DK168514B1 - Synergistisk produkt indeholdende en kombination af amantadin og selegilin, fremgangsmåde til fremstilling af produktet og anvendelse af amantadin og selegilin til fremstilling af produktet - Google Patents

Description

X

DK 168514 B1

Amantadin er et virusstatikum såvel som et anti-parkinsonmiddel.

Den kemiske betegnelse er 1-amino-adamantan.

Selegilin er et antidepressivum såvel som et 5 appetithæmmende middel. Den kemiske betegnelse er N-(2-phenylisopropyl)-N-methyl-N-propin-(2)-yl-amin.

Man har overraskende fundet, at virkningen af amantadin og dets salte ved kombination med selegilin eller salte af selegilin bliver synergistisk forhøjet.

10 Opfindelsens formål er at tilvejebringe et for bedret lægemiddel til behandling af parkinsonisme.

Opfindelsen angår et produkt, der indeholder en kombination af de aktive stoffer amantadin og selegilin, hvorved disse aktive stoffer også kan foreligge i form 15 af deres salte med fysiologisk acceptable syrer. De i beskrivelsen og i patentkravene angivne vægtmængder eller vægtdele refererer til de rene aktive stoffer, dvs. ikke til salte af disse aktive stoffer.

Opfindelsen angår nærmere angivet et produkt til 20 bekæmpelse af Parkinson's sygdom, depressioner, narko-lepsi og hjerneorganisk psykosyndrom, hvilket produkt er ejendommeligt ved, at det foruden de sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler eller hjælpestoffer indeholder amantadin og selegilin eller et fysiologisk 25 acceptabelt salt af begge de aktive stoffer i en mængde, der fremkalder en synergistisk virkning, og foreligger i en form, der muliggør såvel en fælles som en adskilt terapeutisk anvendelse af de to aktive stoffer.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til frem-30 stilling af produktet ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 1 vægtdel selegilin og 0,4-800 vægtdele amantadin, hvor de aktive stoffer også kan foreligge i form af deres fysiologisk acceptable salte, forarbejdes sammen med sædvanlige bærestoffer 35 og/eller fortyndingsmidler eller hjælpestoffer til et produkt, der indeholder 20-800 mg amantadin og 1-50 mg DK 168514 B1 2 selegilin i doseringsenheden.

Forskellige hensigtsmæssige fremgangsmådevarianter til fremstilling af produktet ifølge opfindelsen er angivet i krav 5-7.

5 Opfindelsen angår endvidere fælles anvendelse af amandadin og selegilin til fremstilling af produktet ifølge opfindelsen.

Amantadin og selegilin anvendes fortrinsvis som syreadditionssalte, hvorved i særdeleshed saltene med 10 hydrogenhalogenidsyrer (f.eks. hydrochloridet) eller organiske syrer (f.eks. citratet), kommer på tale.

Produktet ifølge opfindelsen viser f.eks. ved Parkinsons sygdom en overraskende synergisme i virkning, som er synergistisk forhøjet i forhold til virkningen af 15 det rene amantadin. Selegilin alene har derimod praktisk taget ingen antiparkinsonvirkning.

Som forsøgsmodel for en antiparkinsonvirkning kan f.eks. følgende komme på tale: 20 Dyreforsøg.

De forbindelser, som kan komme på tale som anti-parkinsonmidler, prøves for forhøjelse af dopaminkon-centrationen eller dopaminomsætningen (f.eks. dopamin til DOPAC = 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre eller dopamin 25 til homovanillinsyre = 3-methoxy-4-hydroxyphenyleddike-syre) i striatum (hjerneområde i det ekstrapyramidale motoriske system; betegnelse for en del af de ' basale stamganglier) hos mongolske springmus. De præparerede striatumprøver analyseres for dopamin med højtryks-30 væskechromatografi (HPLC-ESA-ECD, se Felice et al, J. Neurochemistry 31 (1978), s. 1461) og for homovanillinsyre og DOPAC ved hjælp af høj tryks væskechromatografi (HPLC-BAS-ECD, se Sperk, J. Neurochemistry (1982), s. 840). Forsøgsdyr af begge køn blev udvalgt med en 35 vægt på 70-80 g.

Forbindelserne blev injiceret i dyrene intrape- a· i ^ .....

