KR101716793B1 - 무중독성 진통 서방형 약물전달시스템 및 이의 제조방법 - Google Patents

무중독성 진통 서방형 약물전달시스템 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

(1) 국소 마취제, 국소 마취제와 비스테로이드성 진통제 및/또는 아편계 진통제의 조합으로부터 선택되는 농도가 1~160mg/ml(w/v)인 마취 진통 약물; (2) 벤질 알콜, 에탄올, 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트, 테트라글리콜 등으로부터 선택되는 비율이 1%~75%(ν/ν)인 용매; (3) 천연 식물유, 인공합성 유지, 인공개량을 거친 반천연 식물 유지 및 이의 유도체로부터 선택되는 비율이 25%~99%(v/v)인 약물 서방제를 포함하는 무중독성 마취 진통 서방형 약물전달시스템. 상기 서방형 약물전달시스템의 제조 공법과 용도.

Description

무중독성 진통 서방형 약물전달시스템 및 이의 제조방법{NON-ADDICTIVE ANALGESIC SUSTAINED-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEM AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 약학 분야에 속하는 것으로, 주요하게 무중독성 국소 마취 진통 서방형 약물전달시스템에 관한 것이다.
현재, 통증은 호흡, 맥박, 체온, 혈압 다음으로 인체의 제5대 생명병증인 바, 이는 급성과 만성으로 나뉘는데, 수술 후의 통증은 급성 통증에 속하고, 이는 인체가 조직손상 및 회복 과정에 있어서의 복잡한 생리와 심리반응이며, 이는 수술 후의 모든 환자가 반드시 거쳐야 하는 과정이고, 현재 임상 수술 후 가장 해결할 필요가 있는 문제 중의 한 가지이기도 하다.
최근 몇 년간 신경과학, 통증기초이론 연구가 부단히 심화됨에 따라, 사람들은 수술 후의 통증의 발생 메커니즘(분자 수준)에 대하여 보다 깊은 이해를 가지고 있는 바, 각 나라의 학자들은 일반적으로 수술 후의 통증은 일반 생리적 통증과 상이하다고 인정하는데, 이는 외과 상처가 신경말초에 대한 기계적 손상으로 인한 침해성 감각 외에, 조직이 손상된 후 염증성 매개체의 방출로 인한 외주 시스템 민감성 개변도 수술 후의 통증을 일으키는 원인 중의 한 가지이기도 하고, 그 주요 메커니즘은 수술 후의 손상 자극이 외주 신경 세포 축삭돌기(axis cylinder) 중 세포질이 역방향으로 유동됨으로써, 신경말초가 P물질을 방출하여, 국소 혈관의 투과성이 높아지고, 조직의 부종을 발생하며, 이와 동시에 손상된 조직이 방출한 브래디키닌(bradykinin), 히스타민(histamine), 류코트리엔(leukotriene), 프로스타글란딘(Prostaglandin, PG)과 기타 부분 아라키돈산(arachidonic acid) 대사물과 같은 염증성 통증을 유발하는 물질은 통각수용기를 직접적으로 자극할 뿐만 아니라, 주위 신경의 활성화와 예민화를 초래할 수 있음으로써, 정상적인 준역 자극(subthreshold stimulus)도 통증(상기 작용 메커니즘과 급성 염증성 통증은 극히 유사하다)을 발생시킬 수 있다. 최근의 연구결과로부터 수술적 손상으로 인한 침해성 자극도 중추의 예민화를 촉진할 수 있음으로써, 중추신경이 외주에 대한 통증 자극 반응성의 역치(threshold of responsiveness)가 감소되어, 시한이 연장된다［1］.
이 밖에, 수술 후의 통증은 환자의 각 기관 기능에 대해서도 중대한 영향을 일으킬 수 있기 때문에 일련의 병리 생리적 파라미터의 개변을 일으킬 수 있는데, 예를 들어, 통증은 자율 신경의 비정상적인 활동을 초래하고, 혈중 카테콜아민(catecholamine)의 증가, 글루카곤(glocagon) 분비의 증가, 인슐린 분비 감소성 고혈당, 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone) 분비의 증가, 코티솔(cortisol), 알도스테론(aldosterone)과 항이뇨 호르몬(antidiuretic hormone) 분비의 증가 등이다. 생리적 기능 방면의 반응에 있어서, 주요하게 아래와 같은 몇 가지에서 표현될 수 있다. 1. 정신과 심리에 대한 영향: 통증은 환자의 초조불안감, 정서하락, 공포감, 초조감, 우울감, 성격 개변을 초래할 수 있다. 2. 심혈관 계통의 변화: 혈중 카테콜아민의 상승이 심장 박동률을 빠르게 하고, 심근 수축력이 증강되며, 심박출량이 증가되고, 외주 혈관이 수축되며, 체순환 저항이 증가되고, 혈압이 높아지며, 통증이 심할 경우 통증성 쇼크까지 나타난다. 3. 자율 신경 계통의 변화: 수면 이상, 식욕 부진, 구역 구토, 변비, 출한, 혈압 변화와 같은 자율 신경 기능의 문란을 일으킬 수 있다. 4. 면역 계통 변화: 통증은 주요하게 면역 글로불린(globulin)의 감소를 일으킬 수 있고, 신체건강의 늦은 회복을 초래할 수 있으며, 포식세포의 기능의 어느 정도의 감소를 일으킬 수 있고, 체액 면역과 세포 면역 기능은 모두 일정한 정도의 억제현상이 나타나며, 체내 단백질의 합성이 늦어지고, 분해가 빨라지며, 상처가 아무는 데 영향을 준다. 5. 사회적 위험성: 통증 발병률이 높고, 진료가 어려우며, 병의 경과를 끌고, 의료자금의 소모가 크며, 치료비용이 높고, 심지어 한 사람의 통증은 가족과 사방의 이웃까지 영향을 줄 수 있고, 국민의 생활질량을 현저히 감소시킨다［2］.
수술 후 진통은 환자의 수술 후의 통증을 줄여줄 수 있을 뿐만 아니라, 환자의 각 생리적 지표를 안정시킬 수 있는 바, 즉 환자의 수술 주기에서의 합병증의 발생 확률을 감소시킬 수 있고, 예후를 개선할 수 있으며 입원일을 줄이는 데 현저한 영향이 있고, 현재, 임상 수술 후 진통의 약물 및 약물 투여 방식은 주요하게 하기와 같다.
임상약물 방면:
1. 아편계 진통제: 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 부프레노르핀(buprenorphine), 트라마돌(tramadol), 알펜타닐(Alfentanil), 레미펜타닐(remlfentanil) 등.
2. 마취 침윤제(무중독성); 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 로피바카인(ropivacaine), 부피바카인(bupivacaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 테트라카인(tetracaine), 벤조카인(benzocaine), 다이클로닌(dyclonine) 등.
3. 비스테로이드성 항염진통제: 아스피린(aspirin), 인도메타신(indomethacin), 아미도피린(amidopyrine), 페닐부타존(phenylbutazone) 등.
약물 투여 방법:
1. 전통적인 약물 투여 방법: 경구 투여, 근육내 주사(전신 투여 약물 , 중추 투여 약물), 예를 들어 아편계 약물은 진통 작용이 크나 부작용도 크고, 반복적으로 사용할 경우 약물 의존성, 현기증, 구역, 구토, 변비, 요정체, 가면, 호흡 억제, 정신 착란과 신경 계통 독성 등을 발생한다.
2. 신규 약물 투여 방법: 환자 통증 자가 조절법(patient controlled analgesia)(경맥내 주사, 경막외 주사, 뇌실), 피부를 거친 약물 투여(예를 들어 펜타닐 패치), 체강내 약물 투여, 일정 속도 경맥수액주입펌프 주입법, 균형 진통(balanced analgesia), 선행 진통(preemptive snalgesia),경막 외강 약물 투여법, 구강 점막 약물 투여법, 비강 점막 약물 투여법 등(타깃 부위 약물 투여)
향후의 수술 후 진통 방면에 대한 연구에 있어서, 신규 아편계 약물, 비스테로이드성 진통 약물 서방제, 복합 진통(Multimodal Analgesia)법, 수술부위 부근 신경 차단법은 상기 분야에서의 이슈가 될 것이고, 그 목적은 주요하게 진통 강도를 향상시키며, 불량 반응을 감소시키는 것인 바, 예를 들어, 지속적인 외주 신경 차단, 환자 통증 자가 조절 기술, 국소 신경 차단 기술 등이고, 또한 예를 들어 상박골 중간 상완신경총 차단, 요신경총 차단, 대퇴신경-좌골신경 차단 등이다.
국소 마취제가 발견되어 사용되기까지 이미 반세기의 역사를 가지고 있는데, 일찍이 1860년에, 괴팅겐 대학의 실험실에서, 독일의 화학가 프리드리히 뵐러의 학생인 알버트 니만(Albert Niemann)이 코카잎으로부터 알칼로이드(alkaloid)를 추출하였고 이를 코카인(Cocaine)이라고 명명하였으며, 1884년에 콜러(Kol1er)는 프헨드(Freund)의 제안에 근거하여 상기 코카인을 안부 수술에 사용하였고 양호한 효과를 취득하였으며, 이듬해에 할스테드(Halstead)와 커밍(Coming)은 각각 코카인을 하악신경 차단과 개의 척추마취 실험에 사용하였는데, 상기 약물은 국소 신경 차단과 경막외 신경 차단의 발단으로 인정되고, 1904년에 아인혼(Einhron)은 프로카인을 발견하였고 이듬해에 브라움(Braum)이 임상에 응용하였으며, 1928년에 필스립(Firsleb)이 테트라카인을 합성하였고, 1943년에 로프그렌(Lofgren)과 룬구이스트(Lundguist)가 리도카인을 합성하였으며, 그 후로 일련의 국소 마취약물이 나타난 바, 예를 들어, 벤조카인, 디부카인(dibucaine), 부피바카인(bupivacaine), 프릴로케인(prilocaine), 메피바카인(mepivacaine) 등이고, 현재까지 크게 이미 에스테르계와 아미드계 두 가지 국소 마취제를 형성하였다.
로피바카인은 최근 몇 년간에 새로 합성된 장기 효과 아미드계 국소 마취제이며, 이는 부피바카인이 진일보로 최적화된 성과이고, 이의 기본적인 구조는1-프로필-2,6-피페리딘 아미드 히드로클로라이드(1-propyl-2,6-piperidine amide hydrochloride)계의 왼쪽 이성체(l-propyl-2,6-pipeco loxylidide)이며, pH는 7.4이고, pKa 8.1이며, 지용성이 낮고, 이온화 상수가 높으므로, 이가 C섬유에 대한 민감성이 A섬유의 민감성보다 현저히 높고, 운동 신경 차단과 감각 신경 차단이 서로 현저하게 분리되는 현상을 나타낸다. 로피바카인 분자는 경막외 흡수로부터 상성을 나타내는데, 그 중 반감기의 빠른 단계는 14min이고, 늦은 단계는 4h이다. 로피바카인의 대부분은 혈장 단백질과 결합되고(94%), 결합은 농도 의존성을 나타내며, 정상 상태의 분포 용적은 47L이다. 그 작용 메커니즘은 프로카인, 리도카인, 부피바카인 등 국소 마취제와 동일한 바, 모두 신경 세포 나트륨 이온 통로를 억제하여 신경의 흥분과 전도를 차단하여 작용을 발휘하는 것이다[3,4].
