JP2009541338A

JP2009541338A - Ｉｌ−２２およびｉｌ−１７の調節方法

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Publication number: JP2009541338A
Application number: JP2009516658A
Authority: JP
Inventors: スペンサー・シー・リアン; リネット・エイ・ファウザー; マーゴット・オトゥール
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2009-11-26
Also published as: MX2008015446A; WO2007149814A1; AU2007261019A1; BRPI0713133A2; EP2029171A1; CN101472611A; US20080031882A1; US20110212099A1; CA2652924A1

Abstract

本願は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の少なくとも１種と組み合わせてＩＬ−２２を用いることによりあるいはＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の少なくとも１種のアンタゴニストと組み合わせて、抗体または可溶性受容体または結合タンパク質などのＩＬ−２２アンタゴニストを用いることにより免疫応答を調節する方法を提供する。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年６月１９日に出願した、米国仮出願番号第６０／８１４，５７３号の優先権を主張し、その全体の開示を信頼し、出典明示により一部とする。

本発明は、少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３と組み合わせてＩＬ−２２を用いることによりあるいは少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストと組み合わせて抗体または可溶性受容体または結合タンパク質などのＩＬ−２２アンタゴニストを用いることにより免疫応答を調節する方法に関する。

免疫応答および疾患の調節におけるＣＤ４Ｔ細胞の役割は、十分に確立されている。インターロイキン−２２（ＩＬ−２２）は、ＩＬ−９またはＣｏｎＡによりＴ細胞でアップレギュレートされるクラスＩＩのサイトカインである（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）９７（１８）：１０１４４−４９）。ＩＬ−２２の一の機能は、β−デフェンシン２（ｈＢＤ−２）、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９を含む抗菌ペプチドの発現を誘発することにより末梢組織の先天性免疫を促進することである（Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４；Ｂｏｎｉｆａｃｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）１７４：３６９５−３７０２）。他の研究は、ＩＬ−２２ｍＲＮＡの発現がＬＰＳ投与に応答してインビボで誘発されること、およびＩＬ−２２が急性期応答の指標となるパラメータを調節することを示している（ＤｕｍｏｕｔｉｅｒＬ．ら．（２０００）；Ｐｉｔｔｍａｎら，ＧｅｎｅｓａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ，（２００１）２：１７２）。総合すると、これらの知見は、ＩＬ−２２が炎症の一因となることを示す（ＫｏｔｅｎｋｏＳ．Ｖ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｉｅｗｓ（２００２）１３（３）：２２３−４０）。乾癬（Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４）、関節リウマチ（ＩｋｅｕｃｈｉＨ．ら．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ５２：１０３７−１０４６）、および炎症性腸疾患（Ａｎｄｏｈ，Ａ．ら．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１２９：９６９−９８４）を含む、複数のＴ細胞障害は、ＩＬ−２２の増加レベルに関連する。

近年のデータは、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの発現能により定義される新規のＣＤ４^＋エフェクター系統（以下、Ｔｈ１７系統として称される）の存在を証明している（Ａｇｇａｒｗａｌら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）２７８：１９１０−１４；Ｌａｎｇｒｉｓｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０１：２３３−４０；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）６：１１２３−３２；Ｐａｒｋら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）６：１１３３−４１；Ｖｅｌｄｈｏｅｎら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００６）２４：１７９−８９；Ｍａｎｇａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，（２００６）４４１：２３１−３４；Ｂｅｔｔｅｌｌｉら，Ｎａｔｕｒｅ，（２００６）４４１：２３５−３８）。Ｔｈ１７細胞分化は、炎症性サイトカイン、特に、ＩＬ−６、それからＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αに関連してＴＧＦ−βシグナル伝達により開始される。対照的に、Ｔｈ１７細胞の維持および生存は、ＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−２３ｐ１９サブユニットからなるＩＬ−１２ファミリーメンバーである、ＩＬ−２３に依存する。ＩＬ−２３欠損マウスは、複数のマウスの疾患および感染モデルにおいて著しく少量のＩＬ−１７を産生する（Ｌａｎｇｒｉｓｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０１：２３３−４０；Ｍｕｒｐｈｙら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００３）１９８：１９５１−５７；Ｈａｐｐｅｌら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０２：７６１−６９；Ｋｈａｄｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）１７５：７８８−９５）。したがって、Ｔｈ１７分化は、ＴＧＦ−βおよび炎症性サイトカインにより開始され、その後、ＩＬ−２３により維持される。

ＩＬ−１７ファミリーは、１７〜５５％の相対的な相同性を共有する５種類のファミリーメンバー−ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ（ＩＬ−２５）、およびＩＬ−１７Ｆ−からなる（Ａｇｇａｒｗａｌら，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ．，（２００３）１４：１５５−７４；Ｋｏｌｌｓら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００４）２１：４６７−７６）。ＩＬ−１７ファミリーメンバーの発現は、非常に多様である。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、最も相同性であり（５５％）、ヒト染色体１上で相互に隣接して位置する。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７ＦｍＲＮＡは、Ｔｈ１またはＴｈ２細胞に比べてＴｈ１７細胞においてより高レベルで発現される。対照的に、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、およびＩＬ−１７Ｄは、非リンパ組織で主に発現される。ＩＬ−１７Ｅ（ＩＬ−２５）は、Ｔｈ２細胞で発現される（Ｆｏｒｔら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００１）１５：９８５−９５）。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆに加えて、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＧＭ−ＣＳＦはまた、ＩＬ−２３により誘発される遺伝子として同定され、Ｔｈ１７細胞により潜在的に発現される（Ｌａｎｇｒｉｓｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０１：２３３−４０；Ｉｎｆａｎｔｅ−Ｄｕａｒｔｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２０００）１６５：６１０７−１５）。しかしながら、Ｔｈ１細胞はＴＮＦ−αを発現することができ、Ｔｈ２細胞はＩＬ−６およびＧＭ−ＣＳＦを発現することができるので、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、およびＧＭ−ＣＳＦの発現は、Ｔｈ１７系統に制限されない。対照的に、Ｔｈ１７細胞は、系統特異的手法においてＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆを産生すると考えられている。

Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）９７（１８）：１０１４４−４９Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４Ｂｏｎｉｆａｃｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）１７４：３６９５−３７０２ＤｕｍｏｕｔｉｅｒＬ．ら．（２０００）Ｐｉｔｔｍａｎら，ＧｅｎｅｓａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ，（２００１）２：１７２ＫｏｔｅｎｋｏＳ．Ｖ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｉｅｗｓ（２００２）１３（３）：２２３−４０Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４）ＩｋｅｕｃｈｉＨ．ら．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ５２：１０３７−１０４６Ａｎｄｏｈ，Ａ．ら．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１２９：９６９−９８４Ａｇｇａｒｗａｌら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）２７８：１９１０−１４Ｌａｎｇｒｉｓｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０１：２３３−４０Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）６：１１２３−３２Ｐａｒｋら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）６：１１３３−４１Ｖｅｌｄｈｏｅｎら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００６）２４：１７９−８９Ｍａｎｇａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，（２００６）４４１：２３１−３４Ｂｅｔｔｅｌｌｉら，Ｎａｔｕｒｅ，（２００６）４４１：２３５−３８Ｌａｎｇｒｉｓｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０１：２３３−４０Ｍｕｒｐｈｙら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００３）１９８：１９５１−５７Ｈａｐｐｅｌら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０２：７６１−６９Ｋｈａｄｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）１７５：７８８−９５Ａｇｇａｒｗａｌら，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ．，（２００３）１４：１５５−７４Ｋｏｌｌｓら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００４）２１：４６７−７６Ｆｏｒｔら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００１）１５：９８５−９５Ｌａｎｇｒｉｓｈら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，（２００５）２０１：２３３−４０Ｉｎｆａｎｔｅ−Ｄｕａｒｔｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２０００）１６５：６１０７−１５

一部のＣＤ４エフェクター細胞は、多数の異なる疾患に関与する。ある場合において、その活性は、生物に有用である。しかしながら、他の疾患において、その活性は、望ましくないかまたは有害でさえある。特定の病状に関与するＣＤ４エフェクター集団内の一部の細胞の同定は、他のＣＤ４エフェクター細胞を不必要に抑制することなくその細胞の標的調節を可能にする。同様に、細胞サブセットにより産生されるサイトカインの知識およびサイトカインがどのように相互作用するのかということは、サイトカインに関する疾患の管理の改善を提供する総合療法の進歩の必要条件である。そのため、当該分野において、ＣＤ４エフェクター細胞のＴｈ１７系統によって産生されるサイトカインを特徴付ける必要性が存在する。

本願は、ＩＬ−２２が、本来Ｔｈ１サイトカインとして称されるＩＬ−１０ファミリーメンバーであり、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと共同して、ある場合においては相乗的に作用しうるＴｈ１７サイトカインでもあることを示すことによりこの要求に応じる。さらに、ＩＬ−２３によるＩＬ−２２誘発は証明されている。

本願は、少なくとも１種のインターロイキン−１７Ａ（「ＩＬ−１７Ａ」）、インターロイキン−１７Ｆ（「ＩＬ−１７Ｆ」）、またはインターロイキン−２３（「ＩＬ−２３」）と組み合わせてインターロイキン−２２（「ＩＬ−２２」）を用いることによりあるいは少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストと組み合わせて抗体または可溶性受容体または結合タンパク質などの、ＩＬ−２２アンタゴニストを用いることにより免疫応答を調節する方法を提供する。

一の実施態様において、該方法は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する疾患を診断、予防、および／または治療することを含む。これは、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３を抑制する、抗体、可溶性受容体、または結合タンパク質などの２種または複数のアンタゴニストを含む組成物の使用を介して、少なくとも一部達成されうる。

疾患を予防および／または治療するために用いられるアンタゴニストの組成物および組み合わせは、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を減少させる。例えば、任意のサイトカインの活性は、サイトカインに結合し、その機能を抑制する抗体を含む組成物と接触させることにより減少または抑制されうる。サイトカインの機能活性はまた、サイトカイン受容体を介するシグナル伝達を抑制または減少する、抗体または可溶性受容体などの、物質を用いて細胞受容体を介するそのシグナル伝達を減少または抑制することにより影響を及ぼされうる。

本願はまた、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３を投与することにより免疫応答を刺激する方法を提供する。免疫応答の刺激は、例えば、哺乳動物がバクテリアまたはウイルスなどの病原体により感染される場合、あるいは免疫原がワクチンの一部として哺乳動物に投与される場合に好ましい。したがって、一の実施態様において、本願は、ケラチン生成細胞などの、細胞中で抗菌ペプチドの発現を誘発する方法であって、細胞にＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３、またはＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆを投与することを含む方法を提供する。抗菌ペプチドは、例えば、ヒトβ−デフェンシン１またはヒトβ−デフェンシン２を含む、β−デフェンシンファミリーのメンバー、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、またはＳ１００Ａ９を含む、カルシウム結合タンパク質のＳ１００ファミリーのメンバー、ヒトカセリシジンＬＬ−３７を含む、カセリシジン（ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ）（Ｌｅｅら，ＰＮＡＳ（２００５）１０２：３７５０−５５を参照のこと）、またはその組み合わせでありうる。他の実施態様は、抗菌ペプチドを誘発する方法であって、哺乳動物において抗菌ペプチドを誘発するのに有効な量のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆをヒトなどの、哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。さらに他の実施態様は、ケラチン生成細胞などの細胞において抗菌ペプチドの発現を抑制または減少する方法であって、細胞にＩＬ−２２のアンタゴニスト、またはＩＬ−２２のアンタゴニストおよびＩＬ−１７Ａのアンタゴニスト、ＩＬ−２２のアンタゴニストおよびＩＬ−１７Ｆのアンタゴニスト、あるいはＩＬ−２２のアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ａのアンタゴニスト、およびＩＬ−１７Ｆのアンタゴニストを投与することを含む方法を対象とする。別の実施態様は、抗菌ペプチドの発現を抑制または減少する方法であって、抗菌ペプチドの発現を抑制または減少するのに有効な量のＩＬ−２２のアンタゴニスト、またはＩＬ−２２のアンタゴニストおよびＩＬ−１７Ａのアンタゴニスト、Ｌ−２２のアンタゴニストおよびＩＬ−１７Ｆのアンタゴニスト、あるいはＩＬ−２２のアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ａのアンタゴニスト、およびＩＬ−１７Ｆのアンタゴニストをヒトなどの、哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。別の実施態様において、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３は、アジュバントとして用いられる。例えば、アジュバントは、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３、またはＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆを含みうる。ワクチンの目的免疫原は、例えば、ウイルス性抗原、細菌性抗原、または腫瘍抗原でありうる。本願はまた、本明細書に記載のアジュバントを単独または免疫原との組み合わせのいずれかで含むキットを提供する。

ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する疾患を診断するために用いられる組成物は、サイトカインタンパク質またはサイトカインを発現する核酸のみを検出する必要がある。抗体および可溶性受容体は、サイトカインタンパク質を検出するために組成物で用いられうる物質の例である。サイトカインタンパク質を発現する核酸は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの、種々の標準的技法により検出されうる。

一の態様において、該方法は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する障害を伴う対象を治療することを含む。該方法には、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を減少または抑制するのに十分な量の組成物を対象に投与することにより、障害を治療することが含まれる。ある実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２アンタゴニスト、少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストを含む。さらに他の実施態様において、組成物は、１種または複数の抗体および１種または複数の可溶性受容体または結合タンパク質を含む。

本発明で用いられうるアンタゴニストには、抗体；不完全受容体、天然可溶性受容体、または免疫グロブリンのＦｃタンパク質などの第２のタンパク質に融合した受容体（またはそのフラグメント）を含む融合タンパク質を含む、可溶性受容体；ペプチド阻害剤；低分子；リガンド融合；および結合タンパク質が含まれる。結合タンパク質の例として、ＵＳ２００３／０１７０８３９に記載の天然由来ＩＬ−２２結合タンパク質（またはそのフラグメント）が挙げられ、その内容は、その全体を出典明示により一部とする。低分子免疫医薬品（ＳＭＩＰ（登録商標））（ＴｒｕｂｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）は、結合ドメインポリペプチドを含む変異分子を提供する。ＳＭＩＰならびにその使用および用途は、例えば、米国公開特許出願番号２００３／０１１８５９２、２００３／０１３３９３９、２００４／００５８４４５、２００５／０１３６０４９、２００５／０１７５６１４、２００５／０１８０９７０、２００５／０１８６２１６、２００５／０２０２０１２、２００５／０２０２０２３、２００５／０２０２０２８、２００５／０２０２５３４、および２００５／０２３８６４６、ならびにその関連特許ファミリーメンバーに開示され、その全ては、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。

ＳＭＩＰ（登録商標）は、典型的には、免疫グロブリンのヒンジおよびヒンジ作用領域ポリペプチドと融合するかさもなければ結合する結合ドメインポリペプチドを含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質をいい、それを、順次、ＣＨ１以外の免疫グロブリン重鎖、例えば、ＩｇＧおよびＩｇＡのＣＨ２およびＣＨ３領域、またはＩｇＥのＣＨ３およびＣＨ４領域からの１つまたは複数の天然または改変定常領域を含む領域に融合するかさもなければ結合する（より完全な記載について、例えば、Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ，Ｊ．らによるＵ．Ｓ．２００５／０１３６０４９を参照し、それを出典明示により一部とする）。結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、ＣＨ２定常領域ポリペプチド（またはＩｇＥから全体もしくは一部得られた構築物の場合におけるＣＨ３）に融合するかさもなければ結合するヒンジ領域ポリペプチドおよび天然または改変免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域ポリペプチド（またはＩｇＥから全体もしくは一部得られた構築物の場合におけるＣＨ４）に融合するかさもなければ結合する天然または改変免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域ポリペプチド（またはＩｇＥから全体もしくは一部得られた構築物の場合におけるＣＨ３）を含む領域をさらに含みうる。典型的には、かかる結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、補体結合、および／または標的、例えば、ヒトＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３などの、標的抗原に対する結合からなる群より選択される少なくとも１種の免疫活性を有しうる。

一の実施態様において、アンタゴニストは、ＶＨＨ分子（またはナノ体）であり、それは、当業者に周知なように、出典明示により本明細書の一部とする、ＷＯ９４０４６７８および米国特許番号第５，７５９，８０８号に記載のラクダ科由来のものなどの、軽鎖が天然に欠損している免疫グロブリン由来の重鎖可変領域である。かかるＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコで生じる抗体から得ることができ、ラクダ科動物またはラクダ化可変領域と呼ばれることがある。例えば、出典明示により本明細書の一部とする、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００１）７４（４）：２７７−３０２を参照のこと。ラクダ科に加えて他の種は、軽鎖を天然に欠損している重鎖抗体を産生しうる。ＶＨＨ分子は、ＩｇＧ分子より約１０倍小さい。それらは、単一ポリペプチドで、非常に安定であり、極端なｐＨおよび温度条件に耐える。さらに、それらは、従来の抗体の症例ではないプロテアーゼの作用に耐性である。さらに、ＶＨＨのインビトロ発現は、高い収率で、適当には、折り畳まれた機能的ＶＨＨを産生する。さらに、ラクダ科動物で生じた抗体は、抗体ライブラリーの使用を介してまたはラクダ科動物以外の哺乳動物の免疫を介してインビトロで作製された抗体により認識されるもの以外のエピトープを認識するであろう（ＷＯ９７４９８０５および米国特許出願公開２００４／０２４８２０１を参照し、その両方を出典明示により本明細書の一部とする）。

