JP2020527543A - デゾシン類似体エステルを含む徐放懸濁液およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、デゾシン類似体エステルを含む徐放懸濁液およびその製造方法を公開する。本発明は、薬学的に徐放デポーとして注射可能な油性助剤および賦形剤を選択し、微粉化技術と高圧均質化技術、貧溶媒法とを併用して注射用持効性懸濁液の製造に成功した。その主要成分は式（Ｉ）で表される化合物、注射用油などである。【化１】
Description
[関連出願の相互参照]
本願は２０１７年０７月０４日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１０５３９４１９．８の優先権を要求し、その内容をここで本願に取り入れる。
本願は２０１７年０７月０４日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１０５３９４１９．８の優先権を要求し、その内容をここで本願に取り入れる。
[技術分野]
本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物を含む、痛み止めの油性徐放懸濁液およびその製造方法に関する。
本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物を含む、痛み止めの油性徐放懸濁液およびその製造方法に関する。
[背景技術]
式（Ｉ）で表される化合物は、デゾシン類似体である、式（ＩＩ）で表される化合物のセバシン酸ジエステルのプロドラッグで、血漿において不安定で、体内で加水分解すると、活性成分である式（ＩＩ）で表される化合物を放出することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、デゾシン類似体である、式（ＩＩ）で表される化合物のセバシン酸ジエステルのプロドラッグで、血漿において不安定で、体内で加水分解すると、活性成分である式（ＩＩ）で表される化合物を放出することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は水と油の溶液における溶解度がいずれも低く、水では微溶で、油の溶液ではほとんど不溶または不溶の薬物である。そして、式（Ｉ）で表される化合物は半減期が短く、水溶液に調製すると、体内におけるクリアランスが早すぎて、徐放効果が得られない。
[技術効果]
本発明の懸濁注射液製剤は、組成が簡単で、製剤の機能が安定で、製造プロセスが容易で、大規模の生産、研究・開発に適する。そして、当該懸濁液は、粘度が低く、沈降比、再分散性および通針性が良いといった利点がある。
本発明の懸濁注射液製剤は、組成が簡単で、製剤の機能が安定で、製造プロセスが容易で、大規模の生産、研究・開発に適する。そして、当該懸濁液は、粘度が低く、沈降比、再分散性および通針性が良いといった利点がある。
一つの面では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、注射用油および賦形剤を含む徐放懸濁液を提供する。
本発明の一部の形態において、上記徐放懸濁液における式（Ｉ）で表される化合物の含有量は５〜２０ｗｔ％である。
本発明の一部の形態において、上記徐放懸濁液における賦形剤の含有量は０．２５〜２ｗｔ％である。
本発明の一部の形態において、上記徐放懸濁液における注射用油の含有量は８０〜９５ｗｔ％である。
本発明の一部の形態において、上記注射用油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油、オリーブ油、ごま油、コーン油、綿実油、ミリスチン酸イソプロピル、およびこれらの混合物から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記賦形剤は湿潤剤および懸濁助剤から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記湿潤剤はツイン８０、ＲＨ４０、ＰＥＧ４００、ポロキサマー１８８、ＨＳ−１５、エタノール、プロピレングリコール、スパン８０、水添ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油およびその誘導体から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記懸濁助剤はメチルセルロース、ＰＶＰ、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウムおよびトリステアリン酸アルミニウムから選ばれる。
もう一つの面では、本発明は、上記徐放懸濁液を製造する方法であって、高度分散法を使用することを特徴とする方法を提供する。
