CN110755432A - 烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用。经动物体内实验研究证明，SIRT1抑制剂烟酰胺对VEGFR小分子激酶抑制剂引起的手足皮肤反应具有显著的保护效果。本发明能够有效治疗VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的HFSR，减轻肿瘤患者由于VEGFR小分子激酶抑制剂使用带来的手足皮肤反应，很大程度上扩大了VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用；所用烟酰胺毒副作用小，价格适中，可根据需要制成合适的剂型，临床可行性高，从而扩大了VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及SIRT1抑制剂烟酰胺的新用途，尤其涉及烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用。
背景技术
肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移产生重要影响，目前抗血管生成已经成为抗肿瘤的重要策略之一。血管内皮生长因子受体(VEGFR)在血管生成中起着十分关键的作用。VEGFR小分子激酶抑制剂是一种针对VEGFR家族的激酶抑制剂，能够显著提高肿瘤患者的无进展生存期。但是多种VEGFR小分子激酶抑制剂使用过程中伴随手足皮肤反应(HFSR)这一毒副作用的发生，临床特征表现为过度角质化，其发生率高达40％～60％。这一副作用严重影响了病人的生活质量，还可能导致用药剂量下调或治疗中断，最终威胁患者的生命。
由于VEGFR小分子激酶抑制剂诱导HFSR的分子机制未明，目前临床上仍没有有效的策略来解决这一毒副作用。对于轻度HFSR，患者可以使用角质软化剂或者润滑剂来缓解，而用药过程中产生中度或重度HFSR的患者，则需要降低药物的剂量甚至中断治疗。上述方法仅能非常有限地缓解这些症状，并不能达到预期的减轻或治愈HFSR的目标。因此，亟需找到VEGFR小分子激酶抑制剂诱导HFSR共同的分子机制，并基于该机制找到合适的干预策略。
烟酰胺是维生素B族中的一员，是常见的SIRT1抑制剂。烟酰胺在临床上主要用于防治糙皮病、口炎及舌炎等，还可以用于治疗冠心病、病毒性心肌炎、风湿性心脏病等，但尚未有将其作为治疗HFSR的报道。
发明内容
本发明的目的是提供烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用，所述烟酰胺的化学名3-吡啶甲酰胺，分子式为C6H6N2O，分子量122.13。所述手足皮肤反应是一种VEGFR小分子激酶抑制剂诱导引起。
本发明经动物体内实验研究证明，SIRT1抑制剂烟酰胺可以用于治疗VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的HFSR，从而扩大VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用。应用SIRT1抑制剂烟酰胺以达到缓解三个VEGFR小分子激酶抑制剂(瑞格非尼、安罗替尼、阿帕替尼)诱导的HFSR的目的。
本发明的意义在于针对VEGFR小分子激酶抑制剂引发的HFSR，提供了一种有效的干预策略。在VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的小鼠HFSR模型中，以灌胃的方式给予小鼠烟酰胺，可显著改善小鼠角质层增厚的情况。本发明经动物体内实验研究证明，SIRT1抑制剂烟酰胺对VEGFR小分子激酶抑制剂所导致的HFSR有显著的保护效果，从而提高了VEGFR小分子激酶抑制剂临床使用的安全性，同时提供了一种全新的治疗HFSR的策略。
本发明的优点在于：(1)提供了一种能够有效治疗VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的HFSR的药物，减轻肿瘤患者由于VEGFR小分子激酶抑制剂使用带来的手足皮肤反应，很大程度上扩大了VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用；(2)烟酰胺毒副作用小，价格适中，可根据需要制成合适的剂型，临床可行性高。
附图说明
图1是在小鼠模型中证明瑞格非尼会导致小鼠发生HFSR，SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转瑞格非尼诱导的HFSR。
图2是在小鼠模型中证明安罗替尼会导致小鼠发生HFSR，SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转安罗替尼诱导的HFSR。
图3在小鼠模型中证明阿帕替尼会导致小鼠发生HFSR，SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转阿帕替尼诱导的HFSR。
具体实施方式
本发明通过附图和实施例作进一步的说明。
实施例1：
20只雌性ICR小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、瑞格非尼组、烟酰胺组、瑞格非尼+烟酰胺合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞格非尼给予的剂量为25mg/kg/day，烟酰胺剂量为20mg/kg/day，连续给药4周。4周后处死小鼠，取下其爪部。H&E染色结果显示，瑞格非尼组的小鼠爪部角质层相较于空白对照组明显增厚，说明瑞格非尼可引起小鼠发生HFSR。烟酰胺可以逆转瑞格非尼引起的爪部角质层增厚现象，即逆转它们所引起的HFSR。结果参见图1。
实施例2：
20只雌性ICR小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、安罗替尼组、烟酰胺组、安罗替尼+烟酰胺合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞格非尼给予的剂量为2mg/kg/day，烟酰胺剂量为20mg/kg/day，连续给药4周。4周后处死小鼠，取下其爪部。H&E染色结果显示，安罗替尼组的小鼠爪部角质层相较于空白对照组明显增厚，说明安罗替尼可引起小鼠发生HFSR。烟酰胺可以逆转安罗替尼引起的爪部角质层增厚现象，即逆转它们所引起的HFSR。结果参见图2。
实施例3：
20只雌性ICR小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、阿帕替尼组、烟酰胺组、阿帕替尼+烟酰胺合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞格非尼给予的剂量为100mg/kg/day，烟酰胺剂量为20mg/kg/day，连续给药4周。4周后处死小鼠，取下其爪部。H&E染色结果显示，阿帕替尼组的小鼠爪部角质层相较于空白对照组明显增厚，说明阿帕替尼可引起小鼠发生HFSR。烟酰胺可以逆转阿帕替尼引起的爪部角质层增厚现象，即逆转它们所引起的HFSR。结果参见图3。
Claims (2)
1.烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用，所述烟酰胺的化学名为3-吡啶甲酰胺，分子式为C6H6N2O，分子量122.13，其特征在于，所述手足皮肤反应是一种VEGFR小分子激酶抑制剂诱导引起的皮肤毒性反应。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂的剂型为固体制剂、液体制剂、半固体制剂或气体制剂。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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