JP6678685B2 - 尿酸性または痛風性疾患の予防または治療 - Google Patents

Description

本発明は尿酸性または痛風性疾患の予防または治療に関し、より具体的には、本発明は尿酸性または痛風性疾患の治療または予防に用いられる化合物またはその組成物に関し、更に、尿酸性または痛風性疾患の治療または予防方法、及び尿酸降下と抗炎症のための前記化合物または組成物の使用、尿酸性または痛風性疾患の治療薬または予防薬の製造における前記化合物または組成物の使用に関する。

尿酸が高いことは、人体内のプリン体と呼ばれる物質の代謝が乱れ、血液中における尿酸が増加することによって引き起こされる代謝系疾患である。毎日体内での尿酸産生量と尿酸排泄量がほぼ同じである。尿酸の産生に関しては、三分の一が食物の摂取に由来し、三分の二が体内で合成されている。尿酸の排泄に関しては、三分の一が腸から排泄され、三分の二が腎臓から排泄されている。上述した種々の経路のいずれかにおいてなんらかの問題が発生すると、尿酸値が上昇し得る。尿酸値の上昇により、血液から尿酸を分泌することが阻害され、尿酸が排泄できなくなる。尿酸が過剰にある場合には、痛風、腎症及び心血管疾患といったその他の疾患を罹患するおそれがある。

高尿酸値は痛風の罹患可能性を高めることもある。痛風は、人体内においてプリン体の代謝障害により血中尿酸値が上昇することで繰り返して発作する関節炎症である。また、高尿酸値は痛風性腎症を引き起こすこともある。痛風性腎症は、血中に尿酸が過剰に産生されたところ適切に排泄できていないため、高尿酸血症になっていることで腎障害を引き起こした疾患である。重篤の高尿酸患者の場合、腎不全に至る可能性もある。痛風（ＧＯＵＴ）は、血中の尿酸値の増加により組織損傷に至った一連の異質性疾患であり、体内プリン体の代謝の乱れ及び／または尿酸排泄の減少に起因し、高尿酸血症として表れる。健常者の血漿中の尿酸含有量は２０ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌであり、８０ｍｇ／Ｌを超える場合、尿酸塩の結晶が関節、軟組織、軟骨、腎臓等部位に沈着し、結晶を析出することにより、関節炎、尿路結石症及び腎疾患等を引き起こすことがあり、即ち「痛風症」になる。急性発作の場合、尿酸塩の微結晶が関節に沈着し、局所の顆粒細胞の浸潤及び炎症反応が引き起こされる。繰り返して発作すると、関節が変形して「痛風結節」を形成し、欧米及び日本では既に一般的な疾患となっている。近年、中国（特に沿岸部の開放区）においても痛風はよく見られる疾患となっている。

今までの研究によると、痛風の急性発作は尿酸塩結晶に誘発された急性炎症の発症過程であり、それは尿酸塩結晶と常在性単球／マクロファージとの相互作用から始まり、一連の炎症反応を経て、最終的に幾つかのメカニズムの関与により自発的に寛解される。多くの患者の痛風発作は血中尿酸レベルの変化速度に関係する（上昇または降下）が、安定した血中尿酸レベルに関係しない。血中尿酸レベルの急激な変化により、結晶は、その体積または形状が変化するため、組織の基質において緩みを生じることで、すでに形成された痛風結節の沈着部位から尿酸塩結晶が放出されるように促進される。そこで、炎症反応を引き起こしたのは、正に脱落した微小な結晶または局所で新たに形成された結晶である。単球／マクロファージと尿酸塩結晶との相互作用は急性痛風発作をトリガする主要な一環である。尿酸塩結晶と常在性マクロファージとの相互作用は炎症を引き起こすと共に、好中球と単球細胞浸潤を誘導し、炎症反応を拡大させる。

痛風の急性発作は多くの炎症ファクターに関係し、主に、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α及びＩＬ−８（ＣＸＣＬ−８）等のケモカインを含む。痛風急性発作の異なる段階における患者の関節液中の炎症ファクターと抗炎症ファクターレベルを測定することで、炎症の初期と中期において関節液中にＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α等の炎症ファクターレベルと白血球レベルが明らかに上昇することが発見された。

現在、ＩＬ−１、いわゆるインターロイキン１は、主に活性化された単球−マクロファージより産生される。ＩＬ−１の分子は、それぞれＩＬ−１αとＩＬ−１βとして２つの異なる分子形態で存在しており、局所において低濃度の場合には、抗原提示細胞とＴ細胞とを活性化させるように刺激することに協力すると共に、Ｂ細胞の増殖と抗体分泌を促進し、免疫調節を行う。ＩＬ−１βの前駆体は単球マクロファージ及び樹状突起細胞等の免疫細胞により産生され、ＮＡＬＰ３炎症性物質によってプロテアーゼ１を活性化させ、活性を有するＩＬ−１βに転換して放出され、炎症反応を仲介する。ＩＬ−１βはＩＬ−６、ＩＬ−８の放出を誘発し、好中球の浸潤を仲介する。また、痛風急性発作患者では各種のＩＬ−１抑制剤に対して迅速な臨床反応を示したことからも、当該ファクターが痛風性炎症において重要な働きを有することが証明されたと言える。最近の研究データから、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）が痛風患者の尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）結晶の沈着による炎症過程において重要な役割を果たすことが証明された（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９； ６８： １６１３−１６１７．）。

ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）は単球細胞及びマクロファージにより産生されたポリペプチド系サイトカインであり、炎症反応、免疫システムの発展、細胞のアポトーシス及び脂質代謝において重要な役割を果たす。ＴＮＦ−αは喘息、クローン病、リウマチ様関節炎、神経性疼痛、肥満症、II型糖尿病、自己免疫性疾患及び腫瘍等を含む疾患の発生にも関与している。免疫反応において、ＴＮＦ−αは多機能を有する調節剤であり、強烈な発熱物質さえとして好中球細胞を刺激し、血管内皮細胞の特性を変え、その他の組織の代謝活性を調節する。

ＩＦＮ−γ（インターフェロンγ）は免疫システムにおけるＴ細胞及びナチュラルキラー細胞から産生された糖タンパク質であり、ＩＦＮ−γのプライミング効果としては、マクロファージが更なる高レベルの炎症促進サイトカインと更なる低レベルの抗炎症サイトカインを分泌することを促進し、マクロファージの殺菌活性と抗腫瘍活性を高めることである。

痛風患者の共通な症候は、血液中の尿酸濃度が病理学的な上昇を生じることである。全ての尿酸レベル上昇患者では痛風が発症すると限らないが、尿酸レベルの上昇が依然として痛風病の前提としている。尿酸濃度上昇の原因は二つあり、即ち、尿中排泄量の減少と、調節作用の欠如による尿酸生合成の増加である。

痛風には原発性と続発性の二種類があり、前者は主に酵素の欠乏により引き起こされるものとして、高血圧、糖尿病、高脂血症、肥満、メタボリック症候群及び冠状動脈症を併発し、遺伝する傾向にあり、後者は腎症、血液病、医薬品の投与等の複数の原因によるものである。

痛風を積極的に予防せずまたは的確に治療しない場合には、痛風はますます頻繁に発作することになり、症状も重篤化しがちで、ますます多くの関節が侵され、痛風−異質性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）疾患が引き起こされる。尿酸塩結晶が関節に沈着して痛風性急性関節炎が形成される。複数の関節が同時に疲れ、痛風が慢性（長期の）関節炎に発展する。繰り返しの発作が関節に恒久性障害を与え、長期間の疼痛と硬直、行動が制限されること及び関節の変形を含み、病状が更に発展する場合、結晶が軟組織に沈着して皮下に「痛風結節」と呼ばれる塊が形成される。結晶が腎臓に沈着すると、腎臓の病変が引き起こされ、急性尿酸性腎症、慢性尿酸塩腎症に至り、重篤の腎臓障害をもたらし、泌尿系尿酸性結石が形成される。

痛風性関節炎は、発症率が高い一方、その治癒が難しく、発作が繰り返され、種々の合併症も患者を苦痛させるため、世界保健機関により、２１世紀人類の１０大難病の一つとして挙げられている。

現在、多くの疫学の研究により、血中尿酸は高血圧発症の独立したリスクファクターであり、血中尿酸値が１ｍｇ／ｄＬごと上昇すると、高血圧発症の相対的なリスクが２５％上昇することが証明されている。長期的な高尿酸血症の場合に、膵臓β細胞の機能を破壊して糖尿病を誘発し得る。また、長期的な高尿酸血症は、耐糖能異常及び糖尿病発症に対して因果関係を有することも研究により証明された。

尿酸は冠状動脈症死亡の独立したリスクファクターである。性別に関係なく、尿酸が通常人の冠状動脈症の独立したリスクファクターであることを示す研究がある。血中尿酸が１ｍｇ／ｄＬごと上昇すると、死亡リスクが男性の場合４８％上昇し、女性の場合１２６％上昇する。また、血中尿酸＞６ｍｇ／ｄＬが冠状動脈症の独立したリスクファクターであり、血中尿酸＞７ｍｇ／ｄＬが脳卒中の独立したリスクファクターである。

尿酸は腎臓疾患と密接に関連している。尿酸結晶の沈着によって腎細動脈と慢性間質の炎症が引き起こされて腎障害を重篤化するほか、多くの疫学調査及び動物研究により、尿酸が直接的に糸球体の輸入細動脈の微小血管を病変させ、慢性腎臓疾患をもたらすことが示された。

現在、痛風の治療薬に関しては、その種類が少なく、臨床治療においてコルヒチン、尿酸合成阻害薬（アロプリノール、フェブキソスタット等）、尿酸排泄促進薬（プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、Ｌｅｓｉｎｕｒａｄ等）、及び非ステロイド系抗炎症薬とホルモン剤が主として挙げられる。急性発作期の治療では、主にコルヒチン、非ステロイド系抗炎症薬、ホルモン剤が使用され、寛解期の治療では、主に尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬が使用されている。しかし、これらの薬剤はいずれも、治療効果が劣り、副作用が大きいといった欠点を有する。

２０１２年米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の痛風治療ガイドラインにおいて、尿酸降下の第一選択薬としてアロプリノールとフェブキソスタットが推奨されており、フェブキソスタットが初めて第一選択薬として選ばれている。プロベネシドは少なくとも１種類のキサンチンオキシダーゼ阻害剤に対して禁忌あるいは不耐性の場合のみ、尿酸排泄の第一選択薬として尿酸降下の治療に用いられることができる。また、ＡＣＲガイドラインでは、効果的な抗炎症治療の開始後に尿酸降下の治療を開始してよいことが推奨されている。

