JP2016505631A - 非依存性の鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステム及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】非依存性の鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステム及びその製造方法の提供。【解決手段】非依存性の麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムであって、（１）濃度が１ｍｇ／ｍｌ〜１６０ｍｇ／ｍｌである、局所麻酔薬、局所麻酔薬と非ステロイド系鎮痛剤及び／又はアヘン類鎮痛剤との組合せから選ばれる麻酔鎮痛薬と、（２）比率が１％〜７５％（ｖ／ｖ）である、ベンジルアルコール、エタノール、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルなどから選ばれる薬物溶媒と、（３）比率が２５％〜９９％（ｖ／ｖ）である、天然植物油、人工合成油脂、人工的に改良された半天然植物性脂肪とその由来物から選ばれる薬物徐放化剤を含む非依存性の麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステム。前記徐放性ドラッグデリバリーシステムの調製方法及び使用。【選択図】図１

Description

本発明は、薬学分野に属し、主に非依存性の局所麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムに関する。
現在、痛みは、呼吸、脈拍、体温、血圧につづく第５のバイタルサインであると考えられ、急性と慢性に分けられる。術後疼痛は、人体の組織損傷および修復過程における複雑な生理学的および心理的な反応である急性疼痛に属し、術後の患者が避けられないものであり、現在の臨床手術後に最も管理される必要がある問題点の１つである。
近年、神経科学、痛みの基礎研究の深化により、術後の痛みの発生メカニズム（分子レベル）についての理解が深くなり、各国の学者の一般的な認識として、術後の痛みは普通な生理痛と異なり、手術創の神経終末への機械的損傷による傷害性の感覚の以外、組織損傷後の炎症性メディエーターの放出により、外周系の感受性が変えることも、術後疼痛の発生原因の１つである。その主要なメカニズムとして、術後損傷により、末梢神経細胞の軸索における細胞質が逆流して、神経末梢からサブスタンスＰが放出され、局所の血管の透過性が高くなり、浮腫が発生するとともに、損傷された組織から放出された、例えばブラジキニン、ヒスタミン、ロイコトリエン、ＰＧ、および他のアラキドン酸代謝産物のような炎症性疼痛物質が、侵害受容器を直接に刺激することができ、末梢神経を活性化および感受化にすることもでき、正常下の閾値の刺激でも、痛みが発生する（このメカニズムは急性炎症性痛みと非常によく似る）。最近の研究により、外科的損傷による侵害的な刺激も、中枢感受を促して中枢神経の末梢疼痛刺激閾値を低減し、制限時間を延長することができることが発見された［非特許文献１］。
また、術後疼痛は、患者の各器官機能にも重大な影響を与え、一連の病理生理学的パラメータの変化を引き起こす。例えば、痛みにより、自律神経系が異常に活動し、血液中のカテコールアミン増加、グルカゴンの分泌上昇、インスリンの分泌低減性高血糖、副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾール、アルドステロンおよび抗利尿ホルモンの分泌増加などが発生する。生理機能の面においては、主に以下のことが表される。
１、精神及び心理への影響：痛みにより、患者が、不安、落ち込み、恐怖、焦り、抑うつ、性格変化を表わす。
２、心血管系の変化：血中のカテコールアミンの増加により、心拍数が加速し、心筋収縮力が向上し、心拍出量が増加し、末梢血管が収縮して体循環の抵抗が増加し、血圧が向上することが表わされる。激しく痛む場合、疼痛性ショックを発生することもある。
３、自律神経系の変化：例えば、睡眠障害、食欲不振、吐き気、嘔吐、便秘、発汗、血圧変化などのような自律神経機能の障害が発生する。
４、免疫系の変化：痛みは、主に、免疫グロブリンの低減を引き起こすことにより、体の回復が遅くなり、食細胞の機能が様々な程度で低減し、体液性および細胞性免疫機能がある程度で阻害され、体内のタンパク質の合成が遅くなり、分解が速くなって、創傷の治癒に影響を与える。
５、社会の危険性：痛みの発生率が高く、診断と治療が困難となり、疾患の過程が長時間に滞在し、医療費用が大きくなり、治療費が高い。一人の痛みにより、家族全員や周囲の隣人に影響して国民の全体的な生活品質を大幅に低下させるケースもある［非特許文献２］。
術後鎮痛は、患者の術後の痛みを軽減することだけではなく、患者の生理学的パラメータを安定化させることもできる。即ち、周術期合併症の確率を減らしたり、予後向上および入院時間の短縮に大きく影響する。現在では、臨床手術後の鎮痛薬及び投与形態は主に次のように示される。
臨床医薬物：
１、オピオイド鎮痛薬：モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィン、トラマドール、アルフェンタニル、レミフェンタニルなど。
２、浸潤麻酔薬（非依存性）：リドカイン、プロカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ジクロニンなど。
３、非ステロイド性抗炎症鎮痛薬：アスピリン、インドメタシン、アミノピリン、フェニルブタゾンなど。
投与方法：
１、伝統的な投与方法：経口、筋肉内注射（全身投与、中枢投与）がある。例えば、オピオイド類医薬物は、鎮痛効果が強いが、副作用が大きく、繰り返し使用すると、薬物依存性、めまい、吐き気、嘔吐、便秘、尿閉、眠気、呼吸阻害、精神錯乱および神経毒性が発生しまう。
２、新規な投与方法：患者自己管理鎮痛法（静脈急速投与、硬膜外急速投与、脳室）、経皮投与（例えば、フェンタニルペーストなど）、体腔内投与、一定速度の静脈内注射ポンプ投与法、バランス鎮痛、先制鎮痛、硬膜外室投与方法、口腔粘膜投与方法、鼻粘膜の投与方法（目標部位投与）
今後の術後鎮痛への検討では、麻酔薬品、新規オピオイド、非ステロイド性鎮痛剤薬物徐放性製剤、多様式鎮痛法、手術部位付近神経ブロック法は、当分野の注目点となり、主に鎮痛力を向上し、悪反応を低減することを目的とする。例えば、連続末梢神経ブロック、患者自己管理領域鎮痛技術、局所神経ブロック技術など、又は上腕骨中段腕神経叢ブロック、腰部神経叢ブロック、大腿神経−坐骨神経ブロックなど。
局所麻酔薬は、発見されてから１５０年以上使用される歴史があり、１８６０年には、ゲッティンゲン大学の実験室では、ドイツの化学者であるフリードリヒ・ヴェーラーの生徒であるアルベルト・ニーマン（Ａｌｂｅｒｔ Ｎｉｅｍａｎｎ）が、コカの葉からアルカロイドを抽出し、コカイン（Ｃｏｃａｉｎｅ）と命名した。１８８４年にＫｏｌｌｅｒは、Ｆｒｅｕｎｄのアドバイスに従い、コカインを眼科手術に適用し、優れた効果が得られた。翌年、ＨａｌｓｔｅａｄとＣｏｒｎｉｎｇはそれぞれコカインを下顎神経ブロックと犬の脊麻実験に適用した。これは、該薬品の局所神経ブロックと硬膜外神経ブロックの初めと認められる。１９０４年に、Ｅｉｎｈｒｏｎはプロカインを発見し、翌年にＢｒａｕｍが臨床に適用した。１９２８年、Ｆｉｒｓｌｅｂはテトラカインを合成した。１９４３年、ＬｏｆｇｒｅｎとＬｕｎｄｇｕｉｓｔはリドカインを合成した。その以降、一連の局所麻酔薬物、例えばベンゾカイン、ジブカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカインなどが現れ、今まで、エステル系、アミド系という２系の局所麻酔薬がある。
ロピバカインは、ブピバカインへのさらなる最適化の業績として、近年新規に合成された長期作用アミド系局所麻酔薬であり、その基本結構が、１−プロピル２、６−ピペリジンアミド塩酸塩類（１−ｐｒｏｐｙｌ−２，６−ｐｉｐｅｃｏ ｌｏｘｙｌｉｄｉｄｅ）のＬ−異性体であり、ｐＨ７．４、ｐＫａ８．１、脂溶性が低く、解離定数が高いため、Ａ繊維よりＣ繊維への感受性が著しく高く、運動神経ブロックと感覚ブロックとの相分離をよく示す。ロピバカイン分子は、硬膜外からの吸収の半減期が、速相１４ｍｉｎ、遅相４ｈであるという両相性を示す。ロピバカインは、大部分（９４％）が血漿タンパク質と濃度依頼的に結合し、定常状態分布容積が４７Ｌである。そのメカニズムはプロカイン、リドカイン、ブピバカインなどの局所麻酔薬と同一であり、神経細胞のナトリウムイオンチャネルをブロックすることにより、神経の興奮及び伝達をブロックして作用する［非特許文献３，４］。
ロピバカインの作用メカニズムについての検討の深化及び臨床適用に絶えず探求することにより、この薬物の単独又はアヘン類薬物との併用による鎮痛の治療効果が臨床から広く確認された。具体的には、次の点にまとめてよい。
１、局所浸潤麻酔性鎮痛（Ｓａｋｅｌｌａｒｉｓら［非特許文献５］が、全身麻酔下鼠径ヘルニア修復術をする場合、手術前、手術後のいずれかにロピバカインを使用した。その鎮痛の持続的な効果が明らかであり、有害反応が少なく、制御放出経皮フェンタニルパッチ群より優れた）。
２、神経ブロック（趙其宏ら［非特許文献６］が腋窩腕神経叢ブロックに様々の濃度のロピバカインを比較研究に使用した。０．２５％ブピバカインと比較すれば、０．３７５％ロピバカインは、腋窩腕神経叢ブロック作用が速めに発現し、効果が優れ、副作用がより少なくなると認定された）。
３、手術後の鎮痛（Ｎｉｉｙａｍａら［非特許文献７］は、６０例の下腹部手術の患者の臨床試験研究を行った。患者がランダムにロピバカイン群、マルヒネ群、ロピバカイン及びマルヒネ組合群に分けられ、硬膜外投与により鎮痛された結果として、組合に投与する群の効果がより優れた。楊占民らの臨床研究結果により、ロピバカインとアヘン類鎮痛薬とを組合に適用することでアヘン類薬物の使用量が明らかに低減され、薬物の作用の持続時間が長く、副反応がより少なくなることがさらに明らかになった）。
４、婦人科分娩の鎮痛（呉盛教、肖金輝ら［非特許文献８，９］の臨床研究により、ロピバカインはアヘン類薬物と組合して硬膜外に投与されること又は腰と硬膜との組合にブロックすることが分娩への鎮痛効果が確実であり、運動神経へのブロックが軽く、出産過程及び新生児に与える影響がなく、現在では、分娩への鎮痛に望ましい薬物であることが明らかになった）。
５、婦人科術後の鎮痛（陳順富ら［非特許文献１０］の学者の臨床研究の結果により、ロピバカインは、ブピバカインより、婦人科術後の患者自己管理領域鎮痛の局所麻酔に適用することがより適合であることが明らかになった）。
６、小児科の鎮痛（熊波ら［非特許文献１１］は、０．１７５％ロピバカインは術後の局所浸潤鎮痛効果がマルヒネと類似し、吐き気、嘔吐の発生率が少なくなると考えている）。
