ES2608967T3 - (Aralquilamino sustituido en alfa y heteroarilalquilamino)pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles, composiciones farmacéuticas que los contienen, y estos compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents

(Aralquilamino sustituido en alfa y heteroarilalquilamino)pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles, composiciones farmacéuticas que los contienen, y estos compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una varianteisotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en el que: X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CRx, con la condición de que al menos dos de X, Y, y Z son átomos de nitrógeno; donde Rx es hidrógeno o alquilo C1-6; R1 y R2 son cada uno de modo independiente (a) hidrógeno, ciano, halo, o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, - OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, - OC(>=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, - NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(>=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, - NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o-S(O)2NR1bR1c; en el que cada R1a, R1b, R1c, y R1d es de modo independiente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) R1b y R1c juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heterociclilo; R3 y R4 son cada uno de modo independiente hidrógeno o alquilo C1-6; o R3 y R4 se unen entre sí para formar un enlace, alquileno C1-6, heteroalquileno C1-6, alquenileno C2-6, o heteroalquenileno C2-6; R5a es hidrógeno o alquilo C1-6; R5b es alquilo C1-6 o -C(O)OR1a; R5c es -(CR5fR5g)n-(arilo C6-14) o -(CR5fR5g)n-heteroarilo; R5f y R5g son cada uno de modo independiente (a) hidrógeno o halo; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(>=NR1a)NR1bR1c, - OS(O)R1a, -OS(O)2R'a,-OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, - NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(>=NR1d)NR1bR1c, NR1aS(O)R1d, -NRlaS(O)2Rld,-NR1aS(O)NR1bR1c, - NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; o-S(O)2NR1bR1c; o (d) cuando una ocurrencia de R5f y una ocurrencia de R5g se unen al mismo átomo de carbono, el R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-10 o heterociclilo; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, o -SO2-alquilo C1-6; y n es 0, 1, 2, 3, o 4; en el que cada alquilo, alquileno, heteroalquileno, alquenilo, alquenileno, heteroalquenileno, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo en R1, R2, R3, R4, R6, Rx, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5f, y R5g está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, en el que cada sustituyente Q se selecciona de modo independiente de (a) oxo, ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa,-OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(>=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRb, Rc, - OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(>=NRd,)NRbRc, -NRaS(O)Rd, NRaS(O)2Rd, -RaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en el que cada Ra, Rb, Rc, y Rd, es de modo independiente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb, y Rc, juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heterociclilo, que también está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; en la que cada Qa se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg,-ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, - OC(O)NRfRg, -OC(>=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re,-OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg,-NReC(>=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en el que cada Re, Rf, Rg, y Rh es de modo independiente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heterociclilo; y en el que el compuesto no es 6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(4-((R)-3- (metoximetil)morfolino)fenil)etil)-2-morfolinopirimidin-4-amina.

Description

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oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazoli-nilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo, y 1,3,5-tritianilo. En ciertas realizaciones, el heterociclilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente.
El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y/o yodo.
El término "opcionalmente sustituido" se considera que significa que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquileno, heteroalquileno, alquenilo, alquenileno, heteroalquenileno, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, y heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona de modo independiente de, por ejemplo, (a) oxo (=O), halo, ciano (-CN), y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd,), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en el que cada Ra, Rb, Rc, y Rd, es de modo independiente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C310, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb, y Rc, juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa. Como se usa en la presente, todos los grupos que pueden estar sustituidos están "opcionalmente sustituidos" a menos que se especifique de otro modo.
En una realización, cada sustituyente Qa se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo, y nitro; y (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en que cada Re, Rf, Rg, y Rh es de modo independiente (i) hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (ii) Rf y Rg juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heteroarilo o heterociclilo.
En ciertas realizaciones, "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo” se refiere a una colección de moléculas, que tiene un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente 50%, no menos de aproximadamente 70%, no menos de aproximadamente 80%, no menos de aproximadamente 90%, no menos de aproximadamente 91%, no menos de aproximadamente 92%, no menos de aproximadamente 93%, no menos de aproximadamente 94%, no menos de aproximadamente 95%, no menos de aproximadamente 96%, no menos de aproximadamente 97%, no menos de aproximadamente 98%, no menos de aproximadamente 99%, no menos de aproximadamente 99,5%, o no menos de aproximadamente 99,8%. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende aproximadamente 95% o más del enantiómero deseado y aproximadamente 5% o menos del enantiómero menos preferido sobre el peso total del racemato en cuestión.
Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro quiral Los (+) y (-) se usan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la que un plano de luz polarizada es girado por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorrotatorio, es decir, el compuesto hace rotar el plano de luz polarizada hacia la izquierda o en sentido contrario a las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrorrotatorio, es decir, el compuesto hace rotar el plano de la luz polarizada hacia la derecha o en sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula, R y
S.
El término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene una proporción no natural de un isótopo en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. En ciertas realizaciones, una variante isotópica de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, que incluyen hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono 11 (11C), carbono 12 (12C ), carbono 13 (13C), carbono 14 (14C), nitrógeno 13 (13N), nitrógeno 14 (14 N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor 18 (18F), fósforo 31 (31P), fósforo 32 (32P), fósforo 33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre34 (34S), azufre 35 (35S), azufre 36 (36S), cloro 35 (35Cl), cloro 36 (36Cl), cloro 37 (37Cl), bromo 79 (79Br), bromo 81 (81Br), yodo -123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (127I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto está en una forma estable, es decir, no radiactiva. En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, que incluyen hidrógeno (1H), deuterio (2H), carbono 12 (12C), carbono-13 (13C), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31F), azufre 32 (32S), azufre 33 (33S), azufre 34 (34S), azufre 36 (36S), cloro 35 (35Cl), cloro 37 (37Cl), bromo 79 (79Br), bromo 81 (81Br) y yodo-127 (127I) . En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto está en una forma inestable, es decir, radiactiva. En ciertas
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R5c es -(CR5fR5g)n-(arilo C6-14) o -(CR5fR5g)n-heteroarilo;
R5f y R5g son cada uno de modo independiente (a) hidrógeno o halo; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; o -S(O)2NR1bR1c; o (d) cuando una ocurrencia de R5f y una ocurrencia de R5g se unen al mismo átomo de carbono, los R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C310 o heterociclilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, o -SO2-alquilo C1-6; y
n es 0, 1, 2, 3, o 4;
en el que cada alquilo, alquileno, heteroalquileno, alquenilo, alquenileno, heteroalquenileno, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo en R1, R2, R3, R4, R6 RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5f, y R5g está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, en el que cada Q se selecciona de modo independiente de (a) oxo, ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd,)NRbRc, NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en que cada Ra, Rb, Rc, y Rd, es de modo independiente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb, y Rc, juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heterociclilo, que también está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; en que cada Qa se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, NRfRg, -NReC(O)Rh, NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfR8, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en que cada Re, Rf, Rg, y Rh es de modo independiente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg juntos con el átomo de N al que están unidos forman el heterociclilo; y wherein el compuesto no es 6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(4-((R)-3(metoximetil)morfolino)fenil)etil)-2-morfolinopirimidin-4-aminae.