3 DK 168514 B1

ritonealt (i bughulen) i koncentrationer på 0,8-200 mg selegilinhydrochlorid per ml injektionsvæske og 3-40 mg amantadinhydrochlorid per ml injektionsvæske. Grupper på hver gang 5 mus fik hver gang amantadindoser på 0,5-400 5 mg/kg, eksempelvis l-lOO mg/kg og selegilindoser på 0,04-200 mg/kg, eksempelvis 0,1-50 mg/kg for at konstatere ED 50-værdierne. I

For at fastslå den synergistiske effekt bliver til en hver tid forskellige mængder (f.eks. fra 0,01 10 gange til 2 gange) selegilin-ED 50-dosis kombineret. Til forskellige tider (f.eks. efter 0,5-6 timer) efter indgift af enkeltforbindelserne, henholdsvis kombinationen af enkeltforbindelser, bliver dyrene dræbt og striatum-prøverne udtaget.

15 Ved hjælp af HPLC bestemmes indholdet i de homo geniserede prøver af dopamin, DOPAC og homovanillinsyre.

En synergistisk effekt er vist derved, at værdierne for dopamin, DOPAC og homovanillinsyre er forhøjede i forhold til værdierne ved indgift af enkeltfor-20 bindeiserne.

Metodik ved undersøgelser på mennesker:

Effekten af antiparkinsonvirkningen bliver f.eks. fastslået efter Webster, D.D., Med. Treat. (N.Y.) J5, 25 257-282 (1968). Herved tilordnes og vægtes efter ind gift af monosubstansen amantadin eller af kombinationspræparatet de forskellige symptomer: 1. Nedsat motorik af hænderne.

2. Stivhed (forhøjelse af muskeltonus).

30 3. Foroverbøjet holdning.

4. Medsvingen af overextremiteterne.

5. Gang.

6. Tremor (skælven).

7. Ansigtsudtryk.

35 8. Seborrhoe.

9. Sprog.

4 DK 168514 B1 10. Selvstændighed.

Der er tale om en antiparkinsonvirkning, når summen af de efter Webster-skalaen fremkomne værdier 5 (den såkaldte "disability-score") er nedsat i forhold til udgangsværdien uden medikation (mindre end 30). Den synergistiske effekt af kombinationen viser sig derved, at ved tilsætning af selegilin bliver summen af "disability-score" nedsat i forhold til den, der opnås ved 10 anvendelse af amantadin alene, og/eller varigheden af amantadinvirkningen bliver forlænget.

Den synergistiske virkningsforøgelse hos mennesker er særlig udpræget, når der i kombinationen foreligger mindst 20 mg amantadin og mindst 1 mg selegilin.

15

Synergistisk effekt ved anvendelsen af produktet ifølge opfindelsen i de tidligere stadier af morbus Parkinson:

For at bremse udviklingen af sygdommen er det formålstjenligt at administrere monoaminoxidase-β-20 hæmmeren selegilin så tidligt som muligt. Selegilin alene har ikke tilstrækkelig virkning med hensyn til forbedring af parkinson-symptomatikken, men det har overraskende vist sig, at efter samtidig administration af amantadin forøges dettes virkning synergistisk (for-25 mindskelse af Webster-sum-forløbet). Hermed åbnes der for første gang for en behandlingsmulighed for patienten i den tidligere fase af sygdommen, hvorved udviklingen af morbus Parkinson bremses, den totale symptomatik forbedres i tilfredsstillende grad og bivirkningerne 30 samtidig holdes på et forbavsende lavt niveau.

Synergistisk effekt af produktet ifølge opfindelsen ved kriseagtige forværringer af morbus Parkinson:

Den efter intravenøs indgift af amantadin rela-35 tivt langsomt indtrædende forbedring af den akinetiske krise kunne fremskyndes på overraskende vis ved tilsæt- M ---““---------- 5 DK 168514 B1 ning af selegilin. Den herefter observerede virkning er udpræget og af længere varighed end efter indgift af de enkelte komponenter alene.

For produktet ifølge opfindelsen kommer f.eks.

5 følgende indikationer i betragtning:

Morbus Parkinson i alle stadier, depressioner, narko-lepsi, hjerneorganisk psykosyndrom.