７、老年患者の鎮痛（楊宗林ら［非特許文献１２］は、０．１％ロピバカインと０．１％ブピバカインは、持続的に硬膜外急速投与することによる高齢患者下肢手術後の鎮痛効果が類似するが、ロピバカインの方が、心臓への毒性が低くなり、より安全に使用できると考えている）。
多数の臨床研究の結果により、ロピバカインは、その特別な物性、即ち、低濃度で感覚神経と運動神経への分離ブロックが明らかであり、麻酔及び疼痛の治療効果が確実であり、心臓への毒性が小さく、作用時間が長い（臨床で一回の注射で鎮痛作用が８時間程維持される）ことなどにより、今後の臨床への適用がさらに広くなることが示される。
しかし、現在の臨床調査の結果により、そのような局所麻酔薬物は、臨床製剤が単一であり、一般の塩素塩又はメタンスルホン酸塩の水溶液しかないため、局所麻酔薬物を主剤とし、非依存性徐放性製剤を作成すれば、そのような薬物の臨床適用種類が増加するだけでなく、その臨床適用の範囲が広くなったり、臨床投与回数が低減されたり、臨床の有害反応が低減され、望ましい臨床開発の見込みが強く現れた。特許調査の結果として、現在は、このような薬物の徐放性製剤に関する出願がない現状にある。これについて、出願人であるＬｉｐｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃは、臨床の術後鎮痛に適用される非依存性麻酔鎮痛徐放性製剤の組成及び製造方法を開発した。
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本発明は、新規非依存性局所麻酔徐放鎮痛ドラッグデリバリーシステムを提供することを目的とする。該システムは、主剤が麻酔性鎮痛剤を指し、局所麻酔薬を単独に使用すること、及び局所麻酔薬とアヘン類鎮痛薬（依存性を引き起こさない中、低剤量）及び非ステロイド系抗炎症鎮痛剤の１種、２種又は２種以上とからなる混合物、溶媒及び相応な徐放化剤を使用することを含む。
本発明における上記のドラッグデリバリーシステムは、薬物組成物、薬物の組合、処方又は薬物製剤として理解される。
このドラッグデリバリーシステムは、油性又は油溶液型のドラッグデリバリーシステムであり、製剤が優れ、安定、均一であることを特徴とする。
ドラッグデリバリーシステムにおける上記鎮痛剤は、非依存性であることを基本的な特徴とし、麻酔作用を有するか有しない鎮痛薬物を含む。
麻酔作用を有する鎮痛剤とは、局所麻酔薬を指し、主にプロカイン、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、ジブカイン、エチドカインの遊離塩基を含み、遊離塩基が好ましい。さらに、それらの塩類も含む。その塩類は、主に、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩などを含む。麻酔鎮痛剤は、それらの１種でもよいし、２種又は２種以上の組成物であってもよい。その中でも、ロピバカイン遊離塩基およびその塩類が好ましく、鎮痛剤がそれらの１種でもよいし、２種又は２種以上の組成物であってもよい。その中でも、ロピバカイン遊離塩基の効果が最も好ましい。
麻酔作用を有しない鎮痛薬物は、主に非ステロイド系抗炎症薬物とアヘン類薬物（依存性を引き起こさない中、低剤量）を含む。
そのうち、非ステロイド系抗炎症薬物は、アスピリン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、スリンダク、メフェナム酸、クロフェナム酸、ジクロフェナク酸、フルフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、アミノピリン、メタミゾールナトリウム、フェナセチン、アセトアミノフェン、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリドを含む。
また、アヘン類鎮痛薬は、ヒドロモルホン、デゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、コデイン、ペチジン、ペンタゾシン、メタドン、エトルフィン、Ｂｕｃｉｎｎａｚｉｎｅ、ブプレノルフィン、トラマドール、アルフェンタニル、レミフェンタニルを含む。
さらに、鎮痛剤は、単独の局所麻酔薬物の他、局所麻酔性鎮痛薬と非ステロイド系抗炎症鎮痛剤及びアヘン類（依存性を引き起こさない中、低剤量）の１種、２種又は２種以上とからなる混合物であってもよい。また、局所麻酔性鎮痛薬と非ステロイド系鎮痛類抗炎症鎮痛剤の１種、２種又は２種以上とからなる混合物でもよいし、局所麻酔性鎮痛薬とアヘン類（依存性を引き起こさない中、低剤量）鎮痛薬の１種、２種又は２種以上とからなる混合物であってもよい。
製剤に用いられるアヘン類鎮痛薬の投与量は、依存性を引き起こさない中、低又は微量な量であることが重要である。
製剤に適用される非ステロイド系抗炎症薬物とアヘン類鎮痛薬は、遊離状、又は酸、塩基と結合した塩として存在してよい。鎮痛剤は、それらから１つ又は複数以上の混合物が選ばれる。
本発明では、上記の鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムは、薬物活性成分である麻酔鎮痛剤と液体の添加剤とからなり、麻酔鎮痛剤の濃度が１〜１６０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）であり、液体の添加剤は薬物溶媒と薬物徐放化剤からなり、薬物溶媒の比率が１％〜７５％（ｖ／ｖ）、薬物徐放化剤の比率が、２５％〜９９％（ｖ／ｖ）である。
上記組成物における主剤と添加剤との比を基に、ドラッグデリバリーシステムの組合は、鎮痛剤濃度が１〜９０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）であることが好ましく、添加剤の配合は、薬物溶媒の比率が１％〜５０％（ｖ／ｖ）、薬物徐放化剤の比率が５０％〜９９％（ｖ／ｖ）であることが好ましい。
本発明のドラッグデリバリーシステムの組合は、鎮痛剤の濃度が１２〜５０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）、添加剤の配合比率が、薬物溶媒１０％〜４０％（ｖ／ｖ）、薬物徐放化剤６０％〜９０％（ｖ／ｖ）であることが最も好ましい。
薬物溶媒と徐放化剤とは、主に現在市販されている製品を参照して選択される。選択された例は主に油性長時間作用筋肉内注射用注射剤であり、主に次の表に示すものである。
Figure 2016505631
薬物溶媒とは、局所麻酔鎮痛薬（局所麻酔鎮痛薬の１種、２種又は２種以上の混合物を含む）、又は局所麻酔鎮痛薬とアヘン類鎮痛薬（依存性を引き起こさない低、中剤量）、非ステロイド系抗炎症鎮痛剤とを溶解する天然又は人工的に合成された有機溶剤又は溶剤の混合物を指す。
薬物溶媒は、好ましい例として、ベンジルアルコール、エタノール、グリセリンモノアセテート、乳酸エチル（グリーン溶剤、医薬品添加剤であり、毒性が小さい）、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル（薬用輔料手引第四版、（英）ＲａｙｍｏｎｄＣＲｏｗｅ、中訳者：鄭俊民、３１３−３１４頁）、安息香酸ベンジルのうちの１つ、２つ又は２つ以上の混合物があり、そのなかでも、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルのうちの１つ、２つ又は２つ以上の混合物が好ましい。
薬物徐放化剤は、大豆油でもよいし、ごま油、ひまわり油、ピーナッツ油、ヒマシ油、コーンオイル、菜種油、オリーブオイル、綿実油又はその他の天然植物油や天然植物油を人工的に改良した半天然油脂（例えば、水添ヒマシ油など）、油脂精製化物及びその由来物から選択してもよい。
薬物徐放化剤は、人工的に合成された油脂を選択してもよいが、主に、中鎖（炭素鎖の長さがＣ６−Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリカプリルグリセリル、トリカプリン酸グリセリドの一方又は両方の混合物）、長鎖（炭素鎖の長さがＣ１４−Ｃ２４）脂肪酸トリグリセリド、グリセリントリアセテート又はその他の相応的な由来物、オレイン酸エチル、ホワイトオイル、ジメチルシリコンオイル、低融点動物性脂肪油脂がある。
薬物徐放化剤は、天然植物油、人工的に改良された半天然植物性脂肪、油脂精製物、人工合成油脂及び低融点動物性脂肪油脂のうちの１つ、２種又は２種以上の混合物であってもよい。
そのなかでも、薬物徐放化剤は、大豆油がより好ましく、オレイン酸エチル、ヒマシ油、ごま油、ピーナッツ油のうちの１つ、２つ及び２つ以上の混合物も好ましく、大豆油、オレイン酸エチル、ヒマシ油のうちの１つ、２つ及び２つ以上の混合物が最も好ましい。
薬物徐放化剤は、局所注射用であれば、相応的に、その溶媒や徐放化剤が刺激性がなく（又は低く）、且つ菌及び発熱源などを除去するように精製されたものである必要がある。
実施例（製剤及び動物実験部分）を参照してわかるように、本発明の一部の上記好ましいドラッグデリバリーシステム（麻酔鎮痛剤と医薬品添加剤とからなる）を示した。そのなかでも、麻酔鎮痛剤の濃度が３０〜５０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）、添加剤配合比率が、薬物溶媒の比率１０％〜４０％（ｖ／ｖ）、薬物徐放化剤の比率６０％〜９０％（ｖ／ｖ）である。
そのなかでも、薬物溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、無水エタノールから選ばれる。
そのなかでも、薬物徐放化剤は、大豆油、オレイン酸エチル、ヒマシ油から選ばれる。
本発明の他の目的は、非依存性麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造方法を提供することにある。
本発明の非依存性麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造方法は、次の工程を含む。
Ａ 原液の調製：一定量の麻酔鎮痛剤における１種、２種又は２種以上の混合物を精密に量り、一定の容積の薬物溶媒に溶解し、薬物が完全に溶解するまで超音波又はボルテックスにより溶解させた後、処方量の１種、２種又は２種以上の徐放化剤を添加して、超音波又はボルテックスにより均一に混合させ、目的の徐放性ドラッグデリバリーシステム原液を調製する。
Ｂ 無菌包装：調製された薬液を、無菌の条件下で、異物や菌を除去するように、膜に通過させてから、バイアルまたはアンプル、充填シリンジ、スプレーボトル、エアゾールボトル（エアゾールボトルの場合、薬物溶液を先に添加した後、噴射剤を充填して、最終的にキャッピングする）などの容器にアリコートし、栓をして蓋をすることにより、鎮痛用の徐放性ドラッグデリバリーシステムが得られる。
本発明の組合は、異なる複数種の薬物剤型に調製することができる。
本発明の組合は、注射剤、スプレー剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、フィルム状製剤、膏剤などに調製することができるが、注射剤、フィルム状製剤、エアロゾル剤、スプレー剤が好ましく、注射剤が最も好ましい。
