JP6765464B2 - ソルビタンエステルを含む薬学的組成物 - Google Patents

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関連出願
本出願は、米国仮出願第６１／４５４，００８号、代理人案件番号５１３３５２、表題「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｓｉｔｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２０１１年３月１８日出願の優先権を主張する。本明細書の全体にわたって引用されている任意の特許、特許出願、および参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、抗精神病薬の送達に有用であるカルボン酸のソルビタンエステルを含む注射用薬学的組成物に関する。

米国特許第４，７３４，４１６号および同第５，００６，５２８号は、統合失調症、双極性疾患、うつ病、および他のＣＮＳ障害の治療に有用な非定型抗精神病剤として、アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、または７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを開示する。アリピプラゾールは以下の化学構造を有する。

アリピプラゾールは、商標名Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）で販売されている。これは、セロトニン５−ＨＴ_１ＡレセプターアゴニストであるドーパミンＤ_２部分アゴニストとして作用し、セロトニン５−ＨＴ_２Ａレセプターのアンタゴニストである。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）は、現在、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）錠剤、Ａｂｉｌｉｆｙ Ｄｉｓｃｍｅｌｔ（登録商標）（アリピプラゾール）経口崩壊剤、およびＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）経口液剤として、１日１回投与スケジュールにより経口投与されている。一実施形態において、筋肉内使用のためのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）注射剤は、統合失調症および双極性疾患に関連する激越を治療する速効型液剤製品である。精神病薬の１日１回投与スケジュールに対する不十分でばらつきのある患者の服薬順守が報告されている。

統合失調症の治療において患者の服薬順守を増加し、それによって再発の率を低下させることができる薬剤剤形を提供する努力がなされてきた。米国特許第７，８０７，６８０号および米国公開第２００５／００３２８１１号は、長期作用アリピプラゾール滅菌注射用製剤を記載する。アリピプラゾール遊離塩基注射剤の研究は、長期間にわたる薬物動態プロフィールを示したが、ＩＭおよびＳＣ注射後の許容されない（中程度から重篤の）組織刺激の症例も報告された。

米国特許第７，１１５，５８７号は、置換β−シクロデキストリンと複合させたアリピプラゾール液剤を、非複合型アリピプラゾールを含有する注射用懸濁剤と比較して刺激を減少させて筋肉部位に送達する注射用製剤を開示する。筋肉内使用のためのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）注射剤は、９．７５ｍｇ／１．３ｍｌのアリピプラゾールおよび１５０ｍｇ／ｍｌのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンからなる、単回用量の直ぐに使用できるバイアルである。薬剤の装填および中性ｐＨのβ−シクロデキストリンにおけるアリピプラゾールの不十分な可溶性に起因する配合の問題が、報告されている。

オランザピン（１，２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）は、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標）として市販されている第二世代抗精神病薬である。これは、統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、およびトゥレット症候群のような障害の治療に有用である。この活性な薬学的成分は、５−ＨＴ_２セロトニンレセプター、ならびにＤ_１／Ｄ_２ドーパミンレセプターに対してアンタゴニストとして作用し、同時に抗コリン作動特性および抗ムスカリン特性も示す。オランザピンは、ベンゾジアゼピンファミリーに属し、以下の構造を有する。

この化合物は、例えば、米国特許第５，２２９，３８２号および同第６，１６９，０８４号に開示されている。水不溶性塩のオランザピンパモ塩一水和物を含有する延長放出筋肉内注射剤製品は、統合失調症における使用が認可されている。アリピプラゾールと同様に、オランザピンは被験者に注射されたときに有害な部位反応を引き起こす可能性がある。

米国特許第４，７３４，４１６号 米国特許第５，００６，５２８号 米国特許第７，８０７，６８０号 米国公開第２００５／００３２８１１号 米国特許第７，１１５，５８７号 米国特許第５，２２９，３８２号 米国特許第６，１６９，０８４号

延長放出使用のためであり、それによって患者の服薬順守を改善し、活性剤の薬理学的プロフィールを最適化する、アリピプラゾール、オランザピン、プロドラッグ、および他の抗精神病剤の改善された薬学的組成物の必要性が存在する。

本明細書において提供されるものは、（ａ）水不溶性抗精神病剤および（ｂ）カルボン酸のソルビタンエステルを含み、ここでカルボン酸が８〜１４個の炭素原子を含む、薬学的組成物である。特定の実施形態において、ソルビタンエステルはソルビタンラウレート（ＳＭＬ）である。実施形態において、組成物は、水性凝集注射用懸濁剤の形態であり得る。組成物は、カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体のような追加の成分を含むことができ、ここでカルボン酸は、８〜１４個の炭素原子を含む（例えば、ポリソルベート２０）。薬学的組成物は注射用であり得る。
これらの薬学的組成物は、様々な形態をとることができる。そのような形態には、完全に分散および凝集された系が含まれるが、これに限定されない。

下記に記載されているように、本明細書に記載される薬学的組成物は多数の利点を有する。例えば、組成物を、投与前の短い時間に例えば手作業による振とうによって使用者が容易に再懸濁することができる。別の例では、薬学的組成物、例えば凝集系を使用して、延長放出製剤の抗精神病薬の局所組織反応を改善することができる。これらの薬剤の注射に関連する有害な結果を緩和することによって、薬剤の服薬順守が大きく改善される。

本明細書に記載される薬学的組成物に使用することができる水不溶性抗精神病剤は、アリピプラゾールとそのプロドラッグ、およびオランザピンとそのプロドラッグを含む。アリピプラゾールの特定のプロドラッグには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、例えば式（Ｉ′）の化合物、例えば化合物Ａ−４およびＡ−７が含まれる。
オランザピンの特定のプロドラッグには、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が含まれる。

別の態様において、本明細書において提供されるものは、
（ａ）水不溶性抗精神病剤と、
（ｂ）８〜１４個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルと、
（ｃ）８〜１４個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体と、
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、
水性凝集注射用懸濁剤の形態である
薬学的組成物である。

成分（ａ）〜（ｄ）を含む組成物は、成分を様々な比で有することができる。例えば、成分（ａ）〜（ｄ）を含む組成物の一実施形態において、組成物は、成分（ａ）を含む凝集塊をもたらす比で成分（ｂ）および（ｃ）を含み、ここで凝集塊は、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を注射用に再懸濁できるように所定の沈降床高さに沈降する。実施形態において、床高さは、２４時間の非撹乱静置の後、非凝集懸濁剤と比較して少なくとも２０〜８０％の増加を沈降高さに含み、別の実施形態では、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を、手作業による振とうの１〜６０秒以内に注射用に再懸濁することができる。別の実施形態において、成分（ｂ）と（ｃ）の比は、組成物を２０〜２５ゲージの針の使用により注射することができるようなものである。

特定の実施形態において、成分（ｂ）と（ｃ）の比は、重量に基づいておよそ５対２である。

成分（ｂ）がソルビタンラウレートである場合、組成物は、約０．２〜１重量パーセント、約０．４〜０．７重量パーセント、または約０．５重量パーセントのソルビタンラウレートを含むことができる。

成分（ｃ）がポリソルベート２０である場合、組成物は、約０．０５〜０．８重量パーセントのポリソルベート２０、約０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０、または約０．２重量パーセントのポリソルベート２０を含むことができる。

実施形態において、薬学的組成物の凝集塊は、Ｄｖ［１０］：２〜１０μｍ、Ｄｖ［５０］：１０〜３０μｍ、およびＤｖ［９０］：８０μｍ未満（例えば、およそ６５μｍ）の大きさを有する。別の実施形態において、凝集塊は、Ｄｖ［１０］：１〜１０μｍ、Ｄｖ［５０］：５〜３０μｍ、およびＤｖ［９０］：６５μｍ未満である。

組成物は、薬学的組成物に様々な量の抗精神病剤を有することができる。例えば、組成物は、１５〜３５重量パーセント、例えば２０〜３０重量パーセント、例えば２０〜２６重量パーセントのアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ（ルラシドン）の化合物から構成されうる。

別の態様において、本明細書において提供されるものは、
（ａ）およそ１５〜３５％の重量比のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）およそ０．２〜１％の重量比のソルビタンラウレートと、
（ｃ）およそ０．０５〜０．８％の重量比のポリソルベート２０と、
（ｄ）水性担体と、
を含む、水性注射用懸濁剤である。

水性注射用懸濁剤の一実施形態において、成分は、以下である：
（ａ）およそ２０〜２６％の重量比のアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、
（ｂ）およそ０．５％の重量比のソルビタンラウレート、
（ｃ）およそ０．２％の重量比のポリソルベート２０、
（ｄ）水性担体。

一実施形態において、薬剤組成物は、水不溶性抗精神病剤を宿主に送達することに使用されるように配合される。好ましい実施形態において、宿主はヒトである。組成物は、非経口（例えば、筋肉内、皮内、または皮下）投与が意図されうる。特定の実施形態において、組成物は、針を介して宿主へ送達されるように配合される。したがって、組成物を、針が備えられたシリンジを介した注射による送達のために配合することができ、最終使用者は、使用前に組成物を再懸濁する。

実施形態において、抗精神病剤（例えば、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物）を、水不溶性抗精神病剤の送達に関連する組織反応を調節するように配合することができる。低減された注射部位反応を有する薬学的組成物は、（ａ）抗精神病剤および（ｂ）カルボン酸のソルビタンエステルを含むことができ、ここでカルボン酸は、８〜１４個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、ソルビタンエステルはソルビタンラウレートである。実施形態において、注射部位調節のための組成物は、カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体のような追加の成分を含むことができ、ここでカルボン酸は、８〜１４個の炭素原子を含む（例えば、ポリソルベート２０）。

別の実施形態において、組織反応の調節は、注射部位における刺激の低減である。別の実施形態において、組織反応の調節は、ＩＭまたはＳＣ注射後の刺激の低減である。特定の実施形態において、組織反応は、重量に基づいて少なくとも約２０パーセント低減される。他の実施形態において、組織反応は、重量に基づいて少なくとも約１０パーセント低減される。

一実施形態において、抗精神病剤は、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、およびその薬理学的に活性な塩、水和物、または溶媒和物からなる群から選択される。

特定の実施形態において、注射部位反応調節のための薬物学的組成物は、緩衝液を更に含む。緩衝液を、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩緩衝液から選択することができる。特定の実施態様において、緩衝液はリン酸塩緩衝液である。