En una realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula II:
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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que:
X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CRX, con la condición de que al menos dos de X, Y, y Z son átomos de nitrógeno; donde RX es hidrógeno o alquilo C1-6;
R1 y R2 son cada uno de modo independiente (a) hidrógeno, ciano, halo, o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a,
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula IV:
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10 o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, y R5c son cada uno como se define en la presente.
En una realización, el compuesto de fórmula IV tiene la estructura de Fórmula IVa:
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una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, y R5c son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula IV tiene la estructura de Fórmula IVb:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, y R5c son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula V:
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10 o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R5c, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En una realización, el compuesto de fórmula V tiene la estructura de Fórmula Va:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R5c, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula V tiene la estructura de Fórmula Vb:
o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R5c, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
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En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula VI:
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OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c; o
dos de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e que están adyacentes entre sí forman cicloalquenilo C3-10, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3 R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente. En una realización, el compuesto de fórmula VII tiene la estructura de Fórmula VIIa:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que 10 R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula VII tiene la estructura de Fórmula VIIb:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula VIII:
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
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En una realización, el compuesto de fórmula VIII tiene la estructura de Fórmula VIIIa:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula VIII tiene la estructura de Fórmula VIIIb:
o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XI:
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que:
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R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno de modo independiente (a) hidrógeno, ciano, halo, o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los
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En aún otra realización, en la Fórmula XI, XIa, o XIb, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; R6 es difluorometilo;
5 R5a y R5b son metilo; R5f
y R5g son hidrógeno; o R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo;
R7a
es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; 10 R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno; y X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CH. En aún otra realización, en la Fórmula XI, XIa, o XIb, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; R6 es difluorometilo;
15 R5a y R5b son metilo; R5f
y R5g son hidrógeno; o R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; 20 R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno; y X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CH. En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XII:
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25 o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3 R4 R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En una realización, el compuesto de fórmula XII tiene la estructura de Fórmula XIIa:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1 R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula XII tiene la estructura de Fórmula XIIb:
o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
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En la Fórmula XII, XIIa, o XIIb, en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es arilo C6-14, por ejemplo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es heteroarilo, por ejemplo, heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es heterociclilo, por ejemplo, heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo,4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y en ciertas realizaciones, uno
R7a R7b R7c R7d R7e
de , , , , y es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En la Fórmula XII, XIIa, o XIIb, en ciertas realizaciones, R7a es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, R7a es arilo C6-14, por ejemplo, fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, R7a es heteroarilo, por ejemplo, heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; en ciertas realizaciones, R7a es heterociclilo, por ejemplo, heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, opcionalmente
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En aún otra realización, en la Fórmula XII, XIIa, o XIIb, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; R6 es difluorometilo;
5 R5a y R5b son metilo; R5f
y R5g son hidrógeno; o R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
10 R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno. En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XIII:
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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica
del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, 15 R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En una realización, el compuesto de fórmula XIII tiene la estructura de Fórmula XIIIa:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y, Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula XIII tiene la estructura de Fórmula XIIIb:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XIV:
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En una realización, el compuesto de fórmula XIV tiene la estructura de Fórmula XIVa:
o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
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En otra realización, el compuesto de fórmula XIV tiene la estructura de Fórmula XIVb:
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En aún otra realización, en la Fórmula XV, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-il-metilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4y1, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo,
o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4bromofenilo, 4-metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin3-ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En una realización, en la Fórmula XV, R7a es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, en la Fórmula XV, R7a es arilo C6-14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirozolilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1 R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R56, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En aún otra realización, en la Fórmula XV, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2
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metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente. En aún otra realización, en la Fórmula XV, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; R6 es difluorometilo;
R5a y R5b son metilo;
R7a es arilo C6-14, heteroarilo monocíclico, o heterociclilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno; y X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CH. En aún otra realización, en la Fórmula XV, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; R6 es difluorometilo;
R5a y R5b son metilo; R7a
es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno; y X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CH. En aún otra realización, en la Fórmula XV, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; R6 es difluorometilo;
R5a y R5b son metilo; R7a
es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno; y X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CH. En aún otra realización, en la Fórmula XV, R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno;
R6 es difluorometilo;
R5a y R5b son metilo;
R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; R7b, R7c, R7d, y R7e son hidrógeno; y X, Y, y Z son cada uno de modo independiente N o CH.
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En aún otra realización, en la Fórmula XVb, R7a es heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVb, R7a es heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVb, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVb, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVb, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En aún otra realización, en la Fórmula XVb, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XVI:
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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En una realización, en la Fórmula XVI, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, en la Fórmula XVI, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es arilo C6-14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVI, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
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ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En una realización, en la Fórmula XVIa, R7a es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es arilo C6-14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluoroph-enilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIa, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, el compuesto de fórmula XVI tiene la estructura de Fórmula XVIb:
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o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e son cada uno como se define en la presente.
En una realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es arilo C6-14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
R7b R7c R7d
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, , , , y R7e es heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-il-metilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, uno de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4bromofenilo, 4-metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metilpirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, el resto de R7a, R7b, R7c, R7d, y R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En una realización, en la Fórmula XVIb, R7a es arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es arilo C6-14, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
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En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1etilpiperidin-4-ilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En aún otra realización, en la Fórmula XVIb, R7a es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo; y R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, y Z son cada uno como se define en la presente.
Los grupos o variables, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, n, X, Y, y Z en las Fórmulas provistas en la presente también se definen en las realizaciones descriptas en la presente. Todas las combinaciones de las realizaciones provistas en la presente para tales grupos y/o variables están dentro del alcance de esta descripción.
En ciertas realizaciones, R1 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R1 es ciano. En ciertas realizaciones, R1 es halo. En ciertas realizaciones, R1 es fluoro, cloro, bromo, o yodo. En ciertas realizaciones, R1 es nitro. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente.
En ciertas realizaciones, R1 es -C(O)R1a en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -C(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -C(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -C(NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -O-alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, o 3-dimetilaminopropoxi. En ciertas realizaciones, R1 es OC(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OC(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OC(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OS(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OS(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -OS(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es OS(O)2NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -
NR1bR1c
, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es NR1aC(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es NR1aC(O)OR1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es NR1aC(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente.
