PT1685849E - Inibidores de pde4 para o tratamento da cistite intersticial - Google Patents

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PT1685849E
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Satoshi Kubo
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Astellas Pharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"INIBIDORES DE PDE4 PARA O TRATAMENTO DA CISTITE INTERSTICIAL"
Domínio Técnico
Esta invenção diz respeito a um agente para a prevenção/tratamento da cistite intersticial.
Estado da Técnica A cistite intersticial é uma doença inflamatória não infecciosa envolvendo como sintomas urgência urinária e urinação frequente ou dor na bexiga e na periferia da pélvis (Citações sem ser de patentes 1 e 2), e tem sido reportado que existem entre 450.000 e 1.000.000 de pacientes com esta doença nos Estados Unidos, e 90 % deles são do sexo feminino. Embora a sua causa definida ainda não tenha sido claramente identificada, no tecido da bexiga identificam-se aumentos do número de células mastro, eosinófilos e células T dos pacientes (Citações sem ser de patentes 3 a 6), e na urina observam-se aumentos dos marcadores que indicam lesões epiteliais, a activação de células maestro e a infiltração por eosinófilos e citoquinas inflamatórias (Citação sem ser de patentes 7). Além disto, uma vez que se identifica deposição de 2 imunoglobulina e de complemento no tecido da bexiga, e se observa frequentemente como caso de complicação que acompanha doenças tais como a asma brônquica e o reumatismo articular, foi sugerido o envolvimento de alergia sistémica e de doença autoimune (Citações sem ser de patentes 8 a 10). Com base nestas, poderia considerar-se uma possibilidade de a inflamação crónica provocada pela activação de células inflamatórias incluindo células mastro e a sobre-expressão de diversos factores de crescimento e citoquinas que a acompanha ser uma fase do estado de doença de cistite intersticial, induzindo deste modo um excessode reparação e fibrose do tecido bem como hipersensibilidade nos nervos sensoriais, e estas reflectem-se na necessidade frequente de urinar e na dor na bexiga e na periferia do pélvis.
No entanto, os fármacos esteróides que têm uma actividade anti-inflamatória de largo espectro e exibem efeitos significativos contra a asma e a dermatite atópica são raramente utilizados para a cistite intersticial. Através de uma distensão hidrica da bexiga, uma terapia de administração intravesical (sulfóxido de dimetilo (DMSO) ou heparina), medicamentos por via oral (antidepressivos, anti-histaminicos, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) e outros semelhantes) podem servir de exemplos de outros métodos terapêuticos, a situação presente é que não existe nenhum método terapêutico unificado nem nenhum agente preventivo ou terapêutico 3 eficaz que possa vir a ser um padrao (Citações sem ser de patentes 11, 12 e 13). A propósito, a fosfodiesterase de nucleótidos ciclico (PDE) é um enzima que metaboliza os transmissores intracelulares de sinal, monofosfato ciclico de adenosina (cAMP) e monofosfato ciclico de guanosina (cGMP), respectivamente a monofosfato de 5'-adenosina (5'-AMP) e monofosfato de 5'-guanosina (5'-GMP), e desempenha um papel importante na regulação das concentrações intracelulares de cAMP e de cGMP. A presença de pelo menos 11 espécies de isozimas de PDE foi já reportada anteriormente (Citações sem ser de patentes 19 e 20), e uma vez que a distribuição nos tecidos varia para cada um dos isozimas, existe uma possibilidade de que os isozimas principais que metabolize cAMP ou cGMP difiram de tecido para tecido (Citação sem ser de patentes 21). 0 PDE 4 é um dos isozimas de PDE, que é expresso em células inflamatórias tais como os leucócitos.