사람들이 로피바카인 작용 메커니즘 연구에 대한 부단한 심화 및 임상 응용에 대한 부단한 탐구에 따라, 상기 약물을 단독으로 사용하거나 아편계 약물과 연합하여 진통에 사용하는 치료 효과는 이미 임상에서 광범위한 확인을 얻은 바, 구체적으로 하기와 같은 몇 가지로 귀납할 수 있다. 1. 국소 침윤 마취성 진통(Sakellaris 등[5]은 전신 마취를 진행한 정황하에서 서혜부 탈장 수술을 진행 시, 수술 전, 수술 후에 모두 로피바카인을 사용하였고, 그 진통 효과는 현저하게 지속되었으며, 불량 반응이 적고, 펜타닐 방출 조절 피부 투과 패치군보다 우수하였다) 2. 신경 차단(짜오치훙(其宏) 등[6]은 상이한 농도의 로피바카인을 상완신경총 신경 차단에 대하여 비교 연구를 한 결과, 0.375%의 로피바카인을 0.25%의 부피바카인과 비교할 경우, 이가 상완신경총 신경 차단에 대한 효과가 빠르고 좋으며 부작용이 더욱 적다) 3. 수술 후 진통(Niiyama 등[7]은 60례의 하복부 수술을 진행한 환자에 대해 임상 시험 연구를 진행하였는 바, 환자를 랜덤으로 로피바카인군, 모르핀군, 로피바카인 복합 모르핀군으로 나뉘고, 경막외 약물 투여방식으로 진통하였데, 결과는 연합하여 사용한 약물군의 효과가 가장 우수하다는 것을 발견하였으며, 양짠민(占民) 등의 임상 연구 결과는 더욱이 로피바카인과 아편계 진통제의 연합 응용은 아편계 약물의 사용량을 현저히 감소시킬 수 있고, 약효가 지속되며, 부반응이 더 적다는 것을 보여주었다) 4. 산부인과 분만 진통(우썽쨔오(盛), 싸오찐후이(肖金) 등[8,9]의 임상 연구는 로피바카인과 아편계 약물의 연합하여 경막외 또는 척추-경막외 연합 차단을 진행하여 분만 진통 효과에 확실하고, 운동 신경에 대한 차단이 가벼워 분만 과정과 신생아에 영향을 주지 않으며, 현재 분만 진통에 비교적 이상적인 약물이라는 것을 명확히 증명하였다) 5. 산부인과 수술 후 진통(천쑨푸(富) 등[10] 학자의 임상 연구 결과는 로피바카인이 부피바카인보다 산부인과 수술 후 환자가 통증 자가 조절하기 위한 국소 마취에 더욱 적합하다는 것을 보여주었다) 6. 소아과 진통(쓩붜(熊波) 등[11]은 0.175%의 로피바카인의 수술 후 국소 침윤 진통 효과는 모르핀과 유사하고, 구역, 구토의 발생률이 비교적 낮다고 인정한다) 7. 노년 환자 진통(양쭝린(宗林) 등[12]은 0.1%의 로피바카인과 0.1%의 부피바카인이 지속적인 경막외 주입을 고령 환자의 하지 수술 후의 진통에 대한 효과가 대단하고, 이에 비해, 로피바카인의 심장 독성이 더욱 낮으며, 사용이 더욱 안전하다는 것을 연구하였다)
대량의 임상 연구 결과에 따르면, 로피바카인의 독특한 물리화학적 특성, 즉 저농도시 감각-운동 신경 차단에 대한 분리가 현저하고, 마취 및 통증 치료 효과가 확실하며, 심장에 대한 독성이 낮고, 작용 시간이 긴(임상에서 1회 주사시 8시간 정도 진통을 지속할 수 있다) 등으로 인해, 향후의 임상 응용에서 보다 광범위하게 사용될 것을 제시하고 있다.
그러나, 현재 임상 조사 결과에 따르면, 상기 종류의 국소 마취 약물의 현재 임상에서의 제제가 단일한 바, 일반적인 염산염 또는 메탄술폰산염 수용액밖에 없으므로, 국소 마취 약물을 주요 약물로 하여 이를 무중독성 서방제제로 제조하면, 상기 종류의 약물의 임상 사용 품종을 풍부하게 할 수 있을 뿐만 아니라, 그 임상 응용 범위도 개척할 수 있으며, 임상 약물 투여 횟수를 줄일 수 있고, 임상 불량 반응을 감소시킬 수 있으며, 아주 좋은 임상 개발 전망을 돋보이게 할 수 있고, 특허 검색 결과에 따르면, 현재 상기 종류의 약물의 서방제제의 특허 출원이 없는 바, 이러한 현실에 대해, 출원인 Lipont Pharmaceuticals Inc은 임상 수술 후 진통의 무중독성 마취 진통 서방제제의 처방과 제조방법을 개발하였다.
참조문헌:
1. 탕왕쥔(王君), 인꽝펀(尹光芬) 등 수술 후의 통증과 진통 진전 [J] 따리 의학원(大理院) 학보 2000,2 (9): 68-70.
2. 야오쌍룽(姚), 쑤화칭(舒化) 통증 치료학 진전 [J] 임상 내과 잡지 2005, 22 (12): 793-796.
3. 리쓰퉁(李士通), ??씬량(庄心良) 국소 마취학(Local Anesthetics) 1th 2009 76-83.
4. Strichartz GR, Berde CB, Local Anesthetics, In: Ronald D.Miller: Miller' s Anesthesia. 6th edition.
5. Sakellaris G, Petrakis I, Makatounaki K, etal. Effects of ropivacaine infiltration on cortiso]. and prolact inresponses topost operative pain af teringuinal hernioraphy in children. Pediatr Surg, 2004, 39 (9): 1400
6. 짜오치훙(其宏), 웨이펑(), 따이원타오(代文) 상이한 농도의 로피바카인을 상완신경총 신경 차단에 사용한 비교 연구 [J] 실용 전과 의학, 2007, 5(4) :2931
7. Niiyama Y, Kawamata T, Shimizu H, etal, The addition of epidural morphine to ropivacaine improves epidural analgesia after lower abdominals urgery. Can J Anaesth, 2005, 52(2): 181
8. 싸오찐후이(肖金) 상이한 농도의 로피바카인을 분만 진통에 사용한 임상 관찰 [J] 중국 현대 의사, 2007, 45 (6) :111
9. 우썽쨔오(盛), 청원리(程文莉), 꿔펑(郭) 등 저농도 염산 로피바카인 복합 펜타닐 경맥외 자가 조절 분만 진통의 임상 관찰 [J] 강서의약, 2008, 43(1) :361.
10. 천쑨푸(富) 산부인과 수술 후 로피바카인과 부피바카인으로 진통시킨 효과 비교 [J] 구강(九江)의학, 2002, 17(3) :1331.
11. 쓩붜(熊波), 쓰치칭(史琪), 왕슈옌(王炫) 로피바카인 국소 침윤이 아동의 맹장 수술 후의 통증에 대한 영향 [J] 중국 임상 약리학과 치료학, 2008, 13(5) :5731.
12. 양쭝린(宗林), 쩡룽쯔(芝), 짱위친(玉勤) 0.1%의 로피바카인과 0.1%의 부피바카인이 지속적인 경막외 주입을 고령 환자의 하지 수술 후의 진통에 따른 가치 [J] 산시(西) 의학 잡지, 2008, 37(2) :2461.
본 발명의 목적은 신규 무중독성 국소 마취 서방형 진통 약물전달시스템을 제공하는 것으로, 상기 시스템은 주로 마취성 진통제를 의미하며, 국소 마취제를 단독으로 사용한 것을 포함하고, 국소 마취제와 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량), 비스테로이드성 항염진통제 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상으로 형성된 혼합물, 용매 및 상응한 서방제도 포함한다.
본 발명의 약물전달시스템은 약물 조성물, 약물 처방, 배합 방법 또는 약물제제로 이해할 수 있다.
상기 약물전달시스템은 유성(油性) 또는 유용액 타입(油溶液型)의 약물전달시스템이고, 제제의 안정 균일성이 비교적 좋은 것을 특징으로 한다.
약물전달시스템에서 상기 진통제의 기본 특징은 무중독성인 바, 이는 마취 및 무마취 작용의 진통 약물을 포함한다.
마취 작용이 있는 진통제는 국소 마취제를 의미하는 바, 주요하게 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 테트라카인, 디부카인, 에티도카인의 유리 알칼리(free alkali)를 포함하는데, 유리 알칼리는 비교적 좋으며, 그 염류도 포함하는 바, 그 염류는 주요하게 메탄술폰산염, 염산염, 구연산염, 황산염, 젖산염, 호박산염, 푸마르산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 시트르산염, 살리실산염, 말레산염 등을 포함하고, 마취 진통제는 그 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상으로 형성된 조성물일 수 있다. 여기서 로피바카인 유리 알칼리 및 이의 염류인 것이 바람직할 수 있고, 진통제는 이들 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 조성물일 수 있다. 여기서, 로피바카인 유리 알칼리의 효과가 가장 좋다.
무마취 작용의 진통 약물은 주로 비스테로이드성 항염약물과 아편계 약물(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량)을 포함한다.
여기서, 비스테로이드성 항염약물은 아스피린(aspirin), 디클로페낙나트륨(diclofenac sodium), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로신(naprosyn), 나부메톤(nabumetone), 술린닥(sulindac), 메페나믹산(mefenamic acid), 클로페나믹산(chlofenamic acid), 디클로페낙(diclofenac), 플루페나믹산(flufenamic acid), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 아미도피린(amidopyrine), 아날긴(Analgin), 페나세틴(phenacetin), 파라세타몰(paracetamol), 파레콕시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 바데콕시브(vadecoxib), 니메술리드(nimesulide)를 포함한다.
여기서, 아편계 진통제는 디히드로모르피논(dihydromorphinone), 데조신(dezocine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 코데인(codeine), 페티딘(pethidine), 펜타조신(Pentazocine), 디아미논(diaminon), 에토르핀 (etorphine), 뷰시네진(bucinnazine), 부프레노르핀(buprenorphine), 트라마돌(tramadol), 알펜타닐(alfentanil), 레미펜타닐(remlfentanil)을 포함한다.
이 밖에, 진통제는 단일한 국소 마취 약물 외에 국소 마취성 진통제, 비스테로이드성 항염진통제 및 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량) 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상으로 형성된 혼합물; 또는 국소 마취성 진통제와 비스테로이드성 진통류 항염진통제 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상으로 형성된 혼합물일 수도 있고; 국소 마취성 진통제와 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량) 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상으로 형성된 혼합물일 수도 있다.
제제 중에 사용된 아편계 진통제 조제 약물 투여량은 중독성을 일으키지 않는 중, 저 또는 미 조제량임을 강조한다.
제제 중에 응용된 비스테로이드성 항염약물과 아편계 진통제의 존재 형식은 유리 상태, 또는 산, 염기와 결합된 상응한 염일 수 있고, 진통제는 그 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 진통 서방형 약물전달시스템은 약물 활성 성분 마취 진통제와 액체 보조 재료로 조성되는데, 여기서 마취 진통제의 농도는 1~160mg/ml(w/v)이고, 액체 보조 재료는 약물 용매와 약물 서방제로 조성되는데, 약물 용매 비율은 1%~75%(v/v)이며, 약물 서방제 비율은 25%~99%(v/v)이다.