Dagsdoserne af produktet ifølge opfindelsen består f.eks. af 20-4.000 mg, fortrinsvis 50-3000 mg og 10 i særdeleshed 100-2000 mg amantadin og 1-250 mg, fortrinsvis 3-200 mg, i særdeleshed 4-150 mg selegilin.

Dagsdoserne kan gives som den totale mængde ad én gang eller i form af 1-5, i særdeleshed 1-4 deldoser per dag. I almenhed er en indgift af 1-3 gange, i sær-15 deleshed 1-2 gange daglig foretrukket. F.eks. udgør den foretrukne kombination af amandatin og selegilin fortrinsvis 100-400 mg amantadin og 4-30 mg selegilin en til tre gange daglig. Specielt udgør denne dosis omtrent 250 mg amantadin og omtrent 10 mg selegilin 1-3 20 gange daglig.

I en doseringsenhed foreligger amantadin og selegilin f.eks. i følgende vægtforhold: 1 vægtenhed selegilin kombineres med f.eks. 0,4-800 vægtdele amantadin, fortrinsvis 1 vægtdel selegilin med 25 1,2-200 vægtdele amantadin, i særdeleshed 1 vægtdel se legilin med 3,3-100 vægtdele amantadin.

F.eks. lader sig følgende kombinationer let formulere som lægemidler: 20-800 mg amantadin og 1-50 mg selegilin, fortrinsvis 30 50-600 mg amantadin og 3-40 mg selegilin, i særdeleshed 100-400 mg amantadin og 4-30 mg selegilin, specielt 200-300 mg amantadin og 5-15 mg selegilin.

De ovenstående vægtmængder gælder kun for homogene blandinger af amantadin og selegilin (f.eks. suppo-35 sitorier eller etlagstabletter). Ved andre formuleringer, f.eks. kapsler og tolagstabletter, kan komponenter- 6 DK 168514 B1 ne naturligvis også kombineres sammen i andre vægtmæng der.

Doseringsenheden af produktet ifølge opfindelsen kan f.eks. indeholde: 5 a) Ved perorale lægemidler: 20-800 mg amantadin, fortrinsvis 50-600 mg, i særdeleshed 100-400 mg amantadin og 1-50 mg, fortrinsvis 3-40 mg, i særdeleshed 4-30 mg sele-10 gilin.

Disse doser kan f.eks. indgives 1-5, fortrinsvis 1-4, i særdeleshed 1-3 gange daglig.

15 b) Ved parenterale lægemidler (som f.eks. intravenøs eller intramuskulær): 20-800 mg amantadin, fortrinsvis 50-600 mg, i særdeleshed 100-400 mg amantadin og 1-50 mg, fortrinsvis 3-40 mg, i særdeleshed 4-30 mg sele-20 gilin.

Disse doser kan f.eks. indgives daglig 1-5, fortrinsvis 1-4, i særdeleshed 1-3 gange.

25 c) Ved lægemidler til rektal eller vaginal anvendel se: 20-800 mg amantadin, fortrinsvis 50-600 mg, i særdeleshed 100-400 mg amantadin og 1-50 mg, fortrinsvis 3-40 mg, i særdeleshed 4-30 mg 30 selegilin.

Disse doser kan f.eks. indgives 1-5, fortrinsvis 1-4, i særdeleshed 1-3 gange daglig.

DK 168514 B1 ! 7 d) Ved lægemidler til anvendelse på huden og slimhinder, (f.eks. som opløsninger, lotioner, emulsioner, salver, plastre, osv.)·* 20-800 mg amantadin, fortrinsvis 50-600 mg, i 5 særdeleshed 100-400 mg amantadin og 1-50 mg, fortrinsvis 3-30 mg, i særdeleshed 4-30 mg sele-gilin.

Disse doser kan f.eks. påføres 1-5, fortrinsvis 10 1-4, i særdeleshed 1-3 gange daglig.

Der kan selvsagt også fremstilles galeniske præparater, der indeholder de ovenfor angivne doseringsenheder 2 til f.eks. 6 gange.

15 De ovenfor angivne doser og vægtdele, som angår anvendelse på mennesker, refererer til de frie baser.

Den akutte toxisitet hos mus af produktet ifølge opfindelsen (udtrykt ved LD 50 mg/kg; metode: Litchfield og Wilcoxon, J. Pharmacol. Exper. Ther. 95:99, 1959) 20 ligger f.eks. for kombinationen amantadin (HCl-salt) og selegilin (HCl-salt) {vægtforhold 10:1) ved oral indgift mellem 600 og 700 mg/kg).

