shanghai) Co., Ltd., 및 Shandong Hongli Medical Animal Experimental Research Co., Ltd.에서 수행되었다.
동물은 Suzhou Xishan Zhongke Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구입하였다.
3마리의 비-연약한 cynomolgus 원숭이에게 시험 화합물 A, B 및 D를 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주사하고 시험 화합물 C를 3 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주사하였으며, 한번에 한가지 화합물을 시험하였다. 투여 전 및 투여 후 1 시간, 3 시간, 6 시간 및 24 시간 후에 정맥으로부터 혈액을 수집하고 혈장을 분리하였다. 혈장을 4000 Q Trap LC-MS/MS 장비로 분석하였다. 시험 시료의 농도는 AB Company의 Analyst 1.6.1에 의해 출력되었다. 평균, 표준 편차 및 변동 계수와 같은 매개변수는 Microsoft Excel을 사용하여 계산되었으므로 Analyst 1.6.1에서 직접 출력된 값은 계산이 필요하지 않다. PK 매개변수는 Pharsight Phoenix 6.2 소프트웨어 (NCA 모델)를 사용하여 계산되었다.
반감기(t1/2z (h))의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
cynomolgus 원숭이에 정맥 내 투여된 화합물 A, B, C, D의 t1/2z(h)(Mean±SD)(n=3)
군 t1/2z (h)
화합물 A 14.55±6.69
화합물 B 2.72±0.35
화합물 C 41.49±12.31
화합물 D 5.90±0.42
실험 결과로부터 cynomolgus 원숭이에 정맥 내 주사된 A, B, C, D의 반감기(t1/2z (h)) 값이 서로 유의하게 다르다는 것을 확인하였다. 요산-저하 실험에서 시료 수거를 위한 타이밍은 t1/2z (h)에 따라 설계되었다.
실시예 2. 요산-저하 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A,
제조예 1에 의해 제조된 화합물 B,
제조예 3에 의해 제조된 화합물 C, 및
제조예 4에 의해 제조된 화합물 D;
실험은 Peng-Li Biomedical Technology (Shanghai) Co., Ltd.에서 수행되었다.
동물은 Suzhou Xishan Zhongke Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Komoriya K, Osada Y, Hasegawa M, Horiuchi 시간, Kondo S, Couch RC, Griffin TB. Hypouricemic effect of allopurinol and the novel xanthine oxidase inhibitor TEI-6720 in chimpanzees. Eur J Pharmacol. 1993 Dec 21; 250(3): 455-60를 참조하여 수행하였다.
각 화합물을 3마리의 비-연약한 cynomolgus 원숭이(1 #, 2 # 및 3 #)에서 시험하였으며, 원숭이에 시험 시료를 정맥 내 주사하였다. 투여 전 및 투여 후 1 시간, 3 시간, 6 시간 및 24 시간 후에 혈관으로부터 혈액을 수집하였다. 혈액은 실온에서 계속 방치하였다. 혈청은 원심 분리에 의해 수거하였다. 혈청 내 요산 함량을 측정하였다.
혈청 요산의 감소율 = (투여 전 평균 요산 함량 - 투여 후 평균 요산 함량)/투여 전 평균 요산 함량 * 100%.
결과는 하기와 같다. cynomolgus 원숭이에 정맥 내 투여된 화합물 A, B, C 및 D의 반감기 (t1/2z (h))를 참조하여, 혈청 내 요산의 함량 및 화합물 A의 투여 전 및 투여 3 시간 및 6 시간 후 혈청 요산의 감소율, 혈청 내 요산의 함량 및 화합물 B의 투여 전 및 투여 3 시간 후 혈청 요산의 감소율, 혈청 내 요산의 함량 및 화합물 C의 투여 전 및 투여 24 시간 후 혈청 요산의 감소율, 및 혈청 내 요산의 함량 및 화합물 D의 투여 전 및 투여 3 시간 후 혈청 요산의 감소율을 각각 측정하였다. 구체적인 결과는 하기 표 2 내지 9에 나타내었다.
화합물 A에 의한 혈청 요산 감소의 시험 결과
군 혈청 요산의 양(μmol/L)
동물 번호 1# 2# 3# 4#
투여 전 75.9 91.9 63.7 77.2
투여 3시간 후 61.9 57.0 59.9 59.6
투여 6시간 후 67.6 47.6 50.4 55.2
화합물 A에 의한 혈청 요산의 감소율
군 혈청 요산의 감소율(%)
동물 번호 1# 2# 3# 4#
투여 전 / / / /
투여 3시간 후 18.5 38.0 5.98 22.8
투여 6시간 후 10.9 48.2 20.9 28.5
화합물 B에 의한 혈청 요산 감소의 시험 결과
군 혈청 요산의 양(μmol/L)
동물 번호 1# 2# 평균
투여 전 83.8 57.6 70.7
투여 3시간 후 69.1 52.3 60.7
화합물 B에 의한 혈청 요산의 감소율
군 혈청 요산의 감소율(%)
동물 번호 1# 2# 평균
투여 전 / / /
투여 3시간 후 17.5 9.2 14.1
화합물 C에 의한 혈청 요산 감소의 시험 결과
군 혈청 요산의 양(μmol/L)
동물 번호 1# 2# 3# 평균
투여 전 57.5 64.9 58.9 60.4
투여 24시간 후 45.8 38.3 50.7 44.9
화합물 C에 의한 혈청 요산의 감소율
군 혈청 요산의 감소율(%)
동물 번호 1# 2# 3# 평균
투여 전 / / / /
투여 24시간 후 20.3 41.0 13.9 25.7
화합물 D에 의한 혈청 요산 감소의 시험 결과
군 혈청 요산의 양(μmol/L)
동물 번호 1# 2# 평균
투여 전 57.9 54.5 56.2
투여 3시간 후 49.6 47.1 48.4
화합물 D에 의한 혈청 요산의 감소율
군 혈청 요산의 감소율(%)
동물 번호 1# 2# 평균
투여 전 / / /
투여 3시간 후 14.3 13.6 13.9
시험 결과로부터 화합물 A, B, C 및 D는 투여 전 측정된 수치와 비교하여, 시험 원숭이의 혈청 요산 수치를 현저히 감소시킬 수 있음을 확인하였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 효과적이라는 것을 나타낸다.
실시예 3. 고요산혈증이 있는 원숭이에서 요산-저하 시험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A.
실시예에 사용된 용제, 글루코오스 5%는 Chen Xin 약학적 Co., Ltd., lot number 1312022142로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, 요산 (UA)은 Sigma-Aldrich Co., Ltd., lot number BCBM8832V로부터 구입하였다.
