JP2002513914A - 慢性骨盤痛症候群の診断および治療方法 - Google Patents

慢性骨盤痛症候群の診断および治療方法

Info

Publication number
JP2002513914A
JP2002513914A JP2000547254A JP2000547254A JP2002513914A JP 2002513914 A JP2002513914 A JP 2002513914A JP 2000547254 A JP2000547254 A JP 2000547254A JP 2000547254 A JP2000547254 A JP 2000547254A JP 2002513914 A JP2002513914 A JP 2002513914A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tnf
title
abstract
semen
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000547254A
Other languages
English (en)
Inventor
アレキサンダー，リチャード・ビィ
ポニア，サティバラン
Original Assignee
ユニバーシティ・オブ・メリーランド， ボルティモア
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニバーシティ・オブ・メリーランド， ボルティモア filed Critical ユニバーシティ・オブ・メリーランド， ボルティモア
Publication of JP2002513914A publication Critical patent/JP2002513914A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、精液中または精液の成分もしくは画分中のサイトカインのレベルを測定することからなる男性の慢性骨髄痛症候群の優れた診断方法を提供する。また本発明は、精液中またはその一成分もしくは一画分中のＴＮＦ−αなどのサイトカインの上昇したレベルに関係する状態を処置する方法であって、抗ＴＮＦ−α化合物または組成物などの抗サイトカイン化合物または組成物の治療有効量を投与することからなる方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願は１９９８年５月７日に出願された米国特許出願第６０／０８４，６６８
号の一部継続出願である。
【０００２】
【従来の技術】
慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ここではＣＰＰＳと総称する）は、男性に
起こる病因が未確定な症候群である。ＣＰＰＳは、ＮＩＨが確認している前立腺
炎の４つのサブグループのうちの３番目にあたる。カテゴリーIは急性細菌性前
立腺炎であり、カテゴリーIIは慢性細菌性感染症を包含する。カテゴリーIII（
ＣＰＰＳ）は残りの前立腺炎症候群を全て包含し、IIIａ（炎症性）とIIIｂ（非
炎症性）に細分されている。これらのサブカテゴリーは、マッサージ後尿検体中
の前立腺圧出液または沈渣中の白血球増加の存在によって識別できる。最後に、
カテゴリーIVは、良性前立腺肥大にしばしば伴う無症候性前立腺炎を表す。
【０００３】 前立腺炎は非常に一般的な疾患であり、米国では初期医療医および泌尿器科医
への外来受診が年間約２００万回にのぼる［１９９７年米国泌尿器科学会年会、
全国外来医療調査、国立健康統計センター、１９９０〜１９９４］。ＣＰＰＳ患
者は、会陰部または骨盤領域の慢性で散発的な痛み、刺激性および閉塞性の排尿
症状および性的機能への有害な影響を被っている［Ａｌｅｘａｎｄｅｒら， Ｕ
ｒｏｌｏｇｙ ４８：５６８−５７４（１９９６）］。慢性前立腺炎を持つ男性
はしばしば、一般的には様々な医師に、通院を繰り返す必要がある。ＣＰＰＤに
関する医療費は控えめに見積もっても年間５億ドルを超える。
【０００４】 １．細菌性前立腺炎と非細菌性前立腺炎 その明らかな罹患率の高さを考えると、ＣＰＰＳは、ほとんど驚くほどに、そ
の特徴づけを拒んできた。膨大な数の患者が前立腺炎様の症状ゆえに医師の加療
を求めている一方で、ＣＰＰＳに関する診断基準、病因または他覚的徴候につい
ては、ほとんど何もわかっていない。ＡｌｅｘａｎｄｅｒとＴｒｉｓｓｅｌは、
前立腺炎の診断を受けた１６３人の男性の、インターネットを通して行なわれた
調査で、そのような患者では、骨盤領域の痛みが最も頻繁に報告され、最も重症
な症状であることを見出した［Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，Ｕｒｏｌｏｇｙ ４８：
５６８−７４（１９９６）］。国立糖尿病消化器病腎臓病研究所（ＮＩＤＤＫ）
の前立腺炎に関する作業部会が、この疾患を慢性骨盤痛症候群と名付けると提案
したのは、この観察結果と、この疾患を定義づける客観的基準の不足とが、その
理由だった。
【０００５】 ＣＰＰＳに関する現在の混乱した状態の一つの理由は、ＣＰＰＳの症状が細菌
性前立腺炎の症状と似ていることである。その症状が細菌性前立腺炎に合致する
患者のうち、前立腺に感染症を持つことが示される者は、約５〜１０％に過ぎな
い［Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ １９：Ｓ１０９−Ｓ１９０（１９
９１）］。ＣＰＰＳを感染性前立腺炎とする誤診は、一般に、患者と健康管理シ
ステムに莫大な費用負担をかけて抗生物質による不必要な処置を何クールも施し
た挙句に、患者にとって明確な利益は何もないという結果を招く。
【０００６】 ＣＰＰＳの原因としての選好性生物の探索に、莫大な努力が払われてきた。何
らかのそのような生物を原因因子として同定する明らかな共通見解は得られてい
ない。ＣＰＰＳには標準化された定義がなく、感染性生物を検出するための方法
論が一定でないために、公表された研究は解釈が困難なことがわかっている。公
表された研究に伴うもう一つの難点は、男性尿道中の常在細菌叢の存在が培養デ
ータの解釈を複雑にしていることである。さらに、多くの公表された研究は、前
立腺炎を持つ男性での知見の比較対象とするべき対照群を欠く。
【０００７】 最近、Ｋｒｉｅｇｅｒらは、ＣＰＰＳを持つ１３５人の男性で経会陰前立腺生
検を細菌１６ｓ ｒＲＮＡコードＤＮＡ配列について調べる広範な研究を報告し
た［Ｋｒｉｅｇｅｒら，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３４：３１２
０−３１２８（１９９６）］。Ｋｒｉｅｇｅｒらは、ＣＰＰＳ患者の７７％が、
その前立腺組織に、正常腸および皮膚細菌叢とは異なる細菌ＤＮＡ配列を持つこ
とを見出した。前立腺に細菌ＤＮＡ配列を持つ患者は、そのようなＤＮＡ配列を
持たない患者と比較して、前立腺液中の白血球数も多かった。Ｋｒｉｅｇｅｒら
は、ＣＰＰＳを持つ男性の前立腺組織には、正常腸および皮膚細菌叢とは異なる
細菌が存在し、したがってそれらの細菌はＣＰＰＳの原因因子であるかもしれな
いと結論した。
【０００８】 同じグループによるもう一つの研究では、Ｂｅｒｇｅｒらが、経会陰針生検の
培養を専門の微生物学研究室で行なうことによって、症状を示す男性８５人のう
ち３２％で、前立腺組織から好気性または嫌気性細菌生物を培養できたと報告し
た［Ｂｅｒｇｅｒら，Ｊ． Ｕｒｏｌ． １５７：８６３−８６５（１９９７）
］。
【０００９】 しかし、ＫｒｉｅｇｅｒらとＢｅｒｇｅｒらのデータは、前立腺炎の原因因子
を積極的に同定したものとは解釈できない。なぜなら、どちらの研究も、ＣＰＰ
Ｓ症状を持たない被験者の前立腺組織が上述のような細菌ＤＮＡ配列を含まない
ことを証明するために、ＣＰＰＳ群をＣＰＰＳの症状を持たない対照群と比較し
ていないからである。さらにまた予備データでは、本発明者らは、前立腺の限局
性腺癌のために経会陰放射性シード移植を受けた９人の患者中８人に同様の多様
な細菌１６ｓ ｒＲＮＡコードＤＮＡ配列を検出したが、彼らは誰一人としてＣ
ＰＰＳ症状の前歴を持っていなかった［Ｓ． Ｋｅａｙら，Ｕｒｏｌｏｇｙ ５
３：４８７−４９１，１９９１］。したがって、Ｋｒｉｅｇｅｒらのデータは細
菌ＤＮＡ配列がＣＰＰＳを持つ男性の前立腺中に存在することを示してはいるが
、これらの配列の存在は、ＣＰＰＳが細菌起源であることを立証するには十分で
はない。
【００１０】 しかし明らかなのは、ＣＰＰＳを持つ男性の一部が前立腺の炎症の証拠を示す
ということである。炎症過程に関与する細胞媒介物質およびサイトカイン媒介物
質は免疫学の文献で次第に解明されてきたが、前立腺の免疫生物学を調べてＣＰ
ＰＳが自己免疫状態から生じうるかどうかを決定する研究はほとんどなかった。
【００１１】 ２．自己免疫と前立腺 多くの疾患は自己免疫に起因することが知られている。本発明者らは、ＣＰＰ
Ｓに自己免疫要素があることを発見した。本発明者らは、（１）ＣＰＰＳの自己
免疫要素が前立腺への自己免疫攻撃に起因する、または（２）前立腺に隣接する
環境における免疫調節機序の破損の結果として、ＣＰＰＳ患者では慢性炎症過程
が維持されるという仮説を設ける。
【００１２】 前立腺内での免疫学的活性の発生を示す証拠は大量にある。しかし、この活性
の性質と原因およびそれがホストにとって有害であるかどうかは決定されていな
い。前立腺における炎症性浸潤は非常によく見られる。前立腺組織を外科的に切
除した１６２例に関するある研究では、９８％に炎症性浸潤が認められた［Ｋｏ
ｈｅｎｅｎら，Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １２１：７５５−６０（１９７９）］。
浸潤細胞は単球と活性化ＴおよびＢリンパ球からなる［Ｔｈｅｙｅｒら，Ｌａｂ
Ｉｎｖｅｓｔ．６６：９６−１０７（１９９２）；Ｓｔｅｉｎｅｒら，Ｊ．
Ｕｒｏｌｏｇｙ １５１：４８０−８４（１９９４）］。
【００１３】 珍しい形の前立腺炎症である肉芽腫性前立腺炎は既に特徴づけられているが、
その炎症の病因はやはりわかっていない。しかし、この疾患に関する主な理論の
一つは、それが、感染もしくはそれ以前の生検または外科手術による前立腺の操
作によって誘導される自己前立腺タンパク質に対する免疫反応を表すというもの
である［Ｓｔｉｌｌｗｅｌｌら，Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １３８：３２０−２３
（１９８７）；Ｄｈｕｎｄｅｅら，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ １８：４３
５−４１（１９９１）］。この疾患は、表在性膀胱癌の処置として膀胱にカルメ
ット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を注入した後にも観察される［Ｂａｈｎｓｏｎ，Ｊ．
Ｕｒｏｌｏｇｙ １４６：１３６８−６９（１９９１）］。
【００１４】 ＣＤ4+Ｔ細胞のサブセットの存在に関する最近の知見から、ヒトでの免疫反応
に関する基礎情報が得られている。ＣＤ4+Ｔ細胞は、それらが分泌するサイトカ
インのパターンに基づいてサブセットに分割できる［Ｍｏｓｍａｎｎ，Ａｎｎ
ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ６６４：８９−９２（１９９２）］。ＩＦＮ−γ
とＩＬ−２を分泌するＣＤ4+Ｔ細胞はヘルパーＴ１（Ｔｈ１）細胞と呼ばれる。
Ｔｈ１細胞は遅延型過敏反応などの細胞性免疫を媒介する。ＩＬ−４とＩＬ−１
０を分泌するＣＤ4+Ｔ細胞はヘルパーＴ２（Ｔｈ２）細胞と呼ばれる。Ｔｈ２細
胞は抗体産生とアレルギーに関係する。Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞によって媒介さ
れる免疫反応は、免疫反応発生中の局所サイトカイン環境によって特徴づけるこ
とができる。
【００１５】 Ｚｉｓｍａｎらは、両性前立腺肥大（ＢＰＨ）を持つ男性の血清では、対照群
と比較してＩｇＧ抗ＰＳＡ抗体価が高いことを見出した［Ｚｉｓｍａｎら， Ｊ
． Ｕｒｏｌｏｇｙ １５４：１０５２−５５（１９９５）］。しかしＺｉｓｍ
ａｎらは、慢性前立腺炎を持つ１７人の男性には、対照群と比較して平均抗体価
の相違を見出さなかった。Ｚｉｓｍａｎらは、ＢＰＨの総体症状には免疫学的機
序がある役割を果たしうると推測している。これに代わるもう一つの説明は、慢
性関節炎／慢性骨盤痛症候群の患者では、Ｔｈ１タイプの反応が起こっていると
いうものである。その場合、抗体反応は予想されない。この疾患をより明確に理
解するために、起こっている炎症反応の性質を理解するには、前立腺における局
所サイトカイン環境をさらに深く理解することが不可欠だろう。
【００１６】 当技術分野では、今なお、ＣＰＰＳの原因または原因群を同定するためにＣＰ
ＰＳを診断するための客観的手段と、この疾患を持つ男性における症状の改善を
もたらしうるＣＰＰＳ治療法が、大いに必要とされている。
【００１７】 ３．サイトカイン サイトカインは、多くの細胞型に強力な生物学的効果を媒介する小〜中サイズ
のタンパク質または糖タンパク質である［Ｍｉｒｅ−Ｓｌｕｉｓら編，Ｃｙｔｏ
ｋｉｎｅｓ（１９９８）を参照されたい；また、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ａｎｇｕ
ｓ編，Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９８）も参照された
い］。サイトカインは最初は炎症過程における重要成分として同定されたが、現
在では、サイトカインは多くの非炎症性の生理学的過程に関与することが知られ
ている。サイトカインは、細胞内シグナル伝達経路および第二メッセンジャー経
路と共役した特異的細胞表面レセプターに結合することによって、その効果を媒
介する。１００を超えるサイトカインが現在までに同定されている。本発明者ら
は、次のサイトカインが本発明の作用にとって特に重要であることを確認した：
ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−βおよびＴＮＦ−α。
【００１８】 ＩＬ−８はサイトカインのケモカインファミリーの一員である。ＩＬ−８は多
くの細胞型によって産生される。一般に、ＩＬ−８の生物活性はＣＸＣケモカイ
ンレセプターＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２を活性化するというその能力に起因す
る。他の多くの機能のなかでも、ＩＬ−８は好中球化学誘引物質および好中球活
性化因子として作用する［Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａら，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １：２
−１３（１９８９）；Ｍａｔｓｕｃｈｉｍａら，Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １
６７：１８８３−１８９３（１９８８）；Ｏｐｅｅｎｈｅｉｍら，Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：６１７−６４８（１９９１）］。ＩＬ−８の
同義語には、好中球誘引／活性化タンパク質（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球活
性化ペプチド（ＭＯＮＡＰ）、単球由来好中球走化因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球
活性化因子（ＮＡＦ）、白血球接着阻害因子（ＬＡＩ）、顆粒球走化性タンパク
質（ＧＣＰ）がある。ＩＬ−８は既知の商業的供給源から入手できる。
【００１９】 ＧＭ−ＣＳＦ、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子は、造血前駆細胞に
とっては生存および成長因子であり、顆粒球および単球細胞にとっては分化およ
び活性化因子であり、内皮細胞、赤血球系細胞、巨核球およびＴ細胞にとっては
成長因子である［Ｗｏｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：８１０−８１５（１９
８５）；Ｇｏｕｇｈら，ＥＭＢＯ． Ｊ． ４：６４５−６５３（１９８５）；
Ｃｌａｒｋｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３６：１２２９−１２３７（１９８７）；
Ｇｒｏｏｐｍａｎら，Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１，１４４９−
１４５９（１９８９）］。ＧＭ−ＣＳＦはＣＳＦａまたはプルリポエチンａ（ｐ
ｌｕｒｉｐｏｉｅｔｉｎ−ａ）としても知られている。ＧＭ−ＣＳＦは既知の商
業的供給源から入手できる。
【００２０】 ＩＬ−１βは、Ｂ細胞、Ｔ細胞および単球を含む多種多様な標的細胞型に対し
て広範囲にわたる生物活性を持つ［Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら，Ａｄｖ． Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ． ４４：１５３−２０５（１９８９）；Ｆｕｈｌｂｒｉｇｇｅら，Ｔｈ
ｅ Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９８８；Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕ
ｌａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ，Ｖｏｌ
． ５， Ｃｒｕｓｅら，２１〜３７頁（１９８９）；ｄｉ Ｇｉｏｖｉｎｅら
，Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ １１：１３−２０（１９９０）］。インビボ
でＩＬ−１βは低血圧、発熱、体重減少、好中球増加症および急性期反応を誘発
する。ＩＬ−１βは既知の商業的供給源から入手できる。
【００２１】 ＩＬ−６はリンパ系細胞と非リンパ系細胞の両方によって分泌される多機能サ
イトカインであり、Ｂ細胞機能、Ｔ細胞機能、造血および急性期反応を調節する
［Ｈｉｒａｎｏ，Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｏｍｓｏ
ｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社，ロンドン，１６９〜１９０頁（１９９
１）；Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｂｌｏｏｄ ７４：１−１０（１９８９）；Ｋｉｓ
ｈｉｍｏｔｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：５９３−５９７（１９９２）］。Ｉ
Ｌ−６の同義語には、インターフェロン−β2、２６ｋＤａタンパク質、Ｂ細胞
刺激因子２（ＢＳＦ−２）、ハイブリドーマ／形質細胞腫成長因子（ＨＰＧＦま
たはＩＬ−ＨＰ１）、肝細胞刺激因子（ＨＳＦ）、単球顆粒球誘導因子２型（Ｍ
ＧＩ−２）、細胞傷害性Ｔ細胞分化およびトロンボポエチンがある。ＩＬ−６は
、リンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞）と、マクロファージ、骨髄ストローマ細胞、
線維芽細胞、ケラチノサイト、メサンギウム細胞、星状細胞および内皮細胞を含
む多くの非リンパ系細胞とを含む多数の細胞型によって産生される。ＩＬ−６は
既知の商業的供給源から入手できる。
【００２２】 ＴＮＦ−αは炎症および免疫機能の強力なパラクリンおよびエンドクリン媒介
物質である。これは多種多様な細胞型の成長と分化を調節することも知られてい
る。ＴＮＦ−αは、特にＩＦＮ−γとの組み合わせで、多くの形質転換細胞にと
って選択的に細胞毒性である。インビボでは、これはメチルコラントレン誘発ネ
ズミ肉腫の壊死をもたらす。ＴＮＦ−αの作用の多くは、「サイトカインネット
ワーク」の一部として、他のサイトカインとの組合せで起こる［Ｍａｎｏｇｕｅ
ら，Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｏｍｓｏｎ編，Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社，ロンドン，２４１〜２５６頁（１９９１）；Ｆｉｅ
ｒｓ，ＦＥＢＳ ２８５：２４１−２５６（１９９１）；Ｒｕｄｄｌｅ，Ｃｕｒ
ｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４：３２７−３３２（１９９２）］。Ｔ
ＮＦ−αは、プロペプチド中のシグナルアンカー膜貫通ドメインが結合したII型
膜タンパク質として発現され、マトリクックスメタロプロテイナーゼによってプ
ロセッシングされる［Ｇｅａｒｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ ３３８：２２５−２２
８（１９９４）］。ＴＮＦ−αは既知の商業的供給源から入手できる。
【００２３】
【発明の要約】
本発明は、一態様として、男性のＣＰＰＳを診断する優れた方法を提供する。
本発明のこの側面は、一定のサイトカインの精漿レベルがＣＰＰＳを持つ患者で
は上昇するという発見に基づく。サイトカインの測定は利用できる任意の方法で
行いうるが、サンドイッチＥＬＩＳＡが最も好ましい方法である。好ましいサイ
トカインには、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６およびＴＮＦ−
αが含まれる。ＴＮＦ−αは本発明の診断法での使用に最も好ましいサイトカイ
ンである。
【００２４】 もう一つの態様として本発明は、精漿におけるＴＮＦ−αなどのサイトカイン
の上昇したレベルに関係する状態を処置する方法であって、抗ＴＮＦ−α化合物
または組成物などの抗サイトカイン化合物または組成物の治療有効量を投与する
ことからなる方法を提供する。
【００２５】 また本発明は、抗ＴＮＦ−α化合物または組成物などの抗サイトカイン化合物
または組成物の治療有効量を投与することからなるＣＰＰＳ処置法も提供する。
【００２６】 当技術分野では抗ＴＮＦ−α剤などの多くの抗サイトカイン剤が知られている
。本発明の一側面として、上記抗サイトカイン剤は、サイトカイン合成の阻害剤
、サイトカインプロセッシングの阻害剤、およびサイトカイン活性の阻害剤から
なる群より選択される。もう一つの側面として、上記抗サイトカイン剤は、ＴＮ
Ｆ−α合成の阻害剤、ＴＮＦ−αプロセッシングの阻害剤およびＴＮＦ−α活性
の阻害剤からなる群より選択される抗ＴＮＦ−α剤である。
【００２７】
【詳細な説明】
本発明は、精液成分をあるサイトカインの上昇したレベルについて分析するこ
とからなるＣＰＰＳの診断法を提供する。上記精液成分は好ましくは精漿であり
、上記サイトカインは好ましくはＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−
６およびＴＮＦ−からなる群より選択される。より好ましくは、上記サイトカイ
ンはＴＮＦ−αである。本発明は、ＴＮＦ−α阻害剤などのサイトカイン阻害剤
を投与することによるＣＰＰＳの処置法も提供する。
【００２８】 本発明者らは、ＣＰＰＳの病歴を持つ一群の男性を、正常精漿との反応性につ
いて、対照群と比較して評価した。対照群は、泌尿器学的問題または症状の病歴
がなく白血球フェレーシス（ｌｅｕｋｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）を受けた３人と、バ
フィーコート白血球を献血の２４時間後に得た１２人の男性ボランティア献血者
とを含む１５人からなった。ＣＰＰＳ群は、ＶＡ Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｈｅａｌ
ｔｈ Ｃａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｕｒｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ（復員軍人局
メリーランド州健康管理システム泌尿器課）またはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（メリーランド
大学泌尿器部門）にＣＰＰＳの病歴と共に紹介された１０人の男性からなった。
【００２９】 増殖測定の結果を図１に示す。増殖測定に関する平均ＳＥＭ（カウント毎分）
を図２に示す。これらのデータは、ＣＰＰＳを持つ男性の部分集団が、精漿パル
スＰＢＭＣに対して有意な想起増殖反応を示したこと、この反応が対照群には観
察されなかったことを示している。正常被験者とＣＰＰＳを持つ患者はどちらも
、想起抗原である破傷風トキソイドとカンジダ菌抽出物には等価で有意な反応を
示した。精漿に対する想起反応は用量依存的であり、抗原は前立腺の分泌物内に
含まれるようである。同様の想起反応は精漿を精嚢閉鎖症の男性または正常な男
性ボランティアから得た場合にも観察された。
【００３０】 このデータは、自己前立腺タンパク質に対する自己免疫反応がＣＰＰＳの臨床
的症候群を持つ男性で起こっていることを明らかに示している。精漿中の抗原物
質はおそらくＰＢＭＣ中の抗原提示細胞によってプロセッシングされ提示される
のだろう。
【００３１】 観察された自己免疫反応をさらに特徴づけるために、本発明者は、サイトカイ
ンの存在について精漿を分析した。サイトカインは炎症正反応の媒介物質である
ので、ＣＰＰＳを持つ男性の精液中のサイトカインレベルの測定は、生殖管炎症
の客観的尺度になる。
【００３２】 これまでに観察された精液サイトカインのパターンから、慢性非細菌性前立腺
炎を持つ男性では、炎症性サイトカインカスケード内で近位のマクロファージ産
物が上昇することが示唆される。Ｔ細胞サイトカインＩＦＮ−γは対照群にもＣ
ＰＰＳ患者にも検出されなかった（非掲載データ）。ＩＬ−１αレベルとＴＮＦ
−αレベルの相関関係（図８）から、これらのサイトカインが何らかの刺激ゆえ
に精液中に生理的に存在することが強く示唆される。
【００３３】 これらの患者における上昇したレベルのＴＮＦ−αは特に興味深い。ＴＮＦ−
αは、慢性関節リウマチやクローン病を含むいくつかの既知の自己免疫状態にお
いて重要な近位媒介物質である。これら二つの疾患における最近の前向き無作為
化盲試験では、ＴＮＦ−αを抗体またはレセプターアンタゴニストで遮断するこ
とにより、患者におけるこれらの疾患の症状と徴候が改善されることが明らかに
示されている［Ｍｏｒｅｌａｎｄら，Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３
７：１４１−４７（１９９７）；Ｔａｒｇａｎら，Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍ
ｅｄ． ３３７：１０２９−３５（１９９７）］。
【００３４】 本発明者らは、ＣＰＰＳの診断に役立つサイトカインに、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ
−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６およびＴＮＦ−が含まれることを発見した。しかし
、ＣＰＰＳ症状を持つ被験者の精液を全ての既知サイトカインについて調べて、
それらの被験者で他のサイトカインが上昇しているかどうかを決定することが、
この開示に照らせば機械的作業に過ぎないことは、当業者には明らかだろう。
【００３５】 ｐ５５ ＴＮＦ−αレセプターのＴＮＦ−αに対する極めて高い結合特異性と
親和性に基づく方法であって、今までにヒト循環ＴＮＦ−αを検出するために適
用された方法の中で最も高感度な方法では、健康なヒトに循環ＴＮＦ−αは検出
されなかった［Ｐｏｌｔｏｒａｋら，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ
１６９：９３−９９（１９９４）］。この測定法の検出限界は２００アトモル
濃度（１０-18ｍｏｌ Ｌ-1）であり、これは血漿１ｍｌ中に１２０，０００個
のＴＮＦ−α三量体または１０フェムトグラムに相当する。これに対し、敗血症
性ショックなどの急性疾患では、ＴＮＦ−αが、ナノモル濃度（１０-9ｍｏｌ
Ｌ-1）域の濃度で循環している。
【００３６】 １．ＣＰＰＳ診断法 本発明の方法は、本発明者らが発見した精漿中のサイトカインレベルとＣＰＰ
Ｓとの関係を利用する。本発明者らは、サイトカインがＣＰＰＳを持つ男性の精
液中に測定可能な量で分泌されること、したがってそれらを診断目的に使用でき
ることを明らかにした。本発明の診断法は、ＣＰＰＳを持つ男性の前立腺におけ
る炎症の、より客観的で正確で定量化できる尺度を与える。
【００３７】 ＣＰＰＳを持つと疑われる男性からの精液の収集は既知の任意の方法で行いう
る。好ましくは精液を周囲温度で３０分間インキュベートした後、遠心分離する
ことで、本明細書で「精漿」と呼ぶ上清が回収される。好ましくはこの精漿中の
サイトカインレベルを測定するが、前立腺圧出液などの他の精液成分または精液
画分中のサイトカインレベルを測定してもよい。
【００３８】 精漿のサイトカイン測定は、身体試料中のタンパク質またはペプチドを同定お
よび定量するための任意の既知の方法によって行いうる。最も好ましい方法は、
市販のモノクローナル抗体を利用するサンドイッチ酵素結合免疫吸着測定法（Ｅ
ＬＩＳＡ）である。本発明の診断には様々なレセプター結合測定法も使用できる
。
【００３９】 ２．ＣＰＰＳ処置法 本発明は、精液の１つまたは複数の成分もしくは画分における１つまたは複数
のサイトカインの上昇したレベルと関係する障害を患っていると決定された男性
の処置法であって、抗ＴＮＦ−α剤などの１つまたは複数の抗サイトカイン剤を
投与することからなる方法も提供する。本願に係る方法の好ましい態様では、上
記抗サイトカイン剤が、前立腺炎を含むＣＰＰＳの定義に包含される障害を患っ
ている患者に投与される。
【００４０】 抗サイトカイン剤は、患者への投与に適した製剤として提供できる。そのよう
な製剤は当業者に知られており、その抗サイトカイン剤の化学的生理学的特徴に
依存する。
