CN110327336B - 昔萘酸甲哌卡因及其长效缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种昔萘酸甲哌卡因，它是甲哌卡因与昔萘酸反应后生成的盐，本发明还公开了一种甲哌卡因长效缓释制剂，它含有所述的昔萘酸甲哌卡因。药代动力学试验结果表明：本发明能够显著降低甲哌卡因的达峰浓度，延长其半衰期。药效试验结果表明：本发明能显著延长动物的麻醉时间。另外，本发明还具有很高的安全性。

Description

昔萘酸甲哌卡因及其长效缓释制剂
技术领域
本发明涉及一种新的甲哌卡因盐，尤其是昔萘酸甲哌卡因盐，本发明还涉及一种甲哌卡因长效缓释制剂，属于医药技术领域。
背景技术
甲哌卡因，化学名为N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺，其化学结构如下：
Figure BDA0002123988780000011
甲哌卡因是一种新型的局麻药，目前临床常使用其盐酸盐的制剂，即盐酸甲哌卡因注射液，主要用于外科手术麻醉以及术后疼痛的治疗。但是盐酸甲哌卡因注射液的体内生物半衰期短，使得一次性给药局部麻醉持续时间短。目前，进行临床局部麻醉时需小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度，医护费用相对较高。剂量较大时，有效治疗浓度的维持时间延长，但最大血药浓度Cmax超出治疗窗，导致副反应。因此，开发甲哌卡因的长效注射制剂，可在较长时间内维持药物的有效治疗浓度，大大降低副作用的发生，使病人免受多次给药的痛苦，提高患者的顺应性，具有很好的临床开发前景。
昔萘酸，又名1-羟基-2-萘甲酸，其化学结构如下：
Figure BDA0002123988780000012
昔萘酸不溶于水，是一种医药中间体，目前已有将其用于制备长效β2-受体激动剂，并已有昔萘酸沙美特罗产品上市，主要用于治疗哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种新的甲哌卡因盐，即昔萘酸甲哌卡因盐，本发明的另一目的是提供一种甲哌卡因长效缓释制剂，它含有所述的昔萘酸甲哌卡因盐。
昔萘酸不溶于水，发明人将甲哌卡因与昔萘酸制成水溶性低的盐，进而获得一种甲哌卡因的新盐型——昔萘酸甲哌卡因，该新盐型利用自身的溶解特性即可实现控制药物释放的技术效果，在药物进入体内后，随着药物颗粒的缓慢溶解而将药物缓慢释放出来，无需再加入其它的缓释载体来控制药物的释放。
基于这些发现进而开发出一类新型甲哌卡因长效缓释制剂。所述长效缓释制剂可以为临床上能够接受的任何一种剂型，包括但不限于注射剂、外用剂型和口服剂型，其中优选的剂型为注射剂，所述注射剂包括但不限于冻干粉针、混悬剂、注射乳剂、脂质体。
所述长效缓释制剂除了含有昔萘酸甲哌卡因，还可以含有药学上可接受的载体，所述载体包括填充剂、溶剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂、等渗调节剂、缓冲剂等，根据剂型需要选择不同的载体是本领域技术人员都能掌握的常规手段。
所述长效缓释制剂还可以含有另外一种或多种有助于增强甲哌卡因药效，或者降低甲哌卡因副作用，或者提高甲哌卡因生物相容性的其它药物。
含有昔萘酸甲哌卡因的药物及其制剂都在本发明的保护范围之内。
由于昔萘酸甲哌卡因不溶于水，本发明进一步优选地适于注射的剂型为混悬剂。所述混悬剂中含有昔萘酸甲哌卡因和药学上可接受的载体，所述载体为表面活性剂、助悬剂、等渗调节剂、缓冲剂中的一种或多种及注射用水。
所述助悬剂包括羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述表面活性剂包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯等；所述等渗调节剂包括甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等；所述缓冲剂包括磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或TRIS缓冲液等。