本発明の上記の徐放性ドラッグデリバリーシステムは、薬物容器が、バイアル、アンプル、充填シリンジ、スプレーボトル、エアゾールボトルであってもよい。
本発明の上記の非依存性局所麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムは、適用方法において、傷付近の神経接点、神経根に注射したり、筋肉内の単一又は複数位置に注射したり、皮下の単一又は複数位置に注射したり、切り口に塗抹したり、スプレー浸潤することにより鎮痛してよいが、自動化、半自動化、手動のインフュージョンポンプで持続又は断続的に徐々に投与することにより鎮痛してもよい。
本発明の他の目的は、本発明の上記のドラッグデリバリーシステムの局所鎮痛作用を有する薬物への臨床使用を明確にすることにある。
本発明の他の目的は、上記ドラッグデリバリーシステムの臨床使用を示し、主に、手術後の傷への麻酔性鎮痛を提供するが、切り傷、擦り傷、刺し傷などの機械的な創傷、熱傷、火傷の位置へ麻酔性鎮痛してもよく、弾丸、爆発、火薬、化学による戦争創傷の位置へ麻酔性鎮痛してもよく、帯状疱疹、顔面神経痛、三叉神経痛、関節痛、外痔などの病症による体局所の炎症性傷の位置へ麻酔性鎮痛してもよく、ガンによる体局所の痛みへ麻酔性鎮痛してもよい。
本発明の非依存性麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステム（ロピバカインを好ましい例として説明）の特徴は、以下である。
１、本発明によって、初めてロピバカインなどを主剤として麻酔鎮痛作用の徐放性ドラッグデリバリーシステムを製造することができた。このような製品はアヘン類薬物と比較すると、非依存性、徐放が最大な特徴であり、体の傷位置又はその他の疼痛位置、特に手術後の傷へ局所麻酔鎮痛することができる。投与方式が、傷の筋肉の単一又は複数個所への注射、皮下の単一又は複数個所への注射である。今まで、国内外でこのような薬物を徐放性ドラッグデリバリーシステムに製造して術後麻酔鎮痛へ適用する市販品がない。
２、本発明によって、初めて精製後の天然植物油又は人工合成油脂を油性徐放化剤（大豆油、ピーナッツ油、ごま油、ヒマシ油などの天然植物油がワクチン、避妊薬、体内ビタミン補足用注射剤の常用添加剤である）として術後傷、炎性傷、機械創傷性傷、火傷及び戦争創傷などの傷への鎮痛分野に適用することができた。
３、本発明は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルのいずれかとエタノールとの混合物が、大豆油、ごま油、コーンオイルなどの１つとの混溶性がよいことを示し、本発明の組合のドラッグデリバリーシステムに使用された。
４、本発明は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、エタノールの一方、両方又は三方からなる混合溶剤の方が、単一溶剤と比較すると、そのドラッグデリバリーシステムの薬物充填量を明らかに向上し、互いの可溶化性がよい（実験例中、薬物としてロピバカイン遊離塩基、メタンスルホン酸ロピバカイン、塩酸ロピバカインを選択）ことを発見した。
５、実験例において、ロピバカインを主剤として徐放性製剤を製造して、動物実験（ラット足底刺激ホットプレート法、術後痛モデルについてＶｏｎ Ｆｒｅｙ針の機械的な痛みの測定法）により、一般的なロピバカイン注射液（メタンスルホン酸塩又は塩酸塩）は、測定できる神経ブロックの持続時間が２時間程（文献資料に示されたヒトへの鎮痛時間は６〜８時間）であるが、本発明の徐放性ドラッグデリバリーシステム（薬物としてロピバカイン遊離塩基又はメタンスルホン酸塩を選択）は早めに作用開始し、作用持続時間が明らかに長くなった。
６、本発明は、ドラッグデリバリーシステムに好ましい活性薬物であるロピバカインが局所血管収縮作用を有するため、局所投与されると、傷の出血量が減少し、腫脹が解消され、傷が塞がる。
７、本発明は、ドラッグデリバリーシステムに使用される活性薬物ロピバカインが局所血管収縮作用を有するため、局所投与されると、薬物が血管を通過して血液循環系に入る剤量が減少し、薬物の心臓毒性と神経毒性が一部に減少し、中枢性鎮痛薬と比較すれば、臨床の副作用が明らかに減少する。
８、現在、臨床現場において、手術後の患者によく使用される鎮痛ポンプによる定速に静脉又は硬膜外で薬物を注入して行う鎮痛と比較すると、本発明は、臨床に、主に傷付近筋肉内注射、傷浸潤、神経節部位注射などの局所投与方式であるため、本発明の製品の方が、安全性がより高く、容易に使用できる。
９、本発明で好ましいロピバカイン徐放性ドラッグデリバリーシステムは、手術後の局所麻酔鎮痛以外、異なる投与形式に調製されたり、帯状疱疹、病的変化又は薬物による神経性痛、顔面神経痛、三叉神経痛、関節痛、筋肉痛、内外痔の炎症性痛、ガンによる痛み、切り傷、擦り傷、刺し傷などの機械的な創傷、熱傷、火傷、弾丸、爆発、火薬、化学による戦争創傷の痛みなどへの鎮痛治療に適用される。投与形式が多く、注射、塗りつけ、スプレーなどであってもよい。
１０、本発明で最も好ましい主剤であるロピバカイン遊離塩基から製造される局所麻酔徐放性製剤は、ロピバカインがある程度運動神経ブロックと感覚ブロックとの相分離という特徴を有するため、局所麻酔鎮痛する場合、運動神経ブロックが軽く、患者の運動回復が速い。
ロピバカイン徐放性製剤（組合１）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合２）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合３）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合４）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合５）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合６）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合７）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ ロピバカイン徐放性製剤（組合８）の筋肉内注射によるラットの感覚神経ブロックの経時変化グラフ 様々な組合のロピバカイン徐放性製剤の筋肉内注射によるラット（術後痛モデル）の感覚神経ブロックの経時変化ヒストグラム
図において、上記組合１〜８は表４の配合によるものである。
つぎの実験例と実施例により、さらに本発明の組合、製造方法、用途について説明するが、本発明がそれらに限定されない。
実験例１ ロピバカイン遊離塩基及び相応的な塩類の溶解性試験
ロピバカイン遊離塩基及びその塩類（メタンスルホン酸塩、塩酸塩）の原料薬をそれぞれ精密に適量に量り、無水エタノール、ベンジルアルコール、グリセリンモノアセテート、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、ごま油、大豆油、オレイン酸エチル、コーンオイル、ヒマシ油、オリーブオイル、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルなどをそれぞれ１ｍｌ添加して、溶解状態を観察し、完全に溶解されると飽和状態まで薬物を添加し、基本的に異なる溶媒中における薬物の溶解度の範囲を確認して、下記の表に示す。
Figure 2016505631
実験結果により、常温２５℃、ロピバカイン遊離塩基が、無水エタノール、ベンジルアルコールのいずれかにおける溶解度が１５０ｍｇ／ｍｌを超え、溶解性が優れ、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルにおける溶解度がその次であること、メタンスルホン酸ロピバカインが、無水エタノール、ベンジルアルコール、乳酸エチルのいずれかにおける溶解度が１９０ｍｇ／ｍｌを超え、溶解性が優れ、グリセリンモノアセテートにおける溶解度がその次であること、塩酸ロピバカインが、ベンジルアルコールにおける溶解度が１００ｍｇ／ｍｌを超え、溶解性がよく、無水エタノール、グリセリンモノアセテート、乳酸エチルにおける溶解度がその次であることが分かる。そのため、薬物溶媒として、無水エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、乳酸エチルという４種が選択でき、その次に、グリセリンモノアセテート、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルが選択でき、そのうち、無水エタノール、ベンジルアルコールが好ましいことが分かる。
実験例２ 該徐放性製剤ドラッグデリバリーシステム中の（一部の）ドラッグデリバリーシステムの予備スクリーニング実験
無水エタノール、ベンジルアルコール、乳酸エチル、安息香酸ベンジル、グリセリンモノアセテート、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルを薬物溶媒として、オレイン酸エチル、グリセリントリアセテート、ヒマシ油、大豆油、コーンオイル、ごま油、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、それぞれ混溶（一部の混溶剤にホワイトオイル、水添ヒマシ油を添加してもよい）して、互いの混溶状態を観察した。
一部の好ましいドラッグデリバリーシステムは次のとおりである。
ベンジルアルコール／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
ベンジルアルコール／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／大豆油
ベンジルアルコール／ごま油
ベンジルアルコール／コーンオイル
ベンジルアルコール／ヒマシ油
ベンジルアルコール／中鎖脂肪酸トリグリセリド
無水エタノール／オレイン酸エチル
無水エタノール／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
無水エタノール／安息香酸ベンジル
無水エタノール／グリセリントリアセテート
無水エタノール／ヒマシ油
無水エタノール／オレイン酸エチル／大豆油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／グリセリントリアセテート
無水エタノール／安息香酸ベンジル／大豆油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油／水添ヒマシ油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／コーンオイル
無水エタノール／安息香酸ベンジル／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
