WO2005049087A1 - 慢性骨盤痛症候群治療剤 - Google Patents

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WO2005049087A1
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Miki Kobayashi
Satoshi Kubo
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for chronic pelvic pain syndrome.
  • Non-patent Documents 1 and 2 Interstitial cystitis is a non-infectious inflammatory disease whose symptoms are urgency, frequent urination, or pain around the bladder and pelvis. People are affected, 90% of which are reported to be women. The exact etiology of the disease is unknown at present, but there are increases in mast cells, eosinophils, and T cells in the patient's bladder tissue (Non-Patent Documents 3-6), and epithelial damage and mast cells in urine. Markers suggesting activation and eosinophil infiltration and inflammatory cytokines are elevated (Non-patent Document 7).
  • Non-Patent Documents 8 to 10 have been suggested. Therefore, as one aspect of the pathophysiology of interstitial cystitis, chronic inflammation due to the activity of inflammatory cells such as mast cells and the overexpression of various growth factors and cytokines associated therewith are caused by excessive tissue repair. Reversion may induce fibrosis and sensory nerve hypersensitivity, which may be associated with frequent urination and pain around the bladder and pelvis.
  • Non-Patent Documents 11, 12 and 13 Non-Patent Documents 11, 12 and 13).
  • Prostatitis like interstitial cystitis, is an inflammatory disease with symptoms such as pain around the pelvis, frequent urination, and urgency.
  • NASH National Institutes of Health
  • prostatitis is classified into categories I to IV (Non-patent Documents 14).
  • Chronic non-bacterial prostatitis which accounts for the largest proportion of prostatitis, has been classified into Category III along with chronic pelvic pain syndrome. “Chronic abacterial Prostatitis / Chronic Pelvic Pain Syndrome (CPPS)) ”.
  • Chronic non-bacterial prostatitis / chronic pelvic pain syndrome and interstitial cystitis have a lot in common with symptoms and pathological conditions such as pain around the pelvis, frequent urination, and urgency, and the pathogenesis of these diseases is the same Because of the power of the opinion that this is the case, there is a direction to consider these as chronic pelvic pain syndrome (Non-patent Documents 17 and 18). Therefore, in this specification, these chronic non-bacterial prostatitis, chronic pelvic pain syndrome and interstitial cystitis are combined and treated as “chronic pelvic pain syndrome”.
  • the cyclic nucleotide phosphodiesterase is a 5 '-5 each of the intracellular signaling substances cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP). It is an enzyme that metabolizes adenosine monophosphate (5'-AMP)-and 5, -guanosine monophosphate (5'-GMP), and plays an important role in regulating intracellular cAMP and cGMP concentrations.
  • PDE has reported the existence of at least 11 types of isozymes (Non-patent Documents 19 and 20), and these tissue distributions differ from one isozyme to another.
  • the major isozymes that metabolize cAMP or cGMP may vary depending on the tissue (Non-patent Document 21).
  • PDE4 is one of the PDE isozymes expressed in inflammatory cells such as leukocytes. Based on the results of pharmacological studies to date, the inhibitor significantly suppresses the activation of immune and inflammatory cells and exerts a wide range of anti-inflammatory effects (Non-patent Documents 22 and 23). It has been reported to be effective for asthma, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and the like. However, these literatures do not report the effectiveness and availability of PDE4 inhibitors as preventive / therapeutic agents for chronic pelvic pain syndromes such as interstitial cystitis.
  • PDE4 inhibitors examples include oral flumilast (roflumilast; for example, Non-patent Document 24, Patent Document 1), cilomilast (for example, Non-Patent Document 25, Patent Documents 2 and 3), 3- [4- (3 -Black mouth phenyl)-1_ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl] propanoic acid (Patent Document 4), 4- (4- ⁇ 4 -[6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbol] piperazine-1-yl ⁇ phenyl) morpholine
  • Patent Document 5 Many compounds have been reported (see, for example, Patent Documents 6 to 10). However, these documents do not report the effectiveness and availability of PDE4 inhibitors as preventive / therapeutic agents for chronic pelvic pain syndromes such as interstitial cystitis.
  • Non-patent Document 1 Gillenwater JY, Wein AJ, “Summary of the National Institute of Ob Earth Lights Diabates ⁇ Digiestive ⁇ Ando ⁇ Kidney No. 1 ⁇ Dizzy's Workshop ⁇ On ⁇ Interstitial Cystitis (National) 'Institut' Op 'Health (National Institutes of Health), Bethesda, Maryland, (USA), August 1987, p. 28-29
  • Non-Patent Document 2 “The Journal of Urology”, (USA) ) July 1988, No. 140, No. 1, p. 203-6
  • Non-Patent Document 3 “British Journal of Urology” (UK), June 1982, 54th, No. 3, ⁇ ⁇ 283-6
  • Non-Patent Document 4 "British Journal of Urology” (UK), October 1983, 55th, No. 5, p. 495-500
  • Non-Patent Document 5 "International 'Journal of Urology'
  • Non-Patent Document 7 "Urology”, (USA), June 2001, No. 57, No. 6, Addendum 1, p. 15-21
  • Non-Patent Document 8 "American Journal of Clinical Pathology” (USA), November 1979, 72, 5, p. 777-84,
  • Non-Patent Document 9 “The Journal of Urology” (USA), March 1993, Volume 149, No. 3, p. 465-9
  • Non-Patent Document 10 "Urology”, (USA), May 1997, 49 ⁇ , No. 5, Addendum 1, p. 52-7
  • Non-patent literature 1 Japan Interstitial Cystitis Study Group, “Interstitial Cystitis-From Epidemiology to Treatment”, published by medical books, April 20, 2002
  • Non-Patent Document 1 2 "Urology”, (USA), December 20, 2000, 56 ⁇ , No. 6, p. 940-5
  • Non-Patent Document 1 3 "Expert ⁇ Opinion ⁇ On" investigator Nore-Drugs (Expert Opinion on Investigational Drugs) ⁇ (UK) ⁇ 2001, March, 10th, No. 3, p. 521-46
  • Non-Patent Document 1 5 "International Journal of Urology” ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (Australia), September 2001, Vol. 8, No. 9, p. 495-9