したがって、一の実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２に結合する第１の抗体およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のいずれかに結合する第２の抗体を含む。別の実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２に結合する抗体およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する可溶性受容体（または結合タンパク質）を含む。さらに別の実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２に結合する可溶性受容体およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する抗体または可溶性受容体（または結合タンパク質）を含む。さらなる実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２結合タンパク質およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する抗体または可溶性受容体（または結合タンパク質）を含む。

組成物は、単独または本明細書に記載のさらなる治療剤と組み合わせて対象に投与されうる。対象は、哺乳動物、例えば、ヒトであってもよい。ある場合において、組成物は、局所的に、例えば、局所に、皮下に、または全身循環ではない他の投与で投与される。他の実施態様において、組成物は、全身循環、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与により投与される。異なるアゴニストおよびアンタゴニストは、同時にまたは連続して投与されうる。

１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する障害の例として、呼吸器障害、炎症性障害、および自己免疫疾患が挙げられる。特に、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する障害には、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ループス関連関節炎または強直性脊椎炎を含む）、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹様皮膚炎を含む）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、大腸炎、糖尿病（Ｉ型）；例えば、皮膚（例えば、乾癬）、心臓血管系（例えば、アテローム性動脈硬化症）、神経系（例えば、アルツハイマー病）、肝臓（例えば、肝炎）、腎臓（例えば、腎炎）および膵臓（例えば、膵炎）の炎症状態；心臓血管障害、例えば、コレステロール代謝障害、酸素不含ラジカル損傷、虚血；創傷治療に付随する障害；呼吸器障害、例えば、喘息およびＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性線維症）；急性炎症状態（例えば、内毒素血症、敗血症、毒素性ショック症候群および感染症）；移植片拒絶反応およびアレルギーが含まれる。

さらなる別の態様において、本願は、治療上有効な量の抗体または可溶性受容体などのＩＬ−１７Ｆアンタゴニストを含む組成物を乾癬患者に投与することにより乾癬を治療する方法を提供する。ＩＬ−１７Ｆアンタゴニストは、単独あるいは抗体、可溶性受容体、または結合タンパク質などのＩＬ−２２アンタゴニストと組み合わせて投与されうる。

別の態様において、本願は、インビトロのサンプルにおいてＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の存在を検出する方法を提供する。サンプルは、血液、血清、血漿、組織、生検、および気管支肺胞洗浄などの生物学的物質が含まれうる。対象方法は、本願に記載されるように、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する疾患などの疾患を診断するために用いられうる。かかる方法には、（１）サンプルまたは対照サンプルをＩＬ−２２に結合する第１の反応物質およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する第２の反応物質と接触させること、および（２）第１および第２の反応物質とサンプルまたは対照サンプルの間の複合体形成を検出することが含まれ、ここで、対照サンプルに比べてサンプル中の複合体形成における統計的に有意な変化は、サンプル中のサイトカインの存在を示す。一の実施態様において、該方法には、細胞を含むサンプルを細胞内のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する蛍光抗体などの標識化反応物質と接触させることが含まれる。細胞内で検出された反応物質量は、細胞内で発現された細胞内ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の量に比例する。

さらに別の態様において、本願は、インビボ検出方法（例えば、対象のインビボイメージング）を提供する。該方法は、本願に記載の疾患を含む、疾患を診断するために用いられうる。かかる方法には、（１）第１および第２の反応物質をそれらのサイトカインに結合させる条件下で対象または対照者にＩＬ−２２に結合する第１の反応物質およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する第２の反応物質を投与すること、および（２）第１および第２の反応物質とそれらのサイトカインの間の複合体形成を検出することが含まれ、ここで、対照、例えば対照者に比べて対象における複合体形成の統計的に有意な変化は、サイトカインの存在を示す。

本発明の方法に用いられるサイトカインに結合する反応物質の例として、抗体、可溶性受容体、および結合タンパク質が挙げられる。これらの反応物質は、検出を促進するために検出可能な基質で直接的または間接的に標識化されうる。適当な検出可能な基質には、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。

その開示のさらなる態様は、本明細書にて一部説明され、一部は本明細書から明らかであるか、本発明を実施することにより分かるであろう。特定の実施態様は、説明され、特に、特許請求の範囲で指摘され、該開示は特許請求の範囲を限定すると解釈すべきではない。以下の詳細な説明には、種々の実施態様の典型的な説明が含まれ、それは、主張する対象を限定するものではない。添付の図面は、本明細書の一部を構成し、本明細書と一緒になって、実施態様を説明するのみにすぎず、本発明を限定するものではない。

Ｔｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ１７細胞についてのサイトカイン転写物発現プロファイル。（Ａ）Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞に分化するために誘発された細胞における相対的サイトカイン発現の定量ＰＣＲ分析。（Ｂ）Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞で誘発された相対的ＩＬ−２２レベル。（Ｃ）Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞におけるＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、およびＩＬ−３１の相対的レベル。（Ｄ）Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞におけるＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２７、およびＩＬ−２８の相対的レベル。Ｔ細胞サブセットにおけるＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａタンパク質の発現レベル。（Ａ）種々のサイトカイン、抗体、および抗原の存在下における活性化後のＩＬ−２２、ＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮ−γタンパク質のレベル。（Ｂ）抗原および種々のサイトカインおよび抗体で再刺激された分化細胞におけるＩＬ−２２レベル。外因性ＩＬ−２２添加の効果。（Ａ）外因性ＩＬ−２２の添加後の示された集団におけるＩＬ−２２Ｒ１転写物のレベル。（Ｂ）外因性ＩＬ−２２に応答する未感作細胞の増殖。（Ｃ）外因性ＩＬ−２２に応答するＴｈ１細胞によるＩＦＮ−γ産生。（Ｄ）外因性ＩＬ−２２に応答するＴｈ２細胞によるＩＬ−４産生。（Ｅ）外因性ＩＬ−２２に応答するＴｈ１７細胞によるＩＬ−１７産生。Ｔ細胞集団における細胞内サイトカインレベル。（Ａ）Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞におけるＩＦＮ−γまたはＩＬ−１７ＡとＩＬ−２２の共発現のフローサイトメトリー分析。（Ｂ）示されたサイトカインの存在下において培養されたＩＬ−２２−発現ＣＤ４細胞におけるＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの共発現のフローサイトメトリー分析。（Ｃ）ＩＬ−２２レベルに対する抗ＴＧＦ−β添加の効果。ＩＬ−２３によるＩＬ−２２産生細胞の増殖。（Ａ）抗原および示されたサイトカインで培養された未感作Ｔ細胞におけるＩＬ−２２の細胞内染色。グラフは、時間関数として培地中のＩＬ２２細胞の割合を示すが、ドットプロットは、２日目および４日目のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａレベルを示す。（Ｂ）４種の集団：ＩＬ−２２^＋ＩＬ−１７Ａ⁻、ＩＬ−２２^＋ＩＬ−１７Ａ^＋、ＩＬ−２２⁻ＩＬ−１７Ａ^＋、およびＩＬ−２２⁻ＩＬ−１７Ａ⁻に分けた細胞の４日目のＣＦＳＥプロファイル。（Ｃ）ＬＰＳ活性化ＤＣ、ＯＶＡｐ、およびＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２ｐ４０のいずれかに対する中和抗体で培養した未感作ＤＯ１１Ｔ細胞におけるＩＬ−２２発現。ＩＬ−６またはＩＬ−２３の非存在下におけるインビボでのＩＬ−２２の発現。ＯＶＡ免疫後のＣ５７ＢＬ／６ＩＬ−６^−／−（Ａ）およびＣ５７ＢＬ／６ＩＬ−２３ｐ１９^−／−（Ｂ）マウスにおけるＩＬ−２２発現。野生型（ＷＴ）マウスにおけるＩＬ−２２発現はまた示される。インビボでのＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７ＦとＩＬ−２２の共発現のフローサイトメトリー分析およびＥＬＩＳＡ分析。（Ａ）ＬＮ細胞を、ＣＤ４およびＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはイソタイプ対照について染色した。（Ｂ）ＣＤ４^＋Ｔ細胞におけるＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−４、およびＩＬ−１０に関するＩＬ−２２発現。（Ｃ）種々のＩＬ−１７Ａ^＋およびＩＬ−１７Ｆ^＋集団におけるＩＬ−２２の発現。（Ｄ）ＩＬ−２２^＋細胞におけるＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの発現。（Ｅ）ＥＬＩＳＡにより再刺激の４日目に測定されたＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ濃度。ヒトＴｈ１７細胞およびヒトＴｈ１細胞によるＩＬ−２２産生の分析。（Ａ）示されたサイトカインおよび抗体でヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞を培養した後のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ発現。各線は、個々のドナーを表す。（Ｂ）ＩＬ−２２を発現するＴｈ１またはＴｈ１７細胞の割合は、（Ａ）で試験された６種のドナー各々について計算された。「Ｔｈ１細胞」（オーブン棒）をＩＦＮ−γの発現により定義した。「Ｔｈ１７細胞」（点状棒）をＩＬ−１７Ａの発現により定義した。ＩＬ−２２の発現に対するＴＧＦ−βの効果。（Ａ）示されたサイトカインおよび抗体でヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞を培養した後のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ発現。（Ｂ）１μｇ／ｍｌＯＶＡｐ、およびＩＬ−６で活性化されたＤＯ１１．１０マウスからの未感作ＣＤ６２Ｌ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞によるＩＬ−２２発現。外因性ＴＧＦ−βサイトカインまたはＴＧＦ−βに対する中和抗体を示すとおりに加えた。ＩＬ２２は、ＩＬ−６とは無関係の血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）を誘発する。（Ａ）ＩＬ−２２注入後のＳＡＡ血清ＥＬＩＳＡ。（Ｂ）ＩＬ−２２の注入後、β２ミクログロブリンに正常化した、ＳＡＡ１、フィブリノゲン、ハプトグロビン、およびアルブミンについての定量ＰＣＲ。（Ｃ）ＩＬ−２２投与後、血清ＩＬ−６およびＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡ。（Ｄ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスおよびＩＬ−２２を投与したＣ５７ＢＬ／６ＩＬ−６^−／−マウスについてのＳＡＡ血清ＥＬＩＳＡ。ＩＬ−２２投与後の好中球数およびＣＸＣＬＩレベル。（Ａ）示された時点で測定された好中球数。（Ｂ）血漿中ＣＸＣＬ１タンパク質レベル。（Ｃ）肝臓中ＣＸＣＬ１転写レベルの定量ＰＣＲ。抗菌ペプチド転写物の発現を誘発したＩＬ−２２およびＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆの定量ＰＣＲ分析。（Ａ）ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、またはＩＬ−１７Ｆで処理された初代ヒトケラチン生成細胞におけるｈＢＤ−２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９転写物の誘発倍率。（Ｂ）ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆの組み合わせで対処理した初代ヒトケラチン生成細胞におけるｈＢＤ−２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９転写物の誘発倍率。乾癬患者の病巣皮膚におけるＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９転写発現。（Ａ）ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９についての定量ＰＣＲ分析。（Ｂ）ＩＬ−２２とＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２とＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２とＩＬ−２３、ＩＬ−２３とＩＬ１７Ａ、およびＩＬ−２３とＩＬ−１７Ｆの間のスピアマン順位相関分析。

１．定義
本発明をより容易に理解するために、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義は、詳細な記載を通して説明する。

「抗体」なる語は、免疫グロブリンまたはそのフラグメントをいい、抗原結合性フラグメントまたは抗原結合性ドメインを含む任意のポリペプチドを包含する。該用語には、限定されるものではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体、非特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、ハイブリッド抗体、変異抗体、グラフト化抗体、およびインビトロで生成された抗体が含まれる。「未変化」なる語が前に付かない限り、「抗体」なる語は、抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、および抗原結合機能を維持する他の抗体フラグメントを含む。本発明は、必ずしも、任意の特定の原因、産生方法、または抗体の他の特異的特徴に限定されるものではない。さらに、抗体は、検出可能なまたは機能的な標識で標識化されうる。これらの標識には、放射性標識（例えば、^１３１Ｉまたは^９９Ｔｃ）、酵素性標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ）、および他の化学部分（例えば、ビオチン）が含まれる。

サイトカイン活性およびそれに類するものを「抑制する」または「拮抗する」なる語句は、抗サイトカイン抗体または可溶性受容体のサイトカインへの結合によってまたはサイトカイン受容体への結合の競合によって、サイトカインの少なくとも１種の活性を低下させること、抑制すること、あるいは減少させることをいい、ここで、該低下は、同一の抗体、可溶性受容体、または競合的阻害剤の非存在下でのサイトカインの活性を比較する。活性は、当該分野にて知られている任意の技法を用いて測定されうる。抑制または拮抗作用は、必ずしも、サイトカインの生物活性の完全消失を示すものではない。活性の低下は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上でありうる。

「サイトカイン活性」なる語は、一般的に用いられようとＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３などの特定のサイトカインに適用されようと、細胞におけるその受容体（複数）に対するサイトカインの結合の結果として開始または遮断される少なくとも１つの細胞過程をいう。ＩＬ−２２ついてのサイトカイン活性には、限定されるものではないが、（１）細胞受容体サブユニットまたは複合体、例えば、ＩＬ−２２Ｒ１、ＩＬ−１０Ｒ２、またはＩＬ−２２Ｒ１／ＩＬ−１０Ｒ２に結合すること；（２）シグナル伝達分子（例えば、ＪＡＫ−１）に付随すること；（３）ＳＴＡＴタンパク質（例えば、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ３、またはその組み合わせ）のリン酸化を刺激すること；（４）ＳＴＡＴタンパク質を活性化すること；（５）急性期応答物質（例えば、血漿アミロイドＡ、フィブリノゲン、ハプトグロビン、または血漿アルブミン）および細胞（例えば、好中球、血小板、または赤血球）の調節を含む、急性期応答の指標となるパラメータを誘発すること；ならびに（６）上皮細胞、線維芽細胞、または免疫細胞の増殖、分化、エフェクター細胞機能、細胞溶解活性、サイトカイン分泌、生存、またはその組み合わせを調節すること（例えば、増加することまたは減少すること）の少なくとも１つが含まれる。上皮細胞には、限定されるものではないが、皮膚、腸、肝臓、肝臓、および肝臓、ならびに内皮細胞が含まれる。線維芽細胞には、限定されるものではないが、滑膜線維芽細胞が含まれる。免疫細胞には、ＣＤ８^＋およびＣＤ４^＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、巨核球、ならびに特異性または組織免疫細胞、例えば、炎症組織で見出されたものまたはＩＬ−２２受容体を発現するものが含まれていてもよい。

ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆについてのサイトカイン活性には、限定されるものではないが、（１）細胞受容体、例えば、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＲＣ、ＩＬ−１７ＲＨ１、ＩＬ−１７ＲＬ、ＩＬ−１７ＲＤ、またはＩＬ−１７ＲＥに結合すること；（２）血管形成の阻害；（３）造血細胞または軟骨、骨、メニスカス、脳、腎臓、肺、皮膚および腸に存在する細胞の増殖、分化、エフェクター細胞機能、細胞溶解活性、サイトカイン分泌、生存、またはその組み合わせを調節すること（例えば、増加することまたは減少すること）；（４）ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の産生を誘発すること；ならびに（５）酸化窒素産生を刺激することの少なくとも１つが含まれる。

ＩＬ−２３についてのサイトカイン活性には、限定されるものではないが、（１）細胞受容体、例えば、ＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２Ｒβ１に結合すること；（２）Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、およびＳｔａｔ５を介するシグナル伝達；（３）免疫細胞、例えば、ＣＤ４^＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびマクロファージの増殖、分化、エフェクター細胞機能、細胞溶解活性、サイトカイン分泌、生存、またはその組み合わせを調節すること（例えば、増加することおよび減少すること）；ならびに（４）ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、またはＩＬ−１７Ｆの産生を誘発することの少なくとも１つが含まれる。

「単離された」なる語は、その自然環境を実質的に有しない分子をいう。例えば、単離タンパク質は、細胞物質および当該単離タンパク質が由来する細胞または組織の源からの他のタンパク質を実質的に有しない。該用語はまた、単離タンパク質が医薬組成物のために、十分に純粋である；あるいは少なくとも７０〜８０％（ｗ／ｗ）純粋である；または少なくとも８０〜９０％（ｗ／ｗ）純粋である；または少なくとも９０〜９５％（ｗ／ｗ）純粋である；または少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％（ｗ／ｗ）純粋である調製物をいう。