【００４１】 投与法は、その抗ＴＮＦ−α剤の作用に影響を及ぼす様々な要因を考慮して、
当業者によって容易に決定される。例えば投与量は損傷を受けた組織の状態、タ
イプおよび／または重症度、患者の年齢および／または食餌、投与の時間、方法
および／または経路、ならびに当技術分野で知られる他の臨床的要因に応じて変
動しうる。一般に、静脈内（IV）、筋肉内（ＩＭ）または皮下（Ｓｕｂ−Ｑ）注
射などの全身投与または注射剤投与は、最低限に有効な用量から開始される。次
に、正の効果が観察されるまで、用量が徐々に増やされる。漸増は、現れるかも
しれない有害効果を考慮しながら、そのような増量が相応する効果の増大をもた
らす限り続けられるべきである。最終組成物への他の抗ＴＮＦ−α剤の添加も、
最終投与量に影響を及ぼしうる。経過は、本発明で上述した診断測定法でサイト
カインレベルを分析することによって監視できる。
【００４２】 ２．１ 抗サイトカイン剤 ＴＮＦ−αなどの様々なサイトカインの産生および／または活性を妨害する化
合物は広く知られている。本明細書で使用する「抗サイトカイン化合物」という
用語には、サイトカインまたはそのレセプターの産生、プロセッシングまたは活
性を阻害する化合物が含まれる。また、本明細書で使用する「抗ＴＮＦ−α化合
物」という用語には、ＴＮＦ−αまたはそのレセプターの産生、プロセッシング
または活性を阻害する化合物が含まれる。そのような化合物は、例えば当該サイ
トカインまたはそのレセプターに結合し、それによって本来のサイトカイン−レ
セプター相互作用を妨げうる。
【００４３】 数多くの抗ＴＮＦ−α化合物が知られており、かつ／または、慢性関節リウマ
チ、インシュリン依存性糖尿病、敗血症およびクローン病などのＴＮＦ−αに関
係する他の状態の処置用として開発中である［Ｈａｗｏｒｔｈら著「Ｃｙｔｏｋ
ｉｎｅ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（訳：サイトカ
インと抗サイトカイン療法）」Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，
Ｔｈｏｍｓｏｎ， Ａｎｇｕｓ編，７７７〜８０１頁（１９９８）を参照された
い］。ＴＮＦ−αの合成は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタノイド、ア
デノシン、コルチコステロイドおよびＩＬ−１０を含む様々な既知の薬剤によっ
て阻害できる。グルココルチコイドとプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）もＴＮ
Ｆ合成を阻害する。 ＴＮＦ−αプロタンパク質のプロセッシングは、ＴＮＦ−αメタロプロテアーゼ
の特異的阻害剤によって阻害できる。放出されたＴＮＦ−αタンパク質の効果は
、可溶性ＴＮＦ−αレセプターや抗ＴＮＦ−α抗体などのＴＮＦ−αアンタゴニ
ストによって打ち消すことができる。
【００４４】 本発明の方法で使用できる抗ＴＮＦ−α剤には、様々なサイトカイン、内因性
媒介物質および合成薬も含まれる。抗ＴＮＦ−α剤として役立つサイトカインに
は、例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＴＧＦβおよび毛様体神経栄養因子がある。
【００４５】 抗ＴＮＦ−α剤として使用できる内因性媒介物質には、例えばコルチコステロ
イド、プロスタノイド、アデノシン、ヒスタミン、一酸化窒素、レチノイン酸、
ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸がある。
【００４６】 本発明の方法で抗ＴＮＦ−α剤として役立つ合成薬には、例えばペントキシフ
ィリン、ロジプラム（ｒｏｄｉｐｒａｍ）、シクロスポリンＡ、クロルプロマジ
ン、サリドマイド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、四価グアニルヒドラゾン
（ＣＮＩ−１４９３）および二環式イミダゾール（ＳＫ＆Ｆ８６００２）がある
。
【００４７】 ＴＮＦプロセッシングを阻害する化合物には、例えばコンパウンド２（ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄ ２）とＧＩ １２９４７１がある。
【００４８】 ＴＮＦ−α効果を阻害して本発明に役立つ化合物には、例えば抗ＴＮＦ−α抗
体、可溶性ＴＮＦレセプターおよびＴＮＦレセプターキメラがある。
【００４９】 ＴＮＦ合成の阻害は次に挙げるようないくつかの手段で達成できる：（１）転
写の阻害、（２）ｍＲＮＡ半減期の減少、および（３）翻訳の阻害。ホスホジエ
ステラーゼ阻害剤ペントキシフィリンは主に転写に作用する。デキサメタゾンは
翻訳を阻害する。サリドマイドはＴＮＦ ｍＲＮＡの半減期を特異的に減少させ
る。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより、ＴＮＦ翻訳の特異的抑制
が可能である。
【００５０】 ホスホジエステラーゼ阻害剤はＴＮＦ活性を抑制することも知られている。臨
床的に使用されるホスホジエステラーゼ阻害剤のなかでＴＮＦ抑制活性に関して
最も広範に研究されているのはペントキシフィリンである。急性移植拒絶反応を
処置するために抗ＣＤ３モノクローナル抗体を与えられた患者には、有害なＴＮ
Ｆ合成を減少させるために、ペントキシフィリンが投与されてきた。特異的なIV
型ホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムは、ＴＮＦの合成をペントキシ
フィリンより５００倍強力に抑制する。IV型ホスホジエステラーゼは主に単球中
にあり、したがってこの細胞型におけるｃＡＭＰ感受性機能の抑制にとって優れ
た標的である。さらにまた、ロリプラムは、ｃＡＭＰ濃度の上昇とＴＮＦ合成の
抑制との両方に関して、プロスタノイド（プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、
プロスタサイクリン類似体）と相乗作用する。これは、ＰＧＥ2の間質濃度が高
い炎症組織に対する向性を付与しうる。いくつかの動物実験で、インビボでの特
異的なホスホジエステラーゼ阻害の効力が示されている。実験的自己免疫性脳脊
髄炎（ＥＡＥ）のラットモデルでは、ロリプラムによるＴＮＦ抑制と改善が、非
ヒト霊長類（マーモセット）でのＥＡＥについて確認された。急性呼吸窮迫症候
群のラットモデルでは、ロリプラム処置後に、ＴＮＦ合成の抑制と生存率の向上
が実証されている。ロリプラムは１９８０年代初頭に初めて合成された。これは
抗うつ剤として臨床試験にかけられたが、販売はされていない。
【００５１】 本発明の好ましい一側面では、上記抗ケモカイン化合物が、ＥＮＢＲＥＬとい
う名称で販売されている二量体融合タンパク質、エタナーセプト（ｅｔａｎｅｒ
ｃｅｐｔ）である。エタナーセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結されたヒ
ト７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦＲ）の細胞外リ
ガンド結合部分からなる。エタナーセプトのＦｃ成分はＩｇＧ１のＣＨ２ドメイ
ン、ＣＨ３ドメインおよびヒンジ領域を含有するが、ＣＨ１ドメインは含まない
。エタナーセプトは、組換えＤＮＡ技術により、チャイニーズハムスター卵巣細
胞（ＣＨＯ）哺乳類細胞発現系で生産される。エタナーセプトは９３４アミノ酸
からなり、約１５０キロダルトンの見かけの分子量を持つ。エタナーセプトは、
好ましくは、供給される米国薬局方注射用滅菌静菌水（０．９％ベンジルアルコ
ールを含有）１ｍＬによる溶解後に非経口投与するための滅菌白色保存剤無添加
凍結乾燥粉末として供給される。溶解後に、エタナーセプトの溶液は好ましくは
無色透明で７．４±０．３のｐＨを持つ。エタナーセプトの各単回用バイアルは
好ましくは２５ｍｇのエタナーセプト、４０ｍｇのマンニトール、１０ｍｇのシ
ョ糖および１．２ｍｇのトロメタミンを含有する。
【００５２】 本願実施例の「代表的抗サイトカイン化合物」の項の表２に挙げる特許には、
やはり本発明の範囲に含まれる様々な抗サイトカイン化合物の実例が記述されて
いる。
【００５３】 ２．２ 抗ＴＮＦ剤を含む組成物と投与法
【００５４】
【発明の実施の形態】
以下の実施例は例証を目的とし、本発明を限定するものではない。
【００５５】 全ての被験者は、ＣＰＰＳに関するＮＩＤＤＫ前立腺炎研究会（ＮＩＤＤＫ
Ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ）基準を満たす必要があるものとし
た。どのプロトコールにも、ＣＰＰＳ症状を持たず年齢と人種が合致した対照群
を含めた。
【００５６】 実施例１：ＣＤ4+細胞における精漿反応性の決定 １．１ 抗原の主要供給源として使用した精漿 正常精漿を抗原の主要供給源として使用した。この材料は、メリーランド大学
男性病学／体外受精研究室で調べられたプール正常精液供与者から得られた。精
液分析によって正常な精子数、運動性、量、ｐＨおよび液化が認められ、白血球
精液症（ｌｅｕｋｏｓｐｅｒｍｉａ）を認めなければ、その精液をこれらの研究
に使用した。正常供与者から得た精液を室温で３０分間のインキュベーションに
よって液化させ、遠心分離して精子を除去した。その上清をＰＢＳに希釈し、０
．２μｍフィルターを通してフィルター滅菌し、一定量ずつ７０℃で低温保存し
た。いくつかの標本を合わせ、複数の実験に備えて一定量ずつ凍結した。精漿調
製物を、カブトガニ変形細胞溶解（ＬＡＬ）測定法によって内毒素について試験
した。精液中の内毒素レベルが低く、プール精漿の各ロット間で標準化されるこ
とを保証した。対照抗原は破傷風トキソイドとカンジダ菌抽出物とした。
【００５７】 １．２ ＣＤ4+増殖測定 想起抗原増殖測定を、本プロトコールに登録された全ての被験者のＰＢＭＣか
ら得たＣＤ4+Ｔリンパ球で、先に記述されているように行なった［Ｃｏｈｅｎら
，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． １４：２４２−２５２（１９９３）］。完全
培地（ＣＭ）は１０％ヒトプール血清を含むＲＰＭＩ−１６４０＋ペニシリン／
ストレプトマイシンからなる。ＰＢＭＣはリンパ球分離用培地での遠心分離によ
って白血球フェレーシスパックから調製した。ウシ胎児血清中の潜在的ウシ抗原
へのばく露を避けてヒト血清中の１０％ＤＭＳＯ中に、ＰＢＭＣを一定量ずつ凍
結保存した。男性から得たヒト血清はＰＳＡなどの前立腺抗原を含みうる。しか
し、ＰＳＡは正常男性血清中に少量存在し、抗原に対する反応性の比較はすべて
、同培地だけで培養した未パルス抗原提示細胞に対して行なった。したがって、
ヒト血清中の痕跡量の前立腺抗原の効果は、パルス群と未パルス群の間の相違の
説明にはなりえない。ＰＢＭＣを、ネガティブ選択法により、イムノアフィニテ
ィーカラムクロマトグラフィーで、ＣＤ4+Ｔ細胞について濃縮した（Ｒ＆Ｄ Ｓ
ｙｓｔｅｍｓ社、ミネソタ州ミネアポリス）。これを反応性細胞集団とした。
【００５８】 刺激細胞は、ＣＭ中、様々な希釈率のヒトプール精漿、塩析分別（ｓａｌｔ
ｃｕｔ）タンパク質、精製前立腺タンパク質または対照抗原で１８時間パルスし
た自家全ＰＢＭＣからなった。２ｍｌ／ウェルのＣＭを含む２４ウェルプレート
中の３×１０6個／ウェルのＰＢＭＣに抗原を加えた。１：５０〜１：５００の
精漿および対照抗原の希釈液を使用して抗原用量を決定した。パルスしたＡＰＣ
を洗浄し、照射し（３０００ｃＧｙ、137Ｃｓ線源）、様々な刺激細胞：応答細
胞比で、９６ウェルプレート中の応答細胞集団と３つずつ混合した。ＡＰＣのみ
とＴ細胞のみを対照として設定した。他のウェルには、ＰＨＡ １μｇ／ｍｌま
たはＰＨＡ＋未パルスＰＢＭＣを入れて、応答細胞集団が増殖できることを確認
した。そのプレートを３７℃で５日間インキュベートし、インキュベーションの
最後の１８時間は１μＣｉ／ウェルの3Ｈ−チミジンを加えた。次に、それらの
細胞をフィルターマット上に収集し、細胞中の取り込まれたカウント毎分（ＣＰ
Ｍ）を、ＢｅｔａＰｌａｔｅ装置（Ｗａｌｌａｃ社、メリーランド州ゲーサーズ
バーグ）による液体シンチレーション計数によって決定した。
【００５９】 ３つのウェルの平均を決定することによってデータを分析した。刺激ＰＢＭＣ
のみで得られたＣＰＭは差し引いた。精漿パルスＡＰＣから得られる平均ＣＰＭ
が未パルスＡＰＣから得られるＣＰＭの平均＋３標準偏差を超えるなら、患者を
応答者であるとみなした。想起抗原および精漿抗原に対する各群（前立腺炎、正
常ボランティア）内での被験者の応答の相違は、ウィルコクソンの符号順位検定
によって評価した。これは、精漿に対する反応に関する我々の予備データが示す
ように正規分布しない反応に適したノンパラメトリック検定である。各群間（例
えば前立腺炎対正常）で比較した抗原に対する総平均ＣＰＭ反応の相違は、ウィ
ルコクソンの順位和検定によって行なった。０．０５未満の両側ｐ値を、各比較
について帰無仮説を棄却するものと解釈した。
【００６０】 これらの実験の結果を図１および２に示す。 実施例２：精液中の炎症性サイトカインレベルの測定 ２．１ 精液の収集 精液はマスターべーションによって滅菌容器中に得た。被験者には検体収集前
の３日間にわたって禁欲してもらった。周囲温度で３０分間のインキュベーショ
ンによって精液を液化させた後、遠心分離した。上清の精漿を集め、サイトカイ
ンアッセイを行なうまで一定量ずつ−３０℃で保存した。
【００６１】 ２．２ 精液および培養上清中のサイトカインのサンドイッチＥＬＩＳＡ 市販のペアモノクローナル抗体と組換え標品（サイトカインＩＬ−８、ＧＭ−
ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αはＥｎｄｏｇｅｎ社から購入し
た）を使って二抗体ＥＬＩＳＡを行なった。ＰＢＳ中に希釈したサイトカイン捕
捉用抗体を、ポリスチレンマイクロタイタープレート（Ｍａｘｉｓｏｒｂ；Ｎｕ
ｎｃ社、デンマーク）中、２５℃で一晩コーティングし、２％ＢＳＡと１２ｍｇ
／ｍｌカゼイン（Ｓｉｇｍａ社）および０．０１％チメロサールを含むＰＢＳで
２時間ブロックした。そのプレートをＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、５０μｌの
測定緩衝液（ＰＢＳ／４％ＢＳＡ／０．０１％チメロサール）を各ウェルに加え
た。
【００６２】 予備実験に基づいて、各サイトカインＥＬＩＳＡアッセイの検出範囲内にサイ
トカイン濃度を調節するためにＰＢＳで試料を希釈した。希釈した試料と組換え
標品（５０μｌ／ウェル）を２つずつ３７℃で２時間インキュベートした。ＰＢ
Ｓ／Ｔｗｅｅｎで十分に洗浄した後、測定緩衝液に希釈したビオチン化検出抗体
１００μｌを各ウェルに加え、２５℃で１時間インキュベートした。
【００６３】 ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄した後、１００μｌのストレプトアビジン−セイヨ
ウワサビペルオキシダーゼ・コンジュゲート（Ｄａｋｏ社）を各ウェルに２５℃
で４５分間加えた。最終洗浄後に、１００ｍｌの市販の調製済みペルオキシダー
ゼ基質（Ｄａｋｏ社）を、標品ウェルで最適な変色が認められるまで約３０分間
加えた。１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させた後、４５０ｍでの
吸収（−６３０ｎｍでの吸収）をＤｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ４０００マイクロプレ
ートリーダー（バージニア州シャンティイ）を使って測定した。サイトカインの
濃度はＭａｃｉｎｔｏｓｈコンピューター上でＤｅｌｔａｇｒａｐｈ（Ｄｅｌｔ
ａｐｏｉｎｔ社）を使って一次または二次多項式をデータに当てはめることによ
り各プレートについて作成した標準曲線に基づいて計算した。測定の信頼性は、
各測定に内部対照を含めることによってモニターした。
【００６４】 これらの実験の結果を図３〜８に示す。 実施例３：ＣＰＰＳ患者に対するプレドニソン投与の効果 本発明の方法を検証するため、病巣確認検査で陰性な被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ
ｓ ｗｉｔｈ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ
）に、３０日間にわたる経口プレドニソン６０ｍｇの１日１回の投与を開始した
。被験者１は１９９８年５月２６日にステロイドを開始し、副作用のために早期
に（１９９８年６月１６日）に停止した。被験者２は１９９８年５月２６日にス
テロイドを開始し、１９９８年６月２４日頃にそのクールを終了した。被験者３
は１９９８年７月２２日にステロイドを開始し、副作用のために早期に（１９９
８年８月４日）に停止した。被験者４は１９９８年１０月１３日にステロイドを
開始した。被験者５は１９９８年９月１５日にステロイドを開始し、１９９８年
１０月１５日にそのクールを完了した。全ての値は希釈率をかけてある。結果を
表１に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】 精液試料を１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その上清を収集することに
よって精漿を得た。精漿を−３０℃で凍結しておいた。全ての試料をＰＢＳで２
倍希釈し、さらなる希釈を行なわないでサイトカイン分析にかけた。試料は各１
２５μｌアリコートとして各サイトカインに供した。サイトカイン分析は各ウェ
ルに５０μｌの試料を使って２回ずつ行なった。
【００６７】 症状頻度アンケート（Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｑｕｅｓｔｉ
ｏｎｎａｉｒｅ；ＳＦＱ）は症状の頻度と共に増加する。症状重症度指数（Ｓｙ
ｍｐｔｏｍ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ；ＳＳＩ）は症状の重症度と共に増
加する。この試験で使用した症状指標はＪ．Ｃ．ＮｉｃｋｅｌおよびＲ．Ｓｏｒ
ｅｎｓｅｎ著「Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｔｈｅｒｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｎｏｎｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉ
ｓ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｈａｍ ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｎｅｗ ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ（
非細菌性前立腺炎の経尿道的マイクロ波温熱療法：新しい前立腺炎専用判定用ア
ンケートを用いた無作為化二重盲擬似操作対照）」Ｊ． Ｕｒｏｌ． １５５（
６）：１９５０−１９５４， １９９６に記述されている。
【００６８】 この結果は、抗ＴＮＦ−α療法によって、ＣＰＰＳの症状の重症度と頻度をど
ちらも減少させうることを実証している。
【００６９】 代表的抗サイトカイン化合物 下記表２に挙げる特許には、やはり本発明の範囲に含まれる様々な抗サイトカ
イン化合物の実例が記述されている。他のこのような特許は、例えば「ｃｈｅｍ
ｏｋｉｎｅ／２（ａｎｔａｇｏｎｉ！ ｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔ！）」や、同様に
「ＴＮＦ／２（ａｎｔａｇｏｎｉ！ ｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔ！）」（ここに「！
」は任意の組合せの追加文字を許容する汎用文字である）などのブール検索を使
って検索することによって、Ｌｅｘｉｓ−Ｎｅｘｉｓ特許データベースなど種々
の特許データベースから入手できる。
【００７０】 ［表２：例示的な抗サイトカイン化合物］ 特許番号：５，９００，４３４ 発行日：１９９９年５月４日 発明の名称：アカント酸投与によってインターロイキン−１または腫瘍壊死因
子−αの産生を阻害する方法 要約：（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン−１９−オン酸（アカント
酸）の調製方法およびインターロイキン−１または腫瘍壊死因子−αの過剰産生
により生じる疾患の処置に有用なアカント酸を含む薬学的組成物。
【００７１】 特許番号：５，９００，４３０ 発行日：１９９９年５月４日 発明の名称：サイトカイン阻害剤 要約：サイトカインの産生、特に、それを必要とする哺乳動物におけるインタ
ーロイキン−１の産生または腫瘍壊死因子の産生を阻害する方法であって、効果
的な量のアザスピラン誘導体をそのような哺乳動物に投与することを含む方法が
発明される。
【００７２】 特許番号：５，９００，４１７ 発行日：１９９９年５月４日 発明の名称：１，３，３４−（三置換）シクロヘキサンモノマーおよび関連化
合物 要約：本発明は、特定の１，３，３−（三置換）シクロヘキサンモノマーおよ
び関連化合物に関する。これらはアレルギー疾患および炎症疾患の処置において
有用であり、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するために有用である。
【００７３】 特許番号：５，８９２，０９８ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オンモノマーおよび関
連化合物 要約：本発明は、アレルギー疾患および炎症疾患の処置において有用な３，３
−（二置換）シクロヘキサン−１−オンモノマーおよび関連化合物に関する。
【００７４】 特許番号：５，８９１，９２４ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：クルクミン（ジフェルロイルメタン）によるＮＫκＢ活性化阻害 要約：本発明は、そのような処置を必要とする動物においてＮＫκＢ転写因子
の活性化を阻害する方法であって、薬学的に効果的な用量のクルクミンを前記動
物に投与する工程を含む方法を提供する。そのような処置を必要とする細胞また
は動物においてＮＫκＢ転写因子のｐ６５サブユニットの核輸送を阻害する方法
であって、薬学的に効果的な用量のクルクミンを前記動物に投与する工程を含む
方法もまた提供される。
【００７５】 特許番号：５，８９１，８８３ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オールモノマーおよび
関連化合物 要約：本発明は、４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オールモノマーお
よび関連化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびにアレルギー
疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の
産生を阻害するための使用に関する。
【００７６】 特許番号：５，８９１，８７８ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：キノロン類およびその治療的使用 要約：１−アルキル−置換キノロン−３−カルボキサミドは、ホスホジエステ
ラーゼIVエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子の活性を阻害することによる
治療的有用性を有する。本発明の化合物は一般式（I）を有する［化学構造式に
ついては原特許を参照のこと］（I）。式（I）により包含される本発明の化合物
には、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む混合物が
含まれる。
【００７７】 特許番号：５，８９１，６７５ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域リガンドタンパク質 要約：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域（「ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ」）の新規な
リガンドタンパク質が開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質をコ
ードするポリヌクレオチドもまた、ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質を作
製するベクター、宿主細胞および方法とともに開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ
リガンドタンパク質を含有する薬学的組成物、炎症状態の処置方法、ならびにＴ
ＮＦ−Ｒ細胞死誘導領域の結合阻害方法もまた開示される。ＴＮＦ−Ｒ細胞死誘
導領域の結合阻害剤を同定する方法、およびそのような方法によって同定される
阻害剤もまた開示される。
【００７８】 特許番号：５，８９１，６１８ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：体液中のＬＢＰの定量方法 要約：本発明は、被験者において、血液を含む体液中の細胞外ＬＢＰの存在を
定量するための方法であって、前記被験者から得られた血漿に対してＬＢＰ免疫
アッセイを行うことを含む方法を提供する。
【００７９】 特許番号：５，８９１，４３２ 発行日：１９９９年４月６日 発明の名称：ＧＭ＝ＣＳＦを含む膜結合型サイトカイン組成物および前記組成
物を使用する免疫応答の調節方法 要約：本発明は、異種の膜結合ドメインに機能的に融合したＧＭ−ＣＳＦなど
の非抗体免疫調節分子を含む膜結合型融合タンパク質を有する細胞性ワクチンを
提供する。本発明において有用な非抗体免疫調節分子には、サイトカインなどの
免疫刺激分子および免疫抑制分子が含まれる。１つの実施形態において、本発明
は、異種の膜結合ドメインおよびさらには疾患関連抗原またはその免疫原エピト
ープに機能的に融合した非抗体免疫調節分子を含む膜結合型融合タンパク質を有
する細胞性ワクチンを提供する。さらに、本発明により、異種の膜結合ドメイン
に機能的に融合した非抗体免疫調節分子を含む膜結合型融合タンパク質を有する
細胞性ワクチンを個体に投与することによって疾患関連抗原に対する免疫応答を
調節する方法が提供される。
【００８０】 特許番号：５，８８９，０１１ 発行日：１９９９年３月３０日 発明の名称：置換されたアミノアルキル化合物 要約：化合物およびその薬学的組成物は、式（Ｒ）ｊ−（コア部）を含む。こ
れらは、分割されたエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、水和物、
塩、溶媒和物およびそれらの混合物が含まれる。式において、Ｊは０〜３の整数
であり、コア部は非環状であるか、あるいは少なくとも１つの５員〜７員の環構
造からなり、Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、置換ベンジルまた
は非置換ベンジル、アルキル（Ｃ［１〜６］）またはアルケニル（Ｃ［１〜６］
）からなる群から選択することができ、少なくとも１つのＲは式Iを有する［化
学構造式については原特許を参照のこと］Ｉ。式Iにおいて、ｎは４〜１８の整
数であり；Ｒ’１およびＲ’２のそれぞれは独立して、水素、アルキル（Ｃ［１
〜４］）またはアルケニル（Ｃ［１〜４］）であり、前記のアルキル基またはア
ルケニル基は、好ましくは、ハロゲン基、ヒドロキシル基、ケトン基またはジメ
チルアミノ基で置換され、かつ酸素原子または水素原子またはアルキル（Ｃ［１
〜４］）基によって停止することができ；Ｒ’３およびＲ’４のそれぞれは独立
して水素またはメチルである。好ましくは、ｎは６〜１０の整数であり、Ｒ’１
およびＲ’２は独立して水素またはメチルであり、Ｒ’３およびＲ’４は水素で
ある。このような化合物は、例えば、細胞傷害性療法で引き起こされる敗血症シ
ョック、造血毒性または臓器毒性、はげ、毛髪喪失またはアロペシアの処置また
は防止、および炎症性疾患または自己免疫疾患の進行の処置または防止において
有用である。
【００８１】 特許番号：５，８８８，９７７ 発行日：１９９９年３月３０日 発明の名称：ヒト髄膜炎球菌血症に対するＢＰＩタンパク質産物の治療的使用 要約：治療的に効果的な用量のＢＰＩタンパク質産物が投与されるヒト髄膜炎
球菌血症を処置するための方法および物質が提供される。
【００８２】 特許番号：５，８８６，０１０ 発行日：１９９９年３月２３日 発明の名称：ＴＮＦ−α阻害剤 要約：促進されたＴＮＦ−αの分泌により誘導される疾患（慢性関節リウマチ
、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、火傷、喘息、心筋梗塞、ウイ
ルス性心筋症の急性期など）の予防および処置を行うための方法であって、式［
化学構造式については原特許を参照のこと］［Ｉ］のカルボスチリル化合物また
はその薬学的に受容可能な塩を対象者に投与することを含む方法。式［Ｉ］にお
いて、Ｒ＜１＞はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ＜２＞は、フェニル環に必要
に応じて１個〜３個の低級アルコキシ置換基を有するフェニル（低級）アルキル
である。
【００８３】 特許番号：５，８８３，１３１ 発行日：１９９９年３月１６日 発明の名称：環状スルホン誘導体 要約：関節炎、ガン、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎、また
はマトリックスメタロプロテナーゼ活性を特徴とする他の疾患、ならびにＡＩＤ
Ｓ、敗血症、敗血症ショック、またはＴＮＦの産生が関与する他の疾患の処置に
有用な式［化学構造式については原特許を参照のこと］Ｉの化合物。式Iにおい
て、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡｒは特許で定義されている通りである。