  • Non-Patent Document 1 6 "Urology”, (USA), December 1997, 50 ⁇ , No. 6, p. 893-9
  • Non-Patent Document 1 7 "Urology”, (USA), April 1995, No. 45, No. 4, p. 587-90
  • Non-Patent Document 1 8 “Textbook of Prostatitis”, Isis Medical Media; Isis Medical Media; Oxford, (UK), 1999, p. 169- 176
  • Non-Patent Document 9 "American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine” (USA), 1998, 157 ⁇ , p 351-370
  • Non-Patent Document 20 "Current Opinion in Cell Biology", (USA), 2000, 12 ⁇ , ⁇ ⁇ 174-179
  • Non-Patent Document 2 1 "The Journal of Allergy and Clinical Immunology", (USA), 2001, 108, p. 671-680
  • Non-Patent Document 2 2 “Trends in Pharmacological Sciences” J, (UK), 1997, 18 ⁇ , p. 164-171
  • Non-patent literature 2 3 "Immunopharmacology (Immunopharmac 0 logy)” ), 2000, 47 ⁇ , p. 127-162,
  • Non-Patent Document 2 4 “The Journal of Pharmacology and Pharmacology and Thex Permantanor Therapeutics”
  • Non-Patent Document 2 5 “The 'Journal' of Pharmacology 'and' Ex. 'The Journal of Pharmacology and
  • Patent Document 1 International Publication No. 9 5 Z 0 1 '3 3 8 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 9 5/2 4 3 8 1
  • Patent Document 3 International Publication No. 0 1 Z 8 7 2 8 1 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 0 1 Z 3 0 7 7 9 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 9 6 Z 0 6 8 A 3 Nonfret
  • Patent Document 7 International Publication No. 9 7 Z 1 90 7 8 Panfred
  • Patent Document 8 Japanese Patent Application Laid-Open No. 1.1 1 2 9 2 8 78
  • Patent Document 9 Japanese Patent Application Laid-Open No. 1 1 1 2 9 2 8 7 7
  • Patent Document 10 US Patent No. 6 5 4 4 9 8 3 Disclosure of Invention 'As described above, a unified treatment method for chronic pelvic pain syndrome including interstitial cystitis has not been established so far. In addition, since there are no drugs that are effective as prophylactic / therapeutic agents, establishment of standard therapies and development of effective prophylactic / therapeutic agents are eagerly desired.
  • PDE4 inhibitors represented by these compounds are useful as therapeutic agents for chronic pelvic pain syndromes such as interstitial cystitis.
  • the PDE4 inhibitor 3_ [4- (3-chlorophenyl) -1_ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3 -Yil]
  • the present invention was completed by finding that propanoic acid has a therapeutic effect on urinary reflex and bladder function that were significantly damaged in a test method using rat hydrochloric acid-induced cystitis model. That is, the present invention provides:
  • a preventive or therapeutic agent for chronic pelvic pain syndrome comprising a phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor as an active ingredient.
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • PDE4 inhibitor is roflumilast, cilomilast, 3-[4- (3-black mouth phenol)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine -3-yl] propanoic acid and 4- (4- ⁇ 4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-forcel] phenyl] piperazine 1 -il ⁇ clay
  • the agent according to (1) which is a compound selected from the group consisting of (nyl) morpholine or a salt thereof.
  • PDE4 inhibitor is roflumilast, cilomilast, 3-[4-(3-clonal phenyl) -1-ethyl-7-methyl-2-oxo_1,2-dihydro-1,8-naphthyridine- 3_yl] propanoic acid and 4_ (4- ⁇ 4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbol] piperazine-1-yl ⁇ phenol) morpholine
  • 4_ 4- ⁇ 4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbol] piperazine-1-yl ⁇ phenol
  • Chronic pelvic pain syndrome is interpoor cystitis, any one of (4) to (6) Use as described in. ⁇
  • a method for preventing or treating chronic pelvic pain syndrome comprising administering an effective amount of a PDE 4 inhibitor to a patient.
  • PDE 4 inhibitor is roflumilast, cilomilast, 3- [4- (3-black mouth phenol) -1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro- ⁇ , 8_naphthyridine -3 -yl] propanoic acid and 4- (4- ⁇ 4_ [6- (3, 4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-force, luponyl] piperazine-1-yl ⁇ furyl (8)
  • the method according to (8) which is a compound selected from the group consisting of morpholine or a salt thereof.
  • the “PDE4 inhibitor” is not particularly limited as long as it is a compound having PDE4 inhibitory activity and having the effect of preventing and treating “chronic pelvic pain syndrome” according to the present invention.
  • PDE4 P and harmful agents include oral flumilast, siromilast, 3- [4- (3-gulfolate) -1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1, 2 -Dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl] propanoic acid (hereinafter referred to as Compound A), 4- (4- ⁇ 4- [6-(3,4-dimethoxyphenyl) pyridine] -2-carbol ] Piperazine-1-inole ⁇ phenol) morpholine and pharmaceutically acceptable salts thereof, and PDE inhibitors disclosed in Patent Documents 6 to 10 and the like.
  • oral flumilast, cilomilast 3- [4- (3-mouth oral phenyl)-1 -ethyl-7-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-1,8-naphthyridine-3 -Yl] propanoic acid, 4- (4- ⁇ 4- [6-(3, 4-dimethoxyphenyl) pyridine-2- force [Lu] piperazine-zyl ⁇ phenyl) morpholine and their pharmaceutically acceptable salts.
  • PDE4 inhibitors can be easily obtained by the production method described in the patent literature.
  • the present invention includes a prophylactic / therapeutic agent or a prophylactic / therapeutic method using one or more of these PDE4 inhibitors in combination.
  • the PDE4 inhibitor may form an acid addition salt or a salt with a base, and is included in the present invention as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, 'formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid
  • Acid addition salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, Examples thereof include salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, or urchin, and ammonium salts.
  • the PDE4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be various hydrates and solvent solvates, and further includes those polymorphic substances.
  • the salts of these PDE4 inhibitors can be easily produced by salt formation methods that can be usually employed by those skilled in the art.