したがって、目下、尿酸性または痛風性疾患を治療または予防することができる新規医薬品の研究開発は依然として必要である。

国際公開第２００５０７７９５０号（特許文献１）には、ＨＭ７４Ａ（またはＧＰＲ１０９Ａとも呼ばれる）受容体を作動させることにより、血中脂質の異常、ＩＩ型糖尿病等の疾患を治療する本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が開示されている。しかし、当該特許文献には、当該化合物が尿酸性または痛風性疾患の予防または治療に用いられることについて開示または示唆されていない。

国際公開第２０１１０５７１１０号（特許文献２）には、キサンチン誘導体がＨＭ７４Ａ受容体を作動させることにより脳虚血等の疾患を予防または治療することについて開示されている。

米国特許出願公開第２０１３０１５０３８３号明細書（特許文献３）には、キサンチン誘導体化合物が乾癬の治療に用いられることについて開示されている。

米国特許出願公開第２０１５０８０４１８号明細書（特許文献４）には、キサンチン誘導体化合物が神経組織の疾患に用いられることについて開示されている。

国際公開第９３１６６９９号（特許文献５）には、キサンチン化合物が真菌感染の治療に用いられることについて開示されている。

国際公開第９９２０２８０号（特許文献６）には、キサンチン化合物が皮膚掻痒の治療に用いられることについて開示されている。

欧州特許出願公開第０３８９２８２号明細書（特許文献７）には、キサンチン化合物が脳代謝、神経保護及び血管異常等における作用について開示されている。

非特許文献１（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００９， １９ （７）， ９５７−９６７）には、キサンチン誘導体がＧＰＲ１０９Ａを作動させて血中脂質異常、ＩＩ型糖尿病等疾患を治療することについて開示されている。

非特許文献２（Ｃｕｒｒ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ Ｒｅｐ ２０１３， １５：３２５， １−１０）には、ＧＰＲ１０９Ａが血管炎症を仲介する薬理作用を有することについて開示されている。

非特許文献３（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１４ Ｏｃｔ １７；９（１０）： ｅ１０９８１８）には、ＧＰＲ１０９Ａがパーキンソン病の治療に効果を有することについて開示されている。

しかし、上記文献には、キサンチン誘導体化合物が尿酸降下、痛風の予防または治療における作用について報告されていない。

国際公開第２００５０７７９５０号 国際公開第２０１１０５７１１０号 米国特許出願公開第２０１３０１５０３８３号明細書 米国特許出願公開第２０１５０８０４１８号明細書 国際公開第９３１６６９９号 国際公開第９９２０２８０号 欧州特許出願公開第０３８９２８２号明細書

Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００９， １９ （７）， ９５７−９６７ Ｃｕｒｒ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ Ｒｅｐ ２０１３， １５：３２５， １−１０ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１４ Ｏｃｔ １７；９（１０）： ｅ１０９８１８

本発明は、尿酸降下作用及び抗炎症作用を有する化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含有し、高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛、及び尿酸性腎症を治療または予防する効果を有する新規の医薬組成物を提供することを目的とする。

上記目的を実現するために、本発明者らは鋭意検討し、予見できぬ成果として、キサンチン誘導体化合物が尿酸降下作用及び抗炎症作用を有し、高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛、及び尿酸性腎症を効果的に予防または治療する効果を有することを発見し、本発明の創出に至った。

具体的には、本発明は下記技術的手段に関する。

（１）式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、尿酸降下、抗炎症における使用、及び高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛及び尿酸性腎症を治療及び／または予防する医薬品の製造における使用。

ここで、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される１つまたは複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から任意に選択されたものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選択される。

（２）Ｒ_１は水素またはメチル基を表し、
Ｒ_２はエチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基を表し、
Ｒ_３はフッ素原子または塩素原子を表す前記（１）の使用。

（３）
８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、及び
８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンからなる群から選択される化合物の、前記（１）の使用。

（４）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、尿酸降下における使用。

（５）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、抗炎症における使用。

（６）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、高尿酸血症の治療及び／または予防に用いられる医薬品の製造における使用。

（７）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、痛風の治療及び／または予防に用いられる医薬品の製造における使用。

（８）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、痛風性炎症の治療及び／または予防に用いられる医薬品の製造における使用。

（９）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、疼痛の治療及び／または予防に用いられる医薬品の製造における使用。

（１０）前記８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及び８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのいずれか一つを含む医薬組成物の、尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられる医薬品の製造における使用。

（１１）前記高尿酸血症は原発性高尿酸血症と続発性高尿酸血症を含む前記（１）〜（１０）の使用。

（１２）前記痛風は原発性痛風と続発性痛風を含む前記（１）〜（１０）の使用。

（１３）前記痛風性炎症は急性痛風性関節炎、皮下痛風結節及び慢性痛風結節性関節炎を含む前記（１）〜（１０）の使用。

（１４）前記疼痛は急性疼痛、慢性疼痛、難治性疼痛及び癌性疼痛を含む前記（１）〜（１０）の使用。

（１５）前記尿酸性腎症は急性尿酸性腎症、慢性尿酸塩腎症及び尿酸性尿路結石を含む前記（１）〜（１０）の使用。

（１６）式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、及びその溶媒和物のうちのいずれか一つまたは複数と一つまたは複数の医薬用担体とを含む医薬組成物。

（１７）尿酸性または痛風性疾患の予防または治療に用いられる式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択された一つ又は複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群より選ばれ、前記Ｃ_１−１０アルキル、前記Ｃ_２−６アルケニル、及び前記Ｃ_２−６アルキニルは、未置換であり、又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキル基から選択されたものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群から選択される。

（１８）Ｒ_１は水素またはメチル基を表し、
Ｒ_２はエチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基を表し、
Ｒ_３はフッ素原子または塩素原子を表す前記（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（１９）
８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、及び
８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンからなる群より選ばれる前記（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２０）水和物である前記（１７）〜（１９）のいずれか一つの化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２１）前記尿酸性または痛風性疾患は高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛または尿酸性腎症である前記（１７）〜（１９）のいずれか一つの化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２２）痛風、高血圧、糖尿病、高脂血症、肥満、メタボリック症候群、冠状動脈症及び腎障害の発生リスクを低下させることに用いられる前記（１７）〜（１９）のいずれか一つの化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２３）前記高尿酸血症は原発性高尿酸血症と続発性高尿酸血症を含む前記（２１）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２４）前記痛風は原発性痛風と続発性痛風を含む前記（２１）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２５）前記痛風性炎症は急性痛風性関節炎、皮下痛風結節及び慢性痛風結節性関節炎を含む前記（２１）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２６）前記疼痛は急性疼痛、慢性疼痛、難治性疼痛及び癌性疼痛を含む前記（２１）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２７）前記尿酸性腎症は急性尿酸性腎症、慢性尿酸塩腎症及び尿酸性尿路結石を含む前記（２１）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

（２８）尿酸降下に用いられる式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される一つ又は複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から任意に選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選択される。

（２９）抗炎症に用いられる式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。

ここで、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキルは、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される一つ又は複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキル基から任意に選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選択される。

（３０）尿酸性または痛風性疾患の予防または治療に用いられる、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。

ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン、シアノ及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される１つまたは複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から任意に選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子及びシアノ基からなる群から選択される。

（３１）前記尿酸性または痛風性疾患は高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛または尿酸性腎症である前記（３０）の医薬組成物。

（３２）尿酸降下に用いられる、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。

ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群からから任意に選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から任意に選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群から選択される。

（３３）抗炎症に用いられる、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。

ここで、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から任意に選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群から選択される。

（３４）式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、この治療を必要とする哺乳類動物へ投与するステップを含む、尿酸性または痛風性の疾患を予防または治療する方法。

ここで、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される一つ又は複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群から選択される。

（３５）前記尿酸性または痛風性疾患は高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛または尿酸性腎症である前記（３４）の方法。

（３６）式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、所定の治療を必要とする哺乳類動物へ投与するステップを含む、尿酸降下の方法。

ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される一つ又は複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群から選択される。

（３７）式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、所定の治療を必要とする哺乳類動物へ投与するステップを含む抗炎症の方法。

ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−４アルキル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意選択される一つ又は複数によって置換されてもよく；
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり、又はハロゲン原子、シアノ基及びＣ_３−７シクロアルキル基から選択されるものによって置換されてもよく；
Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群から選択される。

（３８）一つまたは複数の他の尿酸降下薬、痛風発作抑制薬及び抗炎症薬を含む、前記（３０）〜（３３）のいずれか一つの医薬組成物。

（３９）前記（３０）〜（３３）のいずれか一つの医薬組成物、及び一つまた複数の形態の情報を有する説明書を含み、当該情報は当該医薬組成物を対象とする疾患の状況、医薬組成物の貯蔵情報、投与情報及び当該医薬組成物の投与方法についての説明からなる群から選択される、試薬キット。

本発明の上述した技術的手段は、抗炎症作用を有し、高尿酸患者における炎症の発生及び進行を抑制し、痛風患者、痛風結節患者、痛風性炎症患者及び尿酸性腎症患者における炎症反応を軽減させるほか、尿酸値を降下させることで、痛風、高血圧、糖尿病、高脂血症、肥満、メタボリック症候群、冠状動脈症及び腎障害の発生のリスクを低減させることにより、患者の苦痛を軽減し、尿酸性または痛風性疾患の予防または治療の目的に達する。

特に、炎症反応は尿酸が上昇した後の一つの病症であって、本発明の化合物は予見できぬ尿酸降下作用を有するため、尿酸値上昇に起因する炎症反応を寛解することにより、抗炎症作用を発揮することができる。

本明細書において使われる用語は以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を含み、フッ素原子と塩素原子が好ましい。

用語「Ｃ_１−１０アルキル基」とは、１〜１０個炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であって、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するＣ_１−６アルキル基である。前記「Ｃ_１−１０アルキル基」は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。

用語「Ｃ_１−４アルキル基」とは、１−４個炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であって、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。

用語「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、２−６個の炭素原子を有する二重結合を含む直鎖または分岐のアルケニル基であって、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、３，３−ジメチル−２−ブテニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１，３−ブタジエニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，４−ペンタジエニル基、２，４−ペンタジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基、２，４−ヘキサジエニル基等が挙げられる。二重結合はシスでもトランスでもよい。

用語「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、２−６個の炭素原子を有する三重結合を含む直鎖または分岐のアルキニル基であって、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−プロピニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−エチル−３−ブチニル基及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基等が挙げられる。

用語「３−７員シクロアルキル基（Ｃ_３−７シクロアルキル基）」とは、３−７個の炭素原子を有するアルキル基が一つの水素原子を除いて形成される環状アルキル基であって、単環式シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基、架橋シクロアルキル基及びスピロシクロアルキル基を含む。