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En ciertas realizaciones, R1 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, R1c, y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -NR1aS(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -NR1aS(O)2R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -NR1aS(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -NR1aS(O)2NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -SR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -S(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -S(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -S(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -S(O)2NR1bR1c; en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R2 es ciano. En ciertas realizaciones, R2 es halo. En ciertas realizaciones, R2 es fluoro, cloro, bromo, o yodo. En ciertas realizaciones, R2 es nitro. En ciertas realizaciones, R2 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente.
En ciertas realizaciones, R2 es -C(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -C(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -C(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -C(NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -O-alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, o 3-dimetilaminopropoxi. En ciertas realizaciones, R2 es-OC(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OC(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OC(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OS(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OS(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -OS(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es OS(O)2NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es amino (-NH2). En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aC(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aC(O)OR1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aC(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, R1c, y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aS(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aS(O)2R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aS(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -NR1aS(O)2NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -SR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -S(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es -S(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es S(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R2 es S(O)2NR1bR1c; en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R3 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R3 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R3 es hidrógeno, metilo, etilo,
o propil (por ejemplo, n-propilo, isopropilo, o 2-isopropilo).
En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R4 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno, metilo, etilo,
o propil (por ejemplo, n-propilo, isopropilo, o 2-isopropilo).
En ciertas realizaciones, R3 y R4 se unen entre sí para formar un enlace. En ciertas realizaciones, R3 y R4 se unen entre sí para formar alquileno C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R3 y R4 se unen entre sí para formar metileno, etileno, o propileno, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones,
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En ciertas realizaciones, R5f es -NR1aC(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, R1c, y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -NR1aS(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -NR1aS(O)2R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -NR1aS(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -NR1aS(O)2NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -SR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -S(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es -S(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es S(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5f es S(O)2NR1bR1c; en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R5g es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R5g es halo. En ciertas realizaciones, R5g es fluoro, cloro, bromo, o yodo. En ciertas realizaciones, R5g es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es metilo. En ciertas realizaciones, R5g es metilo, etilo, propilo, o butilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, o t-butilo. En ciertas realizaciones, R5g es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente.
En ciertas realizaciones, R5g es -C(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -C(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -C(O)OR1a, en el que R1a es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -C(O)OCH3.
En ciertas realizaciones, R5g es -C(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -C(NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OC(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OC(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OC(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OS(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R5g es -OS(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OS(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -OS(O)2NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es amino (-NH2). En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aC(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aC(O)OR1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aC(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, R1c, y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aS(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aS(O)2R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1aS(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -NR1a S(O)2NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -SR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -S(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -S(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -S(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R5g es -S(O)2NR1bR1c; en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, cuando una ocurrencia de R5f y una ocurrencia de R5g se unen al mismo átomo de carbono, el R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, cuando una ocurrencia de R5f y una ocurrencia de R5g se unen al mismo átomo de carbono, the R5f y R5g juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, cuando una ocurrencia de R5f y una ocurrencia de R5g se
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y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7c es -SR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7c es -S(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7c es -S(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7c es -S(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7c es S(O)2NR1bR1c; en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R7c es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-etilpiperidin-4-ilo, 1-isopt-opilpiperidin-4ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones, R7d es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R7d es ciano. En ciertas realizaciones, R7d es halo. En ciertas realizaciones, R7d es fluoro, cloro, bromo, o yodo. En ciertas realizaciones, R7d es nitro. En ciertas realizaciones, R7d es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es cicloalquilo C3-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es aralquilo C7-15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente.
En ciertas realizaciones, R7d es -C(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -C(O)OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -C(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -C(NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es -O-alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describió en la presente. En ciertas realizaciones, R1 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, o 3-dimetilaminopropoxi. En ciertas realizaciones, R7d es OC(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OC(O)OR1a en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OC(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OS(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OS(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OS(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -OS(O)2NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es amino (-NH2). En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aC(O)R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aC(O)OR1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aC(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, R1c, y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aS(O)R1a, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aS(O)2R1d, en el que R1a y R1d son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aS(O)NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -NR1aS(O)2NR1bR1c, en el que R1a, R1b, y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -SR1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -S(O)R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -S(O)2R1a, en el que R1a es como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -S(O)NR1bR1c, en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente. En ciertas realizaciones, R7d es -S(O)2NR1bR1c; en el que R1b y R1c son cada uno como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R7d es fenilo, imidazolilo, pirozolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7d es fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-(3-dimetilaminopropil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-morfolin-4-ilmetilfenilo, imidazol-1-ilo, pirozol-4-ilo, 1-metil-pirozol-4-ilo, 2-metilpirozol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2fluoropiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo,
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como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos requeridos. Los ejemplos de una forma de dosis unitaria incluyen una ampolla, jeringa y comprimido y cápsula envasados individualmente. Una forma de dosis unitaria se puede administrar en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas envasadas en un recipiente único para administrar en forma de dosis unitaria segregada. Los ejemplos de una forma de dosis múltiple incluyen un vial, un frasco de comprimidos o cápsulas, o un frasco de pintas o galones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente se pueden administrar de una vez, o múltiples veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y el estado del paciente que se está tratando y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación a partir de análisis in vivo o in vitro o datos de diagnóstico. Se entiende además que para cualquier individuo particular, los regímenes de dosis específicos se deben ajustar en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente también comprenden uno
o más agentes quimioterapéuticos como se define en la presente.
A.
Administración ora
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral se pueden proporcionar en formas de dosis sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa en la presente, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas de dosis orales adecuadas incluyen comprimidos, pastillas, pastillas de disolución rápida, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras, tiras, trociscos, grageas, pastillas, sellos, pellet, goma de mascar medicada, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nebulización oral, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, aspersiones, elixires y jarabes. Además de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen aglutinantes, cargas, diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración de colorantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y dispersión, conservantes, disolventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.
Los aglutinantes o granuladores imparten cohesión a un comprimido para asegurar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalactano de alerce, tragacanto en polvo, y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVI-CEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y sus mezclas. Los rellenos adecuados incluyen talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. La cantidad de un aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía de acuerdo con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. El aglutinante o carga puede estar presente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente.
Los diluyentes adecuados incluyen, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunos comprimidos prensados que permiten la desintegración en la boca por masticación. Dichos comprimidos prensados se pueden usar como comprimidos masticables. La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica.