  • the PDE4 inhibitor includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated isomers. These isomers can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like. Optical isomers can be resolved by a conventional method such as fractional crystallization by recrystallization with an appropriate salt or column chromatography.
  • the PDE4 inhibitor also includes pharmacologically acceptable prodrugs.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound that is converted to a PDE4 inhibitor by solvolysis or under physiological conditions. As a group that forms a prodrug,
  • Prodrugs of these PDE4 inhibitors can be easily prepared by methods that can be generally employed by those skilled in the art.
  • chronic pelvic pain syndrome includes chronic non-bacterial prostatitis, chronic pelvic pain syndrome (narrow sense), and interstitial cystitis, and particularly only chronic pelvic pain syndrome (narrow sense). When distinguishing it from chronic non-bacterial prostatitis and interstitial cystitis, it is written as “Narrowly defined chronic pelvic pain syndrome”. '
  • 'A preparation containing a PDE4 inhibitor as an active ingredient is usually prepared using a carrier excipient and other additives used for formulation.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intravenous or intramuscular injection, suppository, transdermal, nasal, inhalation, or intravesical Any form of parenteral administration such as an injection may be used.
  • the dose is appropriately determined according to the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc. Do this once, or in 2 to 4 divided doses.
  • When administered intravenously depending on the symptoms it is usually administered once or multiple times in the range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • inhalation it is usually possible to administer once to several times a day in the range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances are present in at least one inert excipient such as lactose, mannitol, puduce sugar, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly Mixed with Bierpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as carboxymethyl starch sodium, a solubilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agents.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and generally used inert solvents such as purified water, ethanol, etc. Including. In addition to the inert solvent, this composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solvents include fu. Mouth pyrendalicol, polyethylene Daricol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate
  • compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, and solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a noctomy retention filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods.
  • an excipient such as ratatoose starch, a pH adjuster, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizer, a thickener and the like may be added as appropriate.
  • 'appropriate devices for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as black mouth fluoroal strength, hydrofluoroal strength or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as black mouth fluoroal strength, hydrofluoroal strength or carbon dioxide.
  • FIG. 2 shows the results of a roflumilast administration group and a cilomilast administration group in Example 1. ',
  • FIG. 3 shows the results of the compound A administration group in Example 2.
  • Compound A (3 mg / kg), oral flumilast (3 mg / kg) or siromilast (30 mg / kg) were orally administered 1 hour prior to intravesical antigen injection.
  • Group and cilomilast administration group 24 hours after antigen intravesical injection, the bladder was removed under pentoparbital anesthesia, and the method of Malley et al. (“Physiological Genomics”, (USA), 2002, 9 ⁇ , A bladder extract was prepared according to No. 1, p. 5-13).
  • Peroxidase activity in bladder extracts was determined by the method of Bradley et al. ("The Journal of Investigative Dermatology"), (UK), 1982, 3 Moon, 78 ⁇ , No. 3, p. 206-9) Human myeloperoxidase (Sigma) was measured as a standard, and the peroxidase activity of the saline group was expressed as 0%, and the peroxidase activity of the control group was expressed as 100%.
  • the ⁇ 4 inhibitor is useful as a therapeutic agent for interstitial cystitis.
  • a brown norue ( ⁇ ) female rat was fitted with a urinary catheter under ether anesthesia, and 0.4 ⁇ hydrochloric acid was injected into the bladder (0.15 mL per rat) to cause bladder injury.
  • Compound A (lmg / kg) or a solvent (0.5% aqueous methylcellulose solution) was orally administered once a day for 10 days from the day after the onset of bladder injury, and each was used as a compound A administration group and a control group.
  • the group in which saline was injected intravesically (0.15 mL per rat) and the solvent was orally administered once a day for 10 days was defined as the saline group.
  • the rat was fixed in a supine position under urethane anesthesia, a urinary catheter was attached, one end was used as an injection path via a three-way stopcock, and the other end was connected to a pressure transducer (DX-312, Nippon Koden) did.
  • a pressure transducer DX-312, Nippon Koden
  • physiological pressure was continuously infused into the bladder (50 z L / min), and the intravesical pressure was amplified with a pull amplifier (AP-621G, Nihon Kohden) and recorded with a recorder.
  • a typical intravesical pressure pattern is illustrated in Figure 3.
  • PDE4 inhibitors including compound A and oral flumilast have been shown to have therapeutic effects in the interstitial cystitis test method. Therefore, according to the present invention, prevention against chronic pelvic pain syndromes (chronic non-bacterial prostatitis, chronic pelvic pain syndrome in a narrow sense, and interstitial cystitis) for which no effective therapeutic agent has existed so far.
  • a therapeutic agent it has become possible to provide a medicine containing a phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor as an active ingredient.