Uma vez que, em resultado de estudos farmacológicos levados a cabo até à data, os seus inibidores inibem marcadamente a activação de células imunológicas e inflamatórias e exercem actividades anti-inflamatórias de largo espectro (Citações sem ser de patentes 22 e 23), foi reportado que eles são eficazes contra a asma, a doença obstrutiva pulmonar crónica, o reumatismo articular, a esclerose múltipla e outras 4 semelhantes. No entanto, estas referências não reportam nada acerca da eficácia de, nem da capacidade de se utilizarem os inibidores de PDE 4 a titulo de agentes preventivos ou terapêuticos para a sindrome de dor pélvica crónica tal como na cistite intersticial. A titulo de inibidores de PDE 4, já foram descritos diversos compostos (vejam-se, por exemplo, as Referências de Patentes 6 a 10), incluindo o roflumilast (por exemplo, na Citação sem ser de patentes 24, da Referência de Patentes 1), o cilomilast (por exemplo, Citação sem ser de patentes 25, Referências de Patentes 2 e 3), o ácido 3-[ 4-(3-clorofenil)-l-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanóico (Referência de Patentes 4) e a 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridina-2-carbonil]piperazin-l-il}fenil)morfolina (Referência de Patentes 5). No entanto, estas referências também não descrevem a eficácia e a capacidade de utilização de inibidores de PDE 4 como agentes preventivos ou terapêuticos para a sindrome de dor pélvica crónica, tal como a cistite intersticial. A Referência de Patentes 11 descreve um método de diagnosticar a Sindrome de Dor Pélvica crónica em homens, que inclui medirem-se os teores de citoquinas no sémen ou em componentes ou fracções de sémen. Ela também descreve um método para se tratar um estado associado com teores elevados de uma citoquina, tal como TNF-alfa, em sémen ou numa sua componente ou fracção, que inclui administrar-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto ou de uma composição 5 contra citoquinas, tal como um composto ou uma composição anti-TNF-alfa.
[Citação sem ser de patentes 1] Gillenwater J.Y., Wein A.J., "Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis", National Institutes of Heals, Bethesda, Maryland, (eua)Agosto de 1987, págs. 28 - 29.
[Citação sem ser de patentes 2] The Journal of Urology, (EUA)., Julho de 1988, 140(1), págs. 203 - 6.
[Citação sem ser de patentes 3] British Journal of Urology, (Inglaterra), Junho de 1982, 54(3), págs. 283 -6 .
[Citação sem ser de patentes 4] British Journal of Urology, (Inglaterra), Outubro de 1983, 55(5), págs. 495 - 500.
[Citação sem ser de patentes 5] International Journal of Urology, (Austrália), Julho de 1998, 5(4), págs. 329 - 35.
[Citação sem ser de patentes 6] The Journal of Urology, (EUA), Setembro de 1997, 158(3), parte 1, págs. 790 - 3.
[Citaçao sem ser de patentes 7] Urology, (EUA), Julho de 2001, 57(6) suplemento 1, págs. 15 - 21. 6 [Citação sem ser de patentes 8] American Journal of Clinicai Pathology, (EUA), Novembro de 1979, 72(5), págs. 777 - 84.
[Citação sem ser de patentes 9] The Journal of Urology, (EUA) ., Março de 1993, 149, (3), págs. 465 - 9.
[Citação sem ser de patentes 10] Urology, (EUA), Maio de 1997, 49(5), suplemento 1, págs. 52 - 7.
[Citação sem ser de patentes 11] "Kanshitsusei Bokoen - Ekigaku Kara Chiryo Made - (Interstitial Cystitis - From Epidemiology To Treatment)", editado pela Sociedade Japonesa para a Investigação em Cistite Intersticial, publicado por Igaku Tosho Shuppan a 20 de Abril de 2002.
[Citação sem ser de patentes 12] Urology, (EUA)., 20 de Dezembro de 2000, 56(6), págs. 940 - 5.
[Citação sem ser de patentes 13] Expert Opinion on Investigational Drugs, (Inglaterra), 2001, Março, 10(3), págs. 521 - 46.
[Citação sem ser de patentes 19] American Journal of Respiratory and Criticai Care Medicine, (EUA)., 1998, 157, págs. 351 - 370. 7 [Citaçao sem ser de patentes 20] Current Opinion in Cell Biology, (EUA)., 2000, 12, págs. 174 - 179.