Los desintegrantes adecuados incluyen agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa cítrica; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidón reticulado; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón sódico; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de mandioca y almidón pregelatinizado; arcillas; “aligns” y sus mezclas. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía de acuerdo con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Las
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pectina; fosfátidos, tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; productos celulósicos tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CP), celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etil hidroxietilcelulosa (EHEC); polivinil pirrolidona; alcohol polivinílico; acetato de polivinilo; ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli-(2-hidroxietil-metacrilato); poliláctidos; copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; ácido poli-D-(-)-3hidroxibutírico; y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de etilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo y cloruro de (metacrilato de trimetilaminoetilo).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. El ingrediente activo se disuelve o dispersa en una matriz inerte y se libera principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrado. Los materiales adecuados para uso como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de acrilato de metilo y metacrilato de metilo, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero tereftalato de polietileno, butil cauchos, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/ viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos y copolímeros de carbonato de silicona; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada por matriz, la cinética de liberación deseada se puede controlar, por ejemplo, a través de la tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o el ingrediente activo, la relación del ingrediente activo versus ell polímero y otros excipientes o vehículos en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una forma de dosis de liberación modificada se pueden preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación en seco o húmedo seguida de compresión y granulación por fusión seguida de compresión.
2. Dispositivos de liberación controlada osmótica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una forma de dosis de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada osmótica, que incluye un sistema de una cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo por extrusión (ECS). En general, tales dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el flujo de agua hacia el núcleo desde un ambiente acuoso de uso de manera que provocar la liberación del fármaco por extrusión a través del puerto de suministro.
Además del ingrediente activo, el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico, que crea una fuerza motriz para el transporte del agua desde el ambiente de uso en el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos son los polímeros hidrófilos hinchables en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles". Los polímeros hidrófilos hinchables en agua adecuados como agentes osmóticos incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (metacrilato de 2 hidroxietilo), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP, copolímeros PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenina, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y glicolato de almidón sódico.
La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de embeber agua para afectar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edetico, ácido glutámico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.
Se pueden emplear agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en la rapidez con que el ingrediente activo se libera inicialmente de la forma de dosis. Por ejemplo, se pueden usar azúcares amorfos, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar una administración más rápida durante las primeras dos horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado y liberar de forma gradual y continua la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. En este caso, el ingrediente activo se libera a tal velocidad para reemplazar la cantidad del ingrediente activo metabolizado y excretado.
El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y portadores como se describe en la presente para mejorar el rendimiento de la forma de dosis o para promover la estabilidad o el procesamiento.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente relevantes o son susceptibles de volverse insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa plastificado, no plastificado y reforzado (CA), diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de acetato de celulosa (CAB), carbamato de etilo, CAP, carbamato de metilo CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulosa (CAT), dimetilaminoacetato CA, etilcarbonato CA, cloroacetato CA, oxalato de etilo CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, p-toluensulfonato de CA, agar acetato, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de betaglucano, acetato de dimetil acetaldehído, triacetato de goma de algarroba, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMMC, CMEC, HPMCCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos y ésteres poli(acrílico), ácidos y ésteres poly-(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y c eras sintéticas.
La membrana semipermeable puede ser también una membrana microporosa hidrófoba, en la que los poros están sustancialmente cargados con un gas y no se humedecen con el medio acuoso pero son permeables al vapor de agua, como se describe en la Patente U.S. Nº 5.798.119. Tal membrana hidrófoba pero permeable al vapor de agua está compuesta típicamente de polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, ésteres y éteres polivinílicos, ceras y ceras sintéticas
El puerto de suministro en la membrana semipermeable se pueden formar después del recubrimiento por perforación mecánica o láser. Los puertos de suministro también se pueden formar in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua o por ruptura de una porción más delgada de la membrana sobre una hendidura en el núcleo. Además, se pueden formar puertos de suministro durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana asimétrica del tipo descrito en la patente U.S. Nros 5.612.059 y 5.698.220.
La cantidad total del ingrediente activo liberado y la velocidad de liberación se pueden modular sustancialmente a través del espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosis de liberación controlada osmótica pueden comprender adicionalmente excipientes o portadores convencionales adicionales descriptos en la presente para promover el rendimiento o el procesamiento de la formulación.
Las formas de dosis de liberación controlada osmótica se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica (véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21, Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695 -708, Verma y col., J. Controlled Release 2002, 79, 7 -27).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan como forma de dosificación de liberación controlada de AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el ingrediente activo y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Véase, Pat. Nº 5.612.059 y el documento WO 2002/17918. Las formas de dosis de liberación controlada de AMT se pueden preparar de acuerdo con procedimientos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan como forma de dosis de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el ingrediente activo, una hidroxiletilcelulosa y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
3. Dispositivos de liberación controlada de múltiples partículas
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papilar y adenocarcinoma papilare (Véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, y Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).
De acuerdo con el trastorno, enfermedad o afección a tratar, y la condición del sujeto, los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente se pueden administrar por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local) y se pueden formular, solas o juntas, en una unidad de dosis adecuada con portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración. También se proporciona la administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una formulación de depósito, en la que el ingrediente activo se libera durante un periodo de tiempo predefinido.
En el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de los trastornos, enfermedades o afecciones descriptos en la presente, un nivel de dosis apropiado generalmente es que varía de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del sujeto por día (mg/kg por día), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 75 mg/kg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg por día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Dentro de este rango, la dosis puede ser un intercalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg por día.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se puede formular en la forma de comprimidos que contiene de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo, en una realización, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900, y aproximadamente 1,000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente por tratar. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, que incluye una vez, dos veces, tres veces, y cuatro veces por día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de dicho compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, gravedad de la afección en particular y el huésped sometido a terapia.
En la presente también se proporcionan compuestos de la presente invención para usar en los procedimientos de modulación de la actividad de PI3K, en que el procedimiento comprende poner en contacto una enzima PIK3 con un compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante o variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la enzima PIK3 está dentro de una célula.
En ciertas realizaciones, la PI3K es una PI3K tipo salvaje. En ciertas realizaciones, la PI3K es una variante de PI3K.
En ciertas realizaciones, la PI3K es una quinasa de Clase I. En ciertas realizaciones, la PI3K es PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ o PI3Kγ. En ciertas realizaciones, la PI3K es p110α, p110β, p110δ, o p110γ. En ciertas realizaciones, la PI3K es un tipo de salvaje de una quinasa de Clase I. En ciertas realizaciones, la PI3K es una variante de una quinasa de Clase I.
En ciertas realizaciones, la PI3K es p110α. En ciertas realizaciones, la PI3K es un tipo de salvaje de p110α. En ciertas realizaciones, la PI3K es una mutante p110α. En ciertas realizaciones, la mutante p110α es R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M1043I, M1043V, H1047L, H1047R, o H1047Y. En ciertas realizaciones, la mutante p110α es R38H, K111N, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, I800L, T1025S, M1043I, H1047L, H1047R, o H1047Y. En ciertas realizaciones, la mutante p110α es C420R, E542K, E545A, E545K, Q546K, I800L, M1043I, H1047L, o H1047Y.