用語「単環式シクロアルキル」は３−７員の単環式シクロアルキル基であり、３−７員飽和単環式シクロアルキル基と３−７員部分飽和単環式シクロアルキル基を含む。「３−７員飽和単環式シクロアルキル基」とは、当該単環が全部飽和の炭素結合からなる環であって、その実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、メチルシクロプロピル基、ジメチルシクロプロピル基、メチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基等を含むが、これらに限るものではない。「３−７員部分飽和単環式シクロアルキル基」とは、当該単環が飽和結合を部分的に有する炭素環であって、その実例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペテニル基、シクロヘキセニル基、１，４−シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、１，４−シクロヘプタジエニル基、シクロオクテニル基、１，５−シクロオクタジエニル基等を含むが、これらに限るものではない。

用語「縮合シクロアルキル基」とは、２つまたは２つより多くの環状構造が互いに隣接する２つの炭素原子を共有して形成される縮合シクロアルキル基であって、６−７員飽和縮合シクロアルキル基と６−７員部分飽和縮合シクロアルキル基を含む。６−７員飽和縮合シクロアルキル基の実例として、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル基、ビシクロ［４．２．０］オクチル基等を含むが、これらに限るものではない。６−７員部分飽和縮合シクロアルキル基は縮合環に少なくとも１つの環が部分飽和の炭素環であって、その実例として、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エニル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル基、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エニル基等を含むが、これらに限るものではない。

用語「哺乳類動物」は、好ましくはヒトである。

用語「治療」とは、障害あるいは疾患に関連する症状を完全または部分的に軽減するか、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化を遅らせもしくは中止させることである。

用語「予防」とは、当該疾患または障害が発生するリスクを有する対象に対して当該疾患または障害の発生を防止することである。

用語「尿酸性疾患」とは、生体内において尿酸値の異常に関連する疾患であって、高尿酸血症または尿酸性腎症を含むが、これらに限るものではない。

用語「痛風性疾患」とは、痛風に関連する疾患であって、痛風、痛風性炎症または疼痛を含むが、これらに限るものではない。

原発性高尿酸血症は、原因不明の分子欠損と先天性プリン代謝異常に分けられ、先天性プリン代謝異常は以下の４種類に分けられる。

（Ｉ）５−ホスホリボシル−1−ピロリン酸シンターゼ（ＰＲＰＰＳ）の活性増加により、５−ホスホリボシル−１−ピロリン酸シンターゼが過剰に合成され、尿酸が過剰に産生され、その遺伝形式はＸ連鎖である。

（ＩＩ）ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）の部分欠損により、５−ホスホリボシル−１−ピロリン酸シンターゼの濃度が増加し、尿酸が過剰に産生され、その遺伝形式はＸ連鎖である。

（ＩＩＩ）ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼが完全に欠損するため、プリンの合成が増加することにより、尿酸が過剰に産生され、レッシュ・ナイハン症候群に見られ、その遺伝形式はＸ連鎖である。

（ＩＶ）グルコース−６−ホスファターゼ欠損：プリン合成の増加により、尿酸の過剰産生及び腎排泄の減少が引き起こされ、糖原病Ｉ型に見られ、その遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。

続発性高尿酸血症：血液病または悪性腫瘍、慢性中毒、薬物または高プリン体食事のような複数種の急性・慢性疾患による血液中尿酸の産生増加または尿酸排泄障害に引き起こされる高尿酸血症である。

痛風は尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）の沈着による結晶関連性の関節症であり、プリン体代謝異常及び／または尿酸排泄減少に引き起こされる高尿酸血症に直接的に関連し、特に特徴的な急性関節炎と慢性痛風結節疾患を指し、主に急性発作性関節炎、痛風結節形成、痛風結節性慢性関節炎、尿酸塩腎症及び尿酸性尿路結石を含み、重症の場合は関節障害と腎機能不全に至る。

原発性痛風の多くは遺伝的であるが、臨床において痛風の家族歴を有する患者の割合は１０〜２０％しかない。尿酸の産生過剰型は原発性高尿酸血症の病因における１０％を占める。その原因は主に、プリン代謝酵素の欠損、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）の欠損及びホスホリボシルピロリン酸塩（ＰＲＰＰ）シンターゼの活性亢進にある。原発性の腎臓による尿酸排泄減少型が原発性高尿酸血症の約９０％を占め、具体的な発病メカニズムは未だ不明だが、複数遺伝子による遺伝性疾患の可能性がありながら、腎臓器質性疾患であることを排除すべきである。

続発性痛風は、その他の疾患経過において続発された臨床反応であり、所定の薬物によるものもある。例えば白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、赤血球増多症、溶血性貧血及びガン等のような骨髄増殖性疾患は細胞の増殖を加速し、核酸の転換を増加させることにより、尿酸の産生量が増加する。悪性腫瘍は、腫瘍の放射線治療後に細胞の大量破壊が引き起こされるため、核酸の転換が増加することによって、尿酸の産生量も増加する。腎臓疾患は慢性糸球体腎炎、腎盂腎炎、嚢胞腎、鉛中毒及び末期高血圧症等による腎糸球体の濾過機能衰退を含み、尿酸排泄を減少させ、血中尿酸の濃度を上昇させる。チアジド系利尿薬、フロセミド、エタンブトール、ピラジナミド、低用量アスピリン及びナイアシン等のような薬物は、ネフロンからの尿酸排泄を拮抗的に抑制して高尿酸血症が引き起こされる。また、腎臓移植患者が長期間に免疫抑制剤を服用することも高尿酸血症を引き起こすことがあり、それは免疫抑制剤によるネフロンからの尿酸排泄を抑制することに関連する可能性がある。

痛風性炎症は、尿酸塩が関節嚢、滑液包、軟骨、骨質及びその他の組織に沈着して引き起される病変及び炎症反応であり、遺伝性と家族性があり、４０歳以上の男性に多発し、足の親指の中足趾節関節における発症が多く見られ、その他の大きい関節にも発症することがあり、特に踝部と足の関節に発症する。主に関節の激痛として表れ、一般的に片側で突然発症する。関節の周囲組織には、腫脹、熱感、発赤及び圧痛が顕著に見られる。

急性痛風性関節炎は、多くの患者において発作前に顕著な徴候がなく、または疲労感、全身不調及び関節痛等の症状のみが見られる。典型的な発作の場合は、深夜に関節痛により目覚めることが多く、疼痛は、進行的に激化し、約１２時間後に痛みのピークに達し、引き裂かれるような痛み、刃物で突き刺されるような痛みまたは噛まれるような痛みとなり、忍耐し難いものである。関連関節及び周囲組織は、発赤、腫脹、発熱、発痛してその機能が制限される。多くは数日または２週間以内で自然寛解される。初回の発作の場合は、単一の関節を侵すことが多く、多くは足の親指の中足趾節関節に発作し、以後の病症過程において、一部の患者ではこの部位に関連する。その次は、足の甲、足の踵、踝部、膝、腕及び肘等の関節に発作し、肩、股関節、脊柱及び額関節等の関節は少し関連する。複数の関節が同時に関連して、多関節炎として表れることがある。一部の患者においては、発熱、寒気、頭痛、動悸及び吐き気等の全身症状が表れ、白血球数の増加、赤血球沈降速度の増大及びＣ反応性タンパクの増加等が伴う。

間欠性発作期には、痛風が発作して数日から数週間持続した後に自然寛解し、一般的に顕著な後遺症がなく、または部分的に皮膚の色素沈着、落屑及び掻痒等が残り、その後無症状の発作間欠期に入り、数ヶ月、数年または十数年後に再発し、多くの患者では１年以内に再発し、段々と頻度が増加し、関連関節も多くなり、症状の持続期間も段々長くなる。関連関節は通常下肢から上肢、末端の小関節から大関節に発展し、指、腕と肘等の関節が関連するようになり、少数患者においては肩、股関節、仙腸関節、胸鎖または脊柱関節に影響し、関節周囲の滑液包、腱及び腱鞘等部位に影響を及ぶことがあり、症状は典型的でない傾向にある。少数患者においては発作間欠期がなく、初回発作後に慢性関節炎として表れる。

慢性の痛風結節形成期には、痛風患者の発症過程において、石のような硬い結節、すなわち「痛風結節」と呼ばれるものが形成される。皮下痛風結節と慢性痛風結節性関節炎は、長期にわたって顕著な高尿酸血症により、大量の尿酸ナトリウム結晶が皮下、関節滑膜、軟骨、骨質及び関節周囲の軟組織に沈着して形成された結果である。

このような尿酸ナトリウム結晶の軟組織への沈着は、慢性炎症及び線維組織増生が引き起こされて結節腫が形成される。痛風結節は耳輪に最も多く見られ、また、足の親指の中足趾節関節、指、腕、肘及び膝関節等にもよく見られる。少数患者の場合、鼻軟骨、舌、声帯、眼瞼、大動脈、心弁膜及び心筋に現れることがある。関節付近の骨では骨質に侵入し、奇形をもたらし、または骨質に損傷を与える。このような痛風結節は関節付近の滑液包膜、腱鞘及び軟骨にも現れる。痛風結節は、その大きさにばらつきがあり、ゴマ粒サイズの小さいものもあれば、鶏卵サイズの大きいものもある。

内臓にも痛風結節が形成されることがあり、その形成は主に腎実質に見られる。ほかに、尿管と膀胱に見られることもある。肝臓、胆嚢、胆道及び膵臓等には稀にしか見られない。唾液に尿酸塩の結晶が発見されたことも報告されている。脳、脾臓、肺においては痛風結節が発見されていない。痛風結節は形成された後徐々に大きくなり、尿酸塩結晶がだんだん増加し、内部の圧力が高くなることで、局所の皮膚が膨張し、張り、薄くなり、つや付くようになる。そのうえ、尿酸塩結晶の侵食作用により、被覆する皮膚は、その一体性が破壊され、耐引張性が低下し、摩擦、圧力、温度及び創傷等の原因により爛れて「トゥースペースト状」のような白色尿酸塩結晶物質が潰瘍した穴から漏れ出る。潰瘍部では洞または瘻管を形成できる。開口部の周囲組織は尿酸塩結晶の刺激により慢性炎症性肉芽腫となる。続発的に細菌による感染が引き起こされやすく、慢性化膿性病巣が形成される。潰瘍部での血液循環が悪く、細胞の再生能力が弱まり、感染及び慢性肉芽腫等の原因により、自然癒合が困難である。重篤患者の場合、膿血症が引き起こされて死に至ることもある。

痛風結節は痛風の特徴的な変化である。痛風結節の形成は、疾患経過、血中尿酸レベルに関連する。疾患経過が長くなるほど、痛風結節形成の確率が大きくなる。高尿酸血症の持続期間が長いほど、痛風結節が形成しやすくなる。逆に、痛風結節が多くて大きいほど、高尿酸血症が抑えられていないことを示し、即ち病状が悪くなる。一部の患者の場合、疾患経過が長いが、治療後の血中尿酸が長期にわたって正常範囲内に保たれるため、痛風結節が滅多に発生しない。痛風結節の形成、及び数と大きさは、臨床において病状の程度及び、その治療が十分であるかどうかを判断する直感的な指標でもある。

