CN105497020A - 胺类化合物的光学异构体治疗疼痛的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及胺类化合物的光学异构体的医药用途，具体涉及式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗疼痛中的用途。本发明通过实验证明式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐具有优异的镇痛作用，为预防和/或治疗疼痛提供了一类新型有效的药物。

Description

胺类化合物的光学异构体治疗疼痛的医药用途

技术领域

本发明涉及胺类化合物的医药用途，具体涉及胺类化合物的光学异构体用于制备预防和/或治疗疼痛的药物的用途。

背景技术

疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性反应，也是临床许多疾病的常见症状。

根据持续时间的不同，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由组织创伤引起的伤害性疼痛，而慢性疼痛是以神经病理性疼痛为主的疾病。疼痛在临床发病率高，给患者带来极大痛苦；此外，疼痛与抑郁症等精神疾病有很高的共患病比例，而多数抑郁症患者也伴发慢性疼痛。

传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类镇痛药镇痛作用强，但长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。

发明内容

本发明的发明人通过大量实验，出人意料地发现式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐具有镇痛活性，由此完成了本发明。

本发明第一方面提供了式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗疼痛的药物的用途；

其中，

X代表S或O；

R₁和R₂各自独立的代表H或C_1-4烷基；

n为1或2。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中：

X代表S；

R₁和R₂各自独立的代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

n为1或2。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：

上述化合物根据专利CN102850335A实施例5的方法合成得到。

例如，化合物3和4的合成：以邻氟苯酚为原料，经邻位甲酰化和Dakin反应得到3-氟邻苯二酚，再经1,2-二溴乙烷环合得到关键中间体5-氟苯并二噁烷；其再与光学纯的(R)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)丙醇在NaH作用下生成化合物4；化合物4再与氯甲酸苯酯经取代和水解得到化合物3。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述的盐由式Ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式Ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、肌纤维痛、头痛(例如偏头痛、肌紧张性头痛)、各种神经痛和癌性疼痛。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。

根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。

本发明第二方面提供一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐的步骤；

其中，

X代表S或O；

R₁和R₂各自独立的代表H或C_1-4烷基；

n为1或2。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中：

X代表S；

R₁和R₂各自独立的代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

n为1或2。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述的盐由式Ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式Ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，所述疼痛选自急、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、肌纤维痛、头痛(例如偏头痛、肌紧张性头痛)、各种神经痛和癌性疼痛。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。

发明的有益效果

本发明通过小鼠醋酸扭体法和福尔马林法以及大鼠坐骨神经分支选择性损伤(SNL)模型和大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)模型评价了本发明式Ⅰ所示化合物的镇痛作用，实验证明其镇痛效果优于度洛西汀，表明本发明式Ⅰ所示的化合物具有优异的镇痛效果，且其毒性小于度洛西汀，因而为预防和/或治疗疼痛提供了一类新的有效药物。

本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本文所用术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经疼痛的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述疼痛产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。

类似地，本文所用术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患疼痛或者对本发明所述疼痛具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述疼痛产生防止、预防、阻止、隔断等作用。

本文所用术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。

本文所用术语“药用辅料”是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入除主药以外的一切药用物料。具体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的辅料包括药学领域常规的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

本文所用术语“疼痛”根据痛觉冲动的发生部位，可以分为躯体痛、内脏痛和神经性痛三种。躯体痛是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致(例如小鼠足跖注射福尔马林模型)，即表面躯体疼痛(或皮肤疼痛)和深层躯体疼痛(如肌纤维痛、腰腿痛、颈椎病、腰椎间盘突出症、膝关节炎、足跟痛、颞下颌关节功能紊乱综合征、退行性骨关节炎、棘上棘间韧带炎、腰背肌筋膜炎、梨状肌综合征、腱鞘炎、肩周炎、网球肘等)，又可分为急性痛(亦称锐痛)和慢性痛(又称钝痛)两种。前者为尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性刺激达到阈值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间较长。内脏痛是由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致(例如小鼠醋酸扭体模型)。神经性痛是由于神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致(例如大鼠坐骨神经分支选择性损伤(SNL)模型和大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)模型)，包括三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、急性带状疱疹、带状疱疹后神经痛等。根据疼痛的原因，可分为炎性疼痛和癌性疼痛。还包括头痛(例如偏头痛，颈源性头痛、肌紧张性头痛、外伤后头痛)等。本文所述疼痛包含上述各种类型的疼痛。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1.小鼠醋酸扭体法评价阿姆西汀的镇痛作用

