ES2604558T3 - Composiciones farmacéuticas inyectables que comprenden un antipsicótico insoluble en agua, laurato de sorbitán y polisorbato 20 - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) compuesto A-7**Fórmula** (b) laurato de sorbitán; (c) polisorbato 20; y (d) un vehículo acuoso; en la que la composición forma una suspensión acuosa, floculada, inyectable.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas inyectables que comprenden un antipsicotico insoluble en agua, laurato de sorbitan y polisorbato 20
Campo tecnico
La presente invention se refiere a una composition farmaceutica inyectable que comprende esteres de sorbitan de acidos carboxflicos que son utiles para la administration de farmacos antipsicoticos.
Antecedentes de la invencion
Las Patentes de Estados Unidos n.° 4.734.416 y 5.006.528 desvelan aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1- piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona o 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro carboestirilo, como un agente antipsicotico atipico util en el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad bipolar, depresion y otros trastornos del SNC. Aripiprazol tiene la siguiente estructura qmmica:
imagen1
Aripiprazol se vende con el nombre comercial Ability®. Actua como un agonista parcial de la dopamina D2, un agonista del receptor de serotonina 5-HTiA y es un antagonista del receptor de la serotonina 5-HT2A. Abilify® se administra actualmente por via oral en un regimen de dosificacion una vez al dia como Abilify® (aripiprazol) Comprimidos, Abilify Discmelt® (aripiprazol) Comprimidos de Desintegracion por via Oral y Abilify® (aripiprazol) Solution Oral. En una realization, Abilify® Inyeccion para uso intramuscular es un producto en solution de actuation rapida para tratar la agitation asociada a la esquizofrenia y enfermedad bipolar. Se ha notificado un cumplimiento deficiente y variable del paciente con un regimen de dosificacion de una vez al dia de farmacos psiquiatricos.
Se han hecho esfuerzos por proporcionar formas de dosificacion de farmacos que puedan aumentar el cumplimiento de los pacientes y, de este modo, reducir la tasa de recaidas en el tratamiento de la esquizofrenia. La Patente de Estados Unidos n.° 7.807.680 y la Publication de Estados Unidos n.° 2005/0032811 describen formulaciones inyectables esteriles de aripiprazol de action prolongada. Los estudios sobre inyecciones de base libre de aripiprazol mostraron un perfil farmacocinetico prolongado, pero tambien se notificaron incidentes de irritation tisular inaceptable (moderada a grave) despues de la inyeccion IM y SC.
La Patente de Estados Unidos n.° 7.115.587 desvela una formulation inyectable que administra una solucion de aripiprazol en complejo con una p-ciclodextrina sustituida al sitio muscular con irritacion disminuida en comparacion con las suspensiones inyectables que contienen aripiprazol sin complejo. La inyeccion de Abilify® para uso intramuscular es un vial de dosis individual, lista para usar que consiste en 9,75 mg/1,3 ml de aripiprazol y 150 mg/ ml de sulfobutileter p-ciclodextrina. Se han notificado desafios de la formulacion debido a la carga del farmaco y la deficiente solubilidad del aripiprazol en p-ciclodextrina a pH neutro.
Olanzapina (1,2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) es una segunda generation de farmaco antipsicotico comercializado como Zyprexa®. Es util para el tratamiento de trastornos tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresion psicotica y smdrome de Tourette. Este principio farmaceutico activo actua como un antagonista sobre los receptores de serotonina 5-HT2, asi como los receptores de dopamina Di/D2, mostrando tambien al mismo tiempo propiedades anticolinergicas y antimuscarrnicas. Olanzapina pertenece a la familia de las benzodiazepinas, y tiene la siguiente estructura:
imagen2
Este compuesto se desvela, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos n.° 5.229.382 y 6.169.084. Un producto para inyeccion intramuscular de liberation prolongada que contiene la sal insoluble en agua pamoato de olanzapina monohidrato esta aprobado para su uso en esquizofrenia. Como aripiprazol, la olanzapina puede causar reacciones secundarias en el sitio al inyectarse en un sujeto.
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Sumario de la invencion
Existe la necesidad de composiciones farmaceuticas mejoradas de aripiprazol, olanzapina, profarmacos de los mismos, y otros agentes antipsicoticos, para su uso en liberation prolongada, mejorando de este modo el cumplimiento del paciente y optimizando el perfil farmacologico del agente activo.
La invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende:
(a) compuesto A-7
imagen3
(b) laurato de sorbitan;
(c) polisorbato 20; y
(d) un vehiculo acuoso;
en la que la composicion forma una suspension acuosa, floculada, inyectable.
Estas composiciones farmaceuticas pueden adoptar una diversidad de formas. Tales formas incluyen, pero sin limitation, sistemas floculados y completamente dispersados.
Como se describe a continuation, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento tienen varias ventajas. Por ejemplo, las composiciones pueden suspenderse de nuevo facilmente por el usuario, por ejemplo, a traves de agitation manual, en un tiempo corto antes de la administration. En otro ejemplo, las composiciones farmaceuticas, por ejemplo, sistemas floculados, pueden usarse para mejorar la reaction tisular local de farmacos antipsicoticos en formulaciones de liberacion prolongada. Mitigando los resultados adversos asociados a la inyeccion de estos farmacos, el cumplimiento del farmaco se mejorara en gran medida.
La composicion que comprende los componentes (a) - (d) pueden tener los componentes en relaciones variables. Por ejemplo, en una realization de la composicion que comprende los componentes (a) - (d), la composicion comprende los componentes (b) y (c) a una relation que da como resultado floculos que comprenden el componente
(a), en la que los floculos sedimentan a una altura de lecho de sedimento predeterminada, de tal forma que los componentes (a), (b) y (c) puedan suspenderse de nuevo para su inyeccion. En una realizacion, la altura del lecho esta compuesta por al menos un aumento del 20 al 80 % de la altura del sedimento en comparacion con una suspension no floculada despues de 24 horas de asiento sin interruption, y, en otra realizacion, los componentes
(a), (b) y (c) pueden suspenderse de nuevo para su inyeccion en 1-60segundos de agitacion manual. En otra realizacion, la relacion de los componentes (b) con respecto a (c) es tal que la composicion puede inyectarse usando una aguja de calibre 20 a 25.
En una realizacion particular, la relacion de los componentes (b) con respecto a (c) es de aproximadamente 5 a 2, en peso.
Cuando el componente (b) es laurato de sorbitan, la composicion puede comprender aproximadamente el 0,2 -1 por ciento en peso, aproximadamente el 0,4 - 0,7 por ciento en peso, o aproximadamente el 0,5 por ciento en peso de laurato de sorbitan.
Cuando el componente (c) es polisorbato 20, la composicion puede comprender aproximadamente el 0,05 - 0,8 por ciento en peso de polisorbato 20, aproximadamente el 0,1 - 0,3 por ciento en peso de polisorbato 20, o aproximadamente el 0,2 por ciento en peso de polisorbato 20,
En una realizacion, los floculos de la composicion farmaceutica tienen los siguientes tamanos: Dv[10]: 2-10 pm, Dv[50]: 10-30 pm, y Dv[90]: menos de 80 pm (por ejemplo, aproximadamente 65 um). En otra realizacion, los floculos son Dv[10]: 1-10 pm, Dv[50]: 5-3pm, y Dv[90]: menos de 65 pm.
Las composiciones pueden tener cantidades variables de agente antipsicotico en la composicion farmaceutica. Por ejemplo, la composicion puede estar compuesta por el 15-35 por ciento en peso, por ejemplo, el 20-30 por ciento en peso, por ejemplo, el 20 - 26 por ciento en peso del compuesto A-7.
En otro aspecto la invencion proporciona una composicion farmaceutica inyectable que comprende:
(a) compuesto A-7:
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en la que el componente (a) esta en una relation en peso de aproximadamente el 15 - 35 %;
(b) laurato de sorbitan en una relacion en peso de aproximadamente el 0,2 -1 %
(c) polisorbato 20 en una relacion en peso de aproximadamente el 0,05 - 0,8 %; y
(d) un vehiculo acuoso.
En una realization, la composition farmaceutica esta formulada para su uso en la administration de un agente antipsicotico insoluble en agua en un huesped. En una realizacion preferida, el huesped es un ser humano. La composicion puede estar disenada para administracion parenteral (por ejemplo, intramuscular, intradermica o subcutanea). En ciertas realizaciones, la composicion esta formulada para su administracion a traves de una aguja en un huesped. Por consiguiente, la composicion puede estar formulada para su administracion para inyeccion a traves de una jeringa equipada con una aguja, donde el usuario final resuspende la composicion antes del uso.
En una realizacion, el agente antipsicotico puede formularse para modular la reaction tisular asociada a la administracion de un agente antipsicotico insoluble en agua.
En otra realizacion, la modulation de la reaccion tisular es una reduction en la irritation en el sitio de inyeccion. En otra realizacion, la modulacion de la reaccion tisular es una reduccion en la irritacion tras una inyeccion IM o SC. En ciertas realizaciones, la reaccion tisular se reduce en al menos aproximadamente un 20 por ciento en peso. En otras realizaciones, la reaccion tisular se reduce en al menos aproximadamente un 10 por ciento en peso.
En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica para la modulacion de la reaccion del sitio de inyeccion comprende adicionalmente un tampon. El tampon puede seleccionarse entre un tampon fosfato, citrato, tartrato o acetato. En una realizacion particular, el tampon es un tampon fosfato.
En un aspecto mas, la invention proporciona una composicion farmaceutica que comprende:
(a) 24 - 30 por ciento en peso del compuesto A-7:
imagen5
(b) 0,2 - 1 por ciento en peso de laurato de sorbitan;
(c) 0,1 - 0,3 por ciento en peso de polisorbato 20; y
(d) un vehiculo acuoso.
Breve description de las figuras
La figura 1 muestra resultados a partir de las evaluaciones de altura del lecho sedimentado descritas en la section experimental. Los datos indican que las composiciones farmaceuticas que contienen laurato de sorbitan y polisorbato 20 tienen alturas del lecho sedimentado significantemente superiores a las composiciones sin laurato de sorbitan.
La figura 2 muestra el efecto positivo de laurato de sorbitan en la altura del lecho sedimentado en composiciones farmaceuticas de farmacos antipsicoticos.
La figura 3 muestra una fotografia ejemplar que ilustra la medicion de la altura del sedimento en un vial para las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento.
La figura 4 muestra imagenes de microscopio de tres suspensiones hechas con composiciones farmaceuticas que contienen polisorbato 20 y cantidades en aumento de laurato de sorbitan. Es visualmente evidente que la floculacion se produce segun aumenta el contenido de SML en el vehiculo.
La figura 5 muestra viales que contienen composiciones farmaceuticas despues de la sedimentation con calculos de altura del sedimento.
La figura 6 muestra representaciones graficas del tiempo de resuspension de la composicion farmaceutica frente
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al tamano de parffcula del farmaco. Los tamanos de parffcula de suspension medidos mas grandes, causados por la floculacion, facilitan la resuspension mas rapida que los mas pequenos.