상기 조성물 중 주약과 보조 재료의 비율의 기초상에서, 바람직한 약물전달시스템의 조성은 진통제 농도가 1~90mg/ml(w/v)이고, 보조 재료의 구성비율에서, 약물 용매 비율이 1%~50%(v/v)이며, 약물 서방제 비율이 50%~99%(v/v)인 것이 바람직하다.
본 발명의 약물전달시스템의 가장 바람직한 조성은, 진통제 농도는 12~50mg/ml(w/v)이고, 보조 재료의 구성비율에서, 약물 용매 비율은 10%~40%(v/v)이며, 약물 서방제 비율은 60%~90%(v/v)이다.
약물 용매와 서방제의 선택은 주로 현재 시중에서의 현행 제품을 참조하였고, 선택한 범례는 주요하게 유성 장기 효과 근육 주사제이며, 주로 하기와 같다.
현재 시중에서 유통되는 부분적 흔히 사용되는 유성 장기 효과 근육 주사제 통계
제품 명칭 주약 생산 회사 유상 비수용매 비고
PROLUTON DEPOT 히드록시프로게스테론 카프로에이트 Schering HC 피마자유 벤질 벤조에이트 (46%)
TOCOGESTAN 프로게스테론 Theramax 올레산에틸 벤질 벤조에이트(40%)
DELESTROGEN 에스트라디올 발러레이트 BMS 피마자유 벤질 알콜(20%),에탄올, 벤질 벤조에이트
DELALUTIN 황체 호르몬 BMS 피마자유 벤질 알콜,에탄올, 벤질 벤조에이트
NORISTERAR 노르에티스테론 에난테이트 --- 피마자유 --- 피임약
약물 용매는 국소 마취 진통제(국소 마취 진통제 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물을 포함할 수 있다)를 용해시키거나; 또는 국소 마취 진통제와 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량), 비스테로이드성 항염진통제를 용해시키는 천연 또는 인공합성의 유기 용매, 또는 용매의 혼합물을 의미한다.
약물 용매는 벤질 알콜, 에탄올, 글리세롤 모노아세테이트(glycerol monoacetate), 에틸락테이트(ethyl lactate)(친환경 용매, 약용 보조 재료, 독성이 작다), 테트라글리콜(tetraglycol) (약용 보조 재료 수첩 제4판, 영국R C 라(R C)저작, 쩡쥔민(俊民) 번역, 313~314페이지), 벤질 벤조에이트 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물을 포함할 수 있는 것이 비교적 좋은데, 여기서, 에탄올, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트, 테트라글리콜 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물인 것이 바람직하다.
약물 서방제는 콩기름일 수 있고, 참기름, 해바라기씨유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 채유, 올리브유, 면실유 또는 기타 천연 식물유 또는 천연 식물유가 인공개량을 거친 반천연 유지(예를 들어 수소화 피마자유 등), 유지 정제물 및 상응한 유도체로부터 선택될 수도 있다.
약물 서방제는 인공합성 유지로부터 선택될 수도 있는데, 주요하게 중쇄(탄소고리의 길이가 C6-C12임) 트리글리세라이드(triglyceride)(예를 들어 카프릴릭 트리글리세라이드(caprylic triglyceride), 트리카프린(tricaprin) 중의 한 가지 또는 두 가지의 혼합물), 장쇄(탄소고리의 길이가 C14-C24임) 트리글리세라이드, 글리세릴트리아세테이트(glyceryl triacetate) 또는 기타 상응한 유도체, 올레산에틸(ethyl oleate), 백유, 시메티콘(simethicone)을 포함하며, 저용점 동물지방 유지를 포함한다.
약물 서방제는 천연 식물유, 인공개량을 거친 반천연 식물 유지, 유지 정제물, 인공합성 유지 및 저용점 동물지방 유지 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물일 수도 있다.
여기서, 약물 서방제는 콩기름인 것이 비교적 바람직하고, 올레산에틸, 피마자유, 참기름, 땅콩유 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물인 것이 바람직할 수도 있으며, 콩기름, 올레산에틸, 피마자유 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물인 것이 가장 바람직하다.
약물 서방제가 국소 주사용이면, 상응한 용매와 서방제제는 반드시 자극성(또는 저 자극성)이 없어야 되고, 정밀한 제조, 제균과 열원이 필요하다.
(제제와 동물 실험 부분)실험예를 참조하면, 본 발명의 부분적 바람직한 약물전달시스템은 마취 진통제와 약용 보조 재료로 조성된다는 것을 예를 들 수 있다. 여기서, 마취 진통제의 농도는 30~50mg/ml(w/v)이고, 보조 재료의 구성비율에서, 약물 용매 비율은 10%~40%(v/v)이며, 약물 서방제 비율은 60%~90%(v/v)이다.
여기서, 약물 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 무수 에탄올로부터 선택된다.
여기서, 약물 서방제는 콩기름, 올레산에틸, 피마자유로부터 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 무중독성 마취 진통 서방형 약물전달시스템의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 무중독성 마취 진통 서방형 약물전달시스템의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
A 원액 제조단계: 일정량의 마취 진통제중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물을 정밀하게 취하여 일정한 체적의 약물 용매 중에 용해시키고, 약물이 완전히 용해될 때까지 초음파 또는 와동(vortex)을 거친 다음, 처방량의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 서방제를 첨가하여, 초음파 또는 와동으로 균일하게 혼합시켜 수요되는 서방형 약물전달시스템 원액을 제조한다.
B 무균 포장(sub-assembly)단계: 무균 조건하에서, 제조된 약액을 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행한 다음, 각각 페니실린병 또는 앰플(ampoule), 충전가능한 주사기, 분무병, 에어로졸병(에어로졸병이면, 우선 약물 용액을 첨가한 다음, 발사제를 충전하고, 마지막으로 마개로 막는다) 등 용기 중에 넣고, 압착하여, 마개를 눌러 진통에 사용되는 서방형 약물전달시스템을 얻는다.
본 발명의 처방은 여러가지 상이한 약물 제형을 제조할 수 있다.
본 발명의 처방은 주사제, 분무제, 에어로졸(aerosol), 연고제, 크림제, 도포제, 오인트먼트(ointment) 등 제형을 제조할 수 있는 바, 바람직하게 주사제, 도포제, 에어로졸, 분무제인 것이 바람직하고, 주사제인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 서방형 약물전달시스템에서, 그 약물 용기는 페니실린병, 앰플, 충전가능한 주사기, 분무병, 에어로졸병일 수 있다.
본 발명의 무중독성 국소 마취 진통 서방형 약물전달시스템에서, 실시방식은 상처 부근 신경 교차점, 신경 근부에 주사하여 진통하는 것이고, 근육 싱글 포인트 또는 멀티 포인트, 피하 싱글 포인트 또는 멀티 포인트에 주사하거나 또는 절개한 자리에 스프레이하고 침윤하여 진통하는 것이며, 자동, 반자동, 수동의 수액 펌프를 이용하여 연속 또는 간헐적으로 천천히 약물 투여를 진행하여 진통할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 약물전달시스템이 국소 진통 작용을 구비하는 약물을 제조하는데 있어서의 임상 응용을 표명하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약물전달시스템의 임상 용도를 표명하는 바, 이는 주로 수술 후 상처에 대한 마취성 진통 용도를 제공하는 것이고, 절상(incised wound), 찰과상, 자상 등 기계적 손상으로 인한 상처, 탕상 상처, 화상 상처 부위에 대한 마취성 진통; 총알, 폭발, 화약, 화학적으로 일으킨 전쟁 상처 부위에 대한 마취성 진통; 및 대상 포진, 안면 신경통, 삼차 신경통, 관절통, 외치 등 질병으로 인한 신체의 국소 염증성 손상 부위에 대한 마취성 진통에 사용될 수도 있으며; 암으로 인한 신체 국소 통증에 대한 마취성 진통일 수도 있다.
본 발명의 무중독성 마취 진통 서방형 약물전달시스템(바람직하게 로피바카인으로 설명한다)은 하기와 같은 특징들이 있다.
1. 본 발명에서 처음으로 로피바카인을 주약으로 하여 마취 진통 작용의 서방형 약물전달시스템을 제조하였고, 상기 종류의 제품과 아편계 약물을 서로 비교해 보면, 제일 큰 특징은 무중독성이고, 서방형으로서 신체 상처 부위 또는 기타 통증 부위의 국소 마취 진통에 사용될 수 있는 바, 특히, 수술 후의 상처의 국소 마취 진통에 사용될 수 있고, 약물 투여 방식은 상처 근육 싱글 포인트 또는 멀티 포인트 주사, 피하 싱글 포인트 또는 멀티 포인트 주사이며, 현재 국내외에는 상기 종류의 약물로 제조된 서방형 약물전달시스템이 수술 후 마취 진통에 사용되는 출시된 제품이 없다.
2. 본 발명에서 처음으로 정밀하게 제조된 천연 식물유 또는 인공합성 유지를 유성 서방제(콩기름, 땅콩유, 참기름, 피마자유 등 천연 식물유는 백신, 피임약, 체류 비타민 보충성 주사제의 흔히 사용되는 보조 재료)로서, 수술 후 상처, 염증성 상처, 기계적 손상성 상처, 화상 상처, 및 전쟁 상처 등 상처 진통 영역에 사용된다.
3. 본 발명은 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 올레산에틸의 어느 한 가지와 에탄올의 혼합물과 콩기름, 참기름, 옥수수유 등 중의 한 가지가 아주 좋은 혼합 용해성이 있고, 이를 본 발명의 처방으로 하는 약물전달시스템을 제출하였다.
4. 본 발명은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 에탄올 중의 한 가지, 두 가지 또는 세 가지로 형성된 혼합 용매와 단일 용매와 비교해보면, 상기 약물전달시스템의 약물 로딩(drug loading)량을 높일 수 있고, 아주 좋은 상호적인 하이드로트로피(hydrotropy)(실험예 중, 약물은 로피바카인 유리 알칼리, 메탄술폰산 로피바카인, 염산 로피바카인으로부터 선택된다)를 구비한다는 것을 발견하였다.
5. 실험예에서, 로피바카인을 주약으로 하여 서방제제를 제조하는 데 있어서, 동물(래트 발바닥 열판 자극법, 수술 후 통증 모형 Von Frey침 기계적 통증 측정법) 실험 결과가 증명하다시피, 보통 로피바카인 주사액(메탄술폰산염 또는 염산염)이 신경 차단을 측정할 수 있는 지속 시간은 2시간 정도(문헌 자료는 인체의 진통 시간은 약 6~8시간이라고 보여준다)이지만, 본 발명의 서방형 약물전달시스템(선택된 약물은 로피바카인 유리 알칼리또는 메탄술폰산염이다)은 효과가 빠르고, 작용 지속 시간이 현저히 연장된다.
6. 본 발명의 약물전달시스템에서 바람직하게 선택된 활성 약물인 로피바카인은 국소 혈관 수축 작용이 있는 바, 그 국소 약물 투여 후, 상처의 출혈량을 감소시킬 수 있고, 상처의 부기를 빨리 내려가게 하고 상처가 빨리 유합되게 한다.