1.实验动物：

KM小鼠，雄性，SPF级，22-25g，

购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于军事医学科学院实验动物中心。

2.受试样品：

阿姆西汀，结构式为根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；

度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。

3.实验方法：

小鼠口服受试药物阿姆西汀或阳性药度洛西汀30分钟后，每只小鼠腹腔注射2％醋酸水溶液0.1ml/10g，观察记录5-20分钟内每只小鼠的扭体次数，即小鼠腹部内凹身体扭动或拉长，计为扭体反应1次。给药组与对照组比，若扭体反应次数减少则说明有一定镇痛效应。

4.实验结果：

实验结果表明，对照组小鼠扭体反应极显著，平均扭体反应35次，阿姆西汀可显著降低扭体反应次数，且有量效关系，2.5mg/kg剂量的作用强度与度洛西汀20mg/kg相当，结果见表1。

表1阿姆西汀对小鼠醋酸扭体反应的影响(n＝12)

结果以表示；与对照组相比，^**p<0.01

实施例2.小鼠福尔马林法评价阿姆西汀的镇痛作用

1.实验动物：

KM小鼠，雄性，SPF级，22-25g，

购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于军事医学科学院实验动物中心。

2.受试样品：

阿姆西汀，根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；

度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。

3.实验方法：

小鼠口服受试药物阿姆西汀或阳性药度洛西汀30分钟后，每只小鼠右足跖皮下注射5％福尔马林水溶液0.02ml，分别观察记录0-5分钟(急性期)和10-25分钟(迟发期)两时段内每只小鼠的舐足次数，以嘴接触至离开注射足为舐足1次，若舐动持续5秒以上记为2次。给药组与对照组比，若舐足次数减少则说明有一定镇痛效应。

4.实验结果：

实验结果表明，度洛西汀对福尔马林引起的小鼠急性期疼痛无明显抑制，而阿姆西汀5mg/kg和10mg/kg有效。对福尔马林引起的小鼠迟发期疼痛，阿姆西汀1.25mg/kg即有效，度洛西汀20mg/kg剂量也有明显镇痛效果，与阿姆西汀2.5mg/kg效果相当，结果见表2。

表2阿姆西汀对福尔马林致痛的影响(n＝12)