無水エタノール／安息香酸ベンジル／ごま油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／中鎖脂肪酸トリグリセリド
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油／水添ヒマシ油
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油／ホワイトオイル
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／中鎖脂肪酸トリグリセリド
ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／大豆油
ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／大豆油／ホワイトオイル
無水エタノール／グリセリンモノアセテート／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
無水エタノール／グリセリンモノアセテート／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／グリセリンモノアセテート／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
ベンジルアルコール／グリセリンモノアセテート／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／グリセリンモノアセテート／安息香酸ベンジル
無水エタノール／乳酸エチル／オレイン酸エチル
無水エタノール／乳酸エチル／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
無水エタノール／乳酸エチル／グリセリントリアセテート
無水エタノール／乳酸エチル／安息香酸ベンジル
無水エタノール／乳酸エチル／ヒマシ油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／乳酸エチル／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／コーンオイル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／ごま油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／大豆油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／ヒマシ油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／安息香酸ベンジル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／中鎖脂肪酸トリグリセリド
ベンジルアルコール／無水エタノール／ヒマシ油／水添ヒマシ油
ベンジルアルコール／無水エタノール／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／無水エタノール／大豆油／ホワイトオイル
ベンジルアルコール／無水エタノール／コーンオイル
ベンジルアルコール／無水エタノール／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／無水エタノール／ごま油
ベンジルアルコール／無水エタノール／中鎖脂肪酸トリグリセリド
結果として、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルのいずれかとエタノールとの混合物は、大豆油、ごま油、コーンオイルのうちの１つと混溶性がよいが、エタノール単独で大豆油、ごま油、コーンオイルのうちの１つと混溶できない。ヒマシ油はエタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルのいずれか１つと混合できることがわかった。
実験例３ 徐放性製剤ドラッグデリバリーシステムの（一部の）配合試験
一定量のブピバカイン遊離塩基、塩酸ブピバカイン、ロピバカイン遊離塩基、メタンスルホン酸ロピバカイン、塩酸ロピバカイン、アヘン類鎮痛薬であるデゾシンをそれぞれ量り、ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるパレコキシブを添加して、さらに薬物溶媒と薬物徐放化剤をそれぞれ添加して、製剤の安定状態を観察した。具体的な実験工程は、実験例２と類似し、実験結果として、該徐放性製剤ドラッグデリバリーシステム配合とすることができるドラッグデリバリーシステム組合の一部が次の通りである。
ベンジルアルコール／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／大豆油
ベンジルアルコール／ヒマシ油
ベンジルアルコール／ごま油
ベンジルアルコール／コーンオイル
ベンジルアルコール／中鎖脂肪酸トリグリセリド
無水エタノール／オレイン酸エチル
無水エタノール／安息香酸ベンジル
無水エタノール／グリセリントリアセテート
無水エタノール／ヒマシ油
無水エタノール／オレイン酸エチル／大豆油
無水エタノール／オレイン酸エチル／コーンオイル
無水エタノール／オレイン酸エチル／ごま油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／グリセリントリアセテート
無水エタノール／安息香酸ベンジル／大豆油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油／水添ヒマシ油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／コーンオイル
無水エタノール／安息香酸ベンジル／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
無水エタノール／安息香酸ベンジル／ごま油
無水エタノール／安息香酸ベンジル／中鎖脂肪酸トリグリセリド
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油／ホワイトオイル
ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／中鎖脂肪酸トリグリセリド
無水エタノール／グリセリンモノアセテート／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／グリセリンモノアセテート／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／グリセリンモノアセテート／安息香酸ベンジル
無水エタノール／乳酸エチル／オレイン酸エチル
無水エタノール／乳酸エチル／グリセリントリアセテート
無水エタノール／乳酸エチル／安息香酸ベンジル
無水エタノール／乳酸エチル／ヒマシ油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／コーンオイル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／ごま油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／大豆油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／ヒマシ油
ベンジルアルコール／乳酸エチル／安息香酸ベンジル
ベンジルアルコール／乳酸エチル／中鎖脂肪酸トリグリセリド
ベンジルアルコール／無水エタノール／ヒマシ油
ベンジルアルコール／無水エタノール／ヒマシ油／水添ヒマシ油
ベンジルアルコール／無水エタノール／オレイン酸エチル
ベンジルアルコール／無水エタノール／大豆油
ベンジルアルコール／無水エタノール／コーンオイル
ベンジルアルコール／無水エタノール／グリセリントリアセテート
ベンジルアルコール／無水エタノール／ごま油
ベンジルアルコール／無水エタノール／中鎖脂肪酸トリグリセリド
試験結果として、ロピバカイン遊離塩基、メタンスルホン酸ロピバカイン、塩酸ロピバカインは、安息香酸ベンジルとエタノール、ベンジルアルコールのうちの１つとの混合物における溶解度が明らかに向上し、デゾシン及びパレコキシブは、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、乳酸エチルなどにおける溶解性が優れることが示された。
実験例４ 様々な局所麻酔剤の徐放性ドラッグデリバリーシステムにおける溶解性の確認
実験例２、３の結果を参照して、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油、ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／ヒマシ油、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油、ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／大豆油、エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油、エタノール／オレイン酸エチル／ヒマシ油、エタノール／安息香酸ベンジル／大豆油、ベンジルアルコール／中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸エチル／大豆油のドラッグデリバリーシステムを例として、様々な局所麻酔剤の徐放性ドラッグデリバリーシステムにおける溶解性を確認した。局所麻酔薬として、プロカイン遊離塩基、塩酸プロカイン、リドカイン遊離塩基、塩酸リドカイン、ブピバカイン遊離塩基、塩酸ブピバカイン、テトラカイン遊離塩基、塩酸テトラカイン、ジブカイン遊離塩基、塩酸ジブカイン、アルチカイン遊離塩基、塩酸アルチカインとの合計１２種を使用して、該１２種の局所麻酔薬を、選ばれたドラッグデリバリーシステムにそれぞれ添加して、薬物溶解状況を観察した（仕様が１５〜２０ｍｇ／ｍｌ、観察条件が２５℃、２４時間、状况記録、観察条件が４℃、２４時間、状况記録）。
結果として、２５℃の場合、１２種の局所麻酔剤は、いずれか、選ばれた様々なドラッグデリバリーシステムによく溶解した。４℃の場合、１２種の局所麻酔剤は、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油、ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／ヒマシ油、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油、ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／大豆油、エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油、エタノール／オレイン酸エチル／ヒマシ油、エタノール／安息香酸ベンジル／大豆油、ベンジルアルコール／中鎖油における溶解性がよく、製剤が澄明であり、プロカイン、テトラカインは、オレイン酸エチル／大豆油のドラッグデリバリーシステムにやや沈殿したが、他の局所麻酔薬物のオレイン酸エチル／大豆油のドラッグデリバリーシステムにおける溶解性がよい結果となった。