[Citação sem ser de patentes 21] The Journal of Allergy and Clinicai Immunology, (EUA)., 2001, 108, págs. 671 - 680 [Citação sem ser de patentes 22] Trends in Pharmacological Sciences, (Inglaterra), 1997, 18, págs. 164 - 171.
[Citação sem ser de patentes 23] Immunopharmacology, (Holanda), 2000, 47, págs. 127 - 162.
[Citação sem ser de patentes 24] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (EUA)., Abril de 2001, 297(1), págs. 267 - 79.
[Citação sem ser de patentes 25] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (EUA)., Dezembro de 1998, 287(3), págs. 988 - 95.
[Referência de Patentes 1] Publicação
Internacional 95/01.338.
[Referência de Patentes 2] Publicação
Internacional 95/24.381. 8 [Referência de Patentes 3] Internacional 01/87.281. Publicação [Referência de Patentes 4] Internacional 01/30.779. Publicação [Referência de Patentes 5] Internacional 02/102.778. Publicação [Referência de Patentes 6] Internacional 96/06.843. Publicação [Referência de Patentes 7] Internacional 97/19.078. Publicação [Referência de Patentes 8] JP-A-11-292. .878 . [Referência de Patentes 9] JP-A-11-292. .877. [Referência de Patentes 10] Patente US 6.544.983. [Referência de Patentes 11] Internacional 99/57.303. Descrição da Invenção Publicação Tal como se descreveu acima, não está estabelecido nenhum método terapêutico unificado para a cistite intersticial, e não há nenhum fármaco eficaz a 9 título de agente preventivo ou de tratamento, por isso tem sido dirigida uma grande preocupação para se estabelecer um método padrão para o tratamento e para desenvolver um agente preventivo ou para tratamento que seja eficaz.
Numa situação como esta, os inventores presentes levaram a cabo estudos intensivos com o objectivo de desenvolver um agente preventivo ou terapêutico para a cistite intersticial porque não se logrou obter um efeito de prevenção nem de tratamento suficientes com os agentes existentes, antidepressivos, anti-histamínicos, NSAID ou esteróides. Em resultado, verificou-se inesperadamente que os inibidores de PDE 4, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-l-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-3-il]propanóico, roflumilast e cilomilast, inibem a infiltração de granulócitos para dentro da bexiga num método de teste utilizando um modelo de cistite induzida por um antigénio em ratos, e tornou-se evidente uma possibilidade de os inibidores de PDE 4 representados por estes compostos serem úteis como agentes para tratar a cistite intersticial. Em resultado de mais estudos intensivos que se levaram a cabo, verificou-se que um inibidor de PDE 4, o ácido 3—[4—(3— clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-3-il]propanóico tem um efeito terapêutico sobre o reflexo de micção consideravelmente lesionado e sobre a função da bexiga, levando-se assim a cabo a invenção presente.
Isto é, a invenção presente diz respeito a 10 (1) uma preparação farmacêutica para evitar ou para tratar a cistite intersticial, que inclua um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE 4) a titulo de ingrediente activo, (2) a preparação farmacêutica descrita em (1), na qual o inibidor de PDE 4 seja um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por roflumilast, cilomilast, ácido 3-[4-(3- clorofenil)-l-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro- 1,8-naftiridin-3-il]propanóico, 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridina-2-carbonil]piperazin-1-il}fenil)morfolina, e os seus sais, (3) a utilização de um inibidor de PDE 4 para a manufactura de uma preparação farmacêutica para evitar ou para tratar a síndrome de cistite intersticial, (4) a utilização descrita em (3), na qual o inibidor de PDE 4 seja um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por roflumilast, cilomilast, ácido 3-[ 4-(3-clorofenil)-l-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-3- il]propanóico, 4—(4—{4—[6—(3,4-dimetoxifenil)-piridina-2-carbonil]piperazin-l-il}fenil)-morfolina, e os seus sais. 11
Quanto se segue descreve em pormenor a invenção presente.