동물 실험은 Shandong Hongli Medical Animal Experimental Research Co., Ltd.에서 수행되었다.
동물은 Suzhou Xishan Zhongke Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Komoriya K, Osada Y, Hasegawa M, Horiuchi 시간, Kondo S, Couch RC, Griffin TB. Hypouricemic effect of allopurinol and the novel xanthine oxidase inhibitor TEI-6720 in chimpanzees. Eur J Pharmacol. 1993 Dec 21; 250(3): 455-60를 참조하여 수행하였다.
모델 군의, 3마리의 비-연약한 cynomolgus 원숭이 (1 #, 2 # 및 3 #) 목덜미에 UA를 피하 주사하였다. UA 투여 전 및 UA 투여 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 24 시간 후 혈관으로부터 혈액을 수거하였다. 혈액은 실온에서 계속 방치하였다. 혈청은 원심 분리에 의해 수거하였다. 혈청 내 요산 함량을 측정하였다.
투여군의, 3마리의 비-연약한 cynomolgus 원숭이 (1 #, 2 # 및 3 #)에 2주 후 시험 시료를 정맥 내 주사하였다. 시험 시료의 투여 전 및 투여 2시간 후 혈관으로부터 혈액을 수거하였다. 그 후, 원숭이 목덜미에 UA를 피하 주사하고 UA 투여 1 시간, 2 시간 및 4 시간 후 혈관으로부터 혈액을 수거하였다. 혈액은 실온에서 계속 방치하였다. 혈청은 원심 분리에 의해 수거하였다. 혈청 내 요산 함량을 측정하였다.
시험 시료가 투여된 건강한 원숭이의 혈청 요산의 감소율 = (투여 전 평균 요산 함량 - 시험 시료 투여 2시간 후 평균 요산 함량)/투여 전 평균 요산 함량 * 100%,
시험 시료 투여 후 고요산혈증이 있는 원숭이의 혈청 요산의 감소율 = (모델 군의 UA 투여 후 요산 함량 - 투여군의 UA 투여 후 요산 함량)/모델 군의 요산 함량 * (100%).
시험 결과는 하기와 같다. 모델 군 내 cynomolgus 원숭이의 요산 (UA)의 반감기 (t1/2z 0.54 h) 및 또한 혈청 요산 함량의 변화 추세를 참조하여, 투여군 내 시료 수거의 시기가 결정되었다. 즉, 혈청 요산 함량의 측정을 위하여 투여 전, 시험 시료 투여 2시간 후, UA 투여 1 시간, 2 시간 및 4 시간 후 시료를 수거하였다. 모델 군 및 투여군의 혈청 요산의 함량 및 혈청 요산의 감소율은 각각 하기 표 3-1, 3-2 및 3-3에 나타내었다.
[표 3-1]
모델 군의 혈청 요산 감소의 시험 결과
Figure 112017084181295-pct00013
[표 3-2]
투여군의 혈청 요산 감소의 시험 결과
Figure 112017084181295-pct00014
[표 3-3]
투여군의 혈청 요산의 감소율
Figure 112017084181295-pct00015
시험 결과로부터 화합물 A가 모델 군의 그것과 비교하여(자기-비교), 시험 원숭이의 혈청 요산의 함량을 현저히 감소시킬 수 있음을 확인하였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 4. MSU -유발 통풍성 관절염에 대한 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A,
제조예 1에 의해 제조된 화합물 B, 및
제조예 3에 의해 제조된 화합물 C.
실시예에 사용된 용제, 디메틸 설폭사이드는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., Lot number SZBD133SV로부터 구입하였다.
용제, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트(Kolliphor HS 15)는 Beijing Feng-Li-Jing-Qiu Trade Co., Ltd., Lot number 19888216KO로부터 구입하였다.
용제, 글루코오스 5%는 Chen Xin 약학적 Co., Ltd., lot number 1312022142로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, UA는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., lot number BCBM8832V로부터 구입하였다.
수컷 Wistar 랫트는 Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Hsin-Pai Lee, Shi-Ying Huang, Yen-You Lin. Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS, COX-2 and c-Fos Protein Expression. Mar. Agents 2013, 11, 99-113를 참조하여 수행하였다.
MSU 결정의 제조
1 gram의 요산을 칭량하고, 200 mL의 끓는 물에 넣고 가열하였다. 그 후, NaOH (2 mol/L)를 pH가 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 용액이 깨끗해지고 실온에서 냉각시킨 후 밤새 방치하였다. MSU는 여과 후 60 ℃에서 24 시간 건조한 후 180 ℃의 고온에서 살균하여 수득하였다.
수컷 Wistar 랫트는 실험 전 일주일 동안 성장시킨 후 무작위로 군을 나누었다. 랫트의 발가락 부피는 실험 하루 전에 측정하였다. 모델 군의 랫트는 용제를 5mL/kg의 용량으로 피하 주사하고, 투여군의 랫트에는 시험 시료를 5mg/kg의 용량으로 피하 주사하였다. 랫트는 투여 직후 마취되었고, 왼쪽 발목 관절강에 0.09 mL의 MSU 현탁액을 주사하였다. 좌측 발가락의 부피는 MSU가 발목 관절강 내로 주입 된지 9 시간 후 측정되었다.
시험 결과는 하기 표 10에 나타내었다.
통풍성 관절염 실험(5 mg/kg)의 결과
군 발가락 부피 변화(mL) 부피 변화의 억제(%)
모델군 0.504 /
화합물 A군 0.416 17.5
화합물 B군 0.349 30.8
화합물 C군 0.451 10.5
시험 결과로부터 화합물 A, B 및 C가 모델 군과 비교하여 시험 랫트의 발가락 부피의 증가를 유의하게 억제할 수 있음을 확인하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 5. MSU -유발 통풍성 관절염에 대한 실험
하기 시험 시료 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A,
제조예 3에 의해 제조된 화합물 C, 및
제조예 4에 의해 제조된 화합물 D.
실시예에 사용된 용제, 디메틸 설폭사이드는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., Lot number SZBD133SV로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 용제, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트(Kolliphor HS 15)는 Beijing Feng-Li-Jing-Qiu Trade Co., Ltd., Lot number 19888216KO로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 용제, 글루코오스 5%는 Chen Xin 약학적 Co., Ltd., lot number 1312022142로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, UA는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., lot number BCBM8832V로부터 구입하였다.
수컷 Wistar 랫트는 Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Hsin-Pai Lee, Shi-Ying Huang, Yen-You Lin. Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS, COX-2 and c-Fos Protein Expression. Mar. Agents 2013, 11, 99-113를 참조하여 수행하였다.