「特異的結合」または「特異的に結合する」なる語は、生理的条件下で比較的安定である複合体を形成する２つの分子をいう。特異的結合は、高い親和性、および低いから中等度の容量によって特徴付けられる。これによって、普通、低い親和性を有し、中等度から高い容量を有する非特異的結合とは区別される。典型的には、結合は、結合定数Ｋ_Ａが１０^６Ｍ^−１より高い場合に特異的であるとみなされる。必要であれば、結合条件を変化させることによって、特異的結合に影響を実質的に及ぼすことなく、非特異的結合を低下させることができる。抗体濃度、溶液のイオン強度、温度、結合させる時間、阻害物質（例えば、血清アルブミン、牛乳カゼイン）の濃度などの適当な結合条件を、当業者であれば、日常の技法を使用して最適化することができる。

「治療剤」なる語は、医学的障害を治療する、または医学的障害の治療の助けとなる物質である。本明細書に用いられるように、治療剤は、本発明の組成物と一緒に対象に投与される場合に、治療剤または本発明の組成物の単独投与と比較してよりよい治療を提供する物質をいう。治療剤の非限定的な例および使用は、本明細書に記載される。

「有効量」なる語は、所望の生物学的結果、例えば、Ｔ細胞および／またはＢ細胞活性の減少、自己免疫の抑制、移植片拒絶反応の抑制、全身または局所の炎症の抑制などを達成するためのサイトカイン活性を調製するのに十分な投与量または量をいう。

本明細書に用いられるように、「治療上有効な量」は、対象（例えば、ヒト患者）への単回または多回の投与時に、障害または再発障害の少なくとも１つの症状を治療する、予防する、治癒する、遅延させる、重症度を低減する、改善する、あるいはそのような治療を施さない場合に予想される生存を超えて対象の生存を延長させるのに効果を示す量をいう。

「治療」なる語は、治療的または予防的な手段をいう。治療は、障害または再発障害の１つまたは複数の症状を予防する、治癒する、遅延させる、重症度を低減する、または改善するために、あるいはそのような治療を施さない場合に予想される生存を超えて対象の生存を延長させるために、医学的障害を有する、またはそのような障害を最終的に患う恐れのある対象に投与されうる。

ＩＩ．調節物質
種々の物質は、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性に一部起因する免疫応答を制御または調節するために用いられうる。ある実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＩＬ−１７Ａに結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＩＬ−１７Ｆに結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、ＩＬ−２３に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、あるいは１種以上のこれらの抗体の組み合わせを含む。抗体またはその抗原結合性フラグメントがＩＬ−２３と結合する場合、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット上に存在するエピトープ、ＩＬ−２３のｐ４０サブユニット上に存在するエピトープ、またはＩＬ−２３のｐ１９およびｐ４０サブユニットの組み合わせにより形成されたエピトープに結合しうる。

他の実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２の可溶性受容体、ＩＬ−１７Ａの可溶性受容体、ＩＬ−１７Ｆの可溶性受容体、ＩＬ−２３の可溶性受容体、またはこれらの可溶性受容体の組み合わせを含む。可溶性受容体の例として、免疫グロブリンＦｃドメインが受容体の細胞外部分に結合しているものが挙げられる。

さらに他の実施態様において、組成物は、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する結合タンパク質を含む。ＩＬ−２２と結合する結合タンパク質の例として、その内容を出典明示により一部とする、ＵＳ２００３／０１７０８３９に記載のものなどの、天然由来ＩＬ−２２結合タンパク質が挙げられる。結合タンパク質がＩＬ−２３と結合する場合、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット上の部位、ＩＬ−２３のｐ４０サブユニット上の部位、またはＩＬ−２３のｐ１９およびｐ４０サブユニットの組み合わせで形成された部位で結合しうる。

さらに他の実施態様において、組成物は、１）１種または複数の抗体および２）１種または複数の可溶性抗体または結合タンパク質の組み合わせを含む。

ＩＩＩ．調節物質の使用
１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する組成物は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３により引き起こされる免疫応答を調節する、例えば、固形組織の表皮細胞上で作用し、下流免疫応答を間接的に調節するために用いられうる。したがって、本発明のアンタゴニスト組成物は、免疫または造血細胞（例えば、骨髄、リンパ、もしくは赤血球系の細胞、またはその前駆細胞）の活性（例えば、増殖、分化、および／または生存）を抑制するために直接的または間接的に用いられうるので、種々の免疫疾患および過剰増殖性疾患を治療するために用いられうる。治療されうる免疫疾患の非限定的な例として、限定されるものではないが、自己免疫疾患、例えば、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ループス関連関節炎または強直性脊椎炎を含む）、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹様皮膚炎を含む）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、大腸炎、糖尿病（Ｉ型）；例えば、皮膚（例えば、乾癬）、心臓血管系（例えば、アテローム性動脈硬化症）、神経系（例えば、アルツハイマー病）、肝臓（例えば、肝炎）、腎臓（例えば、腎炎）および膵臓（例えば、膵炎）の炎症状態；心臓血管障害、例えば、コレステロール代謝障害、酸素不含ラジカル損傷、虚血；創傷治療に付随する障害；呼吸器障害、例えば、喘息およびＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性線維症）；急性炎症状態（例えば、内毒素血症、敗血症、毒素性ショック症候群および感染症）；移植片拒絶反応およびアレルギーが挙げられる。一の実施態様において、疾患は、関節疾患、例えば、１種または複数の関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、または強直性脊椎炎；呼吸器疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；または。例えば、皮膚（例えば、乾癬）、心臓血管系（例えば、アテローム性動脈硬化症）、神経系（例えば、アルツハイマー病）、肝臓（例えば、肝炎）、腎臓（例えば、腎炎）、膵臓（例えば、膵炎）、および胃腸臓器、例えば、大腸炎、クローン病およびＩＢＤの炎症状態；急性炎症状態、例えば、内毒素血症、敗血症、毒素性ショック症候群および感染症；多臓器不全；呼吸器系疾患（ＡＲＤ）；アミロイドーシス；腎症、例えば、糸球体硬化症、膜性腎症、腎動脈硬化症、糸球体腎炎、腎臓の線維増殖性疾患、ならびに他の腎不全および腎腫瘍から選択される障害である。上皮に対するＩＬ−２２およびＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの効果のため、本明細書に記載のアンタゴニストの組成物および組み合わせは、上皮癌、例えば、カルシノーマ、メラノーマなどを治療するために用いられうる。

サイトカインＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３は、多数のこれらの免疫疾患および線維増殖性疾患に関連することが知られている。これらのサイトカインの発現および活性は、特定型のＣＤ４エフェクターＴ細胞に関連し、互いに相互依存することが現在知られているので、本発明は、とりわけ、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を拮抗する物質を含む組成物を投与することにより疾患を治療する方法を提供する。

１種または複数のこれらのサイトカインに関連する疾患の一例は、乾癬である。定量ＰＣＲを用いてヒト乾癬患者からの対組織サンプル（病巣対非病巣）におけるＩＬ−２２およびＩＬ−２２Ｒ１ＲＮＡのレベルを測定する研究は、ＩＬ−２２およびＩＬ−２２Ｒ１が乾癬病巣でアップレギュレートされたことを証明した。他の証拠は、ＩＬ−２２が乾癬の発症に関与する。例えば、構造的にＩＬ−２２を発現するトランスジェニックマウスは、皮膚肥厚、単核免疫細胞浸潤、乾癬病巣の特徴を示し、誕生後すぐに死亡する。ＷＯ０３／０８３０６２。同様に、マウスにＩＬ−２２を投与することは、皮膚肥厚および単核免疫細胞浸潤を誘発する。ＷＯ０３／０８３０６２。ＩＬ−２２はまた、ヒトケラチン生成細胞過形成を誘発し、皮膚の炎症過程における重要な役割を示唆している。Ｂｏｎｉｆａｃｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００５）１７４：３６９５−３７０２。本願はまた、ヒト乾癬患者からの対組織サンプル（病巣および非病巣）で定量ＰＣＲを用いて、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９のレベルが乾癬病巣でアップレギュレートされることを示す。ＩＬ−２２だけでなくＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと乾癬との関連性を考慮して、本願は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３ｐ１９の活性を拮抗する物質を含む組成物を投与することにより乾癬を治療する方法を提供する。さらに、ＩＬ−２３はまた、乾癬に関連し、本願に記載の研究は、Ｔｈ１７細胞からＩＬ−２２発現を維持するＩＬ−２３の重要な役割を証明するので、本発明はまた、ＩＬ−２３アンタゴニストおよびＩＬ−２２のアンタゴニスト、所望によりＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆのアンタゴニストを一緒に含む組成物を投与することを意図とする。

１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３に関連する疾患の別例は、関節リウマチ（ＲＡ）である。ＲＡは、関節の炎症により特徴付けられる。結合組織および関節膜である、滑膜の炎症に関する、関節炎の最も頻度に起こる型である。炎症を起こした滑膜は大抵、関節を浸潤し、関節軟骨および骨を損傷する。ＩＬ−２２の阻害剤は、ＲＡの動物モデルにおける症状を改善する（ＷＯ０２／０６８４７６Ａ２；米国特許番号第６，９３９，５４５号）。ＲＡはまた、ＩＬ−２３に関連する。近年の研究は、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウスがＥＡＥ（多発性硬化症のモデル）およびコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ−ＲＡのモデル）に耐性であることを示しており、ＩＬ−２３が、これらの自己免疫疾患の発症における重要な因子であることを証明している。機構的に、これは、ＩＬ−２３欠損マウスにおけるＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆ発現の低下に起因している。しかしながら、ＩＬ−１７Ａ欠損マウスは、比較的軽度の疾患を発症するが、それでもＣＩＡに罹患しやすく、ＩＬ−１７Ａが、ＩＬ−２３の全ての機能を明らかにしていないこと示唆している。本願に記載の研究は、Ｔｈ１７細胞からＩＬ−２２発現を維持するＩＬ−２３の重要な役割を証明している。本発明者らのデータは、ＩＬ−２２が、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆのように、ＣＩＡにおけるＩＬ−２３シグナル伝達の下流にあることを示している。本発明者らはまた、ＣＩＡを伴うマウスにおいてＣＤ４Ｔ細胞でＩＬ−２２とＩＬ−１７Ａとの共発現を観察している。さらに、関節リウマチ患者において、ＩＬ−２２は、滑膜組織および単核細胞で発現される。ＩＬ−２２を有する患者から単離された滑膜線維芽細胞の処理は、ケモカイン産生を誘発した（ＩｋｅｕｃｈｉＨ．ら．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ５２：１０３７−１０４６）。ＩＬ−２２はまた、結腸筋線維芽細胞からＩＬ−６、ＩＬ−８、および種々のケモカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼを誘発した（Ａｎｄｏｈ，Ａ．ら．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１２９：９６９−９８４．）。ＩＬ−２２の全身投与は、血漿アミロイドＡ（ＳＡＡ）の循環量を増加させ、急性期応答の指標となるパラメータを誘発しうることを証明している（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ，Ｌ．ら２０００．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９７：１０１４４−１０１４９．）。ＩＬ−２３ｐ１９トランスジェニックマウスはまた、高濃度の循環ＳＡＡを示し（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．ら．２００１ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１６６：１２（７５６３−７０）、本発明者らのデータは、該効果がＩＬ−２２により少なくとも部分的に媒介することを示す。

したがって、本願は、ＩＬ−２２だけでなくＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの一方または両方も抑制するための組成物を用いてＲＡを治療することを特に意図とする。ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞からのＩＬ−２２およびＩＬ−１７の産生に影響を及ぼすので、本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストおよびＩＬ−２２のアンタゴニスト、所望によりＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆのアンタゴニストを一緒に含む組成物を投与することをさらに意図とする。ＲＡの治療に加えて、本発明の方法は、ヒトの他の関節炎疾患を治療するために用いられうる。

ＩＬ−２２はまた、β−デフェンシン２（ｈＢＤ−２）、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９を含む、抗菌ペプチドの発現を誘発することにより末梢組織の先天性免疫を促進することが知られている（Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４；Ｂｏｎｉｆａｃｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）１７４：３６９５−３７０２）。ＩＬ−２２は、付加的または相乗的のいずれかで、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと共同して作用することができ、ＩＬ−２３により誘発されるので、本願におけるデータは、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３が、１種または複数の抗菌ペプチドの発現を誘発するにより細菌感染を治療するのに特に有効であるため、先天性免疫応答を促進しうることを示している。したがって、本願は、それを必要とする哺乳動物において抗菌ペプチドを誘発する方法であって、抗菌ペプチドを誘発するのに有効な量のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆを該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。他の実施態様において、それを必要とする哺乳動物において、抗菌ペプチドを誘発する方法は、該哺乳動物に抗菌ペプチドを誘発するのに有効な量のＩＬ−２２およびＩＬ−２３、所望によりＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆを一緒に投与することを含む。さらに他の実施態様において、抗菌ペプチドは、ケラチン生成細胞などの細胞において誘発される。

急性期応答は、炎症病態を示す生化学的、生理学的、および行動変化の一群である。急性期応答物質として知られる特異的タンパク質の調節は、急性期応答および炎症の生化学的特徴である、（Ｇａｂａｙ＆Ｋｕｓｈｎｅｒ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９９）３４０：４４８−５５を参照のこと）。いくつかの急性期タンパク質の濃度は、典型的には、炎症に対する応答を増加する。該タンパク質の例として、Ｃ反応性タンパク質、血漿アミロイドＡ、フィブリノゲン、およびハプトグロビンが挙げられる。アルブミン、トランスフェリン、およびα−フェトプロテインなどの他のタンパク質の濃度は、典型的には、急性期応答を減少する。急性期タンパク質の発現パターンは、基礎的条件により変化させることができ、発現パターンおよび相対的レベルの種々の急性期タンパク質は、炎症の性質および重篤度を決定するために用いられうる。本願におけるデータは、ＩＬ−２２が急性期応答をもたらしうることを示している。したがって、本願は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３を投与することにより急性期応答を誘発するかまたは促進する方法を提供する。別の実施態様において、本願は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３を投与することにより、Ｃ反応性タンパク質、血漿アミロイドＡ、フィブリノゲン、またはハプトグロビンなどの、急性期タンパク質の発現を増加するかまたはアルブミン、トランスフェリン、α−フェトプロテインなどの、急性期タンパク質の発現を減少する方法を提供する。本願は、急性期応答を減少するかまたは抑制するために、ＩＬ−２２のアンタゴニスト、所望により１種または複数のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストを一緒に含む組成物を投与することをさらに意図とする。別の実施態様において、本願は、ＩＬ−２２のアンタゴニスト、所望により１種または複数のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストを一緒に投与することにより、Ｃ反応性タンパク質、血漿アミロイドＡ、フィブリノゲン、またはハプトグロビンなどの急性期タンパク質の発現を増加するか、またはアルブミン、トランスフェリン、またはα−フェトプロテインなどの、急性期タンパク質の発現を減少する方法を提供する。

ＩＶ．さらなる治療剤を含む組み合わせ療法
本願には、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物が含まれるが、これらの組成物は、種々の疾患を治療するのに有利である１種または複数のさらなる治療剤をさらに含みうる。該文脈における「組み合わせて」なる語は、治療剤を含む組成物が、同時にまたは連続して、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物と実質的に共同して得られる。一の実施態様において、連続して得られる場合、第２の組成物の投与の開始時に、２種の最初の組成物はまだ、治療部位の有効濃度で検出することができる。別の実施態様において、連続して得られる場合、第２の組成物の投与の開始時に、２種の最初の組成物は、治療部位の有効濃度にて検出することができない。

例えば、組み合わせ療法は、少なくとも１種のさらなる治療剤と共処方されたおよび／または共投与された少なくとも１種の抗ＩＬ−２２抗体および少なくとも１種の抗ＩＬ−１７Ａ、抗ＩＬ−１７Ｆ、または抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物を含みうる。さらなる治療剤は、以下により詳細に記載されるように、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３以外のサイトカインの阻害剤；成長因子阻害剤；免疫抑制剤および抗炎症剤；代謝阻害剤；酵素阻害剤；細胞毒性剤；ならびに細胞増殖抑制剤を含みうる。本発明の組成物および組み合わせの少なくとも１つは、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に関連する炎症状態を調製するために、例えば、線維芽細胞および／または潜在的に活性化された組織局在性免疫細胞に加えて、限定されるものではないが、膵臓、皮膚、肺、腸、肝臓、腎臓、唾液腺、および血管内皮のものを含む、種々の組織の上皮細胞上に位置する受容体を介してサイトカインシグナル伝達を調節することにより用いられうる。