En ciertas realizaciones, la PI3K es PI3Kγ. En ciertas realizaciones, la PI3K es un tipo de salvaje de PI3Kγ. En ciertas realizaciones, la PI3K es una variante de PI3Kγ.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente se dirige selectivamente a PI3Kγ. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente se dirige selectivamente a un tipo de salvaje de PI3Kγ. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente se dirige selectivamente a una variante de PI3Kγ.
En ciertas realizaciones, la PI3K es una quinasa de Clase IV. En ciertas realizaciones, la PI3K es un tipo de salvaje de una quinasa de Clase IV. En ciertas realizaciones, la PI3K es una variante de una quinasa de Clase IV. En ciertas realizaciones, la PI3K es mTOR, ATM, ATR, o DNA-PK. En ciertas realizaciones, la PI3K es mTOR.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; muestra actividad inhibidora contra una PI3K y una variante de la misma.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; muestra actividad inhibidora contra un tipo de salvaje de una PI3K. En ciertas realizaciones, la PI3K es PI3Kγ.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; muestra actividad inhibidora contra una variante de PI3K. En ciertas realizaciones, la variante de PI3K es una mutante de p110α. En ciertas realizaciones, la mutante p110α es C420R, E542K, E545A, E545K, Q546K, I800L, M1043I, H1047L, o H1047Y.
El compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; también se puede usar o combinar con otros agentes o terapias útiles en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de los trastornos, enfermedades o afecciones para los cuales los compuestos provistos en la presente son útiles, que incluyen asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer, enfermedades infecciosas, y aquellas patologías indicadas en la presente.
Otros agentes terapéuticos adecuados también pueden incluir, (1) agentes alfa-adrenérgicos; (2) agentes antiarrítmicos; (3) agentes anti-ateroscleróticos, tales como inhibidores de ACAT; (4) antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; (5) agentes anticancerígenos y agentes citotóxicos, por ejemplo, agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno, alquil sulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y triazenos; (6) anticoagulantes, tales como acenocumarol, argatroban, bivalirudina, lepirudina, fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarina y ximelagatrán; (7) agentes antidiabéticos, tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), tiozolidinodiones (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona), y agonistas de PPAR-gamma; (8) agentes antifúngicos, tales como amorolfina, anfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol, y voriconazol; (9) antiinflamatorios, por ejemplo, agentes no esteroideos antiinflamatorios, tales como aceclofenac, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenac, carprofeno, celecoxib, salicilato de colina y magnesio, diclofenac, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, salicilato de salicilo, sulindac, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico y tolmetina; (10) antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de purina, y análogos de pirimidina; (11) agentes anti-plaquetarios, tales como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2Y(AC)(por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina y CS-747), cilostazol, dipiridamol y aspirina ; (12) antiproliferativos, tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus), y micofenolato mofetilo; (13) anticuerpos anti-TNF o receptor TNF soluble, tales como etanercept, rapamicina y leflunimida; (14) inhibidores de aP2; (15) agentes beta-adrenérgicos, tales como carvedilol y metoprolol; (16) secuestrantes de ácidos biliares, tales como questran; (17) bloqueadores de los canales de calcio, tales como besilato de amlodipina; (18) agentes quimioterapéuticos; (19) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tal como celecoxib y rofecoxib; (20) ciclosporinas; (21) fármacos citotóxicos, tales como azatioprina y ciclofosfamida;
(22) diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, ticrilnafeno, clortalidona, furosemida, muzolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona; (23) inhibidores de la enzima de conversión de endotelina (ECE), tales como fosforamidona; (24) enzimas, tales como L-asparaginasa; (25) inhibidores del Factor VIIa e inhibidores del Factor Xa; (26) inhibidores de farnesil-proteína transferasa; (27) fibratos; (28) inhibidores del factor de crecimiento, tales como moduladores de la actividad de PDGF; (29) secretagogos de la hormona del crecimiento; (30) inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina, atavastatina o visastatina); inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); (31) agentes hormonales, tales como glucocorticoides (por ejemplo, cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos,
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El Compuesto A6 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A1, sustituyendo (R)-αetilbencilamina en lugar de α-metilbencilamina para proporcionar un 62% de rendimiento del producto: 96,2% de pureza (HPLC); MS m/z: 466,2 (M+1);
1H RMN (CDCl3, 500 MHz) (rotámeros) δ 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 0,4H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 5 0,4H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H), 7,65 (t, JHF = 53,5 Hz, 0,6H), 7,46-7,25 (m, 7,4H), 5,62 (m, 0,5H), 4,99 (m, 0,5H), 4,92 (m, 0,5H), 3,87-3,65 (m, 8H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 6
Síntesis de (R)-metil 2-((4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2fenilacetate A11
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La solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió gota a gota a una solución de clorhidrato de (R)-2fenilglicina metil éster (83 mg, 0,41 mmol) en agua (4 ml) a 0 °C hasta pH = 8. Posteriormente la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó en sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una mezcla
15 de compuesto 1 (50 mg, 0,14 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 hrs. Después de eliminar los productos volátiles al vacío, el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5) para proporcionar 44 mg (65% de rendimiento) del compuesto A11 como un sólido amarillo: 98,71% de pureza (LCMS); MS m/z: 496,1 (M+1); 1H RMN
20 (CDCl3, 500 MHz) (rotámeros) δ 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,88 (m, 1H), 7,64 (t, JHF= 53,5 Hz, 0,5H), 7,52-7,35 (m, 7,5H), 6,33 y 6,25 (2d, J = 6,5 y 6,0 Hz, 1H), 5,69 y 5,60 (2d, J = 6,5 y 6,0 Hz, 1H), 3,89-3,70 (m, 11H) ppm.
Ejemplo 7
Síntesis de 2-((4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fenilacetato de 25 (S)-metilo A12
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El Compuesto A12 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A11, sustituyendo el clorhidrato de (S)-2-fenilglicina metil éster en lugar de clorhidrato de (R)-2-fenilglicina metil éster para proporcionar el producto
30 con 67% de rendimiento: 95,5% de pureza (HPLC); MS m/z: 496,1 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,89 (m, 1H), 7,64 (t, JHF = 53,5 Hz, 0,5H), 7,52-7,36 (m, 7,5H), 6,32 y 6,25 (2d, J = 6,0 y 5,5 Hz, 1H), 5,69 y 5,60 (2d, J = 6,5 y 6,0 Hz, 1H), 3,89-3,62 (m, 11H) ppm.
Ejemplo 8
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ácido 3-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico (600 mg) como un aceite marrón, que se usó directamente en la próxima etapa. MS m/z: 207 (M-1).