本発明の一部の形態において、上記高度分散法は微粉化法、貧溶媒法、高圧均質化法および前懸濁法から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記製造方法によって得られる９０％の顆粒の粒子径は≦１５μｍである。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語または用語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化およびそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
本発明で下記略語が使用される。
ＲＨ４０：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）
ＰＥＧ４００：ポリエチレングリコール４００
ＨＳ−１５：ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−１５
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＲＨ：相対湿度
ｗｔ％：重量百分率
機材と分析方法
１．調製の過程で使用される主な装置およびパラメーターは表１に示す。
ＰＥＧ４００：ポリエチレングリコール４００
ＨＳ−１５：ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−１５
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＲＨ：相対湿度
ｗｔ％：重量百分率
機材と分析方法
１．調製の過程で使用される主な装置およびパラメーターは表１に示す。
２．懸濁液の沈降比の測定：
懸濁液を５０ ｍＬのメスシリンダーに分注して１分間振とうして均一に混合し、室温で静置し、沈降前の初期高さＨ０を記録し、そして静置１ｈ、２ｈ、３ｈ後の沈降高さＨを記録し、式Ｆ＝Ｈ／Ｈ０で沈降比を算出する。
懸濁液を５０ ｍＬのメスシリンダーに分注して１分間振とうして均一に混合し、室温で静置し、沈降前の初期高さＨ０を記録し、そして静置１ｈ、２ｈ、３ｈ後の沈降高さＨを記録し、式Ｆ＝Ｈ／Ｈ０で沈降比を算出する。
機材：メスシリンダー、物差し
３．懸濁液の粒子径と粒度分布の測定：
装置の型番：Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ − Ｘ１００ マイクロトラックレーザー粒度計（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ、 ＰＳＤ）
測定条件：適量の被験物を取ってサンプル瓶に置き、分散媒体（０．２５％レシチン含有アイソパー溶媒）を入れ、手動で均一に混合した後、サンプルセルに仕込み、サンプルを測定する。ＰＳＤパラメーターの詳細は下記表２（湿式）に示す。
３．懸濁液の粒子径と粒度分布の測定：
装置の型番：Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ − Ｘ１００ マイクロトラックレーザー粒度計（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ、 ＰＳＤ）
測定条件：適量の被験物を取ってサンプル瓶に置き、分散媒体（０．２５％レシチン含有アイソパー溶媒）を入れ、手動で均一に混合した後、サンプルセルに仕込み、サンプルを測定する。ＰＳＤパラメーターの詳細は下記表２（湿式）に示す。
４．偏光顕微鏡（ＰＬＭ）のプロトコール：
偏光顕微鏡（Ｐｏｌａｒｉｚｅｄ Ｌｉｇｈｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＰＬＭ）
装置の型番：Ｎｉｋｏｎ ＬＶ１００偏光顕微鏡
測定方法：サンプルをスライドガラスに載せ、シリコーン油で分散させて観察する。接眼レンズ：１０倍、対物レンズ：２０／５０倍。
偏光顕微鏡（Ｐｏｌａｒｉｚｅｄ Ｌｉｇｈｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＰＬＭ）
装置の型番：Ｎｉｋｏｎ ＬＶ１００偏光顕微鏡
測定方法：サンプルをスライドガラスに載せ、シリコーン油で分散させて観察する。接眼レンズ：１０倍、対物レンズ：２０／５０倍。
５．懸濁液の含有量の検出プロトコール：
５．１ 装置の型番：
高速液体検出装置（アジレント１２６０にＰＤＡ検出器）
クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ （４．６×２５０ｍｍ， ５μｍ）
５．２ クロマトグラフィー条件
移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸の水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液；カラム温度：３５℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２１５ ｎｍ；サンプル溶液濃度：０．０８ ｍｇ／ｍＬ，仕込み量：５０ μＬ；