所述混悬剂中，昔萘酸甲哌卡因的质量浓度为1％～40％，优选2％～20％，进一步优选2％～8％。
所述混悬剂的平均粒度为0.1～100微米，优选为0.1～50微米，更优选为0.1～20微米。
所述昔萘酸甲哌卡因混悬剂为注射给药，优选为肌肉注射、皮内注射或者皮下注射。
本发明的混悬剂可以作为含水的可直接应用的混悬液而被给予，也可以将此混悬液冻干，在临用时与水组合用于注射。
本发明提供的昔萘酸甲哌卡因是按以下方法制备的：
(a)将甲哌卡因游离碱与昔萘酸溶解于溶剂中搅拌反应成盐。
(b)将反应产物通过重结晶等方法进行纯化得到昔萘酸甲哌卡因。
其中，所述溶剂选自C1～C4醇、乙腈、甲酸C1～C4醇的酯、乙酸C1～C4醇的酯、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷溶液中一种或多种。
本发明所提供的昔萘酸甲哌卡因长效缓释制剂用于镇痛和局部麻醉，主要用于医疗手术前及手术后给药。
鉴于甲哌卡因与其它可卡因衍生物如可卡因、利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因等具有相似的药理活性和理化性质，可以预见的是，将本发明的发明构思应用于其它可卡因衍生物，即，将其它可卡因衍生物与昔萘酸反应后生成的盐也具有与昔萘酸甲哌卡因相同或相似的长效缓释效果，因此，这些昔萘酸可卡因衍生物及其制剂也在本发明的保护范围之内。
药代动力学试验结果表明：本发明能够显著降低甲哌卡因的达峰浓度，延长其半衰期。药效试验结果表明：本发明能显著延长动物的麻醉时间。另外，本发明还具有很高的安全性。
更详尽内容参见具体实施例。
附图说明
图1是昔萘酸甲哌卡因的粉末X射线衍射图。
图2是昔萘酸甲哌卡因的DSC图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和实验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1昔萘酸甲哌卡因的制备
将甲哌卡因碱(12.3克；50毫摩尔)和昔萘酸(9.41克；50毫摩尔)加入到无水乙醇(300mL)中，并在60℃下搅拌5小时。随后向反应液加入2L水，析出白色固体，过滤并真空干燥，即得到昔萘酸甲哌卡因盐。所得昔萘酸甲哌卡因的粉末X射线衍射图如附图1，DSC图如附图2。
实施例2昔萘酸甲哌卡因的制备
将甲哌卡因碱(1.23克；5毫摩尔)和昔萘酸(0.94克；5毫摩尔)加入到DMSO(20mL)中，并在50℃下搅拌4小时。随后将反应液滴加到300mL水中，析出白色固体，过滤并真空干燥，即得到昔萘酸甲哌卡因盐。
实施例3制备微米尺寸的昔萘酸甲哌卡因盐
使用气流粉碎机(型号JM-50A,上海旻望机械科技有限公司)对昔萘酸甲哌卡因盐进行气流微粉化。使用Mastersizer 3000激光散射粒度分布仪(Malvern Instrument,UK)通过干法测定气流微粉化后的昔萘酸甲哌卡因的粒径分布。确定微粉化的昔萘酸甲哌卡因具有下列粒度分布：10％<2.16μm，50％<4.21μm和90％<7.85μm。
实施例4制备浓度为2％的昔萘酸甲哌卡因混悬液
处方：
Figure BDA0002123988780000041
称取注射用水，室温下加入处方量的吐温80，搅拌溶解，再加入实施例3制备的昔萘酸甲哌卡因超微粉末，搅拌分散均匀，高压均质(ATS，均质压力700bar)得到具有适宜药物粒径的混悬液，分装即得。使用Mastersizer 3000激光散射粒度分布仪(MalvernInstrument,UK)通过湿法测定均质后的昔萘酸甲哌卡因混悬液的粒径分布。确定混悬液中的药物颗粒具有9.2微米的平均粒度和下列粒度分布：10％<4.62μm,50％<8.37μm和90％<15.13μm。