【００８４】 特許番号：５，８７７，２２２ 発行日：１９９９年３月２日 発明の名称：ＡＩＤＳ関連痴呆の処置方法 要約：本発明は、亜塩素酸塩イオンのマトリックスに安定化された活性化酸素
の効果的な用量を投与することによってＴＮＦ−αの発現を阻害することを含む
。好ましくは、テトラクロロデカオキシドの薬学的に受容可能な配合物が使用さ
れる。より好ましくは、ＷＦ−１０が使用される。効果的な量のＷＦ−１０は約
０．５ｍｌ／ｋｇまでが含まれる。本発明の別の実施形態は、ＡＩＤＳ関連痴呆
の処置方法である。この方法は、ＴＮＦ−αの産生を阻害するのに十分な量で、
亜塩素酸塩イオンのマトリックスに安定化された活性化酸素をヒトに投与する工
程を含む。
【００８５】 特許番号：５，８７７，２００ 発行日：１９９９年３月２日 発明の名称：環状アミド 要約：環状アミドは腫瘍壊死因子の阻害剤であり、悪液質、エンドトキシンシ
ョックおよびレトロウイルス複製を治療するために使用することができる。典型
的な実施形態は、３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）
プロピオンアミドである。
【００８６】 特許番号：５，８７７，１８０ 発行日：１９９９年３月２日 発明の名称：Ａ［２ａ］アデノシンレセプターアゴニストによる炎症疾患の処
置方法 要約：Ａ［２ａ］アデノシンレセプターのアゴニストは炎症疾患の処置に効果
的である。
【００８７】 特許番号：５，８７７，１５１ 発行日：１９９９年３月２日 発明の名称：腫瘍壊死因子の産生を阻害する方法 要約：本発明は、哺乳動物における敗血症ショックを処置するための組成物お
よび方法、あるいは外科的手法に先立つ予防的処置としての組成物および方法を
包含する。そのような処置は、ＣＡＰ３７タンパク質から得られた細菌のリポ多
糖類結合ペプチドを治療的に効果的な用量で投与することを含む。好ましい態様
において、組成物および使用方法は、ＣＡＰ３７のアミノ酸２０〜４４または１
２０〜１４６あるいはその置換体を含むペプチドを含むことができる。
【００８８】 特許番号：５，８７４，４４８ 発行日：１９９９年２月２３日 発明の名称：置換された２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−
３−イル）イソインドリンおよびＴＮＦαレベルを低下させる方法 要約：１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−
イル）イソインドリン類および１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３
−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン類は、哺乳動物におけるＴＮ
Ｆαのレベルを減少させる。典型的な実施形態は、１，３−ジオキソ−２−（２
，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンである。
【００８９】 特許番号：５，８７２，１４６ 発行日：１９９９年２月１６日 発明の名称：ＭＭＰおよびＴＮＦの阻害活性を有するメルカプトアルキルペプ
チジル化合物 要約：ＭＭＰおよびＴＮＦの阻害活性を有する式（I）の化合物がこの特許に
記載される［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）。
【００９０】 特許番号：５，８６９，６７７ 発行日：１９９９年２月９日 発明の名称：３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシラートモノ
マーおよび関連化合物 要約：本発明は、新規な３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシ
ラートモノマーおよび関連化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならび
にアレルギー疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）の産生を阻害するためのその使用に関する。
【００９１】 特許番号：５，８６９，６６０ 発行日：１９９９年２月９日 発明の名称：イミダゾール化合物の調製方法 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【００９２】 特許番号：５，８６９，６１２ 発行日：１９９９年２月９日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプター会合因子 要約：本発明は、ＴＲＡＦと呼ばれる新規な腫瘍壊死因子レセプター会合因子
に関する。この新しい因子は、２型ＴＮＦレセプター（ＴＮＦ−Ｒ２）の細胞内
ドメインと特異的に会合することができ、ＴＮＦの生物学的活性の媒介に関与し
ている。
【００９３】 特許番号：５，８６９，５１５ 発行日：１９９９年２月９日 発明の名称：１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン化合物 要約：本発明は、ＰＤＥ IVおよびサイトカインの阻害活性を有する式［化学
構造式については原特許を参照のこと］（I）の化合物、そのＮ−オキシド形態
、薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩、およびその立体化学的な異性
体に関する。式（I）において、Ｒ＜１＞およびＲ＜２＞はそれぞれ独立して、
水素；Ｃ［１〜６］アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ［３
〜６］シクロアルキル；酸素、イオウまたは窒素から選択される１個または２個
のヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環、６員複素環または７員複素環；イ
ンダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］
−２−ヘプタニル；Ｃ［１〜６］アルキルスルホニル；アリールスルホニル；ま
たは置換されたＣ［１〜１０］アルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは
Ｃ［１〜６］アルキルオキシ［化学構造式については原特許を参照のこと］であ
り、式［化学構造式については原特許を参照のこと］の二価の基である。Ａｌｋ
はＣ１〜４アルカンジイルであり；−Ａ−Ｂ−は式：−ＣＲ＜６＞＝ＣＲ＜７＞
−または−ＣＲ＜６＞＝ＣＨＲ＜７＞−の二価基であり；Ｌは、水素；必要に応
じて置換されたＣ［１〜６］アルキル；Ｃ［１〜６］アルキルカルボニル；Ｃ［
１〜６］アルキルオキシカルボニル；必要に応じて置換されたＣ［３〜６］アル
ケニル；必要に応じて置換されたピペリジニル；Ｃ［１〜６］アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニルであり；アリールは必要に応じて置換されたフェニ
ルであり；Ｈｅｔ＜１＞は、モルホリニル、または必要に応じて置換されたピリ
ジニル、フラニル、チエニル、ヒドロキシピリジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキノリニル、キノリノニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルであり；そしてＨｅｔ＜２＞は、モルホリニル、または必要に応じて置換され
たピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、フラニルまたはチエニルである。
本発明はまた、式（I）の化合物の調製方法およびその薬学的組成物に関する。
【００９４】 特許番号：５，８６９，５１１ 発行日：１９９９年２月９日 発明の名称：ＴＮＦ放出阻害剤としてのイソオキサゾリン化合物 要約：本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の阻害剤である式（I）のイソオキ
サゾリン化合物に関する。このイソオキサゾリン化合物は、それを必要とする哺
乳動物におけるＴＮＦ阻害に有用であり、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘
息、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および炎
症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、結核、移植片対宿主病、およびＡＩＤＳ
またはガンに伴う悪液質（これらに限定されない）を含む炎症状態または疾患の
処置または緩和において有用である。本発明はまた、式（I）のそのような化合
物を含むそれらに有用な薬学的組成物に関する。式（I）において、Ｘ＜１＞は
、−（ＣＨ２）［ｑ］ＯＨ、−ＣＨＯＨＲ＜５＞、または−（ＣＨ２）［ｍ］Ｃ
ＯＮＲ（Ｒ＜６＞）ＯＨであり、ｑおよびｍはそれぞれ独立して、０または１〜
５の整数であり、Ｒ＜５＞は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ＜６＞は水素ま
たは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｙ＜１
＞およびＹ＜２＞は明細書で定義されている通りである。
【００９５】 特許番号：５，８６９，０５５ 発行日：１９９９年２月９日 発明の名称：抗炎症性ＣＤ１４ポリペプチド 要約：本発明は、天然型配列とは異なるアミノ酸を７位〜１０位に有するか、
またはアミノ酸１〜１４が欠失した可溶性ＣＤ１４関連ポリペプチドを含む抗炎
症性ポリペプチドに関する。
【００９６】 特許番号：５，８６６，７１７ 発行日：１９９９年２月２日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤 要約：Ｒ４がポリエーテル基であること主要な特徴とする一般式（I）の化合
物は、水溶性のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である［化学構造式に
ついては原特許を参照のこと］（I）。
【００９７】 特許番号：５，８６６，６１６ 発行日：１９９９年２月２日 発明の名称：３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オールモノマーおよび
関連化合物 要約：本発明は、新規な３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オールモノ
マーおよび関連化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにアレルギ
ー疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）
の産生を阻害するためのその使用に関する。
【００９８】 特許番号：５，８６６，５７０ 発行日：１９９９年２月２日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤の投与による敗血症ショックなどの
血管漏出および関連する症候群の処置 要約：メタロプロテイナーゼ発現（特に、IV型コラゲナーゼ発現）の血清レベ
ルを測定することによって血管漏出症候群、および敗血症ショックなどの全身性
炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）を発症する危険性の患者を同定するための方法、
ならびに１つまたは複数のメタロプロテイナーゼ阻害剤（好ましくは、IV型コラ
ゲナーゼ阻害剤）の投与による血管漏出症候群およびＳＩＲＳの処置方法または
予防方法が教示される。さらに、ビス（ジオキソピペラジン）化合物の治療有効
性がコラゲナーゼの阻害活性に基づいて測定される。コラゲナーゼ活性を阻害す
る化合物は、コラゲナーゼ関連疾患、例えば、血管漏出症候群、敗血症ショック
、発作、心臓疾患、血管形成および関節炎の処置に用いられる。最後に、１つま
たは複数のメタロプロテイナーゼ阻害剤（好ましくは、IV型コラゲナーゼ阻害剤
）を投与することによって、内因性サイトカイン発現またはサイトカイン投与、
あるいは免疫トキシン投与により引き起こされる毒性を予防または処置する方法
が教示される。
【００９９】 特許番号：５，８６４，０３６ 発行日：１９９９年１月２６日 発明の名称：置換されたイミダゾール化合物 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０１００】 特許番号：５，８６４，０２８ 発行日：１９９９年１月２６日 発明の名称：ＴＮＦ−αリボザイムに連結された難分解性ｍＲＮＡ誘導体 要約：本発明は、ＴＮＦ−αのｍＲＮＡに対して活性な化合物を記載する。本
発明は、内因性のリボザイム結合タンパク質によってインビボでのＲＮＡに安定
性を付与し得るＲＮＡ分子をさらに記載する。安定化することができると考えら
れるｍＲＮＡ分子には、リボザイム、アンチセンス分子、およびタンパク質産生
に有用なポリペプチドをコードするｍＲＮＡが含まれる。本発明に記載されるリ
ボザイムおよびアンチセンス分子は、哺乳動物および植物において有用であり、
特にウイルス疾患に好適である。作製方法および使用方法もまた記載される。
【０１０１】 特許番号：５，８６３，９４９ 発行日：１９９９年１月２６日 発明の名称：アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 要約：関節炎、ガン、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜症、およ
びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗
血症、敗血症ショック、およびＴＮＦ産生が関与する他の疾患からなる群から選
択される状態の処置において有用な式（I）の化合物。式（I）において、Ｘ、Ｒ
＜３＞、Ｒ＜４＞およびＡｒは上記に定義されている通りである。［化学構造式
については原特許を参照のこと］（I）。
【０１０２】 特許番号：５，８６３，９２６ 発行日：１９９９年１月２６日 発明の名称：４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシラートモノ
マーおよび関連化合物 要約：本発明は、新規な４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシ
ラートモノマーおよび関連化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならび
にアレルギー疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）の産生を阻害するためのその使用に関する。
【０１０３】 特許番号：５，８６３，７８６ 発行日：１９９９年１月２６日 発明の名称：改変されたヒトｔｎｆα（腫瘍壊死因子α）レセプターをコード
する核酸 要約：ヒトＴＮＦαに結合し得るポリペプチドであって、ヒトＴＮＦαに対す
る５５ｋＤレセプターおよび７５ｋＤレセプターから選択されるレセプターの細
胞外結合ドメインの最初の３つのシステインリッチ領域を有するが、４番目のシ
ステインリッチ領域を有さないポリペプチドをコードするＤＮＡ分子が提供され
る。ポリペプチドがＴＮＦαに結合し得ることは、慢性関節リウマチなどのＴＮ
Ｆα活性により媒介される疾患の処置に使用できることを意味する。
【０１０４】 特許番号：５，８６１，５１０ 発行日：１９９９年１月１９日 発明の名称：ＭＭＰ阻害剤およびＴＮＦ阻害剤としてのアリールスルホニルヒ
ドロキサム酸誘導体 要約：関節炎、ガン、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜症、およ
びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗
血症、敗血症ショック、およびＴＮＦ産生が関与する他の疾患からなる群から選
択される状態の処置において有用な式［化学構造式については原特許を参照のこ
と］（I）の化合物。式（I）において、Ｒ＜１＞、Ｒ＜２＞、Ｒ＜３＞、Ｒ＜４
＞、Ｒ＜５＞、Ｒ＜６＞、Ｒ＜７＞、Ｒ＜８＞、Ｒ＜９＞およびＡｒは上記に定
義されている通りである。
【０１０５】 特許番号：５，８６１，４３６ 発行日：１９９９年１月１９日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 要約：本発明は、治療に活性なヒドロキサム酸誘導体、そのようなヒドロキサ
ム酸誘導体を含有する薬学的組成物、およびそのような組成物の治療的使用に関
する。特に、化合物は、組織分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼ
の阻害剤であり、さらに細胞からの腫瘍壊死因子の放出阻害剤である。
【０１０６】 特許番号：５，８６１，４２１ 発行日：１９９９年１月１９日 発明の名称：４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オンモノマーおよび関
連化合物 要約：本発明は、アレルギー疾患および炎症疾患の処置に有用な４，４−（二
置換）シクロヘキサン−１−オン類の誘導体および関連化合物に関する。
【０１０７】 特許番号：５，８５９，２５３ 発行日：１９９９年１月１２日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤 要約：Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−２−ピリジルアミドまたはその酸付加塩。
【０１０８】 特許番号：５，８５９，００８ 発行日：１９９９年１月１２日 発明の名称：アリールアルキルジアジノン 要約：式I［化学構造式については原特許を参照のこと］Iのアリールアルキル
ジアジノン誘導体およびその生理学的に受容可能な塩は、ホスホジエステラーゼ
IVの阻害を示し、炎症プロセスの処置、同様に、アレルギー、喘息および自己免
疫疾患の処置に用いることができる。式Iにおいて、Ｒ＜１＞、Ｒ＜２＞、Ｒ＜
３＞、Ｒ＜４＞、Ｂ、ＱおよびＸは、請求項１に示された意味を有する。
【０１０９】 特許番号：５，８５６，１６１ 発行日：１９９９年１月５日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプター−１会合タンパク質キナーゼおよびその
使用方法 要約：本発明は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて約５２ｋＤａ〜５５ｋＤａの分子
量を有するｐ６０形態の腫瘍壊死因子レセプターの細胞質ドメインと会合し、リ
ンタンパク質であり、ｐ８０形態の腫瘍壊死因子レセプターには結合しない単離
および精製されたタンパク質を提供する。ｐ６０形態の腫瘍壊死因子レセプター
の細胞質ドメインに結合する単離および精製されたタンパク質キナーゼもまた提
供される。このキナーゼは、ｐ６０形態の腫瘍壊死因子レセプターをリン酸化す
る。腫瘍壊死因子の様々な生物学的作用を低下させるために、この腫瘍壊死因子
レセプター会合タンパク質およびキナーゼを操作する様々な方法もまた提供され
る。
【０１１０】 特許番号：５，８５４，２７５ 発行日：１９９８年１２月２９日 発明の名称：環状イミド誘導体 要約：本発明は、式I［化学構造式については原特許を参照のこと］Iの化合物
に関する。式Iにおいて、Ｒ＜１＞は環状イミド基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ＜２＞お
よびＲ＜３＞は特許で定義されている通りである。本発明はさらに、式Iの化合
物を含有する薬学的組成物、および式Iの化合物の使用方法に関する。式Iの化合
物は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび腫瘍壊死因子の産生に関連する
疾患の処置において有用である。
【０１１１】 特許番号：５，８５４，２７１ 発行日：１９９８年１２月２９日 発明の名称：組織損傷および細胞損傷の改善および防止に効果的な方法 要約：ヒスチジンの投与は、損傷性レベルのサイトカインおよび増殖因子によ
り引き起こされる組織損傷および細胞損傷を防止し、改善することができる。ヒ
スチジンは、治療量で投与された場合、組織損傷および細胞損傷に関与するサイ
トカインおよび増殖因子を阻害し得ることが明らかにされる。さらに、これらの
分子を阻害するためにヒスチジンを投与する方法により、再狭窄、火傷、外科的
手法、ならびに損傷した組織、血管および細胞を引き起こす他の傷害、および損
傷した組織、血管および細胞から生じる他の傷害から組織、血管および細胞の損
傷が防止され、改善され得る。
【０１１２】 特許番号：５，８５４，２５７ 発行日：１９９８年１２月２９日 発明の名称：ナフチリジノン誘導体 要約：式I［化学構造式については原特許を参照のこと］Iの化合物およびその
薬学的に受容可能な塩が開示される。式Iにおいて、Ｒ１はフェニルＣ［１〜６
］アルキル基（ただし、フェニル環は必要に応じて、１つまたは複数の下記の置
換基により置換される：ハロ、Ｃ［１〜４］アルキル基、Ｃ［１〜４］アルコキ
シ基、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル）を表し、アルキル鎖は、必要に応
じて、１つまたは複数のＣ［１〜２］アルキル基で置換され；Ｒ２はＣ［２〜６
］アルコキシカルボニル基を表し；かつＲ３は水素またはハロゲンを表す。この
化合物は抗リウマチ剤であり、サイトカイン合成の調節剤、免疫調節剤、抗炎症
剤および抗アレルギー剤として有用である。この化合物を含有する組成物および
この化合物の作製方法もまた開示される。
【０１１３】 特許番号：５，８５４，０２８ 発行日：１９９８年１２月２９日 発明の名称：ＩＬ−１１を含む組成物ならびにＩＬ−１１の作製方法およびそ
の使用方法 要約：新規な哺乳動物サイトカインであるＩＬ−１１およびその製造方法が開
示される。ＩＬ−１１は、免疫応答に関与する細胞および造血系の適正な機能発
現に関与する細胞の刺激し、かつ／または強化するための薬学的調製物において
使用することができる。
【０１１４】 特許番号：５，８５３，９７７ 発行日：１９９８年１２月２９日 発明の名称：哺乳動物ＴＮＦ−α変換酵素 要約：本発明は、ヒトおよびウシの単離されたＴＮＦ−α変換酵素、それらを
コードする核酸および組換えベクター、そのような核酸およびベクターを含む宿
主細胞、ならびにそのような宿主細胞を使用する変換酵素の作製方法を提供する
。本発明はさらに、変換酵素に特異的に結合し、かつＴＮＦ−αによって引き起
こされるか、または媒介される医学的状態の処置に有用な抗体およびその抗原結
合性フラグメントを提供する。哺乳動物のＴＮＦ−α変換酵素の特異的阻害剤を
同定するためのスクリーニング方法およびそのような変換酵素をコードする核酸
を同定するためのスクリーニング方法もまた提供される。
【０１１５】 特許番号：５，８５３，６２３ 発行日：１９９８年１２月２９日 発明の名称：ペプチジル化合物およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそ
の治療的使用 要約：本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび／またはＴＮＦ媒
介疾患（変性疾患およびある種のガンを含む）の有用な阻害剤である式（I）の
新規なメルカプトアルキルペプチジル化合物に関する。本発明または、マトリッ
クスメタロプロテイナーゼまたはＴＮＦの活性に帰因し得るか、またはそれらと
関連する傷害または疾患に罹っている患者の処置方法に関する。
【０１１６】 特許番号：５，８５２，１７３ 発行日：１９９８年１２月２２日 発明の名称：ＴＮＦレセプター細胞死誘導リガンドタンパク質およびリガンド
結合の阻害剤 要約：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域（「ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ」）の新規な
リガンドタンパク質が開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質をコ
ードするポリヌクレオチドもまた、ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質を作
製するベクター、宿主細胞および方法とともに開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ
リガンドタンパク質を含有する薬学的組成物、炎症状態の処置方法、ならびにＴ
ＮＦ−Ｒ細胞死誘導領域の結合阻害方法もまた開示される。ＴＮＦ−Ｒ細胞死誘
導領域の結合阻害剤を同定する方法、およびそのような方法によって同定される
阻害剤もまた開示される。
【０１１７】 特許番号：５，８５１，８２２ 発行日：１９９８年１２月２２日 発明の名称：炎症により誘導される組換え遺伝子の発現 要約：本発明は、様々な毒素、免疫原、病原体および自己免疫傷害に応答して
生じる炎症反応を制御して調節する方法を記載する。この方法は、抗サイトカイ
ンタンパク質または抗細菌タンパク質の遺伝子をサイトカイン応答性プロモータ
ーの制御下に含むベクターを用いる。動物モデルにおいて、アデノウイルスベク
ターは肝細胞にベクターを十分に送達し、続いて、誘導されたサイトカインによ
る刺激に対してのみ応答することが示された。
【０１１８】 特許番号：５，８５１，５５６ 発行日：１９９８年１２月２２日 発明の名称：局所用組成物におけるＴＮＦ−Ａ阻害剤またはサブスタンスＰ阻
害剤としてのアルカリ土類金属塩の使用および得られる組成物 要約：本発明は、特に過敏性皮膚を処置するための化粧用組成物、薬学的組成
物、獣医学的組成物および／または皮膚科学的組成物におけるアルカリ土類金属
塩の使用に関する。本発明は、さらに、しゅさおよび／または皮膚炎症および／
または疱疹様皮疹および／または外陰部紅斑および／または感覚異常感および／
または炎症感、および／または皮膚および／または粘膜のかゆみを予防し、かつ
／または治療するためのアルカリ土類金属塩の使用に関する。この塩は、特に、
硝酸ストロンチウムまたは塩化ストロンチウムである。
【０１１９】 特許番号：５，８４９，５０１ 発行日：１９９８年１２月１５日 発明の名称：ＴＮＦレセプター細胞死誘導リガンドタンパク質およびリガンド
結合の阻害剤の同定方法 要約：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域（「ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ」）の新規な
リガンドタンパク質が開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質をコ
ードするポリヌクレオチドもまた、ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質を作
製するベクター、宿主細胞および方法とともに開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ
リガンドタンパク質を含有する薬学的組成物、炎症状態の処置方法、ならびにＴ
ＮＦ−Ｒ細胞死誘導領域の結合阻害方法もまた開示される。ＴＮＦ−Ｒ細胞死誘
導領域の結合阻害剤を同定する方法、およびそのような方法によって同定される
阻害剤もまた開示される。
【０１２０】 特許番号：５，８４７，１２３ 発行日：１９９８年１２月８日 発明の名称：インターロイキン−１βの産生および腫瘍壊死因子αの産生を阻
害するイミド誘導体 要約：インターロイキン−１βの産生、および同様に腫瘍壊死因子αの産生を
阻害する強力な活性を示す、プロピオロイル基を有するイミド化合物またはその
薬学的に受容可能な塩。このイミド化合物は、典型的には、インターロイキン−
１βおよび／または腫瘍壊死因子αが関与する慢性リウマチ、敗血症、潰瘍性大
腸炎、クローン病および多くの他の関連する疾患のような疾患に関して、インタ
ーロイキン−１βの産生および腫瘍壊死因子αの産生を阻害するための予防剤ま
たは治療剤として有用である。
【０１２１】 特許番号：５，８４７，０９９ 発行日：１９９８年１２月８日 発明の名称：ＴＮＦレセプター細胞死誘導リガンドタンパク質 要約：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域（「ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ」）の新規な
リガンドタンパク質が開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質をコ
ードするポリヌクレオチドもまた、ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質を作
製するベクター、宿主細胞および方法とともに開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ
リガンドタンパク質を含有する薬学的組成物、炎症状態の処置方法、ならびにＴ
ＮＦ−Ｒ細胞死誘導領域の結合阻害方法もまた開示される。ＴＮＦ−Ｒ細胞死誘
導領域の結合阻害剤を同定する方法、およびそのような方法によって同定される
阻害剤もまた開示される。
【０１２２】 特許番号：５，８４６，７６３ 発行日：１９９８年１２月８日 発明の名称：腫瘍壊死因子で刺激される遺伝子６（ＴＳＧ−６）をコードする
ＤＮＡ 要約：ＴＳＧ−６タンパク質およびその機能的誘導体、それらをコードするＤ
ＮＡ、プラスミドなどの発現ビヒクル、およびそのようなＤＮＡ分子で形質転換
またはトランスフェクションされた宿主細胞、ならびにそのようなタンパク質お
よびＤＮＡの製造方法が、ＴＳＧ−６タンパク質に特異的な抗体；生物学的サン
プルにおけるＴＳＧ−６タンパク質の存在を検出するための方法；正常型または
変異型のＴＳＧ−６タンパク質をコードする核酸の存在を検出するための方法；
核酸ハイブリダイゼーションまたは免疫アッセイのいずれかを使用する細胞にお
けるＴＳＧ−６発現の誘導を測定するための方法；細胞におけるＴＳＧ−６の発
現を誘導し得る化合物の同定方法；およびＴＮＦに応答し得る細胞の能力の測定