Produktet ifølge opfindelsen er egnet til farmaceutiske sammensætninger og præparater. De farmaceutiske 25 sammensætninger eller lægemidler indeholder som aktive stoffer produktet ifølge opfindelsen i en formulering. De enkelte aktive stoffer i produktet kan dog også foreligge i adskilte formuleringer, idet de allerede angivne mængder af aktivt stof i hvert tilfælde an-30 vendes for den pågældende doseringsenhed. De aktive stoffer eller aktiv-stof-produktet foreligger eventuelt i blanding med andre farmakologisk eller farmaceutisk aktive forbindelser.

Fremstillingen af lægemidlerne foregår på kendt 35 vis, hvorved de kendte og sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer såvel som andre sædvanlige bærestoffer eller 8 DK 168514 B1 fortyndingsmidler kan anvendes.

Som sådanne bære- og hjælpestoffer kommer f.eks. sådanne stoffer på tale, som anbefales eller angives i følgende litteraturangivelser som hjælpestoffer for 5 farmaci, kosmetik og tilstødende områder: Ullmanns

Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4 (1953), s.

: 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), s. 918 ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe ftir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 10 hefte 2, 1961, s. 72 ff.; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wtirttemberg 1981.

Eksempler herpå er gelatine, naturlige sukkerarter som rørsukker eller mælkesukker, lecithin, pektin, 15 stivelse (f.eks. majsstivelse), cyclodextriner og cyclo-dextrinderivater, polyvinylpyrrolidon, gelatine, gummi arabicum, alginsyre, tylose, talkum, lycopodium, kiselsyre (f.eks. kolloid), cellulose, cellulosederivater (f.eks. celluloseethere, i hvilke cellulosehydroxy-20 grupperne delvis er etherificerede med lavere, mættede alifatiske alkoholer og/eller lavere, mættede alifatiske oxyalkoholer, f.eks. methyloxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulosephthalat), stearater, magnesium-25 og calciumsalte af fedtsyrer med 12-22 C-atomer, i særdeleshed af de mættede (f.eks. stearater), emulgatorer, olier og fedt, i særdeleshed fra planter (f.eks. jordnøddeolie, ricinusolie, olivenolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie, hvedekimolie, solsikke-30 olie, torskelevertran, mono-, di- og triglycerider af mættede fedtsyrer Ci2H24^2 ^il C18H36°2 °9 blandinger af disse), farmaceutisk acceptable mono- eller poly-valente alkoholer og polyglycoler som polyethylen-glycol og derivater heraf, estre af alifatiske mættede 35 eller umættede fedtsyrer (2-22 C-atomer, specielt 10-18 C-atomer) med monovalente alifatiske alkoholer B ^ "" 9 DK 168514 B1 (1-20 C-atomer) eller polyvalente alkoholer, som glycol-er, glycerol, diethylenglycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, osv., hvilke eventuelt også kan være et-herificerede, estre af citronsyre med primære alkoholer 5 samt eddikesyre, benzylbenzoat, dioxolaner, glycerolformaler, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglyclolethre med Ci_i2-alk°holer, dimethylacetamid, lactamider, lacta-ter, ethylcarbonater, siliconer (i særdeleshed mellemviskøse polydimethylsiloxaner), calciumcarbonat, natri-10 umcarbonat, calciumphosphat, natriumphosphat og magne-siumcarbonat.

Som yderligere hjælpemidler kommer også på tale stoffer, som bevirker henfald (såkaldte sprængmidler) såsom: tværbundet polyvinylpyrrolidon, natriumcarboxy- 15 methylstivelse, natriumcarboxymethylcellulose eller mikrokrystallinsk cellulose. Ligeledes kan kendte overtræksstoffer anvendes som f.eks.: polyacrylsyreestere eller celluloseethere.

Til fremstilling af opløsninger kommer f.eks.