La figura 7 es una representacion de contorno que muestra cantidades de polisorbato 20 y laurato de sorbitan necesarias para una humectacion y capacidad de resuspension adecuadas.
Las figuras 8A y 8B demuestran la reduccion de la reaccion tisular asociada a farmacos antipsicoticos cuando los farmacos se formulan con laurato de sorbitan.
La figura 9 demuestra los resultados de estudios de solubilidad que comprenden relaciones variables de agente activo, el componente (b) y el componente (c).
Descripcion detallada de la invencion
Composiciones farmaceuticas
Se proporciona en el presente documento una composicion farmaceutica inyectable que comprende el compuesto A- 7 y laurato de sorbitan. Esta composicion es particularmente util para la formulacion de un agente antipsicotico insoluble en agua en una composicion farmaceutica inyectable. Ademas del laurato de sorbitan, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente polisorbato 20. La composicion farmaceutica puede comprender adicionalmente un vehffculo acuoso, tal como solucion salina tamponada con fosfato, asf como cualquiera de los componentes farmaceuticos descritos en el presente documento.
Las composiciones descritas en el presente documento poseen varias ventajas. Por ejemplo, las composiciones ofrecen niveles de excipiente minimizados mientras co-optimizan tanto un resuspendibilidad como una inyectabilidad aceptable, y mantienen buenos atributos fisicoqmmicos del agente antipsicotico. Como se describe en la seccion experimental, estas propiedades se descubrieron en base a las comparaciones del rendimiento del vehffculo basandose en la altura del lecho sedimentado y la facilidad de resuspension cualitativa. En resumen, la redispersabilidad de las composiciones farmaceuticas se evaluo preparando varias formulaciones diferentes (agente antipsicotico con una diversidad de excipientes), y comparando la altura relativa de los lechos sedimentados. En general, las alturas del lecho sedimentado superiores son indicativas de parffculas floculadas, u holgadamente agregadas. Estas suspensiones sedimentan mas rapido inicialmente, pero su estado holgadamente agregado permite una redispersion mas facil y mejor estabilidad ffsica ya que las parffculas no pueden empaquetarse tan hermeticamente como las suspensiones completamente dispersadas, conduciendo asf a tiempos de resuspension reducidos usando, por ejemplo, agitacion manual. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas, por ejemplo, una composicion farmaceutica de los componentes (a), (b) y (c), pueden resuspenderse para su inyeccion en 160 segundos de agitacion manual.
Como se usa en el presente documento, el termino "floculacion" se refiere a la formacion de un agregado holgado de parffculas discretas mantenidas juntas en una estructura similar a una red por adsorcion ffsica de macromoleculas, que se puentean durante la interaccion qrnmica (precipitacion), o cuando el intervalo mas grande de fuerzas de traccion van der Waals excede el intervalo mas corto de fuerzas de atraccion. (Vease Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems Volumen 2, Editado por Herbert A. Lieberman, Martin M. Rieger, y Gilbert S. Banker. (1996) Pag. 18). La "agregacion holgada de parffculas discretas" puede denominarse en el presente documento como "floculos".
Como se muestra en la figura 1, las composiciones farmaceuticas que contienen el componente (b) (por ejemplo, laurato de sorbitan) y el componente (c) (por ejemplo, polisorbato 20) tienen alturas del lecho sedimentado significantemente superiores que las composiciones sin el componente (b), independientemente de la presencia de aditivos adicionales (por ejemplo, poffmeros) o sales (por ejemplo, solucion salina tamponada con fosfato). Ademas, la floculacion inducida es unica con respecto al componente (b)/componente (c), como es evidente por la comparacion con las composiciones que contienen monopalmitato de sorbitan, docusato sodico, o polisorbato 20 en solitario. Como se describe a continuacion, el fenomeno de floculacion esta unicamente atribuido a la influencia adicional del componente (b), por ejemplo, laurato de sorbitan.
Por consiguiente, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden los componentes (a),
(b) y (c) a una relacion que da como resultado floculos que comprenden el componente (a), en las que los floculos sedimentan mas que una altura de lecho de sedimento predeterminada, de tal forma que los componentes (a), (b) y
(c) puedan suspenderse de nuevo para su inyeccion. Los floculos pueden comprender los componentes (a), (b) y (c). A altura de lecho de sedimento predeterminada se refiere a una altura del lecho que es superior a la altura del lecho de una composicion farmaceutica comparativa que no tiene ni el componente (b), ni ninguno de los componentes (b) o (c). En una realizacion, la altura del lecho esta compuesta por al menos un aumento del 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o el 80 % de la altura del sedimento en comparacion con una composicion farmaceutica no floculada despues de 24 horas de asiento sin interrupcion. En otra realizacion, la altura del lecho esta compuesta por al menos un aumento del 20 al 80 % de la altura del sedimento en comparacion con una composicion farmaceutica no floculada despues de 24 horas de asiento sin interrupcion.
Los floculos formados pueden ser de cualquier numero de tamanos. Los ejemplos no limitantes de tamanos incluyen Dv[10]: 2-10 pm, Dv[50]: 10-30 pm, y Dv[90]: menos de 80 pm (por ejemplo, aproximadamente 65 pm). En otra realizacion, los floculos son Dv[10]: 1-10 pm, Dv[50]: 5-30 pm, y Dv[90]: menos de 65 pm.
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Ademas de las ventajas de resuspendibilidad e inyectabilidad que se han descrito anteriormente, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento dan como resultado reacciones tisulares reducidas. ^picamente, las suspensiones farmaceuticas floculadas tienen una viscosidad aumentada y propiedades de flujo reducidas, que afectan a la capacidad para inyectar o administrar el producto al paciente. Esto a su vez puede afectar negativamente a la respuesta tisular local; por lo tanto es sorprendente que las formulaciones descritas en el presente documento den como resultado una respuesta tisular mejorada.
Por consiguiente, las composiciones descritas en el presente documento son utiles en metodos para modular las reacciones tisulares asociadas a la administracion de un agente antipsicotico insoluble en agua en un huesped, que comprenden el agente antipsicotico insoluble en agua, el componente (b) laurato de sorbitan y el componente (c) polisorbato 20.
En otra realizacion, la composicion agente antipsicotico/componente (b)/componente (c) se administra al huesped a traves de una aguja.
De manera sorprendente, se ha descubierto que la composicion proporcionada en el presente documento da como resultado una reaccion tisular reducida normalmente asociada a un agente antipsicotico. Como se demuestra en la seccion experimental, una composicion inyectable que comprende un agente antipsicotico y un ester de sorbitan de un acido carboxflico, en la que el acido carboxflico comprende 8-14 atomos de carbono (por ejemplo, laurato de sorbitan), demostro una mejora inesperada en la reaccion tisular en comparacion con composiciones similares que comprenden un ester de sorbitan de un acido carboxflico que esta fuera de este intervalo (por ejemplo, monopalmitato de sorbitan). Sin quedar ligado a la teona, se cree que una interaccion de superficie favorable entre el ester de sorbitan de un acido carboxflico (por ejemplo, laurato de sorbitan) y el farmaco antipsicotico reduce la reaccion tisular.
Ademas, debido a la interaccion maximizada entre estos componentes, la composicion inyectable proporcionada en el presente documento puede formularse y mantenerse en suspension con facilidad. De manera sorprendente, se descubrio que fue mas facil formular los farmacos antipsicoticos descritos en el presente documento usando un ester de sorbitan de un acido carboxflico, en los que el acido carboxflico comprende 8-14 atomos de carbono (por ejemplo, laurato de sorbitan) en comparacion con otros esteres de sorbitan que estan fuera de este intervalo (por ejemplo, monopalmitato de sorbitan). Esto tambien fue inesperado. Sin quedar ligando a la teona, se cree que el componente de ester de sorbitan de la composicion inyectable proporcionada en el presente documento mejora la hidrofilicidad del farmaco a traves de las interacciones de superficie de los diversos componentes. Se observa adicionalmente que los vehfculos de formulacion que contienen laurato de sorbitan y polisorbato 20 forman emulsiones visibles sin lubricarse con ningun tensioactivo. Por el contrario, las formulaciones que contienen palmitato de sorbitan, no forman emulsiones consistentes, incluso con la adicion de un segundo tensioactivo no ionico, con material no disuelto visible en el fondo del material.
Como se usa en el presente documento, la expresion "reaccion tisular" (TR) se refiere a respuestas de un cuerpo extrano a un producto de farmaco (agente activo y/o vehfculo usado para administracion). Por ejemplo, la reaccion tisular local al producto de farmaco da como resultado el influjo de celulas inmunes, la encapsulacion posterior del producto de farmaco y normalmente el desarrollo de una cavidad central llena de fluido. La presencia de fibroblastos, neutrofilos, macrofagos y celulas gigantes se observa a menudo a traves de un examen histologico. La expresion "TR excesiva" o "TR inaceptable" se refiere a TR moderada a grave que es inaceptable para el paciente y, por lo tanto, afecta desfavorablemente a la comodidad y cumplimiento del paciente. La expresion "TR reducida" se refiere a una TR en general minima a leve que es aceptable para el paciente y, por lo tanto, no genera un evento adverso relacionado ni afecta desfavorablemente al cumplimiento del paciente. Como tal, la composicion inyectable proporcionada en el presente documento esta caracterizada por una TR excesiva reducida y una TR mas aceptable tras la inyeccion del producto de farmaco. Como se usa en el presente documento, "reaccion tisular" tambien puede denominarse como "reaccion del sitio de inyeccion".
La modulacion de la respuesta del tejido despues de la administracion SC se describe por la reduccion del peso del sitio de inyeccion (que comprende el deposito del farmaco y tejido circundante) que proporciona una evaluacion cuantitativa de la gravedad de la respuesta. La modulacion de la respuesta tisular despues de la administracion IM se describe por la capacidad de dispersion del farmaco y la morfologfa del deposito resultante; la dispersion del farmaco a lo largo de los planos fasciales del musculo es deseable en lugar de la formacion de una masa concentrada de farmaco en un area pequena.
Se ha descrito la morfologfa del deposito resultante de la inyeccion IM de aripiprazol y profarmacos de aripiprazol. Las inyecciones de formulaciones de farmacos de liberacion lenta, que incluyen aripiprazol dan como resultado comunmente la formacion de "estructuras tipo quistes", caracterizadas por una capsula vascularizada de forma aproximadamente esferica y que comprende diversos tipos de celulas, con o sin y un compartimiento de fluido ceroso central. Las respuestas del tejido a formulaciones de liberacion lenta se producen segun el cuerpo suma una respuesta inmunitaria para eliminar el material del sito de inyeccion; esta reaccion se denomina comunmente como una respuesta de cuerpo extrano. La naturaleza esferica de estas reacciones puede dar como resultado incomodidad localizada y dolor, ya que la FBR aumenta de tamano comprimiendo en las fibras nerviosas que
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inervan el tejido muscular y con la liberacion de citocinas pro-inflamatorias del sitio.