実験例５ 薬物製剤の体外安定性実験
実験例３に選ばれたロピバカイン遊離塩基、メタンスルホン酸ロピバカインドラッグデリバリーシステム組合の経験に基づき、ベンジルアルコール／オレイン酸エチル、無水エタノール／オレイン酸エチル、ベンジルアルコール／無水エタノール／オレイン酸エチル、ベンジルアルコール／ヒマシ油、ベンジルアルコール／大豆油、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／大豆油、無水エタノール／安息香酸ベンジル／大豆油、無水エタノール／オレイン酸エチル／大豆油、無水エタノール／ヒマシ油、ベンジルアルコール／オレイン酸エチル／大豆油、無水エタノール／オレイン酸エチル／ヒマシ油、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油、無水エタノール／安息香酸ベンジル／ヒマシ油、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／オレイン酸エチル、ベンジルアルコール／安息香酸ベンジル／オレイン酸エチル／大豆油との組合を選択して、一定量のメタンスルホン酸ロピバカイン又はロピバカイン遊離塩基を溶解し、室温下で２４時間静置して溶解安定性を観察して検討し、４℃で２４時間静置して溶解安定性を観察して検討した。
Figure 2016505631
Figure 2016505631
Figure 2016505631
実験結果として、別々の温度で、組合１、ベンジルアルコール（８％）／無水エタノール（８％）／オレイン酸エチル（８４％）、２、ベンジルアルコール（１０％）／ヒマシ油（９０％）、３、ベンジルアルコール（１０％）／オレイン酸エチル（３０％）／大豆油（６０％）、４、ベンジルアルコール（１０％）／安息香酸ベンジル（３０％）／大豆油（６０％）、５、ベンジルアルコール（１０％）／安息香酸ベンジル（１５％）／ヒマシ油（７５％）、６、無水エタノール（１０％）／安息香酸ベンジル（１５％）／ヒマシ油（７５％）、７、ベンジルアルコール（１０％）／安息香酸ベンジル（３０％）／オレイン酸エチル（６０％）、８、ベンジルアルコール（８％）／安息香酸ベンジル（４２％）／オレイン酸エチル（５０％）、９、ベンジルアルコール（１０％）／安息香酸ベンジル（３０％）／オレイン酸エチル（３０％）／大豆油（３０％）、１０、ベンジルアルコール（８％）／安息香酸ベンジル（４２％）／オレイン酸エチル（２５％）／大豆油（２５％）におけるロピバカイン遊離塩基の最大濃度が約３５ｍｇ／ｍｌであり、組合１１、ベンジルアルコール（１０％）／オレイン酸エチル（９０％）、１２、ベンジルアルコール（１０％）／大豆油（９０％）、１３、無水エタノール（１０％）／安息香酸ベンジル（３０％）／大豆油（６０％）、１４、無水エタノール（１０％）／オレイン酸エチル（３０％）／ヒマシ油（６０％）におけるロピバカイン遊離塩基の最大濃度が３０ｍｇ／ｍｌ超え、メタンスルホン酸ロピバカインは、各組合の中の溶解度がロピバカイン遊離塩基よりやや劣る結果となった。
各徐放性製剤が安定に溶解することを前提として、ロピバカイン遊離塩基の溶解性がよい組合の濃度を測定した。主なプロセスは、４℃、２４時間保存した場合に溶解性がよい組合を常温、３０日静置した後に、澄明度を観察してよいものの濃度を測定した。具体的な結果は以下の表に示す。
Figure 2016505631
実験結果として、ロピバカイン遊離塩基は、各組合において、その構造が分解せずに安定することが分かった。
実験例６ 非依存性麻酔鎮痛徐放性製剤の複方に関する基本的な研究
表４の組合に基づき、ドラッグデリバリーシステムに異なる使用量のアヘン類鎮痛薬物であるデゾシン及びＣＯＸ−２選択的阻害剤であるパレコキシブをそれぞれ投入して、常温２５℃と低温４℃で（２４時間程持続）、製剤の安定性を観察したところ、パレコキシブは、いずれかのドラッグデリバリーシステムにおける溶解性が２０ｍｇ／ｍｌ以上であり（一般の注射剤が４０ｍｇ／回、６〜１２ｈ／回、１日使用量が８０ｍｇ以下である）、デゾシンは、いずれかのドラッグデリバリーシステムにおける溶解性が３０ｍｇ／ｍｌ超えた（一般の注射剤：１０ｍｇ／回、２〜４ｈ／回、１日使用量が１２０ｍｇ以下である）。そのため、該ドラッグデリバリーシステムに、デゾシン又はパレコキシブとロピバカイン遊離塩基との両方の混合物を使用することができ、鎮痛の相乗効果（異なる標的に作用する鎮痛薬物を同時に使用する場合、ある程度の相乗性を示す）がある徐放鎮痛複方製剤とすることができることが分かった。
実験例７ 様々な組合の筋肉注射によるラットの創傷治癒への影響
群分けと投与量：ＳＤラット、２３０〜２５０ｇ、雄、６５匹程度、２〜３日馴化飼育して、体重により選別後、１群当たり６匹、モデルコントロール群、ロピバカイン注射液群、ロピバカイン製剤−１群、ロピバカイン製剤−２群、ロピバカイン製剤−３群、ロピバカイン製剤−４群、ロピバカイン製剤−５群、ロピバカイン製剤−６群、ロピバカイン製剤−７群、ロピバカイン製剤−８群という１０群に分けた（具体的な組合及び仕様が表４に示されたとおり）。なお、モデルコントロール群について、生理塩水を注射し、ロピバカイン注射液群、ロピバカイン製剤−１〜８群の投与量が０．５ｍｌ／匹であった。
基本的な実験工程は、次の通りである。試験動物を選別したり、体重により群分けた後、まず、各実験群ラットの背中の毛を剃り、翌日に手術でラットの背中に２ｃｍ＊１ｃｍ全層切除創傷を作ったモデルを作成し、Ｄ０として、撮影で記録した。無作為に群分け、群毎に創傷付近の複数の位置で筋肉注射により投与した。
観察指標：投与後、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ７、Ｄ１４、Ｄ２１との各時点で、それぞれ、各群ラットの創傷の癒合を観察し、創傷の癒合面積と回復状況により評価し、撮影で記録した。
評価：表５に示すように、ラットの創傷の癒合を、群毎に、観察位置当たり、比較して評価したところ、各ロピバカイン徐放性製剤組合は、ラットの創傷の癒合に有意に影響しなかった。
Figure 2016505631
実験例８ 様々な組合のロピバカイン徐放性製剤の薬力学的な検討（熱刺激法）
群分けと投与量：ＳＤラット、２３０〜２５０ｇ、雄、１１０匹程度、２〜３日馴化飼育して、実験を行った。本実験において、ロピバカイン注射液群、ロピバカイン製剤−１群、溶剤１群、ロピバカイン製剤−２群、溶剤２群、ロピバカイン製剤−３群、溶剤３群、ロピバカイン製剤−４群、溶剤４群、ロピバカイン製剤−５群、溶剤５群、ロピバカイン製剤−６群、溶剤６群、ロピバカイン製剤−７群、溶剤７群、ロピバカイン製剤−８群、溶剤８群という合計１７群に分けた（具体的な組合及び仕様が表４に示されたとおり）。各群の投与量がいずれも０．５ｍｌ／匹であった。
実験の工程は、具体的に次の通りである。
１、感覚神経ブロック試験において、１１０匹の雄ＳＤラットから反応時間が６〜８ｓの動物を１０２匹選別し（選別方法が熱放射法であり、具体的な操作が測定方法に示す。）、前記段落に記載されるように１７群に分けた。群毎にメタンスルホン酸ロピバカイン注射液、各組合のロピバカイン徐放性製剤と相応なブランク溶剤を注射し、投与量が０．５ｍｌ／匹であった。具体的には、ラットを適量のジエチルエーテルで麻酔して、右上腕骨大転子と坐骨神経結節との連結線における右上腕骨大転子からの連結線の１／３の位置に、針基が４５°で上げるように内側に向いて針を入れ、針の先が骨に当接すると、１ｍｍ撤回して、薬物を注射した。
測定方法：熱的侵害試験（Ｔｈｅｒｍａｌ ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ試験）法、ラットを自由にガラス板に立てて、動物が静かになった後、測定を行った。放射熱原をレンスでフォーカスして直径が約４ｍｍの光束を放出させ、照射強度（約５２℃程）を調整し、放射光源をガラス板下に放置し、ガラス板を介してラットの後肢足蹠に照射した。光源とタイマーとを連接し、照射の開始とともにタイマーを作動させ、動物が後肢を上げると、光源が自動的にオフになるとともにタイマーが止まる。測定された時間間隔は、逃避反応（足上げ）の潜時である。照射時間は１５ｓｅｃを上限とし、その以上の場合も１５ｓｅｃとする。試験後のラットが足をホートプレートに置いてから撤回するまでの時間を記録した。１後足当たり、２回測定し（ラットの足蹠がやけどすることを防止するために、第一回の測定において１３ｓｅｃであった場合、第２回の測定を行う必要がなくなる）、同一の後足の連続測定の間隔が１０ｍｉｎ超えるべき、二回の測定の平均値を各後足の痛閾値とした。
測定時点：投与前、投与後１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、３２ｈ、４８ｈ、５６ｈ、７２ｈに各群のラットの投与側の足上げ時間を測定して記録し、それぞれ２回測定して、その平均値を該時点の該側の後肢足の投与後潜時（ｐｏｓｔ−ｄｒｕｍｇ ｌａｔｅｎｃｙ，ＤＬ）とした。
２、運動神経ブロック測定：感覚ブロックを観察するとともに、４レベル点数評価により、各操作群のラットの運動神経ブロックの状況を評価した。
１レベル：足は、正常に動き、背屈、伸び、外反ができる；
２レベル：足は、背屈でき、巻いた（曲げた又は内に引いた）後再び伸びることができるが、伸びが弱い；
３レベル：足は、背屈でき、巻いた（曲げた又は内に引いた）後再び伸びることができない；
４レベル：足は、背屈、巻き及び伸びができなくなり、且つラットは、歩く様子が不正常になる。
なお、１レベルは、運動ブロックがなく、２レベルは、一部に運動ブロックがあり、３レベルと４レベルは、完全に運動ブロックすることを示す。投与後１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、３２ｈ、４８ｈ、５６ｈ、７２ｈに各群ラットの投与側の後足の運動ブロック状況を観察し、評価レベルを記録して、運動ブロックの持続時間を考察した。
統計解析
ＳＰＳＳソフトにより、統計解析して、一元配置分散分析で測定されたデータを比較し、平均値±標準偏差
Figure 2016505631
 で示された。運動ブロックの評価を点数に変換（１レベルは１、二レベルは２、３レベルは３、４レベルは４に）して、順位和検定で比較し、Ｐ＜０．０５の場合、統計的な有意差があるとされ、Ｐ＜０．０１の場合、統計的な顕著な有意差があるとされる。
実験結果
実験結果は、表７、８、図１〜８に示すように、各組合のロピバカイン徐放性製剤は、ともに一定の持続性鎮痛作用があり、一部な製剤は、２４時間ないし３２時間以上に持続作用でき、各組合の溶剤（表９、１０、図１〜８を参照）は、主剤の効力に明らかに影響することがない。