Una mezcla de ácido 3-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico (200 mg, 0,96 mmol) en acetona (40 ml) y agua (4 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) a la mezcla de reacción seguido por cloroformiato de
5 metilo (118 mg, 1,25 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y posteriormente otra solución de azida sódica (94 mg, 1,45 mmol) en agua (1 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó en sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 3-(3-metoxifenil)-2,2dimetilpropanoil azida (60 mg) como un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
10 Una mezcla del 3-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoil azida bruto (160 mg, 0,69 mmol) en tolueno (20 ml) se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar 1,3-bis(1-(3-metoxifenil)-2metilpropan-2-il)urea (158 mg) como un aceite marrón, que se usó sin purificación: MS m/z: 383 (M-1).
Una mezcla de la urea bruta (80 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de potasio (32 mg, 0,57 mmol) en etilen glicol (5 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las
15 fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó en sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-2-amina (75 mg) como un aceite marrón, que se usó directamente en la próxima etapa. MS m/z: 180 (M+1).
Una mezcla de la amina bruta (63 mg, 0,35 mmol) y compuesto 1 (100 mg, 0,27 mmol) en dioxano (25 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Los productos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC
20 preparativa para proporcionar el compuesto A21 (30 mg, 22% de rendimiento) como un sólido blanco: >99,5% de pureza (HPLC); MS m/z: 510,2 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, JHF = 53,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5 Hz & 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,00-3,76 (m, 8H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 1,48 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 22
25 Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(naftalen-2-il)propan-2-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-amina A26
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bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano, 25,3 ml, 25,3 mmol) se añadió a una mezcla de isobutirato de
30 etilo (2,67 g, 23,0 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78 °C. Después de agitar durante 30 m, una solución de 2(clorometil)naftaleno (400 mg, 2,30 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante otra hora y posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar etil 2,2-dimetil-3-(naftalen-2
35 il)propanoato (1,00 g) como un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
El éster bruto (915 mg) se tomó en dioxano (4 ml) y 20% hidróxido de sodio acuoso (8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fracción acuosa se acidificó a pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se concentró para producir ácido 2,2-dimetil-3-(naftalen-2
40 il)propanoico (211 mg, 40% de rendimiento durante dos etapas) como un sólido blanco, que se usó directamente en la próxima etapa.
Una mezcla del ácido intermediario (211 mg, 0,920 mmol) en acetona (3 ml) y agua (0,3 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió trietil amina (0,20 ml, 1,40 mmol) a la mezcla de reacción seguida por cloroformiato de metilo (104 mg, 1,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y una solución de azida sódica (120 mg, 45 1,84 mmol) en agua (0,5 ml) se añadió gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter de petróleo. Las fracciones orgánicas combinadas se
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El Compuesto A17 (140 mg, 0,251 mmol), ácido fenilborónico (61 mg, 0,500 mmol), carbonato de sodio (80 mg, 0,755 mmol), y complejo de dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (21 mg, 0,0257 mmol) se tomaron en N,N’-dimetilformamida (8 ml) y agua (2 ml) y se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante la noche.
5 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio, y se concentró. El producto bruto se purificó por SFC quiral para proporcionar 60 mg (44% de rendimiento) del compuesto A47, 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(bifenil-2-il)-2metilpropan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina, como un sólido blanco: >99,5% de pureza (HPLC); MS m/z: 556,2 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) (rotámeros) δ 8,39 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,28 (m, 7H),
10 7,22 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,92-3,55 (m, 8H), 3,37 (s, 2H), 1,28 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 30
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-amina A39
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El Compuesto A39 se sintetizó en 6 etapas de acuerdo con el procedimiento para A21, sustituyendo bromuro de 3fluorobencilo en lugar de cloruro de 3-metoxibencilo. El producto final se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A39 (35 mg) como un sólido blanco: 99% de pureza (HPLC); MS m/z: 498,2 (M+1); 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 8,60 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,03 (m,
20 1H), 6,94 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 1,40 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 31
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-m-tolilpropan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2amina A49
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El Compuesto A45 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para A33, sustituyendo pinacol éster del ácido 1metil-1H-pirazol-4-borónico en lugar de ácido piridinil-4-borónico. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A45 (35 mg, 12% de rendimiento) como un sólido blanco: 98% de pureza (HPLC); MS m/z: 560,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,38 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 5,04 (s, 1H), 3,95-3,78 (m, 11H), 3,40 (s, 2H), 1,35 (s, 6H) ppm. Ejemplo 40
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)propan-2-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-amina A46
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El Compuesto A46 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para A33, sustituyendo pinacol éster del ácido 1metil-1H-pirazol-5-borónico en lugar de ácido piridinil-4-borónico. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A46 (7 mg, 4% de rendimiento) como un sólido blanco: 98% de pureza (HPLC); MS m/z: 560,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,40 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,24 (t,
15 2H), 6,21 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,96-3,75 (m, 8H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 1,32 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 41
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(2’-fluorobifenil-2-il)-2-metilpropan-2-il)-6-morfolino1,3,5-triazin-2-amina A59
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El Compuesto A61 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para A33, sustituyendo ácido ácido fenilborónico en lugar de ácido piridinil-4-borónico. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A61 (88 mg, 55% de rendimiento) como un sólido blanco: 99% de pureza (HPLC); MS m/z: 590,2 (M+1);
5 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7,92 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,27-7,00 (m, 5H), 4,96 (s, 1H), 4,00-3,75 (m, 8H), 3,24 (d, 2H), 1,33 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 44
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(6’-clorobifenil-2-il)-2-metilpropan-2-il)-6-morfolino1,3,5-triazin-2-amina A62
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El Compuesto A62 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para A33, sustituyendo ácido 2-fluoro-3piridinilborónico en lugar de ácido piridinil-4-borónico. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A62 (134 mg, 65% de rendimiento) como un sólido blanco: 96% de pureza (HPLC); MS
15 m/z: 575,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,38 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,05-3,70 (m, 8H), 3,60 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 45
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(pirimidin-5-il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino20 1,3,5-triazin-2-amina A63
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El Compuesto A67 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para A33, sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico en lugar de ácido piridinil-4-borónico. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A67 (83 mg, 39% de rendimiento) como un sólido blanco: 99% de pureza (HPLC); MS m/z: 586,2 (M+1);
5 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 8,61 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,30-7,19 (m, 4H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,73 (d, 2H), 3,82-3,63 (m, 8H), 3,62 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 1,21 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 50
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(piperidin-4-il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino1,3,5-triazin-2-amina A68
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4-(2-(2-((4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ter-butilo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para A33, sustituyendo pinacol éster del ácido N-Boc-1,2,5,6-tetrahidropiridine-4-borónico en lugar de ácido piridinil-4-borónico. El producto
15 bruto se purificó por cromatografía flash para proporcionar 4-(2-(2-((4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ter-butilo (270 mg, 81% de rendimiento) como un sólido blanco: MS m/z: 586,2 (M+1).