实施例5制备浓度为2％的昔萘酸甲哌卡因混悬液
处方：
Figure BDA0002123988780000042
称取20mM磷酸盐缓冲液，室温下加入处方量的吐温80，搅拌溶解，边搅拌边缓慢加入羧甲基纤维素钠，待羧甲基纤维素钠溶解完全后，再加入实施例3制备的昔萘酸甲哌卡因超微粉末，高速剪切(T18高速剪切机，德国IKA公司，剪切速度8000rpm)分散均匀，分装即得。
实施例6制备浓度为4％的昔萘酸甲哌卡因混悬液
处方：
Figure BDA0002123988780000051
称取20mM磷酸盐缓冲液，室温下加入处方量的吐温80，搅拌溶解，边搅拌边缓慢加入羧甲基纤维素钠，待羧甲基纤维素钠溶解完全后，再加入实施例3制备的昔萘酸甲哌卡因超微粉末，高速剪切(T18高速剪切机，德国IKA公司，剪切速度8000rpm)分散均匀，分装即得。
实施例7制备浓度为6％的昔萘酸甲哌卡因混悬液
处方：
Figure BDA0002123988780000052
称取20mM磷酸盐缓冲液，室温下加入处方量的吐温80，搅拌溶解，边搅拌边缓慢加入羧甲基纤维素钠，待羧甲基纤维素钠溶解完全后，再加入实施例3制备的昔萘酸甲哌卡因超微粉末，无菌条件下高速剪切(T18高速剪切机，德国IKA公司，剪切速度8000rpm)分散均匀，分装即得。
实施例8制备浓度为4％的昔萘酸甲哌卡因混悬液
处方：
Figure BDA0002123988780000053
Figure BDA0002123988780000061
称取注射用水，室温下加入处方量的泊洛沙姆188、果糖，搅拌溶解，过滤除菌，再加入昔萘酸甲哌卡因，高速剪切分散均匀，将混悬液使用微射流仪(Nano DeBEE45，均化压力10000psi)进行均化。
实施例9制备浓度为4％的昔萘酸甲哌卡因混悬液
处方：
Figure BDA0002123988780000062
称取注射用水，室温下加入处方量的吐温20、葡萄糖，搅拌溶解，121℃，15min高压蒸汽灭菌，再加入昔萘酸甲哌卡因，高速剪切分散均匀，将混悬液使用高压均质机(ATS，均质压力600bar)进行均化。
实施例10进行动物体内释放试验
将实施例5、实施例6和实施例7中制备的浓度分别为2％、4％、6％的昔萘酸甲哌卡因混悬液进行动物试验，试验动物为SD大鼠，每组6只，注射方式为颈背部皮下注射，注射剂量为0.5mL/只。给药后5min、15min、30min、1h、2h、5h、8h、12h、24h、48h每只采血约0.2mL，用于含量分析。同时以1％盐酸甲哌卡因注射液按相同的条件进行试验，作为对照。
各个样品给药后的药动学参数如表1所示。
试验结果显示，实施例5、实施例6和实施例7中制备的昔萘酸甲哌卡因混悬液与市售的盐酸甲哌卡因注射液相比均显示出良好的缓释效果，药物的达峰浓度显著降低，半衰期显著延长。
值得一提的是，昔萘酸甲哌卡因混悬液的给药剂量是盐酸甲哌卡因注射液的数倍，但其达峰浓度却比盐酸甲哌卡因注射液还低，说明昔萘酸甲哌卡因混悬液可以有效控制药物的释放。此外，各实验组未发现与给药相关的中枢毒性，表明昔萘酸甲哌卡因混悬液具有很宽的安全窗。
表1不同甲哌卡因制剂的药动学参数(mean±SD，n＝6)。
Figure BDA0002123988780000071
实施例11豚鼠体内的药效试验
在豚鼠模型上评估昔萘酸甲哌卡因缓释制剂的局部麻醉效果和药效持续时间。试验选用300g-400g的白色成年雄性豚鼠，每组6只，分阳性对照组(1％盐酸甲哌卡因注射液)、溶媒对照组(生理盐水)、2％、4％、6％昔萘酸甲哌卡因混悬液组，共5组。
试验前一天，将豚鼠背部5×5cm区域的毛剃光，避免在第二天产生刺激。试验时，在豚鼠背部用红色标记丘疹大小。每个标记区域单次皮内注射0.25mL药液。注射药液后于不同时间点用针刺其标记区域，以刺激处肌肉收缩为疼痛指标。在每个丘疹内进行6次针刺，针刺间隔3-5秒，对豚鼠不能做出反应的针刺进行计数。在豚鼠皮内丘疹法中，当豚鼠的针刺无反应次数的比例达到50％以上时，表明受试药物在注射部位有局部麻醉作用，因此以豚鼠针刺无反应次数低于3次的时间点作为局部麻醉作用的失效时间。