皮下痛風結節の典型的な形成部位は耳殻であり、また繰り返して発作する関節周囲、肘頭、アキレス腱及び膝蓋骨滑液包等の部位においても多く見られる。外観は皮下から隆起する不均一の黄白色病的増殖物であり、皮膚の表面が非常に薄く、潰瘍した後白色粉状またはペースト状のものが排出され、長期にわたって治癒できない。

皮下痛風結節は通常、慢性痛風結節性関節炎と併発している。関節内に大量に沈着された痛風結節により関節の骨質が破壊され、関節周囲組織の線維化と続発退行性変化等が引き起こされる。臨床において持続的関節腫痛、圧痛、奇形及び機能性障害が表れる。慢性期の症状は比較的に穏やかであるが、急性発作することもある。

尿酸性腎症は血中尿酸の産生過多または排泄減少に起因する高尿酸血症による腎障害であり、一般的に痛風性腎症と称する。臨床において尿酸性結石、低分子蛋白尿、水腫、夜尿、高血圧、血中・尿中尿酸上昇及び腎細管機能障害として表れる。本疾患は欧米ではよく見られ、中国国内では北部で多く見られ、顕著な季節性がなく、肥満、肉食及びアルコール嗜好者において発病率が高くなる。男女の比例は９：１であり、その内８５％が中高年者である。本疾患は早期診断且つ適切な治療（高尿酸血症のコントロールと腎機能の保護）を行えば、腎臓の病変は軽減されまたはその進行が停止される。しかしながら、もし、治療を怠り、または不適切な治療を行うと、病状が悪化し、末期腎機能不全に発展して透析治療が必要となる。

慢性尿酸塩腎症の場合、尿酸塩の結晶が腎間質に沈着し、慢性尿細管−間質性腎炎に至る。臨床症状としては、尿の濃縮機能が低下することにより夜間の尿量増加、低比重尿、低分子蛋白尿、白血球尿、軽度血尿及び円柱尿等として表れる。末期の場合、糸球体の濾過機能が低下し、腎機能不全になる。

尿酸性尿路結石の場合、尿中尿酸の濃度上昇により過飽和状態となり、泌尿系で沈着して結石が形成される。痛風患者において発生率が２０％以上であり、痛風性関節炎が発病する前に表れることがある。結石が小さい場合、砂状で尿と一緒に排出され、症状がない場合がある。大きい場合は尿路が塞がれ、腎疝痛、血尿、排尿困難、泌尿系感染、腎盂拡張症及び水腎症等が引き起こされる。

腎結石の形成に影響する要因が多く、年齢、性別、人種、遺伝、環境要因、食習慣及び職業が結石の形成に関係する。生体の代謝異常、尿路の梗塞、感染、異物及び薬物の使用は、結石形成の通常病因である。尿路結石には３２種の成分があると知られており、最も一般的な成分はシュウ酸カルシウムである。その他の結石の成分はリン酸アンモニウムマグネシウム、尿酸、リン酸カルシウム及びシスチン（１種のアミノ酸）等があり、または上述各成分の混合物である。尿酸塩結石による尿液は、持続的に酸性となり、その特徴としては、材質が硬く、滑らかな顆粒状であり、黄色または赤褐色であり、尿酸の代謝が異常である。

急性尿酸性腎症は、血中及び尿中の尿酸レベルが急激に上昇することにより、大量の尿酸結晶が尿細管、集合管等に沈着し、急性の尿路梗塞が引き起こされるものである。臨床において、尿量減少、無尿、急性腎機能障害として表れ、尿中に大量の尿酸結晶が見られる。多くは悪性腫瘍及びその放射線治療（即ち腫瘍崩壊症候群）等の続発的な原因によるものである。

血中尿酸が増加して関節に沈着することにより、痛風性関節炎が引き起こされ、更に関節の変形をもたらす。腎臓に沈着することにより、痛風性腎症、尿酸結石が引き起こされ、更に尿毒症をもたらす。血中尿酸の増加により、血管壁が刺激されて動脈の粥状硬化が引き起こされ、冠状動脈症、高血圧症が重症化する。血中尿酸の増加により、膵臓のβ細胞を損傷させ、糖尿病が誘発されまたは重症化する。

高尿酸血症は痛風発作の元であるが、痛風には至らない。尿酸塩が生体内の組織中に沈着して損傷を与える場合のみ痛風が発作する。血中尿酸のレベルが高いほど、５年以内に痛風発作の可能性が大きくなる。

本発明において、Ｒ_１は水素、並びに、未置換又はハロゲン原子、シアノ基及びＣＦ_３からなる群から任意に選択される１つまたは複数で置換されてもよいＣ_１−４アルキル基からなる群より選ばれ、より好ましくは水素及び未置換のＣ_１−４アルキル基からなる群より選ばれ、更に好ましくは水素、メチル基及びエチル基からなる群より選ばれ、最も好ましくは水素またはメチル基である。

Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群より選ばれ、前記Ｃ_１−１０アルキル基、前記Ｃ_２−６アルケニル基、及び前記Ｃ_２−６アルキニル基は、未置換であり又はハロゲン原子、シアノ基、及びＣ_３−７シクロアルキルからなる群から任意に選択されるもので置換されてもよい。Ｒ_２は、より好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、更に好ましくはエチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基であり、更により好ましくはＣ_３−６アルキル基であり、より一層好ましくはＣ_４−５アルキル基であり、最も好ましくはブチル基またはペンチル基である。

Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群より選ばれ、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、更に好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、最も好ましくは塩素原子である。

前記本発明の一般式（Ｉ）におけるＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３の定義に関する各々の好適な実施形態は網羅的なものではなく、これらの定義及び好適な実施形態の各々において規定された各官能基の種類を任意に削除して得られた実施形態はいずれも本発明の範囲内に含まれる。そして、前記Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３の定義、好適な実施形態の各々、及び好適な実施形態の各々において各置換基の種類を任意に削除して得られた実施形態を任意に組み合わせて得られた実施形態も本発明の範囲内に含まれる。

本発明の好ましい実施形態として、Ｒ_１は水素またはＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、及びＣ_２−６アルキニル基からなる群より選ばれ、Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ器からなる群より選ばれる。

本発明の別の好ましい実施形態として、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ_３はハロゲン原子、及びシアノ基からなる群より選ばれる。

本発明の別の好ましい実施形態として、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ_２はＣ_１−６アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ_３はハロゲン原子より選ばれる。

本発明の別の好ましい実施形態として、Ｒ_１は水素またはメチル基を示し、Ｒ_２はエチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基を示し、Ｒ_３はフッ素原子または塩素原子を示す。

本発明の別の好ましい実施形態として、Ｒ_１は水素またはメチル基を示し、Ｒ_２はプロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基を示し、Ｒ_３はフッ素原子または塩素原子を示す。

本発明の別の好ましい実施形態として、Ｒ_１は水素またはメチル基を示し、Ｒ_２はプロピル基、ブチル基、またはペンチル基を示し、Ｒ_３は塩素原子を示す。

本発明の好ましい化合物の例として、下記化合物が挙げられる。

８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、及び
８−クロロ−１−メチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン。

一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩として、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウム等と生成される塩、無機酸または有機酸と生成される塩がある。これらの塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコへプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミンメタン塩、システインと生成される塩、Ｎ−アセチルシステインと生成される塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーと生成される塩、カルボキシビニルポリマーと生成される塩等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の溶媒和物として、水和物が挙げられるが、これに限るものではない。前記水和物は好ましくは一水和物である。

また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、不斉炭素が存在する場合、本発明は当該不斉炭酸に基づくいずれの立体配置により形成される異性体を含み、例えばラセミ体またはいずれの鏡像異性体を含む。そして、本発明はあらゆる可能なその他の立体異性体を含む。言い換えれば、本発明の化合物は全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、それらの任意比例の混合物、ラセミ体等を含む。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物はあらゆる周知の方法で製造されることができ、特別な限定がなく、例えば、下記の反応経路に記載されるステップで製造できるが、その製造方法はこれらに限るものではない。

反応経路

（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の定義は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を示す。）
ｉ）臭化アリルを用いて原料１をアルキル化する；
ｉｉ）亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、続いて加水分解して中間体Ｂを生成する；
ｉｉｉ）Ｃ^８でハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン化し、Ｒ_３は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉを表す；
ｉｖ）Ｎ^３でアルキル化し、Ｒ_２は水素またはアルキル基を表す；
ｖ）Ｎ^１でアルキル化し、Ｒ_１はアルキル基を表す；
ｖｉ）アリル基を除去する；
ｖｉｉ）Ｎ^３でアルキル化し、Ｒ_２はアルキル基を表す；
ｖｉｉｉ）Ｎ^１でアルキル化し、Ｒ_１はアルキル基を表す；
ｉｘ）Ｃ^８でアルデヒドを生成する；
ｘ）アルデヒドをニトリルに転換する。

具体的には、前記反応経路で示されるように、Ｒ_３がハロゲン原子を表す場合、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で、溶媒であるＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドン、好ましくはＤＭＳＯ中で、臭化アリルを用いて原料１をアルキル化し、中間体Ａを得る。次に、低濃度の酸（例えば酢酸、希塩酸または希硫酸）と水の反応系において、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、続いて加水分解して中間体Ｂを得る。中間体Ｂに対して、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドン中で、ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン化を行い、中間体Ｃを得る。中間体Ｃに対して、０〜５０℃、好ましくは２５℃で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドン中で、アルカリ作用下で、ハロゲン化アルカンを用いてアルキル化を行い中間体Ｄを得る。ここで、中間体Ｃと中間体Ｄの製造順番を逆にしても良い。Ｒ_１がアルキル基を表す場合、中間体Ｄに対して、０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドン中で、アルカリ作用下で、ハロゲン化アルカンを用いてアルキル化を行い、中間体Ｅを得る。中間体Ｄ（Ｒ_１は水素原子を表す）または中間体Ｅ（Ｒ_１はアルキルを表す）に対して、０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃で、不活性ガスの保護下で、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはアセトン中で、モルホリンまたは１，３−ジメチルバルビツール酸を加え、パラジウム触媒存在下または触媒なしで、アリル基除去を行い、式（Ｉ）で示される化合物を得る。