一の実施態様において、さらなる治療剤は、限定されるものではないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾロン、プレドニゾン、コルチゾン、およびトリアムシノロンを含む、コルチコステロイド剤；および疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトキレサート、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびスルファサラジン、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））（メトトキレサートと一緒のまたは一緒でない）、およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））を含む、腫瘍壊死因子阻害剤、抗体ＣＤ２０抗体（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、可溶性インターロイキン−１受容体、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、金、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ（登録商標））、ペニシラミン、ならびにアザチオプリン、シクロホスファミド、およびシクロスポリンを含む、細胞毒性薬を含む、関節炎の標準的治療である。かかる組み合わせ療法は、低用量の投与された治療剤を有利に利用するので、起こりうる毒性または種々の単剤療法に付随する合併症を回避しうる。さらに、開示された治療剤は、促進されたおよび／または相乗効果を提供することが期待されている。

さらなる治療剤は、自己免疫とその後の炎症応答の異なる段階で妨害する薬剤でありうる。一の実施態様において、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物は、少なくとも１種の成長因子アンタゴニストまたはＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７、またはＩＬ−２３以外のサイトカインのアンタゴニストと共処方および／または共投与されうる。アンタゴニストは、可溶性受容体、ペプチド阻害剤、低分子、リガンド融合、（サイトカインまたは成長因子またはその受容体または他の細胞表面分子と結合する）抗体およびその結合フラグメント、ならびに「抗炎症性サイトカイン」およびそのアゴニストを含みうる。

さらなる治療剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、少なくとも１種のインターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２（またはそのサブユニットｐ３５またはｐ４０の１つ）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、ＩＬ−２６、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３１、およびＩＬ−３３）；サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＬＴ、ＥＭＡＰ−ＩＩ、およびＧＭ−ＣＳＦ）；および成長因子（例えば、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）のアンタゴニストが挙げられる。薬剤はまた、限定されるものではないが、インターロイキン、サイトカイン、および成長因子に対する少なくとも１種の受容体のアンタゴニストを含みうる。ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、またはそれらのリガンド（例えば、ＣＤ１５４（ｇｐ３９、ＣＤ４０Ｌ））あるいはＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１（Ｙｕｓｕｆ−Ｍａｋａｇｉａｎｓａｒら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，（２００２）２２（２）：１４６−６７））などの細胞表面分子の阻害剤（例えば、抗体）はまた、さらなる治療剤として用いられうる。特定の実施態様において、さらなる治療剤として用いられうるアンタゴニストは、ＩＬ−１、ＩＬ−１２（またはそのサブユニットｐ３５またはｐ４０の１つ）、ＴＮＦα、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、およびＩＬ−２１、ならびにそれらの受容体のアンタゴニストを含みうる。

その物質の例として、ＩＬ−１２アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１２に結合する抗体（例えば、ＷＯ００／５６７７２を参照のこと）、またはそのｐ３５もしくはｐ４０サブユニットの１つ）；ＩＬ−１２受容体阻害剤（例えば、ＩＬ−１２受容体に対する抗体）；ならびに、可溶性ＩＬ−１２受容体およびそのフラグメントが挙げられる。ＩＬ−１５アンタゴニストの例として、ＩＬ−１５またはその受容体に対する抗体、ＩＬ−１５受容体の可溶性フラグメント、およびＩＬ−１５結合タンパク質が挙げられる。ＩＬ−１８アンタゴニストの例として、ＩＬ−１８に対する抗体、ＩＬ−１８受容体の可溶性フラグメント、およびＩＬ−１８結合性タンパク質（ＩＬ−１８ＢＰ、Ｍａｌｌｅｔら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，（２００１）２８）が挙げられる。ＩＬ−１アンタゴニストの例として、インターロイキン−１−変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１ＲＡ（ＡＮＩＫＩＮＲＡ（またはＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、ＡＭＧＥＮ））、ｓＩＬ−１ＲＩＩ（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、および抗ＩＬ−１受容体抗体が挙げられる。

ＴＮＦアンタゴニストの例として、ＴＮＦ（例えば、ヒトＴＮＦα）に対する抗体、例えば、Ｄ２Ｅ７（ヒト抗ＴＮＦα抗体、Ｕ．Ｓ．６，２５８，５６２，Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ−５７１／ＣＤＰ−８７０／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト抗ＴＮＦα抗体、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ｃＡ２（キメラ抗ＴＮＦα抗体、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ならびに、抗ＴＮＦ抗体フラグメント（例えば、ＣＰＤ８７０）が挙げられる。他の例として、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ヒトｐ５５またはｐ７５）フラグメントおよびその誘導体、例えば、ｐ５５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（登録商標））および７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ、例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，（１９９４）Ｖｏｌ．３７，Ｓ２９５；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，（１９９６）Ｖｏｌ．４４，２３５Ａを参照のこと）が挙げられる。さらなる例として、酵素アンタゴニスト（例えば、ＴＮＦα変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）、例えば、α−スルホニルヒドロキサム酸誘導体（ＷＯ０１／５５１１２）またはＮ−ヒドロキシホルムアミド阻害剤（ＧＷ３３３３、−００５、または−０２２））およびＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦＲ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質、例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），Ｓ２８４；およびＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＨｅａｒｔＣｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９５）Ｖｏｌ．２６８，ｐｐ．３７−４２を参照のこと）が挙げられる。ＴＮＦアンタゴニストは、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ヒトｐ５５またはｐ７５）フラグメントおよび誘導体、例えば、７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ；およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤でありうる。

他の実施態様において、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物は、以下：ＩＬ−１３アンタゴニスト、例えば、可溶性ＩＬ−１３受容体および／または抗ＩＬ−１３抗体；およびＩＬ−２アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−２融合タンパク質（例えば、ＤＡＢ４８６−ＩＬ−２および／またはＤＡＢ３８９−ＩＬ−２，Ｓｅｒａｇｅｎ、例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，（１９９３）Ｖｏｌ．３６，１２２３を参照のこと）および抗ＩＬ−２Ｒ抗体（例えば、抗Ｔａｃ（ヒト化抗体、ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｓｉｇｎＬａｂｓ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，（１９９０）５０（５）：１４９５−５０２を参照のこと））の少なくとも１種と組み合わせて投与されうる。１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物と合されうる別のさらなる治療剤は、非除去性抗ＣＤ４阻害剤、例えば、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ２１０３９６（抗ＣＤ４抗体、ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物と合されうるさらに他のさらなる治療剤には、共刺激分子、例えば、ＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニスト（例えば、抗体、可溶性受容体、または拮抗リガンド）；ＩＣＯＳＬ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、およびＣＴＬＡ４（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（ａｔａｂａｃｅｐｔ））；Ｐ選択性糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）；ならびに抗炎症性サイトカインおよびそのアゴニスト（例えば、抗体）が含まれる。抗炎症サイトカインには、ＩＬ−４（ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００、組換えＩＬ−１０、ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−１３；およびＴＧＦが含まれうる。

他の実施態様において、１種または複数のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物と合されうるさらなる治療剤は、抗炎症剤、免疫抑制剤、代謝阻害剤、および酵素阻害剤の少なくとも１つである。かかる薬剤または阻害剤の非限定的な例には、限定されるものではないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、テニダップ（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔを参照のこと），Ｓ２８０））、ナプロキセン（例えば、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，（１９９６）Ｖｏｌ．７，ｐｐ．１２０９−１２１３を参照のこと）、メロキシカム、ピロキシカム、ジクロフェナク、およびインドメタシン）；スルファサラジン（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），Ｓ２８１を参照のこと）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；サイトカイン抑制抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）；およびヌクレオチド生合成阻害剤（例えば、プリン生合成阻害剤（例えば、メトトキレサートなどの葉酸アンタゴニスト））またはピリミジン生合成阻害剤（例えば、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）、例えば、レフルノミド（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、Ｓ１３１；ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，（１９９６）Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．１０３−１０７を参照のこと））の少なくとも１つが含まれる。

さらなる阻害剤の例として、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注入）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６））；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）またはラパマイシン誘導体（例えば、ＣＣＩ−７７９などのエステルラパマイシン誘導体（Ｅｌｉｔ．Ｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，（２００２）３（８）：１２４９−５３；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ら，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００２）３（２）：２９５−３０４）））；ＴＮＦαおよびＩＬ−１などの炎症性サイトカインのシグナル伝達を妨害する物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブおよびその変種（ＭＫ−９６６）、例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），Ｓ８１を参照のこと）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｒ９７３４０１など、例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），Ｓ２８２を参照のこと））；ホスホリラーゼ阻害剤（例えば、トリフルオロメチルケトン類似体（Ｕ．Ｓ．６，３５０，８９２）などの細胞質ホスホリラーゼ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤）；血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤；ＶＥＧＦ受容体阻害剤；および血管新生阻害剤の少なくとも１つが挙げられる。

本明細書に開示されるＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を阻害する物質の組み合わせを含む組成物は、以下にさらに詳細に記載されるような、特異的免疫疾患を治療するためのさらなる治療剤と組み合わせて用いられうる。

関節疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎）を治療するためのさらなる治療剤の非限定的な例として、以下：ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）；ＴＮＦ受容体の可溶性フラグメント（例えば、ヒトｐ５５およびｐ７５）およびその誘導体（例えば、ｐ５５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（登録商標））および７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）））；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト（例えば、ＴＡＣＥ阻害剤）；ＩＬ−１２（またはそのサブユニットｐ３５もしくはｐ４０の１つ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２４のアンタゴニスト；Ｔ細胞およびＢ細胞除去剤（例えば、抗ＣＤ４、抗ＣＤ２０、または抗ＣＤ２２抗体）；低分子阻害剤（例えば、メトトキレサートおよびレフルノミド）；シロリムス（ラパマイシン）およびその類似体（例えば、ＣＣＩ−７７９）；Ｃｏｘ−２およびｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；ｐ３８、ＴＰＬ−２、Ｍｋ−２、およびＮＦκＢ阻害剤；ＲＡＧＥまたは可溶性ＲＡＧＥ；Ｐ選択性またはＰＳＧＬ−１阻害剤（例えば、低分子阻害剤およびその抗体）；エストロゲン受容体β（ＥＲＢ）アゴニスト、およびＥＲＢ−ＮＦκＢアンタゴニストの少なくとも１つが挙げられる。

多発性硬化症を治療するためのさらなる治療剤の非限定的な例として、インターフェロン−β（例えば、ＩＦＮβ−１ａおよびＩＦＮβ−１ｂ）、コパクソン、コルチコステロイド誘導体、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＣＤ４０リガンドに対する抗体、ＣＤ８０に対する抗体およびＩＬ−１２アンタゴニストが挙げられる。

炎症性腸疾患またはクローン病を治療するためのさらなる治療剤の非限定的な例として、ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド誘導体；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチル酸誘導体；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；本明細書に記載のＴＮＦアンタゴニスト；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、および／またはＴＧＦβもしくはそのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１１；プレドニゾロン、デキサメタゾンまたはブデソンドのグルクロニド−またはデキストラン−共役プロドラッグ；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；ＩｓｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；ＴＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；徐放性メサラジン；メトトキレサート；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；シプロフロキサシン；およびリグノカインが挙げられる。

免疫応答を調節する、例えば、移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患を治療または抑制するためのさらなる治療剤の非限定的な例として、以下：限定されるものではないが、ＣＤ２５（ＩＬ−２受容体α）、ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ−１）、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）、ＣＤ４、ＣＤ４５、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４、ＣＤ８０（Ｂ７−１）、ＣＤ８６（Ｂ７−２）、またはその組み合わせを含む、細胞表面分子に対する抗体、おおびシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６などの、一般的免疫抑制剤が挙げられる。

したがって、本発明の別の態様は、ＩＬ−２２および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の活性を抑制する物質の組み合わせを含む組成物、所望によりさらなる治療剤とともに投与するためのキットに関する。一の実施態様において、キットは、医薬担体中で処方されたＩＬ−２２アンタゴニスト、および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストを含む組成物を含む。キットは、必要に応じて、１種または複数の個々の医薬製剤中で処方された、少なくとも１種のさらなる治療剤を含む。

Ｖ．医薬組成物および投与方法
本願に記載の特定の方法は、医薬用途および患者への投与に適当な組成物を利用する。これらの組成物は、医薬賦形剤および１種または複数の抗体、１種または複数の可溶性受容体、１種または複数の結合タンパク質、あるいはその抗体、可溶性受容体、および／または結合タンパク質の組み合わせを含む。本明細書に用いられるように、「医薬賦形剤」には、医薬投与と互換性がある、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗かび剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。医薬上活性な基質についてのこれらの物質の使用は、当該分野にて周知である。組成物はまた、補完的、付加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含有しうる。医薬組成物はまた、投与についての説明書と一緒に、容器、包装、またはディスペンサー中に含まれうる。

医薬組成物は、投与のその所望の経路に適合するように処方されうる。投与を達成する方法は当業者に周知である。局所投与または経口投与されうるか、あるいは粘膜を介して透過可能である組成物を創製することもまた可能でありうる。例えば、投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、膣内、皮下、皮膚、または経皮投与であってもよい。

皮内または皮下用途に用いられる溶液または懸濁液は、典型的には、少なくとも１種の以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、水、セイライン溶液、脂肪油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩；および等張化剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含む。ｐＨは、酸または塩基で調整されうる。かかる製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与バイアルに入れられてもよい。

静脈内投与に用いるための溶液または懸濁液には、担体、例えば、生理的セイライン、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）、エタノール、またはポリオールが含まれる。全ての場合において、組成物は、滅菌され、そして容易に注入可能な（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）流体でなければならない。適した流動性は大抵、レシチンまたは界面活性剤を用いて得られうる。組成物はまた、製造および保存の条件下で安定でなければならない。微生物の予防は、抗菌剤および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで達成されうる。多くの場合、等張剤（糖）、多価アルコール（マンニトールおよびソルビトール）、または塩化ナトリウムは、組成物中に含まれうる。組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを加えることにより達成されうる。

経口組成物には、不活性希釈剤または食用担体が含まれる。組成物は、ゼラチンで覆われるかまたは錠剤中に圧縮されうる。経口投与のために、抗体は、賦形剤で組み込まれ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤中に入れられうる。医薬上混合可能な結合剤またはアジュバント物質は、組成物中に含まれうる。錠剤、トローチ剤、およびカプセル剤は、（１）微結晶性セルロース、トラガカント・ゴムまたはゼラチンなどの結合剤；（２）デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、（３）アルギン酸、プリモジェル、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；（４）ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；（５）コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；または（６）着色剤などの甘味剤を含有していてもよい。

医薬組成物はまた、経粘膜または経皮経路により投与されうる。例えば、Ｆｃ部を含む抗体は、（Ｆｃ受容体を介して）腸、口、または肺の粘膜を通過しうる。経粘膜投与は、ロゼンジ、鼻腔スプレー、吸入剤、または坐剤を介して達成されうる。経皮投与はまた、当該分野にて知られている軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームを含有する組成物の使用を介して達成されうる。経粘膜または経皮投与について、障壁を透過させるのに適当な浸透剤が用いられる。吸入による投与について、抗体は、噴霧剤（例えば、液体または気体）またはネブライザーを含有する、加圧器またはディスペンサーからエアロゾルスプレーで送達される。

特定の実施態様において、医薬組成物は、身体から急速に排出される活性成分を保護するための担体と調製される。大抵、生分解性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸）が用いられる。かかる処方の調製方法は当業者に周知である。リポソーム懸濁液は、医薬上許容される担体としても用いられうる。リポソームは、当該分野にて既知の確立した方法にしたがって調製されうる（米国特許番号第４，５２２，８１１号）。

医薬組成物は、記載されるように治療上有効な量で投与される。治療上有効な量は、対象の年齢、状態、性別、および病状の重篤度で変化しうる。適当な用量は、臨床的適応に基づいて臨床医によって決定されうる。組成物は、最長期間組成物の活性成分の循環レベルを最大にするためにボーラス投与として得られうる。持続注入はまた、ボーラス投与後に用いられうる。

本明細書に用いられるように、「対象」なる語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むことを意図とする。本発明の「ヒト以外の動物」なる語には、全ての脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などが含まれる。

対象に投与されうる用量範囲の例は、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ，２５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（またはより高用量）から選択されうる。これらの用量は、投与量、投与方法、治療を受ける症状（複数）の障害、および個々の対象の特徴により、毎日、毎週、隔週、毎月、または少ない頻度で、例えば、半年ごとに投与されうる。投与量はまた、持続注入を介して（例えば、ポンプを介して）投与されうる。投与量はまた、投与経路に依存しうる。例えば、皮下投与は、静脈内投与より高用量を必要としうる。

特定の場合において、投与の容易性および投与量の均一性について単位量形態で組成物を処方するのに有利でありうる。本明細書に用いられる、単位量形態は、患者に適している物理学的に不連続な単位をいう。各単位量は、担体と共同して治療効果をもたらすように計算された予め決定された量の抗体を含有する。単位量は、抗体の特徴および達成される特定の治療効果による。

医薬組成物の毒性および治療効果は、細胞培養液または実験動物において標準的医薬製法、例えば、ＬＤ_５０（５０％の集団の致死量）およびＥＤ_５０（５０％の集団の治療上有効な量）を決定することにより決定されうる。毒性作用と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表されうる。

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトの用量範囲を処方するために用いられうる。これらの化合物の用量は、血液中の計算抗体濃度の範囲内にあってもよく、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ_５０を含む。用量は、用いられる組成物剤形および投与経路によりこの範囲内で変化しうる。治療上有効な用量は、細胞培養アッセイを用いて最初に測定されうる。用量は、ＩＣ_５０（すなわち、症状の最大抑制の半分を達成する物質の濃度）を含む、計算血漿濃度範囲を達成するために動物モデルで処方されうる。任意の特定量の効果は、適当なバイオアッセイによりモニターされうる。適当なバイオアッセイの例として、ＤＮＡ複製アッセイ、転写に基づくアッセイ、受容体結合アッセイ、および他の免疫アッセイが挙げられる。

ＶＩ．診断用途
アンタゴニストはまた、生物サンプルにおいてＩＬ−２２、および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の存在を検出するために用いられうる。これらのサイトカインは、本願に開示される方法を含む、当該分野で既知の方法を用いて細胞外または細胞内のいずれかで検出されうる。これらのタンパク質の存在またはレベルを病状と相関させることにより、当業者は、関連病状を診断しうる。例えば、ＩＬ−２２は、炎症性サイトカイン（ＩＬ−１およびＴＮＦαなど）により引き起こされるものに関連する変化を誘発し、ＩＬ−２２の阻害剤は、関節リウマチの動物モデルにおいて症状を改善する（ＷＯ０２／０６８４７６Ａ２）。本願に開示されるように、ＩＬ−２２は、乾癬病巣においてＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと共発現し、抗菌ペプチドの発現を促進するためにそのサイトカインとの相乗効果に機能する。そのため、該開示にしたがって診断されうる事例的病状には、乾癬および関節リウマチが含まれる。多発性硬化症、炎症性腸疾患、およびクローン病はまた、本願にしたがって診断されうる。さらに、本願は、ＩＬ−２２が急性期応答を誘発しうることを示すので、その応答は、該開示に記載の方法を用いてモニターされうる。

抗体に基づく検出方法は当該分野で周知であり、ＥＬＩＳＡ法、ラジオイムノアッセイ法、免疫ブロット法、ウエスタンブロット法、フローサイトメトリー法、免疫蛍光法、免疫沈降法、および他の関連技法を含む。抗体は、診断キットで提供されうる。キットは、タンパク質の検出およびキットの使用を補助するために他の成分、包装、指示書、または他の物質を含有しうる。

抗体は、リガンド群（例えば、ビオチン）、フルオロフォアおよび発色団、放射性同位体、電子密度の高い反応物質、または酵素を含む、検出可能なマーカーで改変されうる。酵素は、それらの活性により検出される。例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼは、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を分光光度計で定量化可能な青色色素に変換するその能力により検出される。他の適当な結合パートナーには、ビオチンおよびアビジン、ＩｇＧおよびプロテインＡ、および当該分野で既知の他の受容体−リガンド対が含まれる。

抗体はまた、少なくとも１種の他の分子実体、例えば、特に、別の抗体（例えば、二重特異性または多重特異性抗体）、トキシン、放射性同位体、細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤に（例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合によりあるいは別の方法で）機能的に結合しうる。他の置換および可能性は当業者に明らかであり、本発明の範囲内と同等であると考えられる。

検出方法がインビトロ方法である場合、それには、（１）サンプルまたは対照サンプルをＩＬ−２２に結合する第１の反応物質およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する第２の反応物質と接触させること、ならびに（２）第１および第２の反応物質とサンプルまたは対照サンプルの間の複合体形成を検出することが含まれ、ここで、対照サンプルに比べてサンプルにおける複合体形成の統計的に有意な変化は、サンプル中のサイトカインの存在を示す。一の実施態様において、該方法には、細胞を含むサンプルを細胞内でＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する標識化反応物質、例えば、蛍光抗体と接触させることを含む。細胞内で検出された反応物質の量は、細胞内で発現された細胞内ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の量に正比例する。

検出方法はまた、インビボ検出方法（例えば、対象のインビボイメージング）でありうる。該方法は、疾患、例えば、本明細書に記載の疾患を診断するために用いられうる。該方法には、（１）第１および第２の反応物質をそれらのサイトカインに結合させる条件下で対象または対照者にＩＬ−２２に結合する第１の反応物質およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する第２の反応物質を投与すること、および（２）第１および第２の反応物質とそれらのサイトカインの間の複合体形成を検出することが含まれ、ここで、対照、例えば対照者に比べて対象における複合体形成の統計的に有意な変化は、サイトカインの存在を示す。

実施例１：ＩＬ−２２転写物は、Ｔｈ１またはＴｈ２細胞よりＴｈ１７細胞において非常に発現される。
Ｔｈ１７細胞は、系統特異的手法においてＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆを産生すると考えられている。他の潜在的Ｔｈ１７サイトカインを同定するために、Ｃ．Ｃｇ−Ｔｇ（ＤＯ１１．１０）１０ＤｌｏＴＣＲトランスジェニックマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から精製された未感作（ＣＤ６２Ｌ^ＨｉＣＤ４^＋）Ｔ細胞を、Ｔｈ１（ＩＬ−１２、抗ＩＬ−４）、Ｔｈ２（ＩＬ−４、抗ＩＦＮ−γ）、およびＴｈ１７（ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３、抗ＩＦＮ−γ、および抗ＩＬ−４）系統に分化した。未感作（ＣＤ６２Ｌ^ＨｉＣＤ４^＋）Ｔ細胞を、製造業者の指示書（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）にしたがって、ＣＤ４陰性選択、次いで、ＣＤ６２Ｌ陽性選択によりＤＯ１１マウスの脾臓から精製した。全てのリンパ球培養物を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭＬ−グルタミン、５ｍＭＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍｌＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、および２．５μＭ β−メルカプトエタノールが追加されたＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。ＣＤ４^＋ＣＤ６２Ｌ^Ｈｉ細胞の純度は９８％以上であった。２ｘ１０^５個のＤＯ１１Ｔ細胞を、４ｘ１０^６個の照射ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ脾臓細胞（３３００ｒａｄ）および１μｇ／ｍｌＯＶＡ_{３２３−３３９}ペプチド（ＯＶＡｐ）（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＰｅｐｔｉｄｅ）で培養した。組換えサイトカインを、ＩＬ−４（１ｎｇ／ｍｌ）およびＴＧＦ−β（２０ｎｇ／ｍｌ）を除き、１０ｎｇ／ｍｌで用いた。中和抗体を１０μｇ／ｍｌで用いた。マウスＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、およびＴＮＦ−αを、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓから購入した。ＴＧＦ−βをＳｉｇｍａから購入した。ＩＬ−１βをＢｅｎｄｅｒＭｅｄｓｙｓｔｅｍｓから得た。ＩＦＮ−γ（ＸＭＧ１．２）およびＩＬ−４（ＢＶＤ４−１Ｄ１１）に対する抗体を、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入した。７日間分化させた後、ＣＤ４Ｔ細胞を再精製し、一晩静置した。次いで、細胞を、５０ｎｇ／ｍｌＰＭＡ、１μｇ／ｍｌイノマイシンおよび以下の条件：Ｔｈ１細胞（ＩＬ−１２、抗ＩＬ−４）、Ｔｈ２細胞（ＩＬ−４、抗ＩＦＮ−γ）、またはＴｈ１７（ＩＬ−２３、抗ＩＦＮ−γ、抗ＩＬ−４）で６時間再刺激した。次いで、再刺激後のサイトカインの発現を、定量ＰＣＲにより分析した。ＲＮＡを調製し、サイトカイン転写物についての定量ＰＣＲを、ＳＹＢＲＧｒｅｅｎＰｌａｔｉｎｕｍＴａｑ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および制限前プライマー（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて行った。全てのサイトカイン濃度を、ＨＰＲＴに正常化した。誘発倍率を、精製された、不活性化未感作ＤＯ１１Ｔ細胞に対してΔΔＣｔ方法を用いて計算した。図１に示されるデータは、平均値±ＳＤであり、２つの実験の典型である。

Ｔｈ１細胞は最大量のＩＦＮ−γ転写物を発現し、Ｔｈ２細胞は最大量のＩＬ−４を有し、Ｔｈ１７細胞は最大量のＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆを産生し、これらの細胞が無事に分化したことを証明している（図１Ａ）。試験された２２個のさらなるインターロイキンの内、ＩＬ−２２転写物は、Ｔｈ１７細胞ではＴｈ１細胞と比べて約１２０倍およびＴｈ２細胞と比べて約７００倍高い（図１Ｂ）。対照的に、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、およびＩＬ−３１の発現は、Ｔｈ１７に比べてＴｈ１またはＴｈ２細胞において同等以上に豊富であった（図１Ｃ）。ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２７、およびＩＬ−２８を含む、他のサイトカインは、いずれかのＴ細胞系統においてそれほど発現しなかった（図１Ｄ）。そのため、ＩＬ−２２転写物は、Ｔｈ１またはＴｈ２よりＴｈ１７細胞で大量に発現する試験された２２個のインターロイキン転写物の１つとして同定された。

実施例２：Ｔｈ１７細胞はＩＬ−２２の主要プロデューサーである。
ＩＬ−２２は、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２４、およびＩＬ−２６とともに、ＩＬ−１０ファミリーのメンバーである（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒら，ＪＩｍｍｕｎｏｌ，（２０００）１６４：１８１４−１９；Ｘｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０００）２７５：３１３３５−３９；Ｒｅｎａｕｌｄら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）３：６６７−７６；Ｐｅｓｔｋａら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００４）２２：９２９−７９）。該ファミリーのメンバーは、ＩＬ−１０と強い構造的相同性を共有する。ヒトＩＬ−２２は、ＩＦＮ−γ遺伝子座から約９０ｋｂ離れた、染色体１２ｑ１５（マウス染色体１０）上に位置する。先行報告は、ＩＬ−１２および抗ＩＬ−４を有するヒトＣＤ４Ｔ細胞の活性化が、ＩＬ−２２転写物発現を促進したことを証明しており、Ｔｈ１細胞がＩＬ−２２を発現することを示唆している（Ｗｏｌｋら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）１６８：５３９７−４０２；Ｇｕｒｎｅｙ，Ａ．Ｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）４：６６９−６７７）。しかしながら、Ｔ細胞からＩＬ−２２タンパク質の発現は報告されていなかった。

ＩＬ−２２タンパク質発現を試験するために、マウスＩＬ−２２に対するモノクローナル抗体（Ａｂ−０１、Ａｂ−０２、Ａｂ−０３）を、前記のものと同様の方法を用いて作製し（Ｌｉら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）４：６９３−７０８）、ＩＬ−２２タンパク質濃度をＥＬＯＳＡにより決定した。未感作ＤＯ１１Ｔ細胞を、照射脾臓細胞、１μｇ／ｍｌＯＶＡｐ、ならびに種々のサイトカインおよび示される抗体で活性化した。マウスＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、およびＴＮＦ−αを、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓから購入した。ＴＧＦ−βをＳｉｇｍａから購入した。マウスＩＬ−１βをＢｅｎｄｅｒＭｅｄｓｙｓｔｅｍｓから得た。ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ｆを、前記の方法により作製した（Ｌｉら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）４：６９３−７０８）。ＩＦＮ−γに対する抗体（ＸＭＧ１．２）、ＩＬ−４（ＢＶＤ４−１Ｄ１１）、ＩＬ−１７Ａ（ＴＣ１１−１８Ｈ１０）、およびＣＤ４（ＲＭ４−５）を、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入した。抗ＤＯ１１抗体（ＫＪ１２６）を、Ｃａｌｔａｇｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＦＮ−γ濃度を、ｄ５の活性化から馴化培地上でＥＬＩＳＡにより決定した。抗体対（コーティング、検出）を、ＩＦＮ−γ（ＡＮ−１８、Ｒ４−６Ａ２、Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＬ−１７Ａ（ＭＡＢ７２１、ＢＡＦ４２１、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）およびＩＬ−２２（Ａｂ−０１、ビオチン化Ａｂ−０３）を検出するために用いた。未感作ＤＯ１１Ｔ細胞は、最小量のＩＬ−２２（＜１００ｐｇ／ｍｌ）で産生されたＯＶＡ_{３２３−３３９}（ＯＶＡｐ）（Ｔｈ０）のみで活性化した（図２Ａ）。ＩＬ−２２発現は、Ｔｈ０に比べてＴｈ１（１１０倍）およびＴｈ２（４０倍）分化の間に促進されるが、病態を誘発するＩＬ−１７との活性化は、ＩＬ−２２産生のさらに大きな増加をもたらした。ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αは、ＩＬ−２２発現を３６０倍まで促進し、その一方、ＩＬ−２３、抗ＩＦＮ−γ、および抗ＩＬ−４との活性化は、ＩＬ−２２産生を４６０倍まで増加した。これらの条件の組み合わせ（Ｔｈ１７）は、Ｔｈ０より約２４００倍高く、Ｔｈ１より約２２倍高い、ＩＬ−２２の最大発現を得た。これらのデータは、ＩＬ−２２タンパク質がＴｈ１７分化の間に最も豊富に発現されることを証明している。

いくつかのＩＬ−２２は初代Ｔ細胞活性化の間にＴｈ１およびＴｈ２条件下で誘発されるので、これらの細胞の二次刺激の後にＩＬ−２２産生を試験した。未感作ＤＯ１１細胞を、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７条件下またはＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αで分化した。ｄ７上で、細胞を採取し、十分に洗浄し、一晩静置した。２ｘ１０^５個のＤＯ１１Ｔ細胞を、４ｘ１０^６個の照射脾臓細胞、５ｎｇ／ｍｌＩＬ−２（Ｓｉｇｍａ）、ならびにＩＬ−１２および抗ＩＬ−４、ＩＬ−４および抗ＩＦＮ−γ、またはＩＬ−２３、抗ＩＦＮ−γで再刺激し、抗ＩＬ−４を示すように加えた。ＩＬ−２２濃度を５日目に決定した。示されるデータは、平均値±ＳＤである（図２Ｂ）。

ＯＶＡｐおよび照射脾臓細胞でこれらの細胞を再刺激すると、細胞は、最初にＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αでまたはＴｈ１またはＴｈ２細胞より少なくとも５倍以上のＩＬ−２２を産生するＴｈ１７条件で分化した（図２Ｂ）。ＩＬ−２３、抗ＩＦＮ−γ、および抗ＩＬ−４で再刺激することによりＴｈ１７系統の間のＴ細胞の継続分化は、ＯＶＡｐ単独でのまたはＩＬ−１２および抗ＩＬ−４での細胞の再刺激を超えるとＩＬ−２２産生を少なくとも１２倍まで促進した。対照的に、ＩＬ−１２、抗ＩＬ−４でのＴｈ１細胞またはＩＬ−４、抗ＩＦＮ−γでのＴｈ２細胞の再刺激により、ＩＬ−２２産生は促進されなかった。これらの結果は、Ｔｈ１またはＴｈ２に対するさらなる分化がＩＬ−２２産生を促進しないことを示す。さらに、ＩＬ−２３、抗ＩＦＮ−γ、および抗ＩＬ−４でのＴｈ１およびＴｈ２細胞の再刺激は、ＩＬ−２２産生を促進しなかったため、同一条件下で活性化されたＴｈ１７細胞で観察された。これらのデータは、ＩＬ−２３がＩＬ−２２発現を刺激するのにＩＬ−１２より強力であることおよびＴｈ１７細胞がＩＬ−２２の主要なプロデューサーであることを証明している。

ＩＬ−２２Ｒ１転写物は、いずれのＴ細胞集団で検出されなかった（図３Ａ）。ＩＬ−２２の増殖調節能または未感作、Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞からのＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、およびＩＬ−１７Ａ産生はまた試験されたが、Ｔ細胞が外因性ＩＬ−２２で処理された場合には変化は観察されなかった（図３Ｂ−３Ｅ）。ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆはまた、未感作、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７細胞からＩＬ−２２発現を誘発しなかった。したがって、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆは、ＣＤ４Ｔ細胞により互いの発現を直接的に調節しなかった。

Ｔｈ１７分化の間のＩＬ−２２の誘発は、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７が同一のＴ細胞により共発現されうることを示唆している。このことを試験するために、細胞内サイトカイン染色を、種々の条件下で活性化されたＴ細胞にて行った。ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−２２の細胞内サイトカイン染色を、ｄ５の活性化における図２Ａからの細胞で行った。細胞を、５０ｎｇ／ｍｌＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌイノマイシン（Ｓｉｇｍａ）、およびＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で６時間再刺激した。製造業者の指示書にしたがって、最初に、細胞を表面抗原で染色し、次いで、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で処理した。細胞内サイトカイン染色を、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆに対する抗体を用いて行った。製造業者の指示書にしたがって、抗ＩＬ−２２（−０２）をＡｌｅｘａ６４７（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）で標識化し、抗ＩＬ−１７Ｆ（１５−１）をＦＩＴＣ（ＰｉｅｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識化した。全てのプロットは、ＫＪ１２６^＋ＣＤ４^＋細胞上でゲートされ、正のパーセントを示す。Ｔｈ０、Ｔｈ１、およびＴｈ２活性化細胞は、ＩＬ−２２産生細胞の増殖が最小限であった（≦０．２％）（図４Ａ）。Ｔｈ１７条件下の活性化は、ＩＬ−１７Ａを発現し、ＩＦＮ−γを１％のみ発現する８１％のＩＬ−２２^＋細胞とともに、実質的な集団のＩＬ−２２発現細胞（８．７％）を作製した。