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Abstract

シロミラスト、ロフルミラストなどの種々のホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害剤を有効成分とする慢性骨盤痛症候群（慢性非細菌性前立腺炎、狭義の慢性骨盤痛症候群及び間質性膀胱炎）の予防・治療剤に関する。

Description

慢性骨盤痛症候群治療剤 技術分野
本発明は、 慢性骨盤痛症候群の予防 ·治療剤に関する。 背景技術
間質性膀胱炎は、尿意切迫感や頻尿、 あるいは膀胱及び骨盤周辺の疼痛を症状と する非感染性の炎症性疾患であり （非特許文献 1及び 2 ) 、米国では 45〜： 100万人 が罹患し、 その 90%が女性であると報告されている。 その明確な病因は現在のとこ - ろ不明であるが、 患者の膀胱組織では肥満細胞や好酸球、 T細胞の増加が認められ (非特許文献 3〜6 ) 、尿では上皮傷害や肥満細胞の活性化、好酸球浸潤を示唆す るマーカーや炎症性サイトカインが上昇している （非特許文献 7 ) 。 更に、膀胱組 織への免疫グロプリンゃ補体の沈着が同定されること、気管支喘息や関節リゥマチ といった疾患の併発を伴う場合が多く認められることから、全身性のァレルギ一や 自己免疫疾患の関与が示唆されている （非特許文献 8〜1 0 ) 。 これらのことから 間質性膀胱炎の病態の一面として、肥満細胞を始めとした炎症性細胞の活性ィ匕によ る慢性炎症とそれに伴う各種成長因子やサイトカインの過剰発現が、組織の過剰修 復ゃ線維化、知覚神経の過敏性を誘発し、 これらが頻尿や膀胱及び骨盤周辺の疼痛 に結びついている可能性が考えられる。
しかしながら、広範な抗炎症作用を有し喘息ゃァトピー性皮膚炎に対し著効を有 するステロイド薬は、 間質性膀胱炎に対じては、 ほとんど使用されない。 その他の 治療法として膀胱水圧 ¾張法、 膀胱内注入療法 （ジメチルスルホキシド （DMS0)又 はへパリン)、内服薬 (抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症剤 (NSAIDs) 等）が挙げられるが、 統一された治療法や標準となるような有効な予防 ·治療薬は 存在しないのが現状である （非特許文献 11、 1 2及び 1 3 ) 。
—方、前立腺炎は、 間質性膀胱炎と同様に骨盤周辺の疼痛や頻尿、尿意切迫感な どの症状を伴う炎症性疾患である。 米国国立衛生研究所 （National Institutes of Health (NIH) ) から提唱された新たな分類では、 前立腺炎はカテゴリー I〜IV に分類されている （非特許文献 1 4 ) 。.前立腺炎の中で最も多くの割合を占める慢 性非細菌性前立腺炎は、 慢性骨盤痛症候群と共にカテゴリー IIIに 「慢性非細菌性 前立,腺炎/慢性骨盤痛症候群（Chronic abacterial Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome (CPPS) )」 として分類されている。 慢性非細菌性前立腺炎/慢性骨盤 痛症候群の病因は明らかではないが、患者の精液中のインターロイキン- l j8 (IL-1 j3 ) 、 腫瘍壊死因子 - α (TNF- α ) 及びインターロイキン- 8 (IL- 8) が高値を示し たとの報告 （非特許文献 1 5 )や自己免疫疾患の関与を示唆する報告（非特許文献 ί 6 ) がある。 しかしながら、 間質性膀胱炎と同様に、 統一された予防 *治療法や 標準となるような有効な予防 '·治療薬は存在しない。
慢性非細菌性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群と間質性膀胱炎とは、 骨盤周辺の疼痛 や頻尿、尿意切迫感といった症状や病態に共通点が多く、 これらの疾患の発症機序 が同一であると-いう意見が有力であること力 ら、これらを慢性骨盤痛症候群として 捉えようという方向にある （非特許文献 1 7及ぴ 1 8 ) 。 そこで、 本明細書におい ても、 これら慢性非細菌性前立腺炎、慢性骨盤痛症候群及び間質性膀胱炎を合わせ て、 「慢性骨盤痛症候群」 として扱う。
ところで、 サイク リ ックヌクレオチド ' ホスホジエステラーゼ （Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) ) は、 細胞内情報伝達物質である環状アデノ シン一リン酸 (cAMP) 及ぴ環状グアノシン一リン酸 （cGMP) をそれぞれ 5' -アデ ノシン一リン酸 （5' -AMP)-及び 5， -グアノシン一リン酸 （5' -GMP) に代謝する 酵素であり、 細胞内 cAMP及び cGMP濃度の調節に重要な働きをしている。 PDEには 現在までに少なくとも 11種類のアイソザィムの存在が報告されており （非特許文 献 1 9及ぴ 2 0 ) 、 これらの組織分布はァイソザィム毎に異なっていることから、 cAMP又は cGMPを代謝する主要なアイソザィムが組織により異なっている可能性が ある （非特許文献 2 1 ) 。
PDE4は白血球等の炎症性細胞に発現する PDEアイソザィムの.一つであ,る。 今日 までの薬理学的研究結果から、その阻害薬は免疫 ·炎症性細胞の活性化を顕著に抑 制し、 広範な抗炎症作用を発揮することから （非特許文献 2 2及び 2 3 ) 、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、多発性硬化症等に対し有効であることが報告さ れている。 しかしながら、 これらの文献には間質性膀胱炎等の慢性骨盤痛症候群に 対する予防 ·治療剤としての PDE4阻害剤の有効性や使用可能性については報告さ れていない。
PDE4阻害剤としては、口フルミラスト （roflumilast；例えば、非特許文献 2 4、 特許文献 1 ) 、 シロミラスト （cilomilast；例えば、 非特許文献 2 5、 特許文献 2 及び 3 ) 、 3- [4 -（3-クロ口フエニル） - 1_ェチル -7-メチル- 2 -ォキソ -1, 2-ジヒドロ - 1， 8 -ナフチリジン - 3 -ィル]プロパン酸 （特許文献 4 ) 、 4- (4 - {4- [6- (3， 4-ジメ ト キシフエニル）ピリジン- 2-カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィル }フエニル）モルホリン
(特許文献 5 ) ^始め多くの化合物が報告されている （例えば、特許文献 6〜1 0 参照。 ) 。 し力 しながら、 これらの文献にも間質性膀胱炎等の慢性骨盤痛症候群に 対する予防 ·治療剤としての PDE4阻害剤の有効性や使用可能性については報告さ れていない。
【非特許文献 1】 ギレンウォーター 'ジエイ · ワイ （Gillenwater J. Y. ) 、 ウェイ ン .エー .ジエイ （Wein A. J. ) 、 「サマリ一 ·ォブ ·ザ ·ナショナル 'インステ ィテュート 'ォブ ·アースライティス ·ダイァベーツ ·ダイジエステイブ ·アン ド ·キドニ一 .ディジーズ ·ワークショップ ·オン ·ィンタースティシャノレ ·シ スタイテイス (Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis) 」 、 ナシ ョナル 'インスティテユート 'ォプ 'ヘルス （National Institutes of Health) 、 ベセスダ（Bethesda)、メリーランド（Maryland)、 （米国）、 1987年 8月、 p. 28-29 【非特許文献 2】「ザ'ジャーナル ·ォプ ·ゥロロジー（The Journal of Urology)」、 (米国） 、 1988年 7月、 第 140卷、 第 1号、 p. 203-6
【非特許文献 3】 「プリティッシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ゥロロジー （British Journal of Urology) 」 、 （英国） 、 1982年 6月、 第 54卷、 第 3号、 ρ· 283-6