7. 본 발명의 약물전단시스템에서 사용한 활성 약물 로피바카인은 국소 혈관 수축 작용이 있는 바, 그 국소 약물 투여 후, 약물이 혈관을 통하여 혈액 순환 계통에 진입되는 조제량을 감소시킬 수 있고, 부분적으로 약물의 심장과 신경에 대한 독성을 감소시킬 수 있으며, 중추 신경 진통제와 비교해 보면, 임상에서의 부작용이 현저히 낮다.
8. 현재, 임상 실제 조작에서, 수술 후 환자에게 비교적 많이 사용하는 진통 펌프 일정 속도 정맥 또는 경맥외 주입 약물로 진통을 진행하는데, 본 발명과 비교해 보면, 임상에서는 주요하게 상처 부근의 근육내에 주사하여, 상처를 침윤시키고, 신경절 부위에 주사하는 등 국소 약물 투여 방식을 사용하므로, 본 발명의 제품은 사용이 편리하고, 안정성이 보다 높다.
9. 본 발명의 바람직한 로피바카인 서방형 약물전달시스템은 수술 후의 국소 마취 진통에 사용될 수 있는 외에, 상이한 약물 투여 형식으로 제조될 수도 있는 바, 대상 포진, 병리 변화 또는 약물 등으로 인한 신경성 통증, 안면 신경통, 삼차 신경통, 관절통, 근육통, 외치 염증성 통증, 암으로 인한 통증, 절상(incised wound), 찰과상, 자상 등 기계적 손상으로 인한 상처에 대한 진통, 탕상 상처에 대한 진통, 화상 상처에 대한 진통, 및 총알, 폭발, 화약, 화학적으로 일으킨 전쟁 상처로 인한 통증 등 방면에 대한 진통 치료에 사용될 수 있고, 이의 약물 투여 형식은 다양하여, 주사, 도포, 스프레이 등 형식일 수 있다.
10. 본 발명의 가장 바람직한 주약은 로피바카인 유리 알칼리이며, 이것으로 제조된 국소 마취 서방제제, 로피바카인은 일정한 운동 신경과 감각 신경이 서로 분리되는 특징을 가지고 있기에, 국소 마취시 운동 신경 차단이 비교적 가볍고, 환자의 운동 회복이 비교적 빠르다.
도 1: 로피바카인 서방제제(처방 1)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 2: 로피바카인 서방제제(처방 2)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 3: 로피바카인 서방제제 처방 3)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 4: 로피바카인 서방제제(처방 4)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 5: 로피바카인 서방제제(처방 5)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 6: 로피바카인 서방제제(처방 6)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 7: 로피바카인 서방제제(처방 7)를 래트 근육내에 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 8: 로피바카인 서방제제(처방 8)를 래트 근육내 주사한 후의 감각 신경 차단 시간 곡선도
도 9: 상이한 처방의 로피바카인 서방제제를 래트 근육내에 주사(수술 후 통증의 모형)한 후의 감각 신경 차단 시간의 주상도 중, 상기 처방 1~8은 표 4의 배합 방법에서 온 것이다.
아래의 실험예와 실시예를 통하여 본발명의 처방, 제조방법, 용도에 대해 진일보로 설명을 진행하지만, 본 발명을 제한하지 않는다.
실험예 1 로피바카인 유리 알칼리 및 상응한 염류의 용해성 시험
적당한 양의 로피바카인 유리 알칼리 및 이의 염류(메탄술폰산염, 염산염) 원료 약을 각각 정밀하게 취하고, 무수 에탄올, 벤질 알콜, 글리세롤 모노아세테이트, 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트, 참기름, 콩기름, 올레산에틸, 옥수수유, 피마자유, 올리브유, 테트라글리콜 등을 각각 1ml씩 넣어 용해 정황을 관찰하는데, 완전히 용해되면, 포화상태가 될 때까지 약물을 계속하여 첨가하여, 약물의 상이한 용매 중에서의 용해도 범위를 초보적으로 확정하는데, 하기의 표와 같다.
로피바카인 및 이의 염류가 부분적 상이한 용매 중에서의 용해도(25℃)
용매 명칭 용해도(mg/ml)
　 로피바카인 유리 알칼리 메탄술폰산 로피바카인 염산 로피바카인
무수 에탄올 155 320 95
벤질 알콜 225 550 140
글리세롤 모노아세테이트 18 50 30
벤질 벤조에이트 70 2 2.5
에틸락테이트 80 198 16.5
콩기름 9.6 2.5 2
참기름 11.7 1.7 2
올레산에틸 14.9 2 2.2
옥수수유 9.4 1.7 2.5
피마자유 17 2 1.7
올리브유 9.8 2 1.7
테트라글리콜 39.6 13.2 9
실험 결과가 보여준 바와 같이, 상온 25℃에서, 로피바카인 유리 알칼리가 무수 에탄올, 벤질 알콜 중에서의 용해도가 모두 150mg/ml를 초과한 것으로, 용해성이 비교적 좋고, 그 다음으로 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트, 테트라글리콜에서의 용해성이 좋으며; 메탄술폰산 로피바카인이 무수 에탄올, 벤질 알콜, 에틸락테이트 중에서의 용해도가 모두 190mg/ml를 초과한 것으로, 용해성이 좋고, 그 다음으로 글리세롤 모노아세테이트 중에서의 용해성이 좋으며; 염산 로피바카인이 벤질 알콜 중에서의 용해도가 100mg/ml를 초과한 것으로, 용해성이 비교적 좋고, 그 다음으로 무수 에탄올, 글리세롤 모노아세테이트, 에틸락테이트 중에서의 용해성이 좋다. 따라서, 약물 용매는 무수 에탄올, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트 4종으로부터 선택될 수 있고, 그 다음으로 글리세롤 모노아세테이트, 테트라글리콜로부터 선택될 수도 있는 바, 여기서, 무수 에탄올, 벤질 알콜이 비교적 좋다.
실험예 2 상기 서방제제 약물전달시스템 중 (부분적) 약물전달체계의 초보적인 선별 실험
무수 에탄올, 벤질 알콜, 에틸락테이트, 벤질 벤조에이트, 글리세롤 모노아세테이트, 테트라글리콜을 약물 용매로 하고, 각각 올레산에틸, 글리세릴트리아세테이트, 피마자유, 콩기름, 옥수수유, 참기름, 중쇄 트리글리세라이드와 혼합하여 용해시키고, 부분 혼합 용매 중에 백유, 수소화 피마자유를 첨가하여, 상호 혼합 용해 정황을 관찰한다.
바람직한 부분적 약물 전달시스템은 하기와 같다.
벤질 알콜/올레산에틸
벤질 알콜/테트라글리콜
벤질 알콜/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/콩기름
벤질 알콜/참기름
벤질 알콜/옥수수유
벤질 알콜/피마자유
벤질 알콜/중쇄 트리글리세라이드
무수 에탄올/올레산에틸
무수 에탄올/테트라글리콜
무수 에탄올/벤질 벤조에이트
무수 에탄올/글리세릴트리아세테이트
무수 에탄올/피마자유
무수 에탄올/올레산에틸/콩기름
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/글리세릴트리아세테이트
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/콩기름
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유/수소화 피마자유
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/옥수수유
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/테트라글리콜
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/참기름
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/중쇄 트리글리세라이드
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/올레산에틸
벤질 알콜//벤질 벤조에이트/테트라글리콜
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/피마자유/수소화 피마자유
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름/백유
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/중쇄 트리글리세라이드
벤질 알콜/올레산에틸/콩기름
벤질 알콜/올레산에틸/콩기름/백유
무수 에탄올/글리세롤 모노아세테이트/테트라글리콜
무수 에탄올/글리세롤 모노아세테이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/글리세롤 모노아세테이트/테트라글리콜
벤질 알콜/글리세롤 모노아세테이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/글리세롤 모노아세테이/벤질 벤조에이트
무수 에탄올/에틸락테이트/올레산에틸
무수 에탄올/에틸락테이트/테트라글리콜
무수 에탄올/에틸락테이트/글리세릴트리아세테이트
무수 에탄올/에틸락테이트/벤질 벤조에이트
무수 에탄올/에틸락테이트/피마자유
벤질 알콜/에틸락테이트/올레산에틸
벤질 알콜/에틸락테이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/에틸락테이트/테트라글리콜
벤질 알콜/에틸락테이트/옥수수유
벤질 알콜/에틸락테이트/참기름
벤질 알콜/에틸락테이트/콩기름
벤질 알콜/에틸락테이트/피마자유
벤질 알콜/에틸락테이트/벤질 벤조에이트
벤질 알콜/에틸락테이트/중쇄 트리글리세라이드
벤질 알콜/무수 에탄올/피마자유/수소화 피마자유
벤질 알콜/무수 에탄올/올레산에틸
벤질 알콜/무수 에탄올/콩기름/백유
벤질 알콜/무수 에탄올/옥수수유
벤질 알콜/무수 에탄올/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/무수 에탄올/참기름
벤질 알콜/무수 에탄올/중쇄 트리글리세라이드
결과가 보여준 바와 같이, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 올레산에틸의 어느 한 가지와 에탄올의 혼합물은 콩기름, 참기름, 옥수수유 중의 한 가지와 아주 좋은 혼합 용해성을 구비하지만, 에탄올 단독으로는 콩기름, 참기름, 옥수수유와 혼합 용해되지 않는다. 피마자유는 에탄올, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 중의 어느 한 가지와 혼합될 수 있다.
실험예 3 서방제제 약물전달시스템 (부분적) 배합 방법 시험
일정한 양의 부피바카인 유리 알칼리, 염산 부피바카인, 로피바카인 유리 알칼리, 메탄술폰산 로피바카인, 염산 로피바카인, 아편계 진통제 데조신, 선택성 COX-2 억제제 파레콕시브를 각각 정밀하게 취하여, 약물 용매와 약물 서방제를 각각 첨가하여, 제제의 안정 정황을 관찰한다. 구체적인 실험 과정은 실험예 2와 유사하고, 실험 결과가 보여준 바와 같이, 상기 서방제제 약물전달시스템 배합 방법으로 할 수 있는 부분적 약물전달시스템 조성은 하기와 같다.
벤질 알콜/올레산에틸
벤질 알콜/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/콩기름
벤질 알콜/피마자유
벤질 알콜/참기름
벤질 알콜/옥수수유
벤질 알콜/중쇄 트리글리세라이드
무수 에탄올/올레산에틸
무수 에탄올/벤질 벤조에이트
무수 에탄올/글리세릴트리아세테이트
무수 에탄올/피마자유
무수 에탄올/올레산에틸/콩기름
무수 에탄올/올레산에틸/옥수수유
무수 에탄올/올레산에틸/참기름
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/글리세릴트리아세테이트
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/콩기름
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유/수소화 피마자유
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/옥수수유
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/테트라글리콜
무수 에탄올 Z벤질 벤조에이트/참기름
무수 에탄올/벤질 벤조에이트/중쇄 트리글리세라이드
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/올레산에틸
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/테트라글리콜
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/피마자유
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름/백유
벤질 알콜/벤질 벤조에이트/중쇄 트리글리세라이드
무수 에탄올/글리세롤 모노아세테이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/글리세롤 모노아세테이트/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/글리세롤 모노아세테이트/벤질 벤조에이트
무수 에탄올/에틸락테이트/올레산에틸
무수 에탄올/에틸락테이트/글리세릴트리아세테이트
무수 에탄올/에틸락테이트/벤질 벤조에이트
무수 에탄올/에틸락테이트/피마자유
벤질 알콜/에틸락테이트/올레산에틸
벤질 알콜/에틸락테이트/옥수수유
벤질 알콜/에틸락테이트/참기름
벤질 알콜/에틸락테이트/콩기름
벤질 알콜/에틸락테이트/피마자유
벤질 알콜/에틸락테이트/벤질 벤조에이트
벤질 알콜/에틸락테이트/중쇄 트리글리세라이드
벤질 알콜/무수 에탄올/피마자유
벤질 알콜/무수 에탄올/피마자유/수소화 피마자유
벤질 알콜/무수 에탄올/올레산에틸
벤질 알콜/무수 에탄올/콩기름
벤질 알콜/무수 에탄올/옥수수유
벤질 알콜/무수 에탄올/글리세릴트리아세테이트
벤질 알콜/무수 에탄올/참기름
벤질 알콜/무수 에탄올/중쇄 트리글리세라이드
시험 결과가 제시한 바와 같이, 로피바카인 유리 알칼리, 메탄술폰산 로피바카인, 염산 로피바카인이 벤질 벤조에이트와 에탄올, 벤질 알콜 중의 한 가지 혼합물 중에서의 용해도가 현저히 크고, 데조신과 파레콕시브가 에탄올, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트 등 중에서의 용해성이 모두 양호하다.
실험예 4 상이한 국소 마취제가 서방형 약물전달시스템에서의 용해성 검증
실험예 2, 실험예 3의 결과를 참조하면, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/피마자유, 벤질 알콜/올레산에틸/피마자유, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름, 벤질 알콜/올레산에틸/콩기름, 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유, 에탄올/올레산에틸/피마자유, 에탄올/벤질 벤조에이트/콩기름, 벤질 알콜/중쇄 트리글리세라이드, 올레산에틸/콩기름 약물전달시스템을 예로 하여, 상이한 국소 마취제가 서방형 약물전달시스템 중에서의 용해성을 검증하되, 국소 마취제는 프로카인 유리 알칼리, 염산 프로카인, 리도카인 유리 알칼리, 염산 리도카인, 부피바카인 유리 알칼리, 염산 부피바카인, 테트라카인 유리 알칼리, 염산 테트라카인, 디부카인 유리 알칼리, 염산 디부카인, 아티카인(articaine) 유리 알칼리, 염산 아티카인 총 12종으로부터 선택되고, 12종의 국소 마취제를 각각 선택된 약물전달시스템 중에 첨가하여, 약물 용해성 정황을 관찰한다(규격은 15~20mg/ml이고, 관찰 조건은 25℃, 24시간이며, 상황을 기록하고, 관찰 조건은 4℃, 24시간이며, 상황을 기록한다)
결과가 보여준 바와 같이, 25℃일 경우, 12종 국소 마취제가 선택된 상이한 약물전달시스템 중에서의 용해성이 양호하고; 4℃일 경우, 12종 국소 마취제가 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/피마자유, 벤질 알콜/올레산에틸/피마자유, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름, 벤질 알콜/올레산에틸/콩기름, 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유, 에탄올/올레산에틸/피마자유, 에탄올/벤질 벤조에이트/콩기름, 벤질 알콜/중쇄 트리글리세라이드에서의 용해성이 좋으며, 제제가 맑고, 프로카인, 테트라카인이 올레산에틸/콩기름 약물전달시스템 중에서 약간 침전되며, 나머지 국소 마취 약물은 올레산에틸/콩기름 약물전달시스템 중에서의 용해성이 양호하다.
실험예 5 약물제제의 체외 안정성 실험
실험예 3에서 선택된 로피바카인 유리 알칼리, 메탄술폰산 로피바카인 약물전달시스템 처방 경험의 기초상에서, 벤질 알콜/올레산에틸, 무수 에탄올/올레산에틸, 벤질 알콜/무수 에탄올/올레산에틸, 벤질 알콜/피마자유, 벤질 알콜/콩기름, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/콩기름, 무수 에탄올/벤질 벤조에이트/콩기름, 무수 에탄올/올레산에틸/콩기름, 무수 에탄올/피마자유, 벤질 알콜/올레산에틸/콩기름, 무수 에탄올/올레산에틸/피마자유, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/피마자유, 무수 에탄올/벤질 벤조에이트/피마자유, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/올레산에틸, 벤질 알콜/벤질 벤조에이트/올레산에틸/콩기름 처방을 선택하여, 일정한 양의 메탄술폰산 로피바카인 또는 로피바카인 유리 알칼리를 용해시켜, 실온에서 24h 동안 방치하고, 그 용해 안정성을 관찰하고 통계내었고, 4℃에서 24시간 동안 방치하여, 그 용해 안정성을 관찰하고 통계내었다.
상이한 농도의 로피바카인 서방제제의 용해 안정성의 실험 결과
처방 첨가 약물 비고 농도(mg/ml) 상온 25℃ 저온 4℃
벤질 알콜(10%)/올레산에틸(90%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/올레산에틸(90%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 극히 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/올레산에틸(90%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(90%) 로피바카인 유리 알칼리 25 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(90%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(90%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 소량의 침전
벤질 알콜(8%)/무수 에탄올(8%)/올레산에틸(84%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 맑음
벤질 알콜(8%)/무수 에탄올(8%)/올레산에틸(84%) 로피바카인 유리 알칼리 45 맑음 맑음
벤질 알콜(8%)/무수 에탄올(8%)/올레산에틸(84%) 로피바카인 유리 알칼리 50 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/피마자유(90%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/피마자유(90%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/피마자유(90%) 로피바카인 유리 알칼리 45 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/콩기름(90%) 로피바카인 유리 알칼리 25 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/콩기름(90%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 극히 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/콩기름(90%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/피마자유(90%) 로피바카인 유리 알칼리 25 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/피마자유(90%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/피마자유(90%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 극히 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 45 맑음 극히 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 침전
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 25 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 침전
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/피마자유(60%) 로피바카인 유리 알칼리 25 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/피마자유(60%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/피마자유(60%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 45 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 50 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 30 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 맑음
무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 40 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/올레산에틸(60%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 맑음
벤질 알콜(8%)/벤질 벤조에이트(42%)/올레산에틸(50%) 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 극히 미량의 침전
벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/올레산에틸(30%)
콩기름(30%)		 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 맑음
벤질 알콜(8%)/벤질 벤조에이트(42%)/올레산에틸(25%)
콩기름(25%)		 로피바카인 유리 알칼리 35 맑음 극히 미량의 침전
벤질 알콜(12%)/올레산에틸(88%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(14%)/올레산에틸(86%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 미량의 침전
벤질 알콜(16%)/올레산에틸(84%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 맑음
무수 에탄올(16%)/올레산에틸(84%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 미량의 침전
무수 에탄올(18%)/올레산에틸(82%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 맑음
무수 에탄올(20%)/올레산에틸(80%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 맑음
벤질 알콜(6%)/무수 에탄올(6%)/올레산에틸(84%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 맑음
벤질 알콜(8%)/무수 에탄올(8%)/올레산에틸(84%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 맑음
벤질 알콜(10%)/무수 에탄올(10%)/올레산에틸(84%) 메탄술폰산 로피바카인 12 맑음 미량의 침전
실험결과가 보여준 바와 같이, 상이한 온도에서, 처방 1. 벤질 알콜(8%)/무수 에탄올(8%)/올레산에틸(84%), 2. 벤질 알콜(10%)/피마자유(90%), 3. 벤질 알콜(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%), 4. 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%), 5. 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%), 6. 무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%), 7. 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/ 올레산에틸(60%), 8. 벤질 알콜(8%)/벤질 벤조에이트(42%)/올레산에틸(50%), 9. 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/올레산에틸(30%)/콩기름(30%), 10. 벤질 알콜(8%)/벤질 벤조에이트(42%)/올레산에틸(25%)/콩기름(25%) 중에서 로피바카인 유리 알칼리의 최대 농도는 약 35mg/ml이고; 처방 11. 벤질 알콜(10%)/올레산에틸(90%), 12. 벤질 알콜(10%)/콩기름(90%), 13. 무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(30%)/콩기름(60%), 14. 무수 에탄올(10%)/올레산에틸(30%)/피마자유(60%) 중 로피바카인 유리 알칼리의 최대 농도는 30mg/ml을 초과하지만, 메탄술폰산 로피바카인이 상이한 처방 중에서의 용해도는 로피바카인 유리 알칼리보다 약간 차이가 난다.
각 서방제제의 용해가 안정한 전제하에서, 로피바카인 유리 알칼리 용해성이 비교적 좋은 처방에 대해 농도 측정을 진행하였는 바, 주요 과정은 4℃에서 24h 동안 보존할 때의 용해성이 비교적 좋은 처방에 대하여, 상온에서 30일간 방치한 후, 맑음도를 관찰한 다음 비교적 좋은 것을 선별하여 농도 측정을 진행하되, 구체적인 결과는 하기 표와 같다.
로피바카인 서방제제의 구조 안정성(함량 측정) 실험 결과
번호 처방 첨가 약물 농도(mg/ml) 농도 측정(mg/ml)
1 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/콩기름(75%) 로피바카인 유리 알칼리 35 35.5
2 무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/콩기름(75%) 로피바카인 유리 알칼리 30 29.7
3 벤질 알콜(8%)/무수 에탄올(8%)/올레산에틸(84%)/ 로피바카인 유리 알칼리 45 44.3
4 벤질 알콜(10%)/피마자유 (90%) 로피바카인 유리 알칼리 40 41.2
5 벤질 알콜(10%)/올레산에틸(30%)/콩기름(60%) 로피바카인 유리 알칼리 30 30.2
6 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유 (75%) 로피바카인 유리 알칼리 45 45.9
7 무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유 (75%) 로피바카인 유리 알칼리 40 39.8
8 벤질 알콜(10%)/콩기름(90%) 로피바카인 유리 알칼리 30 30.3
실험 결과가 보여준 바와 같이, 로피바카인 유리 알칼리의 상이한 처방 중에서의 구조가 안정하고 분해되지 않는다.
실험예 6 무중독성 마취 진통 서방제제 복방의 초보적 연구
처방 표 4의 기초상에서, 각각 그 약물전달시스템 중에 상이한 조제량의 아편계 진통 약물 데조신과 선택성 C0X-2 억제제 파레콕시브를 투입하고, 상온 25°C와 저온 4°C(24h 정도 지속)에서 제제의 안정성을 관찰하였는데, 구체적인 결과가 보여준 바와 같이, 파레콕시브는 약물전달시스템 중에서의 용해성이 모두20mg/ml 이상(보통 주사제는 40mg/회, 6~12h/회이고, 일 조제량이 80mg을 초과하지 않는다)이고, 데조신과 약물전달시스템 중에서의 용해성이 모두 30mg/ml 이상(보통 주사제는 10mg/회, 2~4h/회이고, 일 조제량이 120mg을 초과하지 않는다)이므로, 상기 약물전달시스템 중에 데조신 또는 파레콕시브와 로피바카인 유리 알칼리 두 가지의 혼합물을 동시에 사용할 수 있음으로써, 협동 진통 작용(상이한 작용 타깃 진통 약물을 동시에 사용할 시 일정한 협동성을 구비한다)을 구비하는 서방형 진통 복방 제제를 구성할 수 있다.
실험예 7 상이한 처방의 근육내 주사가 래트 상처 유합에 대한 영향
실험군과 조제 약물 투여량: 230~250g이고, 웅성이며, 65마리 정도인 SD래트에 대하여 2~3일간 적응성 사육을 진행한 후, 체중에 따라 선별하고 10군으로 나누되, 매 한 가지의 군에 6마리씩 나누고, 각 군은 각각 모형 대조군으로서, 로피바카인 주사액 군, 로피바카인제제-1군, 로피바카인제제-2군, 로피바카인제제-3군, 로피바카인제제-4군, 로피바카인제제-5군, 로피바카인제제-6군, 로피바카인제제-7군, 로피바카인제제-8군(구체적인 처방과 규격은 표 4를 참조바람), 모형 대조군에 생리 식염수를 주사하고, 로피바카인 주사액 군, 로피바카인제제-1~8군의 약물 투여량은 0.5ml/마리이다.
기본적인 실험 방안 과정: 시험 동물에 대해 선별과 체중에 따라 군을 나눈 후, 각 실험군 래트에 대해 먼저 등 부위의 털을 제거하고, 이튿날에 수술을 진행하여 2cm*lcm 래트 등 부위의 전층 결손 상처의 표면 모형을 만들고 D0이라고 표기를 하며, 촬영 기록한다. 랜덤으로 군을 나누어, 군에 따라 약물을 투여하고, 약물 투여 방식은 상처 부근 멀티 포인트 근육내 주사이다.
지표의 관측: 각각 약물 투여한 후 D1, D3, D7, D14, D21에 대해 상이한 시간의 각 군의 래트 상처의 표면 유합 정황을 관측하며, 상처의 표면 유합 면적과 회복 정황에 따라 평점을 진행하고 기록을 촬영한다.
결과 평가: 표 5에서 보여준 바와 같이, 상이한 군별, 상이한 관측점 래트 상처의 표면 유합 정황에 대해 비교성 평가를 진행한 결과, 상이한 처방의 로피바카인 서방제제 처방은 래트 상처 유합에 대해 현저한 영향이 없다는 것이 드러났다.
상이한 처방의 로피바카인 제제가 래트 상처 유합 정황에 대한 평점 (n=6)
군을 나눔 D1 D3 D7 D14 D21
공백 대조군 ―― 18.37% 49.36% 88.38% 97.39%
메탄술폰산 로피바카인 주사액 군 ―― 22.41% 55.31% 79.27% 96.37%
로피바카인제제 1군 ―― 19.32% 61.97% 89.26% 98.13%
로피바카인제제 2군 ―― 24.42% 49.12% 90.15% 96.58%
로피바카인제제 3군 ―― 28.18% 57.30% 93.27% 94.96%
로피바카인제제 4군 ―― 20.21% 54.18% 87.36% 98.46%
로피바카인제제 5군 ―― 22.87% 57.26% 81.25% 99.15%
로피바카인제제 6군 ―― 19.90% 51.74% 78.54% 96.33%
로피바카인제제 7군 ―― 23.45% 62.57% 85.42% 99.37%
로피바카인제제 8군 ―― 19.81% 58.22% 79.48% 96.75%
실험예 8 처방의 로피바카인 서방제제 약력학 연구(열 자극법)
실험군과 조제 약물 투여량: 230~250g이고, 웅성이며, 110마리 정도인 SD래트에 대하여 2~3일간 적응성 사육을 진행한 후, 실험을 진행하고, 본 실험은 총 17군으로 나누되, 각 군은 각각 로피바카인 주사 용액 군으로서, 로피바카인제제-1군, 용매 1 군, 로피바카인제제-2군, 용매 2군, 로피바카인제제-3군, 용매 3군, 로피바카인제제-4군, 용매 4군, 로피바카인제제-5군, 용매 5군, 로피바카인제제-6군, 용매 6군, 로피바카인제제-7군, 용매 7군, 로피바카인제제-8군, 용매 8군(구체적인 처방과 규격은 표 4를 참조바람), 각 군의 약물 투여량은 모두 0.5ml/마리이다.
구체적인 실험 과정:
1. 감각 신경 차단 시험: 110마리 웅성 SD래트 중에서 반응시간이 6~8s인 동물 102마리를 선별해내고(선별방법은 열복사법이고, 구체적인 조작은 검출방법을 참조바람), 17군으로 나누되, 구체적으로 상기 내용과 같다. 각 군에 각각 메탄술폰산 로피바카인 주사액, 상이한 처방의 로피바카인 서방제제, 및 그에 상응한 블랭크(blank) 용매를 0.5ml/마리의 투여량으로 투여하였다. 구체적인 조작 방식은 적당한 양의 에테르로 래트를 마취시키는데, 오른쪽 사완골 대전자와 좌골 신경 결절 사이의 연결선 상에 위치하고, 오른쪽 사완골 대전자 연결선 상의 1/3에 가까운 위치에 앞내측 방향을 향해 바늘 뒷부분을 45° 올려 바늘 끝이 뼈에 닿을 때까지 꽂은 후 다시 뒤로 1mm 뽑고, 약물을 주입한다.
검출방법: 열복사/발을 드는 방법에 있어서, 래트가 자유롭게 유리판 상에 서도록 하고, 동물이 조용해진 다음 측정을 진행한다. 복사 열원은 렌즈를 투과하여 초점을 모은 후 직경이 약 4 밀리미터인 광속을 발사하는데, 조사 강도(약52℃ 정도)를 조절하여, 복사 광원을 유리판에 이르게 하며, 유리판을 두고 래트의 뒷발바닥 부위에 조사되게 한다. 광원과 타이머를 서로 연결시키고, 즉 조사를 시작함과 동시에 스톱워치를 작동시키고, 동물이 뒷발을 들 때, 광원이 자동으로 꺼짐과 동시에 시간 기록이 정지된다. 측정된 시간 간격이 바로 이가 반응(발을 드는)을 도피하는 잠복기이다. 15sec를 그 조사 시간의 상한으로 하고, 초과할 시 15sec계를 누른다. 시험을 받는 래트가 뒷발을 열판에 놓았을 때부터 움츠리기까지의 시간을 기록하고, 매 한 마리의 뒷발에 대해 각각 2회 측정하며(래트 발바닥이 화상을 입는 것을 방지하기 위해, 제1회에 13sec 동안 측정하였으면, 제2회를 측정할 필요가 없다), 동일한 뒷발에 대한 연속적인 측정 간격 시간은 응당 10min보다 커야 하고, 두 차례 측정한 평균치는 각 뒷발의 통증 역치로 한다.
검출 시간: 각 실험군은 약물 투여 전, 약물 투여 후1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 32h, 48h, 56h, 72h 동안에 각 군 래트 약물 투여측의 발을 드는 시간을 기록하고, 각각 2회 측정하며 평균치를 취하여 상기 시점의 상기 측 뒷발의 약물 투여 후의 잠복기(post-drumg latency, DL)로 한다.
2. 운동 신경 차단 측정: 감각 차단을 관찰하는 동시에, 4급 평점법을 사용하여 각 군의 래트의 운동 신경 차단 정황에 대해 평가를 진행한다.
1급: 발을 정상적으로 운동하고, 움츠리며, 펴고, 구를수 있다.
2급: 발을 움츠릴 수 있고, 구부(만곡과 안으로 거둠)린 후 다시 펴지만 펴는 능력이 비교적 약하다.
3급: 발을 움츠릴 수 있지만, 구부(만곡과 안으로 거둠)린 후 다시 펴지 못한다.
4급: 발의 움츠림, 구부림과 펴는 능력을 상실하고, 또한 래트의 걸음새에 결함이 있게 된다.
여기서 1급은 운동 차단이 없다는 것을 표시하고, 2급은 부분적으로 운동 차단이 있다는 것을 표시하며, 3급과 4급은 운동 차단이 완전히 발생된다는 것을 표시하는 바, 약물 투여 후1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 32h, 48h, 56h, 72h 동안 각 군 래트 약물 투여측 뒷발의 운동 차단 정황을 관찰하고, 평가 급수를 기록하며, 운동 차단 지속 시간을 고찰한다.
통계학 처리
SPSS 소프트웨어로 통계학 처리를 진행하였고, 계량 자료는 단일구성인자 분산으로 비교를 진행하였으며, 결과는 평균수±표준차(
Figure 112015082035660-pct00001
)으로 표시하고, 운동 차단 등급평정 득점을 진행하여 전환(1급은 1과 같고, 2급은 2와 같으며, 3급은 3과 같고, 4급은 4와 같음)시킨 다음, 순위합검정(rank sum test)으로 비교를 진행하는데, p<0.05이면 통계학적 차이가 있다는 것을 표시하고, p<0.01이면 현저한 통계학적 의미가 있다는 것을 표시한다.
실험 결과
실험결과는 표 7, 표 8, 도 1~도 8과 같이, 상이한 처방의 로피바카인 서방제제는 모두 일정한 지속적 진통 작용을 구비하고, 부분적 제제는 24시간 지속할 수 있으며, 심지어 32시간 이상도 지속할 수 있고, 상이한 처방 용매(표 9, 표 10, 도 1~도 8과 같이)는 주약 효과에 대해 현저한 간섭 현상이 없다.
실험예 9 상이한 처방 로피바카인 서방제제 약력학 연구 (수술 후 통증 모형)
실험 동물: SD래트, 300~330g, 웅성, 70마리 정도, 2~3일간 적응성 사육을 진행한 후, 수술 후 통증 모형의 구성을 진행한다.
수술 후 통증 모형의 구성방법: 복강에 10% 클로랄하이드레이트(Chloral hydrate)를 주사하여 래트를 마취시키고, 오른쪽 발꿈치와 0.5cm 되는 위치에서, 메스로 래트 오른쪽 뒷발바닥에서 세로로 하나의 1cm 길이의 상처를 절개한 다음, 피하의 발 인대와 근육을 찾아서, 작은 엘보 핀셋으로 들어올리고, 그 위에서 세로로 3~4곳(인대와 근육이 끊어지지 않도록 유지) 절개하여, 손상을 일으키며, 탈지면으로 흐르는 피를 빨아내고, 발바닥의 피부에 대해 매트리스 봉합을 진행하며, 마지막으로 왼쪽 뒷다리 근육내에 50mg의 암피실린나트륨(Ampicillin sodium)을 주사하여 감염을 예방한다.
실험군과 조제 약물 투여량: 수술이 끝난 후, 래트로 하여금 하룻밤 회복하게 하고, 이튿날 아침에 통증 역치를 측정(기계적 통증-발을 드는 방법)한 후, 통증 역치에 따라 랜덤으로 10군으로 나누되, 매 하나의 군에는 6마리가 있고, 각각 모형 대조군으로서, 메탄술폰산 로피바카인 주사액-1군, 로피바카인제제-2군, 용매 2군, 로피바카인제제-3군, 용매 3군, 로피바카인제-4군, 용매 4군, 로피바카인제제-5군, 용매 5군(구체적인 처방과 규격은 표 6을 참조바람), 로피바카인 주사액 군, 로피바카인제제-2~5군, 용매 2~5군 약물 투여량은 모두 0.5ml/마리이다.
약물 투여 방식: 래트의 오른쪽 대퇴골 대전자와 좌골 신경 결절 사이의 연결선 상에 위치하고, 오른쪽 대퇴골 대전자 연결선 상의 1/3에 가까운 위치에 앞내측 방향을 향해 바늘 뒷부분을 45° 올려 바늘 끝이 뼈에 닿을 때까지 꽂은 후 다시 뒤로 1mm 뽑고, 약물을 주입한다.
검출방법, 기계적 통증-발을 드는 방법: 래트가 자유롭게 철망 상에 서도록 하고, 조용해진 다음, 전자 Von Frey로 그 오른쪽 뒷발에 한하여 측정을 진행하여, max치를 취하여 통증 역치로 하고, 매 한 마리의 래트에 대해 각각 2회 측정하며, 기간 간격은 5분 이상이며, 평균치를 취한다.
측정 시간: 약물 투여 전, 약물 투여 후 1h, 2h, 4h, 8h, 24h, 32h, 48h, 56h, 72h.
데이터 분석: SPSS 소프트웨어로 통계학 처리를 진행한다. 계량 자료는 단일구성인자 분산으로 비교를 진행하였으며, 평균수±표준편차(
Figure 112015082035660-pct00002
)으로 표시하고, p<0.05이면 통계학적 차이가 있다는 것을 표시하고, p<0.01이면 현저한 통계학적 의미가 있다는 것을 표시한다.
수술 후 통증의 실험 처방
번호 처방 첨가 약물 비고 농도(mg/ml) 농도 측정(mg/ml)
1 주사용 물(100%)/약용 염화나트륨 메탄술폰산 로피바카인 12 11.8
2 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 45 45.7
3 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/피마자유(75%) 로피바카인 유리 알칼리 50 49.2
4 벤질 알콜(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/콩기름(75%) 로피바카인 유리 알칼리 35 35.1
5 무수 에탄올(10%)/벤질 벤조에이트(15%)/콩기름(75%) 로피바카인 유리 알칼리 30 31.1
주: 메탄술폰산 로피바카인은 시중에서 판매되는 규격에 따라 조제된다.
실험결과: 표 11, 도 9와 같이, 로피바카인 주사액 조제 약물 투여량이 비교적 적고(조제 약물 투여량이 서방제제과 동일하면, 동물의 행동이 비정상적이고 심지어 사망까지 초래할 수 있다), 지속 가능한 진통시간은 2시간 정도이지만, 상이한 처방의 로피바카인 서방제제의 지속성 진통 시간은 적어도 24시간이며, 개별적인 처방은 32시간 이상에 도달할 수 있으며, 로피바카인 서방제제의 지속성 진통 약효 작용이 비교적 좋다.
Figure 112015082035660-pct00003
Figure 112015082035660-pct00004
Figure 112015082035660-pct00005
Figure 112015082035660-pct00006
Figure 112015082035660-pct00007
구체적인 실시 방식
실시예 1
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 10mg
벤질 알콜 0.1ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 10mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 2
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 1600mg
벤질 알콜 7.5ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 2.5ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 1600mg의 로피바카인 유리 알칼리를 단계를 나누어 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 3
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 10mg
에탄올 0.1ml
올레산에틸(또는 피마자유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 10mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 피마자유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 4
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 750mg
에탄올 5ml
올레산에틸(또는 피마자유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 750mg의 로피바카인 유리 알칼리를 단계를 나누어 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 피마자유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 5
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 10mg
벤질 벤조에이트 0.1ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 벤조에이트를 취하고, 10mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 6
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 500mg
벤질 벤조에이트 7ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 벤조에이트를 취하고, 500mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다: 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 7
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 50mg
벤질 알콜 0.1ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법; 처방량의 벤질 알콜과 소량의 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 취하고, 50mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유) 을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 8
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 1000mg
벤질 알콜 4ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 1000mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 9
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 50mg
에탄올 0.1ml
올레산에틸(또는 피마자유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올과 소량의 올레산에틸(또는 피마자유)를 취하고, 50mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 피마자유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 10
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 600mg
에탄올 4ml
올레산에틸(또는 피마자유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 600mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 피마자유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 11
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
벤질 알콜 1ml
올레산에틸을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 12
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 250mg
에탄올 1ml
올레산에틸을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 250mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 13
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 450mg
에탄올 0.8ml
벤질 알콜 0.8ml
올레산에틸을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 에탄올을 취하고, 450mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 14
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 350mg
벤질 알콜 1ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 350mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 피마자유를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 15
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
벤질 알콜 1ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 콩기름을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 16
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 250mg
에탄올 1ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 250mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 피마자유를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 17
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
벤질 알콜 1ml
올레산에틸 3ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법; 처방량의 벤질 알콜, 올레산에틸을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 콩기름을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 18
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300 mg
벤질 알콜 1ml
벤질 벤조에이트 3ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 콩기름을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 19
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 250mg
에탄올 1ml
올레산에틸 3ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올, 올레산에틸을 취하고, 250mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 콩기름을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 20
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
에탄올 1ml
벤질 벤조에이트 3ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올, 벤질 벤조에이트를 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 콩기름을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 21
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 450mg
벤질 알콜 1ml
벤질 벤조에이트 1.5ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 450mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 피마자유를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 22
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
에탄올 1ml
올레산에틸 3ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올, 올레산에틸을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 피마자유를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 23
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 400mg
에탄올 1ml
벤질 벤조에이트 1.5ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올, 벤질 벤조에이트를 취하고, 400mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 피마자유를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 24
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 500mg
에탄올 1ml
벤질 벤조에이트 3ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올, 벤질 벤조에이트를 취하고, 500mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 피마자유를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 25
제제 배합 방법:
메탄술폰산 로피바카인 120mg
에탄올 1.8ml
올레산에틸 10ml
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 120mg의 메탄술폰산 로피바카인을 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 26
제제 배합 방법:
메탄술폰산 로피바카인 120mg
벤질 알콜 1.6ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 120mg의 메탄술폰산 로피바카인을 투여하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 27
제제 배합 방법:
메탄술폰산 로피바카인 120mg
벤질 알콜 0.8ml
에탄올 0.8ml
올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 에탄올을 취하고, 120mg의 메탄술폰산 로피바카인을 천천히 투여하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸(또는 콩기름 등 식물유)을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 28
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 450mg
에틸락테이트 5ml
올레산에틸을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에틸락테이트를 취하고, 450mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 올레산에틸을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 29
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 400mg
에틸락테이트 5ml
글리세릴트리아세테이트를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에틸락테이트를 취하고, 400mg의 로피바카인 유리 알칼리를 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 다음 글리세릴트리아세테이트를 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 넣고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 30
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 350mg
에탄올 0.6ml
벤질 알콜 0.8ml
올레산에틸 4ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올과 벤질 알콜을 취하고, 350mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 4ml의 올레산에틸을 약물 용액 중에 천천히 넣고, 균일하게 혼합하여 교반시킨 다음, 콩기름을 약물 용액 중에 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 31
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 250mg
에탄올 1ml
피마자유(수소화 피마자유 15%(W/V)를 함유)를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올을 취하고, 250mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 피마자유(수소화 피마자유 15%(W/V)를 함유)를 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 32
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
벤질 알콜 1ml
피마자유(수소화 피마자유 15%(W/V)를 함유)를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 피마자유(수소화 피마자유 15%(W/V)를 함유)를 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 33
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
벤질 알콜 1ml
콩기름(백유 15%(W/V)를 함유)을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 콩기름(백유 15%(W/V)를 함유)을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 34
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 350mg
데조신 350mg
벤질 알콜 1ml
벤질 벤조에이트 1.5ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 350mg의 로피바카인 유리 알칼리, 350mg의 데조신을 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 콩기름을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 35
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
데조신 350mg
무수 에탄올 1ml
벤질 벤조에이트 1.5ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 무수 에탄올, 벤질 벤조에이트를 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리, 350mg의 데조신을 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 콩기름을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 36
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 450mg
데조신 400mg
벤질 알콜 1ml
벤질 벤조에이트 1.5ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 450mg의 로피바카인 유리 알칼리, 400mg의 데조신을 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 피마자유를 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 37
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
데조신 350mg
벤질 알콜 1ml
올레산에틸 3ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리, 350mg의 데조신을 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 처방량의 올레산에틸을 넣고, 균일하게 혼합 교반시킨 다음, 콩기름을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 균일하게 혼합 교반시켜, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 38
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 350mg
파레콕시브 350mg
벤질 알콜 1ml
벤질 벤조에이트 1.5ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법; 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 350mg의 로피바카인 유리 알칼리, 350mg의 파레콕시브를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 콩기름을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 39
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 300mg
파레콕시브 250mg
벤질 알콜 1ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 300mg의 로피바카인 유리 알칼리, 250mg의 파레콕시브를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 콩기름을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 40
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 450mg
파레콕시브 450mg
벤질 알콜 0.8ml
무수 에탄올 0.8ml
올레산에틸을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 무수 에탄올을 취하고, 450mg의 로피바카인 유리 알칼리, 450mg의 파레콕시브를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 올레산에틸을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 41
제제 배합 방법:
로피바카인 유리 알칼리 400mg
파레콕시브 350mg
벤질 알콜 1.0ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜을 취하고, 400mg의 로피바카인 유리 알칼리, 350mg의 파레콕시브를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 피마자유를 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 42
제제 배합 방법:
프로카인 유리 알칼리 150mg
벤질 알콜 1.0ml
벤질 벤조에이트 3.0ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 150mg의 프로카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 피마자유를 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 43
제제 배합 방법:
디부카인 유리 알칼리 150mg
벤질 알콜 1.0ml
벤질 벤조에이트 3.0ml
피마자유를 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트를 취하고, 150mg의 디부카인 유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 피마자유를 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.
실시예 44
제제 배합 방법:
아티카인 유리 알칼리 180mg
에탄올 1.0ml
벤질 벤조에이트 3.0ml
콩기름을 10ml가 될 때까지 첨가
제조 공법: 처방량의 에탄올, 벤질 벤조에이트를 취하고, 180mg의 아티카인유리 알칼리를 천천히 투입하여, 이가 충분히 용해되도록 약간 가열하고 와동을 진행하여, 약물 용액을 얻는다. 콩기름을 10ml가 될 때까지 천천히 첨가하고, 와동을 진행하여 균일하게 혼합시키며, 막 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행하여, 각각 페니실린병에 넣고, 밀봉하여, 라이트 검사에 합격된 후, 포장한다.