MSU 결정의 제조
1 gram의 요산을 칭량하고, 200 mL의 끓는 물에 넣고 가열하였다. 그 후, NaOH (2 mol/L)를 pH가 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 용액이 깨끗해지고 실온에서 냉각시킨 후 밤새 방치하였다. MSU는 여과 후 60 ℃에서 24 시간 건조한 후 180 ℃의 고온에서 살균하여 수득하였다.
수컷 Wistar 랫트는 실험 전 일주일 동안 성장시킨 후 무작위로 군을 나누었다. 랫트의 발가락 부피는 실험 하루 전에 측정하였다. 모델 군의 랫트는 용제를 15mL/kg의 용량으로 피하 주사하고, 투여군의 랫트에는 시험 시료를 15mg/kg 또는 10mg/kg의 용량으로 피하 주사하였다. 랫트는 투여 직후 마취되었고, 왼쪽 발목 관절강에 0.09 mL의 MSU 현탁액을 주사하였다. 좌측 발가락의 부피는 MSU가 발목 관절강 내로 주입 된지 9 시간 후 측정되었다.
시험 결과는 하기 표 11에 나타내었다.
통풍성 관절염 실험의 결과
군 발가락 부피 변화(mL) 부피 변화의 억제(%)
무기명군 -0.031 /
모델군 0.404 /
화합물 A군 (15 mg/kg) 0.264 34.7
화합물 B군 (10 mg/kg) 0.261 35.4
화합물 C군 (15 mg/kg) 0.232 42.6
시험 결과로부터 화합물 A, C 및 D가 모델 군과 비교하여 시험 랫트의 발가락 부피의 증가를 유의하게 억제할 수 있음을 확인하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
통풍성 관절염을 가진 랫트를 대사 케이지(metabolic cage)에 넣고 각 랫트의 왼발 바닥 중심을 전자 Von Frey 통증 역치 검출기로 자극하였다. 각 랫트가 발을 떼었을 때 최대 스트레스 값이 기록되었고 그 값은 그 랫트의 통증 값이었다.
시험 결과는 하기 표 12에 나타내었다.
통증 값
군 통증 값(g)
무기명군 57.94
모델군 35.59
화합물 A군 (15 mg/kg) 47.51
화합물 B군 (10 mg/kg) 43.46
화합물 C군 (15 mg/kg) 43.10
시험 결과로부터 화합물 A, C 및 D가 모델 군과 비교하여 시험 랫트의 통증 값을 유의하게 증가시킬 수 있음을 확인하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통증, 통풍성 염증, 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 6. MSU -유발 통풍성 관절염 실험에 대한 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 1에 의해 제조된 화합물 B.
실시예에 사용된 용제, 글루코오스 5%는 Chen Xin 약학적 Co., Ltd., lot number 1312022142로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, UA는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., lot number BCBM8832V로부터 구입하였다.
수컷 Wistar 랫트는 Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Hsin-Pai Lee, Shi-Ying Huang, Yen-You Lin. Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS, COX-2 and c-Fos Protein Expression. Mar. Agents 2013, 11, 99-113를 참조하여 수행하였다.
MSU 결정의 제조
1 gram의 요산을 칭량하고, 200 mL의 끓는 물에 넣고 가열하였다. 그 후, NaOH (2 mol/L)를 pH가 9에 도달할 때까지 첨가하였다. 용액이 깨끗해지고 실온에서 냉각시킨 후 밤새 방치하였다. MSU는 여과 후 60 ℃에서 24 시간 건조한 후 180 ℃의 고온에서 살균하여 수득하였다.
수컷 Wistar 랫트는 실험 전 일주일 동안 성장시킨 후 무작위로 군을 나누었다. 랫트의 발가락 부피는 실험 하루 전에 측정하였다. 모델 군의 랫트는 용제를 15mL/kg의 용량으로 피하 주사하고, 투여군의 랫트에는 시험 시료를 15mg/kg의 용량으로 피하 주사하였다. 랫트는 투여 직후 마취되었고, 왼쪽 발목 관절강에 0.09 mL의 MSU 현탁액을 주사하였다. 좌측 발가락의 부피는 MSU가 발목 관절강 내로 주입 된지 9 시간 후 측정되었다.
시험 결과는 하기 표 13에 나타내었다.
통풍성 관절염 실험 (15 mg/kg)의 결과
군 발가락 부피 변화(mL) 부피 변화의 억제(%)
무기명군 0 /
모델군 0.450 /
화합물 B군 0.229 49.1
시험 결과로부터 화합물 B가 모델 군과 비교하여 시험 랫트의 발가락 부피의 증가를 유의하게 억제할 수 있음을 확인하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통풍성 염증, 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
통풍성 관절염을 가진 랫트를 대사 케이지에 넣고 각 랫트의 왼발 바닥 중심을 전자 Von Frey 통증 역치 검출기로 자극하였다. 각 랫트가 발을 떼었을 때 최대 스트레스 값이 기록되었고 그 값은 그 랫트의 통증 값이었다.
시험 결과는 하기 표 14에 나타내었다.
통증 값
군 통증 값(g)
무기명군 54.6
모델군 27.5
화합물 B군 37.2
시험 결과로부터 화합물 B가 모델 군과 비교하여 시험 랫트의 통증을 유의하게 감소시킬 수 있음을 확인하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 고요산혈증, 통풍, 통증, 통풍성 염증, 및 요산 신장병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 7. LPS -유발 TNF -α 방출에 대한 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 3에 의해 제조된 화합물 C, 및
제조예 4에 의해 제조된 화합물 D
실시예에 사용된 용제, 디메틸 설폭사이드는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., Lot number SZBD133SV로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 용제, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트(Kolliphor HS 15)는 Beijing Feng-Li-Jing-Qiu Trade Co., Ltd., Lot number 19888216KO로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 용제, 글루코오스 5%는 Chen Xin Pharmaceutical Co., Ltd., lot number 1312022142로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide; LPS)는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., Lot number 114M4009V로부터 가능하다.
실시예에 사용된 시약, 인산완충식염수(Phosphate buffered saline; PBS)은 Life Technologies, Lot number 15552504로부터 가능하다.
수컷 BALB/C 마우스는 Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Pascale Gaillard, Isabelle Jeanclaude-Etter,etc. Design and Synthesis of the First Generation of Novel Potent, Selective, and in Vivo Active (Benzothiazol-2-yl)acetonitrile Inhibitors of the c-Jun N-Terminal. J. Med. Chem. 2005, 48, 4596-4607를 참조하여 수행하였다.