前述の組成物の特定の実施形態において、組成物は、水不溶性抗精神病剤、約０．１〜２％のソルビタンラウレート、約０．０５〜１％のポリソルベート２０、およびリン酸塩緩衝液を含む。特定の実施形態において、リン酸塩緩衝液は、等張食塩水を５〜５０ｍＭのリン酸塩緩衝液と共にｐＨ５．０〜７．５で含む。

別の態様において、本明細書に提供されるものは、ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、リン酸塩緩衝液、およびアリピプラゾール、またはその薬理学的に活性な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む注射用組成物である。

なお別の態様において、本明細書に提供されるものは、ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、リン酸塩緩衝液、およびオランザピン、またはその薬理学的に活性な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む注射用組成物である。

なお別の態様において、本明細書に提供されるものは、ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、リン酸塩緩衝液、および化合物Ａ−７、またはその薬理学的に活性な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む注射用組成物である。

また、本明細書に提供されるものは、中枢神経系の障害を治療する方法であって、前述の組成物のいずれかの有効量をそのような治療の必要な個人に投与することを含む方法である。

一実施形態において、障害は不安症またはうつ病である。別の実施形態において、障害は双極性障害である。更に別の実施形態において、障害は自閉症関連被刺激性である。なお別の実施形態において、障害は精神病の状態である。精神病の状態は、統合失調症または統合失調症様疾患であり得る。あるいは、精神病の状態は急性躁病であり得る。

なお別の態様において、本明細書に提供されるものは、針を介して水不溶性抗精神病剤を宿主に送達することに関連する組織反応を調節する方法であって、水不溶性抗精神病剤およびソルビタンラウレートを含む方法である。方法の一実施形態において、組成物は非経口投与される。特定の実施態様において、組成物は皮内、皮下、または筋肉内投与される。方法の別の実施形態において、組織反応の調節は、注射部位における刺激、続く肉芽形成の低減である。特定の実施形態において、組織反応は、少なくとも約２０パーセント低減される。他の実施形態において、組織反応は、少なくとも約１０パーセント低減される。方法の更に別の実施形態において、組成物は、水不溶性抗精神病剤、約０．１〜２％のソルビタンラウレート、約０．０５〜１％のポリソルベート２０、およびリン酸塩緩衝液を含む。

実験セクションに記載されている沈降床高さ評価の結果を示す。データは、ソルビタンラウレートおよびポリソルベート２０を含有する薬学的組成物が、ソルビタンラウレートのない組成物よりも有意に高い沈降床高さを有することを示す。 抗精神病薬の薬学的組成物の沈降床高さに対するソルビタンラウレートの肯定的な効果を示す。 本明細書に記載されている薬学的組成物のバイアルにおける沈降高さ測定を例示する実例写真を示す。 ポリソルベート２０および増加量のソルビタンラウレートを含有する薬学的組成物で作製された３つの懸濁剤の顕微鏡画像を示す。凝集は、ビヒクル中のＳＭＬ含有量が増加すると生じることが視覚的に明らかである。 沈降高さを計算した、沈降後の薬学的組成物を含有するバイアルを示す。 薬剤粒径に対する薬学的組成物再懸濁時間のプロットを示す。凝集により引き起こされた測定懸濁剤粒径が大きいほど、小さいものと比べて早い再懸濁を促進する。 適切な湿潤および再懸濁性に必要なポリソルベート２０およびソルビタンラウレートの量を示す等高線図である。 薬剤がソルビタンラウレートと共に配合される場合の抗精神病薬に関連する組織反応の低減を示す。 薬剤がソルビタンラウレートと共に配合される場合の抗精神病薬に関連する組織反応の低減を示す。 様々な比の活性剤、成分（ｂ）、および成分（ｃ）を含む可溶性の研究結果を示す。

薬学的組成物
本明細書に提供されるものは、抗精神病剤およびカルボン酸のソルビタンエステルを含み、ここでカルボン酸が８〜１４個（例えば、１１〜１３個）の炭素原子を含む注射用薬学的組成物である。好ましいソルビタンエステルは、ソルビタンラウレートである。この組成物は、水不溶性抗精神病剤を注射用薬学的組成物に配合するのに特に有用である。カルボン酸のソルビタンエステルに加えて、薬学的組成物は、カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体を更に含み、ここでカルボン酸は、８〜１４個の炭素原子を含む。実施形態において、ポリオキシエチレン誘導体はポリソルベート２０である。薬学的組成物は、リン酸緩衝食塩水のような水性ビヒクル、ならびに本明細書に記載されている薬学的成分のいずれかを更に含むことができる。

本明細書に記載されている組成物は、多数の利点を有する。例えば、組成物は、最小限のレベルの賦形剤を提供し、一方で再懸濁性と許容される注射可能性の両方を同時に最適化し、抗精神病剤の良好な生理化学的特徴を維持する。実験セクションに記載されているように、これらの特性は、沈降床高さ、および再懸濁の定性的な容易性に基づいたビヒクル性能の比較に基づいて発見された。簡潔には、薬学的組成物の再分散性は、多数の異なる配合物（様々な賦形剤を有する抗精神病剤）を調製し、沈降床の相対高さを比較することによって評価した。一般に、高い沈降床高さは、凝集した、またはゆるく集合した粒子を示す。これらの懸濁剤は、最初に早く沈降するが、ゆるく集合した状態は、完全に分散した懸濁剤と同じほど粒子を厳密に充填することができないので、容易な再分散および良好な物理的安定性を可能にし、それによって、例えば手作業の振とうを使用する懸濁時間の低減をもたらす。一実施形態において、薬学的組成物、例えば成分（ａ）および（ｂ）、または（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の薬学的組成物を、手作業による振とうの１〜６０秒以内に注射用に再懸濁することができる。

本明細書で使用されるとき、用語「凝集」は、別個の粒子のゆるい集合体が、巨大分子の物理的吸着、化学相互反応（沈殿）による架橋、または長距離のファンデルワールス引力が短距離の引力を超える場合によって網状構造に一緒に保持された形態を意味する。（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｌｕｍｅ ２．Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｍａｒｔｉｎ Ｍ．Ｒｉｅｇｅｒ，ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ．（１９９６）Ｐｇ．１８を参照すること）。「別個の粒子のゆるい集合体」は、本明細書において「凝集塊」と呼ぶことができる。

図１に示されているように、成分（ｂ）（例えば、ソルビタンラウレート）および成分（ｃ）（例えば、ポリソルベート２０）を含有する薬学的組成物は、追加の添加剤（例えば、ポリマー）または塩（例えば、リン酸塩緩衝液、食塩水）の存在にかかわらず、成分（ｂ）のない組成物より有意に高い沈降床高さを有する。加えて、誘発された凝集は、ソルビタンモノパルミテート、ドキュセートナトリウム、またはポリソルベート２０を単独で含有する組成物と比較することによって明白なように、成分（ｂ）／成分（ｃ）が特有である。下記に記載されているように、凝集現象は、成分（ｂ）、例えばソルビタンラウレートの追加的な影響が独自に寄与している。

したがって一実施形態において、本明細書に提供されるものは、凝集塊をもたらす比で成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を含む組成物であり、ここで凝集塊は、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を注射用に再懸濁できるように所定の沈降床高さよりも高く沈降する。凝集塊は、成分（ａ）、成分（ａ）および（ｂ）、または成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）から構成されうる。所定の沈降床高さは、成分（ｂ）を有さない、または成分（ｂ）もしくは（ｃ）を有さない比較の薬学的組成物の床高さよりも高い床高さを意味する。一実施形態において、床高さは、２４時間の非撹乱静置の後、非凝集組成物と比較して少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または８０％の沈降高さの増加を含む。別の実施形態において、床高さは、２４時間の非撹乱静置の後、非凝集組成物と比較して少なくとも２０〜８０％の沈降高さの増加を含む。

形成された凝集塊は任意の数の大きさであり得る。大きさの非限定的な例には、Ｄｖ［１０］：２〜１０μｍ、Ｄｖ［５０］：１０〜３０μｍ、およびＤｖ［９０］：８０μｍ未満（例えば、およそ６５μｍ）が含まれる。別の実施形態において、凝集塊は、Ｄｖ［１０］：１〜１０μｍ、Ｄｖ［５０］：５〜３０μｍ、およびＤｖ［９０］：６５μｍ未満である。

上記に記載された再懸濁性および注射可能性の利点に加えて、本明細書に提供される薬学的組成物は、低減された組織反応をもたらす。典型的には、凝集薬学的懸濁剤は、粘度の増加および流動特性の低減を有し、これらは生成物を患者に注射または投与する能力に影響を与える。次にこのことは、局所組織反応に否定的な影響を与えることがあり、したがって本明細書に記載されている配合が改善された組織反応をもたらすことは、驚くべきことである。

したがって、一実施形態において、本明細書に提供されるものは、水不溶性抗精神病剤を宿主に送達することに関連する組織反応を調節する方法であって、水不溶性抗精神病剤および成分（ｂ）、例えばソルビタンラウレートを含む方法である。別の実施形態において、抗精神病剤／成分（ｂ）の組成物は針を介して宿主に送達される。

驚くべきことに、本明細書に提供される組成物はアリピプラゾール、オランザピン、その誘導体、そのプロドラッグ、またはその塩のような抗精神病剤と通常関連する組織反応に低減をもたらすことが発見されている。実験セクションにおいて示されているように、抗精神病剤および８〜１４個の炭素原子を有するカルボン酸のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンラウレート）を含む注射用組成物は、この範囲外のカルボン酸のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノパルミテート）を含む同様の組成物と比較して、組織反応に予想外の改善を示した。理論に束縛されることなく、カルボン酸のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンラウレート）と抗精神病薬（例えば、アリピプラゾールまたはオランザピン）との好ましい表面相互作用が組織反応を低減すると考えられる。