Claims (18)

  1. 마취 진통제, 약물 용매, 약물 서방제로 조성된 무중독성 마취 진통 서방형 약물전달시스템에 있어서, 상기 서방형 약물전달시스템은 유성 조성물이며, 균일성을 구비하는 것을 특징으로 하고;
    상기 마취 진통제는 국소 마취제를 의미하는 바, 비스테로이드성 항염 진통제, 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량)도 포함하고, 상기 국소 마취제는 유리 알칼리 형태의 프로카인(procaine), 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 테트라카인(tetracaine), 디부카인(dibucaine), 및 에티도카인(etidocaine)을 포함하며, 이들의 염도 포함하는데, 상기 염은 메탄술폰산염, 염산염, 구연산염, 황산염, 젖산염, 호박산염, 푸마르산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 시트르산염, 살리실산염, 및 말레산염을 포함하고; 상기 비스테로이드성 항염 진통제는 아스피린(aspirin), 디클로페낙나트륨(diclofenac sodium), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로신(naprosyn), 나부메톤(nabumetone), 술린닥(sulindac), 메페나믹산(mefenamic acid), 클로페나믹산(chlofenamic acid), 디클로페낙(diclofenac), 플루페나믹산(flufenamic acid), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 아미도피린(amidopyrine), 아날긴(Analgin), 페나세틴(phenacetin), 파라세타몰(paracetamol), 파레콕시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 바데콕시브(vadecoxib), 니메술리드(nimesulide)를 포함하며; 상기 아편계 진통제는 디히드로모르피논 (dihydromorphinone), 데조신(Dezocine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 코데인(codeine), 페티딘(pethidine), 펜타조신(pentazocine), 디아미논(diaminon), 에토르핀 (etorphine), 뷰시네진(bucinnazine), 부프레노르핀(buprenorphine), 트라마돌(tramadol), 알펜타닐(alfentanil), 레미펜타닐(remifentanil)을 포함하고;
    상기 약물 용매는 마취 진통제 또는 마취 진통제와 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저조제량), 비스테로이드성 항염진통제의 혼합물을 용해시킬 수 있는 천연 또는 인공합성 유기용매를 의미하고, 상기 약물 용매는 벤질 알콜(benzyl Alcohol), 에탄올(ethanol), 글리세롤 모노아세테이트(glycerol monoacetate), 에틸락테이트(ethyl lactate)，테트라글리콜(Tetraglycol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate) 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물을 포함하며;
    상기 약물 서방제는 콩기름, 참기름, 해바라기씨유, 땅콩유, 옥수수유, 채유, 올리브유, 면실유, 피마자유 등 천연 식물유, 또는 천연 식물유가 인공개량을 거친 반천연 유지, 유지 정제물을 포함하고; 상기 약물 서방제는 인공합성 유지로부터 선택될 수도 있는데, 중쇄(탄소고리의 길이가 C6-C12임) 트리글리세라이드(triglyceride), 장쇄(탄소고리의 길이가 C14-C24임) 트리글리세라이드, 올레산에틸(ethyl oleate), 글리세릴트리아세테이트(glyceryl triacetate), 백유, 시메티콘(simethicone)을 포함하며, 저용점 동물지방 유지일 수도 있고; 약물 서방제는 상기 천연 식물유, 상기 인공개량을 거친 반천연 유지, 상기 유지 정제물, 상기 인공합성 유지 및 상기 저용점 동물지방 유지 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물일 수도 있고;
    상기 마취 진통제의 농도는 1~160mg/ml(w/v)이고, 상기 약물 용매 비율은 1%~75%(v/v)이며, 상기 약물 서방제 비율은 25%~99%(v/v)인,
    무중독성 마취 진통 서방형 약물전달시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마취 진통제는 국소 마취제 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 조성물이거나, 또는 국소 마취제와 비스테로이드성 항염진통제, 아편계 진통제(중독성을 일으키지 않는 중, 저 조제량), 중의 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 조성물인 약물전달시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 마취 진통제는 국소 마취제 중의 상기 유리 알칼리 형태의 로피바카인 및 이의 염 중 한 가지, 두 가지 또는 두 가지 이상의 조성물인 약물전달시스템.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 마취 진통제는 유리 알칼리 형태의 로피바카인인 약물전달시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약물 용매는 에탄올, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 에틸락테이트, 테트라글리콜 중 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물인 약물전달시스템.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물서방제는 콩기름, 올레산에틸, 피마자유, 참기름, 땅콩유 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물인 약물전달시스템.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 마취 진통제 농도는 1~90mg/ml(w/v)이고, 상기 약물 용매 비율은 1%~50%(v/v)이며, 상기 약물 서방제 비율은 50%~99%(v/v)인 약물전달시스템.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 마취 진통제 농도는 12~50mg/ml(w/v)이고, 상기 약물 용매 비율은 10%~40%(v/v)이며, 상기 약물 서방제 비율은 60%~90%(v/v)인 약물전달시스템.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약물전달시스템의 약물 투여 제형은 주사제, 분무제, 에어로졸(aerosol), 연고제, 크림제, 도포제, 오인트먼트(ointment)를 포함하는 약물전달시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약물전달시스템의 약물 투여 제형은 주사제, 분무제, 도포제, 및 에어로졸을 포함하는 약물전달시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약물전달시스템의 약물 투여 제형은 주사제인 약물전달시스템.
  12. 마취 진통제 중의 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 혼합물을 정밀하게 취하여 약물 용매 중에 용해시키고, 약물이 완전히 용해될 때까지 초음파 또는 와동을 거친 다음, 한 가지, 두 가지 및 두 가지 이상의 서방제를 첨가하여, 초음파 또는 와동으로 균일하게 혼합시켜 수요되는 서방형 약물전달시스템 원액을 제조하는 원액 제조단계 A;
    무균 조건하에서, 제조된 약액을 여과시켜 잡질을 제거하고, 제균을 진행한 다음, 각각 페니실린병 또는 앰플(ampoule), 충전 가능한 주사기, 분무병, 에어로졸병(에어로졸병이면, 우선 약물 용액을 첨가한 다음, 발사제를 충전하고, 마지막으로 마개로 막는다) 등 용기 중에 넣고, 압착하여, 마개를 눌러 진통에 사용되는 서방형 약물전달시스템을 얻을 수 있는 무균 포장(sub-assembly)단계 B를 포함하는 제1항에 따른 약물전달시스템의 제조방법.
  13. 제1항에 따른 약물전달시스템을 포함하는 마취 진통용 약학조성물.
  14. 제1항에 따른 약물전달 시스템을 포함하는 수술 후 상처 통증에 대한 마취 진통용 약학조성물로서, 상기 상처 통증은 절상(incised wound), 찰과상, 자상 등 기계적 손상으로 인한 상처 통증; 탕상, 화상, 총알, 폭발, 화약, 화학적으로 일으킨 전쟁 상처로 인한 상처 통증; 대상 포진, 신경통, 관절통, 근육통, 내외치질병으로 인한 신체의 국소 염증성 손상 부위 통증; 및 암으로 인한 신체 국소 통증을 포함하는 마취 진통용 약학 조성물.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
CN101801415B (zh) 2007-05-25 2015-09-23 Rb医药品有限公司 利培酮化合物的持续递送制剂
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US10184145B2 (en) 2011-09-26 2019-01-22 Qiagen Gmbh Rapid method for isolating extracellular nucleic acids
KR102098980B1 (ko) 2012-07-26 2020-04-08 카무러스 에이비 오피오이드 제형
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
CN103933040A (zh) * 2014-03-25 2014-07-23 王寿世 一种加强型神经阻滞药物组合物
CN103933041B (zh) * 2014-04-21 2016-03-16 青岛市中心医院 一种包含布比卡因的局部麻醉组合物及其应用
GB201419091D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Camurus Ab Formulations
JP6935393B2 (ja) * 2015-05-28 2021-09-15 ルモサ セラピューティクス カンパニー， リミテッド セバコイルジナルブフィンエステルの徐放のための医薬製剤
ES2872549T3 (es) 2015-06-10 2021-11-02 Qiagen Gmbh Método para aislar ácidos nucleicos extracelulares usando partículas de intercambio aniónico
CN105030775A (zh) * 2015-07-13 2015-11-11 广州金中健医疗器材有限公司 一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法
WO2017036408A1 (zh) * 2015-09-01 2017-03-09 四川海思科制药有限公司 S-(-)-1-丙基-2',6'-二甲苯胺甲酰基哌啶晶体及其缓释制剂
CN108659100A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海新生源医药集团有限公司 具有镇痛作用的多肽及其应用
WO2019007441A1 (zh) * 2017-07-04 2019-01-10 山东丹红制药有限公司 一种包含地佐辛类似物酯的缓释混悬液及其制备方法
AU2018323436B2 (en) * 2017-08-28 2023-12-21 Tlc Biopharmaceuticals, Inc. Sustained-release anesthetic compositions and methods of preparation thereof
JP6582158B1 (ja) * 2017-10-30 2019-09-25 科研製薬株式会社 爪白癬治療用の外用製剤
CN111655236B (zh) * 2017-12-06 2024-01-09 湖州惠中济世生物科技有限公司 可注射长效局麻药半固体凝胶制剂
CN109896992A (zh) * 2017-12-08 2019-06-18 武汉软件工程职业学院 制备离子液体的方法及其应用
KR20200136990A (ko) * 2018-03-30 2020-12-08 티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드 서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법
CN108379269B (zh) * 2018-04-20 2020-08-21 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法
CN108743952B (zh) * 2018-06-11 2021-08-31 西安力邦医药科技有限责任公司 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法
CN110935024B (zh) * 2018-09-21 2023-08-08 合肥合源药业有限公司 长效组合物
CN109316602A (zh) * 2018-11-13 2019-02-12 西安力邦医药科技有限责任公司 一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用
CN111388418B (zh) * 2018-12-31 2022-09-06 北京泰德制药股份有限公司 一种含有罗哌卡因或其药用盐的药物组合物
CN111840553A (zh) * 2019-04-15 2020-10-30 湖州依诺唯新药物制剂有限公司 脂性药物制剂及其应用
CN110327336B (zh) * 2019-07-09 2022-07-26 成都大学 昔萘酸甲哌卡因及其长效缓释制剂
US20230130180A1 (en) * 2020-01-10 2023-04-27 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN113116813B (zh) 2020-01-14 2022-11-29 中国科学院上海药物研究所 一种储库型罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途
CN113117092A (zh) * 2020-01-14 2021-07-16 中国科学院上海药物研究所 一种非水缓释递药系统
CN115068414B (zh) * 2021-03-16 2023-07-21 湖南慧泽生物医药科技有限公司 供注射用罗哌卡因长效溶液制剂及其制备方法
CN115463084A (zh) * 2021-06-10 2022-12-13 北京泰德制药股份有限公司 一种长效镇痛用复方油溶液制剂及其制备方法
WO2023115311A1 (zh) * 2021-12-21 2023-06-29 南京清普生物科技有限公司 一种缓释制剂组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1533764A (zh) 2003-04-02 2004-10-06 王玉万 含非甾体抗炎药物的缓释注射剂
WO2007070679A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Zars, Inc. Compositions and methods for dermally treating pain

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003225745A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Neurogesx, Inc. Free-base formulations of local anesthetics
US20040001889A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
WO2004103343A1 (fr) 2003-05-25 2004-12-02 Yuwan Wang Formulation a liberation prolongee a base de dimethicone
WO2008088756A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Bridge Pharma, Inc. Dermal compositions of substituted amides and the use thereof as medication for pain and pruritus
CA2670539A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Combe Incorporated Anesthetic spray composition
CN102892408A (zh) 2010-04-01 2013-01-23 帕玛内斯特公司 适于局部麻醉剂的无水药物组合物
CN102370619A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 罗和国 脂肪乳乳化局麻药
CN101926757B (zh) * 2010-09-01 2013-01-02 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1533764A (zh) 2003-04-02 2004-10-06 王玉万 含非甾体抗炎药物的缓释注射剂
WO2007070679A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Zars, Inc. Compositions and methods for dermally treating pain

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