Ｒ_３がシアノ基を表す場合、中間体Ｂに対して、０〜５０℃、好ましくは２５℃で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドン中で、アルカリ作用下で、ハロゲン化アルカンを用いてアルキル化を行い、中間体Ｃ’を得る。中間体Ｃ’に対して、０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドン中で、アルカリの作用下、ハロゲン化アルカンを用いてアルキル化を行い、中間体Ｄ’を得る。中間体Ｄ’に対して、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳを用いて脱離反応を行い、ＤＭＦ、アルコール類または水でクエンチして中間体Ｅ’を得る。中間体Ｅ’に対して、無水酢酸、トルエンまたはベンゼン中で、塩酸ヒドロキシルアミンとピリジンの作用下、中間体Ｆ’を得る。中間体Ｆ’に対して、０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃で、不活性ガスの保護下で、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはアセトンにおいて、モルホリンまたは１，３−ジメチルバルビツール酸を加え、パラジウム触媒存在下または触媒なしで、アリル基除去を行い、式（Ｉ）で示される化合物を得る。

前記ハロゲン化スクシンイミドはクロロスクシンイミド、ブロモスクシンイミド、及びヨードスクシンイミド等からなる群より選ばれる。前記アルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸セシウム等からなる群より選ばれる。前記不活性ガスは窒素、及びアルゴン等からなる群より選ばれる。

前記各反応に得られた中間体と目的とする生成物は、必要に応じて有機合成化学における一般的な精製方法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、種々のクロマトグラム等を用い、分離または精製を行うことができる。また、中間体は、特別な精製を行わず直ちに次のステップに用いることができる。

得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、通常の方法で酸付加塩、アルカリ付加塩、及び各種溶媒和物、例えば水和物を形成できる。

各種異性体は、異性体間の物理化学的性質の差異を利用して通常の方法により分離できる。例えば、ラセミ体混合物に対しては、酒石酸等の一般的な光学活性酸とジアステレオマー塩を形成して光学分割を行う方法を使用でき、または光学活性のクロマトグラム等を用いて光学分割を行い、光学的純粋な異性体を得る。また、ジアステレオマー混合物は、それぞれ結晶または各種クロマトグラムを用いて分割することができる。また、光学活性を有する化合物は適切な光学活性原料を用いて製造することもできる。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物中のいずれか１種または複数を含有する組成物を含む。前記組成物は１種または複数の薬用担体を含むことができる。前記担体として、例えば賦形剤と希釈剤があり、水、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギン酸塩、ケイ素酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種の油を含む。

さらに、本発明は、前記いずれの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、尿酸降下薬、痛風発作抑制薬及び抗炎症薬の医薬組成物のうちの１種又は複数種とを含む。前記尿酸降下薬は、尿酸産生減少薬と尿酸排泄促進薬からなる群より選ばれ、前記抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）とグルココルチコイドを含む。前記尿酸産生減少薬はキサンチンオキシダーゼ阻害薬から選ばれ、アロプリノール、フェブキソスタット、ポリエチレングリコール化ウリカーゼであるペグロティカーゼからなる群より選ばれる。前記尿酸排泄促進薬は尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）阻害薬から選ばれ、例えば、プロベネシド、ベンズブロマロン、スルフィンピラゾン、ｌｅｓｉｎｕｒａｄがある。前記痛風発作抑制薬はコルヒチンから選ばれる。前記非ステロイド系抗炎症薬は非選択的非ステロイド系抗炎症薬とシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）選択的阻害薬からなる群より選ばれる。前記非選択的非ステロイド系抗炎症薬はアスピリン、ベノリレート、インドメタシン、グルコサミンインドメタシン、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、フェンビッド、ケトプロフェン、ナプロキセン及びピロキシカムからなる群より選ばれる。前記シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）選択的阻害薬はセレコキシブ、ロフェコキシブ及びパレコキシブ等からなる群より選ばれる。前記グルココルチコイドはデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びベタメタゾンからなる群より選ばれる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物を有効成分とする医薬組成物の投与方法として、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与方法が挙げられ、または静脈注射剤、筋肉注射剤、注射用無菌粉末、注射用濃溶液、坐剤、吸入剤、経皮吸収製剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口投与方法が挙げられる。また、前記各種剤型の医薬製剤を調製する際、当該有効成分を単独で使用することができ、またはその他の薬用担体、即ち賦形剤、バインダー、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、コーティング剤、希釈剤等と適切に組み合わせ、通常の方法を用いて医薬製剤に調製することができる。

さらに、本発明は、前記組成物、及び１種または複数の形式の情報に対する説明書を含み、前記情報は当該医薬組成物が適する疾患の状態、医薬組成物の貯蔵情報、投与情報及び当該医薬組成物の投与方法についての説明からなる群より選ばれる、試薬キットを含む。

本発明の医薬組成物の投与量は患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なり、経口投与または非経口投与を適切に選択できる。

以下、実施例としての具体的な実施形態により、本発明の前記内容について更なる詳細な説明を行う。ただし、本発明の前記の範囲が以下の実施例に限ると理解してはならない。

（実施例）
試験例１：カニクイザルにおける薬物動態学試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
化合物Ｂ：実施例１により製造された。
化合物Ｃ：実施例３により製造された。
化合物Ｄ：実施例４により製造された。
動物試験施設：澎立生物医薬技術（上海）有限公司、山東弘立医学動物試験研究有限公司；
動物供給源：蘇州西山中科試験動物有限公司；
ｎｏｎ−ｎａｉｖｅのカニクイザル３匹に、試料化合物Ａ、Ｂ、Ｄを５ｍｇ／ｋｇの量で静脈注射により投与し、試料化合物Ｃを３ｍｇ／ｋｇの量で静脈注射よりに投与し、投与前及び投与後１ｈ、３ｈ、６ｈ、２４ｈに静脈より採血し、血漿を分離した。４０００Ｑ Ｔｒａｐ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。被験物質濃度はＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ１．６．１で結果を出力し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで平均値、標準偏差、変動係数等のパラメータを計算し（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．１から直接出力したものは計算しない）、ＰＫパラメータはＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ６．２（ＮＣＡモデル）を用いて計算した。

半減期（ｔ_１／２ｚ（ｈ））結果：下記表２に示す。

表２は化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄのカニクイザル体内におけるＩＶ投与時のｔ_１／２ｚ（ｈ）（Ｍｅａｎ±ＳＤ）（ｎ＝３）を示す。

試験結果により、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄのカニクイザル体内におけるＩＶ投与の半減期ｔ_１／２ｚ（ｈ）に差が大きいため、尿酸降下試験の時点がｔ_１／２ｚ（ｈ）に基づいて設計される。

試験例２ 尿酸降下試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
化合物Ｂ：実施例１により製造された。
化合物Ｃ：実施例３により製造された。
化合物Ｄ：実施例４により製造された。
試験施設：澎立生物医薬技術（上海）有限公司；
動物供給源：蘇州西山中科試験動物有限公司；
試験方法は以下を参照した：Ｋｏｍｏｒｉｙａ Ｋ， Ｏｓａｄａ Ｙ， Ｈａｓｅｇａｗａ Ｍ， Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｈ， Ｋｏｎｄｏ Ｓ， Ｃｏｕｃｈ ＲＣ， Ｇｒｉｆｆｉｎ ＴＢ． Ｈｙｐｏｕｒｉｃｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＥＩ−６７２０ ｉｎ ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３ Ｄｅｃ ２１； ２５０（３）： ４５５−６０。

各化合物に対して各々ｎｏｎ−ｎａｉｖｅのカニクイザル３匹を用い、それぞれ１＃、２＃、３＃と番号を付け、試料を静脈注射により投与し、投与前及び投与後１ｈ、３ｈ、６ｈ、２４ｈに静脈より採血した。室温で静置し、遠心分離して血清を取り、血清中尿酸の含有量を測定した。

血清中尿酸降下率＝（投与前平均尿酸含有量−投与後平均尿酸含有量）／投与前平均尿酸含有量×１００％。

試験結果：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄのカニクイザル体内におけるＩＶ投与の半減期（ｔ_１／２ｚ（ｈ））を参考にし、それぞれ化合物Ａの投与前、投与後３ｈと６ｈの血清中尿酸含有量及び血清中尿酸降下率を、化合物Ｂの投与前と、投与後３ｈの血清中尿酸含有量及び血清中尿酸降下率を、化合物Ｃの投与前と、投与後２４ｈの血清中尿酸含有量及び血清中尿酸降下率を、化合物Ｄの投与前と、投与後３ｈの血清中尿酸含有量及び血清中尿酸降下率を測定し、具体的な結果は下記表３〜１０に示す。

表３は化合物Ａの血清中尿酸降下の試験結果を示す。

表４は化合物Ａの血清中尿酸降下率を示す。

表５は化合物Ｂの血清中尿酸降下の試験結果を示す。

表６は化合物Ｂの血清中尿酸降下率を示す。

表７は化合物Ｃの血清中尿酸降下の試験結果を示す。

表８は化合物Ｃの血清中尿酸降下率を示す。

表９は化合物Ｄの血清中尿酸降下の試験結果を示す。

表１０は化合物Ｄの血清中尿酸降下率を示す。

試験結果により、投与前に比べ、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄが被験サルの血清中尿酸含有量を顕著に降下でき、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、痛風性炎症及び尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例３：サル高尿酸モデルにおける尿酸降下試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
溶媒：５％ブドウ糖、辰欣薬業股分有限公司より購入され、ロット番号１３１２０２２１４２
試薬：尿酸（ＵＡ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＢＣＢＭ８８３２Ｖ
動物試験施設：山東弘立医学動物試験研究有限公司
動物供給源：蘇州西山中科試験動物有限公司
試験方法は以下を参照した：Ｋｏｍｏｒｉｙａ Ｋ， Ｏｓａｄａ Ｙ， Ｈａｓｅｇａｗａ Ｍ， Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｈ， Ｋｏｎｄｏ Ｓ， Ｃｏｕｃｈ ＲＣ， Ｇｒｉｆｆｉｎ ＴＢ． Ｈｙｐｏｕｒｉｃｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＥＩ−６７２０ ｉｎ ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３ Ｄｅｃ ２１； ２５０（３）： ４５５−６０。

モデル群：ｎｏｎ−ｎａiｖｅカニクイザル３匹を用い、それぞれ１＃、２＃、３＃に番号を付け、頚部後部皮下注射によりＵＡを投与し、投与前及び投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、２４ｈに静脈より採血した。室温で静置し、遠心分離して血清を取り、血清中尿酸含有量を測定した。

試料投与群：番号１＃、２＃、３＃の３匹のｎｏｎ−ｎａｉｖｅカニクイザルを２週間ウォッシュアウトさせた後、試料を静脈注射により投与し、投与前及び投与後２ｈに静脈より採血し、次に頚部背部皮下注射によりＵＡを投与し、モデル作成後１ｈ、２ｈ、４ｈに静脈より採血した。室温で静置し、遠心分離して血清を取り、血清中尿酸含有量を測定した。