更に、これらの成分の最大相互作用に起因して、本明細書に提供される注射用組成物を配合して、容易に懸濁剤に維持することができる。驚くべきことに、８〜１４個の炭素原子を有するカルボン酸のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンラウレート）を使用して、本明細書に記載される抗精神病薬を配合することは、この範囲外の他のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノパルミテート）と比較して容易であることが見出された。このことも予想外であった。理論に束縛されることなく、本明細書に提供される注射用組成物のソルビタンエステル成分は、様々な成分の表面相互作用を介して薬剤の親水性を改善すると考えられる。ソルビタンラウレートおよびポリソルベート２０を含有する配合ビヒクルは、どちらの表面からも油流出しない可視エマルションを形成することが、追加的に注目される。対照的に、ソルビタンパルミテートを含有する配合物は、第２の非イオン性界面活性剤を添加しても一定したエマルションを形成せず、材料の底部に目に見える未溶解材料を有した。

本明細書で使用されるとき、用語「組織反応」（ＴＲ）は、薬剤生成物（活性剤および／または投与に使用されるビヒクル）に対する異物応答を意味する。例えば、薬剤生成物に対する局所組織反応は、免疫細胞の流入、続く薬剤生成物の被包、通常は、流体充填中心窩洞の発生をもたらす。線維芽細胞、好中球、マクロファージ、および巨細胞の存在が、多くの場合、組織学的検査により観察される。用語「過度のＴＲ」または「許容されないＴＲ」は、患者に許容されず、これによって患者の快適さおよび服薬順守に好ましくない影響を与える中程度から重篤なＴＲを意味する。用語「低減されたＴＲ」は、患者に許容され、したがって患者の服薬順守に関連する有害事象を発生することも、好ましくない影響を与えることもない、一般に最小から中程度のＴＲを意味する。このように、本明細書に提供される注射用組成物は、薬剤生成物の注射後の低減された過度のＴＲおよびより許容されるＴＲによって特徴付けられる。本明細書で使用されるとき、用語「組織反応」を「注射部位反応」と呼ぶこともできる。

ＳＣ投与後の組織応答の調節は、応答の重篤度の定量的な評価を提供する注射部位重量（薬剤貯蔵および周囲組織を含む）の低減により説明される。ＩＭ投与後の組織応答の調節は、薬剤の拡散性およびもたらされる貯蔵形態により説明され、筋肉の筋膜面に沿った薬剤の拡散は、小さな領域における薬剤質量の集中の形成よりも望ましい。

アリピプラゾールおよびアリピプラゾールプロドラッグのＩＭ注射によりもたらされる貯蔵形態が、説明されている。アリピプラゾールを含む薬剤の徐効製剤の注射は、一般的に、ほぼ球状の血管新生化嚢により特徴付けられ、中央漿液区画を有するまたは有さない様々な細胞型を含む、「嚢胞様構造」の形成をもたらす。徐効製剤に対する組織応答は、身体が免疫応答を開始して、注射部位から材料を排除するために生じ、この反応は、一般に異物応答と呼ばれる。これらの反応の球状の性質は、ＦＢＲが増大して、筋肉組織を刺激する神経繊維を圧迫し、部位から炎症促進性サイトカインを放出するので、局所性の不快感および疼痛をもたらし得る。

特定の実施形態において、組織反応の調節は、注射部位における組織反応の低減である。一実施形態において、注射部位反応は、特定の量、例えば約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％などが低減される。

抗精神病剤／ソルビタンエステル組成物が、針または無針注射による注射が含まれるが、これらに限定されない注射用組成物として使用される場合、従来の注射用担体と配合することができる。適切な担体には、生体適合性および薬学的に許容される溶液が含まれる。

下記に提供されるものは、本明細書に記載されている薬学的組成物に使用されるソルビタンエステルの代表図である。ソルビタンラウレートを、「ソルビタンモノラウレート」と呼ぶこともできる。

上記に記載されたように、成分（ａ）および（ｂ）を含む薬学的組成物は、成分（ｃ）８〜１４個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体を更に含むことができる。特定の実施形態において、成分（ｃ）は、商標名ＴＷＥＥＮ（登録商標）で販売されているポリソルベート２０である。ポリソルベートは、薬剤生成物の表面張力を低減する、または薬剤生成物の懸濁安定性を助ける量で添加することができる。

下記に提供されるものは、薬学的組成物に使用されるカルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体の代表図である。

成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を含む組成物では、（ｂ）と（ｃ）の比は変わることができる。一実施形態において、成分（ｂ）と（ｃ）の比は、重量に基づいておよそ１０対０．５、例えば１０対１，例えば８対１、例えば５：２である。別の実施形態において、成分（ｂ）と（ｃ）の比は、重量に基づいておよそ５対２である。なお別の実施形態において、組成物は、成分（ａ）、ソルビタンラウレート、およびポリソルベート２０を含み、ここでソルビタンラウレートとポリソルベート２０の比は、重量に基づいておよそ５対２である。なお別の実施形態において、組成物は、成分（ａ）、ソルビタンラウレート、およびポリソルベート２０を含み、ここでソルビタンラウレートとポリソルベート２０の比は、重量に基づいておよそ３対１である。別の実施形態において、組成物は、成分（ａ）、ソルビタンラウレート、およびポリソルベート２０を含み、ここでソルビタンラウレートとポリソルベート２０の比は、重量に基づいておよそ２対１である。更に別の実施形態において、組成物は、成分（ａ）、ソルビタンラウレート、およびポリソルベート２０を含み、ここでソルビタンラウレートとポリソルベート２０の比は、重量に基づいておよそ３対１〜２対１の範囲内である。
表３に記載されているように、ソルビタンラウレート／ポリソルベート２０の比は、０．６２５〜５の範囲を表す、およそ０．６２５、１、１．２５、２、２．５、または５であり得る。

成分（ａ）および（ｂ）、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を含む組成物では、（ｂ）と（ｃ）の重量パーセントは変わることができる。一実施形態において、組成物は、約０．２〜１重量パーセントの成分（ｂ）、例えばソルビタンラウレートを含む。別の実施形態において、組成物は、約０．４〜０．７重量パーセントの成分（ｂ）、例えばソルビタンラウレートを含む。更に別の実施形態において、組成物は、約０．５重量パーセントの成分（ｂ）、例えばソルビタンラウレートを含む。

別の実施形態において、組成物は、約０．０５〜０．８重量パーセントの成分（ｃ）、例えばポリソルベート２０を含む。なお別の実施形態において、組成物は、約０．１〜０．３重量パーセントの成分（ｃ）、例えばポリソルベート２０を含む。更に別の実施形態において、組成物は、約０．２重量パーセントのポリソルベート２０を含む。

実施形態において、成分（ｂ）と（ｃ）の比は、組成物を２０〜２５ゲージの針の使用により注射することができるようなものである。例えば、針は、２０、２１、または２３．５ゲージの針であり得る。

本明細書に提供される組成物は、様々な量の抗精神病剤を有することもできる。抗精神病剤は、アリピプラゾールまたはオランザピン、これらの化合物の塩、これらの化合物の水和物、および／またはこれらの化合物のプロドラッグでありうる。一実施形態において、組成物は、およそ１５〜３５重量パーセントのアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ（ルラシドン）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。別の実施形態において、組成物は、およそ２０〜３０重量パーセントのアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。更に別の実施形態において、組成物は、およそ２０〜２６重量パーセントのアリピプラゾール、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。別の実施形態において、組成物は、およそ２４〜２６重量パーセントのアリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。

本明細書に提供される薬学的組成物の水性ビヒクルは緩衝液であり得る。緩衝液を、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩緩衝液から選択することができる。特定の実施態様において、緩衝液はリン酸塩緩衝液である。

本明細書に提供される薬学的組成物は、追加の成分を更に含むことができる。例えば、薬学的組成物における追加の湿潤剤または界面活性剤の使用は、以下の１つ以上を促進することができる：
（１）「低表面張力」の液体は、「高表面張力」の液体よりも容易に表面または粒子を湿潤するので、湿潤を助けることができる表面張力の低減。液体の表面張力を下げることは、発泡の発生も減少することができる。液体の表面張力は、より多くの界面活性剤が添加されると更に低くなる；
（２）ミセル（すなわち、非可溶性成分を溶解する能力を有する、溶液中の球状もしくは非球状界面活性剤構造）の形成；および／または
（３）懸濁剤の物理的安定性の増加。

薬学的組成物は、薬剤を希釈および懸濁するビヒクルである水性ビヒクルを含有することもできる。本明細書における目的の希釈剤は、薬学的に許容され（ヒトへの投与に安全で非毒性であり）、再構成製剤の調製に有用であるものである。例示的な希釈剤には、滅菌水、注射用滅菌水（ＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル液、またはブドウ糖液が含まれる。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩でありうる。特定の実施形態において、希釈剤はリン酸緩衝食塩水であり、これは、塩化ナトリウムまたは塩化カルシウム、およびリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのいずれかを含有する水に基づいた塩溶液である。一実施形態において、リン酸塩緩衝液は、等張食塩水を５〜５０ｍＭのリン酸塩緩衝液と共にｐＨ４．０〜９．０、例えば５．０〜８．０、例えば５．０〜７．５で含む。

薬学的組成物は、好ましくは水と有機ポリマー溶液の界面、水／空気の界面、または有機溶媒／空気の界面のような２つの不混和相の界面に優先的に吸着される、追加の界面活性剤を更に含有することができる。適切な界面活性剤には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびセチルアルコールのような脂肪アルコールが含まれるが、これらに限定されない。

場合により、薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースケイ酸アルミニウムマグネシウム、またはこれらの混合物のような分散剤を更に含むことができる。特定の実施形態において、薬学的組成物はカルボキシメチルセルロースを含む。

薬学的組成物は、成分の酸化を抑制するために場合により酸化防止剤を含むこともできる。酸化防止剤の幾つかの例には、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第三級ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアルコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレイト酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファ−トコフェロール、および没食子酸プロピルが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的組成物は脂質、例えば中性脂質を更に含むことができる。中性脂質には、約４〜９のｐＨで中性的に荷電されたままである任意の脂質が含まれる。中性脂質には、限定されることなく、コレステロール、他のステロール、およびその誘導体、リン脂質およびその組み合わせ、ならびに他の中性脂質が含まれる。リン脂質には、リポソームを形成することができる任意のリン脂質またはリン脂質の組み合わせが含まれる。これらには、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンおよびその画分、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、およびスフィンゴミエリンが含まれる。ホスファチジルコリンには、限定されることなく、タマゴ、ダイズもしくは他の植物供給源から得られるもの、あるいは部分的もしくは完全に合成である、または様々な脂質鎖長さおよび不飽和のもの、ＰＯＰＣ、ＯＰＰＣ、天然または水素化ダイズＰＣ、天然または水素化タマゴＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、ならびにこれらの誘導体が含まれる。一実施形態において、ホスファチジルコリンは、ＰＯＰＣ、非水素化ダイズＰＣ、および非水素化タマゴＰＣである。ホスファチジルエタノールアミンには、限定されることなく、ＤＯＰＥ、ＤＭＰＥ、およびＤＰＰＥ、ならびにこれらの誘導体が含まれる。ホスファチジルグリセロールには、限定されることなく、ＤＭＰＧ、ＤＬＰＧ、ＤＰＰＧ、およびＤＳＰＧが含まれる。ホスファチジン酸には、限定されることなく、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＡ、ＤＬＰＡ、およびＤＰＰＡが含まれる。