Una mezcla de la dihidropiridina protegida con Boc (215 mg, 0,325 mmol) y 10% paladio/carbón (22 mg) en metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 °C durante 3 hrs. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El
20 filtrado posteriormente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash para proporcionar 70 mg (33% de rendimiento) de 4-(2-(2-((4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2metilpropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco. MS m/z: 663 (M+1).
Una mezcla del intermediario Boc-piperidina (65 mg, 0,098 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El 25 residuo se diluyó con agua y se alcalinizó a 0 °C con hidróxido de sodio 1 M a pH ~ 8 y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron en sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A68 (12 mg, 22% de rendimiento) como un sólido blanco: 98% de pureza (HPLC); MS m/z: 563,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,37 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,00-3,70 (m, 8H), 3,37 (m, 2H), 3,23 (s, 2H),
30 3,04 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,52 (s, 6H) ppm.
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Una mezcla de compuesto A68 (70 mg, 0,12 mmol), acetona (2 ml), isopropanol (2 ml), y ácido acético glacial (38 mg, 0,62 mmol) en un vial sellado se agitó a 120 °C durante 2 hrs. Después de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió borohidruro de sodio (24 mg, 0,62 mmol) y el vial sellado se agitó a 80 °C durante otras 3 horas.
5 La mezcla de reacción se alcalinizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a pH 8. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A70 (40 mg, 53% de rendimiento) como un sólido blanco: 97% de pureza (HPLC); MS m/z: 605,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,38 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,24 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,01-3,73 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,70 (m,
10 2H), 1,53 (s, 6H), 1,04 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 54
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)propan-2-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-amina A72
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Una mezcla de compuesto A68 (50 mg, 0,089 mmol), bromuro de acetilo (22 mg, 0,18 mmol), y trietilamina (27 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Los productos volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A72 (26 mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanco: 99% de pureza (HPLC); MS m/z: 605,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500
20 MHz) δ 8,36 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,00-3,74 (m, 9H), 3,42 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,79-1,58 (m, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 55
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-225 il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina A73
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Una mezcla de compuesto A68 (50 mg, 0,089 mmol), cloruro de metansulfonilo (51 mg, 0,44 mmol), y trietilamina (90 mg, 0,89 mmol) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los productos volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A73 (22 mg,
5 38% de rendimiento) como un sólido blanco: 99% de pureza (HPLC); MS m/z: 641,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,37, (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,97-3,71 (m, 10H), 3,29 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 4H), 1,52 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 56
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(pirrolidin-3-il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino10 1,3,5-triazin-2-amina A74
imagen110
El Compuesto A74 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A68, sustituyendo pinacol éster del ácido N-Boc-2,5-dihidropirrol-4-borónico en lugar de pinacol éster del ácido N-Boc-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4
15 borónico. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A74 (13 mg) como un sólido blanco: 92% de pureza (HPLC); MS m/z: 549 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,39 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,97-3,74 (m, 8H), 3,68 (m, 1H), 3,47-3,25 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (s, 6H) ppm. Ejemplo 57
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)propan-2-il)-620 morfolino-1,3,5-triazin-2-amina A75
imagen111
El Compuesto A75 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A69, sustituyendo A74 en lugar de compuesto A68. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A75 (21 mg) como un sólido blanco: 98% de pureza (HPLC); MS m/z: 563,4 (M+1); 1RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,40 (d, J = 7,5
5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (t, JHF = 53,5 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,97-3,70 (m, 9H), 3,32 (s, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 58
Síntesis de 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenil)-2-metilpro-pan-2-il)-610 morfolino-1,3,5-triazin-2-amina A76
imagen112
Una solución del compuesto A17 (0,30 g, 0,54 mmol), 1-dimetilamino-2-propino (0,13 g, 1,6 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (76 mg, 0,11 mmol), y yoduro cuproso (21 mg, 0,11 mmol) en N,N’-diciclohexil
15 metilamina (12 ml) se agitó a 150 °C durante 24 hrs. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar 4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-N-(1-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-il-1-il)fenil)-2-metilpropan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina bruta (200 mg) como aceite amarillo, que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación adicional: MS m/z: 561 (M+1).
20 Una mezcla del alquino bruto (120 mg, 0,21 mmol) y Pd/C 10% (40 mg) en metanol (30 ml) se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto A76 (20 mg, 17% de rendimiento) como un sólido blanco: 98% de pureza (HPLC); MS m/z: 565,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,41 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,95-3,75
25 (m, 8H), 3,26 (s, 2H), 2,80-2,24 (m, 10H), 1,88 (m, 2H), 1,51 (s, 6H) ppm.
Ejemplo I
Un ensayo de luminiscencia basado en luciferasa
PI3K cataliza la conversión de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) y ATP a fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3) y ADP. En todos los ensayos, el tampón de reacción estaba compuesto de HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl2 3 mM,
30 EGTA 1 mM, NaCl 100 mM, CHAPS 0,03% y DTT 2 mM. Los compuestos para ensayo se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO 100% (total de 10 concentraciones), después se diluyeron 1:25 en tampón de reacción.
Se determinó la actividad enzimática de PI3K alfa y PI3K delta mediante la medición de la cantidad de ATP consumida después de la reacción de quinasa usando un ensayo de luminiscencia basado en luciferasa (Kinase Glo®, Promega Corp., Madison, WI, USA). Se prepararon soluciones de enzima PI3K diluyendo PI3K alfa (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, EE. UU.) O PI3K delta (Millipore, Billerica, MA, EE.UU.) en tampón de reacción, a 4 x la
5 concentración final del ensayo (las concentraciones finales de las enzimas fueron 1,65 nM Y 6,86 nM para PI3K alfa y PI3K delta, respectivamente). Se preparó una solución de sustrato mediante la mezcla de PIP2 y ATP en tampón de reacción a 2x la concentración de ensayo final (las concentraciones finales fueron 50 mM y 25 mM para PIP2 y ATP, respectivamente). Se añadieron 2,5 ml de cada una de las mezclas de compuesto y quinasa a pocillos individuales de placas de ensayo blancas de 384 pocillos de bajo volumen y se mezclaron mediante agitación. Las
10 reacciones se iniciaron mediante la adición de 5 ml de mezcla de sustrato por pocillo y agitando. Las placas de ensayo se cubrieron y las reacciones se dejaron proceder durante 1 hora (PI3K alfa) o 2 horas (PI3K delta), después de lo cual se añadieron 10 ml de reactivo Kinase Glo®. Las placas se centrifugaron brevemente y se incubaron durante 10 minutos, después de lo cual se midió la luminiscencia usando un lector de placas FlexStation (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Los valores de IC50 se determinaron mediante ajuste de curvas usando el
15 software Graphpad Prism (Graphpad Software, La Jolla, CA, EE.UU.).