方法とともに提供される。
【０１２３】 特許番号：５，８４６，７５５ 発行日：１９９８年１２月８日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤化合物の治療活性の測定方法 要約：ヒトおよび動物の病理学的状態と関連する亜鉛依存性メタロプロテイナ
ーゼ活性の阻害剤としてのペプチド模倣化合物の治療活性を測定する方法。
【０１２４】 特許番号：５，８４３，９４３ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：セラミドにより媒介されるシグナル伝達を阻害する化合物 要約：少なくとも１つの環窒素、開示された側鎖、およびいくつかの実施形態
においては、環窒素に対してオルト位の酸素を有する新規な複素環化合物は、イ
ンビボおよびインビトロにおいてＴＮＦ−αおよび繊維芽細胞増殖と関連する炎
症応答を阻害する。本発明の化合物は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ活性また
はホスファチジン酸加水分解のいずれも大きく阻害せず、細胞傷害性または細胞
増殖抑制のいずれもをも有さない。本発明の好ましい化合物はエステルである。
インビボでの刺激（特に、ＴＮＦ−α）に対するセラミド媒介の細胞内応答を阻
害する新規な化合物の使用方法もまた開示される。そのような方法は、（例えば
、血管形成術後の）炎症応答の低下、（例えば、肝硬変の肝臓の）線維症の限局
化、ならびに細胞老化、細胞アポトーシスおよびＵＶ誘導による皮膚免疫抑制の
阻害において有用であると考えられる。
【０１２５】 特許番号：５，８４３，９１８ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：抗エンドトキシン化合物 要約：ウイルス感染の敗血症ショックおよびＬＰＳ媒介活性化の処置に有用な
リピドＡアナログが開示される。
【０１２６】 特許番号：５．８４３，７９１ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：ＴＮＦレセプター、ＴＮＦ結合タンパク質およびそれらをコード
するＤＮＡ 要約：ＴＮＦ結合タンパク質をコードするＤＮＡ配列およびこのタンパク質が
その可溶性ドメインを構成するＴＮＦレセプターをコードするＤＮＡ配列。これ
らのＤＮＡ配列は、ＴＮＦ結合タンパク質およびＴＮＦレセプターを産生させる
組換えＤＮＡ分子を調製するために使用することができる。ＴＮＦレセプターま
たはそのフラグメントの助けによって、あるいはＴＮＦレセプターまたはそのフ
ラグメントまたはその改変体をコードするＤＮＡを含有する組換えＤＮＡ分子で
形質転換された好適な宿主細胞の助けによって、ＴＮＦレセプターとのその相互
作用および／またはＴＮＦの生物学的活性に対するその作用に関して物質を調べ
ることができる。
【０１２７】 特許番号：５，８４３，６９３ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：プロＴＮＦ変換阻害剤のスクリーニングアッセイ方法 要約：精製された活性な組換えヒト好中球プロテアーゼＰＲ−３をプロ体（本
発明ではプロＰＲ−３と呼ばれる）の活性化によって産生させるための方法およ
び物質が開示される。ヒトＰＲ−３は、成熟型の活性なＴＮＦαの過剰放出阻害
剤を発見するのに有用である。ＴＮＦαのプロ体のその成熟型活性形態への変換
阻害剤を同定するための方法もまた開示される。
【０１２８】 特許番号：５，８４３，６７８ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：オステオプロテゲリン結合タンパク質 要約：破骨細胞の成熟化に関与する新規なポリペプチドであるオステオプロテ
ゲリン結合タンパク質が、オステオプロテゲリンに対するその親和性に基づいて
同定された。そのポリペプチドをコードする核酸配列、そのフラグメント、アナ
ログまたは誘導体、産生するためのベクターおよび宿主細胞、オステオプロテゲ
リン結合タンパク質の調製方法、ならびに結合アッセイもまたは記載される。骨
粗鬆症、関節炎または転移による骨喪失、高カルシウム血症およびパジェット病
などの骨疾患を処置するための組成物および方法もまた提供される。
【０１２９】 特許番号：５，８４３，６７５ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域リガンドタンパク質およびリガ
ンド結合阻害剤 要約：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域（「ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ」）の新規な
リガンドタンパク質が開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質をコ
ードするポリヌクレオチドもまた、ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質を作
製するベクター、宿主細胞および方法とともに開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ
リガンドタンパク質を含有する薬学的組成物、炎症状態の処置方法、ならびにＴ
ＮＦ−Ｒ細胞死誘導領域の結合阻害方法もまた開示される。ＴＮＦ−Ｒ細胞死誘
導領域の結合阻害剤を同定する方法、およびそのような方法によって同定される
阻害剤もまた開示される。
【０１３０】 特許番号：５，８４３，４５２ 発行日：１９９８年１２月１日 発明の名称：免疫治療用組成物および方法Ｉ 要約：免疫抑制療法において使用される組成物が開示される。この組成物は、
シクロスポリンＡなどの免疫抑制剤、およびＴｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ ｗｉｌ
ｆｏｒｄｉｉの根木部のエタノール抽出物を含む。この抽出物は、単独で、ある
いはそのような免疫抑制薬物との組み合わせで、移植の拒絶反応の処置において
効果的である。薬学的有効量の免疫抑制薬物、および前記薬物の作用を高めるの
に効果的な量の上記タイプの抽出物を対象者に投与することを含む免疫抑制方法
もまた開示される。
【０１３１】 特許番号：５，８４０，７２４ 発行日：１９９８年１１月２４日 発明の名称：脂肪族連結基またはヘテロ原子含有連結基によりアリールまたは
ヘテロアリールに連結されたフェニルを含有する化合物 要約：本発明は、様々な連結によりアリール成分に連結されたフェニル化合物
の薬学的使用であって、腫瘍壊死因子を阻害するための薬学的使用に関する。本
発明はまた、そのような化合物、その調製、およびそのような化合物を含有する
薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼを
阻害する化合物の薬学的使用に関する。
【０１３２】 特許番号：５，８４０，２７７ 発行日：１９９８年１１月２４日 発明の名称：肺慢性炎症の処置 要約：式［化学構造式については原特許を参照のこと］の化合物の効果的な量
を投与することを含む核転写ＮＦ−κＢの活性化を阻害するための方法および医
薬品が提供される。式において、Ｒ＝エチレン、Ｒ’＝Ｃ４〜Ｃ１４の直鎖アル
キルまたは分枝鎖アルキル、ｘは１より大きく、ｙ＝８〜１８である。この医薬
品は、好ましくは、噴霧化によって哺乳動物の呼吸器系に投与される。この医薬
品はまた、哺乳動物の皮膚に塗布することができる。好ましくは、この医薬品は
、緩衝化された生理食塩水、等張性生理食塩水、規定食塩水、石油基剤軟膏およ
び米国薬局方コールドクリームから選択され得る生理学的に受容可能なキャリア
を含む。前記医薬品が抗炎症性ステロイドを含む方法がさらに提供される。さら
に、皮膚の炎症傷害を処置して、前炎症性サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８）および増殖因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の分泌を阻害するための方
法および医薬品が提供される。
【０１３３】 特許番号：５，８３７，７１９ 発行日：１９９８年１１月１７日 発明の名称：２，５−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物お
よび使用方法 要約：本発明は、式［化学構造式については原特許を参照のこと］の２，５−
置換アリールピロールまたはその薬学的に受容可能な塩、ならびにそのような化
合物を含有する組成物および処置方法に関する。この化合物は、１つまたは複数
のサイトカインの過剰または調節されない産生または活性が存在する疾患または
状態を示すサイトカイン媒介疾患の処置に有用である。インターロイキン−１（
ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ
−８）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節および他の生理学的状態（炎
症など）に関与するサイトカインである。この化合物はまた、グルカゴンアンタ
ゴニスト活性を有する。
【０１３４】 特許番号：５，８３７，２９３ 発行日：１９９８年１１月１７日 発明の名称：エンドトキシンまたはスーパー抗原により誘導される毒性を処置
するアンタゴニストに対するインターロイキン−１０アナログの使用 要約：哺乳動物における炎症応答を低下させる方法が提供される。この方法は
、実質的に亢進したレベルのＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８およ
びＴＮＦαを特徴とする炎症応答を発症するか、またはそのような炎症応答に悩
まされるリスクを有する哺乳動物に、そのようなサイトカインのレベルを実質的
に低下させるために効果的な量のＩＬ−１０を投与することを含む。
【０１３５】 特許番号：５，８３７，２３２ 発行日：１９９８年１１月１７日 発明の名称：Ｂ細胞により媒介される自己免疫傷害を処置するためのインター
ロイキン−１０アンタゴニストの使用 要約：Ｂ細胞により媒介される自己免疫傷害の処置方法が提供される。この方
法は、有効量のインターロイキン−１０アンタゴニストを投与することを含む。
【０１３６】 特許番号：５，８３７，２３０ 発行日：１９９８年１１月１７日 発明の名称：Ｍ−ＣＳＦによるアレルギーの処置方法 要約：本発明は、Ｍ−ＣＳＦの医学的使用を提供し、特に、天然型Ｍ−ＣＳＦ
または組換えＭ−ＣＳＦまたはその誘導体を使用して炎症疾患およびアレルギー
を処置するための方法および組成物を提供する。
【０１３７】 特許番号：５，８３４，４３５ 発行日：１９９８年１１月１０日 発明の名称：ＴＮＦ−αの多面的作用および細胞傷害作用の阻害 要約：広範囲の哺乳動物細胞タイプにおけるＴＮＦαの多面的作用は、近位端
から２位または３位にＤ−アミノ酸を有するグルコサミニルムラミルペプチドを
投与することによって低下および処置される。非特異的な経口、鞘および局所的
な阻害に関する新しい方法が提案される。細胞傷害性ＴＮＦαの阻害もまた達成
される。
【０１３８】 特許番号：５，８３４，４１９ 発行日：１９９８年１１月１０日 発明の名称：ケモカイン結合タンパク質およびその使用方法 要約：本発明は、ポックスウイルスによってコードされ、ミキソマウイルスＴ
７インターフェロン−γレセプターホモログとのアミノ酸配列相同性を有する新
規なＩ型ケモカイン結合タンパク質の使用方法であって、急性または慢性の調節
異常炎症応答と関連した疾患症候群に対する使用方法を提供する。
【０１３９】 特許番号：５，８３３，９７６ 発行日：１９９８年１１月１０日 発明の名称：エンドトキシンまたはスーパー抗原により誘導される毒性を処置
するためのインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）の使用 要約：有効量のＩＬ−１０を投与することを含む敗血症ショックまたは毒性シ
ョックの処置方法が提供される。
【０１４０】 特許番号：５，８３０，９９４ 発行日：１９９８年１１月３日 発明の名称：α−ＭＳＨのペプチド誘導体およびその適用 要約：下記の配列：ＨｉｓＰｈｅ＊Ａｒｇ（ただし、Ｐｈｅ＊は、フェニルア
ラニンまたはそのハロゲン化誘導体を表す）を含む少なくとも４アミノ酸のペプ
チドを含有する化合物が提供される。この場合、前記ペプチドは、対応する塩、
エステルまたはアミドの形態で、チオクト酸、ジヒドロリポ酸、またはＮ−リポ
イルリシンと結合している。特に、一方で抗アレルギー活性および抗炎症活性を
有し、他方でメラニン形成活性化活性を有する化合物が記載される。
【０１４１】 特許番号：５，８３０，７４２ 発行日：１９９８年１１月３日 発明の名称：ＴＮＦ−α変換酵素 要約：ＴＮＦ−αを２６ｋＤ細胞形態から１７ｋＤ形態に変換するメタロプロ
テアーゼが単離および精製され、そのｃＤＮＡ配列が明らかにされた。詳細には
、このプロテアーゼは約８０ｋＤの分子量を有する。単離および精製されたプロ
テアーゼは、その阻害剤の設計に有用であり、治療剤としての使用が見出され得
る。分子のプロテアーゼ阻害活性を検出するためのアッセイもまた本発明の局面
である。
【０１４２】 特許番号：５，８３０，４３６ 発行日：１９９８年１１月３日 発明の名称：アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを使用する嚢
胞性線維症患者の粘膜線毛クリアランス方法 要約：処置に好適な量のアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを
、それを必要とする化学的システムまたは生物学的システムに投与することを含
む酸化物を阻害するための方法および医薬品。さらに、嚢胞性線維症患者におけ
る粘膜線毛クリアランス、サイトカイン産生の阻害、およびインターロイキン−
８産生の阻害に関する方法および医薬品。この方法は、処置に効果的な量のアル
キルアリールポリエーテルアルコールポリマーを、それを必要とする化学的シス
テムまたは生物学的システムに投与することを含む。この医薬品は、好ましくは
、噴霧化によって哺乳動物の呼吸器系に投与される。この医薬品はまた、哺乳動
物の皮膚に塗布され得る。好ましくは、この医薬品は、緩衝化された生理食塩水
、等張性生理食塩水、規定食塩水、石油基剤軟膏および米国薬局方コールドクリ
ームから選択され得る生理学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１４３】 特許番号：５，８２４，５５１ 発行日：１９９８年１０月２０日 発明の名称：細胞アポトーシスの調節方法 要約：本発明は、β−ケモカインの細胞アポトーシスを阻害する新しく認識さ
れた能力に基づく。特に、Ｔ細胞のアポトーシスが記載される。知られているβ
−ケモカインであるＩ−３０９およびＴＣＡ−３は、アポトーシスを阻害するβ
−ケモカインの例である。本発明の１つの局面は、このような分子を使用してア
ポトーシスを阻害することである。本発明の別の局面は、β−ケモカインの阻害
剤またはアンタゴニストを使用してアポトーシスを誘発させることである。
【０１４４】 特許番号：５，８２１，３６６ 発行日：１９９８年１０月１３日 発明の名称：キサンチン類およびその治療的使用 要約：１，３−二置換キサンチンは、ＴＮＦまたはホスホジエステラーゼの阻
害による治療的有用性を有する。
【０１４５】 特許番号：５，８２１，２６２ 発行日：１９９８年１０月１３日 発明の名称：サイトカイン産生阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 要約：式（I）［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）の化合物あ
るいはその塩溶媒和物または塩水和物。式（I）において、Ｒ＜１＞は、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、置換フェニル基またはヘテロシクリル基を表
し；Ｒ＜２＞は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ＜３＞は、 （i）アルギニン、リシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニン
またはシステインの側鎖（この場合、任意の極性のアミノ基、ヒドロキシ基、メ
ルカプト基、グアニジル基、イミダゾリル基またはインドリル基は、極性のＮ原
子、Ｏ原子またはＳ原子における置換により実質的に非極性にされる）；または （ii）アスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖（この場合、側鎖において、カ
ルボン酸基はアミド化される）を表し； Ｒ＜４＞は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル基を表し；Ｒ＜５＞は水素を表し；または、およびｎは１または２で
あり；または置換フェニル基を表す。化合物（I）を含有する組成物、および哺
乳動物におけるＴＮＦまたはＭＭＰにより媒介される疾患または状態の処置方法
。
【０１４６】 特許番号：５，８２０，８５８ 発行日：１９９８年１０月１３日 発明の名称：ＣＤ１４により媒介される細胞活性化を阻害するための方法およ
び組成物 要約：本発明は、細胞表面のＣＤ１４レセプターおよび可溶性ＣＤ１４レセプ
ターに結合するモノクローナル抗体を提供する。この抗体は、細胞表面ＣＤ１４
および可溶性ＣＤ１４のサンプルにおける存在を検出するのに有用である。上記
のモノクローナル抗体から作製されるキメラなＣＤＲグラフト抗体がさらに提供
される。上記の生物学的組成物を含有する薬学的組成物が提供される。これらは
、敗血症などのＬＰＳ関連疾患の処置および予防に有用である。
【０１４７】 特許番号：５，８１４，６６１ 発行日：１９９８年９月２９日 発明の名称：エンドトキシンショックを処置するためのカルニチンのフタリジ
リデンエステルおよびアルカノイルカルニチンの使用 要約：カルニチンの（３−フタリジリデン）アルキルエステルおよびアルカノ
イルカルニチンを、それを必要とする患者に投与することを含むエンドトキシン
ショックを処置する治療的方法が開示される。
【０１４８】 特許番号：５，８１１，５４９ 発行日：１９９８年９月２２日 発明の名称：イミダゾール化合物の調製方法 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０１４９】 特許番号：５，８１１，４５５ 発行日：１９９８年９月２２日 発明の名称：アレルギー疾患または炎症疾患の処置に有用な化合物 要約：［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）。［化学構造式に
ついては原特許を参照のこと］（II）。式（I）および（II）の新規なシクロヘ
キサン類が本発明で開示される。この化合物は腫瘍壊死因子の産生を阻害し、Ｔ
ＮＦ産生によって媒介されるか、または悪化する疾患状態の処置において有用で
ある。この化合物はまた、ホスホジエステラーゼIVの酵素活性または触媒活性の
媒介または阻害において有用である。
【０１５０】 特許番号：５，８１１，３００ 発行日：１９９８年９月２２日 発明の名称：ＴＮＦ−αリボザイム 要約：ＴＮＦ−αのｍＲＮＡを切断する酵素活性ＲＮＡ分子。
【０１５１】 特許番号：５，８１１，１１８ 発行日：１９９８年９月２２日 発明の名称：単層リポソームのアラキドン酸代謝物配合物を使用する処置方法 要約：本発明は、プロスタグランジンＥ１などのアラキドン酸代謝物を動物に
投与する方法を提供する。代謝物は、動物（典型的には、ヒト）に、脂質を含む
単層リポソームと、放出を阻害する水性緩衝剤との組み合わせで投与される。こ
の方法は、細胞の活性化および接着、炎症または毒血症を特徴とする傷害で悩む
動物を処置するために使用することができる。
【０１５２】 特許番号：５，８０８，０２９ 発行日：１９９８年９月１５日 発明の名称：ヒトＴＮＦ結合タンパク質をコードするＤＮＡ 要約：本発明は、均一形態において、ならびにその生理学的に配合可能な塩に
おいて、ＴＮＦに結合する非溶解性タンパク質およびその可溶性または不溶性の
フラグメントに関し、特に、約５５ｋＤまたは７５ｋＤ（非還元ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅ条件）の分子量を有するそのようなタンパク質に関し、そしてそのようなタン
パク質の単離方法、そのようなタンパク質に対する抗体、ＴＮＦに結合する非溶
解性タンパク質およびその可溶性または不溶性のフラグメントをコードするＤＮ
Ａ配列、ならびにＴＮＦに結合する可溶性フラグメントから部分的になり、かつ
ヒト免疫グロブリンの重鎖の最初の定常領域を除くすべてのドメインから部分的
になるタンパク質をコードするＤＮＡ配列、およびそれらによってコードされる
組換えタンパク質、ならびに形質転換された原核生物宿主細胞および真核生物宿
主細胞を使用するその製造方法に関する。
【０１５３】 特許番号：５，８０７，８８４ 発行日：１９９８年９月１５日 発明の名称：アテローム動脈硬化症ならびに他の心臓血管疾患および炎症疾患
の処置 要約：ＶＣＡＭ−１により媒介される心臓血管疾患および非心臓血管炎症疾患
の処置方法が提供される。この方法は、酸化された多不飽和脂肪酸の除去、その
濃度の減少、またはその形成の防止を含むか、あるいは多不飽和脂肪酸または酸
化された多不飽和脂肪酸と、ＶＣＡＭ−１の発現を媒介するタンパク質またはペ
プチドとの間で形成される複合体を妨げる。レドックスに敏感な遺伝子の発現を
抑制するか、あるいはレドックスに敏感な経路によって抑制される遺伝子を活性
化するための方法もまた提供される。この方法は、酸化されたシグナルの酸化（
典型的には、多不飽和脂肪酸の酸化）を防止するか、あるいは酸化されたシグナ
ルとレドックス遺伝子の発現を媒介するタンパク質またはペプチドとの間で形成
される複合体を妨げる物質の効果的な量を投与することを含む。
【０１５４】 特許番号：５，８０４，５８８ 発行日：１９９８年９月８日 発明の名称：キノリンカルボキサニドおよびその治療的使用 要約：本発明は、細胞活性を媒介するタンパク質と関連するそのような状態な
どの疾患状態の処置において有用な一般式（i）の新規な化合物に関する［化学
構造式については原特許を参照のこと］。本発明の化合物は、例えば、腫瘍壊死
因子および／またはホスホジエステラーゼIVを阻害するために使用することがで
きる。本発明はまた、本発明の化合物を使用する疾患状態の処置方法に関する。
【０１５５】 特許番号：５，８０１，１９５ 発行日：１９９８年９月１日 発明の名称：免疫治療用アリールアミド 要約：新規なアリールアミドは腫瘍壊死因子αの阻害剤であり、悪液質、エン
ドトキシンショックおよびレトロウイルス複製を治療するために使用することが
できる。典型的な実施形態は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’
−ジメトキシフェニル）プロパンアミドである。
【０１５６】 特許番号：５，７９８，３６８ 発行日：１９９８年８月２５日 発明の名称：四置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリンおよびＴＮＦαレベルを低下させる方法 要約：四置換された１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソイソインドリン類は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを低
下させる。典型的な実施形態は、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンである。
【０１５７】 特許番号：５，７９５，９７５ 発行日：１９９８年８月１８日 発明の名称：ＴＮＦレセプタープロモーター 要約：内因性の第１イントロンに位置するｐ５５ ＴＮＦ−Ｒ遺伝子プロモー
ター／エンハンサー配列を含有するＤＮＡ分子が提供される。内因性の第１イン
トロンに位置するｐ５５ ＴＮＦ−Ｒ遺伝子プロモーター／エンハンサー配列を
含むプロモーター配列と機能的に結合している遺伝子を含有するＤＮＡ分子もま
た提供される。
【０１５８】 特許番号：５，７９５，９６７ 発行日：１９９８年８月１８日 発明の名称：腫瘍壊死因子アンタゴニストおよびその使用 要約：腫瘍壊死因子アンタゴニストが、炎症性免疫増強事象を抑制するのに治
療的に効果的な用量で投与される。本発明のアンタゴニストは、典型的にはいく
つかのクラスの中から選択され、好ましくは、腫瘍壊死因子に対する中和抗体で
ある。このアンタゴニストは、移植免疫性の抑制において、そして自己免疫疾患
の処置において有用である。
【０１５９】 特許番号：５，７９５，８５９ 発行日：１９９８年８月１８日 発明の名称：ＴＮＦ毒性および／またはＬＰＳ毒性を阻止するペプチド 要約：本発明は、ＴＮＦ毒性および／またはＬＰＳ毒性を阻止し得るペプチド
を提供する。本発明はさらに、有効成分としてそのようなペプチドを含む組成物
、およびこのような組成物を投与することを含む抗炎症処置方法に関する。本発
明のペプチドは、主として、ヒトＴＮＦの残基１〜２６に基づく。
【０１６０】 特許番号：５，７８９，５５０ 発行日：１９９８年８月４日 発明の名称：ＴＲＡＦ阻害剤 要約：本発明は、腫瘍壊死因子レセプター会合因子（ＴＲＡＦ）により媒介さ
れるシグナル伝達の新規な阻害剤に関する。本発明は、新規な阻害剤タンパク質
（Ｉ−ＴＲＡＦ）、それらをコードする核酸、その組換え産生方法、ならびにス
クリーニングアッセイにおけるその使用および医薬品としてのその使用を包含す
る。
【０１６１】 特許番号：５，７８０，６６７ 発行日：１９９８年７月１４日 発明の名称：化合物、組成物ならびにそれらを用いたアレルギーおよび炎症の
処置 要約：式（I）［化学構造式については原特許を参照のこと］の新規なシクロ
ヘキサン誘導体が本発明に記載される。この化合物は、腫瘍壊死因子の産生を阻
害し、ＴＮＦ産生によって媒介されるか、または悪化する疾患状態の処置におい
て有用である。この化合物はまた、ホスホジエステラーゼIVの酵素活性または触
媒活性の媒介または阻害において有用であり、従って、その媒介または阻害を必
要とする疾患状態の処置において有用である。
【０１６２】 特許番号：５，７７７，１７６ 発行日：１９９８年７月７日 発明の名称：４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オールダイマーおよび
関連化合物 要約：本発明は、４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オールダイマーお
よび関連化合物の新規なダイマー、この化合物を含有する薬学的組成物、ならび
にアレルギー疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）産生を阻害するためのその使用に関する。
【０１６３】 特許番号：５，７７７，１６０ 発行日：１９９８年７月７日 発明の名称：１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エンダイマーおよび
関連化合物 要約：本発明は、特定の１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エンダイ
マーおよび関連化合物に関する。これらはアレルギー疾患および炎症疾患の処置
において有用であり、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するために有用である
。
【０１６４】 特許番号：５，７７６，９５４ 発行日：１９９８年７月７日 発明の名称：置換されたピリジルピロール、この化合物を含有する組成物、お
よびその使用 要約：本発明は、置換されたピリジルピロール、ならびにこの化合物を含有す
る組成物および処置使用に関する。本発明の化合物は、グルカゴンアンタゴニス
トであり、ＴＮＦ−αおよびＩＬ１の生合成および作用の阻害剤である。この化
合物は、グルカゴンをそのレセプターにおいて阻止し、それにより、血漿グルコ
ースのレベルを低下させる。本発明のピロール類はまた、ＴＮＦ−αおよびＩＬ
１の阻害剤であり、他のサイトカイン媒介疾患と同様に抗糖尿病剤として使用す
ることができる。サイトカイン媒介疾患は、１つまたは複数のサイトカインの過
剰な産生または調節されない産生が生じている疾患または状態をいう。インター
ロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、様々な細胞で産生
されるサイトカインであって、免疫調節および他の生理学的状態（炎症など）に
関与するサイトカインである。
【０１６５】 特許番号：５，７７６，９４７ 発行日：１９９８年７月７日 発明の名称：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害し、かつ／または敗血症シ
ョックを処置するためのキノリン−３−カルボキサミド化合物の使用 要約：示される水素原子（Ｈ＜１〜９＞）に対する置換基を必要に応じて有す
る式（I）を含むキノリン−３−カルボキサミド化合物、および化合物（I）の塩
の使用であって、生体における腫瘍壊死因子ＴＮＦの産生を阻害することおよび
／または生体における敗血症ショックの処置を目的とする組成物を製造するため
の使用。式（I）において、（ａ）−−−−は、破線によって含まれる原子間の
２つの共役二重結合を表し、（ｂ）Ｘ１およびＸ２は別々に、酸素原子またはＮ
Ｈ＜９＞基から選択され、前記のＸ１およびＸ２は、Ｈ＜７＞またはＨ＜８＞に
結合している場合には単結合によって連結され、Ｈ＜７＞またはＨ＜８＞に結合
していない場合には二重結合によって連結され、（ｃ）Ｈ＜１〜９＞は水素であ
るが、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つがＮＨ＜９＞基である場合には、Ｈ＜９
＞が存在するだけであり、（ｄ）Ｈ＜７＞およびＨ＜８＞は、Ｘ１、Ｘ２および
キノリン環の窒素原子（Ｎ）の中から選択される異なる原子に結合した水素であ
る。
【０１６６】 特許番号：５，７７６，９１５ 発行日：１９９８年７月７日 発明の名称：レチノイドのホスホコリン類 要約：一般式（I）を有する新規なレチノイドホスホコリン類が開示される［