20 vand eller fysiologisk acceptable organiske opløsningsmidler på tale, som f.eks. ethanol, 1,2-propylenglycol, polyglycoler og derivater deraf, dimethylsulfoxid, fedtalkoholer, triglycerider, partialestere af glycerol og paraffiner. Med hensyn til injicerbare opløsninger og 25 suspensioner vil der være tale om f.eks. ikke-toxiske parenteralt acceptable fortyndingsmidler eller opløsningsmidler, såsom f.eks.: vand, 1,3-butandiol, ethanol, 1,2-propylenglycol, polyglycoler i blanding med vand, Ringer's opløsning, isotonisk kogsaltopløsning eller og-30 så hærdede olier heri indbefattet syntetiske mono- eller diglycerider eller fedtsyrer som oliesyre.

Ved fremstillingen af præparaterne kan kendte og sædvanlige opløsningsformidlere eller emulgatorer anvendes. Som opløsningsformidlere og emulgatorer kommer 35 f.eks. på tale: polyvinylpyrrolidon, sorbitanfedtsyre-estre som sorbitantrioleat, phosphatider som lecithin, 10 DK 168514 B1 acacia, traganth, polyoxyethyleret sorbitanmonooleat og andre ethoxylerede fedtsyreestre af sorbitan, polyoxy-ethylerede fedtstoffer, polyoxyethylerede oleotriglyce-rider, linoliserede oleotriglyceridser, polyethylen-5 oxid-kondensationsprodukter af fedtalkoholer, alkylphe-noler eller fedtsyrer eller også 1-methy1-3-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyethyleret betyder herved, at de pågældende stoffer indeholder polyoxy-ethylenkæder, hvis polymerisationsgrad i almindelighed 10 ligger mellem 2 og 40 og i særdeleshed mellem 10 og 20.

Sådanne polyoxyethylerede forbindelser kan f.eks. fås ved omsætning af hydroxylgruppeholdige forbindelser (f.eks. mono- eller diglycerider eller umættede forbindelser som f.eks. de som indeholder oliesyrerester) 15 med ethylenoxid (f.eks. 40 mol ethylenoxid per mol-glycerid).

Eksempler på oleotriglycerider er olivenolie, jordnøddeolie, ricinusolie, sesamolie, bomuldsfrøolie og majsolie. Se også Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der 20 Hilfsstoffe fCir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, s. 191-195.

Derudover er det muligt at tilsætte konserveringsmidler, stabilisatorer, puffere, f.eks. calcium-hydrogenphosphat, kolloidt aluminiumhydroxid, smags-25 korrigenser, sødemidler, farvestoffer, antioxidanter og kompleksdannere (f.eks. ethylendiaminotetraeddikesyre). Eventuelt skal der til stabilisering af det aktive molekyle indstilles til et pH-område fra ca. 3 til ca. 7 med fysiologisk acceptable syrer eller puffere. I alminde-30 lighed foretrækkes en så vidt muligt neutral til svagt sur (indtil pH 5) pH-værdi.

Som antioxidanter kan anvendes f.eks. natriumpy rosulfit, ascorbinsyre, gallussyre, gallussyre-alkylestere, butylhydroxyanisol, nor-dihydroguaj aret-35 syre, tocopheroler såvel som tocopheroler + synergister (stoffer som binder tungmetaller ved kompleksdannelse, - "I " ^ DK 168514 B1 n f.eks. lecithin, ascorbinsyre, phosphorsyre). Tilsætningen af synergister forhøj er betragtelig den anti-oxygene virkning af tocopherolerne.

Som konserveringsmiddel kommer f.eks. sorbin-5 syre, p-hydroxybenzoesyreestere (f.eks. lavere alkyl-estere), benzoesyre, natriumbenzoat, trichlorisobutyl-alkohol, phenol, kresol, benzethoniumchlorid og formalinderivater i betragtning.

Den farmaceutiske og den galeniske behandling af 10 aktivstofferne følger de sædvanlige standardmetoder. F.eks. bliver aktivstof(fer) og hjælpe- eller bærestoffer godt blandet ved omrøring eller homogenisering (f.eks. med sædvanlige blandingsapparater, hvorved der i almindelighed arbejdes ved temperaturer mellem 20 og 15 80°C, fortrinsvis 20-50°C, i særdeleshed ved stuetempe ratur. løvrigt henvises til følgende standardværk: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Administrationen kan foregå på hud eller slimhin-20 de eller i legemets indre, f.eks. oralt, peroralt, enter alt, pulmonalt, rektalt, nasalt, vaginalt, lingualt, intravenøst, intraarterielt, intrakardialt, intramusku-lært, intraperitonealt, intrakutant, subkutant. Ved de parenterale præparatformer handler det sig i særdeleshed 25 om sterile eller steriliserede produkter.