En una realizacion particular, la modulacion de la reaccion tisular es la reduccion en la reaccion tisular en el sitio de inyeccion. En una realizacion, la reaccion del sitio de inyeccion se reduce en una cantidad particular, por ejemplo, aproximadamente el 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, etc.
Cuando la composition agente antipsicotico/ester de sorbitan/polisorbato 20 se va a usar como una composition inyectable, incluyendo, pero sin limitacion, una inyeccion a traves de una aguja o una inyeccion sin aguja, puede formularse en un vehiculo inyectable convencional. Los vehiculos adecuados incluyen soluciones biocompatibles y farmaceuticamente aceptables.
A continuation, se proporcionan dibujos representativos de los esteres de sorbitan usados en las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento. El laurato de sorbitan tambien puede denominarse como "monolaurato de sorbitan":
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Como se ha descrito anteriormente, la composicion farmaceutica que comprende los componentes (a) y (b) comprende adicionalmente el componente (c): un derivado de polioxietileno de un ester de sorbitan de un acido carboxflico, en la que el acido carboxflico comprende 8-14 atomos de carbono. En una realizacion particular, el componente (c) es polisorbato 20, vendido con el nombre comercial TWEEN®. El polisorbato puede anadirse en una cantidad que reduzca la tension superficial de un producto farmacologico o facilite la estabilidad de la suspension del producto farmacologico.
A continuacion se proporcionan dibujos representativos del derivado de polioxietileno de un ester de sorbitan de un acido carboxflico usado en las composiciones farmaceuticas:
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En las composiciones que comprenden los componentes (a), (b), (c) y (d), las proporciones de (b) y (c) pueden variar. En una realizacion, la relation de los componentes (b) con respecto a (c) es aproximadamente de 10 a 0,5, por ejemplo, de 10 a 1, por ejemplo, de 8 a 1, por ejemplo, 5:2, en peso. En otra realizacion, la relacion de los componentes (b) con respecto a (c) es de aproximadamente 5 a 2, en peso. Aun en otra realizacion, la composicion comprende el componente (a), laurato de sorbitan, y polisorbato 20, en la que la relacion de laurato de sorbitan y polisorbato 20 es de aproximadamente 5 a 2, en peso. Aun en otra realizacion, la composicion comprende el componente (a), laurato de sorbitan, y polisorbato 20, en la que la relacion de laurato de sorbitan y polisorbato 20 es aproximadamente de 3 a 1, en peso. En otra realizacion, la composicion comprende el componente (a), laurato de sorbitan, y polisorbato 20, en la que la relacion de laurato de sorbitan y polisorbato 20 es aproximadamente de 2 a 1, en peso. En otra realizacion mas, la composicion comprende el componente (a), laurato de sorbitan, y polisorbato 20, en la que la relacion laurato de sorbitan y polisorbato 20 esta dentro del intervalo de aproximadamente 3 a 1 - 2 a 1, en peso.
Como se describe en la Tabla 3, la relacion laurato de sorbitan/polisorbato 20 puede ser aproximadamente 0,625, 1, 1,25, 2, 2,5, o 5, que representa un intervalo de r 0,625 - 5.
En las composiciones que comprenden los componentes (a), (b), (c) y (d), el porcentaje en peso de (b) y (c) puede variar. En una realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 0,2 - 1 por ciento en peso del componente (b), por ejemplo, laurato de sorbitan. En otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 0,4 - 0,7 por ciento en peso del componente (b), por ejemplo, laurato de sorbitan. Aun en otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 0,5 por ciento en peso del componente (b), por ejemplo, laurato de sorbitan.
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En otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 0,05 - 0,8 por ciento en peso del componente (c), por ejemplo, polisorbato 20. En otra realizacion mas, la composicion comprende aproximadamente el 0,1 - 0,3 por ciento en peso del componente (c), por ejemplo, polisorbato 20, Aun en otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 0,2 por ciento en peso de polisorbato 20.
En una realizacion, la relacion de los componentes (b) con respecto a (c) es tal que la composicion puede inyectarse usando una aguja de calibre 20-25. Por ejemplo, la aguja puede ser una aguja de calibre 20, 21 o 23,5.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento tambien pueden tener cantidades variables del agente antipsicotico compuesto A-7. En una realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 15 - 35 por ciento en peso del compuesto A-7, o sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo. En otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 20 - 30 por ciento en peso del compuesto A-7, o sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo. Aun en otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 20 - 26 por ciento en peso del compuesto A-7, o sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo. En otra realizacion, la composicion comprende aproximadamente el 24-26 por ciento en peso del compuesto A-7, o sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo.
El vehnculo acuoso de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento puede ser un tampon. El tampon puede seleccionarse entre un tampon fosfato, citrato, tartrato o acetato. En una realizacion particular, el tampon es un tampon fosfato.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden comprender componentes adicionales. Por ejemplo, el uso de agentes humectantes adicionales o tensioactivos en una composicion farmaceutica puede promover uno o mas de los siguientes:
(1) Reduccion de tension superficial, que puede facilitar la humectacion, puesto que un lfquido de "tension superficial inferior" humectara superficies o partfculas mas facilmente que un lfquido de "tension superficial alta". La reduccion de la tension superficial de un lfquido tambien puede disminuir la incidencia de formacion de espuma. La tension superficial de un lfquido sera inferior segun se anade mas tensioactivo
(2) Formacion de micelas (es decir, estructuras tensioactivas esfericas o no esfericas en solucion que tienen la capacidad de disolver componentes no solubles); y/o
(3) Aumento de la estabilidad ffsica de la suspension.
Las composiciones farmaceuticas tambien contienen un vehnculo acuoso, que es un vehnculo que diluye y suspende el farmaco. El diluyente de interes en el presente documento es uno el cual es farmaceuticamente aceptable (seguro y no toxico para su administracion a un ser humano) y es util para la preparacion de una formulacion reconstituida. Los diluyentes ejemplares incluyen agua esteril, agua esteril para inyeccion (WFI), agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), una solucion tamponada de pH (por ejemplo, salina tamponada con fosfato), solucion salina esteril, solucion de Ringer o solucion de dextrosa. El tampon puede ser fosfato, citrato, tartrato o acetato. En una realizacion particular, el diluyente es solucion salina tamponada con fosfato, que es una solucion de sal a base de agua que contiene cloruro sodico o cloruro potasico, y fosfato sodico o fosfato potasico. En una realizacion, el tampon fosfato comprende una solucion salina isotonica con tampon fosfato 5-50 mM a pH 4,0 - 9,0, por ejemplo, 5,0 - 8,0, por ejemplo, 5,0 - 7,5.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener ademas un tensioactivo adicional que adsorbe preferiblemente a una interfaz entre dos fases inmiscibles, tales como la interfaz entre agua y una solucion de polfmero organico, una interfaz de agua/aire o una interfaz de aire/disolvente organico. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero sin limitacion, alcoholes grasos, tales como polietilenglicoles (PEG) y alcohol cetflico.
Opcionalmente, las composiciones farmaceuticas pueden ademas comprender un dispersante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa (CMC), carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa sodica reticulada, carboximetilcelulosa calcica, y silicato de aluminio y magnesio de hidroxipropilcelulosa sustituido bajo, o una mezcla de los mismos. En una modalidad particular, la composicion farmaceutica comprende carboximetilcelulosa.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidacion de los ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen, pero sin limitacion, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3 terciario-butil-4-hidroxianisol, hidroxitolueno butilado, iso-ascorbato de sodio, acido dihidroguaretico, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, acido sorbico, ascorbato de potasio, vitamina E, butilfenol 4-cloro-2,6-diterciario, alfa-tocoferol, y propilgalato.
Las composiciones farmaceuticas pueden ademas incluir un lfpido, por ejemplo, un lfpido neutro. Los lfpidos neutros incluyen cualquier lfpido que permanece neutralmente cargado a un pH entre aproximadamente 4 y 9. Los lfpidos neutros incluyen, sin limitacion, colesterol, otros esteroles y derivados de los mismos, fosfolfpidos, y combinaciones de los mismos y otros lfpidos neutros. Los fosfolfpidos incluyen cualquier fosfolfpido o combinacion de fosfolfpidos capaces de formar liposomas. Estos incluyen fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, lecitina y fracciones de los mismos, acido fosfatfdico, fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles, fosfatidilserinas, plasmalogenos y esfingomielinas.
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Las fosfatidilcolinas incluyen, sin limitacion, las obtenidas de huevo, soja u otras fuentes vegetales u aquellas que son parcialmente o completamente sinteticas o de longitud de cadena lip^dica variable e insaturacion, POpC, OPpC, PC de soja hidrogenada o natural, PC de huevo hidrogenado o natural, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC, y derivados de los mismos. En una realizacion, las fosfatidilcolinas son POPC, PC de soja no hidrogenada y PC de huevo no hidrogenado. Las fosfatidiletanolaminas incluyen, sin limitacion, DOPE, DMPE y DPPE y derivados de los mismos. Los fosfatidilgliceroles incluyen, sin limitacion, DMPG, DLPG, DPPG y DSPG. Los acidos fosfatidicos incluyen, sin limitacion, DSPA, DMPA, dLpA y DPPA.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden emplear ventajosamente un agente potenciador de la densidad, tal como un azucar, por ejemplo, manitol, o sorbitol y/o un agente de ajuste de la tonicidad, tal como cloruro de sodio o glicerol.
Otros portadores farmaceuticos que podnan usarse en las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento tambien incluyen agua, soluciones acuosas de metilcelulosa, solucion salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructuosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintetico. El vefuculo farmaceutico tambien puede contener conservantes, y tampones como se conocen en la tecnica.
La expresion "composicion farmaceutica", "formulacion", "composicion inyectable", etc. se usa de manera sinonima a lo largo de toda la solicitud.
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento tambien pueden estar en la forma de una emulsion. El termino "emulsion" como se usa en esta memoria descriptiva representa un sistema de dos fases en el que una fase se dispersa finamente en la otra fase. Puede usarse un emulsionante en las composiciones farmaceuticas para formar la emulsion. El termino emulsionante, como se usa por esta invencion, representa un agente que puede reducir y/o eliminar la superficie y la tension interfacial en un sistema de dos fases. Tal agente posee grupos tanto hidrofilos como lipofilos en el agente emulsionante.
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento tambien pueden estar forma de una dispersion. Como se usa en el presente documento, el termino "dispersion" se entendera como una mezcla en la que se diseminan partfculas finas de una sustancia (por ejemplo, un farmaco) a traves de otra sustancia (por ejemplo, un lfquido). Las dispersiones incluyen suspensiones y coloides.