正常サル投与後血清中尿酸降下率＝（投与前平均尿酸含有量−試料投与後２ｈ平均尿酸含有量）／投与前平均尿酸含有量×１００％
モデルサル投与後血清中尿酸降下率＝（モデル群ＵＡ投与後尿酸含有量−試料投与群ＵＡ投与後尿酸含有量）／モデル群尿酸含有量×１００％
試験結果：モデル群尿酸（ＵＡ）のカニクイザル体内におけるＩＶ投与後の半減期（ｔ_１／２ｚ０．５４ｈ）及び血清中尿酸含有量の変化傾向を参考にし、試料投与群において血清中尿酸含有量の検測時点は試料投与前、試料投与後２ｈ及びＵＡ投与後１ｈ、２ｈ、４ｈを選択し、モデル群及び試料投与群の血清中尿酸含有量及び血清中尿酸降下率はそれぞれ下記表１１〜１３に示す。

表１１はモデル群の血清中尿酸降下の試験結果を示す。

表１２は試料投与群の血清中尿酸降下の試験結果を示す。

表１３は試料投与群の血清中尿酸降下率を示す。

試験結果により、モデル群（自身）と比べ、化合物Ａが被験サル血清中尿酸含有量を顕著に降下でき、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、痛風性炎症及び痛風性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例４ ＭＳＵ誘導の痛風性関節炎試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
化合物Ｂ：実施例１により製造された。
化合物Ｃ：実施例３により製造された。
溶媒：
ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＳＺＢＤ１３３ＳＶ。
１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５）、北京鳳礼精求商貿有限責任公司より購入され、ロット番号１９８８８２１６ＫＯ。
５％ブドウ糖、辰欣薬業股分有限公司より購入され、ロット番号１３１２０２２１４２。
試薬：ＵＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＢＣＢＭ８８３２Ｖ。
雄性Ｗｉｓｔａｒラット：北京維通利華試験動物技術有限公司より購入された。
試験方法は以下を参照した：Ｈｓｉｎ−Ｐａｉ Ｌｅｅ， Ｓｈｉ−Ｙｉｎｇ Ｈｕａｎｇ， Ｙｅｎ−Ｙｏｕ Ｌｉｎ． Ｓｏｆｔ Ｃｏｒａｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｌｅｍｎａｌｏｌ Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ Ｕｒａｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇｏｕｔｙ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉＮＯＳ， ＣＯＸ−２ ａｎｄ ｃ−Ｆｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍａｒ． Ｄｒｕｇｓ ２０１３， １１， ９９−１１３。

ＭＳＵ結晶の調製
尿酸１ｇを称量し、沸騰した水２００ｍＬに入れ、加熱し、ｐＨが９になるまで２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを加え、溶液は澄明になり、室温で冷却した後、オーバーナイトし、濾過してＭＳＵを得た。６０℃で２４ｈ乾燥させて、１８０℃で高温滅菌した。

雄性Ｗｉｓｔａｒラット１週間飼養して慣らした後、ランダムにグループ分けし、１日前にラット足趾の体積を測定した。モデル群に５ｍＬ／ｋｇの量で溶媒を皮下注射し、その他の試料投与群に５ｍｇ／ｋｇの量で試料を皮下注射し、その後直ぐにラットを麻酔し、左側の足関節腔内にＭＳＵ懸濁液０．０９ｍＬを注射した。注射後９ｈにラット左側足趾の体積を測定した。
試験結果は下記表１４に示す。

表１４は痛風性関節炎の試験結果（５ｍｇ／ｋｇ）を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物Ａ、Ｂ、Ｃが被験ラット足趾の体積増加を明らかに抑制でき、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、痛風性炎症及び尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例５：ＭＳＵ誘導の痛風性関節炎試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
化合物Ｃ：実施例３により製造された。
化合物Ｄ：実施例４により製造された。
溶媒：
ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＳＺＢＤ１３３ＳＶ。
１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５）、北京鳳礼精求商貿有限責任公司より購入され、ロット番号１９８８８２１６ＫＯ。
５％ブドウ糖、辰欣薬業股分有限公司より購入され、ロット番号１３１２０２２１４２。
試薬：ＵＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＢＣＢＭ８８３２Ｖ。
雄性Ｗｉｓｔａｒラット：北京維通利華試験動物技術有限公司より購入された。
試験方法は以下を参照した：Ｈｓｉｎ−Ｐａｉ Ｌｅｅ， Ｓｈｉ−Ｙｉｎｇ Ｈｕａｎｇ， Ｙｅｎ−Ｙｏｕ Ｌｉｎ． Ｓｏｆｔ Ｃｏｒａｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｌｅｍｎａｌｏｌ Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ Ｕｒａｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇｏｕｔｙ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉＮＯＳ， ＣＯＸ−２ ａｎｄ ｃ−Ｆｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍａｒ． Ｄｒｕｇｓ ２０１３， １１， ９９−１１３。

ＭＳＵ結晶の調製
尿酸１ｇを称量し、沸騰した水２００ｍＬに入れ、加熱し、ｐＨが９になるまで２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを加え、溶液は澄明になり、室温で冷却した後、オーバーナイトし、濾過してＭＳＵを得た。６０℃で２４ｈ乾燥させて、１８０℃で高温滅菌した。

雄性Ｗｉｓｔａｒラット１週間飼養して慣らした後、ランダムにグループ分けし、１日前にラット足趾の体積を測定した。モデル群に１５ｍＬ／ｋｇの量で溶媒を皮下注射し、その他の試料投与群に１５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの量で試料を皮下注射し、その後直ぐにラットを麻酔し、左側の足関節腔内にＭＳＵ懸濁液０．０９ｍＬを注射した。注射後９ｈにラット左側足趾の体積を測定した。

試験結果は下記表１５に示す。
表１５は痛風性関節炎の試験結果を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物Ａ、Ｃ、Ｄが顕著に被験ラット足趾の体積増加を抑制でき、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、痛風性炎症及び尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

痛風性関節炎のラットを代謝ケージに入れ、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ電子疼痛測定機器を用いてラットの左足裏を刺激し、ラットが逃避反応を示す最大忍耐値を記録し、ラットの疼痛閾値とした。

試験結果：下記表１６に示す。
表１６は疼痛閾値の試験結果を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物Ａ、Ｃ、Ｄが顕著に被験ラットの疼痛閾値を高め、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、疼痛、痛風性炎症及び尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例６：ＭＳＵ誘導の痛風性関節炎試験
試料：
化合物Ｂ：実施例１により製造された。
溶媒：５％ブドウ糖、辰欣薬業股分有限公司より購入され、ロット番号１３１２０２２１４２
試薬：ＵＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＢＣＢＭ８８３２Ｖ
雄性Ｗｉｓｔａｒラット：北京維通利華試験動物技術有限公司より購入された
試験方法は以下を参照した：Ｈｓｉｎ−Ｐａｉ Ｌｅｅ， Ｓｈｉ−Ｙｉｎｇ Ｈｕａｎｇ， Ｙｅｎ−Ｙｏｕ Ｌｉｎ． Ｓｏｆｔ Ｃｏｒａｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｌｅｍｎａｌｏｌ Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ Ｕｒａｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇｏｕｔｙ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉＮＯＳ， ＣＯＸ−２ ａｎｄ ｃ−Ｆｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍａｒ． Ｄｒｕｇｓ ２０１３， １１， ９９−１１３。

ＭＳＵ結晶の調製
尿酸１ｇを称量し、沸騰した水２００ｍＬに入れ、加熱し、ｐＨが９になるまで２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを加え、溶液は澄明になり、室温で冷却した後、オーバーナイトし、濾過してＭＳＵを得た。６０℃で２４ｈ乾燥させて、１８０℃で高温滅菌した。

雄性Ｗｉｓｔａｒラット１週間飼養して慣らした後、ランダムにグループ分けし、１日前にラット足趾の体積を測定した。モデル群に１５ｍＬ／ｋｇの量で溶媒を皮下注射し、その他の試料投与群に１５ｍｇ／ｋｇの量で試料を皮下注射し、その後直ぐにラットを麻酔し、左側の足関節腔内にＭＳＵ懸濁液０．０９ｍＬを注射した。注射後９ｈにラット左側足趾の体積を測定した。

試験結果：下記表１７に示す。

表１７は痛風性関節炎の試験結果（１５ｍｇ／ｋｇ）を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物Ｂが顕著に被験ラット足趾の体積増加を抑制でき、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、痛風性炎症及び尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

痛風性関節炎のラットを代謝ケージに入れ、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ電子疼痛測定機器を用いてラットの左足裏を刺激し、ラットが逃避反応を示す最大忍耐値を記録し、ラットの疼痛閾値とした。

試験結果は下記表１８に示す。
表１８は疼痛閾値の試験結果（１５ｍｇ／ｋｇ）を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物Ｂが顕著に被験ラットの疼痛を軽減でき、式（Ｉ）で示される化合物が高尿酸血症、痛風、疼痛、痛風性炎症及び尿酸性腎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例７：ＬＰＳ誘導のＴＮＦ−α放出試験
試料：
化合物Ｃ：実施例３により製造された
化合物Ｄ：実施例４により製造された
溶媒：
ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＳＺＢＤ１３３ＳＶ
１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５）、北京鳳礼精求商貿有限責任公司より購入され、ロット番号１９８８８２１６ＫＯ
５％ブドウ糖、辰欣薬業股分有限公司より購入され、ロット番号１３１２０２２１４２
試薬：リポ多糖（ＬＰＳ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号１１４Ｍ４００９Ｖ
試薬：リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより購入され、ロット番号１５５５２５０４
雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウス：北京維通利華試験動物技術有限公司より購入された。
試験方法は以下を参照した：Ｐａｓｃａｌｅ Ｇａｉｌｌａｒｄ， Ｉｓａｂｅｌｌｅ Ｊｅａｎｃｌａｕｄｅ−Ｅｔｔｅｒ，ｅｔｃ． Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｔｅｎｔ， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ， ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ａｃｔｉｖｅ （Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， ４５９６−４６０７。

ＢＡＬＢ／ＣをＳＰＦ級動物施設で１週間慣らした後、体重によりランダムにモデル群と試料投与群に分けた。溶媒及び試料を１０ｍｇ／ｋｇの量で皮下注射して３０ｍｉｎ後、ＬＰＳを１５ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内注射した。ＬＰＳ投与１ｈ後、ペントバルビタールナトリウム（４５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射）でマウスを麻酔し、心臓穿刺により採血し、Ｍｏｕｓｅ ＴＮＦ−α Ｅｌｉｓａ Ｒｅａｄｙ−ｓｅｔ−ｇｏ試薬キットを用いて血漿中ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）の含有量を測定した。