Produktet ifølge opfindelsen kan også foreligge som et produkt, i hvilket de to enkelte aktive stoffer til en hver tid findes i adskilte formuleringer, således at en adskilt eller også tidsmæssigt trinvis 30 administration er mulig.

Såfremt der foreligger sådanne adskilte formuleringer, er disse afstemt efter hinanden og indeholder de foreliggende aktive stoffer i doseringsenheden i de samme mængder og tilsvarende vægtforhold, som dem de 35 kan foreligge i i den kombinerede blanding.

Ved adskilt anvendelse er det også muligt at ikke 12 DK 168514 B1 begge kombinationspartnere doseres på samme tid. I sådanne tilfælde kan f.eks. selegilinet gives en gang per dag (dosis f.eks. 5-30 mg) og amantadinet samtidig (dosis f.eks. 50-200 mg) og derpå 3-4 flere doser 5 (f.eks. mellem 50 og 200 mg) med 4 timers interval.

I de flydende præparater foreligger amantadinet • f.eks. i koncentrationer· på 2-10, fortrinsvis 4-6, i særdeleshed 5 vægt%, og selegilinet i koncentration på 0,1-1, fortrinsvis 0,3-0,5, i særdeleshed 0,375 vægt%.

10 Til præparater, ved hvilke kombinationen af aktive stoffer suspenderes og homogeniseres i smeltet hård-fedt, anvendes f.eks. per vægtdel amantadin (i kombinationen) eller per vægtdel selegilin (såfremt selegilinet foreligger som adskilt formulering) 10-50 15 vægtdele hård-fedt, hvorved eventuelt også 0,01-1 vægtdel (i forhold til 1 vægtdel amantadin) sojalecitin kan iblandes.

Til fremstillingen af præparater i form af tabletter eller kapsler bliver der f.eks. per 1 vægtdel 20 amantadin (i kombinationen) eller per 1 vægtdel selegilin (hvis selegilinet foreligger som adskilt formulering) anvendt 0,01-0,5 vægtdele stivelse eller gelatine eller 0,005-0,3 vægtdele vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat til granulering. Eventuelt kan der i for-25 vejen per 1 vægtdel amantadin (i kombinationen) eller per 1 vægtdel selegilin (hvis selegilinet foreligger som adskilt formulering) iblandes 0,01-10, fortrinsvis 0,05-1 vægtdele calciumhydrogenphosphat. Granulatet bliver tørret f.eks. med luft ved en temperatur mellem 50 30 og 70°C.

Det tørrede granulat kan f.eks. endnu blandes med 0,005 til 0,1 vægtdele magnesiums tear at, 0,001-0,1 vægtdele siliciumdioxid og/eller 0,05-2 vægtdele stivelse til homogen blanding (de ovenfor angivne vægtdele 35 refererer hele tiden til 1 vægtdel amantadin (i kombinationen) eller 1 vægtdel selegilin (hvis selegilinet ----------- r --- 13 DK 168514 B1 foreligger som adskilt formulering).

Eksempler.

Eksempel 1 5 Injektionsopløsning med 100 mg amantadinhydrochlorid og 7,5 mg selegilinhydrochlorid.

25 g amantadinhydrochlorid og 1,875 g selegilinhydrochlorid opløses efter hinanden i 450 ml vand til injektionsformål, som er gennemboblet med nitrogen.

10 Opløsningen opfyldes til 500 ml med vand til injektionsformål, som er gennemboblet med nitrogen, og efter omhyggelig blanding og under videre nitrogengennembobling filtreres den steril gennem et membranfilter med porestørrelse 0,2 pm med glasfiber-forfilter. Filtratet fyl-15 des under aseptiske betingelser og nitrogengennembobling på farveløse ampuller, indhold 2 ml. 2 ml af opløsningen indeholder 100 mg amantadinhydrochlorid og 7,5 mg selegilinhydrochlorid .

20 Eksempel 2

Kapsler med 100 mg amantadinhydrochlorid og 7,5 mg selegilinhydrochlorid .