De acordo com esta especificação, o "inibidor de PDE 4" não tem qualquer limitação especial, excepto que terá de será um composto com actividade inibidora de PDE 4 e que tenha um efeito de evitar ou de tratar a "síndrome de dor pélvica crónica" definida pela invenção presente, e, por exemplo, um composto com um valor de IC50 de 5 μΜ ou menos, em especial um valor de IC50 de 500 nM ou menos, medido pelo teste da actividade inibidora de PDE 4 tal como descrito, por exemplo, no Exemplo de Teste 1 da Publicação Internacional de Patente 01/30.779. A titulo de um tal inibidor podem utilizar-se como exemplos ilustrativos o roflumilast, o cilomilast, o ácido 3-[ 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-3-il]propanóico (a que doravante se fará referência sob a designação de Composto A), a 4—(4—{4—[6—(3,4— dimetoxifenil)piridina-2-carbonil]piperazin-1-il}fenil)morfolina, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os inibidores de PDE 4 descritos nas acima mencionadas referências de Patente 6 a 10, e outros semelhantes. São preferidos entre estes o roflumilast, o cilomilast, o ácido 3-[ 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-3-il]propanóico, e a 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridina-2-carbonil]piperazin-l-il}fenil)morfolina, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Estes inibidores de PDE 4 podem ser facilmente obtidos pelos métodos de 12 produção descritos nas referidas referências de patente. Além disto, a invenção presente inclui uma preparação farmacêutica para evitar ou para tratar, que utiliza em conjunto dois ou mais destes inibidores de PDE 4.
Os inibidores de PDE 4 mencionados acima também podem formar sais de adição a ácidos ou em alguns casos, sais com bases, e estes sais estão incluídos na invenção desde que se trate de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A título ilustrativo, um sal de adição a um ácido com um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico e o ácido fosfórico, ou com um ácido orgânico tal como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido oxálico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido aspártico e o ácido glutâmico, um sal com uma base inorgânica tal como sódio, potássio, magnésio, cálcio, e alumínio, ou com uma base orgânica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, e ornitina, e um sal de amónio ou outros semelhantes, podem ser exemplificativos. Para além disto, os inibidores de PDE ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem assumir a forma de diversos hidratos ou solvatos, e as suas substâncias polimórficas também estão incluídas. Podem fabricar-se facilmente os sais destes inibidores de PDE 4 13 por métodos de formaçao de sais, que podem ser empregados em geral pelos especialistas da técnica.
Além disto, as misturas e as formas isoladas dos diversos estereoisómeros tais como as de isómeros geométricos, tautómeros, e isómeros ópticos, estão incluídas nos inibidores de PDE 4 mencionados acima. Podem isolar-se e purificar-se estes isómeros por métodos convencionalmente conhecidos tais como a extracção, a precipitação, a cromatografia diferencial, a cristalização fraccionada, a recristalização e outros semelhantes. Além disto, podem resolver-se os isómeros ópticos por métodos habituais, tais como uma cristalização fraccionada na qual são recristalizados com um sal apropriado, numa cromatografia em coluna, e outros métodos semelhantes.
Prepara-se uma preparação farmacêutica que inclui como ingrediente activo um inibidor de PDE 4 utilizando veículos, cargas e outro agentes aditivos utilizados em geral na preparação de preparações farmacêuticas. A sua administração pode ser quer uma administração por via oral usando as formas de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções ou outras semelhantes, ou uma administração parentérica usando as formas de injecções para administração endovenosa, injecção intramuscular ou outras semelhantes, de supositórios, de preparações percutâneas, preparações transnasais, inalações, injecções intravesicais ou outras 14 semelhantes. A dose é opcionalmente decidida levando em consideração os sintomas, a idade, o sexo e outras semelhantes, de cada paciente a que se irá administrar, mas é habitualmente de entre cerca de 0,001 mg/kg e 100 mg/kg por adulto, ao dia, no caso de uma administração por via oral, que pode ser administrada de uma só vez ou dividida em 2 a 4 tomas. Além disto, quando for administrada por via endovenosa devido ao sintoma, ela é administrada em geral a entre cerca de 0, 0001 mg/kg e 10 mg/kg por adulto, por administração, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além disto, no caso de uma inalação, ela é em geral administrada na gama de entre 0,0001 mg/kg e 1 mg/kg por adulto e por administração, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A titulo de composição sólida para utilização na administração por via oral de acordo com a invenção presente, são utilizados comprimidos, pós, grânulos e outros semelhantes. Numa tal composição sólida, mistura-se uma ou mais substâncias activas com pelo menos uma carga inerte tal como lactose, manitol, glucose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, silicato de magnésio e alumínio ou outros semelhantes. No caso geral, a composição pode conter aditivos inertes tais como um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio, um agente desintegrante tal como carboximetilamido sódico, um agente solubilizante e um agente que auxilie a dissolução. Quando for necessário, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com um 15 revestimento de açúcar ou com uma película de um agente de revestimento gástrico ou entérico.