試験結果：下記表１９に示す。
表１９はＬＰＳ誘導のＴＮＦ−α放出試験結果を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物ＣとＤが顕著に被験マウス血漿中ＴＮＦ−αの含有量を低下させ、式（Ｉ）で示される化合物が痛風性炎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例８：ＣｏｎＡ誘導のＩＦＮγ放出試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
化合物Ｃ：実施例３により製造された。
化合物Ｄ：実施例４により製造された。
溶媒：
ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＳＺＢＤ１３３ＳＶ。
１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５）、北京鳳礼精求商貿有限責任公司より購入され、ロット番号１９８８８２１６ＫＯ。
５％ブドウ糖、辰欣薬業股分有限公司より購入され、ロット番号１３１２０２２１４２。
試薬：コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄより購入され、ロット番号ＳＬＢＤ７２７６Ｖ。
ダルベッコリン酸緩衝液（ＤＰＢＳ）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより購入され、ロット番号１６２７６９８。
雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス：北京維通利華試験動物技術有限公司より購入された。
試験方法は以下を参照した：Ｄａｌｙａ Ｒ． Ｓｏｏｎｄ１， Ｅｌｉｓａ Ｂｊoｒｇｏ，ｅｔｃ． ＰＩ３Ｋ ｐ１１０δ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ． Ｂｌｏｏｄ．Ａｕｔｈｏｒ ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ； ａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎ ＰＭＣ ２０１３ Ｍａｒｃｈ １１．
Ｇａｂｒｉｅｌｅ Ｓａｓｓ， Ｓｏｎｊａ Ｈｅｉｎｌｅｉｎ，ｅｔｃ． ＣＹＴＯＫＩＮＥ ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ ＩＮ ＴＨＲＥＥ ＭＯＵＳＥ ＭＯＤＥＬＳ ＯＦ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＨＥＰＡＴＩＴＩＳ． ＣＹＴＯＫＩＮＥ， Ｖｏｌ． １９， Ｎｏ． ３ （７ Ａｕｇｕｓｔ）， ２００２： ｐｐ １１５−１２０。

Ｃ５７ＢＬ／６をＳＰＦ動物施設で１週間慣らした後、体重によりランダムにモデル群と各試料投与群に分けた。溶媒または試料を２０ｍｇ／ｋｇの量で皮下注射して３０ｍｉｎ後、ＣｏｎＡを１５ｍｇ／ｋｇの量で尾静脈より投与した。ＣｏｎＡ投与３ｈ後、ペントバルビタールナトリウム（４５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射）でマウスを麻酔し、心臓穿刺より採血し、抗凝固剤フリーの遠心管に入れ、室温で１ｈ静置した後遠心し、血清を−８０℃で保存し、Ｍｏｕｓｅ ＩＦＮγ Ｅｌｉｓａ Ｒｅａｄｙ−ｓｅｔ−ｇｏ試薬キットを用いて血清中ＩＦＮγ（γ型インターフェロン）の含有量を測定した。
試験結果：下記表２０に示す。

表２０はＣｏｎＡ誘導のIFNγ放出試験結果を示す。

試験結果により、モデル群に比べ、化合物Ａ、Ｃ及びＤが顕著に被験マウス血清中ＩＦＮγの含有量を低下させ、式（Ｉ）で示される化合物が痛風性炎症の治療及び／または予防に用いられることが示された。

試験例９：気嚢炎試験
試料：化合物Ａ：実施例２により製造された。
溶媒：Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒより購入され、ロット番号ＤＮ１４８２７４５０。
試薬：ＵＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入された。
雄性ＳＤラット：中国上海斯莱克試験動物有限公司より購入された。
試験方法：
ＭＳＵ懸濁液の調製：尿酸１ｇを１ＮのＮａＯＨ６ｍＬを含む沸騰した水０．２Ｌに溶かし、ｐＨを７．４に調整し、室温で冷却し、４℃でオーバーナイトした。遠心して蒸発させ、ＭＳＵ結晶を乾燥させ、超音波処理した後、顕微鏡で針状結晶の長さが５〜２５μｍであることを検証した。結晶５ｍｇをガラス瓶に入れ、高圧滅菌した。注射する前に無菌のＭＳＵ結晶に５ｍＬの滅菌生理食塩水を加えた。

雄性ＳＤラットを１週間飼養して慣らした後、ランダムに６群に分け、麻酔した後、背部に無菌の空気２４ｍＬを注射し、４日後に再び空気を注射した。７日目にブランク群、モデル群に溶媒１０ｍＬ／ｋｇを経口投与し、デキサメタゾン群にデキサメタゾン５ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、コルヒチン群にコルヒチン５ｍｇ／ｋｇを経口投与し、化合物Ａの大、小用量群にそれぞれ化合物Ａ１００ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与後１ｈ、ブランク群のラットの背部気嚢に生理食塩水５ｍＬを注射し、その他の群のラットの背部気嚢に１ｍｇ／ｍＬの量でＭＳＵ懸濁液５ｍＬを注射した。４ｈ後気嚢内の洗浄液を取り、一部の洗浄液が細胞学分析に用いられ、残りの洗浄液を８０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心し、上澄み液を−８０℃で保存してサイトカインＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＫＣ及びＴＮＦ−αの測定に用いられた。試験結果はｍｅａｎ±ＳＥＭで表し、ｔ−検定で統計分析を行なった。

試験結果：下記表２１及び２２に示す。
表２１は白血球計数結果（ｍｅａｎ±ＳＥＭ，ｎ＝８）を示す。

注：ブランク群と比較：^＊＊Ｐ＜０．０１， ^＊＊＊Ｐ＜０．００１；モデル群と比較：^＄Ｐ＜０．０５， ^＄＄Ｐ＜０．０１， ^＄＄＄Ｐ＜０．００１

表２２はサイトカインの結果（ｍｅａｎ±ＳＥＭ，ｎ＝８）を示す。

注：ブランク群と比較：^＊＊Ｐ＜０．０１， ^＊＊＊Ｐ＜０．００１；モデル群と比較：^＄Ｐ＜０．０５， ^＄＄Ｐ＜０．０１， ^＄＄＄Ｐ＜０．００１

試験結果により、デキサメタゾンとコルヒチンが顕著にＭＳＵによる洗浄液の細胞総数と好中球細胞数を抑制でき、化合物Ａが３０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの用量で顕著に洗浄液の細胞総数と好中球細胞数を抑制できる。デキサメタゾンが顕著にＭＳＵ誘導のＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＫＣ及びＴＮＦ−αの増加を抑制でき、化合物Ａが１００ｍｇ／ｋｇの用量で顕著にＩＬ−６、ＫＣ及びＴＮＦ−αの増加を抑制できる。化合物ＡがＭＳＵ誘導の気嚢試験において優れた抗炎症作用を有することが示された。

試験例１０：ＵＲＡＴ１（尿酸トランスポーター１）試験
試料：
化合物Ａ：実施例２により製造された。
化合物Ｂ：実施例１により製造された。
化合物Ｄ：実施例４により製造された。
試験方法：
１．化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で５ｍＭの母液に調製して使用に備えた。本試験において８つの濃度を用い、最終濃度はそれぞれ５０００ｎＭ、１２５０ｎＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１ｎＭ、１９．５ｎＭ、４．９ｎＭ、１．２ｎＭ、０．３ｎＭであった。

２．緩衝液の調製：塩素フリーＨＢＳＳ緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、１．２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、５．６ｍＭブドウ糖、２５ｍＭ４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４））、細胞溶解液（１００ｍＭＮａＯＨ）を調製した。

３．ヒト尿酸トランスポーター１（ｈＵＲＡＴ１）を安定的に発現できるトランスフェクションされた細胞の獲得：ヒト胎児由来腎細胞（ＨＥＫ−２９３Ｔ）を完全培地含有の細胞培養プレートに入れ、５％ＣＯ_２、３７℃で２４ｈインキュベートし、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で細胞をリンスし、トリプシン処理し、単細胞の懸濁液に調製した。８×１０^６細胞を取り、細胞培養プレートに入れ、ＴｒａｎｓＩＴ−２９３ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（１．５ｍｌ Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ、１５ μｇ ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ、４５ μＬ ＴｒａｎｓＩＴ−２９３ Ｒｅａｇｅｎｔを均一に混合して室温で３０ｍｉｎインキュベートした）を細胞培養プレートの異なる区域に滴加し、細胞培養プレートを軽く振とうしてＴｒａｎｓＩＴ−２９３ Ｒｅａｇｅｎｔ： ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓを均一にし、５％ＣＯ_２、３７℃で４８ｈインキュベートした。

４．ｈＵＲＡＴ１トランスフェクションされた細胞における^１４Ｃ標識の尿酸摂取試験：（１）ｈＵＲＡＴ１トランスフェクションされた細胞をＰｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ ９６−ｗｅｌｌマイクロウェルプレートに入れ、細胞密度を６×１０^４／ウエルとし、５％ＣＯ_２、３７℃でオーバーナイトした。（２）Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ ９６−ｗｅｌｌマイクロウェルプレートに入れてから１２ｈ後、予め加熱した塩素フリーＨＢＳＳ緩衝液で２００μＬ／ウエルの量で細胞を３回洗い、ウエルに残留した緩衝液を除去した。（３）Ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ［８−１４Ｃ］ （０．１μＣｉ／ｗｅｌｌ）含有の塩素フリーＨＢＳＳ緩衝液を５０μＬ／ウエルの量で加え、その後被検化合物を５μＬ／ウエルの量で加え、３７℃で５ｍｉｎインキュベートした。（４）インキュベーション緩衝液を除去して氷冷された塩素フリーＨＢＳＳ緩衝液１００μＬを加えてＵｒｉｃ ａｃｉｄ ［８−１４Ｃ］の摂取反応を停止させた。（５）塩素フリーＨＢＳＳ緩衝液でプレートを３回洗い、ウエルに残留した緩衝液を除去した。（６）細胞溶解液を５０μＬ／ウエルの量で加え、６００ｒｐｍで１０ｍｉｎ振とうした。（７）マイクロウェルプレートを遠心機に置き、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、上澄み液４５μＬを取りＩｓｏｐｌａｔｅ−９６ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに入れた。（８）Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ^ＴＭ ＸＲ ｓｃｉｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｃｋｔａｉｌを１５０μＬ／ウエルの量で加えて６００ｒｐｍで１０ｍｉｎ振とうした。Ｉｓｏｐｌａｔｅ−９６マイクロウェルプレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に置き、^１４Ｃの放射性強度を測定した。

５．ＩＣ_５０の算出
抑制率（％）＝（陽性対照シグナル強度−化合物シグナル強度）／（陽性対照シグナル強度−陰性対照シグナル強度）×１００、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウエアで分析し、ＩＣ_５０を算出した。

試験結果は表２３に示す。
表２３は本発明化合物のｈＵＲＡＴ１活性に対する抑制作用の結果を示す。

ｌｅｓｉｎｕｒａｄ^＊は２０１５年１２月にＦＤＡにより承認されたアストラゼネカ社が研究開発した痛風治療の新型医薬であり、その化学名は２−［［５−ブロモ−４−（４−シクロプロピル−１−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ］酢酸である。