BALB/C 마우스는 일주일 동안 SPF-등급 동물 방에서 기르고, 체중에 따라 모델 군과 투여군으로 무작위로 나누었다. 랫트는 용제 또는 시험 시료를 10 mg/kg의 용량으로 피하 주사하였다. 랫트는 용제 또는 시험 시료의 투여 30 분 후 LPS를 15 mg/kg의 용량으로 복강 내 주사하였다. 마우스는 LPS 투여 1시간 후 펜토바비탈 나트륨(sodium pentobarbital)(45 mg/kg, 복강 내 주사)으로 마취시켰다. 심장천자(cardiac puncture)에 의해 혈액을 수거하고, 혈장 내 TNF-α (tumor necrosis factor)의 함량을 Mouse TNF-α Elisa Ready-set-go 키트로 측정하였다.
시험 결과는 하기 표 15에 나타내었다.
LPS-유발 TNF-α 방출 실험의 결과
군 TNF-α의 양(pg/mL) 억제(%)
모델군 1597 /
화합물 C군 1208 24.4
화합물 D군 1124 29.6
시험 결과로부터 화합물 C 및 D가 모델 군과 비교하여 시험 마우스의 혈장 내 TNF-α 함량을 현저히 감소시킬 수 있음을 확인하였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물이 통풍성 염증의 치료 및/또는 예방에 유용함을 나타낸다.
실시예 8. ConA -유발 IFNγ 방출에 대한 실험
하기 시험 시료 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A,
제조예 3에 의해 제조된 화합물 C, 및
제조예 4에 의해 제조된 화합물 D.
실시예에 사용된 용제, 디메틸 설폭사이드는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., Lot number SZBD133SV로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 용제, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트(Kolliphor HS 15)는 Beijing Feng-Li-Jing-Qiu Trade Co., Ltd., Lot number 19888216KO로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 용제, 글루코오스 5%는 Chen Xin Pharmaceutical Co., Ltd., lot number 1312022142로부터 구입하였다;
실시예에 사용된 시약, Concanavalin A (ConA)는 Sigma-Aldrich Co., Ltd., lot number SLBD7276V로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, Dulbecco's 인산완충식염수 (DPBS)는 Life Technologies, lot number 1627698로부터 구입하였다.
수컷 C57BL/6 마우스는 Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험은 Dalya R. Soond1, Elisa BjØrgo,etc. PI3K p110δ regulates T cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans. Blood.Author manuscript; available in PMC 2013 March 11; 및 Gabriele Sass, Sonja Heinlein,etc. CYTOKINE EXPRESSION IN THREE MOUSE MODELS OF EXPERIMENTAL HEPATITIS. CYTOKINE, Vol. 19, No. 3 (7 August), 2002: pp 115-120을 참조하여 수행하였다.
C57BL/6 마우스는 일주일 동안 SPF-등급 동물 방에서 기르고, 체중에 따라 모델 군과 투여군으로 무작위로 나누었다. 랫트는 용제 또는 시험 시료를 20 mg/kg의 용량으로 피하 주사한지 30분 후 ConA를 15 mg/kg의 용량으로 꼬리 혈관에 주사하였다. 마우스는 ConA 투여 3 시간 후 펜토바비탈 나트륨(45 mg/kg, 복강 내 주사)으로 마취시킨 후, 심장천자(cardiac puncture)에 의해 혈액을 수거하였다. 혈액은 항응고제 없이 원심분리관에 넣어 실온에서 방치하였다. 1 시간 후, 혈액을 원심분리하였다. 혈청을 추출하여 -80℃에서 보관하였다. 혈청 내 IFNγ (γ-인터페론)의 함량을 Mouse IFNγ Elisa Ready-set-go 키트로 측정하였다.
시험 결과는 하기 표 16에 나타내었다.
ConA-유발 IFNγ 방출 시험의 결과
군 IFNγ의 양(pg/mL) 억제(%)
모델군 3281 /
화합물 A군 2025 38.3
화합물 B군 2644 19.4
화합물 C군 2108 35.5
시험 결과로부터 화합물 A, C 및 D가 모델 군과 비교하여 시험 마우스의 혈청 내 IFNγ 함량을 현저히 감소시킬 수 있음을 확인하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 통풍성 염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 9. 기낭염(air sacculitis)에 대한 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A.
실시예에 사용된 용제, Avicel RC-591는 FMC BioPolymer, lot number DN14827450로부터 구입하였다.
실시예에 사용된 시약, UA는 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다.
수컷 SD 랫트는 Shanghai Slack Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구입하였다.
실험 방법:
MSU 현탁액의 제조
1 gram의 요산을 6 mL의 1N NaOH를 포함하는 0.2 L의 끓는물에 용해시켰다. pH 값은 7.4로 적정하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고 4℃에서 밤새 두었다. 그 후 용액을 원심분리하고, 증발 및 건조시켜 MSU 결정을 수득하였다. 초음파 처리 후, 현미경으로 5-25 μm 길이의 침상 결정을 발견하였다. 5 mg의 결정을 유리 플라스크에 넣고, 고압에서 살균하였다. 멸균된 MSU 결정을 기낭염에 주입하기 전 5 mL의 멸균된 식염수에 첨가하였다.
수컷 Wistar 랫트를 일주일 동안 기르고 6개의 군으로 무작위로 나누었다. 동물을 마취시키고 등에 24 mL의 살균공기를 주사하였다. 동물은 4일 후 두번 째 공기 주입을 받았다. 7일 째, 랫트 in the 무기명 군 및 모델 군의 랫트에 용제를 10 mL/kg의 용량으로 위 내 투여하였다; 덱사메타손(dexamethasone) 군의 랫트에 덱사메타손을 5 mg/kg의 용량으로 복강 내 투여하였다; 콜키친(colchicine) 군의 랫트에 콜키친을 5 mg/kg의 용량으로 위 내 투여하였다. 화합물 A의 고용량 및 저용량 군에서, 랫트에 각각 100 mg/kg 및 30 mg/kg의 용량으로 위 내 투여하였다.
투여 1 시간 후, 무기명 그룹의 랫트의 등에 있는 기낭염에 5mL의 식염수를 주입하고, 다른 그룹의 랫트의 등에 있는 기낭염에 5mL의 MSU 결정 현탁액 (1mg / mL)을 주입하였다. 4 시간 후, 기낭염 내의 세척액(lavage fluid)을 채취하여 세척액의 일부를 세포학적 분석에 사용하였다. 나머지를 8000 rpm에서 15 분간 원심 분리하고, 상등액을 사이토 카인 IL-1β, IL-6, KC 및 TNFα 검출을 위해 -80 ℃에서 보관 하였다. 시험 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었고 t- 검정을 통해 통계적으로 분석하였다.