【非特許文献 4】 「プリティッシュ ·ジャーナル ·ォプ ·ゥロロジー （British Journal of Urology) 」 、 （英国） 、 1983年 10月、 第 55卷、 第 5号、 p. 495-500
【非特許文献 5】 「インターナショナル 'ジャーナル ·ォブ'ゥロロジー
(International Journal of Urology) 」 、 （オーストラリア） 、 1998年 7月、 5 卷、 4号、 p. 329 - 35
【非特許文献 6】「ザ'ジャーナル ·ォブ ' ゥロロジー (The Journal of Urology)」、
(米国） 、 1997年 9月、 第 158卷、 第 3号、 第 1部、 p. 790- 3
【非特許文献 7】 「ゥロロジー （Urology) 」 、 （米国） 、 2001年 6月、 第 57卷、 第 6号補遺 1、 p. 15-21
【非特許文献 8】 「ァメリカン 'ジャーナル ·ォブ.クリニカル ·パソロジー (American Journal of Clinical Pathology) 」 、 （米国） 、 1979年 11月、 72 卷、 5号、 p. 777- 84 、
【非特許文献 9】「ザ ·ジャーナル ·ォブ 'ゥロロジー（The Journal of Urology)」、 (米国） 、 1993年 3月、 149巻、 3号、 p. 465- 9
【非特許文献 1 0】 「ゥロロジー （Urology) 」 、 （米国） 、 1997年 5月、 49卷、 5号、 補遺 1、 p. 52-7
【非特許文献 1 1】 日本間質性膀胱炎研究会編、 「間質性膀胱炎 —疫学から治療 まで一」 、 医学図書出版、 平成 14年 4月 20日発行
【非特許文献 1 2】 「ゥロロジー （Urology) 」 、 （米国） 、 2000年 12月 20日、 56卷、 6号、 p. 940-5
【非特許文献 1 3】 「エキスパート ·オピニオン ·オン 'インべスティグーショナ ノレ - ドラッグス (Expert Opinion on Investigational Drugs) 」 ヽ (英国) ヽ 2001 年、 3月、 10卷、 3号、 p. 521- 46
【非特許文献 1 4】 「ザ'ジャーナル 'ォプ ·ザ ·アメリカン'メディカル 'ァソ シエーシヨン (The Journal of the American Medical Association) 」 、 (米国) 、
1999年 7月 21日、 282卷、 3号、 p, 236-7
【非特許文献 1 5 ] 「ィンターナショナル ·ジャーナル ·ォブ ·ゥロロジー (International Journal of Urology) 」ヽ (オーストラリア） 、 2001年 9月、 8 巻、 9号、 p. 495-9
【非特許文献 1 6】 「ゥロロジー （Urology) 」 、 （米国） 、 1997年 12月、 50卷、 6号、 p. 893- 9
【非特許文献 1 7】 「ゥロロジー （Urology) 」 、 （米国） 、 1995年 4月、 45卷、 4号、 p. 587-90
【非特許文献 1 8】 「テキストブック 'ォプ 'プロスタタィテイス （Textbook of Prostatitis) 」 、 アイシス ·メデイカノレ ·メアイァ社 (Isis Medical Media; 、 オックスフォード （Oxford) 、 （英国） 、 1999年、 p. 169- 176
【非特許文献ュ 9 ] 「アメリカン'ジャーナル · .ォプ ' レスピラトリー 'アンド ' クリティ力ノレ ·ケア 'メアイシン (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine) 」 、 （米国） 、 1998年、 157卷、 p. 351 - 370
【非特許文献 2 0】 「カレント 'オピニオン 'イン ·セル ·パイォロジー（Current Opinion in Cell Biology) 」 、 （米国） 、 2000年、 12卷、 ρ· 174-179
【非特許文献 2 1】 「ザ'ジャーナル ·ォブ ·ァラージー 'アンド 'クリ二カル · ィムノロシー (The Journal of Allergy and Clinical Immunology) 」 、 (米国) 、 2001年、 108卷、 p. 671-680
【非特許文献 2 2】 「トレンズ ·イン 'ファーマコロジカル 'サイエンス （Trends in Pharmacological Sciences) J 、 (英国) 、 1997年、 18卷、 p. 164-171
【非特許文献 2 3】 「ィムノファーマコロジー ( Immunopharmac 0 logy) 」 、 （オラ ンダ） 、 2000年、 47卷、 p. 127-162 , 【非特許文献 2 4】 「ザ 'ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー ·アンド ·ェクス ペリメンタノレ ·セラピューティクス (The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics) 」 、 （米国） 、 2001年 4月、 297巻、 1号、 p. 267-79 【非特許文献 2 5】 「ザ 'ジャーナル'ォブ ·ファーマコロジー 'アンド 'ェクス ぺリメンタノレ ·セ'ラピューティクス (The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics) 」 、 （米国） 、 1998年 12月、 287卷、 3号、 p. 988-95
【特許文献 1】 国際公開第 9 5 Z 0 1 '3 3 8号パンフレット
【特許文献 2】 国際公開第 9 5 / 2 4 3 8 1号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 0 1 Z 8 7 2 8 1号パンフレツ
【特許文献 4】 国際公開第 0 1 Z 3 0 7 7 9号パンフレツト
【特許文献 /
5】 国際公開第 7
0 2 / 1 0 2 Ύ t¾ 。ヽ フレット
【特許文献 6】 国際公開第 9 6 Z 0 6 8 A 3号ノ ンフレット
【特許文献 7】 国際公開第 9 7 Z 1 9 0 7 8号パンフレッ ド
【特許文献 8】 特開平 1 .1一 2 9 2 8 7 8号公報
【特許文献 9】 特開平 1 1一 2 9 2 8 7 7号公報
【特許文献 1 0 】 米国特許 6 5 4 4 9 8 3号明細書 発明の開示 ' 上述のようにこれまで間質性膀胱炎を含む慢性骨盤痛症候群の統一された治療 法が確立されておらず、また、予防 ·治療剤として有効な薬剤が存在しないことか ら、 標準的治療法の確立、 有効な予防 ·治療剤の開発が切望されている。
このような状況下本発明者等は、 既存の抗うつ薬、 抗ヒスタミン薬、 NSAIDs 又 はステロイド薬で十分な予防 ·治療効果が得られていない間質性膀胱炎、慢性非細 菌性前立腺炎又は慢性骨盤痛症候群の予防 ·治療剤の開発を目的として鋭意研究 を行った。 その結果、 意外にも、 PDE4阻害剤である 3- [4- (3-クロ口フエニル) - 1 - ェチル -7 -メチル -2-ォキソ -1,2 -ジヒ ドロ- 1， 8 -ナフチリジン- 3 -ィノレ]プロパン酸、 ロフルミラスト、シロミラストが、 ラット抗原誘発膀胱炎モデルを用いた試験法に おいて膀胱内への顆粒球浸潤を抑制することを見出し、これらの化合物に代表され る PDE4阻害剤が間質性膀胱炎等の慢性骨盤痛症候群の治療剤として有用である可 能性を知見した。 さらに鋭意研究した結果、 PDE4阻害剤である 3_[4- (3-クロロフ ェ-ル）-1_ェチル -7-メチル- 2-ォキソ -1， 2-ジヒ ドロ- 1,8 -ナフチリジン- 3-ィル] プロパン酸がラット塩酸誘発膀胱炎モデルを用いた試験法において著しく傷害さ れた排尿反射及び膀胱機能の治療効果を有することを見出して、本発明を完成した。 即ち、 本発明は、 .