薬学的組成物は、糖、例えばマンニトールもしくはソルビトールのような密度増強剤、および／または塩化ナトリウムもしくはグリセロールのような等張性調整剤を有利に用いることもできる。

本明細書に提供される薬学的組成物に使用することができる他の薬学的担体には、水、メチルセルロース水溶液、食塩水、ブドウ糖液、果糖液、エタノール、または動物、植物、もしくは合成由来の油も含まれる。薬学的担体は、防腐剤および緩衝液を含有することもでき、当該技術において知られている。

用語「薬学的組成物」、「製剤」、「注射用組成物」などは、出願の全体にわたって同義的に使用される。

本明細書に記載されている薬学的組成物は、また、エマルションの形態であり得る。用語「エマルション」は、本明細書で使用されるとき、一方の相が他方の相の中に微細に分散されている二相系を意味する。乳化剤を薬学的組成物に使用して、エマルションを形成することができる。乳化剤という用語は、本発明で使用されるとき、二相系において表面および界面張力を低減および／または排除することができる作用物質を意味する。そのような作用物質は、親水性と親油性の両方の基を乳化剤に有する。

本明細書に記載されている薬学的組成物は、また、分散体の形態であり得る。本明細書で使用されるとき、用語「分散体」は、１つの物質（例えば、薬剤）の微細粒子が別の物質（例えば、液体）の全体にわたって散乱している混合物として理解されるべきである。分散体には、懸濁液およびコロイドが含まれる。

本発明の方法は、本明細書に記載されている組成物を投与し、それによって患者に延長放出または持続放出プロフィールを与えることを含む。「延長放出」または「持続放出」には、薬剤放出の経時的および／または場所の特性が、液剤または即時放出剤形のような従来の剤形により提供されない治療または利便性の目的を達成するように選択される剤形が含まれる。延長放出プロフィールには、治療有効量の抗精神病剤、例えば、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物が個人の血漿に少なくとも約７日間、好ましくは少なくとも約１４日間、より好ましくは少なくとも約２１日間、あるいは少なくとも２、３、４、６もしくは８週間、または３か月間までも存在することを達成する送達が含まれる。

一実施形態において、薬学的組成物を単回または単一（非分割）用量で投与することができる。しかし、組成物は、反復用量を数時間、数日間、数週間、数か月間、またはそれ以上にわたって受けるような、永続的または長期間の治療を必要とする個人にも有用である。そのような投与レジメンにおいて、方法は、第１延長放出組成物の第１投与、および第２延長放出組成物の第２投与を含むことができる。第２組成物は、同一、実質的に同一、または第１と異なることができ、同じ活性剤または異なる活性剤を含むことができる。例えば、第２組成物を、第１投与の少なくとも約１４日後または少なくとも約１７日後のように約７日以上の後に投与することができ、第１投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間、またはそれ以上の期間にわたって作用物質の放出をもたらす。

本明細書に記載されている注射用薬学的組成物を、どのような方法でも患者に注射することができる。用語「注射用」は、本明細書で使用されるとき、例えば手動注射装置または自動注射装置に収容することができるシリンジまたはカートリッジを用いるものを含む、注射装置のようなものによる注射によって個人に送達することが適している組成物を意味する。とりわけ、注射用組成物は非経口投与に適している。本明細書で使用されるとき、用語「非経口投与」は、注射または注入を介する投与を意味する。非経口投与には、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、または、筋肉内投与が含まれるが、これに限定されない。用語「静脈内投与」は、静脈への投与を意味する。「皮内投与」は、表皮の真上にある皮膚の上層（すなわち、真皮）への注射である。「皮下投与」は、皮膚の真下への投与を意味する。「筋肉内投与」は、筋肉内に直接注射することである。
抗精神病剤

上記において考察されたように、本明細書に提供される薬学的組成物は、被験者への抗精神病剤の投与に有用である。本明細書で使用されるとき、用語「抗精神病薬」は、精神病の治療に使用される全ての薬剤を意味する。精神病薬が処方される一般的な状態には、統合失調症、躁病、および妄想性障害が含まれるが、抗精神病薬は、広範囲の他の診断に関連する精神病に対抗するためにも使用される。抗精神病薬は、気分安定剤としても作用し、これらを双極性障害の治療に（精神病の症状が存在しない場合でも）適したものにしている。本明細書に提供される薬学的組成物は、水不溶性抗精神病薬を注射用組成物に配合するのに特に有用である。

本明細書に記載されている薬学的組成物は、水不溶性抗精神病剤の投与に有用である。本明細書で使用されるとき、水不溶性抗精神病剤は、１００％未満の程度の量で水に溶解するものである。用語「水不溶性」は、必ずしも完全なまたは１００％の水不溶性を意味するものではない。特定の実施形態において、水不溶性材料は５０％未満の程度で溶解する。他の実施形態において、水不溶性材料は１０％未満の程度で溶解する。特定の実施形態において、水不溶性材料は１％未満の程度で溶解する。用語「水不溶性」は、米国薬局方に規定されている可溶性を意味することができる。

一実施形態において、薬学的組成物の抗精神病薬はアリピプラゾールである。アリピプラゾール薬剤物質は、アリピプラゾール（結晶形、非結晶形、もしくは非晶形）、アリピプラゾール塩、アリピプラゾール溶媒和物（エタノレートおよび水和物を含む）、または他のアリピプラゾール多形体を含む、から実質的になる、またはからなることができる。好ましい塩には、水性ビヒクルに不溶性の塩が含まれる。塩酸塩のような薬学的塩および様々な薬学的に許容されるカルボン酸塩が適している。

アリピプラゾール薬剤物質は、アリピプラゾールプロドラッグを含むこともできる。用語「プロドラッグ」は、当該技術おいて認識されており、生理学的条件下で活性化合物、例えば本明細書に記載されているものに変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製する慣用的な方法は、生理学的条件下で加水分解される、そうでなければ開裂して、所望の化合物を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性化により変換される。

薬学的組成物に使用することができる好ましいアリピプラゾールプロドラッグには、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開第２０１１／０００３８２８号に記載されているプロドラッグが含まれる。

特定の実施形態において、アリピプラゾールプロドラッグは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物であり、
式中、
Ｒ^ａは、不在であり、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であるか、
あるいは
Ｒ^ｂは、不在であり、Ｒ^ａは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^ｃは、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
各Ｒ^１は独立して、水素、置換または非置換脂肪族、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
各Ｒ^２は、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
は、薬学的に許容される対イオンであり、
は、単結合または二重結合を表す。

適切な対イオンには、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、カシレート、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐａｔｅ）、メシレート、ナプシレート、パモエート、有機カルボン酸の共役塩基などが含まれる。

式（Ｉ）の一実施形態において、アリピプラゾールプロドラッグは、式（Ｉ′）の化合物であり、
式中、Ｒ^ａは、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１であり、Ｒ^１は、置換または非置換脂肪族から選択される。

式（Ｉ′）の特定の実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（化合物Ａ−４）である。式（Ｉ′）の別の特定の実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３（化合物Ａ−７）である。化合物Ａ−４およびＡ−７が下記に示されている。

別の実施形態において、薬学的組成物の抗精神病薬はオランザピンである。オランザピン薬剤物質は、オランザピン（結晶形、非結晶形、もしくは非晶形）、オランザピン塩、オランザピン溶媒和物（例えば、エタノレートおよび水和物を含む）、または他のオランザピン多形体を含む、から実質的になる、またはからなることができる。好ましいオランザピン塩は、オランザピンパモ塩である。抗精神病薬は、また、オランザピンプロドラッグであり得る。

オランザピン薬剤物質は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のオランザピンプロドラッグを含むこともでき、
式中、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^４は、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
各Ｒ^１は独立して、水素、置換または非置換脂肪族、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
は、薬学的に許容される対イオンである。

適切な対イオンには、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、カンシレート、グルセプト酸塩、メシレート、ナプシレート、パモエート、有機カルボン酸の共役塩基などが含まれる。
別の実施形態において、薬学的組成物の抗精神病薬はルラシドンである。ルラシドンは、統合失調症および双極性障害を含む様々な精神病障害の治療に有用である非定型抗精神病薬である。この化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５３２，３７２号に記載されている。ルラシドンは、化合物（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタンイソインドール−１，３−ジオンの一般名である。

ルラシドン薬剤物質は、ルラシドン遊離塩基（結晶形、非結晶形、もしくは非晶形）、ルラシドン塩、ルラシドン溶媒和物（例えば、エタノレートおよび水和物を含む）、または他のルラシドン多形体を含む、から実質的になる、またはからなることができる。ルラシドン薬剤物質は、ルラシドンプロドラッグを含むこともできる。

したがって、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物を、「抗精神病剤」または「水不溶性抗精神病剤」と呼ぶことができる。

「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和し得る（例えば、単結合）、または１つ以上の不飽和単位、例えば二重および／もしくは三重結合を含有し得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖、または環状であることができ、炭素、水素、または場合により１つ以上のヘテロ原子を含有することができ、置換または非置換であり得る。

脂肪族基は、リンカーとして使用される場合、好ましくは約１〜約２４個の原子、より好ましくは約４〜約２４個の原子、より好ましくは約４〜約１２個の原子、より典型的には約４〜約８個の原子を含有する。脂肪族基は、置換基として使用される場合、好ましくは約１〜約３０個の原子、より好ましくは約４〜約１９個の原子を含有する。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えばポリアルキレングリコールのようなポリアルコキシアルキル、例えばポリアミンおよびポリイミンが含まれる。そのような脂肪族基は更に置換され得る。脂肪族基には、本明細書に記載されるアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基が含まれ得る。