Nas composições líquidas para administração por via oral incluem-se emulsões aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, soluções, suspensões, xaropes, elixires e outros semelhantes, contendo um solvente inerte utilizado em geral, tal como água purificada ou etanol. Além do solvente inerte, esta composição também pode conter agentes auxiliares tais como um agente dissolvente, um agente humectante, e um agente de suspensão, bem como edulcorantes, sabores, aromas e anti-sépticos.
As injecções para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões assépticas aquosas ou não aquosas. Incluem-se nos exemplos de solventes aquosos a água destilada para injecção e o soro salino fisiológico. Incluem-se nos exemplos de solventes não aquosos o propilenoglicol, o polietilenoglicol, óleos de plantas tais como o azeite, álcoois tais como o álcool etílico, polissorbato 80 (nome comercial) e outros semelhantes. Uma tal composição também pode conter além disto um agente de tonicidade, um anti-séptico, um agente humidificante, um agente emulsionante, um agente dispersante, um agente estabilizante, um agente solubilizante e um agente que auxilie a dissolução. Estas composições são esterilizadas, por exemplo por filtração através de um filtro que retenha as bactérias, por mistura com um germicida, ou por irradiação. Em alternativa, elas 16 podem ser utilizadas transformando-as em primeiro lugar em composições sólidas estéreis e em seguida dissolvendo-as ou suspendendo-as em água estéril ou num solvente estéril para injecção antes da sua utilização.
Utilizam-se as preparações transmucosais tais como as inalações e as preparações transnasais sob forma sólida, liquida ou semi-sólida, e elas podem ser produzidas de acordo com métodos convencionais conhecidos. Por exemplo, podem adicionar-se opcionalmente cargas tais como lactose e amido, bem como um agente de ajustamento do pH, um anti-séptico, um tensioactivo, um lubrificante, um estabilizante, um espessante e outros semelhantes. Pode utilizar-se um dispositivo adequado para inalação ou para sopragem, para a administração. Por exemplo, pode administrar-se um composto tal e qual, ou sob a forma de um pó ou a de uma mistura formulada ou de uma solução ou suspensão, misturando o composto com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, utilizando dispositivos convencionalmente conhecidos ou um nebulizador, tal como um dispositivo para inalação que administra quantidades medidas previamente determinadas. Um inalador de pós secos ou outro semelhante pode destinar-se a uma utilização envolvendo uma única administração ou diversas administrações, e podem utilizar-se pós secos ou cápsulas contendo pós. Em alternativa, pode tratar-se de um aspersor de aerossol sob pressão ou de uma forma semelhante que utilize um gás apropriado para arrastamento, tal como um 17 clorofluoroalcano, um hidrofluoroalcano, dióxido de carbono ou outros semelhantes.
Breve Descrição das Figuras A Fig. 1 mostra o resultado do grupo a que se administrou o ácido 3-[ 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridin-3-il]propanóico (composto A) no Exemplo 1. A Fig. 2 mostra o resultado do grupo a que se administrou o roflumilast e do grupo a que se administrou o cilomilast no Exemplo 1. A Fig. 3 mostra o resultado do grupo a que se administrou o composto A no Exemplo 2.
Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção
Quanto se segue descreve a invenção presente ilustrando-a por intermédio de exemplos, mas estes não limitam o âmbito da invenção invention.
Exemplo 1
Eficácia dos inibidores de PDE 4 no modelo de cistite induzida por antigénio em ratos 18
Levou-se a cabo uma sensibilização a antigénio administrando por via intraperitoneal soro salino fisiológico contendo ovalbumina (OA, 1 mg/mL)-gel de hidróxido de alumínio (Alum, 20 mg/mL) a ratos fêmea Brown Norway (BN) , a uma dose de 1 mL por animal em 3 dias seguidos. Completada a sensitbilização, cada animal levou um cateter na uretra, sob anestesia, e injectou-se uma solução de OA a 3 % em soro salino fisiológico na bexiga para se induzir a cistite, utilizando-se os animais resultantes como grupo de controlo. Além disto, utilizou-se como grupo a soro salino fisiológico um grupo de ratos em cujas bexigas sensibilizadas se injectou soro salino fisiológico. Utilizou-se um grupoao qual se havia administrado por via oral composto A (a 3 mg/kg) , roflumilast (a 3 mg/kg) ou cilomilast (a 30 mg/kg) 1 hora antes da injecção intravesical de antigénio como grupo de administração de composto A, grupo de administração de roflumilast ou grupo de administração de cilomilast. Passadas 24 horas da administração intravesical de antigénio, removeram-se as bexigas sob anestesia com pentobarbital, e prepararam-se extractos de bexiga de acordo com o método de Malley te al. (Fisiológica Genómicas, (EUA)., 2002, 9(1), págs. 5 - 13). Mediu-se a actividade da peroxidase em cada extracto de bexiga de acordo com o método de Bradley te al. (The Journal of Investigativa Dermatólogo, (Inglaterra), Março de 1982, 78(3), págs. 206 - 9) utilizando mieloperoxidase humana (fabricada pela Sigma) como padrão, e exprimiram-se os resultados definindo a actividade da peroxidase do grupo a 19 soro salino fisiológico como 0 %, e a actividade da peroxidase no grupo de controlo como 100 %.
Quando se provocou uma cistite induzida por antigénio levando a cabo a injecção de antigénio na bexiga de cada um dos ratos BN sensibilizados, e se mediu a actividade da peroxidase no tecido da bexiga atitulo de um dos Índices da cistite, observou-se um aumento da actividade da peroxidase no tecido da bexiga do grupo de controlo. A este respeito, confirmou-se a presença de peroxidase de eosinófilos nesta actividade aumentada de peroxidase usando 3-amino-l,2,4-triazole (5 mM) (Journal of Immunological Methods, (Holanda), 11 de Maio, 1984, 70(1), págs. 119 - 25) . No grupo de administração de roflumilast, no grupo de administração de cilomilast e no grupo de administração de composto A, aos quais se administraram estes inibidores de PDE 4, o aumento da actividade de peroxidase foi inibido respectivamente em 79 %, 68 % e 72 % (Figs. 1 e 2) . Isto é, a infiltração de granulócitos incluindo eosinófilos na bexiga induzida por antigénio havia sido inibida.
Uma vez que se considera que uma inflamação crónica provocada pela activação de células inflamatórias e pela sobre-expressão de diversos factores decrescimento e de citoquinas que a acompanha se reflecte no estado de doença cistite intersticial, e estes inibidores de PDE 4 inibiam a infiltração de granulócitos na bexiga induzida por antigénio, existe uma possibilidade que os inibidores 20 de PDE 4 sejam úteis a título de agentes terapêuticos para a cistite intersticial.