Los metodos descritos en el presente documento incluyen administrar las composiciones descritas en el presente documento, obteniendo de este modo un perfil de liberacion sostenida o liberacion prolongada en el paciente. "Liberacion extendida" o "liberacion sostenida" incluyen formas de dosificacion cuyas caractensticas de liberacion de farmaco de curso de tiempo y/o ubicacion se escogen para realizar los objetivos de conveniencia o terapeuticos no ofrecidos por las formas de dosificacion convencionales, tales como una solucion o una forma de dosificacion de liberacion inmediata. Un perfil de liberacion prolongada incluye administraciones que logran que una cantidad terapeuticamente eficaz del agente antipsicotico, Compuesto A-7, este presente en el plasma del individuo durante al menos aproximadamente 7 dfas, preferiblemente al menos aproximadamente 14dfas, o mas preferiblemente al menos aproximadamente 21 dfas, como alternativa, durante al menos 2, 3, 4, 6 u 8 semanas, o como mucho tres meses.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas pueden administrarse como una dosis unica o sola (no dividida). Sin embargo, la composicion es tambien util para aquellos individuos que requieren terapia constante o cronica, tal como aquellos que reciben dosis repetidas durante varias horas, dfas, semanas, meses, o mas. En tales regfmenes de dosificacion, el metodo puede comprender una primera administracion de una primera composicion de liberacion prolongada y una segunda administracion de una segunda composicion de liberacion prolongada. La segunda composicion puede ser la misma, sustancialmente la misma o diferente de la primera, y puede incluir el mismo agente activo o un agente activo diferente. Por ejemplo, la segunda composicion puede administrarse en aproximadamente 7 dfas, o mas, tal como al menos aproximadamente 14 dfas, o al menos aproximadamente 17 dfas, despues de la primera administracion, donde la primera administracion da como resultado la liberacion del agente durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 dfas, o mas.
Las composiciones farmaceuticas inyectables descritas en el presente documento pueden inyectarse en un paciente en cualquier numero de formas. El termino "inyectable" como se usa en el presente documento, se refiere a una composicion que es adecuada para administrarse a un individuo en una inyeccion, tal como con un dispositivo de inyeccion, que incluye uno que emplea una jeringa o un cartucho, que puede alojarse en un dispositivo de inyeccion manual o un dispositivo de auto-inyeccion, por ejemplo. Espedficamente, la composicion inyectable es adecuada para administracion parenteral. Como se usa en el presente documento, la expresion "administracion parenteral" se refiere a la administracion a traves de inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye, pero sin limitacion, administracion intravenosa, administracion intradermica, administracion subcutanea o administracion intramuscular. La expresion "administracion intravenosa" significa administracion en una vena. La "administracion intradermica" es una inyeccion en la capa superior de la piel (es decir, la dermis), justo por detras de la epidermis. La "administracion subcutanea" se refiere a la administracion justo por debajo de la piel. La "administracion intramuscular" es la inyeccion directamente en un musculo.
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Agentes antipsicoticos
Como se ha analizado anteriormente, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento son utiles para la administration de un farmaco antipsicotico a un sujeto. Como se usa en el presente documento, el termino "antipsicotico" se refiere a todos los farmacos usados para tratar la psicosis. Las afecciones comunes para las cuales los antipsicoticos se prescriben incluyen esquizofrenia, mama y trastorno delirante, aunque los antipsicoticos tambien se usan para contrarrestar la psicosis asociada a un amplio intervalo de otros diagnosticos. Los antipsicoticos tambien actuan como estabilizadores del estado de animo haciendolos adecuados para el tratamiento de trastorno bipolar (incluso cuando no se presenta ningun smtoma de psicosis). Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento son particularmente utiles para formular un antipsicotico insoluble en agua en una composicion inyectable.
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento son utiles para la administracion de un agente antipsicotico insoluble en agua. Como se usa en el presente documento, un agente antipsicotico insoluble en agua es uno que se disuelve en una cantidad de agua en una medida de menos del 100%. La expresion "insoluble en agua" no necesariamente se refiere a una insolubilidad en agua completa o al 100%. En ciertas realizaciones, el material insoluble en agua se disuelve en una cantidad de menos del 50 %. En otras realizaciones, el material insoluble en agua se disuelve en una cantidad de menos del 10 %. En una modalidad particular, el material insoluble en agua se disuelve en una cantidad de menos del 1 %. La expresion "insoluble en agua" puede referirse a la solubilidad como se prescribe en la Farmacopea de Estados Unidos.
Se representa el Compuesto A-7
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Metodos de tratamiento
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de una diversidad de trastornos en un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, las composiciones desveladas pueden usarse para tratar afecciones seleccionadas entre: trastornos tales como deficit cerebral posterior a cirugia de derivation cardiaca e injerto, ictus, isquemia cerebral, trauma de la medula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, paro cardiaco, dano neuronal hipoglicemico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, dano ocular, retinopatia, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopatica e inducida por farmacos, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular, incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, deficits cerebrales secundarios a epilepticos de estado prolongado, migrana (incluyendo cefaleas por migrana), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo, sustancias tales como opiaceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocama, sedantes, hipnoticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estres post-traumatico (PTSD)), trastorno por deficit de atencion (ADD), trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD), trastornos del estado de animo (incluyendo depresion, mama, trastornos bipolares), trastornos del ritmo cicardiano (incluyendo jet lag (desfase horario) y trabajo por turnos), neuralgia trigeminal, perdida de audition, tinnitus, degeneration macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor agudos y cronicos, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, y dolor post-traumatico), discinesia tardia, trastornos del sueno (incluyendo narcolepsia), deficit de atencion/trastorno de hiperactividad, y trastorno de conducta.
En otra realization, la presente invention describe un metodo para tratar trastornos cardiovasculares y cardiacos tales como angina, arritmia, e hipertension, en un paciente que lo necesita. El metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una composition de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
La invencion describe ademas el tratamiento de fiebre, diabetes, alergia, asma, infection, inflamacion y ulceras en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
La invencion describe ademas el tratamiento de la modulation del sueno que comprende la administracion de una composicion de la invencion. La modulacion del sueno incluye disminuir el tiempo del comienzo del sueno, aumentar la duration del periodo de sueno promedio, y aumentar la duration del periodo de sueno maximo.
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En una realizacion particular, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden usarse para tratar la ansiedad, depresion, trastorno bipolar, irritabilidad relacionada con autismo, y afecciones psicoticas, incluyendo mama aguda, esquizofrenia y enfermedades esquizofreniformes en un sujeto.
El termino "tratado," "tratar" o "tratamiento" incluye la disminucion o alivio de al menos un smtoma asociado a psicosis o un trastorno del SNC relacionado. El termino "tratado," "tratar" o "tratamiento" como se usa con referencia a una enfermedad o afeccion significara intervenir en tal enfermedad o afeccion para prevenir o ralentizar el desarrollo de, prevenir o ralentizar el avance de, detener el avance de, o eliminar la enfermedad o afeccion.
Como se usa en el presente documento, el termino "modular" o "modula" se refiere a un efecto de alterar una actividad biologica, especialmente una actividad biologica asociada a una reaccion del sitio de inyeccion.
El termino "sujeto" pretende incluir animales, que sean capaces de padecer o estar afligidos con demencia asociada a psicosis o un trastorno del SNC relacionado, incluyendo, sin limitacion, afecciones psicoticas, incluyendo mama aguda, esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes, trastorno bipolar, ansiedad y depresion. Los ejemplos de sujetos incluyen mairnferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgenicos. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, en riesgo de padecer, o potencialmente capaz de padecer cualquiera de las enfermedades descritas en el presente documento.
El termino "aproximadamente" significa normalmente dentro del 20%, mas preferiblemente dentro del 10%, y mucho mas preferiblemente aun dentro del 5 % de un valor o intervalo dado. Como alternativa, especialmente en sistemas biologicos, el termino "aproximadamente" significa dentro de aproximadamente un logaritmo (es decir, un orden de magnitud), preferiblemente dentro de un factor de dos de un valor dado.
En particular, una cantidad terapeuticamente eficaz del agente se da a un sujeto usando las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa ademas definir una cantidad que da como resultado la mejora de cualquiera de los parametros o smtomas clmicos. La dosis actual puede variar con cada paciente y no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas de la enfermedad. En el caso de antipsicoticos, el manejo de exacerbaciones y el mantenimiento de la remision de los smtomas psiquiatricos son objetivos principales de la terapia, y la seleccion del farmaco y dosificacion apropiados en una enfermedad particular equilibra estas metas con la minimizacion de eventos adversos atribuibles al farmaco.
Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto usado en el tratamiento descrito en el presente documento puede determinarse facilmente por el especialista responsable, como un experto en la tecnica, mediante el uso de tecnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias analogas. En la determinacion de la dosis terapeuticamente eficaz, se consideran varios factores por el especialista responsable, incluyendo, pero sin limitacion: las especies de mamffero; su tamano, edad, y salud general; la enfermedad espedfica implicada; el grado de o implicacion o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administracion; la caractenstica de biodisponibilidad de la preparacion administrada; el regimen de dosis seleccionado; el uso de medicacion concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Las dosificaciones adecuadas preferidas para el compuesto usado en el tratamiento descrito en el presente documento esten en el orden de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg, preferiblemente aproximadamente 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 a aproximadamente 600 mg totales de agente activo. Los regfmenes de dosificacion pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica optima. Por ejemplo, la administracion puede ser de una a tres veces al dfa durante un curso de tiempo de un dfa a varios dfas, semanas, meses, e incluso anos, e incluso pueden ser durante toda la vida del paciente. Hablando de manera practica, una dosis unitaria de cualquier composicion dada usada en el tratamiento descrito en el presente documento puede administrarse en una diversidad de regfmenes de dosificacion, dependiendo del criterio del especialista, necesidades del paciente, y asf sucesivamente. El regimen de dosificacion espedfico sera conocido por los expertos en la tecnica o puede determinarse experimentalmente usando metodos rutinarios. Los regfmenes de dosificacion ejemplares incluyen, sin limitacion, administracion cinco veces al dfa, cuatro veces al dfa, tres veces al dfa, dos veces diariamente, una vez al dfa, cada tercer dfa, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes, una vez al mes, y asf sucesivamente. Las preparaciones de dosis unitaria proporcionadas en el presente documento pueden contener el compuesto A-7 en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 900, por ejemplo, de 60 a aproximadamente 800, mg.
Las cantidades preferidas de acuerdo con el modo de administracion seleccionado pueden determinarse por un experto en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas pueden fabricarse utilizando tecnicas conocidas en la tecnica. Tfpicamente, la cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto se mezclara con un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
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ILUSTRACION DE LA INVENCION
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos no deben interpretarse como limitantes adicionalmente.
EJEMPLO I - Optimizacion de la formulacion del producto de farmaco antipsicotico
Este estudio describe el desarrollo de formulacion del producto de farmaco del Compuesto A-7 para su uso en estudios adicionales. El desarrollo se centro en la mejora de las caractensticas de humectabilidad y redispersibilidad del vefnculo de inyeccion, con el intento final de aumentar la estabilidad ffsica de la suspension. Los experimentos de optimizacion identifican una formulacion que comprende la sustancia de farmaco en volumen recristalizado del Compuesto A-7 (256 mg/ml) suspendida en un vefnculo de inyeccion de tampon fosfato 10 mM que contiene laurato de sorbitan (0,5 % en peso), polisorbato 20 (0,2 % en peso), y cloruro sodico, (0,8 % en peso).