特定の実施形態において、本発明の脂肪族基は、５〜１１個の炭素原子を含有するアルキル鎖である。他の実施形態において、脂肪族基は、１５〜１９個の炭素原子を含有するアルキル鎖である。

用語「アリール」は、単独または組み合わせで、１、２、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、側鎖に一緒に結合され得る、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。実施形態において、アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、もしくはＯ−Ｃ_１−６アルキルで１回以上独立して置換されている。

用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリルラジカルを包含する。ヘテロアリールラジカルの例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含有する不飽和３員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和３員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などが含まれる。

用語「置換」は、所定の構造において１つ以上の水素ラジカルを、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式、および脂肪族が含まれるが、これらに限定されない特定の置換基に代えることを意味する。置換基を更に置換できることが理解される。

簡素化のため、全体をとおして定義および参照される化学部分は、当業者には明かである適切な構造状況下において一価化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）または多価部分でありうる。例えば、「アルキル」部分を、一価ラジカル（例えば、ＣＨ_３−ＣＨ_２−）と呼ぶことができ、または別の場合では二価結合部分を「アルキル」と呼ぶことができ、この場合、当業者はアルキルが二価ラジカル（例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）であることを理解し、これは用語「アルキレン」と同等である。同様に、二価部分が必要であり、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」と記述される情況では、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が対応する二価部分を意味することを理解する。

用語「化合物」は、本明細書に記載されている式を有する化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物などを含むことが本明細書において定義される。
治療方法

本明細書に提供される薬学的組成物を、多様な障害の治療のためにその必要性のある被験者において使用することができる。例えば、開示されている組成物を使用して、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損のような障害、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮および振戦、てんかん、痙攣を含む筋痙縮に関連する障害、長期てんかん重責状態に続発する脳欠損、偏頭痛（片頭痛を含む）、尿失禁、物質寛容（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（時差ボケおよび交替勤務を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ならびに外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（睡眠発作を含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行為障害から選択される状態を治療することができる。

別の実施形態において、本発明は、必要性のある患者において、狭心症、不整脈、および高血圧のような心臓および心血管障害を治療する方法を提供する。方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与することを含む。

本発明は、更に、必要性のある患者における発熱、糖尿病、アレルギー、喘息、感染、炎症、および潰瘍の治療に関し、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与することを含む。

本発明は、更に、本発明の組成物を投与することを含む、睡眠調節の治療に関する。睡眠調節には、睡眠開始時間の減少、平均睡眠発作長さの増加、および最大睡眠発作長さの増加が含まれる。

特定の実施形態では、本明細書に記載されている薬学的組成物を、不安症、うつ病、双極性障害、自閉症関連被刺激性、ならびに急性躁病、統合失調症、および統合失調症様疾患を含む精神病状態を患者において治療するために使用することができる。

用語「治療した」、「治療している」または「治療」は、精神病または関連するＣＮＳ障害に関連する少なくとも１つの症状の減少または軽減を含む。用語「治療した」、「治療している」または「治療」は、疾患または状態を参照して使用されるとき、疾患または状態の進展を防止もしくは遅延する、進行を防止もしくは遅延する、進行を停止する、または排除するように、そのような疾患または状態に介入することを意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「調節している」または「調節する」は、生物学的活性、とりわけ注射部位に関連する生物学的活性の変更に影響を与えることを意味する。

用語「被験者」は、急性躁病、統合失調症および統合失調症様障害、双極性障害、不安症、ならびにうつ病を含む精神病状態を限定されることなく含む、精神病または関連するCＮＳ障害に関連する認知症を被る、または苦しめられる可能性のある動物を含むことが意図される。被験者の例には、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。特定の実施形態において、被験者はヒト、例えば、本明細書に記載されている疾患のいずれかを被る、被る危険性のある、または被る潜在的可能性のあるヒトである。

用語「約」または「およそ」は、所定の値または範囲の通常は２０％以内、より好ましくは１０％以内、更に最も好ましくは５％以内を意味する。あるいは、とりわけ生物系において、用語「約」は、約対数（すなわち、桁数）の範囲内、好ましくは所定の値の２倍以内を意味する。

一実施形態において、治療有効量の作用物質は、本明細書に提供される薬学的組成物を使用して被験者に与えられる。用語「治療有効量」は、任意のパラメーターまたは臨床症状の改善をもたらす量を定義することを更に意味する。実際の用量は、それぞれの患者によって変わることがあり、必ずしも全ての疾患症状の完全な排除を示すものではない。抗精神病薬の場合では、悪化の管理および精神病症状の寛解の維持が治療の主な目標であり、特定の疾患における適切な薬剤および投与量の選択は、これらの目標と、薬剤に起因する有害事象の最小化との釣り合いを取る。

本明細書に記載されている治療に使用される化合物の治療有効量は、当業者として担当診断医により、従来の技術を使用し、類似の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定することができる。治療有効用量の決定には、多数の要因が担当診断医により考慮され、哺乳動物の種、その大きさ、年齢、および一般的な健康、関与する特定の疾患、疾患の程度、または関与、または重篤度、個別の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調合剤の生物学的利用能特性、選択される用量レジメン、併用薬物療法の使用、ならびに他の関連する情況が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載されている治療に使用される化合物の好ましい適切な投与量は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０〜約６００ｍｇの総活性剤のオーダーである。投与スケジュールを調整して、最適な治療応答を提供することができる。例えば、投与は、１日から数日間、数週間、数か月、更には数年間の時間経過で１日に１回から３回であり得、更には患者の寿命の間もあり得る。実際には、本明細書に記載されている治療に使用される任意の所定の組成物の単位用量を、臨床医の判断、患者の必要性などに応じて様々な投与スケジュールで投与することができる。特定の投与スケジュールは当業者に知られているか、または日常的な方法を使用して実験的に決定することができる。例示的な投与スケジュールには、限定されることなく、１日に５回、１日に４回、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おきに１回、週に３回、週に２回、週に１回、月に２回、月に１回の投与などが含まれる。本明細書に提供される単位用量調合剤は、アリピプラゾール、式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物を、約２０〜約９００、例えば６０〜約８００ｍｇ（アリピプラゾールに基づいた当量）の範囲で含有することができる。本明細書に提供される単位用量調合剤は、オランザピン、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＶの化合物を、４０〜約５００ｍｇ（オランザピンに基づいた当量）の範囲で含有することができる。本明細書に提供される単位用量調合剤は、式Ｖの化合物を１６０〜約１０００ｍｇ（ルラシドンに基づいた当量）の範囲で含有することができる。

選択される投与様式による好ましい量は、当業者により決定することができる。薬学的組成物は、当該技術に既知の技術を利用して製造することができる。典型的には、治療有効量の化合物を薬学的に許容される担体と混合する。
本発明の具体例

本発明を以下の実施例によって更に例示する。実施例は更なる制限として解釈されるべきではない。
実施例Ｉ−抗精神病薬生成物の配合最適化

この研究は、更なる研究に使用される化合物Ａ−７薬剤生成物の配合開発を記載する。開発は、注射用ビヒクルの湿潤性および再分散性の改善に焦点を合わせ、最終的な意図は、懸濁剤の物理的安定性の増加である。最適化実験は、ソルビタンラウレート（０．５重量％）、ポリソルベート２０（０．２重量％）、および塩化ナトリム（０．８重量％）を含有する１０ｍＭリン酸塩緩衝液注射用ビヒクルに懸濁された化合物Ａ−７再結晶化バルク薬剤物質（２５６ｍｇ／ｍＬ）を含む配合物を同定した。

初期臨床配合は短期研究に許容されると認められたが、長期使用のために薬剤生成物懸濁剤の物理的特性の改善（すなわち、製造の容易さ、および増加薬剤装填量による再懸濁性）が望まれていた。これらの特性の最適化は、充填済シリンジが、そのような系が所望の容器密閉形状となる場合において成功する確率も改善する。配合開発の戦略は、広範囲の注射用ビヒクルをスクリーンすること、および更なる最適化に有望な候補を同定することの２段階の取り組みからなる。第１段階の実験は、化合物Ａ−７との様々なビヒクルの湿潤性、とりわけ浸漬の自由エネルギーおよび拡張係数を評価した。液体中の固体の浸漬（湿潤）は、固体空気界面が固体液体界面に代わることによって始まる。この固体／液体／空気系における浸漬自由エネルギーは、これらの界面の熱力学的に好ましい（または好ましくない）交換がどのようなものであるかを記載する。拡張係数は、この交換が自発的に生じるか、または追加のエネルギー入力が必要かを予測する。したがって、これらのパラメーターは、疎水性薬剤物質を湿潤するビヒクルの好ましさ、およびそれを行う相対的難しさの良好な指標であるので、研究のために選択された。スクリーンされた賦形剤は、主に、許容された安全性プロフィール［Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．，Ｐａｕｌ Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｊ Ｗｅｌｌｅｒ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．２００３］により承認された薬剤生成物に使用されている材料に限定された（必ずしも非経口経路の投与に限定されてはいない）。スクリーンされた賦形剤は、懸濁剤、界面活性剤／湿潤剤、粘度調整剤、共溶媒、および凝集剤を含む、安定した懸濁液の配合物に多数の機能を表す。次に、化合物Ａ−７と好ましい湿潤性を有することが見出された注射用ビヒクルを、第２段の実験に進めた。

^＊１個の錠剤が２００ｍＬの脱イオン水に溶解して、０．０１Ｍのリン酸塩緩衝液、０．００２７Ｍの塩化カリウム、および０．１３７Ｍの塩化ナトリウムを、ｐＨ７．４、２５℃で生じる。
５．２ 方法
５．２．２ 注射用ビヒクルの配合

注射用ビヒクルは、適切な質量の賦形剤を計量して、計量体積の注射用水（ＷＦＩ）に入れて、体積に基づいた所望の重量パーセントを得ることよって作製した。賦形剤の量が典型的には低い（＜１％）ので、添加による体積変化は、無視できると考慮した。複数の界面活性剤を加えた場合、より水溶性の界面活性剤を最初に加えて、可溶性の少ない界面活性剤の分散を助けた。次にビヒクル配合物を、全ての固体が溶解し、ビヒクルが視覚的に均質と思われるまで磁気式撹拌プレートにより撹拌した。
５．２．３ 化合物Ａ−７薬剤生成物の配合