勾配のプログラムは下記表３に示す。
５．１ 装置の型番：
高速液体検出装置（アジレント１２６０にＰＤＡ検出器）
クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ （４．６×２５０ｍｍ， ５μｍ）
５．２ クロマトグラフィー条件
移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸の水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液；カラム温度：３５℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２１５ ｎｍ；サンプル溶液濃度：０．０８ ｍｇ／ｍＬ，仕込み量：５０ μＬ；
勾配のプログラムは下記表３に示す。
５．３ 被験品溶液の調製
製剤のサンプル（規格：１ｍＬ、５０ ｍｇ）を一つ取り、十分に振とうして５ ｍＬの遠心管に移し、精密に３ ｍＬのアセトニトリル−水（２：１）溶液を量って分けて製剤瓶の内壁を洗浄し、洗浄液を合併して遠心管に入れる。均一に振とうした後、超音波で２０ ｍｉｎ処理し（強さ５０％）、ボルテックスで１ ｍｉｎ強く振とうし（強さ４）、サンプルを回転数１２０００ ｒｐｍの遠心機にセットし、１５ ｍｉｎ遠心し、注射器で上清液を吸い取ってバイアル瓶に入れる。精密に１．５ ｍＬの上清液を量って２５ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）を入れて標線まで希釈する。精密に２ ｍＬ量って２５ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）を入れて標線まで希釈し、すなわち、濃度が約０．０８ ｍｇ／ｍＬの被験品溶液を得る。
製剤のサンプル（規格：１ｍＬ、５０ ｍｇ）を一つ取り、十分に振とうして５ ｍＬの遠心管に移し、精密に３ ｍＬのアセトニトリル−水（２：１）溶液を量って分けて製剤瓶の内壁を洗浄し、洗浄液を合併して遠心管に入れる。均一に振とうした後、超音波で２０ ｍｉｎ処理し（強さ５０％）、ボルテックスで１ ｍｉｎ強く振とうし（強さ４）、サンプルを回転数１２０００ ｒｐｍの遠心機にセットし、１５ ｍｉｎ遠心し、注射器で上清液を吸い取ってバイアル瓶に入れる。精密に１．５ ｍＬの上清液を量って２５ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）を入れて標線まで希釈する。精密に２ ｍＬ量って２５ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）を入れて標線まで希釈し、すなわち、濃度が約０．０８ ｍｇ／ｍＬの被験品溶液を得る。
５．４ 対照品溶液の調製
精密に対照品を１０ ｍｇ量り、２５ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）溶液を入れて溶解させ、標線まで希釈する。精密に２ ｍＬ量って１０ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）を入れて標線まで希釈し、すなわち、濃度が約０．０８ ｍｇ／ｍＬの対照品溶液を得る。
精密に対照品を１０ ｍｇ量り、２５ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）溶液を入れて溶解させ、標線まで希釈する。精密に２ ｍＬ量って１０ ｍＬのメスフラスコに置き、アセトニトリル−水（２：１）を入れて標線まで希釈し、すなわち、濃度が約０．０８ ｍｇ／ｍＬの対照品溶液を得る。
６．懸濁液の関連物質の含有量の検出プロトコール：
６．１ 装置の型番：
高速液体検出装置（アジレント１２６０にＰＤＡ検出器）
クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ （４．６×２５０ｍｍ， ５μｍ）
６．２ クロマトグラフィー条件
移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸の水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液；カラム温度：３５℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２１５ ｎｍ；サンプル溶液濃度：０．０８ ｍｇ／ｍＬ，仕込み量：１０ μＬ；
勾配のプログラムは下記表４に示す。
６．１ 装置の型番：
高速液体検出装置（アジレント１２６０にＰＤＡ検出器）
クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ （４．６×２５０ｍｍ， ５μｍ）