시험 결과는 하기 표 17 및 18에 나타내었다.
백혈구 수(평균 ± SEM，n=8)
군 총세포수
(104/air sacs)		 백혈구 수(104/air sacs)
단핵구 림프구 호산구 호염구 호중구
무기명군 113.6±20.9 106.2±19.3 4.3±1.3 0.9±0.2 0±0 2.1±0.7
모델군 307.2±74.2*** 173±31.3 11.1±3.2 7.4±2.7 0±0 115.7±77.2**
덱사메타손 197.2±22.8$$ 171.0±19.2 7.5±1.1 4.8±1.6 0±0 13.8±2.4$
콜키친군 212.9±28.8$ 171.7±20.1 12.1±2.5 7.8±2.0 0±0 21.3±6.6$
화합물 A군
(30 mg/kg)		 206.8±42.9$ 174.2±35.4 8.1±1.2 5.8±1.2 0±0 18.6±6.4$
화합물 A군
(100 mg/kg)		 176.2±29.6$$$ 151.4±24.1 8.0±1.9 4.6±1.4 0±0 12.2±3.4$
**P<0.01, ***P<0.001(무기명군과 비교)；
$P<0.05, $$P<0.01, $$$P<0.001(모델군과 비교)
사이토카인(평균 ± SEM，n=8)
군 IL-1β (pg/mL) IL-6 (pg/mL) KC (pg/mL) TNF-α(pg/mL)
무기명군 44.1±5.1 257.9±37.3 3745.8±281.8 12.0±1.7
모델군 98.1±28.2* 4287.4±3362.4*** 15776.3±6515.9 40.5±9.4***
덱사메타손 27.8±3.9$$$ 136.4±44.2$$$ 1653.5±364.8$$$ 6.6±1.2$$$
콜키친군 112.6±16.2 1132.0±281.4 9892.7±2046.2 32.2±5.3
화합물 A군(30 mg/kg) 79.2±15.6 1218.2±498.7 8742.1±1151.3 29.7±5.0
화합물 A군(100 mg/kg) 88.6±13.8 476.6±140.6 5757.4±554.5 18.7±1.6$$
**P<0.01, ***P<0.001(무기명군과 비교)；
$P<0.05, $$P<0.01, $$$P<0.001(모델군과 비교)
시험 결과는 덱사메타손과 콜키친이 MSU로 유발되는 세척액에서 총 세포 수와 호중구 수의 증가를 유의하게 억제할 수 있음을 나타낸다. 화합물 A는 30mg/kg 및 100mg/kg의 경구 투여량에서 세척액의 총 세포 수 및 호중구 수의 증가를 유의하게 억제할 수 있다. 덱사메타손은 MSU에 의해 유발된 IL-1β, IL-6, KC 및 TNFα의 증가를 유의하게 억제할 수 있다. 화합물 A는 100 mg/kg의 경구 투여량에서 IL-6, KC 및 TNFα의 증가를 유의하게 억제할 수 있다. 이 시험은 화합물 A가 MSU-유발 기낭염에서 현저한 항염증 효과를 나타냄을 입증하였다.
실시예 10. URAT1 ( urate transporter 1)에 대한 실험
하기 시험 시료가 사용되었다:
제조예 2에 의해 제조된 화합물 A,
제조예 1에 의해 제조된 화합물 B, 및
제조예 4에 의해 제조된 화합물 D.
실험 방법:
1. 화합물을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)과 함께 저장 용액 (5 mM)으로 제조하였다. 이 실험은 총 8개의 농도를 포함하였다. 최종 농도는 각각 5000 nM, 1250 nM, 312.5 nM, 78.1 nM, 19.5 nM, 4.9 nM, 1.2 nM 및 0.3 nM이었다.
2. 완충액의 제조: HCl-없는 HBSS 완충액 (125 mM 글루콘산 나트륨, 4.8 mM 글루콘산 칼륨, 1.3 mM 글루콘산 칼슘, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 5.6 mM 글루코오스, 25 mM 4-하이드록시에틸피페라진 에탄설폰산 (HEPES) (pH 7.4)); 용해 완충액 (100 mM NaOH)
3. hURAT1(human urate transporter 1)을 안정적으로 발현하는 형질감염 세포를 하기 단계를 통해 수득하였다: 완전 배지를 함유하는 세포 배양 플레이트에 인간 배아 신장 세포(human embryonic 신장 cells; HEK-293T)를 놓는 단계, 5% CO2의 37℃에서 24시간 동안 세포를 배양하는 단계, 세포를 인산완충식염수 (PBS)로 헹구고, 트립신 소화시켜 단일 세포를 함유하는 현탁액을 제조하는 단계; 세포 배양 플레이트에 8 × 106 세포를 놓는 단계, TransIT-293 시약[세포 배양 플레이트의 다른 영역에 대한 DNA 복합체(1.5 mL의 Opti-MEM I 감소된-혈청 배지, 15 μg의 플라스미드 DNA, 및 45 μL의 TransIT-293 시약을 균일하게 혼합한 후 30분 동안 실온에서 배양하였다)]을 적가하는 단계, 세포 배양 플레이트를 부드럽게 흔들어서 TransIT-293 시약[DNA 복합체]을 균일하게 분배시키는 단계, 및 5% CO2, 37℃에서 48시간 동안 세포를 배양하는 단계.
4. hURAT1 형질감염 세포에서 14C-표지된 요산의 흡수: (1) hURAT1-형질감염 세포를 6 x 104/well의 세포 밀도로 폴리-D-라이신 96-웰 마이크로플레이트에 놓고, 5% CO2, 37℃에서 밤새 두었다; (2) 세포를 12 시간 동안 폴리-D-라이신 96-웰 마이크로플레이트에 놓은 후, 상기 세포를 웰 당 200 μL의 미리-가열된 HCl-없는 HBSS 완충액으로 3번씩 세척하고, 마이크로플레이트 내 세척 용액을 제거하였다; (3) 50 μL의 요산-포함[8-14C] (0.1 μCi/well) 염소-없는 HBSS 완충액을 웰마다 첨가하고, 웰마다 5 μL의 시험 화합물을 첨가하였으며, 37° C에서 5분 동안 배양하였다; (4) 배양 완충액을 제거하고 100 μL의 얼음처럼 차가운, 염소-없는 HBSS 완충액을 첨가하여 요산 [8-14C]의 흡수를 중단시켰다; (5) 플레이트를 염소-없는 HBSS 완충액으로 3번 세척하고, 완충액을 웰에서 제거하였다; (6) 50 μL의 용해 완충액을 웰당 첨가하고, 플레이트를 600 rpm에서 10분 동안 진탕시켰다; (7) 마이크로플레이트를 원심분리기에 넣고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하였으며, 45 μL의 상등액을 이소플레이트-96 마이크로플레이트에 넣었다; 8) 150 μL의 Ultima GoldTM XR 신틸레이션 칵테일을 웰당 첨가하고, 플레이트를 600 rpm으로 10분 동안 진탕시켰다; Isoplate-96 마이크로플레이트를 MicroBeta Trilux (PerkinElmer)에 놓아 14C 방사 강도를 측정하였다.