Mientras la formulacion clmica anterior fue considerada aceptable para un estudio a corto plazo, hubo un deseo por mejorar las propiedades ffsicas de la suspension del producto de farmaco (concretamente, la facilidad de fabricacion, y la resuspendibilidad con un aumento de las cargas de farmaco) para un uso a largo plazo. La optimizacion de estas propiedades tambien mejorara la probabilidad de exito en una jeringa pre-rellenada, en caso de que tal sistema se convierta en una configuracion de cierre de recipiente deseado. La estrategia para el desarrollo de formulacion consiste en un procedimiento de dos niveles disenado para seleccionar un amplio conjunto de vehnculos de inyeccion e identificar candidatos prometedores para optimizacion adicional. La primera ronda de experimentos evaluo las caractensticas de humectabilidad, espedficamente la energfa de inmersion libre y el coeficiente de dispersion, de diversos vehnculos con el Compuesto A-7. La inmersion de un solido en un lfquido (humectante) comienza con el desplazamiento de la interfaz de solido-aire con una interfaz de solido-lfquido. La energfa libre de inmersion en este sistema de solido/lfquido/aire describe como es el intercambio termodinamicamente favorable (o no favorable) de estas interfaces. El coeficiente de dispersion predice si este intercambio se producira espontaneamente, o requerira la entrada de energfa adicional. Por lo tanto, estos parametros se seleccionaron para el estudio ya que seran buenos indicadores de la favorabilidad de los vehnculos para humedecer la sustancia de farmaco hidrofoba, y la dificultad relativa de hacerlo. Los excipientes seleccionados se limitaron principalmente a materiales que han sido usados en productos de farmaco aprobados (aunque no necesariamente limitados a rutas de administracion parenterales) con perfiles de seguridad aceptables [Rowe, Raymond C., Paul J. Sheskey, y Paul J Weller. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Ed. Nueva York, Pharmaceutical Press. 2003]. Los excipientes seleccionados representan varias funcionalidades en la formacion de suspensiones estables, incluyendo agentes de suspension, tensioactivos/agentes humectantes, modificadores de la viscosidad, co-disolventes y floculantes. Los vehnculos de inyeccion que se descubrio que teman caractensticas de humectacion favorables con el Compuesto A-7 se adelantaron entonces al segundo nivel de experimentos.
Descripcion de los excipientes utilizados
MATERIAL
ABREVIATURA NOMBRE COMERCIAL FABRICANTE
Carboximetilcelulosa sodica
CMC N/A Spectrum
Poloxamero 188
P188 Pluronic® F68 Spectrum
Polivinilpirrolidona K15
PVP, Povidona Plasdone® K-15
Polivinilpirrolidona K30
N/A Plasdone® K-30 Sigma USP
Polietilenglicol 3350
PEG3350 N/A Sigma
Polietilenglicol 300
PEG 300 N/A Emerald Bio
Polisorbato 20
PS 20 Tween® 20 Sigma
Polisorbato 80
PS 80 Tween® 80 EMD
Monolaurato de sorbitan
SML Span® 20, Montane® 20 Sigma-Aldrich
Monopalmitato de sorbitan
SMP Span® 40 Aldrich
Cloruro sodico
NaCl N/A EMD
Manitol
N/A N/A Merck
Dextrosa
N/A N/A Sigma-Aldrich
Fosfato sodico monobasico (dihidrato)
N/A N/A EMD
Fosfato sodico dibasico (anhidro)
N/A N/A J.T. Baker
Comprimidos de solucion salina tamponada con fosfato*
PBS N/A Sigma
Docusato sodico
N/A N/A Sigma
*Un comprimido disuelto en 200 ml de agua desionizada produce tampon fosfato 0,01 M, cloruro potasico 0,0027 M y cloruro sodico 0,137 M, pH 7,4, a 25 °C.
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5.2 METODOS
5.2.2 Formulacion de vehculo de inyeccion
Los vehnculos de inyeccion se fabricaron pesando la masa apropiada de excipiente en un volumen medido de agua para inyeccion (WFI) para dar el porcentaje en peso deseado en volumen. Puesto que las cantidades de excipiente fueron tipicamente bajas (<1 %), el cambio de volumen de la adicion se considero insignificante. En los casos donde se anadieron multiples tensioactivos, el tensioactivo mas soluble en agua se anadio en primer lugar para facilitar dispersion del tensioactivo menos soluble. Despues, las formulaciones del vehnculo se agitaron con una placa agitadora magnetica hasta que todos los solidos se disolvieron y el vehnculo parecio visualmente homogeneo.
5.2.3 Formacion de compuesto del farmaco del Compuesto A-7
La suspension se formo anadiendo el Compuesto A-7 recristalizado al vehnculo de inyeccion formulado con mezcla para lograr la concentracion de farmaco diana. A pequena escala, esto se hizo en una base vial por vial. La masa apropiada del Compuesto A-7 se peso en un vial de vidrio siliconizado de 5 ml y el volumen apropiado del vehnculo se anadio para lograr la concentracion de la suspension deseada. Despues, el vial se tapo/sello y se mezclo alternando entre un mezclador vorticial y un bano de sonicacion de 60 segundos. Este procedimiento se repitio tipicamente 7 veces (un total de 7 minutos). Despues de la formacion del compuesto, la ausencia de agregados o polvo no incorporado se confirmo visualmente.
5.2.5 Caracterizacion de la humectabilidad
Se desarrollo una metodologfa de medicion de energfa superficial que permitira una seleccion facil de candidatos de formulacion con un mmimo uso de sustancia de farmaco. Estos experimentos utilizan la tension superficial del vehnculo de inyeccion y la energfa superficial del solido para predecir la energfa libre de inmersion y dispersar el coeficiente entre el lfquido y el solido.
5.2.6 Analisis de la tension superficial del tfquido
Un tensiometro de compensacion de fuerza (Attension Sigma® 701) con una placa de platino Wilhelmy se uso para medir la energfa superficial (tension) del vehnculo de interes. Esto se hizo usando una muestra de 30 ml del vehnculo de interes y tomando 8 mediciones de tension superficial. Las primeras 3 mediciones se descartaron por ser no representativas de las condiciones de equilibrio, y las mediciones restantes se promediaron para dar el valor de la tension superficial. La muestra del vehnculo contema una pequena barra agitadora (aprox. 10 mm) y la placa agitadora magnetica en el tensiometro se cambio al ajuste mas bajo para permitir la mezcla sin una alteracion significativa de la medicion. Todas las mediciones se tomaron a condiciones ambientales. Para obtener entonces los componentes polares y no polares (dispersivos) de la tension superficial, un estandar de angulo de contacto de politetrafluoroetileno (PTFE) (Rame-Hart) se fijo al tensiometro y se midio el angulo de contacto dinamico. Puesto que la medicion deseada fue el angulo de contacto estatico, se uso una velocidad de medicion muy lenta (0,001 m/min) que permitio la aproximacion de la condicion t ^ <» (tiempo infinito). Esto se hizo usando una muestra de 30 ml del vehnculo de interes y tomando el promedio de 3 mediciones de angulo de contacto. La muestra del vehnculo contema una barra agitadora pequena (aprox. 10 mm) y la placa agitadora magnetica en el tensiometro se cambio al ajuste mas bajo para permitir la mezcla sin una alteracion significativa de la medicion. Todas las mediciones se tomaron a condiciones ambientales.
Con la tension superficial del lfquido, y el angulo de contacto del lfquido en una superficie no polar con atributos de energfa superficial conocidos, se calcularon los componentes polares y dispersivos de la tension superficial.
5.2.7 Analisis de energ^a superficial del solido
Se uso un tensiometro de compensacion de fuerza (Kruss K100) con un aparato de medicion de polvo tipo Washburn (Kruss FL12) para obtener los componentes de energfa superficial dispersiva y polar de la muestra del Compuesto A-7. Esto se hizo usando lfquidos de sonda con tensiones superficiales caracterizadas con precision (diyodometano y etilenglicol) y midiendo la velocidad en la que los lfquidos de sonda se absorben en un lecho de 125 mg empaquetado del polvo por accion capilar. Los experimentos del angulo de contacto se realizaron en las muestras de acuerdo con el metodo Washburn para la determinacion de los angulos de contacto para los materiales porosos humectantes lfquidos. Los datos del angulo de contacto con yodometano y etilenglicol se usaron junto con la teona de Fowkes para obtener los datos de energfa superficial.
5.2.8 Caracterizacion de la redispersabilidad/altura del lecho sedimentado
La redispersibilidad de los productos del farmaco se evaluo creando suspensiones de baja concentracion y comparando la altura relativa de los lechos sedimentados. Las alturas de lecho sedimentado superiores son indicativas de partfculas floculadas, u holgadamente agregadas. Estas suspensiones sedimentan inicialmente mas rapido, pero su estado holgadamente agregado permite una redispersion mas facil y mejor estabilidad ffsica ya que
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las pardculas no pueden empaquetarse tan hermeticamente como las suspensiones completamente dispersadas.
Los experimentos se fabricaron usando una concentracion de 220 + 22 mg del Compuesto A-7 en 3 ml del vefnculo de interes (73,3 mg/ml). La concentracion inferior se uso para permitir una ordenacion de clasificacion mas facil de alturas de lecho sedimentado, asf como para la conservacion del material. Una presuncion clave fue que esta ordenacion de clasificacion sera la misma a una concentracion completa. Esta suspension se compuso en un vial de 5 ml, se extrajo en una jeringa de plastico de 3 ml BD usando una aguja 18G, se tapo, se puso en vertical y se dejo sedimentar. Los primeros experimentos mostraron que las suspensiones se sedimentaron completamente despues de aproximadamente 10 horas, y que el tiempo posterior no dio como resultado ninguna cantidad discernible de empaquetamiento de lecho adicional. Como tal, todas las suspensiones ensayadas se dejaron sedimentar durante un mmimo de 16 h y un maximo de 48 h antes de caracterizarse.
Las alturas del lecho sedimentado se evaluaron cualitativamente registrando la altura del lecho no alterado y la altura total del lfquido usando las graduaciones en las jeringas de 3 ml. Las formulaciones que paredan prometedoras (alturas de lecho mas altas) a concentraciones inferiores tambien se examinaron a concentracion completa (810 mg en 3 ml - equivalente a 270 mg por ml de vefnculo) para evaluar cualitativamente la redispersabilidad.