10 kg amantadinhydrochlorid blandes grundigt, under anvendelse af en egnet blander, med 0,75 kg selegi-25 linhydrochlorid. Derefter granuleres blandingen på kendt måde i et "fluid-bed"-sprøjtegranuleringsapparat, med en opløsning af 0,25 kg gelatine i 2,25 kg vand. Efter iblanding af 0,85 kg majsstivelse, 0,1 kg magnesiumstea-rat og 0,05 kg højdisperst siliciumdioxid fyldes blan-30 dingen i hårde gelatinekapsler af størrelse 2 med en fyldmængde på hver gang 120 mg. En kapsel indeholder 100 mg amantadinhydrochlorid og 7,5 mg selegilinhydrochlorid.

Claims (8)

1. Produkt til bekæmpelse af Parkinson's sygdom, depressioner, narkolepsi og hjerneorganisk psychosyn-drom, kendetegnet ved, at det foruden de sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler eller 5 hjælpestoffer indeholder amantadin og selegilin eller et fysiologisk acceptabelt salt af begge de aktive stoffer i en mængde, der fremkalder en synergistisk virkning, og foreligger i en form, der muliggør såvel en fælles som en adskilt terapeutisk anvendelse af de aktive stoffer.

2. Produkt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet for hver én vægtdel selegilin indeholder 0,4-800 vægtdele amantadin.

3. Produkt ifølge et eller flere af de ovenfor angivne krav, kendetegnet ved, at en dose- · 15 ringsenhed indeholder kombinationen 20-800 mg, fortrinsvis 50-600 mg amantadin og 1-50 mg, fortrinsvis 3-40 mg selegilin.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af et produkt ifølge et eller flere af de ovenfor angivne krav, 20 kendetegnet ved, at 1 vægtdel selegilin og 0,4-800 vægtdele amantadin, hvor de aktive stoffer også kan foreligge i form af deres fysiologisk acceptable salte, forarbejdes sammen med sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler eller hjælpestoffer til et 25 produkt, der indeholder 20-800 mg amantadin og 1-50 mg selegilin i doseringsenheden.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et produkt ifølge et eller flere af de ovenfor angivne krav, kendetegnet ved, at 1 vægtdel selegilin og 30 0,4-800 vægtdele amantadin eller deres salte med fysio logisk acceptable syrer sammen med sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler eller hjælpestoffer blandes eller homogeniseres ved temperaturer mellem 20 og 80°C, den således opnåede blanding til fremstilling af DK 168514 B1 præparater, der indeholder 20-800 mg amantadin og 1-50 mg selegilin i doseringsenheden, udhældes i hulrum af passende størrelse, eller fyldes i kapsler af passende størrelse, eller presses til tabletter, eller granuleres 5 og derpå, eventuelt under tilsætning af yderligere sædvanlige hjælpestoffer, fyldes i kapsler eller presses til tabletter, eller at der under anvendelse af fysiologisk acceptable opløsningsmidler fremstilles opløsninger eller dispersioner, idet, i sådanne flydende præparater, 10 koncentrationen af amantadin er 2-10 vægt% og koncentrationen af selegilin 0,1-1 vægt%.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et produkt ifølge et eller flere af de ovenfor angivne krav, kendetegnet ved, at 1 vægtdel selegilin og 15 0,4-800 vægtdele amantadin eller deres salte med fysolo- gisk acceptable syrer, eventuelt blandet med mindst ét af hjælpestofferne stivelse, cellulose, calciumhydrogen-phosphat og modificeret stivelse, granuleres med en vandig gelatineopløsning eller stivelsesopløsning eller 20 et vandigt vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat, og det således opnåede granulat blandes med magnesiumstea-rat og højdisperst siliciumdioxid og eventuelt også stivelse og/eller cellulose og presses til tabletter eller fyldes i kapsler.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et produkt ifølge et eller flere af de ovenfor angivne krav, kendetegnet ved, at l vægtdel selegilin og 0,4-800 vægtdele amantadin eller deres salte med fysiologisk acceptable syrer, eventuelt efter tilsætning af 30 sojalecithin, suspenderes i smeltet hård-fedt ved temperaturer mellem 33 og 37°C og homogeniseres, hvorpå blandingen udhældes i hulrum.

8. Fælles anvendelse af amantadin og selegilin til fremstilling af produkter ifølge et eller flere af 35 de ovenfor angivne krav.