5. IC50 값의 계산
억제율 (%) = (양성대조군의 신호 강도 - 화합물의 신호 강도)/(양성대조군의 신호 강도 - 음성대조군의 신호 강도) × 100
IC50 값을 얻기 위하여 분석에 GraphPad Prism 5.0를 사용하였다.
시험 결과를 표 19에 나타내었다.
본 발명의 화합물에 의한 hURAT1 활성의 억제
시험 시료 IC50
화합물 A 2.52
레시뉴라드* >5
화합물 B 3.02
화합물 C 0.87
레시뉴라드*, 이 화합물은 2-[[5-브로모-4-(4-시클로프로필-1-나프틸)-4H-1,2,4-티아졸-3-릴]티오] 아세트산의 화학명으로, 통풍의 치료를 위해 2015년 12월 FDA에 승인된 AstraZeneca에 의해 개발된 새로운 제제이다.
표 19에서, 본 발명의 화합물은 hURAT1 (human urate transporter 1)에 대한 현저한 억제 효과를 갖는 것을 확인하였다.
제조예 1: 8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화합물 B)의 제조
Figure 112017084181295-pct00016
(1) 7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6-(7H)-온의 제조
Figure 112017084181295-pct00017
구아노신 (2000 g, 7.07 mol) 및 알릴 브로마이드 (1950.5 g, 16.20 mol)를 DMSO (100 mL)에 용해시키고 질소 보호 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 진한 염산 (37%, 5 L)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 2 L의 메탄올을 첨가하고 고체가 침전될 때까지 2 N의 수산화 나트륨 용액으로 중화시켰다. 상기 고체를 여과하고, 여과케이크를 오븐에서 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (1210 g, 수율: 89.6%).
(2) 7-알릴-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00018
7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6 (7H)-온 (1200 g, 6.28 mol)을 아세트산 (3 L) 및 물 (750 mL)에 용해시켰다. 아질산나트륨 (1732 g, 25.1 mol) 수용액 (600 mL)을 전술한 시스템에 적가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하여 반응을 진행시켰다. 상기 용액은 3분의 1로 농축시키고 방치하여 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 담황색 노란색 고체를 수득하였다 (875 g, 수율: 72.8%).
(3) 7-알릴-3-부틸-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H) -디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00019
7-알릴-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (400 g, 2.08 mol), 아이오도-n-부탄 (422 g, 2.29 mol) 및 탄산칼륨 (345 g, 2.50 mol)을 무수 DMF (1.6 L)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하여 반응을 진행시켰다. 에틸 아세테이트 (2 L) 및 묽은 염산 (2 N, 500 mL)을 첨가하였다. 그 후, 추출을 수행하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다 (185 g, 수율: 35.9%).
(4) 7-알릴-3-부틸-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00020
7-알릴-3-부틸-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (160 g, 0.645 mol)을 무수 DMF (800 mL)에 용해시키고, NCS (94.7 g, 0.71 mol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 24 시간 동안 교반한 후, 회전 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하여 재결정화하였다. 상기 결정을 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다 (110.2 g, 수율: 60.5%).
(5) 8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00021
천연 7-알릴-3-부틸-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (565 mg, 2.0 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (104 mg, 0.09 mmol) 및 모르폴린 (775 mg, 8.9 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응은 질소 보호 하에 실온에서 12시간 동안 수행하였다. 그 후, 용액을 농축하고 실리카겔 컬럼(석유에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 담황색 고체를 수득하였다 (80 mg, 수율: 16.5%).
분자식: C9H11ClN4O2; 분자량: 242.1; 질량 스펙트럼 (M + H): 243.0 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.85 (t, 3H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 11.17 (s, 1H), 14.25 (br.s, 1H).
제조예 2: 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화합물 A)의 제조
Figure 112017084181295-pct00022
(1) 7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6 (7H)-온의 제조
Figure 112017084181295-pct00023
구아노신 (200 g, 0.707 mol) 및 알릴 브로마이드 (19.51 g, 0.162 mol)를 DMSO (1000 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축된 염산 (37%, 500 mL)을 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 L)을 첨가한 후, 고체가 침전될 때까지 2 N의 수산화나트륨 용액을 이용하여 중화하였다. 상기 고체를 여과하고, 여과케이크를 오븐에서 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (125 g, 수율: 92.5%).
(2) 7-알릴-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00024
7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6-(7H)-온 (120 g, 0.628 mol)을 아세트산 (1.5 L) 및 물 (150 mL)에 용해시켰다. 아질산 나트륨 (173.2 g, 2.51 mol)의 수용액 (300 mL)을 상기 시스템에 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 3분의 1로 농축하고, 방치하여 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고, 여과케이크를 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다 (85 g, 수율: 70.5%).
(3) 7-알릴-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00025
7-알릴-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (2.10 g, 10.9 mmol)을 무수 DMF (12 mL)에 용해시키고, N-클로로석신이미드 (1.60 g, 12.0 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 회전 증발하여 조 추출물인 1.20 g의 담황색 고체를 수득하였다.
(4) 7-알릴-3-펜틸-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00026
천연 7-알릴-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (750 mg) 및 탄산나트륨 (383 mg, 3.61 mmol)을 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고, 아이오도-n-펜탄 (690 mg, 3.48 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물은 24 시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 물에 부었다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 묽은 염산 (2N, 50 mL)을 첨가하였다. 그 후 추출을 수행하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조시켜 조 추출물인 50 mg의 담황색 오일을 수득하였다.
(5) 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00027
표적 화합물은 실시예 1의 단계 (5)에 설명된 방법에 의해 제조되었다 (80 mg, 수율: 4.6%).
분자식: C10H13ClN4O2; 분자량: 256.1; 질량 스펙트럼 (M + H): 257.1 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz):0.83 (t, 3H), 1.19-1.29 (m, 4H), 1.57-1.60 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 11.19 (s, 1H), 14.38 (br.s, 1H).