懸濁剤は、再結晶化化合物Ａ−７を調合注射用ビヒクルに加え、混合して標的薬剤濃度を達成することにより形成した。ベンチスケールでは、これをバイアル毎に実施した。適切な質量の化合物Ａ−７を計量し、５ｍＬのシリコンガラスバイアルに入れ、適切な量のビヒクルを加えて、所望の懸濁剤濃度を達成した。次にバイアルを密栓／密封し、渦流混合機と６０秒超音波処理浴で交互に混合した。この手順を典型的には７回繰り返した（合計７分間）。配合した後、集合体または非組み込み粉末の不在を視覚的に確認した。
５．２．５ 湿潤性

薬剤物質の最小の使用による配合物候補の簡易スクリーニングを可能にする、表面エネルギー測定方法を開発した。これらの実験は、注射用ビヒクルの表面張力および固体の表面エネルギーを利用して、液体と固体の浸漬自由エネルギーおよび拡張係数を予測した。
５．２．６ 液体表面張力の分析

白金ウイルヘルミープレートを有する圧力平衡型張力計（Ａｔｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｉｇｍａ（登録商標）７０１）を使用して、目的のビヒクルの表面エネルギー（張力）を測定した。これは、目的のビヒクルの３０ｍＬの試料を使用し、８つの個別の表面張力測定値を取ることによって実施した。最初の３つの測定値は、平衡状態を表さないものとして廃棄し、残りの測定値を平均して、表面張力値を得た。ビヒクル試料は、小型（およそ１０ｍｍ）の撹拌バーを含有し、張力計の磁気式撹拌プレートを、測定の有意な妨げにならない混合を可能にする最低の設定にした。全ての測定値は、周囲条件下で取った。次に表面張力の極性および非極性（分散性）成分を得るために、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）接触角基準（Ｒａｍｅ−Ｈａｒｔ）を張力計に固定し、動的接触角を測定した。望ましい測定は静止接触角であるので、ｔ→∞（無限時間）条件の近似を可能にする非常に遅い測定速度を使用した（０．００１ｍ／分）。これは、目的のビヒクルの３０ｍＬの試料を使用し、３つの個別の接触角測定の平均を取ることによって実施した。ビヒクル試料は、小型（およそ１０ｍｍ）の撹拌バーを含有し、張力計の磁気式撹拌プレートを、測定の有意な妨げにならない混合を可能にする最低の設定にした。全ての測定値は、周囲条件下で取った。

液体の総表面張力、および既知の表面エネルギーが起因する非極性表面に対する液体の接触角によって、表面張力の極性および分散性成分を計算した。
５．２．７ 固体表面エネルギーの分析

Ｗａｓｈｂｕｒｎ型粉末測定機器（Ｋｒｕｓｓ ＦＬ１２）を有する圧力平衡型張力計（Ｋｒｕｓｓ Ｋ１００）を使用して、化合物Ａ−７試料の極性および分散性表面エネルギー成分を得た。これは、正確に特徴付けられた表面張力を有するプローブ液（ジヨードメタンおよびエチレングリコール）を使用し、プローブ液が毛管作用により粉末の充填１２５ｍｇ床に吸い上げられる速度を測定することによって実施した。接触角実験は、多孔質材料を湿潤する液体の接触角を決定するＷａｓｈｂｕｒｎ法に従って、試料において実施した。ジヨードメタンおよびエチレングリコールによる接触角データを、Ｆｏｗｋｅｓ理論と共に使用して、表面エネルギーデータを得た。
５．２．８ 再分散性／沈降床高さの特徴決定

薬剤生成物の再分散性は、低濃度懸濁剤を作出し、沈降床の相対高さを比較することによって評価した。高い沈降床高さは、凝集した、またはゆるく集合した粒子を示す。これらの懸濁剤は、最初に早く沈降するが、ゆるく集合した状態は、完全に分散した懸濁剤と同じほど粒子を厳密に充填することができないので、容易な再分散および良好な物理的安定性を可能にする。

実験は、３ｍＬの目的のビヒクル中の化合物Ａ−７の２２０±２２ｍｇの濃度（７３．３ｍｇ／ｍＬ）を使用して行った。低い濃度を使用して、沈降床高さの容易な順位序列、ならびに材料の保存を可能にした。主要な想定は、この順位序列が完全濃度と同じものである、ということである。この懸濁剤を、５ｍＬのバイアルに配合し、１８Ｇ針を使用する３ｍＬのＢＤプラスチックシリンジで引き出し、栓を付け、上向きに設置し、沈降させた。初期の実験は、懸濁剤がおよそ１０時間後に完全に沈降すること、およびその後の時間が識別可能な量の更なる床充填をもたらさなかったことを示した。よって、試験した全ての懸濁剤を、特徴付ける前に最低で１６時間、最高で４８時間沈降させた。

沈降床高さは、３ｍＬのシリンジの目盛りを使用して液体の非撹乱床の高さおよび全体の高さを定性的に記録することにより評価した。低濃度で有望（最高床高さ）に見える配合物を、完全濃度（３ｍＬ中８１０ｍｇ−ビヒクル１ｍＬあたり２７０ｍｇと同等）でもスクリーンして、再分散性を定性的に評価した。


６．０ 結果および考察

表１に示されたように、全ての再結晶化化合物Ａ−７試料に対して試験した全ての配合物の浸漬の自由エネルギーは、純粋な水を除いて陰性であることが見出された。浸漬の自由エネルギーは、空気固体界面を液体固体界面に代えると取得または損失するエネルギーを記載する。符号が陰性である場合、液体固体界面（湿潤により作出）は、エネルギー的により好ましく、符号が陽性である場合、空気固体界面がエネルギー的により好ましい。実験データは、ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、およびポリソルベート８０を含有する配合物が、最も好ましい（浸漬値の最も陰性の自由エネルギーである）ことを示す。

試験された全てのビヒクル配合物は、熱力学的に好ましい浸漬自由エネルギーを有するが、表１のデータは、配合物が拡張係数により差異があることを例示している。拡張係数の値は、液体固体界面による空気固体界面の置き換えが自発的に生じるかを示す。結果は、ドキュセートナトリウムおよびソルビタンラウレート／ポリソルベート２０の組み合わせを含有するビヒクル配合物が、陽性拡張係数を有することを示し、これは、これらが添加処理なしで固体空気界面を固体液体界面に代える（すなわち、拡張が自発的に生じる）ことを意味する。陽性拡張係数が望ましく、それは、懸濁剤配合の際に粉末の完全な脱集合／湿潤の可能性が増加し、全体的な加工の容易さをもたらすからである。

要約すると、湿潤データの分析は、実質的に全ての配合物が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ソルビタンラウレート、またはドキュセートナトリウムなどの界面活性剤を含有する最も好ましい配合物で湿潤されると予測されることを示すが、拡張係数データの検討は、自発的に湿潤する配合物を同定した。後者は、加工容易性およびロバストさについての肯定的な示唆である。このように、これらの材料を、セクション６．４において考察される続く再分散性研究の焦点となる分野として選択した。
６．４ 再分散性／沈降床高さ

沈降床高さ評価の結果を図１に表す。データは、ソルビタンラウレートおよびポリソルベート２０を含有する配合物が、追加のポリマー（ＣＭＣ、ＰＥＧ３３５０）または塩（リン酸塩緩衝液、食塩水）の存在にかかわらず、ソルビタンラウレートのない配合物よりも有意に高い沈降床高さを有することを示す。加えて、誘発された凝集は、ソルビタンモノパルミテート、ドキュセートナトリウム、またはポリソルベート２０を単独で含有する配合物と比較することによって明白なように、ソルビタンラウレート／ポリソルベート２０に特有のものである。

実験は、また、誘発された凝集がソルビタンラウレートの存在に独自に起因しうるか、または総界面活性剤装填量の増加によりもたらされたものかを評価するために実施した。懸濁剤を、０．５％ソルビタンラウレート／０．２％ポリソルベート２０懸濁剤の総界面活性剤装填量に対して、等質量装填のポリソルベート２０およびポリソルベート８０（１．３重量％）、ならびに等モル含有量装填のポリソルベート２０（３．１重量％）により作製した。増加したポリソルベート２０の懸濁剤は、０．２重量％のポリソルベート配合物と同様の沈降床高さを有することが見出され、凝集現象は、ソルビタンラウレートの追加の影響が独自に寄与していることを示している。

他の配合物と比較して、ソルビタンラウレート／ポリソルベート２０の配合物は、沈降した後に容易に再懸濁し、よってこれらの懸濁剤を、完全濃度の２１重量％で作製した。凝集床がシリンジ体積の全体を充填したので、完全濃度では沈降床高さを測定することができなかった。再分散性の定性的評価は、沈降床がバイアルの中程度の手作業による振とうによって容易に分裂することを示した。

ソルビタンラウレートとポリソルベート２０の比を最適化する努力によって、懸濁剤を、０．２％のポリソルベート２０とリン酸緩衝食塩水から作製し、ソルビタンラウレートの量は、０．２％から０．６％に変動した（ソルビタンラウレート：ポリソルベート２０の比の１：１〜３：１を表す）。結果を図２に示す。沈降床高さは最大で２：１の比に増加し、その後、ソルビタンラウレートの増加濃度は、床高さに更なる影響を与えない。ロバストな配合空間で配合物を選択するため、ソルビタンラウレート（０．５重量％）、ポリソルベート２０（０．２重量％）、および塩化ナトリウム（０．８重量％）を含有する１０ｍＭのリン酸塩緩衝液注射用ビヒクルを第１の候補として選択し、更なる研究に進めた。
７．０ 実施例Ｉの結論