Exemplo 2
Eficácia dos inibidores de PDE 4 no modelo da cistite induzida por ácido clorídrico em ratos
Induziu-se uma doença na bexiga montando-se um cateter na uretra de cada um dos ratos fêmea Brown Norway (BN) sob anestesia cométer,injectando-se ácido clorídrico 0,4 N na bexiga (0,15 mL por cada rato) . Logo a seguir à indução da patologia na bexiga, administrou-se o composto A (a 1 mg/kg) ou um veículo (solução aquosa de metilcelulose a 0,5 %) por via oral, uma vez ao dia durante 10 dias, e utilizaram-se respectivamente como grupo de administração de composto A ecomo grupo de controlo. Além disto utilizou-se um grupo ao qual se injectou soro salino fisiológico na bexiga (0,15 mL por cada rato), administrando-se por via oral uma vez ao dia o veículo durante 10 dias a partir do dia seguinte, como grupo a soro salino fisiológico. Passados 11 dias da indução da patologia na bexiga, fixou-se cada um dos ratos em posição supina sob anestesia com uretano e equipou-se com um cateter na uretra, e através de uma válvula de três vias, utilizou-se uma das extremidades para passagem da injecção e ligou-se a um transdutor de pressão (DX-312, manufacturado pela NIHON KOHDEN). Injectou-se continuamente soro salino na bexiga (50 pL/minuto) utilizando uma bomba de infusão (modelo 22, 21
Harvard), e amplificou-se a pressão intravesical durante essa altura comum pré-amplificador (AP-621G, manufacturado pela NIHON KOHDEN),registando-se com um registador. Mostra-se na Fig. 3 um perfil típico de pressão intravesical. Observou-se um reflexo de micção a um intervalo praticamente constante no grupo a soro salino, e a pressão intravesical do período de repouso era de 10 mm de Hg ou menos, sendo a pressão máxima de contracção da bexiga na altura da micção da ordem de 30 mm de Hg. Em comparação com isto, no caso do grupo de controlo, observou-se um aumento da pressão intravesical no período de repouso, mas o aumento da pressão de contracção da bexiga na altura da micção era difícil de detectar, e a frequência de micção era elevada. No grupo sob administração do composto A, o aumento da pressão intravesical do período de repouso estava inibido, e o aumento da pressão intravesical acompanhado pelo reflexo de micção também foi observado. Além disto, o intervalo entre reflexos de micção era também quase o mesmo que o observado no grupo a que se administrou soro salino. Com base nestes resultados, mostrou-se que o composto A, a título de inibidor de PDE 4, possui um efeito terapêutico sobre o reflexo de micção e sobre a função da bexiga marcadamente lesionada pela injecção do ácido clorídrico na bexiga.
Aplicabilidade Industrial
Tal como se descreveu acima, demonstrou-seque os inibidores de PDE incluindo o composto A e o roflumilast 22 possuem o efeito terapêutico, nos métodos de teste da cistite intersticial. Deste modo, de acordo com a invenção, torna-se possivel proporcionar um medicamento que inclua um inibidor de f osf odiesterase 4 (PDE 4) a titulo de ingrediente activo, a titulo de agente profiláctico ou terapêutico para a cistite intersticial, sendo que se tem sentido a falta de agentes efectivos preventivos ou terapêuticos.
Lisboa, 8 de Fevereiro de 2021.

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação farmacêutica para utilização para evitar ou para tratar a cistite intersticial, que inclua um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE 4) a titulo de um ingrediente activo.
2. A preparação farmacêutica para utilização para evitar ou para tratar a cistite intersticial descrita na Reivindicação 1, na qual o inibidor de PDE 4 seja um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por roflumilast, cilomilast, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-l,8-naftiridrin-3-il]propanóico, 4—(4—{4—[6—(3,4-dimetoxifenil)piridina-2- carbonil]piperazin-l-il}fenil)morfolina, e os seus sais.
3. Utilização de um inibidor de PDE 4 para o fabrico de uma preparação farmacêutica para evitar ou para tratar a cistite intersticial.
4. A utilização descrita na Reivindicação 3, na qual o inibidor de PDE 4 seja um composto seleccionado de entre o conjunto constituído por roflumilast, cilomilast, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-l-etil-7-metil-2-oxo-l,2-dihidro-1,8-naftiridrin-3-il]propanóico, 4—(4—{4—[6—{3,4— dimetoxifenil)piridina-2-carbonil]piperazin-l- il } f enil ) morf olina, e os seus sais. Lisboa, 8 de Fevereiro de 2012.
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