제조예 3: 8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화합물C)의 제조
(1) 8-클로로-1-메틸-3-부틸-7-(2-프로펜-1-일)-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00028
8-클로로-3-부틸-7-(2-프로펜-1-일)-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (565 mg, 2.0 mmol) 및 탄산칼륨 (304 mg, 2.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 첨가한 후, 아이오도메탄 (341 mg, 2.4 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응을 80 ℃에서 12 시간 동안 수행하였다. 결과물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 2 N 묽은 염산 및 염화나트륨의 포화된 용액으로 차례로 세척하였다. 용액을 건조시키고 농축시켜 조 추출물인 400 mg의 갈색 생성물을 수득하였다.
(2) 8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00029
천연 8-클로로-1-메틸-3-부틸-7-(2-propen-1-yl)-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (400 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (104 mg, 0.09 mmol) 및 모르폴린 (775 mg, 8.9 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응을 질소 보호 하에 12 시간 동안 실온에서 수행하였다. 그 후, 결과물을 농축하고 실리카겔 컬럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 112 mg의 담황색 고체를 수득하였다. 두 단계에서 수율은 23.1%이었다.
분자식: C10H13ClN4O2; 분자량: 256.1; 질량 스펙트럼 (M + H): 257.0 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 0.88 (t, 3H), 1.27-1.32 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 14.45 (s, 1H).
제조예 4: 8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화합물D)의 제조
Figure 112017084181295-pct00030
2개의 단계에서 수율이 26.3%인, 120 mg의 표적 화합물을 실시예 1-3에 설명된 방법으로 제조하였다.
분자식: C11H15ClN4O2; 분자량: 270.1; 질량 스펙트럼 (M + H): 271.1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 0.86 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 4H), 1.62-1.67 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 14.45 (br.s, 1H).
제조예 5: 8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화합물E)의 제조
표적 화합물을 실시예 1-3에 설명된 방법에 의해 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 0.90 (d, 6H), 1.47-1.62 (m, 3H), 3.86 (t, 2H), 11.18 (br.s, 1H), 14.38 (br.s, 1H).
제조예 6: 8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화합물 F)의 제조
표적 화합물을 실시예 1-3에 설명된 방법에 의해 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 0.00-0.06 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 2H), 0.67-0.77 (m, 1H), 1.60 (q, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H).
제조예 7: 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 모노하이드레이트의 제조
(1) 7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6(7H)-온의 제조
Figure 112017084181295-pct00031
구아노신 (4000 g, 14.1 mol) 및 알릴 브로마이드 (3900 g, 32.2 mol)을 DMSO (11 L)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (37%, 7500 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 메탄올 (20 L)을 첨가하고 고체가 침전될 때까지 수산화나트륨의 포화 용액으로 중화하였다. 상기 고체를 여과하고 물로 세척하였으며, 여과케이크를 오븐에서 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (1585 g, 수율: 58.7%).
(2) 7-알릴-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00032
7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6 (7H)-온 (1584 g, 8.29 mol)을 아세트산 (8.5 L) 및 물 (1500 mL)에 용해시켰다. 아질산 나트륨 (2277 g, 33 mol)의 수용액을 전술한 시스템에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 여과케이크를 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (1086 g, 수율: 68.2%).
(3) 7-알릴-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00033
7-알릴-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (2166.3 g, 11.3 mmol)을 무수 DMF (8 L)에 용해시키고, N-클로로석신이미드 (1657 g, 12.4 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 24 시간 동안 교반하였다. EA를 첨가하고, 상기 용액을 냉각시킨 후 흡입 여과하였다. 고체를 여과하고 EA로 세척한 후 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (1804 g, 수율: 70.6%).
(4) 7-알릴-3-펜틸-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온의 제조
Figure 112017084181295-pct00034
7-알릴-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (200 g, 0.88 mol)을 무수 DMF (1.2 L)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (116.6 g, 1.1 mol)을 첨가한 후, 아이오도-n-펜탄 (173 g, 0.87 mol) 또한 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 반응 시스템을 물에 붓고, 고체를 침전시켰다. 흡입 여과를 수행하였다. 수득한 고체를 n-헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 다시 흡입 여과하고 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (197 g, 수율: 75.2%).
(5) 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 모노하이드레이트의 제조
Figure 112017084181295-pct00035
7-알릴-3-펜틸-8-클로로-1H-퓨린-2,6-(3H, 7H)-디온 (96 g, 0.32 mol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(tetrakistriphenylphosphine palladium) (13 g, 0.011 mmol) 및 N,N-디메틸바르비투르산(dimethylbarbituric acid) (253 g, 1.62 mol)을 1 L의 디클로로메탄에 용해시켰다. 질소 보호 하에 실온에서 12 시간 동안 반응을 수행한 후, 흡입 여과를 수행하였다. 수득한 고체를 수산화 나트륨 수용액에 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수상의 pH는 묽은 HCl을 사용하여 4로 적정하였다. 고체가 침전되었다. 흡입 여과를 수행하였다. 침전된 고체를 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다 (60 g, 수율: 67.7%).
분자식: C10H15ClN4O3; 분자량: 274.1; 질량 스펙트럼 (M + H): 257.1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):0.84-0.86 (t, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 3.85(t, 2H), 11.22 (s, 1H), 14.38 (br.s, 1H).