(1) ホスホジエステラーゼ 4 (PDE4) 阻害剤を有効成分とする慢性骨盤痛症候群 予防または治療剤。 .
(2) PDE4阻害剤がロフルミラスト、 シロミラスト、 3 - [4- (3-クロ口フエ-ル） - 1- ェチル- 7-メチル -2-ォキソ -1,2 -ジヒ ドロ- 1， 8 -ナフチリジン - 3-ィル]プロパ ン酸及ぴ 4- (4- {4- [6- (3， 4-ジメ トキシフエ-ル）ピリジン- 2 -力ルポ二ル]ピ ペラジン 1 -ィル}フ土ニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又 はその塩である、. (1) に記載の剤。
(3) 慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、 (1) または （2) のいずれか 1 項に記載の剤。
(4) 慢性骨盤痛症候群予防または治療のための PDE4阻害剤の使用。
( 5 ) 慢性骨盤痛症候群予防または治療剤を製造するための PDE4阻害剤の使用。
(6) PDE4阻害剤がロフルミラスト、 シロミラスト、 3 - [4 - (3-クロ口フエ二ル)- 1 - ェチル- 7 -メチル- 2-ォキソ _1， 2 -ジヒ ドロ- 1， 8 -ナフチリジン - 3_ィル]プロパ ン酸及ぴ 4_(4-{4-[6-(3,4-ジメ トキシフエニル）ピリジン- 2-カルボ-ル]ピ ペラジン- 1 -ィル}フエ-ル）モルホリンからなる群から選択される化合物又 はその塩である、 （4) または （5) のいずれか 1項に記載の使用。
(7) 慢性骨盤痛症候群が間貧性膀胱炎である、 （4) 乃至 （6) のいずれか 1項 に記載の使用。 ·
に関する。 また、 本発明によれば、
( 8 ) PDE 4阻害剤の有効量を患者に投与することからなる慢性骨.盤痛症候群の予 防または治療方法。 '
( 9 ) PDE 4阻害剤がロフルミラスト、シロミラスト、 3- [4- (3-クロ口フエ-ル) - 1 - ェチル -7 -メチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロ- Γ，8_ナフチリジン- 3 -ィル]プロパ ン酸及び 4 -（4- {4_ [6- (3, 4-ジメ トキシフヱ-ル）ピリジン- 2-力,ルポニル]ピ ペラジン- 1 -ィル}フヱ -ル）モルホリンからなる群から選択される化合物又 はその塩である、 （8 Γに記載の方法。 '
( 1 0 ) 慢性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、 （8 ) または （9 ) のいずれか 1項に記載の方法。
が提供される。 以下、 本発明を詳細について詳細に説明する。'
本明細書中において 「PDE4阻害剤」 とは、 PDE4阻害活性を有し、 本発明にいう 「慢性骨盤痛症候群」の予防 ·治療効果を有する化合物であれば特に限定はないが、 例えば国際特許公開 0 1 Z 3 0 7 7 9号パンフレツト試験例 1に記載の PDE4阻害 活性試験で IC5。値が 5 μ Μ以下、特に IC5。値が 500nM以下である化合物が挙げられ る。このような PDE4 P且害剤としては、具体的には口フルミラスト、シロミラスト、 3 - [4- (3-グロ口フエ-ル） - 1-ェチル -7-メチル- 2-ォキソ -1， 2 -ジヒ ドロ- 1， 8 -ナフ チリジン- 3 -ィル]プロパン酸（以下、化合物 Aという） 、 4- (4- {4- [6 - (3， 4 -ジメト キシフエニル）ピリジン- 2-カルボュル]ピぺラジン- 1-イノレ}フエ-ル）モルホリン やそれらの製薬学的に許容される塩及び前記特許文献 6〜： 1 0等に開示された PDE 阻害剤等が挙げられる。好ましくは、口フルミラスト、シロミラスト、 3- [4- (3 - ク口口フエ二ル) - 1 -ェチル -7-メチル- 2-ォキソ - 1， 2 -ジヒ ドロ- 1， 8-ナフチリジン -3 -ィル]プロパン酸、 4 -（4- {4- [6 -（3, 4 -ジメ トキシフエニル）ピリジン- 2 -力ルポ二 ル]ピぺラジン-卜ィル }フエニル）モルホリン及びそれらの製薬学的に許容される 塩である。 これらの PDE4阻害剤は当該特許文献に記載された製法により容易に入 手可能である。 また、 本発明は、 これらの PDE4阻害剤の 1種又は 2種以上を併用 する予防 ·治療剤、 又は予防 ·治療方法を包含する。
上記 PDE4阻害剤は、 酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、.かかる塩 が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、 塩酸、臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸等の無機酸や、'ギ酸、酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マイレン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン 酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリゥム、カリゥム、マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノー ルァミン、 リジン、オルュチン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられ る。 また PDE4阻害剤又はそれらの製薬学的に許容される塩は、 各種の水和物や溶 媒和物であってもよく、 更に、 それらの結晶多形の物質をも包含する。 これらの PDE4阻害剤の塩は当業者が通常採用しうる造塩法によって容易に製造することが できる。
また、 上記 PDE4阻害剤には、 幾何異性体、 互変異性体、 光学異性体などの各種 の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。 これらの異性体は、公知の方 法、 例えば、 抽出、 沈澱、 分画クロマトグラフィー、 分別結晶化、 再結晶等により 単離、精製することができる。 また、光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶 化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
また、 上記 PDE4阻害剤は、 薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。 薬 理学的に許容されるプロドラッグとは、 加溶媒分解により又は生理学的条件下で PDE4阻害剤へと変換される化合物である。 プロドラッグを形成する基としては、