実験例９ 様々な組合のロピバカイン徐放性製剤の薬力学の研究（術後痛モデル）
実験動物：ＳＤラット、３００〜３３０ｇ、雄、７０匹程度、２〜３日馴化飼育して、術後痛モデルの作成を行った。
術後痛モデルの作り方法：ラットを腹腔に１０％抱水クロラールを注射して麻酔し、右踵から約０．５ｃｍで、手術刀によりラットの右後肢足足蹠に縦長に１ｃｍの傷を切り出した後、皮下のハムストリング筋及び筋肉を見つけて、ピンセットで引っ張り出し、筋と筋肉とが切断されないように縦に３〜４回切ることにより、傷を作成した。流血を脱脂綿で拭いた後、足底の皮膚に対してマットレス縫合を行い、最後に、感染症を予防するために、左後肢に５０ｍｇアンピシリンナトリウムを筋肉注射した。
群分けと投与量：手術した後、ラットを一晩回復させ、翌日の朝に痛閾値を測定した（機械刺激足上げ試験法）。痛閾値により、無作為に、１群あたり６匹であるように、モデルコントロール群、メタンスルホン酸ロピバカイン注射液１群、ロピバカイン製剤−２群、溶剤２群、ロピバカイン製剤−３群、溶剤３群、ロピバカイン製剤−４群、溶剤４群、ロピバカイン製剤−５群、溶剤５群（具体的な組合と仕様が表６に示されたとおり）という１０群に分け、ロピバカイン注射液群、ロピバカイン製剤−２〜５群、溶剤２〜５群は、投与量がいずれも０．５ｍｌ／匹であった。
投与手段：右上腕骨大転子と坐骨神経結節との連結線における右上腕骨大転子からの連結線の１／３位置に、針基が４５°で上げるように内側に向いて針を入れ、針の先が骨に当接すると、１ｍｍ撤回して、薬物を注射した。
測定方法：機械刺激−足上げ法：ラットを自由に鉄製の網に立てて、動物が静かになった後、電気Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ針で、右後足を測定した。そのｍａｘ値を痛閾値とし、１匹ラットに対して５分以上の間隔で２回測定して、平均値を取った。
測定時点：投与前、投与後１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、３２ｈ、４８ｈ、５６ｈ、７２ｈ。
データ分析：ＳＰＳＳソフトにより、統計解析して、一元配置分散分析で測定されたデータを比較し、平均値±標準偏差
Figure 2016505631
 で示された。Ｐ＜０．０５の場合、統計的な有意差があるとされ、Ｐ＜０．０１の場合、統計的な顕著な有意差があるとされる。
Figure 2016505631
実験結果は、表１１、図９に示すように、ロピバカイン注射液投与量が小さく（投与量が徐放性製剤と同一であれば、動物の異常行動乃至死亡を起こすことがある。）、鎮痛作用の持続時間は２時間程度である一方、各実験組合のロピバカイン徐放性製剤の鎮痛作用持続時間は少なくとも２４時間であり、ある処方では３２時間以上であることから、ロピバカイン徐放性製剤の持続性の鎮痛作用が優れることが分かった。
Figure 2016505631
Figure 2016505631
Figure 2016505631
Figure 2016505631
Figure 2016505631
実施例１
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 １０ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを１０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 １６００ｍｇ
ベンジルアルコール ７．５ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） ２．５ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に１６００ｍｇロピバカイン遊離塩基にバッチ投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 １０ｍｇ
エタノール ０．１ｍｌ
オレイン酸エチル（又はヒマシ油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを徐々に１０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又はヒマシ油）徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例４
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ７５０ｍｇ
エタノール ５ｍｌ
オレイン酸エチル（又はヒマシ油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを徐々に７５０ｍｇロピバカイン遊離塩基にバッチ投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又はヒマシ油）徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例５
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 １０ｍｇ
安息香酸ベンジル ０．１ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、安息香酸ベンジルを１０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例６
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ５００ｍｇ
安息香酸ベンジル ７ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、安息香酸ベンジルを徐々に５００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例７
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ５０ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールと少量なオレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例８
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 １０００ｍｇ
ベンジルアルコール ４ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に１０００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例９
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ５０ｍｇ
エタノール ０．１ｍｌ
オレイン酸エチル（又はヒマシ油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールと少量なオレイン酸エチル（又はヒマシ油）を５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又はヒマシ油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１０
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ６００ｍｇ
エタノール ４ｍｌ
オレイン酸エチル（又はヒマシ油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを徐々に６００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又はヒマシ油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１１
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
オレイン酸エチル １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチルを徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１２
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ２５０ｍｇ
エタノール １ｍｌ
オレイン酸エチル １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを徐々に２５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチルを徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１３
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４５０ｍｇ
エタノール ０．８ｍｌ
ベンジルアルコール ０．８ｍｌ
オレイン酸エチル １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、エタノールを徐々に４５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチルを徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１４
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３５０ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１５
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１６
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ２５０ｍｇ
エタノール １ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを徐々に２５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１７
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
オレイン酸エチル ３ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、オレイン酸エチルを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１８
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
安息香酸ベンジル ３ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルを３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例１９