Claims (21)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서,
    Figure 112020055892959-pct00044

    여기서 R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2는 에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸을 나타내며,
    R3은 불소 또는 염소를 나타내는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물:
    8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 및
    8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 또는 이의 수화물인 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  4. 제1항에있어서, 상기 요산 수치 증가 관련 질환은 요산성 질환 또는 통풍성 질환인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  5. 제2항에있어서, 상기 요산 수치 증가 관련 질환은 요산성 질환 또는 통풍성 질환인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  6. 제3항에있어서, 상기 요산 수치 증가 관련 질환은 요산성 질환 또는 통풍성 질환인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에있어서, 상기 요산성 질환 또는 통풍성 질환은 고요산혈증(hyperuricemia), 통풍, 통풍성 염증, 통증 또는 요산 신장병증인 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고요산혈증은 제1 고요산혈증 및 제2 고요산혈증을 포함하는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 통풍은 제1 통풍 및 제2 통풍을 포함하는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 통풍성 염증은 급성 통풍성 관절염, 피하 통풍 결절(subcutaneous tophi), 및 만성 통풍 관절염(chronic tophiarthritis)을 포함하는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증, 만성 통증, 난치성 통증 및 암성 통증을 포함하는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 요산 신장병증은 급성 요산 신장병증, 만성 요산 신장병증 및 요산 요로결석증을 포함하는 것인, 요산 수치 증가 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  13. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는, 요산 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서,
    Figure 112020055892959-pct00045

    여기서 R1은 수소 및 메틸을 나타내고,
    R2는 에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 3-메틸부틸 또는 펜틸을 나타내며,
    R3은 불소 또는 염소를 나타내는 것인, 요산 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 요산 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물:
    8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-1-메틸-3-부틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-1-메틸-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온,
    8-클로로-3-(2-메틸프로필)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 및
    8-클로로-1-메틸-3-(3-메틸부틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 8-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온, 또는 이의 수화물인 것인, 요산 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
KR1020177024392A 2015-01-30 2016-01-28 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료 KR102128810B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510048096.3 2015-01-30
CN201510048096 2015-01-30
CN201510080714.2 2015-02-13
CN201510080714 2015-02-13
CN201510079809 2015-02-13
CN201510079809.2 2015-02-13
CN201510216089 2015-04-30
CN201510216089.X 2015-04-30
PCT/CN2016/000061 WO2016119570A1 (zh) 2015-01-30 2016-01-28 尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170106485A KR20170106485A (ko) 2017-09-20
KR102128810B1 true KR102128810B1 (ko) 2020-07-02

Family

ID=56542370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177024392A KR102128810B1 (ko) 2015-01-30 2016-01-28 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10322132B2 (ko)
EP (1) EP3251675B1 (ko)
JP (1) JP6678685B2 (ko)
KR (1) KR102128810B1 (ko)
CN (1) CN107206002B (ko)
AU (1) AU2016212625B2 (ko)
BR (1) BR112017016065A2 (ko)
CA (1) CA2973746C (ko)
CY (1) CY1124383T1 (ko)
DK (1) DK3251675T3 (ko)
EA (1) EA034139B1 (ko)
ES (1) ES2881872T3 (ko)
HK (2) HK1244434A1 (ko)
HR (1) HRP20211007T1 (ko)
HU (1) HUE054741T2 (ko)
IL (1) IL253726B2 (ko)
LT (1) LT3251675T (ko)
MA (1) MA41431B1 (ko)
MX (1) MX2017009853A (ko)
PL (1) PL3251675T3 (ko)
PT (1) PT3251675T (ko)
SG (2) SG11201705889VA (ko)
SI (1) SI3251675T1 (ko)
TW (1) TWI680761B (ko)
WO (1) WO2016119570A1 (ko)
ZA (1) ZA201704600B (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016699A1 (en) 1992-02-21 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
WO2005077950A2 (en) 2004-02-14 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Medicaments with hm74a receptor activity
US20110136835A1 (en) 2009-09-14 2011-06-09 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
AR015966A1 (es) 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
BRPI0713561A2 (pt) * 2006-06-23 2012-03-13 Incyte Corporation composto ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição, e, métodos de modulação do receptor e de tratamento de uma doença
AR061626A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-10 Incyte Corp Derivados de purinona como agonistas de hm74a
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2011057110A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Ruprecht-Karls-Universitat-Heidelberg Gpr109a agonists for the treatment of cerebral ischemia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016699A1 (en) 1992-02-21 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
WO2005077950A2 (en) 2004-02-14 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Medicaments with hm74a receptor activity
US20110136835A1 (en) 2009-09-14 2011-06-09 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
CA2973746C (en) 2020-03-24
SG11201705889VA (en) 2017-08-30
EA201791714A1 (ru) 2017-11-30
CN107206002B (zh) 2019-07-16
BR112017016065A2 (pt) 2018-04-03
TW201628623A (zh) 2016-08-16
MA41431A (fr) 2017-12-06
HUE054741T2 (hu) 2021-09-28
MX2017009853A (es) 2017-11-01
AU2016212625B2 (en) 2020-03-26
CN107206002A (zh) 2017-09-26
LT3251675T (lt) 2021-07-12
TWI680761B (zh) 2020-01-01
AU2016212625A1 (en) 2017-07-27
CY1124383T1 (el) 2022-07-22
EP3251675A4 (en) 2018-06-20
DK3251675T3 (da) 2021-06-28
HRP20211007T1 (hr) 2021-09-17
PL3251675T3 (pl) 2021-11-02
JP6678685B2 (ja) 2020-04-08
PT3251675T (pt) 2021-05-25
US10322132B2 (en) 2019-06-18
US20170326148A1 (en) 2017-11-16
SG10201907026RA (en) 2019-09-27
WO2016119570A1 (zh) 2016-08-04
MA41431B1 (fr) 2021-05-31
EP3251675A1 (en) 2017-12-06
IL253726B1 (en) 2023-03-01
CA2973746A1 (en) 2016-08-04
KR20170106485A (ko) 2017-09-20
IL253726B2 (en) 2023-07-01
HK1245146A1 (zh) 2018-08-24
SI3251675T1 (sl) 2021-08-31
EP3251675B1 (en) 2021-04-21
ZA201704600B (en) 2020-07-29
EA034139B1 (ru) 2020-01-09
JP2018503691A (ja) 2018-02-08
HK1244434A1 (zh) 2018-08-10
ES2881872T3 (es) 2021-11-30
IL253726A0 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021135654A1 (zh) 双硫仑在制备防治nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的应用
WO2018082587A1 (zh) Hedgehog通路抑制剂在治疗纤维化疾病中的应用
JP2006523641A (ja) グルカゴンレセプターアンタゴニストとしての置換３−シアノチオフェンアセトアミド
JP2019512459A (ja) ７員環化合物、その調製方法、その医薬組成物、およびその使用
KR101390144B1 (ko) 염증성 장질환 치료제
WO2020177744A1 (zh) 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途
JP2022547937A (ja) 疼痛の予防および／または処置のためのｎｍｎの使用および対応する組成物
JP6860677B2 (ja) グローコカリキシンａ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用
CN114980898A (zh) 用于治疗炎性肠病的方法
CN111093661B (zh) 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与细胞因子的异常活性相关的疾病的用途
KR102128810B1 (ko) 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료
KR101834005B1 (ko) 티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2004028526A1 (ja) ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療剤
JP3834089B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤
CN113234013B (zh) 一种抑制胶原合成和沉积的化合物及其应用
WO2021125313A1 (ja) 縮合ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤
CN111303161B (zh) 嘧啶并氮杂环类化合物及其用途
JP3828603B2 (ja) ピロリジノン誘導体を含有する医薬組成物
KR20230145439A (ko) Irak4 분해제 및 이의 용도
CN106265677B (zh) 一种防治溃疡性结肠炎的药物组合物及其应用
TWI435725B (zh) The use of a uracil compound for a prophylactic or therapeutic composition for the preparation of cystitis and hepatitis
NZ765534A (en) P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant