KR20080002790A

KR20080002790A - 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약

Info

Publication number: KR20080002790A
Application number: KR1020077022304A
Authority: KR
Inventors: 유이치로 다부노키; 도모유키 고시
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2005-03-29
Filing date: 2006-03-28
Publication date: 2008-01-04
Also published as: JPWO2006104172A1; WO2006104172A1; EP1864663A1; US20090018121A1

Abstract

본 발명은 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약에 관한 것이다.

2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제를 함유하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.

Description

관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약{PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR RHEUMATOID ARTHRITIS}

관절 류머티즘은, 다관절에 부종이나 통증을 수반하는 염증이 일어나 장기간에 걸쳐서 증상이 진행되면, 비가역적인 관절의 변형과 기능 장해에 의한 현저한 생활의 질 (Quality of Life : QOL) 의 저하로 연결되는 질환이다. 일본에서는 인구의 0.6％, 30 세 이상의 인구의 1％ 에 상당하는 환자가 있고, 특히 최근에는 고령자 사회의 진행에 수반하여, 노년자의 류머티즘 환자가 증가하는 경향이 있다.

관절 류머티즘의 병기는, (1) 초기 ; 관절통이나 관절염의 소견은 존재하나, 아직 관절 류머티즘의 확정 진단을 내릴 수 없는 시기, (2) 조기 ; 관절 류머티즘의 확정 진단을 내릴 수 있지만 아직 비가역적 변화가 없거나 또는 있더라도 경미한 시기 (조기 관절 류머티즘은 일반적으로 발병으로부터 1 ∼ 2 년을 가리킨다), (3) 진행기 ; 비가역적 변화가 출현하여, 피로, 미열, 체중 감소 등의 전신 증상이 강하게 나타나는 시기, (4) 만기 ; 관절의 염증은 거의 진정화되어 있지만, 변형, 구축 등의 비가역적 변화가 강하게 남아, 동통과 기능 장해가 주요 증상이 되는 시기의 4 개로 분류할 수 있고, 각 병기에 의해 치료 방법이 상이하다. 관절 류 머티즘의 발증은, 유전적 요인이나 후천적 요인 (감염증) 등이 관여한다는 연구 보고가 있는데, 여전히 그 원인은 해명되어 있지 않음으로써, 완전한 치유 및 예방도 할 수 없는 게 현실이다. 현시점에서의 치료 목표는, 관절 류머티즘을 조기에 진단하여, 관절 류머티즘의 염증을 가급적 신속하게 또한 최대한으로 억제하고, 비가역적 변화의 출현을 방지 또는 그 진전을 저지하여, 환자의 신체적, 정신적, 사회적인 QOL 의 향상을 도모하는 것에 있다. 따라서, 그 치료에 있어서는, 환자에 대해서 질환이나 치료법에 관한 충분한 설명을 한 다음, 이학 요법, 운동 요법, 약물 요법, 수술 요법 등 여러가지 수단이 이용되고 있다.

약물 요법으로서는, 비스테로이드성 항염증약 (NSAIDs), 질환 수식성 항류머티즘약 (DMARDs), 스테로이드약 등이 임상의 현장에서 이용되고 있고, 최근에는 염증성 사이토카인을 타겟으로 한 항체 등의 생물 제제도 이용되고 있다 (비특허 문헌 1 참조).

NSAIDs 는, Cyclooxgenase (COX) 저해제의 동의어로서 이용되고 있고, 이 범주에 속하는 약제의 대부분이 COX 저해 작용을 가지고 있다. COX 로는 유전자 레벨로 COX1, COX2 의 두 가지 아이소타입이 알려져 있다. 또, 최근 COX1 의 변이체로서 COX3 이 발견되어 있다 (비특허 문헌 2 참조). 관절 류머티즘 환자에 대한 COX 저해제의 처방 목적은, 주로 즉효성의 진통 작용에 있고, 관절 류머티즘 그 자체를 관해하는 효과는 거의 없다. 그러나, 관절 류머티즘을 관해하기 위해서 사용되는 DMARDs 는 효과가 지효성이기 때문에, 일반적으로, DMARDs 의 효과가 나타날 때까지의 QOL 향상을 목적으로, COX 저해제가 병용되고 있다. 이 러한 배경에서, COX 저해제는 많은 관절 류머티즘 환자에게 처방되고 있는데, COX1 및 COX2 의 쌍방에 저해 작용을 갖는 고전적인 COX 저해제 (예를 들어, 인도메타신, 아스피린) 에 대해서는, 위에서의 중독인 소화관 장해의 발증이 문제시되고 있다. 그래서, 최근, 소화관 장해가 적은 COX2 선택적 저해제가 개발되고 있다 (비특허 문헌 3 참조). 또, 최근들어, COX2 선택적 저해제에도, 심혈관계 질환의 발증 리스크를 상승시킨다는 중대한 부작용이 확인되어 (비특허 문헌 4 참조), COX 저해제의 고용량 사용이나 장기 사용에 대해서는 어떠한 제한을 주지 않을 수 없는 상황이 되어 있다.

염증성 사이토카인인 인터루킨-1β (IL-1β) 는, 많은 질환, 예를 들어, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 골다공증, 염증성 대장염, 면역부전 증후군, 패혈증, 간염, 신장염, 허혈성 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥 경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등에 있어서, 그 생성 항진이 확인되어, 콜라게나아제나 COX 및 PLA2 와 같은 염증에 관여한다고 생각되고 있는 효소의 합성을 유도하고, 또 동물에게 관절 내 주사를 하면 류머티즘성 관절염과 매우 유사한 관절 파괴를 가져오는 것이 알려져 있다. 이런 점에서, 염증성 질환의 치료약으로서 IL-1β 저해제가 연구·개발되어 있고, IL-1 리셉터 안타고니스트 (비특허 문헌 5 참조) 등의 생체 성분 유래 물질, T-614 (비특허 문헌 6 참조), S-2474 (비특허 문헌 7 참조), 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 (특허 문헌 1 참조), FR133605 (비특허 문헌 8 참조) 등의 저분자 화합물이 알려져 있다.

관절 류머티즘의 병태는, 연령, 병기, 합병증, 부작용, QOL 등의 점에서 환 자마다 상당한 차이가 있다. 또, 절대적인 치료약이 존재하지 않고, 증상을 컨트롤할 수 있는 치료약이 갑자기 효과를 잃어가는 "이스케이프 현상" 이라고 불리는 현상도 존재한다. 이러한 배경에서, 약물 요법을 행할 때에는 약제의 전환이나 병용이 자주 행해지고 있고, 약물의 사용 방법에 관한 임상 연구도 활발히 행해지고 있다.

COX2 저해 작용과 IL-1β 저해 작용의 쌍방을 갖는 약제에 대한 보고는 존재하지만 (특허 문헌 2, 비특허 문헌 9-10 참조), COX2 저해 작용을 갖는 약제와 IL-1β 저해제의 병용 효과, 특히 관절 류머티즘에 대한 효과에 대해서는 알려지지 않았다.

특허 문헌 1 : 국제공개공보 제99/25697호 팜플렛

특허 문헌 2 : 국제공개공보 제03/084936호 팜플렛

비특허 문헌 1 : American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines, Arthritis ＆ Rheumatism 46, pp328-346, 2002)

비특허 문헌 2 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, pp13926-13931, 2002

비특허 문헌 3 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96, pp7563-7568, 1999

비특허 문헌 4 : N. ENGL. J. MED. 351, pp1707-1711, 2004, Circulation 111, p249, 2005

비특허 문헌 5 : Arthritis ＆ Rheumatism 42, pp498-506, 1999

비특허 문헌 6 : J. Pharmacobio-Dyn. 11, pp649-655, 1992

비특허 문헌 7 : YAKUGAKU ZASSHI 123, pp323-330, 2003

비특허 문헌 8 : J. Rheumatol. 23, pp1778-1783, 1996

비특허 문헌 9 : Jpn. J. Pharmacol. 67, pp305-314, 1995

비특허 문헌 10 : J. Pharmacobio-Dyn. 15, pp649-655, 1992

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 관절 류머티즘의 치료 및 예방의 효과가 우수한 약제를 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 이러한 실정을 감안하여 예의 연구한 결과, IL-1β 저해제인 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 COX2 저해 작용을 갖는 약제 (COX2 저해제) 를 병용하면, 우수한 관절염 억제 효과가 얻어는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제를 함유하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제의 유효량을 투여하는 관절 류머티즘의 처치 방법을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약은, 경구 투여가 가능하고, 부작용이 적으며 우수한 관절염의 억제 작용을 나타내어, 관절 류머티즘의 예방 및 치료에 유용하다.

도면은 모두 평균치와 표준 오차 및 각 예값으로 나타내었다.

도 1 은, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 디클로페낙나트륨을 병용 투여했을 경우의 래트 콜라겐 유발 관절염 모델의 Edema Index 및 억제율을 나타내는 도면이다.

도 2 는, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 케토프로펜을 병용 투여했을 경우의 래트 콜라겐 유발 관절염 모델의 Edema Index 및 억제율을 나타내는 도면이다.

도 3 은, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 메록시캄을 병용 투여했을 경우의 래트 콜라겐 유발 관절염 모델의 Edema Index 및 억제율을 나타내는 도면이다.

도 4 는, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 셀레콕시브를 병용 투여했을 경우의 래트 콜라겐 유발 관절염 모델의 Edema Index 및 억제율을 나타내는 도면이다.

도 5 는, 본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약 중의 셀레콕시브의 함유량을 변화시켰을 때의 래트 콜라겐 유발 관절염 모델의 Edema Index 및 억제율을 나타내는 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약으로 이용하는 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 (이하, 약제 A 라고 기재하는 경우도 있다) 은 공지 물질로서, 예를 들어, 국제공개공보 제99/25697호에 기재된 방법 또는 그 유사 방법으로 제조할 수 있다. 즉, p-클로로페닐아세트산과 티오아니솔을 폴리인산 등의 축합제를 이용하여 반응시키고, 2-(4-클로로페닐)-4＇-(메틸티오)아세토페논 (화합물 a) 을 얻는다. 화합물 a 와 칼륨 t-부톡사이드 등의 염기를 테트라히드로푸란 중에서 반응시키고, 이어서 브로모아세트산 에틸을 첨가하여 2-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸티오)페닐]-4-옥소부탄산 에틸 (화합물 b) 을 얻는다. 화합물 b 와 히드라진 수화물을 에탄올 중에서 반응시켜, 5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (화합물 c) 을 얻는다. 이렇게 하여 얻어진 화합물 c 와 벤질브로마이드를 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기를 이용하여 반응시켜, 약제 A 를 제조할 수 있다.

본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약으로 이용하는 COX2 저해제로서는, 카르복실산계, 에놀산계, 메탄술폰산계, 트리사이클릭계 등의 COX2 저해제를 들 수 있다. 카르복실산계 COX2 저해제로서는, 아스피린 등의 살리실산계 ; 메페남산, 플루페남산, 톨루페남산 등의 안트라닐산계 또는 페남산계 ; 디클로페낙 또는 그 염, 알클로페낙, 펜부펜, 나브메톤, 루미라콕시브의 페닐아세트산계 ; 인도메타신, 술린닥, 인도메타신파르네실, 말레산프로글루메타신, 아세메타신, 암페낙 등의 인돌 아세트산계 ; 톨메틴 등의 헤테로 고리 아세트산계 ; 에토돌락 등의 피라노아세트산계 ; 이부프로펜, 프라노프로펜, 나프록센, 케토프로펜 또는 그 염, 플루루비프로펜, 티아프로펜, 프라노프로펜, 록소프로펜, 옥사프로진, 알미노프로펜, 잘토프로펜 등의 프로피온산계의 COX2 저해제를 들 수 있다.

또한, 디클로페낙의 염, 및 케토프로펜의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염이나 유기염 등을 들 수 있다.

에놀산계 COX2 저해제로서는, 페닐부타존, 클로페존, 페브라존, 옥시페닐부타존 등의 피라졸론계 ; 피록시캄, 안피록시캄, 텔녹시캄, 롤녹시캄, 메록시캄 등의 옥시캄계의 COX2 저해제를 들 수 있다. 메탄술폰산계 COX2 저해제로서는, 니메슬리드, 플로술리드, T-614 등을 들 수 있다. 트리사이클릭계 COX2 저해제로서는, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브 등을 들 수 있다. 또한, 이들의 화합물이 광학 활성을 갖는 경우에는 그 광학 이성질체도 포함된다. COX2 저해제로서는, 카르복실산계, 에놀산계, 트리사이클릭계의 COX2 저해제가 바람직하고, 페닐아세트산계, 프로피온산계, 옥시캄계, 트리사이클릭계의 COX2 저해제가 더욱 바람직하며, 디클로페낙 또는 그 염, 케토프로펜 또는 그 염, 메록시캄, 셀레콕시브 (이하, 약제 B 라고 기재하는 경우도 있다) 가 특히 바람직하다. 이들은, 시판품, 예를 들어, 디클로페낙, 케토프로펜은, SIGMA 사 제조의 제품 ; 메록시캄은, 와코우 순약사 제조의 제품 ; 셀레콕시브는, DesynthS. A 사 제조의 제품 등을 각각 이용할 수 있다.

본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약 중의 약제 A 와 COX2 저해제의 함유량은, 질량비 (약제 A : COX2 저해제) 가 1000 : 1 ∼ 1 : 30 인 것이 바람직하다. 카르복실산계 COX2 저해제의 경우에는, 300 : 1 ∼ 1 : 3 이 더욱 바람직하고, 100 : 1 ∼ 1 : 1 인 것이 특히 바람직하고, 또, 에놀산계, 트리사이클릭계의 COX2 저해제의 경우에는, 10 : 1 ∼ 3 : 10 인 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약의 투여 형태는, 특별히 한정되지 않고 치료 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있으며, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 필름 코팅제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 주사제, 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 경구 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약은, 그 유효 성분인 약제 A 및 COX2 저해제를 함유하는 각각의 의약 제제를 조제하고, 그것을 동시 또는 간격을 두고 투여해도 되며, 두 유효 성분을 공존시킨 의약 제제로서 투여해도 된다.

이들의 투여 형태에 적합한 의약 제제에는, 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 전분류, 락토오스, 자당, 만니톨, 규산 등의 부형제나 증량제 ; 한천, 탄산칼슘, 바레이쇼 또는 타피오카 전분, 알긴산, 복합 규산염 등의 붕괴제 ; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당, 아라비아 고무 등의 결합제 ; 탤크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고형 폴리에틸렌글리콜류, 라우릴 황산 나트륨 또는 그 혼합물 등의 활택제 ; 락토오스, 옥수수 전분 등의 희석제 ; 시트르산, 인산, 타르타르산, 락트산 등의 유기산, 염산 등의 무기산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 등의 유기 아민류 등의 완충제 ; 파라옥시벤조산 에스테르류, 염화 벤잘코늄 등의 방부제 ; 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 등의 음이온성 계면 활성제, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 세틸피리디늄 등의 양이온성 계면 활성제, 모노스테아린산 글리세릴, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 등의 비이온성 계면 활성제 등의 유화제 ; 아황산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에데트산 등의 안정화제 외에, 필요에 따라 추가로 교취제, 분산제, 보존제, 향료 등을 적절하게 조합하여 이용해도 된다.

본 발명에 있어서, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 의해 적절하게 선택되지만, 통상 성인의 경우, 1 일당 2 ∼ 320mg, 바람직하게는 4 ∼ 160mg 투여하는 것이 좋다. COX2 저해제의 투여량은, 종류에 따라 상이한데, 성인의 경우, 1 일당 1 ∼ 1500㎎ 투여하는 것이 좋다.

카르복실산계, 에놀산계의 COX2 저해제의 투여량은, 종류에 따라 상이한데, 성인의 경우, 1 일당 1 ∼ 1500㎎ 투여하는 것이 좋고, 예를 들어, 디클로페낙을 이용하는 경우에는, 1 일당 25 ∼ 300㎎, 바람직하게는 100 ∼ 150㎎ 투여하는 것이 좋다. 케토프로펜을 이용하는 경우에는, 1 일당 25 ∼ 400㎎, 바람직하게는 100 ∼ 300㎎ 투여하는 것이 좋다. 또, 메록시캄을 이용하는 경우에는, 1 일당 1 ∼ 50㎎, 바람직하게는 5 ∼ 20㎎ 투여하는 것이 좋다.

트리사이클릭계 COX2 저해제의 투여량은, 종류에 따라 상이한데, 성인의 경우, 1 일당 10 ∼ 1500㎎ 투여하는 것이 좋고, 예를 들어, 셀레콕시브를 이용하는 경우에는, 1 일당 100 ∼ 800㎎, 바람직하게는 200 ∼ 400㎎ 투여하는 것이 좋다.

이하에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 (약제 A) 과 디클로페낙나트륨 (약제 B-1) 의 병용 투여 ; 약제 A 와 케토프로펜 (약제 B-2) 의 병용 투여 ; 약제 A 와 메록시캄 (약제 B-3) 의 병용 투여 ; 약제 A 와 셀레콕시브 (약제 B-4) 의 병용 투여 ; 및 각각의 단독 투여에 있어서의 양 뒷다리 부종 억제 작용을, 이하의 래트 콜라겐 유발 관절염 모델법으로 측정하였다 (FDA, CBER, CDER, CDRH : Guidance for industry - Clinical development programs for drugs, devices, and biological products for the treatment of rheumatoid arthritis (RA)-.(1999)).

시험 동물은, 암컷 Lewis 래트 (LEW/Crj) (니혼 찰즈 리버 (주)) 를 사용하였다.

8 주령 LEW/Crj 래트의 양 뒷다리의 허벅지로부터 선단 부분의 용적 (양 뒷다리 용적) 을, 작은 동물용의 다리 용적 측정 장치 (TK-101 CMP, 유니콤사 제조) 를 이용하여 측정하고, 시험 개시시의 양 뒷다리 용적 (Pre 값) 으로 하였다. 이 Pre 값을 지표로 하여 일변수에 의한 블록화 할부를 행하여, 각 군이 균질해지도록 군을 나누었다.

래트에게 관절염을 유발시키는 감작용 콜라겐 에멀젼은, 타입 Ⅱ 콜라겐 0.3％ 액 (콜라겐 기술 연수회 제조), Adjuvant peptide (펩티드 연구소 제조) 및 Adjuvant Incomplete Freund (DIFCO 사 제조) 를 Handy Micro Homogenizer ((주) 마이크로텍·니티온 제조) 를 이용하여 빙랭 하에서 균질화하여 조제하였다. 조제한 콜라겐 에멀젼 0.1mL/site 를, 래트 등부의 10 지점에 피내 투여하여 초회 감작을 행하였다. 또한 초회 감작의 7 일 후에, 동일한 콜라겐 에멀젼 0.12mL 를 모근부에 피내 투여하여 추가 감작을 행하였다.

약물 투여는, 초회 감작의 다음날부터 18 일 후까지 행하였다. 약제 A 및 약제 B-1, B-2, B-4 는, 모두 아침 (9:00 - 11:00) 및 저녁 (15:30 - 17:30) 에 2 회, 경구 투여하였다. 또, 약제 B-3 은, 낮 (11:30 - 13:30) 에 1 회 경구 투여하였다.

초회 감작의 14 일 후 및 18 일 후에, 다시 양 뒷다리 용적을 측정하여, 각각에 대해서 Pre 값과의 차이를 구하여, 양 뒷다리 부종 용적을 산출하였다. 초회 감작의 14 일 후 및 18 일 후의 양 뒷다리 부종 용적의 합을 Edema Index 로서 산출하여 약제 효과의 지표로 하였다.

표 1-4 및 도 1-4 에 약제 A3 또는 10㎎/kg 단독 투여군 ; 약제 B-1 1㎎/kg 단독 투여군 ; 약제 B-2 0.3㎎/kg 단독 투여군 ; 약제 B-3 0.2㎎/kg 단독 투여군 ; 약제 B-4 1㎎/kg 단독 투여군 ; 및 두 약물 병용 투여군의 Edema Index 를 나타낸다. Edema Index 는 각 군 래트 8 마리의 평균치 ± 표준 오차로 나타낸다. 또, 저하율은, ((X - Y) / X) × 100 (X : 컨트롤군 Edema Index 평균치, Y : 각 군 Edema Index 평균치) 으로 나타낸다.

피험약물	Edema Index	저하율 (％)	상대지수
컨트롤군	3.66±0.11
약제 A 3㎎/kg 단독 투여군	3.20±0.15	13	0.87
약제 B-1 1㎎/kg 단독 투여군	1.20±0.26	67	0.33
약제 A 및 약제 B-1 병용 투여군	0.33±0.05	91	0.09

주 1) 단독 투여군의 상대 지수의 곱 : 0.87 × 0.33 = 0.29

주 2) 양 뒷다리 부종 용적은 각 군 래트 6 마리의 평균치 ± 표준 오차로 나타낸다.

약제 A 및 약제 B-1 병용 투여군은, Edema Index 를 강력하게 저하시키고, Edema Index 의 상대 지수는, 각 약제 단독 투여군의 상대 지수의 곱보다 작아, 병용에 의한 명확한 상승 효과를 볼 수 있었다.

피험약물	Edema Index	저하율 (％)	상대지수
컨트롤군	3.66±0.11
약제 A 3㎎/kg 단독 투여군	3.20±0.15	13	0.87
약제 B-2 0.3㎎/kg 단독 투여군	1.08±0.35	71	0.29
약제 A 및 약제 B-2 병용 투여군	0.62±0.13	83	0.17

주 1) 단독 투여군의 상대 지수의 곱 : 0.87 × 0.29 = 0.25

약제 A 및 약제 B-2 병용 투여군은, Edema Index 를 강력하게 저하시키고, Edema Index 의 상대 지수는, 각 약제 단독 투여군의 상대 지수의 곱보다 작아, 병용에 의한 명확한 상승 효과를 볼 수 있었다.

피험약물	Edema Index	저하율 (％)	상대지수
컨트롤군	3.48±0.08
약제 A 3㎎/kg 단독 투여군	3.00±0.18	14	0.86
약제 B-3 0.2㎎/kg 단독 투여군	2.04±0.10	42	0.58
약제 A 및 약제 B-3 병용 투여군	1.28±0.25	63	0.37

주 1) 단독 투여군의 상대 지수의 곱 : 0.86 × 0.58 = 0.50

약제 A 및 약제 B-3 병용 투여군은, Edema Index 를 강력하게 저하시키고, Edema Index 의 상대 지수는, 각 약제 단독 투여군의 상대 지수의 곱보다 작아, 병용에 의한 명확한 상승 효과를 볼 수 있었다. 한편, 약물 A 3mg/kg 단독 투여군 및 약물 B 0.2㎎/kg 단독 투여군에서는, 모두 강력한 부종 억제 작용을 나타내지 않고, Edema Index 가 컨트롤군의 50％ 이하까지 저하되는 경우에는 없었다.

피험약물	Edema Index	저하율 (％)	상대지수
컨트롤군	4.20±0.09
약제 A 10㎎/kg 단독 투여군	2.93±0.22	19	0.81
약제 B-4 1㎎/kg 단독 투여군	3.41±0.16	30	0.70
약제 A 및 약제 B-4 병용 투여군	1.11±0.23	74	0.26

주 1) 단독 투여군의 상대 지수의 곱 : 0.81 × 0.70 = 0.57

주 2) 양 뒷다리 부종 용적은 각 군 래트 8 마리의 평균치 ± 표준 오차로 나타낸다.