6.0 RESULTADOS Y ANALISIS
Tabla 1: Energia libre de inmersion y coeficiente de dispersion del Compuesto A-7 en diversas formulaciones
FORMULACION
ENERGiA LIBRE DE INMERSION (mN/m) COEFICIENTE DE DISPERSION (mN/m)
CMC al 2 % - PS 20 al 0,2 %
-30 -0,6
PEG3350 al 2 % - PS 20 al 0,2 % - Et. al 2 %
-30 -3,8
Docusato sodico al 0,2 %
-30 1,2
PEG3350 al 4 % - SML al 0,8 % - PS 20 al 0,5 %
-29 2,6
SML al 0,8% -PS 20 al 0,5%
-29 2,3
PEG 3350 al 4 % - PS 20 al 0,2 %
-29 -6,1
PEG 3350 al 2 % - PS 20 al 0,2 %
-28 -5,6
PEG3350 al 2 % - PS 20 al 0,2 % - Et. al 1 %
-29 -6,1
CMC al 2 % - PS 20 al 0,2 % - PBS - (SAD)
-28 -5,5
PEG3350 al 6 % - PS 20 al 0,2 %
-28 -6,6
CMC al 2 % - PS 80 al 0,2 %
-28 -6,7
PEG 3350 al 4 % - PS 20 al 0,5 %
-27 -6,5
CMC al 1 % - SML al 0,8 % - PS 20 al 0,5%
-27 0,8
CMC al 2 % - PS 20 al 0,5 %
-26 -7,3
PEG 300 al 40 %
-23 -19,6
PEG 3350 al 4 %
-23 -37,5
PEG 3350 al 2 %
-22 -34,8
CMC al 2 % - Poloxamero 188 al 0,2 %
-21 -25,2
SMP al 0,8 % - PS 20 al 0,5 %
-19 -13,1
CMC al 1 % - SMP al 0,8 % - PS 20 al 0,5%
-17 -14,6
PVP K30 al 2 %
-12 -47,5
PVP K15 al 2 %
-8 -60,0
Agua
10 -83,3
Como se muestra en la Tabla 1, la energfa libre de inmersion para todas las formulaciones ensayadas frente a todas las muestras del Compuesto A-7 recristalizadas se descubrio que era negativa, con la excepcion del agua pura. La energfa libre de inmersion describe la energfa ganada o perdida cuando al desplazar la interfaz de aire-solido con una interfaz de lfquido-solido. Si el signo es negativo, la interfaz de lfquido-solido (creada por humectacion) es mas energeticamente favorable, y si el signo es positivo, la interfaz aire-solido es mas energeticamente favorable. El examen de los datos muestra que las formulaciones que contienen laurato de sorbitan, polisorbato 20 y polisorbato 80 son las mas favorecidas (mas energfa libre negativa del valor de inmersion).
Aunque todas las formulaciones de vefnculo ensayadas tienen energfas libres de inmersion termodinamicamente favorables, los datos en la Tabla 1 ilustran que las formulaciones se diferencian por sus coeficientes de dispersion. El valor del coeficiente de dispersion indica si el reemplazo de la interfaz aire-solido por la interfaz lfquido-solido se
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producira espontaneamente. Los resultados muestran que las formulaciones de vetuculo que contienen combinaciones de docusato sodico y laurato de sorbitan/polisorbato 20 tienen coeficientes de dispersion positivos, lo que significa que reemplazaran la interfaz solido-aire con la interfaz solido-lfquido sin la adicion de trabajo (es decir, la dispersion se produce espontaneamente). Es deseable un coeficiente de dispersion positivo debido a una probabilidad aumentada de desagregacion/humectacion completa del polvo durante la formacion del compuesto de suspension que conduce a una facilidad total de procesamiento.
En resumen, mientras el analisis de los datos de humectacion muestra que se predice que practicamente todas las formulaciones humectan, conteniendo las formulaciones mas favorecidas un tensioactivo tal como polisorbato 20, polisorbato 80, laurato de sorbitan o docusato sodico, la revision de los datos del coeficiente de dispersion identifico formulaciones que son humectantes espontaneamente. Esto ultimo tiene complicaciones positivas para la facilidad y robustez del procesamiento. Como tal, estos materiales se seleccionaron como el area de enfoque en los estudios de redispersibilidad posteriores analizados en la Seccion 6.4.
6.4 Redispersabilidad/altura de lecho sedimentado
Los resultados de las evaluaciones de la altura del lecho sedimentado se presentan en la figura 1. Los datos indican las formulaciones que contienen laurato de sorbitan y polisorbato 20 tienen alturas del lecho sedimentado significantemente superiores que las formulaciones sin laurato de sorbitan, independientemente de la presencia de polfmeros adicionales (CMC, PEG 3350) o sales (tampon fosfato, solucion salina). Adicionalmente, la floculacion inducida es unica para el laurato de sorbitan/polisorbato 20, como es evidente por comparacion con formulaciones que contienen monopalmitato de sorbitan, docusato sodico, o polisorbato 20 en solitario.
Los experimentos tambien se realizaron para evaluar si la floculacion inducida podna ser unicamente atribuida a la presencia de laurato de sorbitan, o si fue el resultado de un aumento en la carga de tensioactivo total. Las suspensiones se fabricaron con una carga de masa equivalente de polisorbato 20 y polisorbato 80 (1,3 % en peso) y una carga de contenido molar equivalente de polisorbato 20 (3,1 % en peso) con respecto a la carga de tensioactivo total de una suspension de laurato de sorbitan al 0,5 %/polisorbato 20 al 0,2 %. Se descubrio que las suspensiones con polisorbato 20 aumentado teman alturas del lecho sedimentado similares con respecto a formulaciones de polisorbato al 0,2 % en peso, mostrando el fenomeno de floculacion que se atribuye unicamente a la influencia adicional del laurato de sorbitan.
En comparacion con otras formulaciones, las formulaciones de laurato de sorbitan/polisorbato 20 se resuspenden mas facilmente despues de sedimentar, y como tal, estas suspensiones se fabricaron a la concentracion completa del 21 % en peso. A una concentracion completa, las alturas del lecho sedimentado no pudieron medirse, ya que el lecho floculado lleno la totalidad del volumen de la jeringa. La evaluacion cualitativa de la redispersabilidad mostro que el lecho sedimentado se altera facilmente con una agitacion manual moderada de los viales.
En un esfuerzo por optimizar la relacion entre laurato de sorbitan y polisorbato 20, se fabricaron suspensiones en polisorbato 20 al 0,2 % con una solucion salina tamponada con fosfato y la cantidad de laurato de sorbitan vario entre el 0,2% y el 0,6% (representando relaciones de laurato de sorbitan:polisorbato 20 de 1:1 a 3:1). Los resultados se muestran en la figura 2. La altura de lecho sedimentado aumenta hasta un maximo en una relacion 2:1, despues de lo cual, el aumento de la concentracion de laurato de sorbitan no tiene ningun efecto adicional sobre la altura del lecho. Con el fin de seleccionar una formulacion en un espacio de formulacion fuerte, el vehfculo de inyeccion de tampon fosfato 10 mM que contema laurato de sorbitan (0,5% en peso), polisorbato 20 (0,2% en peso), y cloruro sodico, (0,8 % en peso) se selecciono como el candidato principal y se uso en estudios adicionales.
7.0 Conclusion del Ejemplo I
Se descubrio que el producto de farmaco del Compuesto A-7 optimizado (sustancia de farmaco en volumen recristalizada del Compuesto A-7 suspendida en un vehfculo de inyeccion de tampon fosfato 10 mM que contema laurato de sorbitan (0,5 % en peso), polisorbato 20 (0,2 % en peso), y cloruro sodico, (0,8 % en peso)) cumplfa todos los criterios objetivo y muestra mejores atributos ffsicos (redispersabilidad, facilidad de humectacion) en comparacion con la sustancia de farmaco en volumen recristalizada del Compuesto A-7 (21 % en peso) suspendida en un vehfculo de inyeccion de tampon fosfato 5 mM que contema carboximetil celulosa sodica (2 % en peso), polisorbato 20 (0,2 % en peso), y cloruro sodico, (0,7 % en peso). La formulacion optimizada es ffsica y qmmicamente estable al componerse como una suspension al 21 % en peso (aproximadamente 221 mg/ml) y como una suspension al 25,6 % en peso (aproximadamente 270 mg/ml).
EJEMPLO II - Evaluacion del rendimiento de las suspensiones del Compuesto A-7 que contienen cantidades variables de laurato de sorbitan y Polisorbato 20: Optimizacion de concentraciones de excipiente y relaciones de laurato de sorbitan con respecto a Polisorbato 20
El objetivo de este estudio fue evaluar el rendimiento de la formulacion de suspensiones del Compuesto A-7 que conteman cantidades variables y relaciones de laurato de sorbitan y polisorbato 20 en un esfuerzo por establecer una region fuerte para el producto farmacologico que cumple todos los atributos del producto diana.
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Se evaluo una disposicion de formulaciones de vehteulo y se identifico un candidate de producto farmacologico principal que consisffa en sustancia de farmaco recristalizada en volumen del Compuesto A-7 (25,6 % en peso) suspendida en un vehteulo de inyeccion de tampon fosfato 10 mM que contema laurato de sorbitan (0,5 % en peso), polisorbato 20 (0,2 % en peso), y cloruro sodico, (0,8 % en peso).
Durante el desarrollo, la altura del lecho sedimentado y la facilidad cualitativa de resuspension se evaluaron y se utilizaron para identificar una formulacion principal. El aumento de estas propiedades esta asociado la floculacion, un mecanismo comun usado para aumentar la estabilidad ffsica de las suspensiones farmaceuticas [Akers, M., Fites, A. y Robison, R. Formulation Design and Development of Parenteral Suspensions. Journal of Parenteral Science and Technology Vol. 41, n.° 3 (pags. 88-96), 1987; y Lieberman, Herbert A., Martin M. Reiger y Gilbert S. Banker. Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Volumen 2, (pags. 18-22, 285-301) 2a Ed. Nueva York: Marcel Dekker, 1996]. La floculacion se refiere a la formacion de agregados holgados mantenidos juntos por fuerzas interparticulares. La capa de sedimento en una suspension floculada se empaqueta holgadamente y se redispersa mas facilmente en comparacion con las formulaciones no floculadas en las que se puede formar una torta densa. Se disenaron, se ejecutaron y se analizaron experimentos adicionales para cuantificar la floculacion y el rendimiento de la floculacion con vehteulos que contienen cantidades variables de laurato de sorbitan y polisorbato 20. Estos experimentos de seguimiento se detallan a continuacion.
5.2 METODOS
Tabla 2: Cantidades y proporciones de componentes tensioactivos en los vehteulos examinados
Vehteulo
Monolaurato de Sorbitan (g/100 ml) Polisorbato 20 (g/100 ml) Relacion de Masa Nominal SML/PS20
A
0 0,1 0
B
0 0,2 0
C
0 0,5 0
D
0 0,8 0
E
0,5 0,1 5
F
0,5 0,2 2,5
G
0,5 0,5 1
H
0,5 0,8 0,625
I
1 0,2 5
J
1 0,5 0,625
K
1 0,8 1,25
5.2.2 Formacion de compuestos del producto de farmaco del Compuesto A-7
Las suspensiones del Compuesto A-7 (265 mg/ml + 10 %) se prepararon anadiendo 3 ml de vehteulos de inyeccion enumerados en la Tabla 1 a 1032 mg de la sustancia de farmaco recristalizado en volumen del Compuesto A-7 en un vial de vidrio siliconizado de 5 ml. Cada vial se cerro hermeticamente con un tapon de caucho y un sello de aluminio. Los viales de suspension se mezclaron rigurosamente vorticialmente y se taparon para facilitar la humectacion inicial de los solidos. Cada vial se sonico entonces en un sonicador de bano durante 10 minutos, con vortices de ~5 segundos cada minuto.