化学構造式については原特許を参照のこと］。式（I）において、Ｒはレチニル
基またはレチノイル基を表す。式（I）の化合物の光学異性体および幾何異性体
ならびにその薬学的に受容可能な塩もまた開示される。本発明の化合物は、その
本来のビタミンＡ様活性に加えて、抗腫瘍活性、抗乾癬活性および抗炎症活性を
示す。本発明は、この新規な化合物、その薬学的組成物およびその使用方法を包
含する。
【０１６７】 特許番号：５，７７３，５８２ 発行日：１９９８年６月３０日 発明の名称：腫瘍壊死因子ムテイン 要約：ヒト腫瘍壊死因子（ｈＴＮＦ）のムテイン、その産生方法、およびこの
ようなムテインをコードするＤＮＡは、野生型のヒト腫瘍壊死因子と比較して、
優れた抗腫瘍活性およびより低い急性致死毒性を有することが見出される。
【０１６８】 特許番号：５，７７３，４６７ 発行日：１９９８年６月３０日 発明の名称：ベンゾフランスルホンアミド 要約：ベンゾフランカルボキシドおよびベンゾフランスルホンアミドは、例え
ば、ホスホジエステラーゼおよび腫瘍壊死因子を阻害するその能力により炎症お
よび喘息の処置における治療的有用性を有する。
【０１６９】 特許番号：５，７７２，９９７ 発行日：１９９８年６月３０日 発明の名称：ＨＥＲ２レセプターに対するモノクローナル応対 要約：増殖因子レセプターまたは増殖因子を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻
害する方法であって、増殖因子レセプターの機能を阻害する抗体を用いてそのよ
うな細胞を処置することによる方法が開示される。増殖因子レセプターの機能を
阻害する抗体、および腫瘍壊死因子などの細胞傷害性因子を用いて腫瘍細胞を処
置する方法もまた開示される。増殖因子レセプターの機能を阻害することによっ
て、腫瘍細胞は、細胞傷害性因子に対する感受性がより大きくなる。
【０１７０】 特許番号：５，７７０，６９４ 発行日：１９９８年６月２３日 発明の名称：遺伝子操作されたＢＰＩ変異体タンパク質 要約：本発明は、ＢＰＩタンパク質およびアニオン性化合物を含む組成物を提
供する。そのような組成物は、（１）非抗菌活性および（２）エンドトキシン中
和活性を示す。さらに、本発明はＢＰＩタンパク質の使用方法を提供する。
【０１７１】 特許番号：５，７７０，６２４ 発行日：１９９８年６月２３日 発明の名称：ある種のα−置換アリールスルホンアミドアセトヒドロキサム酸 要約：特に、本発明は、式I［化学構造式については原特許を参照のこと］の
化合物、薬学的に受容可能なプロドラッグ誘導体、およびその薬学的に受容可能
な塩、ならびにその調製方法、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合
物を使用する哺乳動物におけるＴＮＦ−α活性およびマトリックス分解メタロプ
ロテイナーゼの阻害方法に関する。式Iにおいて、Ａｒは、炭素環状アリール、
複素環アリールまたはビアリールを表し； Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、低級アルコ
キシ−低級アルキル、アリール、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級ア
ルキルを表し； Ｒ２は、水素または低級アルキルを表し； Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒド
ロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオロメチル
またはシアノを表し；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、低級アリレンジ
オキシを表し； ｎは１〜５の整数を表す。
【０１７２】 特許番号：５，７７０，４０２ 発行日：１９９８年６月２３日 発明の名称：マクロファージ炎症タンパク質−１γをコードするＤＮＡ 要約：新規な核酸、および構成的に発現するＣＣ−ケモカインを含むペプチド
組成物が開示される。免疫応答の刺激、限定された発熱、増殖性細胞傷害および
Ｔ細胞媒介疾患の処置ならびに動物における細菌敗血症の予防における、ＭＩＰ
−１γのアミノ酸配列およびそれをコードするＤＮＡセグメントに関する使用方
法もまた開示される。
【０１７３】 特許番号：５，７７０，４０１ 発行日：１９９８年６月２３日 発明の名称：アレルギー反応を処置するための方法および組成物 要約：皮膚、目、鼻および気管支のアレルギー疾患を含むアレルギー反応を処
置するための方法および組成物が開示される。それぞれのエフェクターと拮抗的
に結合し、それによってアレルギー反応を抑制するインターロイキン−１および
腫瘍壊死因子レセプターならびにそれらのアナログが用いられる。
【０１７４】 特許番号：５，７７０，１９５ 発行日：１９９８年６月２３日 発明の名称：ｈｅｒ２レセプターに対するモノクローナル抗体 要約：増殖因子レセプターまたは増殖因子を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻
害する方法であって、増殖因子レセプターの機能を阻害する抗体を用いてそのよ
うな細胞を処置することによる方法が開示される。増殖因子レセプターの機能を
阻害する抗体、および腫瘍壊死因子などの細胞傷害性因子を用いて腫瘍細胞を処
置する方法もまた開示される。増殖因子レセプターの機能を阻害することによっ
て、腫瘍細胞は、細胞傷害性因子に対する感受性がより大きくなる。
【０１７５】 特許番号：５，７６７，１５１ 発行日：１９９８年６月１６日 発明の名称：３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセタートダ
イマーおよび関連化合物 要約：本発明は、式（I）［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）
の新規な３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセタートダイマー
および関連化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにアレルギー疾
患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生
を阻害するためのその使用に関する。
【０１７６】 特許番号：５，７６７，１２０ 発行日：１９９８年６月１６日 発明の名称：三環誘導体、組成物および使用方法 要約：式I［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）の化合物あるい
はその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示される。式Iにおいて、Ｒ＜
３＞は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラル
キル、シクロアルキル、アシルオキシメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、
またはシクロアルキルで置換されたアルキルであり； Ｒ＜４＞は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、または−ＯＨである。 式Iの化合物を含有する薬学的組成物、腫瘍壊死因子−αの阻害方法、および式I
の化合物を投与することによる敗血症ショック、炎症またはアレルギー疾患の処
置方法もまた開示される。
【０１７７】 特許番号：５，７６７，０９７ 発行日：１９９８年６月１６日 発明の名称：活性化されたＴリンパ球におけるリバビリンによるＴｈ１／Ｔｈ
２サイトカイン発現の特異的調節 要約：リバビリンが、活性化されたＴ細胞においてリンホカインンを調節する
ために効果的な投薬量範囲で患者に投与される。特に、リバビリンは、Ｔｈ２に
より媒介されるＴ細胞応答を抑制して、Ｔｈ１により媒介されるＴ細胞応答を促
進させるために使用される。従って、この場合、リバビリンを抗ウイルス剤とし
てそのよく認識された役割で投与する代わりに、リバビリンは、リンホカインの
発現における不均衡の処置において使用される。そのような不均衡は、アレルギ
ー性喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性のアトピー傷害、蠕虫感染
およびリーシュマニア症、ならびにウイルス感染とも関連し得るか、または関連
し得ない様々な原発性および二次的な免疫不全症の随伴症であることが見出され
得る。
【０１７８】 特許番号：５，７６６，９１７ 発行日：１９９８年６月１６日 発明の名称：ＴＮＦレセプターを切断し得るプロテアーゼの同定方法および産
生方法 要約：細胞結合型ｐ５５腫瘍壊死因子レセプター（ｐ５５−ＴＮＦ−Ｒ）の流
出に影響を及ぼす分子が、その産生方法とともに提供される。
【０１７９】 特許番号：５，７６６，８６５ 発行日：１９９８年６月１６日 発明の名称：生物学的流体中の低レベルのサイトカインを検出し得る細胞株 要約：生物活性のサイトカインまたは増殖因子を検出し得る細胞株の遺伝子操
作方法が提供される。この方法で作成される細胞株、およびこの細胞株を使用し
て生物学的流体における生物活性のサイトカインまたは増殖因子を検出する方法
もまた提供される。
【０１８０】 特許番号：５，７６３，６２１ 発行日：１９９８年６月９日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤 要約：式（I）の化合物［化学構造式については原特許を参照のこと］。式（I
）において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル基で
ある。この化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である。
【０１８１】 特許番号：５，７６３，５６７ 発行日：１９９８年６月９日 発明の名称：殺菌性／透過性増大性タンパク質の機能的ドメインに由来する生
物学的活性ペプチドおよびその使用 要約：本発明は、ヒト殺菌性／透過性増大性タンパク質（ＢＰＩ）の機能的ド
メインのアミノ酸配列またはその部分配列であるアミノ酸配列を有するペプチド
、およびヘパリン結合、ヘパリン中和、ＬＰＳ結合、ＬＰＳ中和または殺菌活性
などのＢＰＩの生物学的活性の少なくとも１つを有するその配列またはその部分
配列の変化体を提供する。本発明は、様々な治療に使用されるペプチドおよびそ
のようなペプチドの薬学的組成物を提供する。
【０１８２】 特許番号：５，７６３，４２３ 発行日：１９９８年６月９日 発明の名称：トコフェリルホスホコリンの薬学的組成物、新規な使用および新
規な形態 要約：α−トコフェロールホスホコリンおよびその塩は、抗ウイルス活性、抗
真菌活性、抗炎症活性およびＰＡＦアンタゴニスト活性を有することが見出され
た。この化合物および塩はまた、リポソームを形成し得ることが見出された。従
って、本発明は、哺乳動物におけるウイルス感染および真菌感染、ＰＡＦ活性に
よる炎症傷害、および病理生理学的状態を処置する方法を提供する。この方法は
、α−トコフェロールホスホコリンまたはその薬学的に受容可能な塩を哺乳動物
に投与することによって行われる。本発明はまた、α−トコフェロールホスホコ
リンまたはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む
薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、リポソーム二重層の構造成分とし
てα−トコフェロールホスホコリンまたはその塩を含むリポソームを提供する。
【０１８３】 特許番号：５，７５６，４９９ 発行日：１９９８年５月２６日 発明の名称：置換されたイミダゾール化合物 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０１８４】 特許番号：５，７５３，６９１ 発行日：１９９８年５月１９日 発明の名称：ＩＬ−１βの産生およびＴＮＦαの放出を阻害する薬剤 要約：ＩＬ−１βの産生およびＴＮＦαの放出を阻害する活性を有する１−シ
ンナモイル−２−ピロリドン誘導体の薬学的使用。そのような誘導体は、慢性リ
ウマチおよび敗血症などの疾患の処置または予防において有用である。
【０１８５】 特許番号：５，７５３，６６６ 発行日：１９９８年５月１９日 発明の名称：キノロン類およびその治療的使用 要約：１−アルキル置換−キノロン−３−カルボキサミドは、ホスホジエステ
ラーゼIVおよび／または腫瘍壊死因子の活性を阻害することによる治療的有用性
を有する。
【０１８６】 特許番号：５，７５３，６５３ 発行日：１９９８年５月１９日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤、それを含有する薬学的組成物およ
びその薬学的使用 要約：本発明は、式Iの化合物に関する［化学構造式については原特許を参照
のこと］I。式Iにおいて、Ｑは、Ｃ＊およびＮと一緒になって６員環を形成する
４個の環原子を有する二価基であり、この４個の環原子はそれぞれが非置換であ
るか、または好適な置換基で置換され、かつ少なくとも１つは、Ｏ、ＮおよびＳ
から選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり；Ａｒはアリール基ま
たはヘテロアリール基である。本発明はさらに、この化合物の薬学的に受容可能
なプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩に関する。本発明はまた、式Iの化
合物あるいはその塩またはプロドラッグを投与することによってメタロプロテイ
ナーゼ（特に、ＭＭＰまたはＴＮＦ−α）の活性を阻害する方法に関する。本発
明はさらに、効果的な量のこれらの化合物、塩およびプロドラッグを含む薬学的
組成物に関する。
【０１８７】 特許番号：５，７５３，６２８ 発行日：１９９８年５月１９日 発明の名称：主としてＤ−アミノ酸を含有するＴＮＦのペプチド阻害剤 要約：６個〜８個の主としてＤ−アミノ酸からなるペプチドであって、腫瘍壊
死因子−αに結合し、腫瘍壊死因子−αがそのレセプターに結合することを妨げ
、腫瘍壊死因子−αの活性を阻害するペプチドが開示される。腫瘍壊死因子−α
の活性を阻害する方法、および腫瘍壊死因子−αが媒介する疾患および傷害に罹
っている個体を処置する方法が開示される。
【０１８８】 特許番号：５，７４７，５１４ 発行日：１９９８年５月５日 発明の名称：メタロプロテイナーゼ阻害剤 要約：本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体、そ
の調製方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびに医薬品におけるそのよう
な化合物の使用に関する。特に、この化合物は、組織分解に関与するメタロプロ
テイナーゼの阻害剤であり、さらに、腫瘍壊死因子の細胞からの放出阻害剤であ
る。
【０１８９】 特許番号：５，７４７，４７４ 発行日：１９９８年５月５日 発明の名称：Ｎ＜６＞，Ｎ＜６＞−二置換ｃＡＭＰ、そのアナログおよび関連
ヌクレオシドを投与することによる免疫抑制 要約：治療有効量の環状ＡＭＰ剤ＨＥ−３３またはそのヌクレオシドの動物へ
の投与を含む免疫抑制処置を必要とする動物における免疫抑制の誘導方法。
【０１９０】 特許番号：５，７４４，３０４ 発行日：１９９８年４月２８日 発明の名称：炎症により誘導される組換え遺伝子の発現 要約：本発明は、様々な毒素、免疫原、病原体および自己免疫傷害に応答して
生じる炎症反応を制御して調節する方法を記載する。この方法は、抗サイトカイ
ンタンパク質または抗菌性タンパク質の遺伝子をサイトカイン応答性プロモータ
ーの制御下に含むベクターを用いる。動物モデルにおいて、アデノウイルスベク
ターはベクターを肝細胞に十分に送達し、その後、誘導されたサイトカインによ
る刺激に対してのみ応答することが示された。
【０１９１】 特許番号：５，７４１，６６７ 発行日：１９９８年４月２１日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプター会合因子 要約：本発明は、ＴＲＡＦと呼ばれる新規な腫瘍壊死因子レセプター会合因子
に関する。この新規な因子は、２型ＴＮＦレセプター（ＴＮＦ−Ｒ２）の細胞内
ドメインおよびＣＤ４０と特異的に会合することができ、ＴＮＦリガンドおよび
ＣＤ４０リガンドの生物学的活性の媒介に関与している。
【０１９２】 特許番号：５，７４１，４８８ 発行日：１９９８年４月２１日 発明の名称：抗ＴＮＦ抗体と組み合わせた抗ＣＤ４抗体による慢性関節リウマ
チの処置 要約：抗ＣＤ４抗体の投与が抗ＴＮＦ抗体との組み合わせで行われるか、ある
いはその後に抗ＴＮＦ抗体を投与することによる自己免疫疾患または炎症疾患の
処置方法が開示される。この方法は、広範囲の自己免疫疾患または炎症疾患を有
するヒトおよび他の哺乳動物の治療を助けるために使用することができる。
【０１９３】 特許番号：５，７３９，１４３ 発行日：１９９８年４月１４日 発明の名称：置換されたイミダゾール化合物 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０１９４】 特許番号：５，７３６，５７０ 発行日：１９９８年４月７日 発明の名称：免疫治療用アリールアミド 要約：新規なアリールアミドは腫瘍壊死因子αの阻害剤であり、悪液質、エン
ドトキシンショックおよびレトロウイルス複製を治療するために使用することが
できる。典型的な実施形態は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’
−ジメトキシフェニル）プロパンアミドである。
【０１９５】 特許番号：５，７３６，１３８ 発行日：１９９８年４月７日 発明の名称：ヒト細胞表面の膜タンパク質に特異的に結合するモノクローナル
抗体、およびそれを含有する薬学的組成物 要約：その抗体がＴＮＦαおよび／またはＴＮＦβの知られている作用を中和
するヒトＴＮＦレセプタータンパク質に対するモノクローナル抗体またはそのフ
ラグメントが開示される。この抗体はキメラ体またはヒト化体であり得る。さら
に、本発明は、上記のモノクローナル抗体を得るための方法、ならびに上記のモ
ノクローナル抗体および／または抗体特性を有する上記タンパク質を含有する薬
学的組成物を提供する。
【０１９６】 特許番号：５，７３１，３４３ 発行日：１９９８年３月２４日 発明の名称：免疫病理学的傷害を処置するためのラジシコールの使用方法 要約：本発明は、前炎症性因子の産生との病因論的関連を有する免疫病理学的
傷害を、式の化合物［化学構造式については原特許を参照のこと］を投与するこ
とによって処置するため方法を提供する。式において、Ｒ１およびＲ２は独立し
て、Ｈまたは−ＣＯＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、１〜５０Ｃアルキル、１〜２０Ｃ
アルコキシ、２〜３０Ｃアルケニル、２〜３０Ｃアルケニルオキシ、２〜１０Ｃ
アルキニル、６〜１４Ｃアリールまたはアリールオキシ、５員〜６員の複素環（
１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子を含有し、かつ必要に応じて
アリール基に縮合する）、３〜８Ｃシクロアルキル（必要に応じてアリール基に
縮合する）、または５〜８Ｃシクロアルケニルであり；Ｒ４はハロゲンである。
そのような前炎症性因子の例には、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インタ
ーロイキン−６（ＩＬ−６）、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）、腫瘍壊死
因子−α（ＴＮＦ−α）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳ
Ｆ）、増殖関連因子ＫＣ、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）、シクロオ
キシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、マクロファージ走化性タンパク質（ＭＣＰ）
、誘導性一酸化窒素シンテターゼ（ｉＮＯＳ）、マクロファージ炎症性タンパク
質（ＭＩＰ）、組織因子（ＴＦ）、ホスホチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓ
ｅ）、およびエンドトキシンが含まれる。
【０１９７】 特許番号：５，７３０，９７５ 発行日：１９９８年３月２４日 発明の名称：ＴＮＦ−αの機能に対するアンタゴニストを使用する肥満連鎖２
型糖尿病におけるインスリン耐性の処置 要約：ＴＮＦ−αのｍＲＮＡ発現の誘導が、肥満および糖尿病の４つの異なる
インスリン耐性霊長類モデルから得られた脂肪組織で認められた。ＴＮＦ−αタ
ンパク質もまた局所的および全身的に亢進していた。肥満のｆａ／ｆａラットに
おけるＴＮＦ−αの中和は、インスリンに応答したグルコースの末梢取り込みの
著しい増大を引き起こした。肥満に連鎖したII型真性糖尿病におけるインスリン
耐性に罹っている動物の処置方法が開示される。この方法は、ＴＮＦ−αの機能
に対するアンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア物質に含む治療剤を提供
すること、および薬理的に効果的な量のそのような治療剤を動物に投与すること
を含む。
【０１９８】 特許番号：５，７２８，８４５ 発行日：１９９８年３月１７日 発明の名称：免疫治療用ニトリル 要約：新規なニトリルは腫瘍壊死因子αおよびホスホジエステラーゼの阻害剤
であり、悪液質、エンドトキシンショック、レトロウイルス複製、喘息および炎
症状態を治療するために使用することができる。典型的な実施形態は、３−フタ
ルイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルである。
【０１９９】 特許番号：５，７２８，８４４ 発行日：１９９８年３月１７日 発明の名称：免疫治療剤 要約：新規なアミドはＴＮＦαおよびホスホジエステラーゼの阻害剤であり、
悪液質、エンドトキシンショック、レトロウイルス複製、喘息および炎症状態を
治療するために使用することができる。典型的な実施形態は、３−フタルイミド
−３−（３−シクロペンチルオキシジ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミ
ドである。
【０２００】 特許番号：５，７２８，７１２ 発行日：１９９８年３月１７日 発明の名称：３，４−二置換フェニルスルホンアミドおよびその治療的使用 要約：３，４−二置換フェニルスルホンアミドは、ＴＮＦまたはホスホジエス
テラーゼの阻害による治療的有用性を有する。
【０２０１】 特許番号：５，７２６，１６６ 発行日：１９９８年３月１０日 発明の名称：マラリアの処置 要約：患者において、有害なレベルの少なくとも１つのサイトカインの分泌を
刺激する抗原を発現する感染性生物により引き起こされる疾患であって、リポ多
糖類の発現によってのみサイトカインの分泌を刺激する生物により引き起こされ
る疾患以外の疾患に伴う臨床的症状発現を処置または予防する方法は、阻害剤お
よび免疫原からなる群から選択される物質の効果的な非毒性量を、それを必要と
するヒトに投与することを含む。この場合、前記の阻害剤は、リポ多糖類以外の
リン脂質含有の腫瘍壊死因子誘導抗原による刺激の後で少なくとも１つのヒト単
球およびマウス腹腔マクロファージによる腫瘍壊死因子の分泌をインビトロで低
下または停止させる薬理学的に受容可能な物質である。前記の免疫源は、少なく
とも１つのＢ細胞エピトープを含む薬理学的に受容可能な物質であって、リポ多
糖類以外のリン脂質含有の腫瘍壊死因子誘導抗原による刺激の後で少なくとも１
つのヒト単球およびマウス腹腔マクロファージによる腫瘍壊死因子の分泌をイン
ビトロで低下または停止させる抗体の産生を刺激する物質である。阻害剤の例に
は、イノシトールモノホスファートおよびホスファチジルイノシトールの脂質が
含まれる。免疫原には、キャリアタンパク質を通常伴うこのような阻害剤が含ま
れる。
【０２０２】 特許番号：５，７２５，８５６ 発行日：１９９８年３月１０日 発明の名称：ＨＥＲ２レセプターに対するモノクローナル応対 要約：増殖因子レセプターまたは増殖因子を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻
害する方法であって、増殖因子レセプターの機能を阻害する抗体を用いてそのよ
うな細胞を処置することによる方法が開示される。増殖因子レセプターの機能を
阻害する抗体、および腫瘍壊死因子などの細胞傷害性因子を用いて腫瘍細胞を処
置する方法もまた開示される。増殖因子レセプターの機能を阻害することによっ
て、腫瘍細胞は、細胞傷害性因子に対する感受性がより大きくなる。
【０２０３】 特許番号：５，７２３，６８１ 発行日：１９９８年３月３日 発明の名称：３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−０１ダイマーおよび関
連化合物 要約：本発明は、新規な３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オールダイ
マーおよび関連化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにアレルギ
ー疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）
の産生を阻害するためのその使用に関する。
【０２０４】 特許番号：５，７２３，１１６ 発行日：１９９８年３月３日 発明の名称：近位のサイトカインを遮断した後の重症な急性膵炎の低下した致
死率 要約：急性膵炎の処置方法が開示される。この方法は、急性膵炎患者に、ＴＮ
Ｆの可溶性レセプターなどの好適な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストまた
はその薬学的に受容可能な塩を効果的な量で投与することを含む。
【０２０５】 特許番号：５，７２１，１２１ 発行日：１９９８年２月２４日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプター免疫グロブリンのキメラタンパク質を産
生するための哺乳動物細胞培養方法 要約：本発明は、哺乳動物細胞培養による糖タンパク質を調製するための新規
な方法に関する。この方法において、産生された糖タンパク質のシアル酸含有量
が、細胞培養環境を操作することによって広範囲にわたって制御される。本発明
は、糖タンパク質のシアル酸含有量が、細胞の特異的な生産性に影響する細胞培
養パラメーターの変化によって改変される方法を提供する。本発明の好ましい実
施形態には、細胞培養の重量モル浸透圧濃度が細胞培養の生産期における転写エ
ンハンサーの濃度と同様に制御される細胞培養方法が含まれる。本発明はさらに
、可溶性の１型腫瘍壊死因子免疫グロブリンＧ１の新規な調製物および炎症疾患
または免疫関連疾患の処置におけるその使用を提供する。
【０２０６】 特許番号：５，７２０，９５４ 発行日：１９９８年２月２４日 発明の名称：ＨＥＲ２レセプターに対するモノクローナル応対 要約：増殖因子レセプターまたは増殖因子を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻
害する方法であって、増殖因子レセプターの機能を阻害する抗体を用いてそのよ
うな細胞を処置することによる方法が開示される。増殖因子レセプターの機能を
阻害する抗体、および腫瘍壊死因子などの細胞傷害性因子を用いて腫瘍細胞を処
置する方法もまた開示される。増殖因子レセプターの機能を阻害することによっ
て、腫瘍細胞は、細胞傷害性因子に対する感受性がより大きくなる。
【０２０７】 特許番号：５，７２０，９３７ 発行日：１９９８年２月２４日 発明の名称：インビボでの腫瘍検出アッセイ 要約：ＨＥＲ２レセプターの発現を増幅して、腫瘍を検出するためのインビボ
アッセイ方法が開示される。このアッセイにおいて、哺乳動物の体内の細胞は、
ＨＥＲ２レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、ｐ１８５＜ＨＥＲ２＞
を過剰発現するＳＫ−ＢＲ−３乳腫瘍細胞のインビトロでの増殖を阻害する抗体
に曝される。抗体は、一般に、細胞に対する抗体の結合度が定量され得るように
放射性同位元素で標識される。
【０２０８】 特許番号：５，７１９，１８４ 発行日：１９９８年２月１７日 発明の名称：３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシラートダイ
マーおよび関連化合物 要約：本発明は、新規な３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシ
ラートダイマーおよび関連化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、
ならびにアレルギー疾患および炎症疾患の処置におけるその使用、および腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するためのその使用に関する。
【０２０９】 特許番号：５，７１６，９８１ 発行日：１９９８年２月１０日 発明の名称：抗血管形成性組成物および使用方法 要約：本発明は、抗血管形成因子およびポリマーキャリアを含む組成物を提供
する。抗血管形成因子の典型的な例には、抗浸襲性因子、レチノイン酸類および
その誘導体、ならびにパクリタクセルが含まれる。血管を閉塞させる方法、なら
びに胆管、尿道、食道および気管／気管支の閉塞を除くための方法もまた提供さ
れる。
【０２１０】 特許番号：５，７１６，９７２ 発行日：１９９８年２月１０日 発明の名称：ピリジル置換イミダゾール 要約：式（I）の新規な化合物は有用なサイトカイン抑制剤であり、従って、
それにより媒介される疾患状態の処置および予防において有用であることが見出
された。