「プログレス 'イン 'メデイシン （Progress in Medicine) 」 1985年、 5卷、 p. 2157- 2161や「医薬品の開発」、廣川書店、 1990年、第 7卷、分子設計、 p. 163-198 に記載の基が挙げられる。 これらの PDE4阻害剤のプロドラッグは当業者が通常採 用しうる方法により容易に製遣することができる。
本明細書において、 「慢性骨盤痛症候群」 とは、 慢性非細菌性前立腺炎、 慢性骨 盤痛症候群 （狭義） 及び間質性膀胱炎を包含し、 特に慢性骨盤痛症候群 （狭義） の みを慢性非細菌性前立腺炎及び間質性膀胱炎と区別する場合には、 「狭義の慢性骨 盤痛症候群」. と表記する。'
' PDE4阻害剤を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体ゃ賦 形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 あるい は静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 経鼻剤、 吸入剤あるいは膀胱内注入剤等 による非経口投与のいずれの形態であつてもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常、 経口投与の場合、 成人 1日当たり 0. 001
Figure imgf000011_0001
程度でぁり、 これを 1回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、通常、 成 人 1回当たり 0. 0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与され る。 また、 吸入の場合は、 通常、 成人 1回当たり 0. 0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範 囲で 1日に 1回乃至複,数回投与きれる。
, 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては 一つ又はそれ以上の活性物質が、少 なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 プドウ糖、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロリ ドン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活 性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスタ ーチナトリゥム等の崩壊剤、溶解剤、溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は 丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ い。 ' , 経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、液剤 懸濁剤、 シロ ップ剤、ェリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤 のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばフ。口ピレンダリコール、 ポリエチレンダリコール、 オリープ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート
80 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解剤、溶解補助剤を含んでもよい。 これらは例えば ノ クテリァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。 また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用 溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、 液体、 半固体状のものが用いられ、 従来公 知の方法に従って製造することができる。 例えば、 ラタトースゃ澱粉のような賦形 剤や、 更に、 pH調整剤、 防腐剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 安定剤や増粘剤等が適宜添 加されていてもよい。 投与は、'適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用するこ とができる。 例えば、 計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用し て、 化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、 もしくは医薬的に許容し 得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。 乾燥粉末吸 入器等は、 単回又は多数回の投与用のものであってもよく、 乾燥粉末又は粉末含有 カプセルを利用することができる。 あるいは、 適当な駆出剤、 例えば、 クロ口フル ォロアル力ン、 ヒドロフルォロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した 加圧エアゾールスプレー等の形態であつてもよい。 . 図面の簡単な説明 【図 1】 実施例 1における 3- [4- (3-ク口口フエニル) - 1 -ェチル -7-メチル- 2-ォキ ソ- 1， 2 -ジヒドロ- 1， 8 -ナフチリジン -3-ィル]プロパン酸（ィヒ合物 A)投与群の結果 を示す。
【図 2】実施例 1におけるロフルミラスト投与群及びシロミラスト投与群の結果を 示す。' ，
【図 3】 実施例 2における化合物 A投与群の結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、実施例によって本発明を具体的に説明する 、 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
実施例 1