5.2.4 Medicion del tamano de partcula de la suspension
La distribucion del tamano de partteula de la suspension formulada se midio en un analizador de tamano de partteula de difraccion laser Horiba LA910 equipado con un flujo a traves de una celda de muestra usando una solucion al 0,1 % de polisorbato 20 como medio de medicion. Las muestras de suspension se prepararon para la medicion resuspendiendo el vial que contema el producto farmacologico y despues anadiendo 0,1 ml de suspension a 10 ml de una solucion al 0,1 % de polisorbato 20. Despues, se anadio gota a gota una muestra por goteo al flujo de Horiba a traves de la celda de muestra hasta que la transmitancia por dispersion descendio por debajo del 95 %. Las metricas del tamano de partteula examinadas fueron de diametro en volumen, donde el 10 %, 50 %, y el 90 % de la distribucion del tamano de partteula fue menor que el del diametro (Dv[10], Dv[50], y Dv[90]).
5.2.5 Mediciones de la altura del sedimento
La altura del sedimento se midio despues de dejar los viales asentarse sin alterar durante al menos 24 horas. Se tomo una imagen ampliada de todos los viales juntos usando una camara digital, con iluminacion de tal forma que la capa de sedimento pudo observarse claramente en la fotograffa. La distancia desde el fondo del vial a la superficie de la capa del lfquido y a la superficie de la capa de sedimento se midio en cada fotograffa. La relacion de longitudes de lmea de cada vial se calculo y se indico como la altura del sedimento en porcentaje, como se muestra en la figura
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Inyectabilidad
La inyectabilidad se realizo para evaluar la capacidad de la suspension de pasar a traves de una aguja 20G o mayor sin atascarse, con una resistencia minima aplicada a traves del uso de una pantalla de malla.
5.2.7 Tiempo de resuspension
El tiempo de resuspension se midio usando un agitador de muneca Burrel. Los viales se agitaron a una amplitud maxima en el agitador de muneca en una orientacion invertida (tapon hacia abajo) durante intervalos de 5 segundos. El tiempo de resuspension se registro cuando no se observo ningun cumulo visual o material en torta en el fondo del vial.
5.2.8 Microscop^a
Para analisis microscopicos, se pusieron 5 pl de suspension en un portaobjetos de vidrio y despues se diluyeron con 20 pl del mismo vehfculo usado para hacer la suspension. La muestra se cubrio con un cubreobjetos y se examino a 10 aumentos usando un microscopio Olympus BX60. Las fotograffas se tomaron usando una camara AxioCam MRc.
5.3 DISENO DEL EXPERIMENTO
Usando el software JMP 9, un diseno compuesto central del experimento (DOE) se inicio con los factores de concentraciones de SML (0 - 1 % p/v) y polisorbato 20 (0,1 - 0,8 % p/v). Los experimentos anteriores mostraron que se requiere al menos polisorbato 20 al 0,1 % para humectar adecuadamente una carga de solidos al 25,6 % en peso de la sustancia de farmaco recristalizada en volumen del Compuesto A-7, por lo tanto, el lfmite inferior del 0,1 % se considera como el nivel mas bajo posible del tensioactivo requerido para conseguir la humectacion de los cristales del Compuesto A-7 altamente hidrofobos. Los factores DOE finales se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Diseno ^ de factores de experimento para analizar a concentraciones variables de SML ^ y polisorbato 20
Muestra
% de SML % de Polisorbato 20 Relacion SML/Polisorbato 20
1
0 0,8 0
2
0 0,5 0
3
1 0,8 1,25
4
0 0,2 0
5
0,5 0,5 1
6
0,5 0,5 1
7
0,5 0,2 2,5
8
0,5 0,5 1
9
1 0,5 2
10
0,5 0,8 0,625
11
1 0,2 5
12
0,5 0,1 5
13
0 0,1 0
Las respuestas medidas fueron: altura del sedimento, tiempo de resuspension, distribucion de tamano de partfcula (Dv[10], Dv[50], y Dv[90]), e inyectabilidad. Tambien se realizo microscopfa en cada muestra.
6.0 RESULTADOS Y ANALISIS
6.1 Microscop^a y observaciones visuales
La microscopfa de tres suspensiones hecha con un vehfculo que contiene polisorbato 20 al 0,2 % y cantidades en aumento de SML se muestra en la figura 4. Es visualmente evidente que la floculacion se produce segun el contenido de SML en el vehfculo aumenta. La PSD de suspension medida, enumerada debajo de cada imagen en unidades de micrometros, aumenta con respecto a la variabilidad del metodo PSD (aprox. 2-3 micrometros) con un aumento del grado de floculacion. Esta observacion sostiene el uso de mediciones de tamano de partfcula de la suspension para cuantificar la floculacion ya que la preparacion del metodo mantiene la floculacion inducida por el vehfculo. Las metodologfas establecidas por este tipo de experimento piloto facilitaron el inicio de la experimentacion DOE.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
6.2 Respuestas DOE
Los atributos de formulacion del producto de farmaco del Compuesto A-7 deseado incluyen facilidad maxima de resuspension e inyectabilidad, la capacidad de la suspension de pasar a traves de una aguja de calibre 20 o mayor sin obstruccion con una resistencia minima aplicada a traves del uso de un tamiz de malla. El tiempo de resuspension, la altura del sedimento y la distribucion del tamano de partfcula de la suspension son todas mediciones ffsicas de la suspension formulada que se usan para evaluar la facilitar de la resuspension. Estas respuestas estan relacionadas, ya que el tamano de partfcula de la suspension puede ser una medicion de floculacion, que aumenta la altura del sedimento y disminuye el tiempo de resuspension. Un resumen de todas las respuestas medidas se enumera en la Tabla 4.
Tabla 4
% de SML Polisorbato 20 % Altura del Sedimento Inyectable (aguja calibre 20-25) Dv[10] (Mm) Dv[50] (Mm) Dv[90] (Mm) Tiempo de resuspension (s)
1
0 0,8 39 % Si 8,7 25,2 53,8 15
2
0 0,5 34 % Si 8,6 24,5 51,2 20
3
1 0,8 68 % Si 10,9 28,3 57 10
4
0 0,2 34 % Si 8,5 24 51,3 20
5
0,5 0,5 50 % Si 10,3 29,4 62,1 10
6
0,5 0,5 48 % Si 11 31,9 65,9 5
7
0,5 0,2 80 % Si 14,4 33,6 61,6 5
8
0,5 0,5 48 % Si 10,4 30,4 62,7 10
9
1 0,5 73 % No 15,9 36,3 66,2 5
10
0,5 0,8 34 % Si 8,7 24,8 55,8 20
11
1 0,2 84 % No 20,1 41 70,8 5
12
0,5 0,1 88 % No 8,7 24 51,8 5
13
0 0,1 38 % Si 14,5 34,7 66,7 20
6.3 Tiempo de resuspension, altura del sedimento y respuestas del tamano de partcula
En la figura 5 se muestra una fotograffa de viales que contienen suspension despues de la sedimentacion con calculos de altura de sedimento. En los dos paneles de la figura 6 se representan el tiempo de resuspension observado frente a los valores Dv[10] y Dv[50] para cada suspension. El tiempo de resuspension medido y las metricas del tamano de partfcula muestran una relacion inversa para las suspensiones con menor tamano de partfcula medido (por debajo de 11 y 32 micrometros para Dv[10] y Dv[50], respectivamente). Los tamanos de partfcula de la suspension medidos mas grandes, probablemente a causa de la floculacion, facilitan una resuspension mas rapida que los mas pequenos.
La tendencia del tamano de partfcula (Dv[10] y Dv[50]) con la composicion velmculo se modela dando como resultado representaciones superficiales (no mostradas). Segun aumento la concentracion de SML y disminuyo la concentracion de polisorbato 20, aumento el tamano de partfcula de la suspension reflejado por Dv[10] y Dv[50]. Las Dv[10] y Dv[50] mas pequenas se midieron a partir de suspensiones que conteman polisorbato 20 sin adicion de SML. Para suspensiones que conteman polisorbato 20 al 0,1 %, Dv[10] y Dv[50] aumentaron rapidamente sin el aumento de SML. Estos datos son consistentes con el entendimiento de que se requiere SML para la floculacion del producto farmacologico, que da como resultado un aumento del tamano de partfcula de suspension aparente y, por lo tanto, una disminucion del tiempo de resuspension.
6.5 Espacio de formulacion
El producto de farmaco del Compuesto A-7 deseado esta compuesto por un velmculo de inyeccion que facilita la resuspension con una facilidad optima sin disminuir la inyectabilidad de la suspension a un nivel inaceptable. El aumento de los parametros de tamano de partfcula de suspension medido se correlaciona directamente con la facilidad de la resuspension pero correlaciona inversamente con la inyectabilidad. Por lo tanto, una formulacion con alto % de SML en peso y bajo % de polisorbato 20 n peso tendra el tiempo de resuspension mas corto pero podna tambien tener la peor inyectabilidad. La composicion de velmculo optima es una en la que se consigue un equilibrio entre la facilidad de suspension y la inyectabilidad a traves de un equilibrio en las cantidades y proporciones de SML y polisorbato 20. Los perfiles en la figura 6 muestran que, cuando la suspension medida Dv[10] es mayor que 11 |im, o la suspension medida Dv[50] es mayor de 32 micrometros, se consigue un tiempo de resuspension optimo. Los valores de 11 y 32 micrometros para Dv[10] y Dv[50], respectivamente, se usaron para ajustar los lfmites dentro de los datos modelados con el fin de definir el espacio de formulacion aceptable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los experimentos anteriores mostraron que se requiere al menos el 0,1 % de polisorbato 20 para humectar adecuadamente una concentracion del 25,6% en peso de 256 mg/ml + 10% de la sustancia de farmaco recristalizada en volumen del Compuesto A-7. Con el fin de explicar pequenos cambios en el area superficial de la sustancia de farmaco recristalizada en volumen del Compuesto A-7, asf como tambien la perdida potencial de polisorbato 20 sobre la estabilidad, se recomienda al menos el 0,2 % de polisorbato 20 para la composicion del vehnculo. A esta concentracion de polisorbato 20, una concentracion al 0,5 % de SML minimiza los niveles de excipiente mientras aun maximiza la resuspendibilidad con una inyectabilidad aceptable. Esta combinacion de tensioactivo se indica en la figura 7 por la interseccion de las lmeas verticales y horizontales.
7.0 Conclusion del Ejemplo II
El rendimiento de la formulacion de las suspensiones del Compuesto A-7 que conteman cantidades y relaciones variables de SML y polisorbato 20 se evaluo y se establecio una region robusta para el producto farmacologico que cumple todos los atributos del producto diana. El producto farmacologico de la suspension del Compuesto A-7 formulado en un vehnculo de inyeccion que contema SML al 0,5 % y polisorbato 20 al 0,2 % esta dentro de la region robusta del espacio de formulacion, como se deriva del analisis del DOE ejecutado. Esta composicion de vehfculo minimiza los niveles de excipiente mientras que co-optimiza la resuspendibilidad y la inyectabilidad aceptable.