【０２１１】 特許番号：５，７１６，９５５ 発行日：１９９８年２月１０日 発明の名称：置換イミダゾール化合物 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０２１２】 特許番号：５，７１４，１４７ 発行日：１９９８年２月３日 発明の名称：ハイブリッド免疫グロブリン 要約：新規なポリペプチドが、その作製方法およびその使用方法、ならびにそ
れをコードする核酸とともに提供される。これらのポリペプチドは、細胞表面接
着分子およびリガンドとして有用であり、治療または診断に対する組成物および
方法において有用である。
【０２１３】 特許番号：５，７１４，１４０ 発行日：１９９８年２月３日 発明の名称：Ｍ−ＣＳＦの投与による生物活性ＩＬ−１の産生阻害方法 要約：本発明は、Ｍ−ＣＳＦの医学的使用、特に、天然型Ｍ−ＣＳＦまたは組
換えＭ−ＣＳＦまたはその誘導体を使用して炎症疾患およびアレルギーを処置す
るための方法および組成物を提供する。
【０２１４】 特許番号：５，７１２，３８１ 発行日：１９９８年１月２７日 発明の名称：ＭＡＤＤ、ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域リガンドタンパク質 要約：ＴＮＦレセプター細胞死誘導領域（「ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ」）の新規な
リガンドタンパク質が開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質をコ
ードするポリヌクレオチドもまた、ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤリガンドタンパク質を作
製するベクター、宿主細胞および方法とともに開示される。ＴＮＦ−Ｒ１−ＤＤ
リガンドタンパク質を含有する薬学的組成物、炎症状態の処置方法、ならびにＴ
ＮＦ−Ｒ細胞死誘導領域の結合阻害方法もまた開示される。ＴＮＦ−Ｒ細胞死誘
導領域の結合の阻害剤を同定する方法、およびそのような方法によって同定され
る阻害剤もまた開示される。
【０２１５】 特許番号：５，７１２，２８６ 発行日：１９９８年１月２７日 発明の名称：ナフチリジン誘導体 要約：式（I）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が開示される。式（I
）において、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基を表し；Ｒ２は式ＣＯＯＲ４（ただし、
Ｒ４はＣ１〜５アルキル基を表す）の基を表し；Ｒ３は式ＣＯＯＲ５（ただし、
Ｒ５はＣ１〜５アルキル基を表す）の基を表わす。この化合物は抗リウマチ剤で
あり、サイトカイン合成の調節剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤として有用
である。この化合物を含有する組成物およびこの化合物の作製方法もまた開示さ
れる。
【０２１６】 特許番号：５，７１２，１５５ 発行日：１９９８年１月２７日 発明の名称：腫瘍壊死因子−αレセプターおよび腫瘍壊死因子−βレセプター
をコードするＤＮＡ 要約：腫瘍壊死因子レセプターＤＮＡおよびＴＮＦレセプターをコードする発
現ベクター、ならびに組換え細胞培養の産物としてＴＮＦレセプターを製造する
ための方法が開示される。
【０２１７】 特許番号：５，７０８，１４２ 発行日：１９９８年１月１３日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプター会合因子 要約：本発明は、ＴＲＡＦと呼ばれる新規な腫瘍壊死因子レセプター会合因子
に関する。この新しい因子は、２型ＴＮＦレセプター（ＴＮＦ−Ｒ２）の細胞内
ドメインと特異的に会合することができ、ＴＮＦの生物学的活性の媒介に関与し
ている。
【０２１８】 特許番号：５，７０５，３８９ 発行日：１９９８年１月６日 発明の名称：α−腫瘍壊死因子の産生を阻害するオリゴヌクレオチド 要約：式［化学構造式については原特許を参照のこと］I（式中、Ｘは水素で
ある）の構造を有することを特徴とするα−ＴＮＦの抗制御性の抗メッセンジャ
ーＲＮＡオリゴヌクレオチドの配列、または１個〜１７個のオリゴヌクレオチド
の配列。これは、遊離形態、アルキル化形態、含硫形態、またはＬ−リシン誘導
体の形態において、α−ＴＮＦの産生を停止させるのに有用である。
【０２１９】 特許番号：５，７０５，３６４ 発行日：１９９８年１月６日 発明の名称：哺乳動物細胞培養方法 要約：本発明は、哺乳動物細胞培養による糖タンパク質を調製するための新規
な方法に関する。この方法において、産生された糖タンパク質のシアル酸含有量
が、細胞培養環境を操作することによって広範囲にわたって制御される。本発明
は、糖タンパク質のシアル酸含有量が、細胞の特異的な生産性に影響する細胞培
養パラメーターの変化によって改変される方法を提供する。本発明の好ましい実
施形態には、細胞培養の重量モル浸透圧濃度が細胞培養の生産期における転写エ
ンハンサーの濃度と同様に制御される細胞培養方法が含まれる。本発明はさらに
、可溶性の１型腫瘍壊死因子免疫グロブリンＧ１の新規な調製物および炎症疾患
または免疫関連疾患の処置におけるその使用を提供する。
【０２２０】 特許番号：５，７０３，０９８ 発行日：１９９７年１２月３０日 発明の名称：免疫治療用イミド／アミド 要約：イミド／アミドのエステルおよびアルコールは、腫瘍壊死因子αを誘導
するサイトカインの阻害剤であり、悪液質、エンドトキシンショック、喘息、喘
息およびレトロウイルス複製を治療するために使用することができる。典型的な
実施形態は、３−フタルイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン
−１−オールである。
【０２２１】 特許番号：５，７０３，０９２ 発行日：１９９７年１２月３０日 発明の名称：メタロプロテアーゼおよびＴＮＦの阻害剤としてのヒドロキサム
酸化合物 要約：本発明は、新規なヒドロキサム酸およびその炭素環状酸およびその誘導
体に関し、そしてストロメライシンおよび他のマトリックスメタロプロテイナー
ゼなどのマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための薬学的組成物およ
びこの新規化合物の使用方法に関し、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生をも阻害し
、従って、関節炎および他の関連する炎症疾患の処置に有用である。この新規な
化合物は下記の式Iによって表される［化学構造式については原特許を参照のこ
と］式I。
【０２２２】 特許番号：５，７０３，０３８ 発行日：１９９７年１２月３０日 発明の名称：殺菌性／透過性増大性タンパク質ダイマー産物の治療的使用 要約：殺菌性／透過性増大性タンパク質（ＢＰＩ）の改善された治療的使用に
は、増強されたインビボでの生物学的活性を特徴とする、ＢＰＩタンパク質産物
モノマーの生理学的に安定なダイマー会合の形態でのＢＰＩタンパク質産物配合
物の使用が含まれる。好ましい配合物は５０重量％以上のダイマー産物を含む。
【０２２３】 特許番号：５，７０２１，７０５ 発行日：１９９７年１２月３０日 発明の名称：ホルモン媒介疾患を処置する抗体方法 要約：プロホルモン（好ましくは、腫瘍壊死因子）に結合し、それにより、プ
ロホルモンのタンパク質分解によるプロホルモンフラグメントの形成を妨げる切
断部位阻止抗体、ならびに疾患を処置するための予防的および治療的な方法を含
む抗体の使用、ならびに患者体内に存在するプロホルモンおよびプロホルモンフ
ラグメントの量を測定するための診断アッセイ。
【０２２４】 特許番号：５，７００，９０９ 発行日：１９９７年１２月２３日 発明の名称：プロサポシンおよびサイトカイン誘導ペプチド 要約：プロサポシンおよびそれから誘導されるペプチド誘導体は、インビトロ
での神経突起の生長を促進する。ペプチドのコンセンサス配列が、活性な神経突
起生長誘導サポシンＣペプチドの配列を様々な造血性および神経増殖促進性のサ
イトカインの配列と比較することによって決定された。このサイトカイン誘導体
ペプチドは、その対応するサイトカインと同じプロセスを促進する。さらに、プ
ロサポシンおよびサポシンＣは、エクスビボでの増大した神経細胞ミエリン形成
を促進する。
【０２２５】 特許番号：５，７００，７８８ 発行日：１９９７年１２月２３日 発明の名称：ナフタレンホスホン酸類のウレイド誘導体 要約：本発明の主題は、下記の式（I）を有する新規なナフタレンホスホン酸
類の新規なウレイド誘導体およびその薬学的に受容可能な塩である［化学構造式
については原特許を参照のこと］（I）［化学構造式については原特許を参照の
こと］。式（I）において、ｍおよびｎはそれぞれ同じであって、１〜４の整数
であり；ｐおよびｑはそれぞれ同じであって、１〜３の整数であり；Ｒ基はそれ
ぞれ同じであって、遊離ホスホン酸基またはエステル化ホスホン酸基である。
【０２２６】 特許番号：５，６９８，７１１ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：脂肪族連結基またはヘテロ原子含有連結基によりアリールまたは
ヘテロアリールに連結されたフェニルを含有する化合物 要約：本発明は、様々な連結基によりアリール基に連結されたフェニル化合物
の腫瘍壊死因子を阻害するための薬学的使用に関する。本発明はまた、そのよう
な化合物、その調製、およびこの化合物を含有する薬学的組成物に関する。さら
に、本発明は、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するための化合物の薬学
的使用に関する。
【０２２７】 特許番号：５，６９８，７０６ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：複素環アミドおよび使用方法 要約：ＳＨ基またはアシルＳ基を有し、アミド、一級アミドまたはチオアミド
であるペプチジル誘導体は、ＭＭＰまたはＴＮＦの阻害による治療的有用性を有
する。
【０２２８】 特許番号：５，６９８，５７９ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：環状アミド 要約：環状アミドは、腫瘍壊死因子の阻害剤であり、悪液質、エンドトキシン
ショック、およびレトロウイルス複製を治療するために使用することができる。
典型的な実施形態は、３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）プロピオンアミドである。
【０２２９】 特許番号：５，６９８，５６４ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：ジフェニルジスルフィド化合物 要約：インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の産生または腫瘍壊死因子α（
ＴＮＦα）の放出に対する阻害活性を有するジフェニルジスルフィド化合物であ
って、慢性リウマチおよび敗血症などの疾患の処置または予防において有用なジ
フェニルジスルフィド化合物が記載される。
【０２３０】 特許番号：５，６９８，５１８ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：カルモジュリン、カルモジュリンアナログまたはカルモジュリン
アンタゴニストを用いる炎症および腫瘍増殖の調節方法 要約：炎症を阻害するために患者を処置する方法が開示される。この方法にお
いて、効果的な量のカルモジュリン、カルモジュリンアナログまたはカルモジュ
リンレセプターアゴニストが、腫瘍壊死因子の産生を阻害するために、かつ／ま
たはエラスターゼを高めるために患者に投与される。別の方法では、効果的な量
のカルモジュリンアンタゴニストが、免疫応答を刺激するために、あるいはエラ
スターゼ放出を阻害するために患者に投与される。別の実施形態において、カル
モジュリン、そのアナログまたはレセプターアゴニストによって腫瘍壊死因子お
よび／またはエラスターゼが調節される個体の傾向を明らかにするために患者の
血液サンプルに対して使用される診断試験が開示される。
【０２３１】 特許番号：５，６９８，３９１ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：オリゴマーフラグメントの合成的非ランダム化方法 要約：最初にランダムに組み立てられたオリゴマーの集団に由来する標的分子
に特異的な活性を有するオリゴマーを決定するのに有用な方法が提供される。開
示された方法は、最大の活性を有するオリゴマー決定するための選抜手順と結合
した、オリゴマーの次第に単純化された集合の繰り返される合成を含む。酵素が
使用されないために、これらの方法は、制御された様式でオリゴマー化され得る
任意の分子に適用することができる。
【０２３２】 特許番号：５，６９８，１９５ 発行日：１９９７年１２月１６日 発明の名称：キメラな抗ＴＮＦ抗体を使用する慢性関節リウマチの処置方法 要約：ヒト腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）に特異的であり、慢性関節リウマチ
を含むＴＮＦαが媒介する多数の病理および状態の診断および治療にインビボで
有用な抗ＴＮＦ抗体、そのフラグメントおよび領域、ならびにネズミの抗体およ
びキメラな抗体をコードするポリヌクレオチド、抗体の製造方法、抗ＴＮＦ抗体
あるいはそのフラグメント、領域または誘導体の免疫アッセイおよび免疫治療法
における使用方法が提供される。
【０２３３】 特許番号：５，６９５，９９３ 発行日：１９９７年１２月９日 発明の名称：内皮細胞タンパク質Ｃ／活性化タンパク質Ｃレセプターのクロー
ニングおよび調節 要約：ヒトタンパク質Ｃおよび活性化されたタンパク質Ｃは、Ｃａ＜２＋＞に
依存する様式で内皮細胞に特異的かつ選択的に飽和し得る（Ｋｄ＝３０ｎＭ、細
胞あたり７０００部位）ほどに結合することが明らかにされた。発現クローニン
グによって、タンパク質Ｃに結合し得る新規なＩ型膜貫通糖タンパク質をコード
する１．３ｋｂのＣＤＮＡが明らかにされた。このタンパク質は、ＣＤ１／ＭＨ
Ｃスーパーファミリーの１つであるようである。トロンボモジュリンのように、
タンパク質Ｃ活性化に関与するレセプター、内皮細胞タンパク質Ｃレセプター（
ＥＰＣＲ）の機能およびメッセージはともに、内皮細胞をＴＮＦに曝すことによ
ってダウンレギュレーションされる。ＥＰＣＲがＣＤ１／ＭＨＣスーパーファミ
リーの１つとして同定されたことによって、炎症応答の調節におけるタンパク質
Ｃの役割が理解され、炎症応答の操作における薬学的使用方法が決定される。
【０２３４】 特許番号：５，６９５，９５３ 発行日：１９９７年１２月９日 発明の名称：腫瘍壊死因子阻害タンパク質をコードするＤＮＡおよび組換え産
生方法 要約：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害タンパク質が単離され、実質的に精製され
る。ＴＮＦ阻害タンパク質をコードするＤＮＡ、ベクター、宿主細胞、およびコ
ードされるタンパク質の組換え産生方法もまた示される。このＴＮＦ阻害タンパ
ク質は、（ａ）ＴＮＦのそのレセプターへの結合、および（ｂ）ＴＮＦの細胞傷
害性作用を阻害する能力を有する。ＴＮＦ阻害タンパク質ならびにその塩、機能
的誘導体および活性画分は、ＴＮＦの有害作用を中和するために使用することが
できる。
【０２３５】 特許番号：５，６９１，３８２ 発行日：１９９７年１１月２５日 発明の名称：マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤によるＴＮＦ産生の阻
害 要約：本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としても知られ
ている特定のヒドロキサム酸誘導体を投与することによってＴＮＦにより媒介さ
れる状態における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を阻害する方法に関する。従っ
て、本発明の方法は、ＴＮＦにより媒介される疾患または状態の管理において有
用である。
【０２３６】 特許番号：５，６９１，３８１ 発行日：１９９７年１１月２５日 発明の名称：メタロプロテアーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸および炭素環
状酸 要約：本発明は、新規なヒドロキサム酸およびその炭素環状酸およびその誘導
体に関し、そしてストロメライシンなどのマトリックスメタロプロテイナーゼを
阻害するための薬学的組成物およびこの新規化合物の使用方法に関し、従って、
腫瘍壊死因子αの産生を阻害し、関節炎および他の関連する炎症疾患の処置方法
を提供する。この新規な化合物は下記の式Iによって表される［化学構造式につ
いては原特許を参照のこと］式I。
【０２３７】 特許番号：５，６８８，８０５ 発行日：１９９７年１１月１８日 発明の名称：三環誘導体、組成物および使用方法 要約：式I［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）の化合物あるい
はその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示される。式Iの化合物を含有
する薬学的組成物、腫瘍壊死因子−αの阻害方法、および敗血症ショック、炎症
またはアレルギー疾患の処置方法もまた開示される。
【０２３８】 特許番号：５，６８６，４５５ 発行日：１９９７年１１月１１日 発明の名称：イミダゾール誘導体およびサイトカイン阻害剤としてのその使用 要約：サイトカイン阻害剤としての２，４，５−トリアリールイミダゾール化
合物、およびサイトカイン阻害剤として使用される組成物。
【０２３９】 特許番号：５，６８６，４３１ 発行日：１９９７年１１月１１日 発明の名称：病理学的プロセスの処置に対する低分子量ヘパリンの使用方法 要約：本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび低分子量ヘパリン（ＬＭ
ＷＨ）を含む、ＴＮＦ−α分泌の誘導が関与する病理学的プロセスの予防方法お
よび／または処置に対する方法に関する。本発明の薬学的組成物において、ＬＭ
ＷＨは低い有効用量で提供され、約５日〜８日の間隔で投与される。さらに、Ｌ
ＭＷＨは、Ｔ細胞特異的抗原、分裂促進因子、マクロファージ活性化因子、破壊
された細胞外マトリックス（ｄＥＣＭ）、ラミニン、フィブロネクチンなどに応
答した休止Ｔ細胞および／またはマクロファージによるインビトロでのＴＮＦ−
α分泌を阻害することができる。
【０２４０】 特許番号：５，６８６，２５９ 発行日：１９９７年１１月１１日 発明の名称：２６ｋｄのＴＮＦプロホルモンを検出するためのアッセイ方法 要約：プロホルモン（好ましくは、腫瘍壊死因子）に結合し、それにより、プ
ロホルモンのタンパク質分解によるプロホルモンフラグメントの形成を妨げる切
断部位阻止抗体、ならびに疾患を処置するための予防的および治療的な方法を含
む抗体の使用、ならびに患者体内に存在するプロホルモンおよびプロホルモンフ
ラグメントの量を測定するための診断アッセイ。
【０２４１】 特許番号：５，６８６，２２２ 発行日：１９９７年１１月４日 発明の名称：破壊されたＴＮＦＲｐ５５を有する変異体マウス 要約：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の多数の生物学的活性は、５５ｋＤａおよび７
５ｋＤａの２つの異なる細胞表面レセプターによって媒介される。腫瘍壊死因子
レセプター（ＴＮＦＲ）ｐ５５を有しない本発明の変異体マウスは、それでも、
機能的なＴＮＦＲｐ５５分子を細胞表面で発現する。変異体マウスの通常の体重
およびサイズは変化していない。胸腺細胞発達およびリンパ球数は正常である。
潜在的な自己反応性Ｔ細胞のクローン消失は影響を受けていない。しかし、核転
写因子κＢ（ＮＫ−κＢ）の活性化は、ＴＮＦによる刺激の後で完全に阻害され
る。さらに、ＴＮＦＲｐ５５変異体マウスは、細菌のエンドトキシンまたはスー
パー抗原により誘導された敗血症ショックから保護されるが、リステリアクリア
ランスはひどく損なわれ、変異体マウスはリステリア感染により容易に死亡する
。従って、この２つのＴＮＦレセプターは余るほど十分ではなく、独立的に制御
され、正常な生理学および病理学的生理学において異なる役割を果たしている。
【０２４２】 特許番号：５，６７９，６９６ 発行日：１９９７年１０月２１日 発明の名称：脂肪族連結基またはヘテロ原子含有連結基によりアリールまたは
ヘテロアリールに連結されたフェニルを含有する化合物 要約：本発明は、様々な連結によりアリール成分に連結されたフェニル化合物
の、腫瘍壊死因子を阻害するための薬学的使用に関する。本発明はまた、そのよ
うな化合物、その調製、およびそのような化合物を含有する薬学的組成物に関す
る。さらに、本発明は、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害ずるための化合
物の薬学的使用に関する。
【０２４３】 特許番号：５，６７９，６８４ 発行日：１９９７年１０月２１日 発明の名称：炎症性サイトカインの阻害剤として有用なヒドロキシアルキルア
ンモニウム−ピリミジンおよびヌクレオシド誘導体 要約：式［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）の新規なヒドロ
キシアルキルアンモニウム−ピリミジンおよびヌクレオシド誘導体は、炎症性サ
イトカインの阻害剤として有用であることが見出された。それらは、特に、敗血
症ショック、悪液質、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびＡ
ＩＤＳの治療において使用することができる。この化合物は、典型的には、ヨー
ド置換ヌクレオシドを、適切に置換されたヒドロキシアルキルアミンと反応する
ことによって調製される。
【０２４４】 特許番号：５，６７９，３３８ 発行日：１９９７年１０月２１日 発明の名称：関節軟骨および他の組織の崩壊を阻害するためのＩＬ−４の使用 要約：出願人の発明は、治療用組成物、および変形性関節炎および慢性関節リ
ウマチに伴う関節軟骨の崩壊を処置するための方法を開示する。組成物は、関節
軟膏の崩壊を低下させるか、または阻害するために治療有効量のＩＬ−４を、必
要に応じて薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤の存在下で含む。関節軟骨
の崩壊処置方法は、関節軟膏の崩壊を低下させるか、または阻害するために治療
有効量のＩＬ−４を、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤の
存在下で、そのような処置を必要とする対象者に投与することを含む。本発明は
また、腫瘍転移、歯周病、気腫および骨粗鬆症を処置するための組成物および方
法に関する。
【０２４５】 特許番号：５，６７７，１８２ 発行日：１９９７年１０月１４日 発明の名称：プロホルモンタンパク質に対する切断部位阻止抗体およびその使
用 要約：プロホルモン（好ましくは、腫瘍壊死因子）に結合し、それにより、プ
ロホルモンのタンパク質分解によるプロホルモンフラグメントの形成を妨げる切
断部位阻止抗体、ならびに予防方法および疾患を処置するため治療方法を含む抗
体の使用、ならびに患者体内に存在するプロホルモンおよびプロホルモンフラグ
メントの量を測定するための診断アッセイ。
【０２４６】 特許番号：５，６７２，３４７ 発行日：１９９７年９月３０日 発明の名称：腫瘍壊死因子アンタゴニストおよびその使用 要約：腫瘍壊死因子アンタゴニストが、炎症性免疫増強事象を抑制するために
治療有効量で投与される。本発明のアンタゴニストは、典型的にはいくつかのク
ラスから選択されるが、好ましくは、腫瘍壊死因子に対する中和抗体である。ア
ンタゴニストは、移植免疫性の抑制および自己免疫疾患の処置において有用であ
る。
【０２４７】 特許番号：５，６７０，５２７ 発行日：１９９７年９月２３日 発明の名称：ピリジルイミダゾール化合物および組成物 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０２４８】 特許番号：５，６７０，５２６ 発行日：１９９７年９月２３日 発明の名称：１，３，４−オキサジアゾール類 要約：１，３，４−オキサジアゾール化合物が開示される。本発明の化合物は
免疫機能を抑制し、肝臓保護活性を有する。
【０２４９】 特許番号：５，６７０，５０６ 発行日：１９９７年９月２３日 発明の名称：ハロゲン、イソチオシナートまたはアジドで置換されたキサンチ
ン類 要約：式を有する化合物［化学構造式については原特許を参照のこと］ならび
にその塩およびその薬学的組成物が開示される。式において、ｎは５〜９の整数
であり、コア成分は複素環基であり、Ｃ［ａ］、Ｃ［ｂ］およびＣ［ｃ］はＲエ
ナンチオマーまたはＳエナンチオマーあるいはラセミ混合体であり、かつＣ［ａ
］、Ｃ［ｂ］およびＣ［ｃ］の炭素原子は、単結合、二重結合、エーテル結合ま
たはエステル結合によって一緒に結合し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、ハ
ロ、ヒドロキシ、水素、ケト、イソチオシアノ、アジドまたはハロアセトキシで
あるが、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、ハロ基、イソチオシアノ基
、アジド基またはハロアセトキシ基でなければならず、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロＣ４〜６アルキル、またはフェニルであ
り、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。
【０２５０】 特許番号：５，６７０，３１９ 発行日：１９９７年９月２３日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプター会合因子に対するアッセイ 要約：本発明は、ＴＲＡＦと呼ばれる新規な腫瘍壊死因子レセプター会合因子
に関する。この新しい因子は、２型ＴＮＦレセプター（ＴＮＦ−Ｒ２）の細胞内
ドメインと特異的に会合することができ、ＴＮＦの生物学的活性の媒介に関与し
ている。
【０２５１】 特許番号：５，６７０，１４９ 発行日：１９９７年９月２３日 発明の名称：リンホトキシン−β、リンホトキシン−β複合体、その薬学的調
製物および治療的使用 要約：本発明は、リンパ球の膜型タンパク質であるリンホトキシン−βに関す
る。このタンパク質は、ホルボールエステル（ＰＮＡ）で刺激されたＴ細胞ハイ
ブリドーマｌｌ−２３．Ｄ７細胞を含む多数の細胞の表面で見出される。本発明
はまた、リンホトキシン−βと、リンホトキシン−αなどの他のペプチドとの間
で形成される複合体、およびリンホトキシン−βの多数のサブユニットを含む複
合体に関する。このようなタンパク質および複合体は、細胞内で形成されたＬＴ
−αを細胞表面に保持することにおいて有用である。細胞表面において、ＬＴ−
α／ＬＴ−βの複合体は、炎症調節剤、腫瘍増殖阻害剤、Ｔ細胞阻害剤、Ｔ細胞
活性化剤、自己免疫疾患調節剤またはＨIV阻害剤として作用することができる。
さらに、ＬＴ−α／ＬＴ−β複合体の抗腫瘍活性は、ＬＴ−β遺伝子でトランス
フェクションされた腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）によって腫瘍細胞に送達され
得る。
【０２５２】 特許番号：５，６６８，１４３ 発行日：１９９７年９月１６日 発明の名称：ＩＬ−１作用阻害剤としての複素環ベンゼンスルホニルイミン誘
導体 要約：本発明は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）作用阻害剤としての複素
環ベンゼンスルホニルイミン誘導体およびその使用に関する。この阻害剤は、慢
性関節リウマチ、多発性硬化症、真性糖尿病、アテローム動脈硬化症、敗血症シ
ョックおよび肺線維症を含む本発明で開示される様々な疾患状態の処置において
有用である。
【０２５３】 特許番号：５，６６７，９６７ 発行日：１９９７年９月１６日 発明の名称：疾患関連マーカーとしてのＴ細胞レセプター可変転写物 要約：宿主ＨＬＡに関連するか、または攻撃されない新増殖性疾患と関連する
Ｔ細胞に関連する自己免疫変性疾患とＴ細胞レセプターの特異的可変領域との関
係を明らかにする方法が提供される。哺乳動物における疾患を引き起こすか、ま
たは哺乳動物における疾患である特定のＴ細胞レセプターを同定することによっ
て、様々な予防技術および治療技術を、天然の細胞または組織でのＴ細胞レセプ
ターの攻撃を阻害するために用いることができ、防御を高めることができる。さ
らに、個体は、特定の自己免疫疾患またはそのような疾患の発生に対する傾向に
関して診断することができる。
【０２５４】 特許番号：５，６６７，７７６ 発行日：１９９７年９月１６日 発明の名称：腫瘍壊死因子およびフリーラジカル捕捉剤を使用する生物学的損
傷の処置 要約：哺乳動物宿主における細胞、組織および他の身体部分に対する損傷は、
腫瘍壊死因子を、フリーラジカル捕捉剤または代謝阻害剤であり得る少なくとも
１つの生物学的緩和剤と一緒に使用することによって処置され得る。生物学的緩
和剤は、好ましくは、尿酸、ブチオニンスルホキシミン、ビタミンＣ、アスピリ
ン、またはノルジヒドログアイアレチン酸である。そのような組み合わせは、例
えば、ガン、感染性疾患、ならびに放射線療法、高酸素圧および化学療法により
引き起こされる損傷を処置するために使用することができる。
【０２５５】 特許番号：５，６６５，８５９ 発行日：１９９７年９月９日 発明の名称：ＴＮＦレセプターの流出に影響する分子、その調製およびその使
用 要約：細胞結合型ｐ５５腫瘍壊死因子レセプター（ｐ５５−ＴＮＦ−Ｒ）の流
出に影響する分子が、その作製方法とともに提供される。
【０２５６】 特許番号：５，６６５，７７７ 発行日：１９９７年９月９日 発明の名称：マトリックスメタロプロテイナーゼのビフェニルヒドロキサマー
ト阻害剤 要約：式の化合物［化学構造式については原特許を参照のこと］またはその薬
学的に受容可能な塩は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよびＴＮＦαの分
泌を阻害し、炎症疾患状態の処置において有用である。マトリックスメタロプロ
テイナーゼおよびＴＮＦαの分泌を阻害する組成物、およびマトリックスメタロ