结果以表示；与对照组相比，^*p<0.05^**p<0.01

实施例3.大鼠坐骨神经分支选择性损伤(SNI)模型评价阿姆西汀的 镇痛作用

1.实验动物：

SD大鼠，雄性，SPF级，180-220g，

购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于军事医学科学院实验动物中心。

2.受试样品：

阿姆西汀，根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；

度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。

3.实验方法：

大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉，将大鼠侧卧位固定在操作台上，碘伏消毒后将小鼠右后肢上缘皮肤切开，分离肌肉，暴露坐骨神经的主干和3个分支(胫神经、腓总神经和腓肠神经)，分别结扎并剪断腓总神经和腓肠神经，保留胫神经并避免牵拉，依次缝合肌肉和皮肤；假手术组大鼠仅暴露手术侧的坐骨神经，不结扎，依次缝合肌肉和皮肤。手术前测定大鼠的机械刺激基础痛阈，手术后灌胃给予各组药物30min、60min、90min、120min和180min分别测定痛阈，与给药前痛觉分值相比，给药后分值显著升高提示药物能够减轻SNI模型引起的神经源性病理疼痛。采用up-and-down方法测定机械刺激的痛阈值，具体方法如下：实验前将大鼠置于悬空的金属支架上，用5×5×15cm的透明有机玻璃盒约束大鼠，适应3天，每天30min。实验时，待大鼠处于安静状态时开始测试。用不同压力的VonFreyHair(纤毛机械刺激针)，从小到大垂直触压足底中部位皮肤，当Vonfreyhair弯曲90度、时间大于8s大鼠仍无抬足反应时，更换相邻稍大压力的VonFreyHair；若有抬足反应(或舔爪或后肢悬空等)，选择相邻稍小压力的VonFreyHair，如此连续进行，直至出现第1次阳性反应值时，再连续测四次。每次触压间隔大于10s，测试起始值为4g，为防止组织损伤，最高阈值设为26g。

实验结果：

与给药前相比，阿姆西汀2.5mg/kg给药后30min和120min痛阈值显著升高，阿姆西汀5mg/kg给药后60min痛阈值显著升高，提示SNI所致大鼠机械刺激痛觉超敏显著减轻并可持续至180min；阳性药度洛西汀10mg/kg与阿姆西汀5mg/kg作用相似。结果见表2。

表3阿姆西汀灌胃给药对SNI模型大鼠痛觉的影响(n＝5)

结果以表示；与给药前基础痛阈相比,^*p＜0.05，^**p＜0.01

实施例4.大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(chronicconstriction injury,CCI)模型评价阿姆西汀的镇痛作用

1.实验动物：

SD大鼠，雄性，SPF级，180-220g，

购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于军事医学科学院实验动物中心。

2.受试样品：

阿姆西汀，根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；

度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。

3.实验方法：

SD大鼠经筛选后随机分为5组，分别为假手术组、度洛西汀组30mg/kg组、阿姆西汀2.5mg/kg组、阿姆西汀5mg/kg组和阿姆西汀10mg/kg组。大鼠用2％的戊巴比妥钠(45mg/kg)麻醉，沿股骨纵向剪开1-2cm的皮肤，钝性分离肌肉后游离出坐骨神经，用4-0的铬肠线将坐骨神经松结扎3道，力度以大鼠腿部肌肉轻微颤抖为宜，每道间隔1mm左右。局部敷以青霉素粉末，之后逐层缝合。手术后将大鼠饲养于底部铺有3-6cm厚的锯末垫料的塑料笼子里。手术后给药前测定大鼠的机械刺激基础阈值，灌胃给予各组药物后30min、60min、90min、120min、150min和180min分别测定痛阈。与基础痛阈相比，给药后痛阈显著升高提示药物能够减轻CCI模型引起的神经源性病理疼痛。采用up-and-down方法测定机械刺激的痛阈值，具体方法如前所述(实施例3)。

4.实验结果：

与给药前相比，阿姆西汀2.5mg/kg给药后60min痛阈显著升高，阿姆西汀5mg/kg和10mg/kg给药后30min痛阈显著升高，且可持续至180min，提示阿姆西汀对大鼠CCI模型神经源性机械痛具有镇痛作用；阳性药度洛西汀20mg/kg给药后30min痛阈也显著升高且可持续至180min。结果见表4。

Claims (8)

1.式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗疼痛的药物的用途；

其中，

X代表S或O；

R₁和R₂各自独立的代表H或C_1-4烷基；

n为1或2。

2.权利要求1所述的用途，其中：

X代表S；

R₁和R₂各自独立的代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

n为1或2。

3.权利要求1所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：

4.权利要求1-3任意一项所述的用途，其中，所述的盐由式Ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式Ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。

5.权利要求1-4任意一项所述的用途，所述疼痛选自急、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、肌纤维痛、头痛(例如偏头痛、肌紧张性头痛)、各种神经痛和癌性疼痛。

6.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中，式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。

7.权利要求6所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。

8.权利要求6或7所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。