６．２ クロマトグラフィー条件
移動相Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸の水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液；カラム温度：３５℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２１５ ｎｍ；サンプル溶液濃度：０．０８ ｍｇ／ｍＬ，仕込み量：１０ μＬ；
勾配のプログラムは下記表４に示す。
６．３ 被験品溶液と対照品溶液の製造方法は５．３、５．４の被験品溶液と対照品溶液の製造方法と同様である。
上記技術効果を実現させるために、本発明の実施形態は以下の通りである。
実施形態１
式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造は、１０ ｍＬあたりの当該注射液の組成が以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造は、１０ ｍＬあたりの当該注射液の組成が以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物：０．５ ｇ
注射用油：８ ｇ
懸濁助剤：０．５〜４％
湿潤剤：０．２〜０．６％
上記の注射用油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油、オリーブ油、ごま油、コーン油、綿実油、ミリスチン酸イソプロピルの一つまたは複数である。好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油である。
注射用油：８ ｇ
懸濁助剤：０．５〜４％
湿潤剤：０．２〜０．６％
上記の注射用油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油、オリーブ油、ごま油、コーン油、綿実油、ミリスチン酸イソプロピルの一つまたは複数である。好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油である。
上記の懸濁助剤は、モノステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、ＰＶＰ、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムから選ばれる。好ましくはモノステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウムである。
上記の湿潤剤はツイン８０、ＲＨ４０、ＰＥＧ４００、ポロキサマー１８８、ＨＳ−１５、エタノール、プロピレングリコール、スパン８０、水添ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油の一つまたは複数である。好ましくはツイン８０、ＲＨ４０である。
上記式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造方法は、分散法によって製造することができるが、具体的な工程が以下の通りである。
１．精密に注射用油を量り、懸濁助剤を入れ、常温で１時間撹拌し、１２０℃に加熱して３時間撹拌し、加熱を停止し、続いて室温まで撹拌し、使用に備える。
２．精密に工程１で得られた油溶液を量り、そして湿潤剤を入れて６０℃の条件において、高速に（２５００ｒｐｍ）５分間撹拌し、精密に処方量の式（Ｉ）で表される化合物を量り、ゆっくり少しずつ高速に撹拌している油溶液に入れ、１時間維持して前記懸濁注射液が得られる。
実施形態２
式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造は、１ ｍＬあたりの当該注射液の組成が以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造は、１ ｍＬあたりの当該注射液の組成が以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物：０．０５ｇ
注射用油：０．９４７ ｇ
上記式（Ｉ）で表される化合物の持効性油性懸濁注射液は、前混濁法によって製造することができるが、具体的な工程が以下の通りである。
注射用油：０．９４７ ｇ
上記式（Ｉ）で表される化合物の持効性油性懸濁注射液は、前混濁法によって製造することができるが、具体的な工程が以下の通りである。
１．式（Ｉ）で表される化合物の粉末を取って粉砕機に置き、９０％の顆粒の粒子径が≦７μｍになるまで粉砕する。
２．注射用油を０．９４７ｇ量って２ｍＬのバイアル瓶に置き、封止して滅菌する。
３．式（Ｉ）で表される化合物を無菌処理して微粉化し、そして無菌環境において２ｍＬのバイアル瓶に０．０５ｇ分注する。