プロテイナーゼおよびＴＮＦαの分泌を阻害するための方法もまた開示される。
【０２５７】 特許番号：５，６６５，７５４ 発行日：１９９７年９月９日 発明の名称：置換されたピロリジン類 要約：IV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−IV）の機能を阻害するのに有用な
新規なピロリジン化合物、ならびにそのような化合物の製造方法が開示される。
炎症疾患、および高まったレベルのサイトカインが関与する他の疾患、ならびに
中枢神経系（ＣＮＳ）の傷害を処置することにおける適用もまたは開示される。
【０２５８】 特許番号：５，６６５，７１４ 発行日：１９９７年９月９日 発明の名称：Ｎ−置換グリセロホスホエタノールアミン類 要約：本発明は、３−（２−イミダゾリニル）−２−イミダゾリニル置換基ま
たは２−イミダゾリニル置換基をエタノールアミン窒素に有する新規な治療的に
活性な脂肪アルキルおよびアルケニルエーテルグリセロホスホリピド、そのよう
な化合物およびその薬学的に受容可能な塩の使用方法、ならびにそれらを含有す
る薬学的組成物に関する。本発明の新規な治療的に活性な化合物および塩は、抗
腫瘍活性、抗乾癬活性、抗炎症活性および抗喘息活性を有する。
【０２５９】 特許番号：５，６６３，３３４ 発行日：１９９７年９月２日 発明の名称：ピリミジルイミダゾール類の調製方法 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０２６０】 特許番号：５，６５８，９４９ 発行日：１９９７年８月１９日 発明の名称：レチノイン酸による腫瘍壊死因子の阻害 要約：細胞機能、腫瘍壊死因子および一酸化窒素の２つの重要な媒介因子の産
生を阻害し、腫瘍壊死因子または一酸化窒素の望ましくない産生またはレベルを
特徴とする病理生理学的状態を処置する新規な方法。本発明の方法は、レチノイ
ン酸化合物を用いる。最も好ましいレチノイン酸は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチ
ノイン酸である。レチノイン酸様化合物を使用する腫瘍壊死因子の阻害方法もま
た提供される。
【０２６１】 特許番号：５，６５８，９４０ 発行日：１９９７年８月１９日 発明の名称：スクシンイミドおよびマレイミドのサイトカイン阻害剤 要約：新規なスクシンイミド類およびマレイミド類は腫瘍壊死因子αおよびホ
スホジエステラーゼの阻害剤であり、悪液質、エンドトキシンショック、レトロ
ウイルス複製、喘息および炎症状態を治療するために使用することができる。典
型的な実施形態は、３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロフタルイミド
）−３−（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルである。
【０２６２】 特許番号：５，６５８，９０３ 発行日：１９９７年８月１９日 発明の名称：イミダゾール化合物、組成物および使用 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０２６３】 特許番号：５，６５８，８５１ 発行日：１９９７年８月１９日 発明の名称：化粧用組成物、薬学的組成物または皮膚科学的組成物におけるヒ
スタミンアンタゴニスト、インターロイキン−１アンタゴニストおよび／または
ＴＮＦαアンタゴニストならびに得られる組成物 要約：本発明は、化粧用組成物、薬学的組成物または皮膚科学的組成物におけ
るヒスタミンアンタゴニスト、インターロイキン−１アンタゴニストおよび／ま
たはＴＮＦαアンタゴニストの使用であって、過敏性皮膚を処置するための使用
に関する。本発明は、特に、皮膚の炎症および／またはびらんおよび／または紅
斑および／または感覚異常感および／または炎症感および／またはかゆみおよび
／またはちくちく感および／またはひりひり感および／または不快感、および／
または皮膚および／または粘膜の突っ張りを予防し、かつ／または治療するため
のヒスタミンアンタゴニスト、インターロイキン−１アンタゴニストおよび／ま
たはＴＮＦαアンタゴニストの使用に関する。本発明はまた、特定の製造物の刺
激性副作用、特に、特定の化粧用活性剤、皮膚科学的活性剤または薬学的活性剤
の刺激性副作用を制限するか、または除くヒスタミンアンタゴニスト、インター
ロイキン−１アンタゴニストおよび／またはＴＮＦαアンタゴニストを含有する
組成物に関する。
【０２６４】 特許番号：５，６５６，６４４ 発行日：１９９７年８月１２日 発明の名称：ピリジルイミダゾール類 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な２，４，５−
トリアリールイミダゾール化合物および組成物。
【０２６５】 特許番号：５，６５６，２７２ 発行日：１９９７年８月１２日 発明の名称：キメラな抗ＴＮＦ抗体を使用するＴＮＦ−α媒介クローン病の処
置方法 要約：ヒト腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）に特異的な抗ＴＮＦ抗体、そのフ
ラグメントおよびその領域は、クローン病を含むＴＮＦαにより媒介される多数
の病理学および状態の診断および治療にインビボで有用である。同様に、ネズミ
の抗体およびキメラな抗体をコードするポリヌクレオチド、抗体の製造方法、免
疫アッセイおよび免疫治療法における抗ＴＮＦ抗体あるいはそのフラグメント、
領域または誘導体の使用方法が提供される。
【０２６６】 特許番号：５，６５４，４０７ 発行日：１９９７年８月５日 発明の名称：ヒト抗ＴＮＦ抗体 要約：ヒトＴＮＦαに結合するヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が開示され
る。ＩｇＭイソ型およびＩｇＧイソ型の両方の自己抗体が開示される。好ましい
ヒトモノクローナル抗体は、Ｂ５（Ｆ７８−１Ａ１０−Ｂ５ｍＡｂ）として知ら
れている。この抗体は、３つの高親和性中和マウスｍＡｂに匹敵する力価で、Ｅ
ＬＩＳＡ形式において組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）に結合する。この抗
体はまた、細胞表面ＴＮＦαに結合し、ヒト単球細胞株によるＴＮＦα分泌を妨
げる。
【０２６７】 特許番号：５，６５４，３２３ 発行日：１９９７年８月５日 発明の名称：複素環化合物 要約：サイトカイン阻害剤として有用な式（I）の化合物［化学構造式につい
ては原特許を参照のこと］（I）。式（I）において、Ｘ、ｎ、ＢおよびＹは明細
書で定義されている通りである。
【０２６８】 特許番号：５，６５４，３１２ 発行日：１９９７年８月５日 発明の名称：サリドマイド単独または他の薬剤と組み合わせたサリドマイドに
よる炎症性皮膚病および／または自己免疫性皮膚病の処置 要約：サリドマイド単独または他の皮膚科学的薬剤と組み合わせたサリドマイ
ドの治療有効量の局所的投与および／または全身投与を含む炎症性皮膚病および
自己免疫性皮膚病の処置方法。
【０２６９】 特許番号：５，６５２，３５３ 発行日：１９９７年７月２９日 発明の名称：腫瘍壊死因子−αムテインをコードするＤＮＡ 要約：本発明の目的は、ヒト腫瘍壊死因子ムテインまたはその薬学的に受容可
能な塩を提供することである。このムテインは、ＴＮＦ配列が、１つまたは複数
のアミノ酸の欠失、挿入、置換またはそれらの組み合わせによって変化し、その
結果、ムテインが、ヒトｐ７５−腫瘍壊死因子レセプターに対する結合親和性と
ヒトｐ５５−腫瘍壊死因子レセプターに対する結合親和性との著しい差を示すこ
とを特徴とする。本発明はまた、そのようなムテインをコードするＤＮＡ配列、
そのようなＤＮＡ配列を含むベクター、そのようなベクターで形質転換された宿
主細胞、およびそのような形質転換宿主細胞を用いるそのようなムテインの産生
方法、ならびにそのようなムテインを含有する薬学的組成物、および疾病（例え
ば、ガン）を処置するためのその使用を含む。
【０２７０】 特許番号：５，６５２，２４３ 発行日：１９９７年７月２９日 発明の名称：エナンチオマー的に純粋なヒドロキシル化キサンチン化合物の使
用方法 要約：３，７−二置換キサンチンの１位で置換された直鎖アルキル（Ｃ５〜８
）のω−１アルコールの分割されたＲまたはＳ（好ましくは、Ｒ）エナンチオマ
ーである化合物および薬学的組成物が開示される。本発明の化合物は、効果的な
量のそのような化合物の特定の投与様式に対するのと同様に、外部またはインサ
イチュでの一次刺激に対する細胞応答を調節することにおいて効果的である。
【０２７１】 特許番号：５，６５０，３９６ 発行日：１９９７年７月２２日 発明の名称：ＴＧＦ−βを使用するＣＮＳにおける炎症性サイトカインの調節
方法 要約：中枢神経系における炎症性サイトカインの発現を調節するための方法で
あって、好適な量のＴＧＦ−βを投与することを含む方法が開示される。この方
法は、効果的な量のＴＧＦ−βを投与することによって中枢神経系における前炎
症性サイトカインを抑制すること、および効果的な量のＴＧＦ−βを投与するこ
とによって中枢神経系における抗炎症性サイトカインを誘導することを含む。
【０２７２】 特許番号：５，６５０，３１６ 発行日：１９９７年７月２２日 発明の名称：ヒト疾患を処置するための三重鎖形成オリゴヌクレオチドの使用 要約：本発明は、抗新生物および非新生物性の細胞増殖疾患を処置する新規な
方法を提供する。本発明の方法は、腫瘍壊死因子の生物学的活性を阻害するため
に三重鎖形成オリゴヌクレオチドをヒトに投与することを含む。神経腫瘍学的状
態および腎臓ガンを処置する方法もまた提供される。
【０２７３】 特許番号：５，６４８，３５９ 発行日：１９９７年７月１５日 発明の名称：腫瘍壊死因子の産生阻害剤 要約：腫瘍壊死因子の産生または分泌を阻害するための組成物が提供される。
この組成物は、悪液質、敗血症ショック、多臓器不全、慢性関節リウマチ、炎症
性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節症、ベーチェット病、全身性エリテマトー
デス（ＳＬＥ）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、マラリア、後天性免疫不全症候
群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、肝炎およびII型真性糖尿病の処置に効果的である。こ
の組成物は、薬学的に効果的な量の式（１）の化合物を含む。
【０２７４】 特許番号：５，６４６，１５８ 発行日：１９９７年７月８日 発明の名称：１，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エンモノマーおよび
関連化合物 要約：本発明は、特定の１，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エンモノ
マーおよび関連化合物に関する。これらは、アレルギー疾患および炎症疾患の処
置において有用であり、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するために有用であ
る。
【０２７５】 特許番号：５，６４６，１５４ 発行日：１９９７年７月８日 発明の名称：腫瘍壊死因子の生成を阻害する薬学的組成物 要約：一般式（１）または（２）により表されるキナゾリン化合物は、腫瘍壊
死因子の産生または分泌を著しく阻害する活性を有し、腫瘍壊死因子がそのよう
な疾患の発症に関与していると考えられる疾患を処置するための薬剤として有用
である。［化学構造式については原特許を参照のこと］（１）、［化学構造式に
ついては原特許を参照のこと］（２）。式において、Ｒ＜１＞〜Ｒ＜７＞および
Ａは特定の官能基を表す。
【０２７６】 特許番号：５，６４６，１２８ 発行日：１９９７年７月８日 発明の名称：アデノシンキナーゼ関連状態を処置するための方法 要約：アデノシンキナーゼを選択的に阻害する新規な化合物、およびアデノシ
ンキナーゼ阻害剤の調製方法が提供される。アデノシンキナーゼを使用して、ア
デノシンの増大した局所的な濃度によって悪化し得る様々な炎症状態（関節炎お
よびＳＩＲＳを含む）を処置する方法もまた提供される。
【０２７７】 特許番号：５，６４４，０３４ 発行日：１９９７年７月１日 発明の名称：腫瘍壊死因子結合リガンド 要約：本発明は、これらのリガンドがＴＮＦに結合したときにＴＮＦの生物学
的活性を変化させるような様式でヒト腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）に結合するリガ
ンドに関する。好ましい形式において、リガンドは、ＴＮＦの内皮細胞の凝血促
進活性が阻害されるような様式；内皮細胞表面のレセプターに対するＴＮＦの結
合が阻害されるような様式；腫瘍におけるフィブリン沈着およびＴＮＦの腫瘍退
行活性の誘導を高めるような様式；およびＴＮＦの細胞傷害性およびレセプター
結合活性が腫瘍細胞に対して影響されないか、高められるような様式でＴＮＦに
結合する。このリガンドは、好ましくは、抗体、Ｆ（ａｂ）フラグメント、単一
ドメイン抗体（ｄＡＢｓ）、単鎖抗体、または血清結合タンパク質である。しか
し、リガンドは、リガンドはモノクローナル抗体またはそのＦ（ａｂ）フラグメ
ントであるのが好ましい。
【０２７８】 特許番号：５，６４３，９４６ 発行日：１９９７年７月１日 発明の名称：アレルギー疾患および炎症疾患の処置に有用な化合物 要約：式の化合物［化学構造式については原特許を参照のこと］が開示される
。式において、置換基は本発明で定義されている通りである。薬学的組成物なら
びにアレルギー疾患および炎症疾患の処置方法もまた教示される。
【０２７９】 特許番号：５，６４３，９１５ 発行日：１９９７年７月１日 発明の名称：サリドマイド単独、または他の治療と組み合わせたサリドマイド
を用いた虚血／再灌流傷害の処置 要約：本発明により、サリドマイド単独、あるいは硝酸塩、β−アドレナリン
レセプター遮断剤、抗血小板／血栓溶解薬、アラキドン酸カスケードアンタゴニ
ストおよびカルシウムアンタゴニストとして作用する薬物からなる群から選択さ
れる他の薬物と組み合わせたサリドマイドを用いて再灌流傷害、虚血および流路
炎症状態を処置するための方法が提供される。サリドマイド単独、または他の治
療と組み合わせたサリドマイドを含む薬学的組成物もまた提供される。
【０２８０】 特許番号：５，６４３，８９３ 発行日：１９９７年７月１日 発明の名称：炎症性サイトカインの阻害剤として有用なＮ−置換（ジヒドロキ
シボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 要約：新規なＮ−置換（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールお
よびピリミジン誘導体は、炎症性サイトカインの阻害剤として有用であることが
見出された。この誘導体は、特に、敗血症ショック、悪液質、慢性関節リウマチ
、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびＡＩＤＳの治療において使用することがで
きる。この化合物は、典型的には、ブロモアルキルホウ素酸をプリン塩基、イン
ドール塩基またはピリミジン塩基と反応することによって調製される。
【０２８１】 特許番号：５，６４３，５７０ 発行日：１９９７年７月１日 発明の名称：ＢＰＩ−免疫グロブリンの融合タンパク質 要約：そのアミノ末端において、殺菌性／透過性増大性タンパク質またはその
生物学的に活性なフラグメントを含み、かつそのカルボキシ末端において、少な
くとも１つの免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含み、細菌感染の処置において
有用な新規なハイブリッド融合タンパク質が開示される。そのようなタンパク質
をコードするＤＮＡ配列、そのようなタンパク質の組換え製造方法、および組換
え産物を含有する薬学的調製物もまた開示される。
【０２８２】 特許番号：５，６４１，７８３ 発行日：１９９７年６月２４日 発明の名称：置換アミノアルコール化合物 要約：式Iの直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素構造を有する化合物が開示
される［化学構造式については原特許を参照のこと］I。式Iにおいて、ｎは０〜
４の整数であり、ｍは４〜２０の整数である。Ｒ１およびＲ２は独立して、水素
、炭素原子が２０個までの長さの直鎖状または分枝状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル、あるいは−（ＣＨ２）［ｗ］Ｒ５である。Ｒ１またはＲ２が−
（ＣＨ２）［ｗ］Ｒ５である場合、ｗは０〜２０の整数であり得るし、Ｒ５は、
ヒドロキシル基、ハロ基、Ｃ１〜８アルコキシル基、あるいは置換または非置換
の炭素環または複素環である。あるいは、Ｒ１およびＲ２は連結して、４個〜８
個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和の複素環を形成する
ことができ、Ｎは、得られる複素環のヘテロ原子である。Ｒ３は、水素またはＣ
１〜３のいずれかであり得る。これらの化合物において、Ｒ１またはＲ２、（Ｃ
Ｈ２）［ｎ］および（ＣＨ２）［ｍ］を含む炭素原子の総数は４０を越えない。
Ｒ４は、置換または非置換の酸化型または還元型の環システムを含む末端成分で
あり、環システムは単環あるいは二縮合環または三縮合環を有し、環は３個〜７
個の環原子を含む。開示された化合物は、細胞刺激に対して望ましくない応答を
阻害するのに効果的な薬剤である。
【０２８３】 特許番号：５，６４１，７５１ 発行日：１９９７年６月２４日 発明の名称：腫瘍壊死因子阻害剤 要約：４個〜２５個のアミノ酸からなるペプチドであって、腫瘍壊死因子−α
に結合して、腫瘍壊死因子−αがそのレセプターに結合することを妨げ、かつ腫
瘍壊死因子−αの活性を阻害するペプチドが開示される。瘍壊死因子−αの活性
を阻害する方法、および腫瘍壊死因子−αが媒介する疾患および傷害に罹ってい
る個体を処置する方法が開示される。
【０２８４】 特許番号：５，６３９，５９７ 発行日：１９９７年６月１７日 発明の名称：無細胞レセプター結合アッセイ、その作成および使用 要約：本発明は、天然リガンドまたは人工リガンドに対する細胞膜内のレセプ
タータンパク質の結合挙動を調べることができる無細胞レセプター結合アッセイ
に関する。これは、適切なキャリア分子（好ましくは、免疫グロブリンの重鎖）
に結合し、かつキャリアを介して、その生物学的性質を保持したまま、適切な固
相に結合されている特定のリガンドを含む。
【０２８５】 特許番号：５，６３９，５９３ 発行日：１９９７年６月１７日 発明の名称：ＴＮＦの測定方法 要約：プロホルモンからの成熟型タンパク質ホルモンの形成阻害剤を同定する
ための組成物および方法、および亢進したレベルの成熟型ホルモンと関連する疾
患（特に、敗血症、ＡＩＤＳおよび自己免疫疾患）を処置するための阻害剤の予
防的および治療的な使用が記載される。
【０２８６】 特許番号：５，６３５，５１７ 発行日：１９９７年６月３日 発明の名称：アミノ置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
−オキソおよび１，３−ジオキソイソインドリンを用いてＴＮＦαのレベルを低
下させる方法 要約：ベンゾ環においてアミノで置換された１−オキソ−および１，３−ジオ
キソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンは、哺乳
動物におけるＴＮＦαのレベルを低下させる。典型的な実施形態は、１，３−ジ
オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソイン
ドリンである。
【０２８７】 特許番号：５，６３３，１４５ 発行日：１９９７年５月２７日 発明の名称：ＴＮＦαレセプター由来の結合タンパク質 要約：ヒトＴＮＦαに結合し得るポリペプチドであって、ヒトＴＮＦαに対す
る５５ｋＤレセプターおよび７５ｋＤレセプターからなる群から選択されるレセ
プターの細胞外結合ドメインの最初の３つのシステインリッチ領域を有するが、
４番目のシステインリッチ領域を有さないポリペプチドが提供される。ポリペプ
チドがＴＮＦαに結合し得ることは、慢性関節リウマチなどのＴＮＦα活性によ
り媒介される疾患の処置に使用できることを意味する。
【０２８８】 特許番号：５，６３２，９８２ 発行日：１９９７年５月２７日 発明の名称：銅によるＴＮＦの細胞傷害性強化 要約：銅キレートは、表面の膜タンパク質レセプターを内部化する薬剤であっ
て、独立した細胞傷害活性を有する薬剤（特に、ＴＮＦ）との組み合わせで、標
的細胞に対して使用される細胞傷害剤として役立つ。これらの薬剤が実質的に低
下した有害な副作用を有する濃度のこの２つの薬剤を用いることによって、この
ような組み合わせは効果的な細胞傷害活性を有することが明らかにされる。
【０２８９】 特許番号：５，６３１，２８６ 発行日：１９９７年５月２０日 発明の名称：アレルギー疾患または炎症疾患の処置に有用な化合物 要約：式（I）および（II）の新規なシクロヘキサン類が本発明で開示される
。それらは、腫瘍壊死因子の産生を阻害し、ＴＮＦの産生によって媒介されるか
、または悪化する疾患状態の処置において有用である。この化合物はまた、ホス
ホジエステラーゼIVの酵素活性または触媒活性の媒介または阻害において有用で
ある。［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）［化学構造式につい
ては原特許を参照のこと］（II）。
【０２９０】 特許番号：５，６３１，２５８ 発行日：１９９７年５月２０日 発明の名称：炭素環アデノシンアナログを投与することによって免疫抑制を変
化させる方法 要約：本発明は、それを必要とする患者において免疫抑制を変化させ、腫瘍壊
死因子αを阻害する方法に関する。この方法は、式の化合物［化学構造式につい
ては原特許を参照のこと］またはその薬学的に受容可能な塩の効果的な免疫抑制
量をそのような患者に投与することを含む。式において、シクロペンタニル環に
おけるヒドロキシ置換基は、二環性置換基に対してｃｉｓ配置にあり、 Ｙ３はＮであり、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９はそれぞれ独立して窒素またはＣＨ基で
あり、 ＱはＮＨ２、ハロゲンまたは水素であり；かつ Ｚは水素、ハロゲンまたはＮＨ２である。 同じ式の化合物を含む薬学的組成物もまた提供される。
【０２９１】 特許番号：５，６２９，３１５ 発行日：１９９７年５月１３日 発明の名称：エナンチオマー的に純粋なヒドロキシル化キサンチン化合物を使
用する疾患の処置 要約：３，７−二置換キサンチンの１位で置換された直鎖アルキル（Ｃ５〜８
）のω−１アルコールの分割されたＲまたはＳ（好ましくは、Ｒ）エナンチオマ
ーである化合物および薬学的組成物が開示される。本発明の化合物は、効果的な
量のこの化合物の特定の投与様式に対するのと同様に、外部またはインサイチュ
での一次刺激に対する細胞応答を調節することにおいて効果的である。
【０２９２】 特許番号：５，６２９，２８５ 発行日：１９９７年５月１３日 発明の名称：ＴＮＦ−αの分泌阻害剤 要約：生物学的に活性なＴＮＦ−αをもたらすＴＮＦ−α前駆体の切断を行う
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することにおいて有用な化合物および方
法が開示される。本発明で用いられる化合物は、ヒドロキサマート、チオール、
ホスホリルおよびカルボキシルなどのＴＡＣＥを阻害し得る活性基を有するペプ
チジル誘導体である。
【０２９３】 特許番号：５，６２７，２６２ 発行日：１９９７年５月６日 発明の名称：敗血症ショックを処置するための方法および組成物 要約：本発明は、哺乳動物における敗血症ショックを処置するための組成物お
よび方法、あるいは外科的手法に先立つ予防的処置としての組成物および方法を
包含する。これらは、ＣＡＰ３７タンパク質から誘導される細菌リポ多糖類結合
ペプチドを治療的に効果的な量で投与することを含む。好ましい態様において、
この組成物および使用方法は、ＣＡＰ３７のアミノ酸２０〜４４または１２０〜
１４６あるいはそのサブユニットを含むペプチドを含むことができる。
【０２９４】 特許番号：５，６２５，０８５ 発行日：１９９７年４月２９日 発明の名称：エンドトキシンショックを処置するためのアシルＬ−カルニチン
類のエステルおよびそれを含有する薬学的組成物 要約：アルカノイルＬ−カルニチン類のエステルは、エンドトキシンショック
を処置するための薬学的組成物を調製するために有用である。この場合、アルカ
ノイルは、２個〜２６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状または分
枝状のアルカノイルであり、必要に応じて、トリアルキルアンモニウム、ジアル
キルスルホニウム、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、メタンスルホニル
、およびヒドロキシスルホニルでω−置換される。
【０２９５】 特許番号：５，６２４，９１３ 発行日：１９９７年４月２９日 発明の名称：脳マラリアの哺乳動物におけるＴＮＦ−αを低下させる方法 要約：２−メチルチオ−ＡＴＰまたは２−クロロ−ＡＴＰの投与を含む脳マラ
リアの哺乳動物におけるＴＮＦ−αを低下させる方法。
【０２９６】 特許番号：５，６１６，４９０ 発行日：１９９７年４月１日 発明の名称：ＴＮＦ−αＲＮＡを標的化するリボザイム 要約：炎症疾患の発症または維持に関連するｍＲＮＡを切断する酵素活性ＲＮ
Ａ分子。
【０２９７】 特許番号：５，６１４，５４０ 発行日：１９９７年３月２５日 発明の名称：アレルギー疾患および炎症疾患の処置に有用な化合物 要約：式（I）の新規な化合物［化学構造式については原特許を参照のこと］
。式（I）において、Ｘ４は、置換シクロへキサン基またはシクロへキサン基で
あり、それ以外の置換基は本発明で定義されている通りである。これらの化合物
は、腫瘍壊死因子の産生を阻害し、ＴＮＦ産生によって媒介されるか、または悪
化する疾患状態の処置において有用である。本発明の化合物また、ホスホジエス
テラーゼIVの酵素活性または触媒活性の媒介または阻害において有用であり、従
って、その媒介または阻害を必要とする疾患状態の処置において有用である。
【０２９８】 特許番号：５，６１２，４７６ 発行日：１９９７年３月１８日 発明の名称：抗エンドトキシン化合物 要約：ウイルス感染の敗血症ショックおよびＬＰＳ媒介活性化の処置に有用な
リピドＡアナログが開示される。
【０２９９】 特許番号：５，６１２，３４９ 発行日：１９９７年３月１８日 発明の名称：ショック症状を処置するためのエナンチオマー的に純粋なヒドロ
キシル化キサンチン化合物 要約：３，７−二置換キサンチンの１位で置換された直鎖アルキル（Ｃ［５〜
８］）のω−１アルコールの分割されたＲまたはＳ（好ましくは、Ｒ）エナンチ
オマーである化合物および薬学的組成物が開示される。本発明の化合物は、効果
的な量のこの化合物の特定の投与様式に対するのと同様に、外部またはインサイ
チュでの一次刺激に対する細胞応答を調節することにおいて効果的である。
【０３００】 特許番号：５，６１０，２７９ 発行日：１９９７年３月１１日 発明の名称：ヒトＴＮＦレセプター 要約：本発明は、均一形態において、ならびにその生理学的に配合可能な塩に
おいて、ＴＮＦに結合する非溶解性タンパク質およびその可溶性または不溶性の
フラグメント、特に、約５５ｋＤまたは７５ｋＤ（非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ条件
）の分子量を有するタンパク質に関し、そしてそのようなタンパク質の単離方法
、そのようなタンパク質に対する抗体、ＴＮＦに結合する非溶解性タンパク質お
よびその可溶性または不溶性のフラグメントをコードするＤＮＡ配列、ならびに
ＴＮＦに結合する可溶性フラグメントから部分的になり、かつヒト免疫グロブリ
ンの重鎖の第１の定常領域を除くすべてのドメインから部分的になるタンパク質
をコードするＤＮＡ配列、およびそれらによってコードされる組換えタンパク質
、ならびに形質転換された原核生物宿主細胞および真核生物宿主細胞を使用する
その製造方法に関する。
【０３０１】 特許番号：５，６０６，０２３ 発行日：１９９７年２月２５日 発明の名称：変異体腫瘍壊死因子タンパク質 要約：ＴＮＦＲ−ｐ７５レセプターに対する完全またはほぼ完全な結合能を保
持するが、ＴＮＦＲ−ｐ５５レセプターに対する限定された結合能を保持するだ
けである変異体腫瘍壊死因子タンパク質が提供される。腫瘍壊死因子レセプター
を有する細胞または組織をこの変異体腫瘍壊死因子タンパク質で処置することに
よって、腫瘍壊死因子により誘導される毒性を阻害する方法もまた提供される。
薬学的組成物、および抗腫瘍ＴＮＦ−α療法を受けている患者における全身的な
腫瘍壊死因子誘導毒性をこのような組成物で阻害する方法もまた提供される。
【０３０２】 特許番号：５，６０５，９２３ 発行日：１９９７年２月２５日 発明の名称：炎症疾患の処置および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 要約：式（I）の新規なシクロヘキセン−イリデン誘導体が本発明で開示され
る。この化合物は、腫瘍壊死因子の産生を阻害し、ＴＮＦ産生により媒介される
か、または悪化する疾患状態の処置において有用である。化合物はまた、ホスホ
ジエステラーゼIVの酵素活性または触媒活性の媒介または阻害において有用であ
り、従って、その媒介または阻害を必要とする疾患状態の処置において有用であ
る。［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）。
【０３０３】 特許番号：５，６０５，９１４ 発行日：１９９７年２月２５日 発明の名称：イミド類 要約：環状イミドは腫瘍壊死因子αの阻害剤であり、悪液質、エンドトキシン
ショックおよびレトロウイルス複製を治療するために使用することができる。典
型的な実施形態は、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−４−アザイ
ソインドリン−１，３−ジオンである。