Ｔｈ１７分化条件下での個々のサイトカインの役割がさらに試験された。未感作ＤＯ１１Ｔ細胞を、１μｇ／ｍｌＯＶＡｐ、照射脾臓細胞、および指示サイトカインで活性化した。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２２の細胞内サイトカイン染色を、ｄ５の活性化で行った。データは、３つの実験の典型である。外因性ＴＧＦ−βで０．２％のみ活性化された細胞はＩＬ−２２を発現した（図４Ｂ）。ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αでの活性化は、ＩＬ−２２＋細胞を促進した（１．９％）。ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αに対する外因性ＴＧＦ−βの添加は、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆを発現する６２％のＩＬ−２２^＋細胞とともに、ＩＬ−２２^＋細胞をさらに増加した（２．８％）。ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αとともに、ＩＬ−２３との活性化は、ＩＬ−２２^＋細胞の約３倍の増加をもたらした（９．５％）（図４Ｂ）。８０％のＩＬ−２２^＋細胞は、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの両方を発現する大部分の細胞とともに（４４％）、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆのいずれかを産生した（図４Ｂ）。ＴＧＦ−βに対する中和抗体の添加は、外因性ＴＧＦ−βがＩＬ−６、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−βにより誘発されるＩＬ−２２の最適な発現に重要であることを示した（図４Ｃ）。要するに、これらのデータは、ＩＬ−２２タンパク質がＴｈ１７細胞により大量に産生されることならびにＩＬ−２２がＴｈ１７分化の間にＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの両方と共発現されることを証明している。

実施例３：ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７分化の間にＩＬ−２２産生細胞の増殖を促進する。
どのようにＩＬ−２３がＴｈ１７分化の間にＩＬ−２２発現を促進するのかをさらに試験するために、ＣＦＳＥ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）で標識化された未感作ＤＯ１１Ｔ細胞は、１μｇ／ｍｌＯＶＡｐ、照射脾臓細胞、ＴＧＦ−β、およびＩＬ−６で分化された。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２をいくつかの培養物に加えた。ＩＬ−２２の発現を、ｄ１〜ｄ５の培養物から分析した。ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａの細胞内サイトカイン染色は、ｄ１を介してｄ５で行われた。ｄ１−ｄ５におけるＩＬ−２２^＋細胞の割合を決定した。図５Ａは、ＩＬ−２２を発現する細胞の割合を、ｄ２およびｄ４からの時間関数および典型的なフローサイトメトリープロットとしてプロットしたことを示している。細胞は、細胞はＴＧＦ−βのみで活性化され、ＩＬ−６は、ｄ２におけるＩＬ−２２（１５％）発現で最大となり、ｄ３により実質的に減少した。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１２の添加はどれも、ｄ２の後に観察されるＩＬ−２２の発現の減少を抑制しなかった。対照的に、細胞は、４日目に少なくとも５倍以上のＩＬ−２２を発現したＩＬ−２３、ＴＧＦ−β、およびＩＬ−６で活性化した。

ＩＬ−２３がＩＬ−２２産生細胞の増殖を誘発しているかどうかを試験するために、本発明者らは、ｄ４におけるＩＬ−２２および／またはＩＬ−１７Ａを発現する細胞のＣＦＳＥ希釈プロファイルを分析した（図５Ｂ）。ＣＦＳＥにおける違いは、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６単独で活性化されたＩＬ−２２⁻ＩＬ−１７Ａ^＋細胞とＩＬ−２２⁻ＩＬ−１７Ａ⁻細胞の間に、またはＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、またはＩＬ−２３が追加される場合には観察されなかった。このことは、ＩＬ−１７Ａ発現と増殖の間に相関がないことを示唆している。ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６で活性化されたＩＬ−２２^＋ＩＬ−１７Ａ⁻細胞とＩＬ−２２^＋ＩＬ−１７Ａ^＋細胞のＣＦＳＥプロファイルは、これらの細胞が、ＩＬ−２２⁻ＩＬ−１７Ａ⁻細胞およびＩＬ−２２⁻ＩＬ−１７Ａ^＋細胞に満たない増殖であったことを示した。同様の知見は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、またはＩＬ−１２が追加された培養物で観察された。対照的に、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６と関連するＩＬ−２３はその増殖ならびにＩＬ−２２^＋ＩＬ−１７Ａ⁻細胞およびＩＬ−２２^＋ＩＬ−１７Ａ^＋細胞の増殖を促進した。これらの知見は、ＩＬ−２３がＴｈ１７系統におけるＩＬ−２２産生細胞の増殖を促進することを証明している。

内因性ＩＬ−２３が、最適なＩＬ−２２発現に必要であるかどうかを試験するために、未感作ＤＯ１１Ｔ細胞は、ＬＰＳ処理樹枝状細胞（「ＤＣ」）、ＯＶＡｐ、およびＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２ｐ４０に対する中和抗体で活性化された。ＤＣを作製するために、骨髄細胞は、１０ｎｇ／ｍｌＧＭ−ＣＳＦおよび１ｎｇ／ｍｌＩＬ−４で７日間培養された。ＣＤ１１ｃ陽性選択（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）により精製した後、ＤＣは、１μｇ／ｍｌＬＰＳ（イー・コリ血清型０１１１−Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）で２４時間成熟させた。次いで、ＤＣを洗浄し、１ｘ１０^４個のＤＣを２ｘ１０^４個の精製された未感作ＤＯ１１Ｔ細胞、ＯＶＡｐ、および１０μｇ／ｍｌ抗ＩＬ−１２ｐ４０、抗ＩＬ−２３Ｒ、または関連イソタイプ対照で培養した。

抗ＩＬ−１２ｐ４０（Ｃ１７．８）および抗ＩＬ−２３Ｒ（２５８０１０）を、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓから得た。ＩＬ−２２濃度を、ｄ５の培養物で決定した。データは、少なくとも２つの実験の典型である。ＩＬ−２３Ｒの中和は、イソタイプ対照と比べて（１μｇ／ｍＬＯＶＡｐで）ＩＬ−２２産生を６２％まで減少した（図５Ｃ）。ＩＬ−２２発現の同様の減少は、抗ＩＬ−１２ｐ４０（６４％）で観察され、ＩＬ−１２ではなく、ＩＬ−２３は、大部分のＩＬ−２２産生に関与することを示唆している。総合すると、これらのデータは、ＩＬ−２３が、ＩＬ−２２産生細胞の最適な増殖を誘発することを証明している。

実施例４：マウスＩＬ−２２の発現はＩＬ−６およびＩＬ−２３を必要とする。
ＩＬ−２３は、インビトロでマウスＴ細胞からＩＬ−２２の発現を誘発しうる。ＩＬ−２３がどのようにインビボでＩＬ−２２発現に影響を及ぼすのかを試験するために、Ｃ５７ＢＬ／６ＩＬ−２３ｐ１６欠損マウス（１群当たり７匹のマウス）を、ＣＦＡ中で乳化された１００μｇのＯＶＡで予防接種した。Ｃ５７ＢＬ／６ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウスを、前記のとおりに作製した（Ｔｈａｋｋｅｒ，Ｐ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）１７８：２５８９−２５９８）。ＩＬ−６欠損マウス（Ｂ６；１２９Ｓ２−Ｉｌ６ｔｍ１Ｋｏｐｆ／Ｊ；ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１群当たり５匹のマウス）はまた、ＩＬ−６がどのようにインビボでＩＬ−２２発現に影響を及ぼすのかを試験するために予防接種した。予防接種の１０日後、脱水鼠径リンパ節（「ＬＮ」）を採取し、生体外でＯＶＡの存在下において再刺激した。ＩＬ−２２濃度を生体外再刺激の４日目に決定した。ＩＬ−２３またはＩＬ−６のいずれかを欠損したマウスは、その各ＷＴ対照に比べて著しく少量のＩＬ−２２を産生した（図６；少なくとも２つの実験の具体的データ）。したがって、ＩＬ−２３およびＩＬ−６の両方が、インビボでＩＬ−２２発現細胞の最適な分化を必要とする。

実施例５：ＩＬ−２２は未感作または分化Ｔ細胞上で作用しない。
ＩＬ−２２の機能的受容体は、ＩＬ−２２Ｒ１とＩＬ−１０Ｒ２の間のヘテロ二量体複合体からなる。ＩＬ−１０Ｒ２は全ての組織において普遍的に発現されるが、ＩＬ−２２Ｒ１は主に非リンパ組織および細胞に制限される。ＩＬ−２２Ｒ１の発現は、未感作または３日活性化ヒト末梢血リンパ球で検出されないけれども、分化マウスＴｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７細胞がＩＬ−２２Ｒ１を発現しうるかどうか知られていない。これを分析するために、ＩＬ−２２Ｒ１の定量ＰＣＲは、未感作ならびに分化ＤＯ１１細胞中で行われた。ＩＬ−２２Ｒ１の発現は、未感作、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７Ｔ細胞中で検出されなかった。対照的に、ＩＬ−２２Ｒ１は、皮膚で陽性検出された。ＩＬ−２２Ｒ１はＴ細胞で発現されないが、さらに未分化受容体を介してシグナルを送ることは可能である。未感作または分化Ｔ細胞で作用しうるかどうかを機能的に試験するために、未感作、Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７Ｔ細胞を、ＩＬ−２２の存在下において活性化した。未感作または分化Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７細胞による増殖およびサイトカイン産生（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１７Ａ）における一貫した効果は、外因性ＩＬ−２２の１００ｎｇ／ｍｌまでの添加で観察されなかった。これらのデータは、未感作または分化Ｔ細胞で作用しないことを示している。

実施例６：ＩＬ−２２はインビボでＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと共発現される。
インビトロデータは、ＩＬ−２２がＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと共発現されることを証明している。該集団がインビボで存在するかどうかを試験するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＣＦＡ（Ｓｉｇｍａ）中で乳化された１００μｇＯＶＡ（Ｓｉｇｍａ）で皮下に予防接種した。７日後、細胞内サイトカイン染色は、生体外で直接的に脱水ＬＮにて行われた。ＯＶＡ／ＣＦＡでの予防接種は、予防接種していないマウスに比べてＩＬ−２２^＋（０．３４％）、ＩＬ−１７Ａ^＋（０．３５％）およびＩＬ−１７Ｆ^＋（０．４３％）細胞の増殖を増加した（図７Ａ）。ＩＬ−２２は、ＩＬ−１７Ａ（４４％のＩＬ−１７Ａ^＋細胞はＩＬ−２２^＋であった）およびＩＬ−１７Ｆ（４５％のＩＬ−１７Ｆ^＋細胞はＩＬ−２２^＋であった）と共発現したが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、またはＩＬ−１０とはしなかった（図７Ｂ）。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの間の発現を比較すると、多量だが、完全ではない、共発現は、２種のサイトカイン間で検出された（図７Ｃ）。ＩＬ−１７Ａ^＋ＩＬ−１７Ｆ^＋細胞は、６０％のＩＬ−１７Ａ^＋細胞および７０％のＩＬ−１７Ｆ^＋細胞からなる。結果は、Ｔｈ１７細胞内のＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆ発現の不均一を証明している。ＩＬ−１７ＦとＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、またはＩＬ−１０との共発現は観察されなかった。ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ産生細胞におけるＩＬ−２２発現がまた測定され、最大ＩＬ−２２発現は、ＩＬ−１７Ａ^＋ＩＬ−１７Ｆ^＋細胞中であることが見出された（５３．１％）（図７Ｃ）。ＩＬ−２２^＋細胞におけるＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの発現は、同様に分析された（図７Ｄ）。７０％のＩＬ−２２^＋細胞は、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆのいずれかを、その両方を発現する４５％のＩＬ−２２^＋細胞とともに発現した。

ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２２中のビンビボ発現プロファイルは、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−２３とインビトロで作製された発現プロファイルと同様であり（図４Ｂを参照こと）、該インビトロ条件がインビボＴｈ１７分化を複製するのに十分であることを示唆している。ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆの同様の発現パターンはまた、予防接種後にｄ４およびｄ１０で観察された。これらのデータは、ＩＬ−２２がインビボでＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、およびＩＬ−１０と共発現しないが、むしろＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと共発現しないことを証明している。

ＩＬ−２３が、インビボで予め刺激されたＴ細胞からＩＬ−２２産生を刺激するかどうかを試験するために、ＬＮ細胞を２００μｇ／ｍｌＯＶＡ、ＯＶＡおよびＩＬ−１２、ＯＶＡおよびＩＬ−２３で、または培地単独で再刺激した。ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ濃度をｄ４の再刺激で試験した。図７Ｅに示されるＥＬＩＳＡデータは平均値±ＳＤであり、３つの独立した実験の典型である。ＩＬ−２３の添加は、ＯＶＡ単独に比べてＩＬ−２２の産生を７倍まで促進するが、外因性ＩＬ−１２は効果がなかった。これらのデータは、ＩＬ−１２よりむしろ、ＩＬ−２３がＩＬ−２２産生を促進する刺激であることをさらにサポートする。

実施例７：ＩＬ−２２は、ヒトＴｈ１７細胞およびより少ない程度に、ヒトＴｈ１細胞により発現される。
ＩＬ−２２がまた、ヒトＴｈ１７細胞により発現されるかどうかを調査するために、６種の個々のドナーからのＣＤ４^＋Ｔ細胞は、種々の刺激条件下で混合リンパ球反応（ＭＬＲ）において同種ＣＤ４−欠乏末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）で活性化された。ヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞は、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によりドナーの末梢血から精製された。４８ウェルプレートにおいて、７．５ｘ１０^５個のヒトＴ細胞は、個々のドナーからの７．５ｘ１０^５個の照射（３３００ｒａｄ）ＣＤ４−欠乏ＰＢＬで培養された。示されたサイトカインおよび抗体は、以下の濃度：２０ｎｇ／ｍｌＩＬ−６、１０ｎｇ／ｍｌＩＬ−１β、１０ｎｇ／ｍｌＴＮＦ−α、１ｎｇ／ｍｌＴＧＦ−β、１０μｇ／ｍｌ抗ＩＬ−４（ＭＰ４−２５Ｄ２，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、１０μｇ／ｍｌ抗ＩＦＮ−γ（ＮＩＢ４１２，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）および１０μｇ／ｍｌ抗ＴＧＦ−β（１Ｄ１１，Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）で加えられた。

活性化の７日目に、馴化培地を採取し、ヒトＩＬ−２２含有量を、プレートを２．５μｇ／ｍｌの抗ヒトＩＬ−２２抗体（Ａｂ−０４）でコーティングし、１μｇ／ｍｌの抗ヒトＩＬ−２２抗体（３５４Ａ０８）、次いで、ビオチン化抗ヒトＩｇＧ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ３４１６２０）およびストレプトアビジンＨＲＰで検出することにより定量した。馴化培地中のヒトＩＬ−１７Ａ濃度を、４μｇ／ｍｌ抗ヒトＩＬ−１７Ａ（ＭＡＢ３１７，Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）でコーティングし、７５ｎｇ／ｍｌビオチン化抗ヒトＩＬ−１７Ａ（ＢＡＦ３１７，Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）およびストレプトアビジンＨＲＰで検出するＥＬＩＳＡにより決定した。６種の個々のドナーからのＣＤ４^＋Ｔ細胞を試験した。いずれかの外因性サイトカインの欠損下において、ＩＬ−２２を少量で産生した（＜６００ｐｇ／ｍｌ）（図８Ａ、各線は異なるドナーを表す）。ＩＬ−１２およびＩＬ−４に対する中和抗体を用いるＴｈ１条件での活性化は、平均２．５倍までＩＬ−２２の発現を促進した。ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αを用いるＴｈ１７条件での活性化は、ＩＬ−２２の多量発現をもたらし、平均１７倍まで産生が増加した。ＩＬ−１７Ａ発現は、Ｔｈ１条件下（１．４倍）よりＴｈ１７条件下（９．５倍）で非常に促進された（図８Ａ）。これらのデータは、マウスＴ細胞に関して、ヒトＣＤ４Ｔ細胞とＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αとの活性化は、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａの両方の産生を非常に増加した。