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ２５０ｍｇ
エタノール １ｍｌ
オレイン酸エチル ３ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノール、オレイン酸エチルを２５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２０
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
エタノール １ｍｌ
安息香酸ベンジル ３ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノール、安息香酸ベンジルを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２１
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４５０ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
安息香酸ベンジル １．５ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルを徐々に４５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、巻きにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、菌をろ過し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２２
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
エタノール １ｍｌ
オレイン酸エチル ３ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノール、オレイン酸エチルを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２３
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４００ｍｇ
エタノール １ｍｌ
安息香酸ベンジル １．５ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノール、安息香酸ベンジルを４００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２４
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ５００ｍｇ
エタノール １ｍｌ
安息香酸ベンジル ３ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノール、安息香酸ベンジルを５００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２５
製剤配合：
メタンスルホン酸ロピバカイン １２０ｍｇ
エタノール １．８ｍｌ
オレイン酸エチル １０ｍｌ
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを１２０ｍｇメタンスルホン酸ロピバカインに投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２６
製剤配合：
メタンスルホン酸ロピバカイン １２０ｍｇ
ベンジルアルコール １．６ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを１２０ｍｇメタンスルホン酸ロピバカインに投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２７
製剤配合：
メタンスルホン酸ロピバカイン １２０ｍｇ
ベンジルアルコール ０．８ｍｌ
エタノール ０．８ｍｌ
オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、エタノール、徐々に１２０ｍｇメタンスルホン酸ロピバカインに投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル（又は大豆油などの植物油）を徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２８
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４５０ｍｇ
乳酸エチル ５ｍｌ
オレイン酸エチル １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、乳酸エチルを４５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例２９
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４００ｍｇ
乳酸エチル ５ｍｌ
グリセリントリアセテート １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、乳酸エチルを４００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。グリセリントリアセテート徐々に薬物の溶液に１０ｍｌまで添加して、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３０
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３５０ｍｇ
エタノール ０．６ｍｌ
ベンジルアルコール ０．８ｍｌ
オレイン酸エチル ４ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールとベンジルアルコールを徐々に３５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチル４ｍｌを徐々に薬物の溶液に添加し、均一に撹拌して、大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３１
製剤配合：ロピバカイン遊離塩基 ２５０ｍｇ
エタノール １ｍｌ
ヒマシ油（水添ヒマシ油１５％（Ｗ／Ｖ）を含む） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノールを徐々に２５０ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油（水添ヒマシ油１５％（Ｗ／Ｖ）を含む）を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３２
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
ヒマシ油（水添ヒマシ油１５％（Ｗ／Ｖ）を含む） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油（水添ヒマシ油１５％（Ｗ／Ｖ）を含む）を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３３
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
大豆油（ホワイトオイル１５％（Ｗ／Ｖ）を含む） １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油（ホワイトオイル１５％（Ｗ／Ｖ）を含む）を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３４
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３５０ｍｇ
デゾシン ３５０ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
安息香酸ベンジル １．５ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルを徐々に３５０ｍｇロピバカイン遊離塩基、３５０ｍｇデゾシンに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３５
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
デゾシン ３５０ｍｇ
無水エタノール １ｍｌ
安息香酸ベンジル １．５ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、無水エタノール、安息香酸ベンジルを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基、３５０ｍｇデゾシンに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３６
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４５０ｍｇ
デゾシン ４００ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
安息香酸ベンジル １．５ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルを徐々に４５０ｍｇロピバカイン遊離塩基、４００ｍｇデゾシンに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３７
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
デゾシン ３５０ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
オレイン酸エチル ３ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基、３５０ｍｇデゾシンに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。処方量通り、オレイン酸エチルを添加し、均一に撹拌し、大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、均一に撹拌し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３８
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３５０ｍｇ
パレコキシブ ３５０ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