【０３０４】 特許番号：５，６０５，８２６ 発行日：１９９７年２月２５日 発明の名称：アポトーシスにおけるＤＮＡ断片化を活性化する２４キロダルト
ン細胞質プロテアーゼ 要約：２４キロダルトンの相対質量および規定されたアミノ酸組成を有するア
ポトーシス関連プロテアーゼが、腫瘍壊死因子−αまたはＵＶ照射などのアポト
ーシス誘導因子で処理された哺乳動物細胞の細胞質抽出物からのその精製方法と
ともに開示される。この方法は、セリンプロテアーゼ阻害剤ＤＫ１２０によるア
フィニティークロマトグラフィー、その後のヘパリン−セファロースクロマトグ
ラフィーを含む。このプロテアーゼは、エラスターゼ様基質ＭＡＡＰＶに対する
活性を有し、単離されたＵ９３７細胞標的核においてアポトーシスを誘導するこ
とができる。
【０３０５】 特許番号：５，６０５，６９０ 発行日：１９９７年２月２５日 発明の名称：腫瘍壊死因子レセプターを使用する哺乳動物における活性なＴＮ
Ｆ−αレベルを低下させる方法 要約：可溶性ＴＮＦＲなどのＴＮＦアンタゴニストを投与することによって哺
乳動物におけるＴＮＦ依存性炎症疾患を処置する方法。
【０３０６】 特許番号：５，６０２，１７３ 発行日：１９９７年２月１１日 発明の名称：アレルギー疾患または炎症疾患の処置に有用な化合物 要約：式（I）の新規なシクロヘキセン−イリデン誘導体が本発明で開示され
る。この化合物は、腫瘍壊死因子の産生を阻害し、ＴＮＦの産生によって媒介さ
れるか、または悪化する疾患状態の処置において有用である。この化合物はまた
、ホスホジエステラーゼIVの酵素活性または触媒活性の媒介または阻害において
有用であり、従って、その媒介または阻害を必要とする疾患状態の処置において
有用である。［化学構造式については原特許を参照のこと］（I）。
【０３０７】 特許番号：５，６０２，１６６ 発行日：１９９７年２月１１日 発明の名称：サイトカイン阻害剤 要約：サイトカインの産生を阻害する方法、特に、それを必要とする哺乳動物
においてインターロイキン−１の産生を阻害し、腫瘍壊死因子の産生を阻害する
方法が発明されている。この方法は、そのような哺乳動物に、効果的な量のアザ
スピラン誘導体を投与することを含む。
【０３０８】 特許番号：５，６０２，１５７ 発行日：１９９７年２月１１日 発明の名称：アレルギー疾患または炎症疾患の処置に有用な化合物 要約：式（I）の新規な化合物が本発明で開示される。この化合物は、腫瘍壊
死因子の産生を阻害し、ＴＮＦの産生によって媒介されるか、または悪化する疾
患状態の処置において有用である。この化合物はまた、ホスホジエステラーゼIV
の酵素活性または触媒活性の媒介または阻害において有用であり、従って、その
媒介または阻害を必要とする疾患状態の処置において有用である。［化学構造式
については原特許を参照のこと］（I）。
【０３０９】 特許番号：５，５９７，８９９ 発行日：１９９７年１月２８日 発明の名称：腫瘍壊死因子ムテイン 要約：ヒトｐ７５−ＴＮＦレセプターに対して、ヒトｐ５５−ＴＮＦレセプタ
ーに対するよりも大きな結合親和性を有するヒトＴＮＦムテインには、野生型の
ヒトＴＮＦに対して少なくとも１つの異なるアミノ酸を、野生型のアミノ酸配列
の３３位、６５位、６７位、７５位、８７位、１４３位、１４５位または１４７
位に対応する位置に有するムテインが含まれる。
【０３１０】 特許番号：５，５９４，１０６ 発行日：１９９７年１月１４日 発明の名称：ＴＮＦ−α分泌阻害剤 要約：生物学的に活性なＴＮＦ−αをもたらすＴＮＦ−α前駆体の切断を行う
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することにおいて有用な化合物および方
法が開示される。本発明で用いられる化合物は、ヒドロキサマート、チオール、
ホスホリルおよびカルボキシルなどのＴＡＣＥを阻害し得る活性基を有するペプ
チジル誘導体である。
【０３１１】 特許番号：５，５９３，９９２ 発行日：１９９７年１月１４日 発明の名称：化合物 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０３１２】 特許番号：５，５９３，９９１ 発行日：１９９７年１月１４日 発明の名称：イミダゾール化合物、使用および製造方法 要約：サイトカイン阻害剤として治療において使用される新規な１，４，５−
置換イミダゾール化合物および組成物。
【０３１３】 本明細書の全体を通して、表２に挙げた特許を含めて、様々な特許および特許
以外の刊行物に言及してきた。それら各文献の全開示内容は参照により本明細書
に組み入れられる。米国特許出願第６０／０８４，６６８号（１９９８年５月７
日出願）の開示内容も参照により本明細書に組み入れられる。
【０３１４】 本発明を現時点で好ましい態様に関して説明したが、この開示を概観すれば当
業者には様々な変更態様が明らかになると理解すべきである。そのような変更態
様は本発明の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＣＤ4+Ｔリンパ球で行なった想起抗原増殖測定の結果を示す図。
Ａ）はＣＰＰＳの病歴を持つ患者を表し、Ｂ）は健常者を表す。
【図２】 図１で得た想起増殖測定データの平均（ＳＥＭ）カウント毎分を
示す。
【図３】 サンドイッチＥＬＩＳＡによって測定される精漿ＴＮＦ−αレベ
ルを示す図。
【図４】 サンドイッチＥＬＩＳＡによって測定される精漿ＩＬ−８レベル
を示す図。
【図５】 サンドイッチＥＬＩＳＡによって測定される精漿ＧＭ−ＣＳＦレ
ベルを示す図。
【図６】 サンドイッチＥＬＩＳＡによって測定される精漿ＩＬ−１βレベ
ルを示す図。
【図７】 サンドイッチＥＬＩＳＡによって測定される精漿ＩＬ−６レベル
を示す図。
【図８】 前立腺炎患者における精漿のＴＮＦ−αレベル対ＩＬ−１βレベ
ルの比較を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｋ 31/5575 31/56 31/56 31/708 31/708 31/711 31/711 38/00 39/395 Ｄ 39/395 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 13/08 13/08 25/04 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 14/52 Ｃ０７Ｋ 14/52 14/54 14/54 14/705 14/705 14/715 14/715 Ｃ１２Ｑ 1/00 Ｃ Ｃ１２Ｑ 1/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ポニア，サティバラン アメリカ合衆国、21043 メリーランド州、 エリコット・シティ、フォールズ・ラン・ ロード、8493、アパートメント・エイチ Ｆターム(参考） 4B063 QA01 QA19 QQ03 QQ79 QR02 QR48 QR51 QR57 QS33 4C084 AA02 AA17 BA44 CA18 DA01 DA12 DA16 DA58 DB31 NA08 NA14 ZA081 ZA811 ZA961 ZB151 ZC022 ZC202 ZC412 4C085 AA13 CC03 4C086 AA01 AA02 BC22 BC38 CB07 DA01 DA10 EA18 FA02 GA07 HA07 HA21 MA01 MA04 MA09 NA08 NA14 ZA08 ZA81 ZA96 ZB15 ZC02 ZC20 ZC41 4H045 AA11 BA10 CA44 DA01 DA02 DA03 DA12 DA14 EA50

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 被験者のある状態を診断する方法であって、その状態がサイ
    トカインの上昇したレベルに関係し、その方法がその被験者から採取された精液
    中またはその精液の一成分もしくは一画分中の１つまたは複数のサイトカインの
    レベルを決定することからなり、その状態の存在が１つまたは複数のサイトカイ
    ンの上昇したレベルによって示される方法。
  2. 【請求項２】 上記の状態が慢性骨盤痛症候群である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 上記の状態が非細菌性前立腺炎である請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 上記の状態が会陰部または骨盤領域の慢性で散発的な痛み、
    刺激性および閉塞性の排尿症状および／または性的機能への有害な影響である請
    求項１の方法。
  5. 【請求項５】 上記１つまたは複数のサイトカインのレベルが精液またはそ
    の一画分もしくは一成分で測定される請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 上記１つまたは複数のサイトカインのレベルが精漿中で測定
    される請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 上記サイトカインレベルが免疫測定法によって測定される請
    求項１の方法。
  8. 【請求項８】 上記サイトカインの１つまたは複数が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ
    −１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αからなる群より選択される請求項
    １の方法。
  9. 【請求項９】 上記サイトカインの少なくとも１つがＴＮＦ−αである請求
    項１の方法。
  10. 【請求項１０】 被験者のある状態を診断する方法であって、その状態がＴ
    ＮＦ−αの上昇したレベルに関係し、その方法がその被験者から採取された精液
    中またはその精液の一成分もしくは一画分中のＴＮＦ−αのレベルを決定するこ
    とからなる方法。
  11. 【請求項１１】 被験者のある状態を診断する方法であって、その状態が会
    陰部または骨盤領域の慢性で散発的な痛み、刺激性および閉塞性の排尿症状およ
    び／または性的機能への有害な影響であり、その方法がその被験者から採取され
    た精液中またはその精液の一成分もしくは一画分中のＴＮＦ−αのレベルを決定
    することからなり、その状態の存在がその精液中またはその精液のその成分また
    は画分中のＴＮＦ−αの存在によって示される方法。
  12. 【請求項１２】 被験者の慢性骨盤痛症候群の診断方法であって、その被験
    者から採取された精液中またはその精液の一成分もしくは一画分中のＴＮＦ−α
    のレベルを決定することからなり、慢性骨髄痛症候群の存在がその精液またはそ
    の精液の一成分もしくは一画分中のＴＮＦ−αの存在によって示される方法。
  13. 【請求項１３】 患者のある状態を処置する方法であって、その状態がその
    患者から得られる精液中またはその精液の一成分もしくは一画分中のＴＮＦ−α
    の上昇したレベルと関係し、その方法がその患者に薬学的に有効な量の抗ＴＮＦ
    −α剤を投与することからなる方法。
  14. 【請求項１４】 上記の状態が慢性骨盤痛症候群である請求項１３の方法。
  15. 【請求項１５】 上記の状態が非細菌性前立腺炎である請求項１３の方法。
  16. 【請求項１６】 上記の状態が会陰部または骨盤領域の慢性で散発的な痛み
    、刺激性および閉塞性の排尿症状および／または性的機能への有害な影響である
    請求項１３の方法。
  17. 【請求項１７】 上記の抗ＴＮＦ−α剤がＴＮＦ−α合成の阻害剤、ＴＮＦ
    −αプロセッシングの阻害剤およびＴＮＦ−α活性の阻害剤からなる群より選択
    される請求項１３の方法。
  18. 【請求項１８】 上記の抗ＴＮＦ−α剤がＴＮＦ−αアンタゴニストである
    請求項１３の方法。
  19. 【請求項１９】 上記の抗ＴＮＦ−α剤が、アデノシン、アンチセンスオリ
    ゴヌクレオチド、抗ＴＮＦ−α抗体、二環式イミダゾール、クロルプロマジン、
    毛様体神経栄養因子、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、デキサメタゾン
    、グルココルチコイド、ヒスタミン、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ｎ−３ポリ不飽和
    脂肪酸、一酸化窒素、ペントキシフィリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロ
    スタグランジンＥ2、プロスタノイド、レチノイン酸、ロリプラム、可溶性ＴＮ
    Ｆレセプター、四価グアニルヒドラゾン、ＴＧＦβ、サリドマイド、ＴＮＦレセ
    プターキメラからなる群より選択される請求項１３の方法。
  20. 【請求項２０】 上記の抗ＴＮＦ−α化合物がエタナーセプトである請求項
    １３の方法。
  21. 【請求項２１】 被験者のＣＰＰＳを診断する方法であって、その被験者か
    ら採取されたＴリンパ球を、正常前立腺タンパク質、その断片または成分の認識
    に関して測定することからなる方法。
JP2000547254A 1998-05-07 1999-05-07 慢性骨盤痛症候群の診断および治療方法 Withdrawn JP2002513914A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8466898P 1998-05-07 1998-05-07
US60/084,668 1998-05-07
PCT/US1999/010039 WO1999057303A1 (en) 1998-05-07 1999-05-07 A method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002513914A true JP2002513914A (ja) 2002-05-14

Family

ID=22186457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000547254A Withdrawn JP2002513914A (ja) 1998-05-07 1999-05-07 慢性骨盤痛症候群の診断および治療方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6180355B1 (ja)
EP (1) EP1075535A4 (ja)
JP (1) JP2002513914A (ja)
AU (1) AU752285B2 (ja)
CA (1) CA2331844A1 (ja)
WO (1) WO1999057303A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049087A1 (ja) * 2003-11-20 2005-06-02 Astellas Pharma Inc. 慢性骨盤痛症候群治療剤

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6537549B2 (en) * 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6419944B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6818672B1 (en) 1999-10-05 2004-11-16 Columbia Laboratories, Inc. Treating endometriosis or infertility, or improving fertility
US20070286845A1 (en) * 2000-11-17 2007-12-13 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US8039261B2 (en) * 2000-11-17 2011-10-18 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US8071740B2 (en) * 2000-11-17 2011-12-06 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
AU2003222427B8 (en) * 2000-11-17 2010-04-29 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same
US20100282634A1 (en) * 2000-11-17 2010-11-11 Dror Harats Promoters Exhibiting Endothelial Cell Specificity and Methods of Using Same for Regulation of Angiogenesis
US6838452B2 (en) * 2000-11-24 2005-01-04 Vascular Biogenics Ltd. Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
MXPA03007672A (es) * 2001-02-26 2004-11-12 Univ Sydney Metodo para mejorar la funcion de crecimiento de un animal.
GB0111497D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Medical Res Council Therapeutic methods
WO2003024384A2 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Magnum Therapeutics Improved methods for treatment with viral vectors
WO2003033018A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Method for preparing purified matrix metalloproteinase
CA2463816C (en) 2001-10-19 2014-07-08 Vascular Biogenics Ltd. Polynucleotide constructs, pharmaceutical compositions and methods for targeted downregulation of angiogenesis and anticancer therapy
US8425892B2 (en) * 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
US20080182841A1 (en) * 2001-10-29 2008-07-31 Levine Howard L Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US20030114394A1 (en) * 2001-10-29 2003-06-19 Levine Howard L. Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
JP2005530482A (ja) * 2002-01-04 2005-10-13 ゼンコー・インコーポレイテッド ドミナントネガティブタンパク質およびそれらの用法
JP4323957B2 (ja) * 2002-01-22 2009-09-02 バイオマテラ インコーポレイテッド 生物分解性ポリマーの乾燥方法
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN1705439A (zh) * 2002-04-12 2005-12-07 细胞基因公司 干细胞和祖细胞分化的调节、鉴定及其应用
US20040171144A1 (en) * 2003-01-16 2004-09-02 Brackett Nancy L. Increasing sperm motility
US20050095246A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques to treat neurological disorders by attenuating the production of pro-inflammatory mediators
US7939634B2 (en) * 2004-01-27 2011-05-10 Compugen Ltd. Polynucleotides encoding polypeptides and methods using same
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
US7794949B2 (en) * 2004-04-27 2010-09-14 Northwestern University Biomarkers of chronic pelvic pain syndrome
US20060253100A1 (en) * 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
AU2006272804B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-24 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
CA2697784A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bioassets Development Corporation Novel regimens for treating diseases and disorders
US20080268463A1 (en) * 2007-03-07 2008-10-30 Children's Medical Center Corporation Methods for Prognosis and Diagnosis of Chronic Prostatitis/Pelvic Pain Syndrome and Interstitial Cystitis
US8586044B2 (en) 2010-05-28 2013-11-19 Northwestern University Treatment of chronic pelvic pain syndrome

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424192A (en) * 1993-03-29 1995-06-13 Baylor College Of Medicine Markers for invasive prostatic neoplasia
US5780227A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Sheridan; Patrick J. Oligonucleotide probe conjugated to a purified hydrophilic alkaline phosphatase and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049087A1 (ja) * 2003-11-20 2005-06-02 Astellas Pharma Inc. 慢性骨盤痛症候群治療剤
JPWO2005049087A1 (ja) * 2003-11-20 2007-06-07 アステラス製薬株式会社 慢性骨盤痛症候群治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999057303A1 (en) 1999-11-11
EP1075535A1 (en) 2001-02-14
US6180355B1 (en) 2001-01-30
AU752285B2 (en) 2002-09-12
CA2331844A1 (en) 1999-11-11
EP1075535A4 (en) 2006-01-18
AU3889899A (en) 1999-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU752285B2 (en) A method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome
Garbers et al. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine
Bastian et al. The IL-12 cytokine and receptor family in graft-vs.-host disease
Eriksson et al. Interleukin-6–deficient mice resist development of autoimmune myocarditis associated with impaired upregulation of complement C3
Malemud et al. Targeting JAK/STAT signaling pathway in inflammatory diseases
Gillespie et al. Interleukin-6 production in CD40-engaged fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy: involvement of Akt and NF-κB
JP6250671B2 (ja) 免疫関連及び炎症性疾患の治療
JP2004534743A (ja) ヘッジホッグ
Wedemeyer et al. Enhanced production of monocyte chemotactic protein 3 in inflammatory bowel disease mucosa
Quinteiro et al. 15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 reduces albumin-induced arthritis in temporomandibular joint of rats
JP2009541338A (ja) Ｉｌ−２２およびｉｌ−１７の調節方法
JP2011514881A (ja) 免疫増強剤としてのｔａｍ受容体阻害剤の使用および免疫抑制剤としてのｔａｍ活性化剤の使用
WO2014062621A1 (en) Treatment of autophagy-based disorders and related pharmaceutical compositions, diagnostic and screening assays and kits
Wang et al. Contribution of Langerhans cell-derived IL-18 to contact hypersensitivity
JP2008500374A (ja) 自己炎症性疾患の処置のためのｉｃｅインヒビター
Talotta The rationale for targeting the JAK/STAT pathway in scleroderma-associated interstitial lung disease
JP2011515469A (ja) シクロプロピル−ｎ−｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを使用した乾癬又は乾癬性関節炎の治療
US7678805B2 (en) Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
Ferrari-Lacraz et al. Human lung tissue macrophages, but not alveolar macrophages, express matrix metalloproteinases after direct contact with activated T lymphocytes
Yan et al. Granulocyte colony-stimulating factor treatment ameliorates lupus nephritis through the expansion of regulatory T cells
Weishaupt et al. Role of TNF-α in high-dose antigen therapy in experimental autoimmune neuritis: inhibition of TNF-α by neutralizing antibodies reduces T-cell apoptosis and prevents liver necrosis
Putra-Szczepaniak et al. Palmoplantar pustulosis: Factors causing and influencing the course of the disease.
JP2014144966A (ja) 強皮症の治療方法
Winkler et al. The IRAK4 kinase inhibitor PF-06650833 blocks inflammation in preclinical models of rheumatologic disease and in humans enrolled in a randomized clinical trial
WO2021198949A1 (en) Dual antagonist of pgd2/dpr2 and thromboxane a2/tpr receptors and use for treatment of malaptive immune response or thrombotic diathesis

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20060801