ＩＬ−２２の発現はまた、どのような種類のＣＤ４Ｔ細胞が、本発明者らのＭＬＲシステムにおいてＩＬ−２２を産生しているのかを決定するために細胞内サイトカイン染色により試験された。Ｔｈ１分化条件（ＩＬ−１２、抗ＩＬ−４）またはＴｈ１７条件（ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α）下で活性化された細胞は、５０ｎｇ／ｍｌＰＭＡ、１μｇ／ｍｌイノマイシン、およびＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で５時間再刺激され、固定され、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で透過させた。ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＦＮ−γについてのＣＤ４^＋Ｔ細胞の細胞内共染色を、抗ＩＬ−２２ＰＥ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）、抗ＩＦＮ−γ ＦＩＴＣ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、抗ＣＤ４ＰｅｒＣｐ−Ｃｙ５．５（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、および抗ＩＬ−１７Ａ６４７（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。細胞はＩＦＮ−γの発言により定義され、Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７Ａのその発現により定義された。ＩＬ−２２を発現するＴｈ１またはＴｈ１７細胞の割合は、試験された６種のドナーについて各々計算された。データは、少なくとも２つの実験の典型である。いくつかのＩＬ−２２発現をＴｈ１細胞で検出したけれども、ＩＬ−２２発現は、全６種のドナーにおいてＴｈ１細胞よりＴｈ１７細胞で常に高かった（図８Ｂ）。これらのデータは、ＩＬ−２２が、ヒトＴｈ１７細胞およびより少ない程度に、ヒトＴｈ１細胞により産生されることを示している。

実施例８：ＴＧＦ−βは、ヒトＴ細胞からＩＬ−２２の発現を抑制する。
外因性ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６は、応答をさらに増大させるＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αとともに、マウスにおけるＴｈ１７細胞の分化をサポートする（Ｖｅｌｄｈｏｅｎ，Ｍ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００６）２４：１７９−８９；Ｍａｎｇａｎ，Ｐ．Ｒ．ら，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４１：２３１−３４；Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，Ｅ．ら，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４１：２３５−３８）。抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８、およびＩＬ−６で活性化されたヒト臍帯血由来未感作ＣＤ４Ｔ細胞からのＩＬ−２２発現は、外因性ＴＧＦ−βにより減少し、ＴＧＦ−βは、ヒトＩＬ−２２発現に不必要というだけではなく、それを抑制するように作用することを示している（Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．ら，Ｎａｔｕｒｅ（２００７）４４５：６４８−６５１）。ＡＰＣが存在するＭＬＲにおけるＴＧＦ−βの役割を試験するために、６種のドナーからＣＤ４^＋Ｔ細胞を、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−α単独で、または外因性ＴＧＦ−βサイトカイン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）もしくはヒトＴＧＦ−βに対する中和抗体（１Ｄ１１、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）のいずれかをさらに追加して活性化した。ＭＬＲからの７日目の馴化培地におけるＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ濃度を決定した。ＴＧＦ−βはリンパ球により作製されうるので、抗ＴＧＦ−β抗体の添加は、内因性ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害するために必要とされる。ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αとの関連におけるＴＧＦ−βの中和は、平均３．０倍までＩＬ−２２発現を促進し、ＴＧＦ−βがヒトＴ細胞によりＩＬ−２２の産生を抑制することを示している（図９Ａ、各線は異なるドナーを表す）。該観察と一致して、外因性ＴＧＦ−βは、平均４．４倍までＩＬ−２２産生を減少させたＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αに加えた。ＩＬ−１７Ａに対するＴＧＦ−βの役割はまた、本発明者らのヒトＭＬＲシステムにて試験された。ＴＧＦ−βに対する中和抗体またはＴＧＦ−βサイトカインのいずれかを加えることは、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−（により誘発されるＩＬ−１７Ａ産生に対する一貫した効果はなかった（＜１．２倍の平均変化）。そのため、これらのデータは、ＴＧＦ−βが、ＰＢＬ由来ＣＤ４^＋ヒトＴ細胞によりＩＬ−２２発現を抑制するが、ＩＬ−１７Ａ発現に対する実質的効果がないことを証明している。

マウスＩＬ−２２発現を調節するＴＧＦ−βの役割はまた試験された。未感作ＣＤ６２Ｌ^＋ＤＯ１１Ｔ細胞は、ＩＬ−６およびＴＧＦ−βサイトカインまたはＴＧＦ−βに対する中和抗体のいずれかで活性化された。ＩＬ−２２発現は、活性化の２日目および４日目にＥＬＩＳＡにより試験された。ＩＬ−２２発現は、外因性ＴＧＦ−βの存在を必要としないが、内因性ＴＧＦ−βと抗体との中和は、活性化の２日目にＩＬ−２２（約１．８倍）の発現を常に減少させ、内因性ＴＧＦ−βの存在がマウスＴ細胞におけるＩＬ−２２産生の促進に寄与しないことが示されている（図９Ｂ）。４日目までに、ＴＧＦ−βの中和は、ＩＬ−２２発現に対する効果がそれほど大きくなく、ＴＧＦ−βが、最初の活性化の間にＩＬ−２２発現の促進に対するその最大効果を有することを示唆している。興味深いことに、多量の外因性ＴＧＦ−β（＞＝１０ｎｇ／ｍｌ）の添加は、活性化の２日目および４日目の両日にＩＬ−２２発現を抑制した。総合すると、これらのデータは、ＩＬ−６の存在下において、内因性ＴＧＦ−βシグナル伝達が、活性化の初期段階の間にマウスＩＬ−２２産生を促進するのに対し、多量の外因性ＴＧＦ−βの添加が実際に、ＩＬ−２２発現を抑制することを示している。

実施例９：アデノウイルスベクターを介するＩＬ−２２投与は、マウスにおいて急性期応答をもたらす。
マウスおよびヒト両方のＴ細胞によるＩＬ−２２発現は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αにより誘発されうる。これらの炎症性サイトカインは、急性期応答を誘発することが知られている。急性期応答は、炎症状態を示す生化学的、生理学的、および行動変化の一群である。急性期応答物質として知られている特定のタンパク質の調節は、急性期応答および炎症の生物学的特徴である。肝細胞とＩＬ−２２とのインビトロ処理およびＩＬ−２２のインビボ投与は、主要な急性期物質である、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の発現を急速に誘発しうる（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ，Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０００）９７：１０１４４−４９；Ｗｏｌｋ，Ｋ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４）。

より慢性期におけるＩＬ−２２の役割を研究するために、ＩＬ−２２は、複製欠損アデノウイルスを用いてＣ５７ＢＬ／６匹のマウスで異所的に発現した。急性期応答物質の発現は、投与後２週まで試験された。ＳＡＡ発現は、３日目に開始するＧＦＰ発現アデノウイルスに比べて有意に促進され、１４日後まで有意に増加したままであった（データは示されていない）。フィブリノゲンはまた、別の急性期応答物質であり、ＩＬ−２２発現アデノウイルスを投与されたマウスで有意に促進され、早ければ１日目から開始し、７日後まで有意なままであった（データは示されていない）。一方、いくつかのタンパク質は、急性期応答の間に誘発され、アルブミンなどの、他のタンパク質は、炎症中に減少する。ＩＬ−２２発現アデノウイルスで処理したマウスは、ＧＦＰ発現対照に比べてアルブミンの発現の減少を示した（データは示されていない）。これらのデータは、証明している。異所性発現についてのアデノウイルスを用いて２週間ＩＬ−２２へ暴露すると、急性期応答を示す複数のタンパク質の調節をもたらす。

血球に対するＩＬ−２２アデノウイルス投与の効果をまた調べた。ＩＬ−２２発現アデノウイルスで処理したマウスは、ＧＦＰアデノウイルス対照に比べてウイルス接種後７日目（１．５倍）および１４日目（２．０倍）に血清中血小板の有意な増加をもたらした（データは示されていない）。血小板数のこの増加と一致して、赤血球の少量だが、有意な減少により示される軽度の貧血が観察された。同様に、有意な減少はまた、血清ヘマトクリットおよびヘモグロビンの両方において検出された（データは示されていない）。血液中の分節核球の数の増加傾向がまた見出されたが、該増加が必ずしも有意ではなかった。総合すると、生化学的および血液学的変化は、ＩＬ−２２発現アデノウイルスで処理したマウスで観察され、ＩＬ−２２がインビボ急性期応答（ＡＰＲ）を誘発することを示す。

実施例１０：ＩＬ−２２タンパク質は、ＩＬ−６の非存在下において、ＳＡＡを直接的に促進しうる。
アデノウイルス構築物を用いて本発明者らのデータは、ＩＬ−２２がインビボで急性期応答を示すパラメータを調節しうることを証明した。しかしながら、ＩＬ−２２が、アデノウイルス感染の結果として他の因子とともに作用している可能性があった。ＩＬ−２２の役割を直接的に試験するために、ＩＬ−２２タンパク質は、腹腔内投与によりマウスに投与され、血清は、急性期応答物質の変化についての複数の時点で試験された。マウスは、腹腔内投与を介して２５μｇのＩＬ−２２タンパク質またはＰＢＳを投与された。マウスＩＬ−２２は、前記の方法を用いて作製された（Ｌｉ，Ｊ．，ら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）４：６９３−７０８）。血液および肝臓を０．５、１、３、６、および２４時間で採取し、血清を調製した。ＳＡＡを、ＳＡＡ特異的ＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて定量した。ＩＬ−２２タンパク質の投与は、投与後３時間および２４時間までに開始する血清中のＳＡＡタンパク質の発現を有意に促進するのに十分であった（図１０Ａ）。

ＩＬ−２２またはＰＢＳを投与されたマウスからの肝臓はまた、即座に冷凍され、次いで、ＲｉｂｏｐｕｒｅＲＮＡ単離キット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてＲＮＡを処理した。定量ＰＣＲを、Ｔａｑｍａｎ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＳＡＡ１、フィブリノゲン、ハプトグロビン、およびアルブミンについての予め制限されたプライマー／プローブ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。次いで、β２ミクログロブリンに正常化された、相対量の各遺伝子を計算した。肝臓におけるＳＡＡ転写物発現は、投与後０．５時間まで増加し、１時間および３時間で有意に増加した（図１０Ｂ）。ＳＡＡに加えて、ＩＬ−２２が、注入後１時間内に肝臓においてフィブリノゲン転写物を有意に促進することが観察された（図１０Ｂ）。ハプトグロビンおよびアルブミン転写物は、注射後３時間まで統計的に変化しなかった（図１０Ｂ）。したがって、ＩＬ−２２は、腹腔内投与後１時間以内に急性期応答の変化をもたらし始めうる。

ＩＬ−２２注射はＳＡＡを誘発したが、ＩＬ−２２が、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどの他のサイトカインを誘発することにより間接的に作用し、次いで、ＳＡＡ発現を直接的に促進することは可能であった。ＩＬ−２２がインビボでＩＬ−６およびＴＮＦ−αを誘発するかどうかを試験するために、血清ＩＬ−６およびＴＮＦ−α発現は、ＩＬ−２２投与後に試験された。ＩＬ−６およびＴＮＦ−αの濃度を、炎症ＣＢＡキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて決定した。投与後２４時間まで有意な変化は観察されなかった（図１０Ｃ）。産生されたＩＬ−６またはＴＮＦ−αの量が低量すぎて検出されえない可能性があったので、ＩＬ−２２タンパク質はまた、ＩＬ−６欠損マウスに直接的に投与された。Ｃ５７ＢＬ／６およびＣ５７ＢＬ／６ＩＬ−６^−／−マウスは、腹腔内注射を介して２５μｇのＩＬ−２２が投与された。マウスは、注射６時間後に出血し、ＳＡＡを血清から定量した。１５匹のマウスを一群として分析し、示されたデータは、少なくとも２つの実験の典型である。ＩＬ−６の欠損は、ＩＬ−６欠損マウスにおいてＩＬ−２２が誘発したＳＡＡ産生に対して効果がなかった（図１０Ｄ）。総合すると、これらのデータは、ＩＬ−２２が急性期応答の指標となるパラメータを調節することを示す先行研究をサポートする。これらのデータは、ＩＬ−２２が、ＩＬ−６シグナル伝達の非存在下において、主要な急性期応答物質である、ＳＡＡを調節しうることをさらに示している。

実施例１１：ＩＬ−２２は、血液中の好中球動員を誘発する。
ＩＬ−２２タンパク質投与に起因する血液学的変化はまた試験された。マウスは、腹腔内注入を介して２５μｇのＩＬ−２２タンパク質またはＰＢＳが投与された。血液を、投与後複数の時点で収集し、好中球数をＣｅｌｌ−Ｄｙｎ血液分析器（ＡｂｂｏｔｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて定量した。ＩＬ−２２は、投与１時間後、有意な、血液中の好中球数の２倍増加を誘発した（図１１Ａ）。統計的に有意な変化は１時間後には観察されなかったので、該増加は一時的であった。複数の好中球化学誘引物質の発現はまた試験された。ＣＸＣＬ１の有意な増加（１３倍）は、投与１時間後に血清中で検出された（図１１Ｂ）。製造業者の指示書にしたがって、ＣＸＣＬ１はＣＸＣＬ１特異的ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて定量した。定量ＰＣＲは、肝臓におけるＣＸＣＬ１転写物がまた、注入０．５時間後に有意に促進し始めることを明らかにした（図１１Ｃ）。データは、少なくとも３つの実験の典型である。ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、またはＧ−ＣＳＦの増加は、いくつかの時点の血清中では観察されなかった。これらのデータは、ＩＬ−２２が、好中球動員および好中球化学誘引物質、ＣＸＣＬ１の発現を、恐らく、肝臓から誘発しうることを証明している。

実施例１２：ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆは共同して、抗菌ペプチドを誘発する。
ＩＬ−２２の一の機能は、β−デフェンシン２（ｈＢＤ−２）、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９を含む、宿主防御に付随する抗菌ペプチドの発現を促進することである（Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４；Ｂｏｎｉｆａｃｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）１７４：３６９５−３７０２）。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２２が、これらの遺伝子を調節するために共同して作用しうるかどうかを試験するために、初代ヒトケラチン生成細胞は、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはこれらのサイトカインの組み合わせで処理された。具体的には、初代ヒトケラチン生成細胞（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ）を、ヒトフィブリノゲン被覆プレート（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でケラチン生成細胞培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ）中にて培養した。細胞を８０％密集度で継代し、全ての実験を２−４継代した。サイトカイン効果の評価について、１５，０００個の細胞を２４ウェルプレート中に播種し、４８時間接着させた。次いで、細胞を、ヒトＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆで４４時間処理した。ＲＮＡを精製し、ＴａｑｍａｎリアルタイムＰＣＲを用いて定量ＰＣＲを行い、プライマー−プローブ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を予め制限した。相対量のｈＢＤ−２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９転写物を、ＧＡＰＤＨに対する正常化により決定した。誘発倍率を、いずれかのサイトカインで処理されなかったケラチン生成細胞における発現と比較して計算した（図１２において点線で示される）。ＩＬ−１７Ａは、試験された４種全ての抗菌ペプチドのアップレギュレーションを誘発した（２００ｎｇ／ｍｌで５−７０倍の誘発倍率）（図１２Ａ）。ＩＬ−２２はまた、４種全ての抗微生物タンパク質を誘発したが（２００ｎｇ／ｍｌで２−５倍の誘発倍率）、その一方、ＩＬ−１７Ｆ（２００ｎｇ／ｍｌ）は、ｈＢＤ−２を８倍まで、Ｓ１００Ａ８を１．５倍まで、およびＳ１００Ａ９を２倍まで誘発したが、Ｓ１００Ａ７をアップレギュレートしなかった。

次いで、ケラチン生成細胞を、対のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆの組み合わせで培養した。ヒトケラチン生成細胞を、対のＩＬ−２２（２００ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−１７Ａ（２０ｎｇ／ｍｌ）、およびＩＬ−１７Ｆ（２０ｎｇ／ｍｌ）の組み合わせで４４時間刺激した。ｈＢＤ−２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９ｍＲＮＡを、上記のとおりに定量した。データは、平均値±ＳＤであり、３つの個々のドナーで行われた実験の典型である。ＩＬ−２２（２００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ−１７Ａ（２０ｎｇ／ｍｌ）での処理は、ｈＢＤ−２の相乗的増加をもたらした（ＩＬ−２２：５倍；ＩＬ−１７Ａ：６０倍；ＩＬ−２２＋ＩＬ−１７Ａ：１８０倍）およびＳ１００Ａ９（ＩＬ−２２：２倍；ＩＬ−１７Ａ：５倍；ＩＬ−２２＋ＩＬ−１７Ａ：１３倍）（図１２Ｂ）。ＩＬ−２２（２００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ−１７Ｆ（２０ｎｇ／ｍｌ）での処理はまた、相乗的に、ｈＢＤ−２を促進した（ＩＬ−２２：５倍；ＩＬ−１７Ｆ：２倍；ＩＬ−２２＋ＩＬ−１７Ｆ：２０倍）。Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、およびＳ１００Ａ９は、ＩＬ−１７Ｆ（２０ｎｇ／ｍｌ）単独によりアップレギュレートしなかったけれども、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２は、ＩＬ−２２単独よりこれらの３種のペプチドの発現を２倍まで促進した。これらのデータは、ＩＬ−２２が、相乗的または付加的に、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと共同して作用しうることを証明している。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの組み合わせで処理されたケラチン生成細胞は、Ｓ１００Ａ８を促進したが、ｈＢＤ−２、Ｓ１００Ａ７、またはＳ１００Ａ９の発現をさらに促進しなかった。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの組み合わせは、ＩＬ−２２とＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆとの組み合わせよりこれらの遺伝子の誘発の減少をもたらした。ＩＬ−２２（ＩＬ−２２Ｒ１）またはＩＬ−１７（ＩＬ−１７ＲＡ）についての受容体の発現は、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、またはＩＬ−１７Ｆ処理で変化せず、これらの効果が、受容体発現の変化に関連しないことを示唆している。これらのデータは、ＩＬ−２２がＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと組み合わせて、共同して抗菌ペプチドの発現を促進することを証明している。