最適化された化合物Ａ−７薬剤生成物（ソルビタンラウレート（０．５重量％）、ポリソルベート２０（０．２重量％）、および塩化ナトリウム（０．８重量％）を含有する１０ｍＭのリン酸塩緩衝液注射用ビヒクルに懸濁された化合物Ａ−７再結晶化バルク薬剤物質）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２重量％）、ポリソルベート２０（０．２重量％）、および塩化ナトリウム（０．７重量％）を含有する５ｍＭのリン酸塩緩衝液注射用ビヒクルに懸濁された化合物Ａ−７再結晶化バルク薬剤物質（２１重量％）と比較して、全ての標的基準を満たし、改善された物理的特徴（再分散性、湿潤の容易さ）を示すことが見出された。最適化された配合物は、２１重量％の懸濁剤（およそ２２１ｍｇ／ｍＬ）として、および２５．６重量％の懸濁剤（およそ２７０ｍｇ／ｍＬ）として配合されたとき、物理的および化学的に安定する。
実施例ＩＩ−様々な量のソルビタンラウレートおよびポリソルベート２０を含有する化合物Ａ−７懸濁剤の性能、賦形剤の濃度の最適化、ならびにソルビタンラウレートとポリソルベート２０の比についての評価

この研究の目的は、全ての標的生成物の特性を満たす薬剤生成物のロバストな領域を確立する努力において、様々な量および比のソルビタンラウレートおよびポリソルベート２０を含有する化合物Ａ−７懸濁剤の配合物性能を評価することであった。

一連のビヒクル配合物を評価し、ソルビタンラウレート（０．５重量％）、ポリソルベート２０（０．２重量％）、および塩化ナトリウム（０．８重量％）を含有する１０ｍＭのリン酸塩緩衝液注射用ビヒクルに懸濁された化合物Ａ−７バルク再結晶化薬剤物質（２５．６重量％）からなる薬剤生成物の第１の候補を同定した。

開発の際に、沈降床高さおよび再懸濁の定性的容易さを評価し、第１の配合物の同定に利用した。これらの特性の増加は、薬学的懸濁剤の物理的安定性を増加するのに使用される一般的な機構である凝集と関連する［Ａｋｅｒｓ，Ｍ．，Ｆｉｔｅｓ，Ａ．ａｎｄ Ｒｏｂｉｓｏｎ，Ｒ．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．３（ｐｐ．８８−９６），１９８７；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｍ．Ｒｅｉｇｅｒ ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｌｕｍｅ ２．（ｐｐ１８−２２，２８５−３０１）２ｎｄ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９６］。凝集は、粒子間力により一緒に保持されるゆるい集合体の形成を意味する。凝集懸濁剤の沈降層は、ゆるく充填されており、密集ケーキが形成され得る非凝集配合物と比較して、容易に再分散される。様々な量のソルビタンラウレートおよびポリソルベート２０を含有するビヒクルによる凝集および配合物性能を定量化する更なる実験を設計、実施、および分析した。これらの追跡実験を下記に詳述する。
５．２ 方法

化合物Ａ−７懸濁剤（２６５ｍｇ／ｍＬ±１０％）を、３ｍＬの表１に提示された注射用ビヒクルを、５ｍｌのシリコンガラスバイアル中の１０３２ｍｇの化合物Ａ−７バルク再結晶化薬剤物質に加えることにより調製した。各バイアルをゴム栓およびアルミニウムシールで密封した。バイアルの懸濁剤を渦巻きにより、および軽くたたいておおよそ混合して、固体の初期湿潤を促進した。次に各バイアルを、超音波処理浴により、１分毎に約５秒間渦巻きしながら１０分間超音波処理した。
５．２．４ 懸濁剤粒径の測定

配合懸濁剤の粒径分布は、測定媒体として０．１％のポリソルベート２０溶液を使用する流動試料セルを備えたＨｏｒｉｂａ ＬＡ９１０レーザー回折粒径分析機により測定した。懸濁剤試料は、測定のために、薬剤生成物を含有するバイアルを再懸濁し、次に０．１ｍＬの懸濁剤を１０ｍＬの０．１％ポリソルベート２０溶液に添加することによって調製した。次に試料を、分散体透過率が９５％未満に低下するまでＨｏｒｉｂａ流動試料セルに滴加した。検査された粒径メートル法は、１０％、５０％、および９０％の粒径分布が直径よりも小さい体積直径（Ｄｖ［１０］、Ｄｖ［５０］、およびＤｖ［９０］）であった。
５．２．５ 沈降高さの測定

沈降高さは、バイアルを撹乱せずに少なくとも２４時間静置させた後に測定した。全てのバイアルがそろった拡大画像は、デジタルカメラを使用し、沈降層が画像で明確に見えるように照明を当てて撮影した。バイアルの底部から液層の表面まで、および沈降層の表面までの距離を、それぞれの画像で測定した。各バイアルの線の長さの比を計算し、図３に示されているように、沈降高さをパーセントで報告した。１００％の沈降高さは、目に見える沈降層がないことを示す。
注射可能性

注射可能性は、メッシュスクリーンの使用により最小限の抵抗を適用することによって、懸濁剤が２０Ｇ以上の針を目詰まりなしで通過する能力を評価するために実施した。
５．２．７ 再懸濁時間

再懸濁時間は、Ｂｕｒｒｅｌ手首作用振とう機を使用して測定した。バイアルを、逆さま（蓋を下方）にして手首作用振とう機の最大振幅により５秒間隔で振とうした。再懸濁時間は、目に見える塊またはケーキ状材料がバイアルの底部に観察されないときに記録した。
５．２．８ 顕微鏡検査

顕微鏡分析では、５μＬの懸濁剤をガラススライドに設置し、次に２０μＬの、懸濁剤の作製に使用した同じビヒクルで希釈した。試料をカバーガラスで覆い、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ６０顕微鏡を使用して１０倍率で検査した。画像は、ＡｘｉｏＣａｍ ＭＲｃカメラを使用して撮影した。
５．３ 実験計画

ＪＭＰ９ソフトウエアを使用して、中心複合実験計画（ＤＯＥ）を、ＳＭＬ（０〜１％ｗ／ｖ）およびポリソルベート２０（０．１〜０．８％ｗ／ｖ）濃度の因数で開始した。前の実験は、少なくとも０．１％のポリソルベート２０が、２５．６重量％の固体装填量の化合物Ａ−７バルク再結晶化薬剤物質を適切に湿潤するために必要であり、したがって、下限の０．１％が高度に疎水性の化合物Ａ−７結晶の湿潤を達成するのに必要な界面活性剤の最低可能レベルであると認められることを示した。最終ＤＯＥ因数を表３にまとめる。

測定された応答は、沈降高さ、再懸濁時間、粒径分布（Ｄｖ［１０］、Ｄｖ［５０］、およびＤｖ［９０］）、および注射可能性であった。顕微鏡検査も各試料において実施した。
６．０ 結果および考察
６．１ 顕微鏡検査および目視観察

０．２％のポリソルベート２０および増加量のＳＭＬを含有するビヒクルで作製した３つの懸濁剤の顕微鏡検査を図４に示す。凝集は、ビヒクル中のＳＭＬ含有量が増加すると生じることが視覚的に明らかである。測定された懸濁剤ＰＳＤは、ミクロン単位でそれぞれの画像の下に提示されており、凝集の程度を増加しながら、様々なＰＳＤ法に対して増加する（およそ、２〜３ミクロン）。この観察は、方法の調製物がビヒクルにより誘発された凝集を維持する点において、凝集を定量化する懸濁剤粒径測定値を使用して支持する。この種類のプロット実験により確立された方法論は、ＤＯＥ実験の開始を促進した。
６．２ ＤＯＥ応答

所望の化合物Ａ−７薬剤配合物特性には、最大限の再懸濁の容易さ、およびメッシュスクリーンの使用により最小限の抵抗を適用することによって、懸濁剤が２０以上のゲージの針を目詰まりなしで通過する能力である注射可能性が含まれる。再懸濁時間、沈降高さ、および懸濁剤粒径分布は、全て、再懸濁の容易さを評価するのに使用される配合懸濁剤の物理的要件である。懸濁剤の粒径が、沈降高さを増加し、かつ再懸濁時間を減少する凝集の測度であり得るので、これらの応答は関連する。測定された全ての応答のまとめを表４に提示する。

沈降高さの計算を有する、沈降後の懸濁液含有バイアルの写真を図５に示す。図６の２つのパネルには、各懸濁剤のＤｖ［１０］およびＤｖ［５０］値に対する観察された再懸濁時間がプロットされている。測定された再懸濁時間および粒径メートル法は、測定粒径（Ｄｖ［１０］およびＤｖ［５０］では、それぞれ１１および３２ミクロン未満）が小さいほど、懸濁剤と相反関係を示す。凝集により引き起こされた測定懸濁剤粒径が大きいほど、小さいものと比べて早い再懸濁を促進する。

ビヒクル組成物の粒径（Ｄｖ［１０］およびＤｖ［５０］）の傾向をひな型にし、表面プロットをもたらした（示されず）。ＳＭＬ濃度が増加し、ポリソルベート２０濃度が減少すると、懸濁剤粒径は、Ｄｖ［１０］およびＤｖ［５０］の増加として反映された。最小のＤｖ［１０］およびＤｖ［５０］は、ポリソルベート２０を含有し、ＳＭＬの添加のない懸濁剤から測定された。０．１％のポリソルベート２０を含有する懸濁剤では、ＳＭＬが増加すると、Ｄｖ［１０］およびＤｖ［５０］は急速に増加した。これらのデータは、ＳＭＬが明白な懸濁剤粒径の増加、したがって再懸濁時間の減少をもたらす、薬剤生成物の凝集に必要であるという理解と一致する。
６．５． 配合物空間

所望の化合物Ａ−７薬剤生成物は、懸濁剤の注射可能性を許容されないレベルに低下することなく最適な容易さで再懸濁を促進する注射ビヒクルから構成される。測定懸濁剤粒径パラメーターの増加は、再懸濁の容易さと直接的に相関するが、注射可能性と逆相関する。したがって、高いＳＭＬ重量％および低いポリソルベート２０重量％を有する配合物は、最短再懸濁時間を有するが、最悪の注射可能性も有する。最適ビヒクル組成物は、再懸濁の容易さと注射可能性の釣り合いが、ＳＭＬとポリソルベート２０の量および比の釣り合いを介して達成されるものである。図６のプロフィールは、測定懸濁剤Ｄｖ［１０］が１１μｍを超えるか、または測定懸濁剤Ｄｖ［５０］が３２ミクロンを超える場合、最適な再懸濁時間が達成されることを示す。Ｄｖ［１０］およびＤｖ［５０］それぞれの値の１１および３２ミクロンを使用して、許容される配合物空間を定義するために、ひな型データの範囲内に限度を設定した。