４．使用直前に滅菌された油を工程３のバイアル瓶に注ぎ、そして手動で均一に混合し、前記懸濁注射液が得られる。
実施形態３
式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液は、１０ ｍＬあたりの当該注射液の組成が以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液は、１０ ｍＬあたりの当該注射液の組成が以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物：０．５ｇ
注射用油：９．４７ ｇ
湿潤剤：０．２〜０．６％
上記の式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造方法は、高圧均質化法によって製造することができるが、具体的な工程が以下の通りである。
注射用油：９．４７ ｇ
湿潤剤：０．２〜０．６％
上記の式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液の製造方法は、高圧均質化法によって製造することができるが、具体的な工程が以下の通りである。
１．式（Ｉ）で表される化合物の粉末を取って粉砕機に置き、９０％の顆粒の粒子径が≦７μｍになるまで粉砕する。
２．適量の界面活性剤を取って注射用油に入れ、６０で加熱しながら３０分間撹拌する。
３．工程１で得られた式（Ｉ）で表される化合物の粉末を工程２で得られた油に入れ、完全に分散して懸濁液になるように高速ホモジナイザーによって回転数１００００ｒｐｍで１分間撹拌する。
４．工程３で得られた懸濁液を高圧ホモジナイザーによって超微細化させ、前記懸濁注射液が得られる。
５．工程４で得られた懸濁注射液をコーティングされたバイアル瓶に分注し、コーティングされたゴム栓およびアルミ蓋で封止し、湿熱滅菌器内で最終滅菌を行う。
工程４における前記の高圧均質化の過程は、具体的に、以下のようなステップを含む：
a) ６０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化する；
b) ３０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化する；ここで、均質化の過程において、配管温度を０〜−２０℃に維持する。
a) ６０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化する；
b) ３０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化する；ここで、均質化の過程において、配管温度を０〜−２０℃に維持する。
本発明は、３つの式（Ｉ）で表される化合物の油性懸濁注射液を製造する方法を提供する。油性懸濁剤は一般的に沈降しやすいという特徴が存在するため、本発明は、３つの製造方法によって、懸濁液の沈降の性質に合わせ、それぞれ懸濁液の粘度を増加させること、薬物の粒子径を低下させること、および前懸濁・分注の方法によって懸濁液の安定性を向上させる。３つの方法は、製造プロセスが簡単で、助剤が低価で入手しやすく、得られる製剤の機能が安定で、薬局方の要求に合致し、工業化生産が可能で、使用の将来性が幅広い。
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
実施例１
１．精密に中鎖脂肪酸トリグリセリドを５０ ｇ量り、さらにトリステアリン酸アルミニウムを０．４ ｇ入れ、常温で１時間撹拌し、１２０℃に加熱して３時間撹拌し、加熱を停止し、続いて室温まで撹拌し、使用に備えた。
１．精密に中鎖脂肪酸トリグリセリドを５０ ｇ量り、さらにトリステアリン酸アルミニウムを０．４ ｇ入れ、常温で１時間撹拌し、１２０℃に加熱して３時間撹拌し、加熱を停止し、続いて室温まで撹拌し、使用に備えた。
２．精密に工程１で得られた油溶液を８．０ ｇ、ＲＨ４０を０．２５ ｇ量り、６０℃の条件において、高速に（２５００ ｒｐｍ）５分間撹拌した。精密に式（Ｉ）で表される化合物を３．１２５ ｇ量り、ゆっくり少しずつ高速に撹拌している油溶液に入れ、１時間維持して前記懸濁注射液が得られた。
強光、高温、高圧の条件において実施例１における懸濁液の安定性の様子および関連物質の影響を測定した。結果は表５に示すように、影響因子の結果では、関連物質が顕著に増加せず、粒子径の分布に顕著な変化がなく、沈降比が薬局方の要求に合致し、安定性が良かったことが示された。
実施例２
１．中鎖脂肪酸トリグリセリドを５０ ｇ、トリステアリン酸アルミニウムを０．１５ ｇ量り、常温で３０分間撹拌し、油浴で１２０℃に加熱し、２時間撹拌し、油が溶けて清澄で透明になり、自然冷却し、使用に備えた。
１．中鎖脂肪酸トリグリセリドを５０ ｇ、トリステアリン酸アルミニウムを０．１５ ｇ量り、常温で３０分間撹拌し、油浴で１２０℃に加熱し、２時間撹拌し、油が溶けて清澄で透明になり、自然冷却し、使用に備えた。