実施例１３：ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９は、乾癬においてアップレギュレートする。
データは、ＩＬ−２２が、モデル抗原で予防接種した後にインビボでＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと共発現されることを証明している。ヒトの疾患におけるこれらの知見の関連性をさらに試験するために、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９の発現を、皮膚の炎症疾患である、尋常性乾癬において試験した。乾癬は、米国人口の約２％に影響を及ぼす複雑な、多重遺伝子疾患であり、赤くなって、隆起した、鱗屑性病変の形成により特徴付けられる（Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．ら，Ｎ．ＥｎｇｌＪ．Ｍｅｄ．（２００５）３５２：１８９９−１９１２）。乾癬の原因はまだ議論されているが、Ｔ細胞が該疾患の病原性成分であることを示す相当な根拠が存在する（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ，Ｅ．ら，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．ＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）１１０：１９９−２０６）。Ｔ細胞は、乾癬患者の病巣皮膚に存在し、多数のＴ細胞由来サイトカインは、病巣皮膚でアップレギュレートされることが見出されている（Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｂ．ら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９１）１２７：８７１−８８４）。ここで、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９の発現は、乾癬患者からの皮膚で試験され、これらの遺伝子間の起こりうる相関発現を試験した。

非病巣および病巣皮膚の対生検は、能動的乾癬を伴う４６人の患者から得られ、相対濃度のＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９の相対濃度を定量ＰＣＲにより決定した（図１３Ａ）。非病巣皮膚において、ＩＬ−２２は、４６人中３１人の患者で検出レベル以下であった。ＩＬ−２２は、ＩＬ−２２をアップレギュレートする４６人全ての患者で、非病巣皮膚に比べて病巣皮膚において平均２５倍有意にアップレギュレーションされた（ｐ＝７ｘ１０^−９）。ＩＬ−１７Ａは、４６人中２６人の病巣皮膚生検において検出されなかったが、ＩＬ−１７Ａをアップレギュレートする４６人中４５人の患者で、１９倍有意にアップレギュレートされた（ｐ＝１ｘ１０^−１６）。４６人中３２人の患者において、ＩＬ−１７Ｆは、非病巣皮膚で検出レベル以下であった。ＩＬ−１７Ｆは、病巣皮膚において高レベルのＩＬ−１７Ｆを有する４６中４５人の患者で、２１．４倍アップレギュレートされた（ｐ＝４ｘ１０^−１０）。ＩＬ−２３ｐ１９の発現は、ＩＬ−２３ｐ１９をアップレギュレートする４６人中４４人の患者で、非病巣皮膚に比べて病巣皮膚において１１倍まで（ｐ＜０．０００１）促進された。数値は、ペアード・ステューデント（ｐａｉｒｅｄＳｔｕｄｅｎｔ）のｔ検定により決定された。

これらのデータは、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａが、乾癬患者の病巣皮膚においてアップレギュレートされることを証明している先行報告と一致している（Ｗｏｌｋ，Ｋ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−２５４；Ｗｏｌｋ，Ｋ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）３６（５）：１３０９−２３；Ｌｉ，Ｊ．ら，Ｊ．ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．（２００４）２４：２９４−２９６）。しかしながら、該研究において、多数の患者を試験し、ＩＬ−１７Ａをまた、以前使用された半定量方法に相反するように定量ＰＣＲにより試験した。さらに、ＩＬ−１７Ｆはまた、その発現が乾癬においてこれまでに特性化されておらず、病巣皮膚において有意にアップレギュレートされる。これらの結果は、Ｔｈ１７サイトカインが乾癬の発症の一因になることを示唆している。ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３はまた、スピアマン順位相関分析を行うことによりその相対濃度における任意の相関について試験された（図１３Ｂ）。ＩＬ−２２は、正を示したが、ＩＬ−１７Ａとの相関は有意ではなかった。対照的に、正のおよび有意な相関は、ＩＬ−２２とＩＬ−１７Ｆの間（０．３７、ｐ＝０．０１）およびＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの間（０．４４、ｐ＝０．００３）で得られた。これらの正の相関係数は、ＩＬ−２２とＩＬ−１７Ｆの間およびＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの間に相関関係が存在することを示唆している。データは、ＩＬ−２２がＣＤ４^＋Ｔ細胞においてインビボでＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆの両方と共発現されることを証明しているが、これらのサイトカインの発現は、単なるリンパ球に制限されない。Ｔ細胞に加えて、ＩＬ−１７ＡｍＲＮＡはまた、好中球、好酸球、および単球で検出されているが、ＩＬ−２２ｍＲＮＡはまた、ＮＫ細胞で見出される（Ｍｏｌｅｔ，Ｓ．ら，Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）１０８：４３０−４３８．；Ｆｅｒｒｅｔｔｉ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１７０：２１０６−２１１２．；Ａｗａｎｅ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６２：５３３７−５３４４．；Ｗｏｌｋ，Ｋ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−２５４）。好中球、単球、およびＮＫ細胞は、病巣皮膚に存在することが報告されているので（Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．ら．２００５．Ｎ．ＥｎｇｌＪ．Ｍｅｄ．３５２：１８９９−１９１２）、これらの細胞型はまた、皮膚における全体のＩＬ−２２およびＩＬ−１７ＡｍＲＮＡに寄与するため、本発明者らの相関分析、特に、ＩＬ−２２とＩＬ−１７Ａの間の相関分析に影響を及ぼしうる。しかしながら、ＩＬ−２２とＩＬ−１７Ｆの間、ならびにＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの間で得られた正のおよび有意な相関は、乾癬におけるこれらのサイトカイン間の直線比例関係を証明している。正および有意な相関はまた、ＩＬ−２３とＩＬ−１７ＡならびにＩＬ−２３とＩＬ−１７Ｆの間で検出された。

実施例１４：乾癬の治療モデル
ＳＣＩＤマウスにおける異物移植は、乾癬を研究するための認定モデルであり、例えば、Ｂｏｅｈｎｃｋｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００５）１５３（４）：７５８−６６を参照のこと。局所麻酔を用いて、病巣分離皮膚（厚さ約０．５ｍｍ）を、慢性プラーク期乾癬を伴う患者から切除する。ヒト分離移植片を、６−８週齢のＳＣＩＤマウスの背中に移植する。マウスは、移植片を受け入れ、治癒するために３週間与えられる。移植２２日後に、マウスを、一日おきに、ＩＬ−１７Ｆのアンタゴニスト単独あるいはＩＬ−２２のアンタゴニスト、および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３アンタゴニストを含む組成物で腹腔内注射する。負の対照として、マウスは、２００μＬＰＢＳおよび／またはイソタイプ対照抗体の日常胃内用途を受け付ける。正の対照として、マウスは、２００μＬＰＢＳ中の２ｍｇ・ｋｇ^−１デキサメタゾンの日常胃内用途を受け付ける。負の対照は、アカントーシス、乳頭腫、不全角化、および濃厚単核球浸潤を含む、乾癬の特徴を発症する。マウスを、移植５０日後に屠殺し、周辺の皮膚を有する移植片を切除する。片方の移植片をホルマリンに入れ、他方を液体窒素で冷凍する。所定のヘマトキシリンおよびエオシン染色を行い、移植片の病変を、定性的（表皮分化）および定量的（上皮層、炎症性浸潤）の両方で分析する。平均上皮層は、接眼マイクロメータを用いて乳頭間隆起の先端から生存表皮縁まで測定されうる。炎症性浸潤の密度は、３つの隣接パワーフィールドにおいて細胞数を計数することにより決定されうる。疾患の進行は、アカントーシス、乳頭腫、不全角化、炎症性浸潤、ならびに角膜および顆粒層の出現などの乾癬の特徴を測定する組織学的分析を用いて評価されうる。

移植片移植後に２００μＬＰＢＳまたはイソタイプ対応対照抗体を注射された負の対照マウスは、次第に乾癬を発症する。乾癬病巣は、高レベルのＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２３ｐ１９を発現するので、ＩＬ−２２のアンタゴニストおよびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の少なくとも１種のアンタゴニストでの処置は、乾癬を抑制するかまたは遅延させることが期待されている。したがって、該モデルは乾癬の治療効果を予測するので、ＩＬ−１７Ｆのアンタゴニスト単独あるいはＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の少なくとも１種のアンタゴニストと組み合わせたＩＬ−２２のアンタゴニストでの処置は、ヒトにおいて乾癬を抑制するかまたは遅延させることが期待されている。

実施例１５：患者の治療
自己免疫疾患、呼吸器疾患、皮膚、心臓血管系、神経系、腎臓、肝臓および膵臓の炎症状態を伴う患者および臓器移植患者は、ＩＬ−２２のアンタゴニストおよびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の少なくとも１種のアンタゴニストで治療されうる。典型的な治療計画および期待された結果は、以下に規定される。投薬量および頻度は、必要に応じて、調整されうる。

表１において、抗ＩＬ−２２抗体は、可溶性ＩＬ−２２受容体または結合タンパク質に置き換えられうる。表１における抗ＩＬ−１７Ａ抗体は、抗ＩＬ−２３抗体、抗ＩＬ−１７Ｆ抗体、またはＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、もしくはＩＬ−２３についての可溶性受容体もしくは結合タンパク質に置き換えられうる。

ＩＬ−２２ｍＲＮＡがＩＬ−１２によりアップレギュレートされると見出されたので（Ｗｏｌｋら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）１６８：５３９７−５４０２）、ＩＬ−２２は、Ｔｈ１サイトカインとして特徴付けられている。本願に記載の作用は、ＩＬ−２２タンパク質がまた、Ｔｈ１７系統で発現され、Ｔｈ１７細胞から新規のエフェクターサイトカインを明らかにすることを示している。Ｔｈ１７サイトカインであるにもかかわらず、ＩＬ−２２は、ＩＦＮ−γから約９０ｋｂ離れた位置にある。ＩＬ−２２とＩＦＮ−γの間の異なる発現は、Ｔｈ１対Ｔｈ１７細胞の分化を調節しうる該遺伝子座内に存在するシス−調節要素を示唆している。

これらのデータはまた、ＩＬ−２２発現を誘発してＩＬ−２３の新しい機能を定義する。ＩＬ−１７Ａは、ＩＬ−２３下流のエフェクターサイトカインであるが、あるデータは、ＩＬ−１７ＡがＩＬ−２３の全ての機能を明らかにしていなくてもよいことを示唆している。例えば、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウスは、ＣＩＡの疾患に対し完全に耐性を示す（Ｍｕｒｐｈｙら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００３）１９８：１９５１−５７）。ＩＬ−１７Ａ欠損マウスは、罹患しやすい状態であるが、罹患率および重篤度を有意に減少させる（Ｎａｋａｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１７１：６１７３−７７）。また、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウスは、シトロバクター・ローデンチウム（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｒｏｄｅｎｔｉｕｍ）感染に感染しやすいにもかかわらず、ＩＬ−１７Ａの野生型発現を維持する（Ｍａｎｇａｎら，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４１：２３１−３４）。これらのデータは、ＩＬ−２３下流の他のサイトカインが関与することを示唆している。

ＩＬ−２２は、少なくとも関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患でアップレギュレートされる（Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４；Ｉｋｅｕｃｈｉら，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．（２００５）５２：１０３７−４６；Ａｎｄｏｈら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００５）１２９：９６９−８４）。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆと同様に、ＩＬ−２２は、末梢組織における上皮および線維芽細胞上で直接作用する（Ｗｏｌｋら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：２４１−５４；Ｉｋｅｕｃｈｉら，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．（２００５）５２：１０３７−４６；Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．，およびＡ．Ｌｉｎｄｅｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）２１：４６７−４７６）。該データは、ＩＬ−２２が、抗菌ペプチドの発現を促進するためにＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと相乗作用で機能しうることを証明し、これらのサイトカインが感染に対して保護するのに協力することを示唆している。

本明細書は、本明細書内に引用した参照文献の教示に照らすことによって、最も完全に理解される。本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態を説明するものであって、本発明の範囲を制限するためのものであると解釈してはならない。多くの他の実施形態が、本発明によって包含されることを、当業者であれば容易に認識する。本開示中に引用したすべての刊行物および特許は、その全体を出典明示により一部とする。出典明示により一部とする材料が、本明細書と矛盾するまたは一貫性がない範囲においては、本明細書が、そのような材料に取って代わるものとする。本明細書におけるいずれの参照文献の引用も、そのような参照文献が本発明の先行技術であることを是認するわけではない。

別段の記載がない限り、特許請求の範囲を含めて、明細書中に使用する成分、反応条件およびその他の量を表すすべての数字は、いずれの場合も、「約」という用語によって加減されていると理解されたい。したがって、そうでない旨が記載されていない限り、数値的なパラメータは、近似値であり、本発明によって得ようとする所望の特性によって、変化させることができる。最低でも、かつ均等論を特許請求の範囲を超えて適用することによって、各数値的なパラメータは、有効数字の数および通常の四捨五入法に照らして解釈されたい。

別段の記載がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その一連の要素のいずれにも関係することを理解されたい。当業者であれば、本明細書に記載する発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するであろうし、日常的な実験のみを使用して、解明することができるであろう。かかる等価物は、特許請求の範囲に包含されることを意図とする。

Claims

対象における、少なくとも１種のＩＬ−２２、およびＩＬ−１７Ａ，ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に付随する疾患を治療する方法であって、ＩＬ−２２のアンタゴニスト、および少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ，ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストを含む組成物の治療上有効な量を該対象に投与することを含む、方法。
ＩＬ−２２のアンタゴニストが、抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ，ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストが、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１記載の方法。
ＩＬ−２２のアンタゴニストが、可溶性受容体または結合タンパク質であり、少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ，ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストが、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１記載の方法。
ＩＬ−２２のアンタゴニストが、抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、少なくとも１種のＩＬ−１７Ａ，ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３のアンタゴニストが、可溶性受容体または結合タンパク質である、請求項１記載の方法。
障害が、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、膵炎、またはクローン病から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
サイトカイン阻害剤、成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、細胞毒性剤、または細胞増殖抑制剤から選択される別の治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
治療剤が、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１５アンタゴニスト、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−２１アンタゴニスト、Ｔ細胞除去剤、Ｂ細胞除去剤、メトトキレサート、レフルノミド、シロリムス（ラパマイシン）またはその類似体、Ｃｏｘ−２阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害薬、ＮＳＡＩＤ、またはｐ３８阻害剤から選択される、請求項６記載の方法。
対象がヒトである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
障害が乾癬である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
障害が乾癬であり、組成物が、ＩＬ−２２を結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆを結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１記載の方法。
障害が関節炎であり、組成物が、ＩＬ−２２を結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆを結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１記載の方法。
障害が関節リウマチであり、組成物が、ＩＬ−２２を結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１記載の方法。
障害が炎症性腸疾患であり、組成物が、ＩＬ−２２と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１記載の方法。
障害がクローン病であり、組成物が、ＩＬ−２２と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項１記載の方法。
哺乳動物細胞において抗菌ペプチドを誘発する方法であって、哺乳動物細胞における抗菌ペプチドを誘発するのに有効な量のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７、またはＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆを哺乳動物細胞に投与することを含む方法。
哺乳動物細胞が、クラチン生成細胞である、請求項１５記載の方法。
抗菌ペプチドが、ｈＢＤ−２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、またはＳ１００Ａ９である、請求項１５または１６記載の方法。
インビトロのサンプルにおいて少なくとも１種のＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の存在を検出する方法であって、サンプルをＩＬ−２２に結合する第１の反応物質およびＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３に結合する第２の反応物質と接触させ、第１の反応物質とサンプルの間の第１の複合体および第２の反応物質とサンプルの間の第２の複合体の形成を検出することを含み、ここで、第１の複合体の検出が、サンプルにおけるＩＬ−２２の存在を示し、第２の複合体の検出が、サンプルにおけるＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の少なくとも１種の存在を示すところの、方法。
第１の反応物質は、標識化抗体である、請求項１８記載の方法。
第２の反応物質が、標識化抗体である、請求項１９記載の方法。
サンプルが細胞を含む、請求項１８−２０のいずれか１項に記載の方法。
検出された第１の複合体の量が、細胞内ＩＬ−２２の量に比例し、検出された第２の複合体の量が、細胞内ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＩＬ−２３の量に比例する、請求項２１記載の方法。