前の実験は、少なくとも０．１％のポリソルベート２０が、２５．６重量％の２５６ｍｇ／ｍＬ±１０％濃度の化合物Ａ−７バルク再結晶化薬剤物質を適切に湿潤するのに必要であることを示した。化合物Ａ−７バルク再結晶化薬剤物質表面積における小さな変化、ならびにポリソルベート２０の安定性の潜在的な損失を説明するため、少なくとも０．２％のポリソルベート２０がビヒクル組成物に推奨される。このポリソルベート２０の濃度では、０．５％のＳＭＬ濃度が賦形剤のレベルを最小限にし、同時に、許容される注射可能性で依然として再懸濁性を最大限にする。この界面活性剤の組み合わせは、水平および垂直線の交差により図７に示されている。
７．０ 実施例ＩＩの結論

様々な量および比のＳＭＬおよびポリソルベート２０を含有する化合物Ａ−７懸濁剤の配合物性能を評価し、全ての標的生成物の特徴が満たされる薬剤生成物のロバストな領域を確立した。０．５％のＳＭＬおよび０．２％のポリソルベート２０を含有する注射ビヒクルに配合された化合物Ａ−７懸濁剤薬剤生成物は、実施されたＤＯＥの分析から誘導されるように、配合物空間のロバストな領域の範囲内である。このビヒクル組成物は、賦形剤レベルを最小限にし、同時に再懸濁性および許容される注射可能性を共に最適化する。
実施例ＩＩＩ−注射部位反応調節
皮下注射部位反応モデルのプロトコールおよびデータ

以下の実験プロトコールおよびデータは、ラットへのアリピプラゾール（ＡＲＰ）遊離塩基の皮下（ＳＣ）投与により引き起こされるＩＳＲに対するビヒクルの効果に関する。
実験設計の記載：

実験設計の概要：７つの異なるビヒクルで配合されたＡＲＰにより引き起こされるＩＳＲを評価するこの研究には７群（ｎ＝６）が存在し、標準的なビヒクルを対照として使用し、他の組成のビヒクルと比較した。全ての群は、１ｍＬ用量体積中３０ｍｇの用量でＡＲＰの単回ＳＣ注射を受けた。２１ゲージの１インチ針を取り付けた１ｃｃシリンジを、薬剤の投与に使用した。ＡＲＰの注射の１０日後、動物をＣＯ_２窒息により安楽死させ、ＩＳＲを切除し、計量した。ＩＳＲの計量を、投与された用量に対してプロットした。

材料および方法：
アリピプラゾール（ＡＲＰ）用量３０ｍｇ；
対照ビヒクル：０．１％のポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）／水中３％のＣＭＣ、０．９％のＮａＣｌ
ビヒクルＡ：０．２％のポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）／ＢＰＳ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ約７）中０．５％のソルビタンラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）
ビヒクルＦ：０．２％のポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）／ＢＰＳ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ約７）中０．５％のソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）
ＲＥＬＰＲＥＶＶ（登録商標）ビヒクル：ＣＭＣ、マンニトール、ポリソルベート８０、ｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸、および注射用水

研究動物の数：４２匹；年齢：少なくとも６〜８週齢；体重範囲：供給者から受け取った時点では３００〜３５０グラム

実験、動物の割当、および手順の記載：

試験期間の手順：動物にＡＲＰを０日目に投与した。研究の１０日目に、全ての動物を安楽死させ、注射部位反応組織／材料を外科的に取り出し、直ぐに計量した。

図８Ａおよび８Ｂは、ソルビタンラウレートを含む配合物が、ソルビタンラウレートのない配合物と比較して注射部位反応に有意な低減を示したことを示す。図８Ａは、アリピプラゾール（遊離塩基）による実験の結果を示し、図８Ｂは、オランザピンパモ塩による実験の結果を示す。
実施例ＩＶ−様々な量のソルビタンモノラウレートを含有するビヒクル中の化合物Ａ−７の可溶性

試料の調製：
ａ．約１０ｍＭのリン酸塩緩衝液、０．２％のポリソルベート２０、食塩水、および多様な量のソルビタンラウレート（０％〜０．７５％）から構成される注射ビヒクルを調製した。注射ビヒクルを、懸濁調合剤を調製する前に４時間撹拌した。
ｂ．およそ１．２５±０．０５ｇの化合物Ａ−７を、７／８インチ×５／１６インチの撹拌バーを備えた２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアル中の１５ｍＬの注射ビヒクルに加えた。懸濁剤を、熱センサーを使用して制御したＣｈｅｍｇｌａｓｓ ＣＧ−１９９０−Ｔ−５０ホットプレートにより２５℃で激しく撹拌した。
ｃ．それぞれの時点で、合計３ｍＬの混合懸濁剤を、プラスチックピペットを使用して２つの１．５ｍＬの遠心分離管に移した。管を１４，０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。両方の管の上澄みを合わせ、１４，０００ｒｐｍで４分間再び遠心分離した。次にＨＰＬＣ試料を、０．４ｍＬの上澄みを０．６ｍＬのＴＨＦで希釈することにより、最終（２回目）遠心分離上澄みにより調製した。
ｄ．溶解化合物Ａ−７の濃度を、ＨＰＬＣを使用して決定した。

図９に例示されているデータは、注射ビヒクル中のＳＭＬ含有量の関数として、溶液中の化合物Ａ−７の濃度の傾向を強調する。驚くべきことに、第２の界面活性剤ＳＭＬの添加は、０．５重量％のＳＭＬまで可溶性を減少し、可溶性は０．５重量％を超えると（例えば、０．７５重量％）再び増加する（中央の線）。
実施例Ｖ−プロドラッグ合成の手順

アリピプラゾールプロドラッグの合成
化合物Ａ−１：７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製

アリピプラゾール（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、７０ｍＬ）、およびジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水／ブライン（１：１、３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して、ヘミ動物Ａ−１を白色の固体（１８．６ｇ、アリピプラゾールを２５％含有、Ａ−１に基づいて収率６５％）を得た。
化合物１：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル

無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍＬ）中の化合物Ａ−１（５０．６３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（１５．３ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）で処理し、６０℃（油浴）で２．０時間加熱した。上記の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を、回転蒸発器を使用して除去した。得られた粗混合物に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を加えた。溶液をＮａＨＣＯ_３（５％水溶液、２５０ｍＬ）で洗浄した。２層を分離した後、水層のｐＨを７超に調整した。水層を、有機混合物を使用して更に抽出した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ_３溶液、続いて脱イオン水、およびブラインで洗浄した。溶液を、無水ＭｇＳＯ_４を使用して乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を、溶出剤としてエタノール：酢酸エチル（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ｄ−酒石酸（１２．５ｇ、６０：５エタノール：水に溶解）を加え、所望の生成物の沈殿物（４８．７８ｇ、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ａ−７：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルドデカノエート

化合物Ａ−７を、化合物１と類似の様式で調製した。所望の生成物を結晶質固体（０．３ｇ、収率２１％）として単離した。分子量を質量分析計の分析により確認した。図２〜６は、所望の生成物のＰＸＲＤ、ＩＲ、ラマン、ＴＧＡスペクトルを示す。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ａ−２８：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルベンジルカルバメート

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のヘミ動物Ａ１（４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルイソシアネート（１．０３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。次に反応混合物を３５℃で２０時間加熱し、冷却し、水／ブライン（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール（１：１：０．１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより更に精製して、所望の生成物をオフホワイトの泡状物（５３０ｍｇ、収率１４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．５８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３００−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），５．１３（ＮＨ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ^＋Ｈ）６１１．１２および６１３．１０。
化合物Ａ−４：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルヘキサノエート

化合物Ａ−４を、化合物Ａ−２８と類似の様式で調製した。所望の生成物を黄色の固体（３．６９ｇ、収率８７％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ，３Ｈ），１．１１−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（Ｍ^＋Ｈ）５７６．４および５７８．４。

Claims (18)

1. （ａ）化合物Ａ−７：
   である水不溶性抗精神病剤と、
   （ｂ）ソルビタンラウレートと、
   （ｃ）ポリソルベート２０と、
   （ｄ）水性ビヒクルと、
   を含み、水性凝集注射用懸濁剤の形態であり、成分（ｂ）と（ｃ）の比が、重量に基づいて５：１〜１：１である、薬学的組成物。
2. ０．４〜０．７重量パーセントのソルビタンラウレートを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. ０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０を含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
4. （ａ）およそ１５〜３５重量％の化合物Ａ−７：
   と、
   （ｂ）およそ０．２〜１重量％のソルビタンラウレートと、
   （ｃ）およそ０．０５〜０．８重量％の重量比のポリソルベート２０と、
   （ｄ）水性担体と、
   を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
5. （ａ）およそ２０〜３０重量％の化合物Ａ−７：
   と、
   （ｂ）およそ０．２〜１重量％のソルビタンラウレートと、
   （ｃ）およそ０．０５〜０．８重量％の重量比のポリソルベート２０と、
   （ｄ）水性担体と、
   を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
6. （ａ）およそ２０〜２６重量％の化合物Ａ−７：
   を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
7. 緩衝液をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
8. 前記緩衝液が、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩緩衝液である、請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 成分（ｂ）と（ｃ）の前記比が、当該組成物が２０〜２５ゲージの針を使用して注射可能となる比である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
10. 中枢神経系の障害の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
11. 中枢神経系の前記障害が、双極性障害、うつ病、不安症、及び自閉症関連興奮性からなる群より選択される、請求項１０に規定の使用のための薬学的組成物。
12. 中枢神経系の前記障害が、双極性障害である、請求項１０または１１に規定の使用のための薬学的組成物。
13. 中枢神経系の前記障害が、うつ病である、請求項１０または１１に規定の使用のための薬学的組成物。
14. 中枢神経系の前記障害が、不安症である、請求項１０または１１に規定の使用のための薬学的組成物。
15. 中枢神経系の前記障害が、自閉症関連興奮性である、請求項１０または１１に規定の使用のための薬学的組成物。
16. 中枢神経系の前記障害が、精神病状態である、請求項１０に規定の使用のための薬学的組成物。
17. 前記精神病状態が、統合失調症である、請求項１６に規定の使用のための薬学的組成物。
18. 前記精神病状態が、急性躁病である、請求項１６に規定の使用のための薬学的組成物。