ラット抗原誘発膀胱炎モデルにおける PDE4阻害剤の有効性 ' ■ ブラウン ノルウェー (BN)系雌性ラットにォバルブミン（0A， l mg/mL)-水酸化ァ ルミェゥ Λゲル (Alum, 20 mg/mL)を含有する生理食塩液を 1匹当たり 1 mL、 3日間 連続して腹腔内投与することにより抗原感作を行った。感作成立後に麻酔下で動物 に尿道カテーテルを装着し、 3%0A/生理食塩液を膀胱内に注入することにより膀胱 炎症を惹起させ、対照群とした。 また、感作ラットの膀胱内に生理食塩液を注入し た群を生食群とした。 化合物 A (3 mg/kg)、 口フルミラスト（3 mg/kg)又はシロミラ スト（30 mg/kg)を抗原膀胱内注入の 1時間前に経口投与した群を、 それぞれ化合物 A投与群、 ロフノレミラスト投与群、 シロミラスト投与群とした。 抗原膀胱内注入の 24 時間後、 ペントパルビタール麻酔下で膀胱を摘出し、 マレー.（Malley) らの方 法（「フイジォロジカル'ジエノミクス （Physiological Genomics) 」、 （米国） 、 2002年、 9卷、 1号、 p. 5- 13) に従って膀胱抽出液を調製した。 膀胱抽出液中のぺ ルォキシダーゼ活性はブラッドレー （Bradley) らの方法 （ 「ジャーナル'ォブ' イ ンべスティゲ一ティブ ' ダーマ ト ロシー ( The Journal of Investigative Dermatology) 」 、 （英国） 、 1982年、 3月、 78卷、 3号、 p. 206 - 9) に従ってヒト ミエ口パーォキシダーゼ (human myeloperoxidase) (シグマ社（Sigma) ) を標準と して測定し、 生食群のペルォキシダーゼ活性を 0%、 対照群のペルォキシダーゼ活 性を 100%として表示した。
感作された BNラットの膀胱に抗原注入を行うことにより抗原誘発膀胱炎症を惹 起させ、膀胱炎症の指標の一つとして膀胱組織中のペルォキシダーゼ活性を測定す ると、対照群においては膀胱組織におけるペルォキシダーゼ活性の上昇が認められ た。なお、 この上昇したペルォキシダーゼ活性には好酸球ペルォキシダ.ーゼが含ま れることは、 3 -ァミノ- 1, 2, 4 -トリアゾール（5 raM) ( 「ジャーナル'ォブ'ィムノ ロジカル-メソッズ (Journal of Immunological Methods) 」 、 (オランダ) 、 1984 年 5月 11 日、 70卷、 1号、 p. 119-25) により確認した。 PDE4阻害剤を投与した、 ロフノレミラスト投与群、シロミラスト投与群及び化合物 A投与群では、ペルォキシ ダーゼ活性の上昇をそれぞれ 7 9。ん 6 8 %、 7 2 %抑制した（図 1及ぴ 2 )。即ち、 抗原誘宪の膀胱内への好酸球を始めとし'た顆粒球浸潤を抑制した。
炎症性細胞の活性ィ匕による慢性炎症と、それに伴う各種成長因子やサイトカイン の過剰発現が、間質性膀胱炎の病態に結びついて ·いると考えられており、 これらの
PDE4阻害剤が抗原誘発の膀胱内への顆粒球浸潤を抑制したことから、 ¾)Ε4阻害剤 が間質性膀胱炎の治療剤として有用である可能性が推察される。 '
実施例 2 ラット塩酸誘発膀胱炎モデルにおける PDE4阻害剤の有効性 ，
ブラウン ノルゥエー （ΒΝ)系雌性ラットにエーテル麻酔下で尿道カテーテルを装 着し、 0. 4 Ν塩酸を膀胱内注入 （ラット 1匹あたり 0. 15mL) することにより膀胱障 害を惹起した。膀胱障害惹起の翌日から 10日間、化合物 A (lmg/kg)又は溶媒（0. 5% メチルセルロース水溶液） を 1日 1回経口投与し、それぞれ化合物 A投与群及ぴ対 照群とした。 また， 生理食塩液を膀胱内注入 （ラット 1匹あたり 0. 15mL) しその 翌日から 10日間、 溶媒を 1日 1回経口投与した群を生食群とした。 膀胱障害惹起 1
11日後に、ウレタン麻酔下でラットを背臥位に固定し、尿道カテーテルを装着し、 三方活栓を介して一端を注入路とし、他端を圧トランスデューサ （DX- 312、 日本光 電） に接続した。 インフュージョンポンプ （model 22、 ハーバード） を用いて生理 食塩液を膀胱に持続注入 （50 z L/min) した時の膀胱内圧をプルアンプ （AP- 621G、 日本光電） で増幅し、 レコーダーで記録した。 代表的な膀胱内圧パターンを図 3 に例示した。 生食群ではほぼ一定間隔の排尿反射が観察され、 静止時膀胱内圧は lOmmHg以下でありまた排尿時の最大膀胱収縮圧は約 30mmHgであった。 これと比較 して対照群では静止時膀胱内圧の上昇が認められた一方、排尿時の膀胱収縮圧の上 昇はほとんど認められず、 また、排尿頻度は高かった。 化合物 A投与群では静止時 膀胱内圧の上昇が抑制され、 排尿反射に伴う膀胱内圧の上昇も認められた。 また、 排尿反射の間隔も生食群とほぼ同等であった。 これらのこと力 ら、塩酸膀胱内注入 により著しく障害された排尿反射及び膀胱機能に対し、 PDE4阻害薬である化合物 Aが治療効果を有すること力 S示された。 産業上の利用可能性
上述のように化合物 Aや口フルミラストを含む PDE4阻害薬が間質性膀胱炎の試 験法において治療効果を有することが示された。 従って、 本発明によれば、 これま で有効な予防 ·治療剤が存在しなかった慢性骨盤痛症候群（慢性非細菌性前立腺炎、 狭義の慢性骨盤痛症候群及び間質性膀胱炎）に対する予防 ·治療剤としてホスホジ エステラーゼ 4 (PDE4) 阻害剤を有効成分とする医薬の提供が可能となった。

Claims

請求の範囲 スホジエステラーゼ 4 (PDE4) 阻害剤を有効成分とする慢性骨盤痛症候群予 防または治療剤。 .DE4 阻害剤が口フルミラスト、 シロミラスト、 3-[4-（3-クロ口フエエル) - 1 - ェチル- 7-メチル -2 -ォキソ - 1， 2 -ジヒ ドロ- 1， 8 -ナフチリジン - 3 -ィル]プロパ ン酸及ぴ 4 -（4 - {4-[6- (3， 4-ジメ トキシフエニル）ピリジン- 2 -カルボエル]ピ ペラジン- 1 -ィル}フヱニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又 はその塩である、 請求の範囲 1に記載の剤。
性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、請求の範囲 1または 2のいずれか 1 項に記載の剤。 ' 性骨盤痛症候群予防または治療のための PDE4阻害剤の使用。
性骨盤痛症候群予防または治療剤を製造するための PDE4阻害剤の使用。DE4 阻害剤が口フルミラスト、 シロミラスト、 3- [4 -（3-クロ口フエ二ル)- 1- ェチル -7-メチル -2 -ォキソ -1， 2-ジヒ ドロ- 1， 8-ナフチリジン -3-ィル]プロパ ン酸及ぴ 4- (4- {4 - [6- (3, 4-ジメ トキシフヱ-ル）ピリジン _2 -カルボニル]ピ ペラジン- 1 -ィル}フェニル）モルホリンからなる群から選択される化合物又 はその塩である、 請求の範囲 4または 5のいずれか 1項に記載の使用。
性骨盤痛症候群が間質性膀胱炎である、請求の範囲 4乃至 6のいずれか 1項 に記載の使用。
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