약제 A 및 약제 B-4 병용 투여군은, Edema Index 를 강력하게 저하시키고, 상승 효과를 직접 평가하는 통계학적 수법 (2 원 배치 분산 분석) 으로 교호 작용의 F 검정을 행한 결과, 유의한 상승 작용 (교호 작용) 을 볼 수 있어 (p = 0.0083), 병용에 의한 명확한 상승 효과가 확인되었다. 한편, 약물 A 단독 투여군 및 약물 B 단독 투여군에서는, 모두 강력한 부종 억제 작용을 나타내지 않고, Edema Index 가 컨트롤군의 50％ 이하까지 저하되는 경우에는 없었다.

실시예 2

약제 A 및 약제 B-4 의 투여량을 1㎎/kg 내지 3 또는 10㎎/kg 으로 변경하고, 래트 6 마리를 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, Edema Index 를 측정한 결과를, 표 5 및 도 5 에 나타낸다.

피험약물	Edema Index	저하율 (％)	상대지수
컨트롤군	4.04±0.16
약제 A 3㎎/kg 단독 투여군	4.18±0.29	-3	1.03
약제 B-4 3㎎/kg 단독 투여군	2.46±0.22	39	0.61
약제 A 와 약제 B-4 (3㎎/kg) 의 병용 투여군	1.21±0.29	70	0.30
약제 B-4 10㎎/kg 단독 투여군	1.86±0.19	54	0.46
약제 A 와 약제 B-4 (10㎎/kg) 의 병용 투여군	0.76±0.37	81	0.19

주 1) 단독 투여군 (약제 A 와 약제 B-4 3㎎/kg) 의 상대 지수의 곱 : 1.03 × 0.61 = 0.63

주 2) 단독 투여군 (약제 A 와 약제 B-4 10㎎/kg) 의 상대 지수의 곱 : 1.03 × 0.46 = 0.47

주 3) 양 뒷다리 부종 용적은 각 군 래트 6 마리의 평균치 ± 표준 오차로 나타낸다.

약제 A 및 약제 B-4 병용 투여군에서는, Edema Index 가 강력하게 저하되고, 2 원 배치 분산 분석의 교호 작용의 F 검정에 의해 유의한 상승 작용 (교호 작용) 을 볼 수 있어 (p = 0.0243), 병용에 의한 명확한 상승 효과가 확인되었다. 한편, 약물 B-4 를 3㎎/kg 및 10㎎/kg 으로 단독으로 증량하여 투여한 군에서는, Edema Index 가 각각 컨트롤군의 39％ 및 54％ 까지 밖에 저하되지 않았다.

Claims

2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제를 함유하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
제 1 항에 있어서,

COX2 저해제가 카르복실산계, 에놀산계, 트리사이클릭계의 COX2 저해제인 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
제 1 항에 있어서,

COX2 저해제가 디클로페낙 또는 그 염, 케토프로펜 또는 그 염, 메록시캄 및 셀레콕시브에서 선택되는 저해제인 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
제 1 항에 있어서,

관절 류머티즘이 관절의 염증을 수반하는 것인 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
제 1 항에 있어서,

제형이 경구 투여 제제인 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘의 처치 방법.
제 6 항에 있어서,

COX2 저해제가 카르복실산계, 에놀산계, 트리사이클릭계의 COX2 저해제인 처치 방법.
제 6 항에 있어서,

COX2 저해제가 디클로페낙 또는 그 염, 케토프로펜 또는 그 염, 메록시캄 및 셀레콕시브에서 선택되는 저해제인 처치 방법.
제 6 항에 있어서,

관절 류머티즘이 관절의 염증을 수반하는 것인 처치 방법.
제 6 항에 있어서,

투여 수단이 경구 투여인 처치 방법.
2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 및 COX2 저해제의 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약의 제조를 위한 용도.
제 11 항에 있어서,

COX2 저해제가 카르복실산계, 에놀산계, 트리사이클릭계의 COX2 저해제인 용도.
제 11 항에 있어서,

COX2 저해제가 디클로페낙 또는 그 염, 케토프로펜 또는 그 염, 메록시캄 및 셀레콕시브에서 선택되는 저해제인 용도.
제 11 항에 있어서,

관절 류머티즘이 관절의 염증을 수반하는 것인 용도.
제 11 항에 있어서,

제형이 경구 투여 제제인 용도.