表２３により、本発明化合物がｈＵＲＡＴ１（ヒト尿酸トランスポーター１）に対して良好な抑制作用を有することが示された。

実施例１：８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物Ｂ）の調製

（１）７−アリル−２−アミノ−１Ｈ−プリン−６−（７Ｈ）−オンの調製

グラノシン（２０００ｇ、７．０７ｍｏｌ）、臭化アリル（１９５０．５ｇ、１６．２０ｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶かし、窒素ガス保護下で、室温で１８時間撹拌した。３７％の濃塩酸（５Ｌ）を加えて１時間撹拌した。メタノール２Ｌを加えた後、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で固体が析出するまで中和し、濾過し、濾過ケーキをオーブンで乾燥させて白色固体を得た（１２１０ｇ、収率：８９．６％）。

（２）７−アリル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−２−アミノ−１Ｈ−プリン−６−（７Ｈ）−オン（１２００ｇ、６．２８ｍｏｌ）を酢酸（３Ｌ）と水（７５０ｍＬ）に溶かし、亜硝酸ナトリウム（１７３２ｇ、２５．１ｍｏｌ）の水溶液６００ｍＬを前記反応系に滴加し、３ｈ撹拌して反応させ、反応液を三分の一まで濃縮し、静置し、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて淡黄色固体を得た（８７５ｇ、収率：７２．８％）。

（３）７−アリル−３−ブチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４００ｇ、２．０８ｍｏｌ）、１−ヨードブタン（４２２ｇ、２．２９ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４５ｇ、２．５０ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．６Ｌ）に溶かし、２４時間撹拌して反応させ、酢酸エチル（２Ｌ）と２Ｎの希塩酸（５００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発して淡黄色固体を得た（１８５ｇ、収率：３５．９％）。

（４）７−アリル−３−ブチル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−３−ブチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１６０ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８００ｍＬ）に溶かし、ＮＣＳ（９４．７ｇ、０．７１ｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２４時間撹拌して反応させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチル２００ｍＬを加え、再結晶し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて淡黄色固体を得た（１１０．２ｇ、収率：６０．５％）。

（５）８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製

７−アリル−３−ブチル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン粗生成物（５６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（７７５ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、窒素ガス保護下で、室温で１２時間反応させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、淡黄色固体を得た（８０ｍｇ、収率：１６．５％）。

分子式：Ｃ_９Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏ_２；分子量：２４２．１；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：２４３．０
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）：δ ０．８５ （ｔ， ３Ｈ）， １．２３−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， １４．２５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。

実施例２：８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物Ａ）の調製

（１）７−アリル−２−アミノ−１Ｈ−プリン−６−（７Ｈ）−オンの調製

グラノシン（２００ｇ、０．７０７ｍｏｌ）、臭化アリル（１９．５１ｇ、０．１６２ｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶かし、窒素ガス保護下で、室温で１８時間撹拌した。３７％の濃塩酸（５００ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、メタノール２Ｌを加え、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で固体が析出するまで中和し、濾過し、濾過ケーキをオーブンで乾燥させて白色固体を得た（１２５ｇ、収率：９２．５％）。

（２）７−アリル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−２−アミノ−１Ｈ−プリン−６−（７Ｈ）−オン（１２０ｇ、０．６２８ｍｏｌ）を酢酸（１．５Ｌ）と水（１５０ｍＬ）に溶かし、亜硝酸ナトリウム（１７３．２ｇ、２．５１ｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）を前記反応系に滴加し、３ｈ撹拌して反応させ、反応液を三分の一まで濃縮し、静置し、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて淡黄色固体を得た（８５ｇ、収率：７０．５％）。

（３）７−アリル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で６時間撹拌して反応させ、反応系を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、淡黄色固体の粗生成物を得た（１．２０ｇ）。

（４）７−アリル−３−ペンチル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン粗生成物（７５０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３８３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１−ヨードペンタン（６９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えて２４時間撹拌して反応させ、反応系を水に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎの希塩酸（５０ｍＬ）を加え、抽出し、有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させ淡黄色油状粗生成物を得た（５００ｍｇ）。

（５）８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製

具体的な方法は実施例１の（５）を参照し、標的化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４．６％）。
分子式：Ｃ_１０Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２；分子量：２５６．１；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：２５７．１
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ６００ ＭＨｚ）：δ０．８３ （ｔ， ３Ｈ）， １．１９−１．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， ２Ｈ）， １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， １４．３８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。

実施例３：８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物Ｃ）の調製

（１）８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

８−クロロ−３−ブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、ヨードメタン（３４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間反応させ、酢酸エチルに溶かし、順に２Ｎ希塩酸溶液、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、褐色粗生成物を得た（４００ｍｇ）。

（２）８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製

８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン粗生成物（４００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（７７５ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、窒素ガス保護下で、室温で１２時間反応させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、淡黄色固体を得た（１１２ｍｇ、２ステップの収率：２３．１％）。

分子式：Ｃ_１０Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２ ；分子量：２５６．１；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：２５７．０
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ ０．８８ （ｔ， ３Ｈ）， １．２７−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｔ， ２Ｈ）， １４．４５ （ｓ， １Ｈ）。

実施例４：８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物Ｄ）の調製

具体的な方法は実施例１−３を参照し、標的化合物を得た（１２０ｍｇ、２ステップの収率：２６．３％）。

分子式：Ｃ_１１Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２；分子量：２７０．１；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：２７１．１
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ ０．８６ （ｔ， ３Ｈ）， １．２５−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｔ， ２Ｈ）， １４．４５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。

実施例５：８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物Ｅ）の調製
具体的な方法は実施例１−３を参照した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ ０．９０ （ｄ， ６Ｈ）， １．４７−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｔ， ２Ｈ）， １１．１８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， １４．３８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。

実施例６：８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物Ｆ）の調製
具体的な方法は実施例１−３を参照した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ ０．００−０．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６−０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７−０．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０６−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例７：８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン一水和物の調製

（１）７−アリル−２−アミノ−１Ｈ−プリン−６−（７Ｈ）−オンの調製

グラノシン（４０００ｇ、１４．１ｍｏｌ）、臭化アリル（３９００、３２．２ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１Ｌ）に溶かし、室温で２４時間撹拌した。３７％の濃塩酸（７５００ｍＬ）を溶液に加えて１時間撹拌し、メタノール（２０Ｌ）を加えた後、飽和水酸化ナトリウム溶液で固体が析出するまで中和し、濾過し、固体を水で洗浄し、濾過ケーキをオーブンで乾燥させて白色固体を得た（１５８５ｇ、収率：５８．７％）。

（２）７−アリル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−２−アミノ−１Ｈ−プリン−６−（７Ｈ）−オン（１５８４ｇ、８．２９ｍｏｌ）を酢酸（８．５Ｌ）と水（１５００ｍＬ）に溶かし、亜硝酸ナトリウム（２２７７ｇ、３３ｍｏｌ）の水溶液を前記反応系に滴加し、撹拌してオーバーナイトで反応させたて固体が析出し、濾過し、水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体を得た（１０８６ｇ、収率：６８．２％）。

（３）７−アリル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２１６６．３ｇ、１１．３ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８Ｌ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６５７ｇ、１２．４ｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２４時間撹拌して反応させ、酢酸エチルを加え、冷却し、吸引濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た（１８０４ｇ、収率：７０．６％）。

（４）７−アリル−３−ペンチル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製

７−アリル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２００ｇ、０．８８ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．２Ｌ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１１６．６ｇ、１．１ｍｏｌ）を加え、１−ヨードペンタン（１７３ｇ、０．８７ｍｏｌ）を加えて４日間撹拌して反応させ、反応系を水に入れて固体が析出し、吸引濾過し、固体をｎ−ヘキサンでスラリー状にして洗浄し、吸引濾過し、乾燥させて白色固体を得た（１９７ｇ、収率：７５．２％）。

（５）８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン一水和物の調製

７−アリル−３−ペンチル−８−クロロ−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（９６ｇ、０．３２ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（２５３ｇ、１．６２ｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶かし、窒素ガス保護下で、室温で１２時間反応させ、吸引濾過し、固体を水酸化ナトリウム水溶液で溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、水相を希ＨＣｌでｐＨが４になるまで調整して固体が析出し、吸引濾過し、固体をオーブンで乾燥させ、白色固体を得た（６０ｇ、収率：６７．７％）。

分子式：Ｃ_１０Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_３；分子量：２７４．１；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：２５７．１
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）：δ０．８４−０．８６ （ｔ， ３Ｈ）， １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５（ｔ， ２Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， １４．３８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。

Claims (14)

1. 下記式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する、尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
   

   

   （ここで、Ｒ_１は水素、及びＣ_１−４アルキル基からなる群より選ばれ；
   Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基であり；
   Ｒ_３はハロゲン原子である。）
2. Ｒ_１は水素またはメチル基を表し、
   Ｒ_２はエチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基を表し、
   Ｒ_３はフッ素原子または塩素原子を表す、請求項１に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
3. 前記化合物が、
   ８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
   ８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
   ８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
   ８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
   ８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
   ８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、及び
   ８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンからなる群から選択される、請求項１に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
4. 前記化合物が８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン又はその水和物である請求項１に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
5. 前記尿酸上昇による疾病は、尿酸性及び／または痛風性疾患である請求項１に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
6. 前記尿酸性及び／または痛風性疾患は、高尿酸血症、痛風、痛風性炎症、疼痛または尿酸性腎症である請求項５に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
7. 前記高尿酸血症は、原発性高尿酸血症及び続発性高尿酸血症を含む請求項６に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
8. 前記痛風は、原発性痛風及び続発性痛風を含む請求項６に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
9. 前記痛風性炎症は急性痛風性関節炎、皮下痛風結節及び慢性痛風結節性関節炎を含む請求項６に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
10. 前記尿酸性腎症は急性尿酸性腎症、慢性尿酸塩腎症及び尿酸性尿路結石を含む請求項６に記載の尿酸上昇による疾病の予防剤又は治療剤。
11. 下記式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する尿酸降下用医薬組成物。
    

    

    （ここで、Ｒ_１は水素及びＣ_１−４アルキル基からなる群より選択され；
    Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル基であり；
    Ｒ_３はハロゲン原子である。）
12. Ｒ _１ は水素またはメチル基を表し，
    Ｒ _２ はエチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、３−メチルブチル基またはペンチル基を表し，
    Ｒ _３ はフッ素原子または塩素原子を表す請求項１１に記載の尿酸降下用医薬組成物。
13. 前記化合物が、
    ８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
    ８−クロロ−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
    ８−クロロ−１−メチル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
    ８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
    ８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
    ８−クロロ−３−（２−メチルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、及び
    ８−クロロ−１−メチル−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンからなる群より選択される請求項１１に記載の尿酸降下用医薬組成物。
14. 前記化合物が８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン又はその水和物である請求項１１に記載の尿酸降下用医薬組成物。