２．式（Ｉ）で表される化合物を０．５ ｇ量り、４ ｍＬの無水エタノールに溶解させ、超音波で１０秒処理したら溶解し、使用に備えた。
３．工程１で得られた油相を１０ ｍＬ量り、６０℃の水浴に置き、高速に（２４００ｒｐｍ）撹拌し、ゆっくり工程２で得られた式（Ｉ）で表される化合物のエタノール溶液を滴下し、開放状態で１時間撹拌し、前記懸濁注射液が得られた。
結果から、当該懸濁液は３時間で測定された沈降比が薬局方で要求される０．９よりも高く、その粒子径も薬局方の懸濁剤の項目における粒子径に関する要求に合致したことが示された。
実施例３
１． 瓶１：式（Ｉ）で表される化合物
式（Ｉ）で表される化合物を微粉化した後、５０ ｍｇ／ｍＬで２ ｍＬバイアル瓶に分注した。
２． 瓶２：希釈液
精密に１００ ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリドを量り、注射用活性炭を１００ ｍｇ入れ、６０℃で１５分間撹拌した後、０．８ μｍろ膜、そして０．２２ μｍミクロポアフィルターを通させ、１．１ ｍＬ／瓶で分注した。
１． 瓶１：式（Ｉ）で表される化合物
式（Ｉ）で表される化合物を微粉化した後、５０ ｍｇ／ｍＬで２ ｍＬバイアル瓶に分注した。
２． 瓶２：希釈液
精密に１００ ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリドを量り、注射用活性炭を１００ ｍｇ入れ、６０℃で１５分間撹拌した後、０．８ μｍろ膜、そして０．２２ μｍミクロポアフィルターを通させ、１．１ ｍＬ／瓶で分注した。
表７の結果から、室温で３ヶ月保存すると、化合物の含有量の顕著な低下も関連物質の顕著な増加もなく、粉末が中鎖脂肪酸トリグリセリドで均一に分散し、かつ粒子径Ｄ９０（μｍ）が１１．３２ μｍで、依然として薬局方の要求に合致し、一方、６０℃の条件において、含有量の多少の低下および関連物質の顕著な増加があったが、薬物の粉末がまだ良好に分散していたことがわかる。以上の結果から、保存温度を制御する場合、前懸濁によって製造される懸濁液は実用性が高いことが示された。
実施例４
１． 式（Ｉ）で表される化合物の粉末を取って粉砕機に置き、９０％の顆粒の粒子径が≦７μｍになるまで粉砕した。
２． ６．７ ｇのツイン８０を取って注射用油に入れ、６０で加熱しながら３０分間撹拌した。
３． 工程１で得られた式（Ｉ）で表される化合物の粉末１５０．８ ｇを工程２で得られた油に入れ、完全に分散して懸濁液になるように高速ホモジナイザーによって回転数１００００ｒｐｍで１分間撹拌した。
４． 工程３で得られた懸濁液を高圧ホモジナイザーによって超微細化させ、前記懸濁注射液が得られた。
１． 式（Ｉ）で表される化合物の粉末を取って粉砕機に置き、９０％の顆粒の粒子径が≦７μｍになるまで粉砕した。
２． ６．７ ｇのツイン８０を取って注射用油に入れ、６０で加熱しながら３０分間撹拌した。
３． 工程１で得られた式（Ｉ）で表される化合物の粉末１５０．８ ｇを工程２で得られた油に入れ、完全に分散して懸濁液になるように高速ホモジナイザーによって回転数１００００ｒｐｍで１分間撹拌した。
４． 工程３で得られた懸濁液を高圧ホモジナイザーによって超微細化させ、前記懸濁注射液が得られた。
工程４における前記の高圧均質化の過程は、具体的に、以下のようなステップを含む：
１） ６０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化した；
２） ３０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化した；ここで、均質化の過程において、配管温度を０〜−２０℃に維持した。
５． 工程４で得られた懸濁注射液をコーティングされたバイアル瓶に分注し、コーティングされたゴム栓およびアルミ蓋で封止し、湿熱滅菌器内で最終滅菌を行った。
１） ６０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化した；
２） ３０００ ｐｓｉの圧力で５サイクル均質化した；ここで、均質化の過程において、配管温度を０〜−２０℃に維持した。
５． 工程４で得られた懸濁注射液をコーティングされたバイアル瓶に分注し、コーティングされたゴム栓およびアルミ蓋で封止し、湿熱滅菌器内で最終滅菌を行った。
実施例４で得られた懸濁液を特徴づけたが、粒子径の検出、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、沈降比、粘度、再分散性および通針性を含む。実施例４で得られた懸濁液の粒子径分布のグラフおよびＰＬＭ顕微写真は図１および図２に示す。