表2不同甲哌卡因制剂在豚鼠模型中的药效持续时间(mean±SD，n＝6)。
试验样品 药效持续时间(h)
1％盐酸甲哌卡因注射液 2.16±1.37
2％甲哌卡因昔萘酸盐混悬液 9.42±1.05
4％甲哌卡因昔萘酸盐混悬液 14.57±2.66
6％甲哌卡因昔萘酸盐混悬液 19.29±3.18
从表中可以看出，盐酸甲哌卡因注射液的麻醉效果只持续了约2小时，3种昔萘酸甲哌卡因混悬液的局部麻醉持续时间显著长于盐酸甲哌卡因注射液，其中6％昔萘酸甲哌卡因混悬液的局部麻醉时间达到了19小时。此外，在试验过程中，各实验组都未发现与给药相关的中枢毒性。对动物手术切口的肉眼观察和病理学检查表明，2％、4％和6％昔萘酸甲哌卡因混悬液组中动物手术切口仅有一定程度的炎症变化且与生理盐水组相当，表明昔萘酸甲哌卡因混悬液具有很低的局部组织毒性，而且不会影响伤口的愈合。
以上实施例仅是本发明的一部分，应该了解的是，本发明不受上述实施例的限制，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.昔萘酸甲哌卡因在制备长效缓释制剂中的用途，所述昔萘酸甲哌卡因是甲哌卡因与昔萘酸反应后生成的盐，其特征在于：昔萘酸甲哌卡因利用自身的溶解特性实现控制药物释放，在药物进入体内后，随着药物颗粒的缓慢溶解而将药物缓慢释放出来，无需再加入其它的缓释载体，因此可用于制备长效缓释制剂降低药物的达峰浓度并延长半衰期。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述长效缓释制剂为临床上能够接受的任何一种剂型。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述剂型为注射剂。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述注射剂为混悬剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述混悬剂还含有药学上可接受的载体，所述载体为表面活性剂、助悬剂、等渗调节剂、缓冲剂中的一种或多种及注射用水。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述混悬剂中，昔萘酸甲哌卡因的质量浓度为1%～40%。
7.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述混悬剂的平均粒度为0.1～100微米。
8.一种昔萘酸甲哌卡因长效缓释制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将甲哌卡因与昔萘酸反应生成昔萘酸甲哌卡因；
（2）对昔萘酸甲哌卡因盐进行气流微粉化，微粉化的昔萘酸甲哌卡因具有下列粒度分布：10% <2.16微米，50% <4.21微米和 90% <7.85微米；
（3）称取20 mM磷酸盐缓冲液，室温下加入吐温80，搅拌溶解，边搅拌边缓慢加入羧甲基纤维素钠，待羧甲基纤维素钠溶解完全后，再加入微粉化的昔萘酸甲哌卡因，高速剪切分散均匀，分装成混悬剂，各成份的用量如下：
昔萘酸甲哌卡因 2 g
羧甲基纤维素钠 1 g
吐温80 0.4 g
pH为7.4的20 mM磷酸盐缓冲液 96.6 g
共100g，或
昔萘酸甲哌卡因 4 g
羧甲基纤维素钠 1 g
吐温80 0.4 g
pH为7.4的20 mM磷酸盐缓冲液 94.6 g
共100g，或
昔萘酸甲哌卡因 6 g
羧甲基纤维素钠 1 g
吐温80 0.4 g
pH为7.4的20 mM磷酸盐缓冲液 92.6 g
共100g。
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