安息香酸ベンジル １．５ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルを徐々に３５０ｍｇロピバカイン遊離塩基、３５０ｍｇパレコキシブに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例３９
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ３００ｍｇ
パレコキシブ ２５０ｍｇ
ベンジルアルコール １ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に３００ｍｇロピバカイン遊離塩基、２５０ｍｇパレコキシブに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例４０
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４５０ｍｇ
パレコキシブ ４５０ｍｇ
ベンジルアルコール ０．８ｍｌ
無水エタノール ０．８ｍｌ
オレイン酸エチル １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、無水エタノールを徐々に４５０ｍｇロピバカイン遊離塩基、４５０ｍｇパレコキシブに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。オレイン酸エチルを徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例４１
製剤配合：
ロピバカイン遊離塩基 ４００ｍｇ
パレコキシブ ３５０ｍｇ
ベンジルアルコール １．０ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコールを徐々に４００ｍｇロピバカイン遊離塩基、３５０ｍｇパレコキシブに投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例４２
製剤配合：
プロカイン遊離塩基 １５０ｍｇ
ベンジルアルコール １．０ｍｌ
安息香酸ベンジル ３．０ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、徐々に１５０ｍｇプロカイン遊離塩基に投入し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例４３
製剤配合：
ジブカイン遊離塩基 １５０ｍｇ
ベンジルアルコール １．０ｍｌ
安息香酸ベンジル ３．０ｍｌ
ヒマシ油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルを徐々に１５０ｍｇジブカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。ヒマシ油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。
実施例４４
製剤配合：
アルチカイン遊離塩基 １８０ｍｇ
エタノール １．０ｍｌ
安息香酸ベンジル ３．０ｍｌ
大豆油 １０ｍｌまで添加
調製プロセス：
処方量通り、エタノール、安息香酸ベンジルを徐々に１８０ｍｇアルチカイン遊離塩基に投入し、少々加熱し、ボルテックスによりよく溶解させ、薬物の溶液を得た。大豆油を徐々に１０ｍｌまで添加し、ボルテックスにより均一に混合し、膜フィルターで異物を除去し、除菌し、バイアルにアリコートした後、密封、光検査し、合格品をパッケージした。

Claims (12)

  1. 主に、鎮痛剤と、薬物溶媒と、薬物徐放化剤とからなる非依存性の麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステムにおいて、徐放性ドラッグデリバリーシステムが、油性組成物であり、良い均一性を有することを特徴とする非依存性の麻酔鎮痛徐放性ドラッグデリバリーシステム。
  2. 前記麻酔鎮痛剤とは、プロカイン、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、ジブカイン、エチドカインの遊離塩基、さらにそれらのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩という塩類を含む局所麻酔薬を指し、そして、前記麻酔鎮痛剤に、アスピリン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、スリンダク、メフェナム酸、クロフェナム酸、ジクロフェナク酸、フルフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、アミノピリン、メタミゾールナトリウム、フェナセチン、アセトアミノフェン、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリドを含む非ステロイド系抗炎症薬物；及び、ヒドロモルホン、デゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、コデイン、ペチジン、ペンタゾシン、メタドン、エトルフィン、Ｂｕｃｉｎｎａｚｉｎｅ、ブプレノルフィン、トラマドール、アルフェンタニル、レミフェンタニルを含むアヘン類薬物（依存性を引き起こさない中、低剤量）も含まれる請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
  3. 局所麻酔薬物の１種、２種又は２種以上の組成物であるか、又は局所麻酔薬物と非ステロイド系抗炎症鎮痛剤及びアヘン類鎮痛剤（依存性を引き起こさない中、低剤量）のうちの１種、２種又は２種以上との組成物であってよい、請求項２に記載の麻酔鎮痛剤。
  4. 局所麻酔薬物であるロピバカイン遊離塩基およびその塩類が好ましく、鎮痛剤がそれらの１種でもよいし、２種又は２種以上の組成物であってもよく、その中でも、ロピバカイン遊離塩基が最も好ましい、請求項２に記載の麻酔鎮痛剤。
  5. 前記薬物溶媒とは、麻酔鎮痛薬、又は麻酔鎮痛薬とアヘン類鎮痛薬（依存性を引き起こさない低、中剤量）、非ステロイド系抗炎症鎮痛剤との混合物を溶解することができる天然又は人工的に合成された有機溶剤を指し、薬物溶媒は、ベンジルアルコール、エタノール、グリセリンモノアセテート、乳酸エチル、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテル、安息香酸ベンジルのうちの１つ、２つ又は２つ以上の混合物を含み、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、テトラヒドロフランポリエチレングリコールエーテルのうちの１つ、２つ又は２つ以上の混合物が好ましい、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
  6. 前記薬物徐放化剤は、大豆油、ごま油、ひまわり油、ピーナッツ油、コーンオイル、菜種油、オリーブオイル、綿実油、ヒマシ油などの他の天然植物油や天然植物油を人工的に改良した半天然油脂、油脂精製化物及びその由来物を含み、薬物徐放化剤は、中鎖（炭素鎖の長さがＣ６−Ｃ１２）脂肪酸トリグリセリド、長鎖（炭素鎖の長さがＣ１４−Ｃ２４）脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸エチル、グリセリントリアセテート及びその相応的な由来物、ホワイトオイル、ジメチルシリコンオイルを含む人工的に合成された油脂を選択してもよいが、低融点動物性脂肪油脂であってもよく、また、薬物徐放化剤は、天然植物油、人工的に改良された半天然植物性脂肪、油脂精製物、人工合成油脂及び低融点動物性脂肪油脂のうちの１つ又は２種又は２種以上の混合物であってもよい、請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
  7. 大豆油、オレイン酸エチル、ヒマシ油、ごま油、ピーナッツ油のうちの１つ、２つ及び２つ以上の混合物が好ましく、大豆油、オレイン酸エチル、ヒマシ油のうちの１つ、２つ及び２つ以上の混合物が最も好ましい、請求項６に記載の薬物徐放化剤。
  8. 麻酔鎮痛剤の濃度が１〜１６０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）であり、薬物溶媒の比率が１％〜７５％（ｖ／ｖ）であり、薬物徐放化剤の比率が、２５％〜９９％（ｖ／ｖ）であり；ドラッグデリバリーシステムは、麻酔鎮痛剤濃度が１〜９０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）であり、薬物溶媒の比率が１％〜５０％（ｖ／ｖ）であり、薬物徐放化剤の比率が５０％〜９９％（ｖ／ｖ）であることが好ましく、麻酔鎮痛剤の濃度が１２〜５０ｍｇ／ｍｌ（ｗ／ｖ）であり、薬物溶媒の比率が１０％〜４０％（ｖ／ｖ）であり、薬物徐放化剤の比率が６０％〜９０％（ｖ／ｖ）であることが最も好ましいことを特徴とする請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
  9. 投与手段として、注射剤、スプレー剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、フィルム状製剤、膏剤を含み、注射剤、スプレー剤、フィルム状製剤、エアロゾル剤が好ましく、注射剤が最も好ましい請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
  10. 請求項１に記載のドラッグデリバリーシステムの調製方法であって、次の工程を含む調製方法。
    Ａ 原液の調製：一定量の麻酔鎮痛剤における１種、２種又は２種以上の混合物を精密に量り、一定の容積の薬物溶媒に溶解し、薬物が完全に溶解するまで超音波又はボルテックスにより溶解させた後、処方量の１種、２種及び２種以上の徐放化剤を添加して、超音波又はボルテックスにより均一に混合させ、目的の徐放性ドラッグデリバリーシステム原液を調製する。
    Ｂ 無菌包装：調製された薬液を、無菌の条件下で、異物や菌を除去するように、膜に通過させてから、バイアルまたはアンプル、充填シリンジ、スプレーボトル、エアゾールボトル（エアゾールボトルの場合、薬物溶液を先に添加した後、噴射剤を充填して、最終的にキャッピングする）などの容器にアリコートし、栓をして蓋をすることにより、鎮痛用の徐放性ドラッグデリバリーシステムが得られる。
  11. 請求項１に記載のドラッグデリバリーシステムの麻酔鎮痛作用の医薬物の製造における使用。
  12. 切り傷、擦り傷、刺し傷などの機械的な創傷による痛みの治療における使用；熱傷、火傷、弾丸、爆発、火薬、化学による戦争創傷による痛みの治療における使用；帯状疱疹、神経痛、関節痛、内外痔の病症による体局所の炎症性創傷位置の痛みの治療における使用；ガンによる体局所の痛みの治療における使用；を含む請求項１に記載のドラッグデリバリーシステムの手術後の傷の痛みの治療における使用。
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