異なる加速条件において実施例４で得られた懸濁液の安定性の様子および関連物質の影響を測定したが、具体的に表９を参照する。実施例４の懸濁液の２か月の安定性の結果から、３つの条件における粒子径は２ヶ月置いた後、顕著な変化がなかったことがわかる。同時に沈降比の結果から、懸濁液の材料の安定性が非常に良かったことがわかる。そして、関連物質の結果から、２か月の関連物質も顕著な増加がなかったことがわかる。以上の結果から、実施例４における懸濁液は全体の安定性が良いことが示された。
生物活性テスト
薬物動態学の考察
各組の３匹の雄ラットに、筋肉注射によって式（Ｉ）で表される化合物を投与した。水懸濁液群では、投与後０．２５、０．５０、１．０、２．０、４．０、８．０、１２．０、２４．０および４８．０時間で全血のサンプルを採取した。油懸濁液群では、投与後０．２５、０．５０、２．０、４．０、８．０、１０．０、２４．０、４８．０、７２．０、９６．０、１２０．０および１４４．０時間で全血のサンプルを採取した。アセトニトリル／メタノールでタンパク質を沈殿させた後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ＜商標＞ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法でそれぞれ式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物の関連薬物動態学的パラメーターを計算した。
薬物動態学の考察
各組の３匹の雄ラットに、筋肉注射によって式（Ｉ）で表される化合物を投与した。水懸濁液群では、投与後０．２５、０．５０、１．０、２．０、４．０、８．０、１２．０、２４．０および４８．０時間で全血のサンプルを採取した。油懸濁液群では、投与後０．２５、０．５０、２．０、４．０、８．０、１０．０、２４．０、４８．０、７２．０、９６．０、１２０．０および１４４．０時間で全血のサンプルを採取した。アセトニトリル／メタノールでタンパク質を沈殿させた後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ＜商標＞ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法でそれぞれ式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物の関連薬物動態学的パラメーターを計算した。
式（Ｉ）で表される化合物のラットの薬物動態学の研究では、水懸濁液と比べ（表１０）、油懸濁液は筋肉注射によって投与した後（表１１）顕著に最高血中薬物濃度を低下させて薬物の体内における半減期を延長させることができ、よって投与頻度を減らし、副作用を低減させ、薬物の体内における作用時間を延ばす目的を実現させることが示された。
以上、式（Ｉ）で表される化合物の持効性油性懸濁注射液およびその製造方法を詳しく説明したが、前記の実施例は本発明の技術内容をより明確に理解できるようにするためのもので、本発明に対する制限にはならず、当業者の本発明に基づいた非本質的な改良および調整はいずれも本発明の範囲に含まれる。
Claims (11)
- 式（Ｉ）で表される化合物、注射用油および賦形剤を含む徐放懸濁液。
- 式（Ｉ）で表される化合物の含有量は５〜２０ｗｔ％である、請求項１に記載の徐放懸濁液。
- 賦形剤の含有量は０.２５〜２ｗｔ％である、請求項１に記載の徐放懸濁液。
- 注射用油の含有量は８０〜９５ｗｔ％である、請求項１に記載の徐放懸濁液。
- 注射用油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油、オリーブ油、ごま油、コーン油、綿実油、ミリスチン酸イソプロピル、およびこれらの混合物から選ばれる、請求項１に記載の徐放懸濁液。
- 賦形剤は湿潤剤および懸濁助剤から選ばれる、請求項１に記載の徐放懸濁液。
- 湿潤剤はツイン８０、ＲＨ４０、ＰＥＧ４００、ポロキサマー１８８、ＨＳ−１５、エタノール、プロピレングリコール、スパン８０、水添ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油およびその誘導体から選ばれる、請求項６に記載の徐放懸濁液。
- 懸濁助剤はメチルセルロース、ＰＶＰ、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウムおよびトリステアリン酸アルミニウムから選ばれる、請求項６に記載の徐放懸濁液。
- 高度分散法を使用することを特徴とする、請求項１に記載の徐放懸濁液を製造する方法。
- 前記高度分散法は微粉化法、貧溶媒法、高圧均質化法および前懸濁法から選ばれる、請求項９に記載の製造方法。
- 前記方法によって得られる９０％の顆粒の粒子径は≦１５μｍであること、を特徴とする請求項９または１０に記載の製造方法。
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