EJEMPLO COMPARATIVO III - MODULACION DE LA REACCION DEL SITIO DE INYECCION
Protocolo y datos del modelo de reaccion del sitio de inyeccion subcutanea
El siguiente protocolo experimental y los datos se refieren al efecto del vehfculo sobre las ISR causadas por la administracion subcutanea (SC) de base libre de aripiprazol (ARP) a ratas.
Descripcion del diseno experimental:
Resumen del diseno experimental: Habfa 7 grupos (n = 6) en este estudio que evaluaban las ISR causadas por ARP formulado en 7 vehfculos diferentes; se uso un vehfculo convencional como control con el que se compararon otras composiciones de vehfculo. Todos los grupos recibieron una unica inyeccion SC de ARP a una dosis de 30 mg en un volumen de dosis de 1 ml. Se uso una aguja de calibre 21 de 1 pulgada fijada a una jeringa de 1 cc para administrar el farmaco. Diez dfas despues de la inyeccion con ARP, los animales se sacrificaron por asfixia con CO2, y la ISR se extirpo y se peso. El peso de las ISR se represento frente a la dosis administrada.
Materiales y metodos:
Dosis de Aripiprazol (ARP): 30 mg;
Vehiculo de control: Polisorbato 20 al 0,1 % (Tween® 20)/, CMC al 3 %, NaCl al 0,9 % en agua
Vehiculo A: Polisorbato 20 al 0,2 % (Tween® 20)/laurato de sorbitan al 0,5 % (Span® 20) en tampon PBS
(10 mM, pH ~7)
Vehiculo F: Polisorbato 40 al 0,2 % (Tween® 40)/monopalmitato de sorbitan al 0,5 % (Span® 40) en tampon PBS (10 mM, pH ~7)
Vehiculo RELPREVV®: CMC, manitol, polisorbato 80, hidroxido sodico y/o acido clorhfdrico para ajuste del pH, y agua para inyeccion.
Numero de animales de estudio: 42; Edad: al menos 6 - 8 semanas; Intervalo de peso corporal: 300-350 gramos tras recepcion del proveedor.
Descripcion del experimento, asignacion de animales y procedimientos:
Procedimientos del periodo de prueba: A los animales se les administro una dosis de ARP el Dfa 0. El Dfa del Estudio 10, todos los animales se sacrificaron, y el tejido/material de reaccion del sitio de inyeccion se retiro quirurgicamente y se peso inmediatamente.
Las figuras 8A y 8B demuestran que las formulaciones que comprenden laurato de sorbitan demostraron una reduccion significativa de reaccion en el sitio de inyeccion en comparacion con formulaciones sin laurato de sorbitan. La figura 8A muestra los resultados de experimentos con aripiprazol (base libre), y la figura 8B muestra los resultados de experimentos con pamoato de olanzapina.
EJEMPLO IV - SOLUBILIDAD DEL COMPUESTO A-7 EN VEHfCULOS QUE CONTIENEN CANTIDADES VARIABLES DE MONOLAURATO DE SORBITAN.
Preparacion de la muestra:
a. Se prepararon vehfculos de inyeccion compuestos por tampon fosfato aprox. 10 mM, polisorbato 20 al 0,2 %, solucion salina y diversas cantidades de laurato de sorbitan (0 %-0,75 %). Los vehfculos de inyeccion se agitaron
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
durante 4 horas antes de preparar la preparacion de suspension.
b. Se anadieron aproximadamente 1,25 ± 0,05 g del Compuesto A-7 a 15 ml de vedculos de inyeccion en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml con una barra de agitacion de 7/8" x 5/16". La suspension se agito vigorosamente sobre una placa caliente Chemglass CG-1990-T-50 a 25 °C que se controlo usando un sensor termico.
c. En cada punto temporal, se transfirieron un total de 3 ml de suspension mixta en dos tubos de centrifuga de
1,5 ml usando una pipeta de plastico. Los tubos se centrifugaron a 14.000 rpm durante 4 minutos. El sobrenadante de ambos tubos se combino y se centrifugo de nuevo a 14.000 rpm durante 4 minutos. Despues, la muestra de HPLC se preparo con un sobrenadante centrifugado (2°) final diluyendo 0,4 ml de sobrenadante con 0,6 ml de THF.
d. La concentracion del Compuesto A-7 disuelto se determino usando HPLC.
Los datos ilustrados en la figura 9 destacan las tendencias de la concentracion del Compuesto A-7 en solucion en funcion del contenido de SML en el vedculo de inyeccion. Sorprendentemente, la adicion de un segundo tensioactivo, SML, disminuye la solubilidad hasta el 0,5 % en peso de SML con un aumento de la solubilidad de nuevo por encima del 0,5 % en peso (por ejemplo, 0,75 % en peso) (lmea central).
EJEMPLO V - SfNTESIS DEL COMPUESTO A-7
Sintesis de profarmacos de Aripiprazol
imagen9
Compuesto A-1: Preparacion de 7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinotin- 2(1H)-ona - Proporcionado por referencia
Una mezcla de Aripiprazol (20 g, 45 mmol), trietilamina (1 ml, 7,1 mmol), formaldeddo (solucion acuosa al 37%, 70 ml) y dimetilformamida (200 ml) se calento a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (400 ml) y se lavo con agua/salmuera (1:1,3 x 500 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad al vado para dar hemi-aminal A-1 en forma de un solido de color blanco (18,6 g, que conteda Aripiprazol al 25 %, rendimiento del 65 % basado en A-1).
Compuesto 1: Acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo - Proporcionado por referencia
imagen10
Una solucion del Compuesto A-1 (50,63 g, 0,105 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 80 ml) se trato con anddrido acetico (15,3 ml, 0,16 mol) y se calento durante 2,0 horas a 60 °C (bano de aceite). A la solucion anterior se le anadio trietilamina (2,0 ml, 0,014 mol) y se agito durante 16 horas a 60 °C. El disolvente se retiro usando un evaporador rotatorio. A la mezcla en bruto resultante se le anadieron acetato de etilo (150 ml) y heptano (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa al 5 %, 250 ml). Despues de la separacion de las dos capas, el pH de la capa acuosa se ajusto por encima de 7. La capa acuosa se extrajo adicionalmente usando la mezcla organica. La capa organica se separo y se lavo con una solucion al 5 % de NaHCo3 seguido de agua desionizada y salmuera. La solucion se seco usando MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo al vado. El producto resultante se purifico usando cromatografia en columna sobre gel de sflice usando etanol:acetato de etilo (5:95) como eluyente. Las fracciones que contedan el producto deseado se combinaron y se anadio acido d-tartarico (12,5 g disueltos en 60:5 de etanol:agua), dando como resultado la precipitacion del producto deseado (48,78 g, rendimiento del 89 %). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 1,73 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,87 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H).
Compuesto A-7: Dodecanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)metilo
5
10
imagen11
El Compuesto A-7 se preparo de una forma analoga al Compuesto 1. El producto deseado se aislo en forma de un solido cristalino (0,3 g, rendimiento del 21 %). El peso molecular se confirmo por un analisis con espectrometro de masas. La figura 2-6 muestra el espectro de PXRD, IR, Raman, TGA del producto deseado. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 5 0,87 (t, 3H), 1,24 (m, 16H), 1,62 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H).

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition farmaceutica que comprende:
    (a) compuesto A-7
    imagen1
    (b) laurato de sorbitan;
    (c) polisorbato 20; y
    (d) un vehfculo acuoso;
    en la que la composicion forma una suspension acuosa, floculada, inyectable.
  2. 2. La composicion de cualquier reivindicacion 1, en la que la composicion comprende los componentes (b) y (c) a una relation que da como resultado floculos que comprenden el componente (a), en la que los floculos sedimentan mas que una altura de lecho de sedimento predeterminada, de tal forma que los componentes (a), (b) y (c) puedan suspenderse de nuevo para su inyeccion.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que la altura del lecho esta compuesta por al menos un aumento del 20 al 80 % de la altura del sedimento en comparacion con una composicion no floculada despues de 24 horas de asiento sin interruption.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 2, en la que los componentes (a), (b) y (c) pueden suspenderse de nuevo para su inyeccion en 1-60 segundos de agitation manual.
  5. 5. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion de los componentes (b) con respecto a (c) es tal que la composicion puede inyectarse usando una aguja de calibre 20 a 25.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 2, en la que (a), (b) y (c) forman floculos que tienen los siguientes tamanos: Dv[10]: 2-10 pm, Dv[50]: 10-30 pm, y Dv[90]: menos de 65 pm.
  7. 7. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion de los componentes (b) con respecto a (c) es de aproximadamente 5 a 2, en peso.
  8. 8. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente el 0,2 - 1 por ciento en peso de laurato de sorbitan.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende aproximadamente el 0,05 - 0,8 por ciento en peso de polisorbato 20.
  10. 10. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende aproximadamente el 0,1 - 0,3 por ciento en peso de polisorbato 20.
  11. 11. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente el 15 - 35 por ciento en peso del compuesto A-7.
  12. 12. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente el 20 - 30 por ciento en peso del compuesto A-7,
  13. 13. Una composicion farmaceutica inyectable que comprende:
    (a) compuesto A-7:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen2
    en el que el componente (a) esta en una relation en peso de aproximadamente el 15 - 35 %;
    (b) laurato de sorbitan en una relacion en peso de aproximadamente el 0,2 -1 %
    (c) polisorbato 20 en una relacion en peso de aproximadamente el 0,05 - 0,8 %; y
    (d) un vehiculo acuoso.
  14. 14. Una composition inyectable que comprende:
    (a) compuesto A-7:
    imagen3
    (b) laurato de sorbitan;
    (c) polisorbato 20; y
    (d) un vehiculo acuoso.
  15. 15. La composicion de la reivindicacion 14, en la que la composicion esta formulada para modular la reaction tisular asociada a la administration de un agente antipsicotico insoluble en agua.
  16. 16. La composicion de la reivindicacion 15, en la que la modulation de la reaccion tisular es una reduction en la irritation en el sitio de inyeccion.
  17. 17. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un metodo para tratar trastornos del sistema nervioso central.
  18. 18. La composicion para su uso de la reivindicacion 17, en la que el trastorno es una afeccion psicotica.
  19. 19. La composicion para su uso de la reivindicacion 18, en la que la afeccion psicotica es esquizofrenia o enfermedades esquizofreniformes.
  20. 20. Una composicion farmaceutica que comprende:
    (a) 24 - 30 por ciento en peso del compuesto A-7:
    imagen4
    (b) 0,2 - 1 por ciento en peso de laurato de sorbitan;
    (c) 0,1 - 0,3 por ciento en peso de polisorbato 20; y
    (d) un vehiculo acuoso.
  21. 21. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1, 13, 14 o 20, en la que el vehiculo acuoso es un tampon.
  22. 22. La composicion de la reivindicacion 21, en la que el tampon es un tampon fosfato, citrato, tartrato o acetato.
  23. 23. La composicion de la reivindicacion 21 o 22, en la que el vehiculo acuoso es una solution salina tamponada con fosfato.
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