La actividad enzimática de PI3K beta y gamma se determinó midiendo la cantidad de ADP producido después de la reacción de quinasa usando un ensayo de luminiscencia basado en luciferasa (ADP Glo®, Promega Corp., Madison, WI, USA). Se prepararon soluciones de enzima PI3K mediante la dilución de PI3K beta (Millipore, Billerica, MA, EE. UU.) O PI3K gamma (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, EE.UU.) en tampón de reacción hasta 4 x la concentración
20 final de ensayo (las concentraciones finales de enzimas fueron 4,8 nM y 7,6 nM para PI3K beta y PI3K gamma respectivamente). Se preparó una solución de sustrato mediante la mezcla de PIP2 y ATP en tampón de reacción a 2x la concentración de ensayo final (las concentraciones finales fueron 50 mM y 25 mM para PIP2 y ATP, respectivamente). Se añadieron 2,5 ml de cada una de las mezclas de compuesto y quinasa a pocillos individuales de placas de ensayo blancas de 384 pocillos de bajo volumen y se mezclaron mediante agitación. Las reacciones se
25 iniciaron mediante la adición de 5 ml de mezcla de sustrato por pocillo y agitación. Las placas de ensayo se cubrieron y las reacciones se dejaron proceder durante 1 hora. A continuación, se transfirieron 5 ml de la mezcla de reacción a otra placa blanca de 384 pocillos de bajo volumen y se añadieron 5 ml de reactivo ADP-Glo™. Las placas se centrifugaron brevemente y se incubaron durante 40 minutos, después de lo cual se añadieron 10 ml de tampón de detección de quinasa. Posteriormente, las placas se centrifugaron brevemente, se agitaron lentamente y se
30 equilibraron a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se midió la luminiscencia usando un lector de placas FlexStation (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Los valores de IC50 se determinaron mediante ajuste de curvas usando el software Graphpad Prism (Graphpad Software, La Jolla, CA, EE.UU.).
Los resultados biológicos de inhibición de actividad enzimática de las PI3K se resumen en la Tabla 1, en el que A representa un valor no mayor de 100 nM, B representa un valor mayor de 100 nM pero menor de 200 nM, C
35 representa un valor no menos de 200 nM pero no mayor de 500 nM, y D representa un valor mayor de 500 nM; y en el que A’ representa una relación mayor de 20, B’ representa una relación no mayor de 20 pero no menor de 10, C’ representa una relación no mayor de 10 pero no menor de 5, y D’ representa una relación no mayor de 5.
TABLA 1. Actividad biológica
Compuesto
IC50 Relación α /δ Relación β/δ Relación γ/δ Relación α /β
p110α
p110β p110γ p110δ mTOR
Ref. 1
B B D’
A1
D A A C’ C’
A2
D D D C D D’ A’ D’ D’
A3
D D D’
A5
D D B C D C’ C’ D’ D’
A6
D D B’
A7
D D C B D C’ A’ D’ D’
A8
D D C’
A9
D D D’
A11
C A D’
A12
D C D’
A13
D D A’
Compuesto
IC50 Relación α /δ Relación β/δ Relación γ/δ Relación α /β
p110α
p110β p110γ p110δ mTOR
A14
D A C A D A’ D’ A’ A’
A15
D B D A D A’ C’ A’ D’
A16
D A C A D A’ D’ C’ A’
A17
D A’ C A D A’ D’ B’ A’
A18
D A C A D A’ D’ B’ A’
A19
D C C A D B’ B’ B’ D’
A20
D B D B D A’ D’ C’ A’
A21
D B D A D A’ B’ A’ C’
A22
D B C A D A’ C’ A’ C’
A23
D C C A D B’ D’ C’ D’
A24
D D C B D D’ C’ D’ D’
A25
D D D C D D’ A’ D’ D’
A26
C A B B D D’ D’ D’ C’
A27
D A A A D A’ D’ D’ B’
A29
D D D C D C’ A’ D’ D’
A30
D C D B D A’ D’ D’ B’
A33
C A C A D A’ D’ A’ B’
A35
D C D A D A’ A’ A’ B’
A39
D A C A D A’ D’ B’ A’
A40
C A C A D A’ D’ A’ B’
A41
D D D A D A’ A’ A’ D’
A43
C A D A D A’ D’ A’ A’
A44
C A B A D A’ D’ A’ A’
A45
B A C A D A’ D’ A’ A’
A46
C A D A D A’ D’ A’ A’
A47
C B D A D A’ B’ A’ D’
A49
D A C A D A’ D’ C’ A’
A50
D A D A D A’ C’ A’ B’
A51
D D C A D A’ B’ C’ D’
A52
D D A A D C’ B’ D’ D’
A59
D C D A D A’ A’ A’ C’
A60
D A D A D A’ D’ A’ A’
A61
D A D A D A’ D’ A’ A’
A62
D D D A D A’ A’ A’ D’
A63
C A C A D A’ A’ A’ D’
A64
D A D A D A’ D’ A’ A’
A65
D A B A D A’ D’ D’ A’
A66
D D D A D A’ A’ A’ D’
Compuesto
IC50 Relación α /δ Relación β/δ Relación γ/δ Relación α /β
p110α
p110β p110γ p110δ mTOR
A67
D C D A D A’ B’ A’ D’
A68
D D D A D A’ A’ A’ D’
A70
D D D A D A’ A’ A’ C’
A71
D D D A D A’ A’ A’ D’
A72
B A A A D A’ D’ C’ A’
A73
C A B A D A’ D’ B’ A’
A74
D D D A D A’ A’ A’ D’
A75
D D D A D A’ A’ A’ D’
A76
D C D A D A’ A’ A’ C’
En la Tabla 1, la relación α/δ es la relación del valor IC50 de un compuesto contra PK3Kα respecto del valor IC50 del mismo compuesto contra PK3Kδ; y Ref. 1 es N-bencil-4-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino1,3,5-triazin-2-amina.
5 Ejemplo II
Ensayo ELISA para PI3Kβ
La actividad celular PI3Kβ se determinó midiendo la fosforilación de AKT (SeR473) usando un ensayo ELISA en célula. Las células PC-3 (carcinoma de próstata) se obtuvieron de ATCC (ATCC nº CRL-1435). El medio de crecimiento fue DMEM (CellGro # CV-10-013-CV) suplementado con suero bovino fetal 10%, penicilina 100 UI/ml,
10 estreptomicina 100 mg/ml y aminoácidos no esenciales 1x MEM. La solución salina tamponada con fosfato (PBS) contenía NaCl 2,7 M, KCl 54 mM, Na3PO4 86 mM (dibásico, anhidro), K3PO4 28 mM (monobásico, anhidro), pH 7,2. El recipiente de la mezcla de estimulación 10x contenía LPA 50 mM (Cayman # 62215) diluido en medio DMEM libre de suero (CellGro # CV-10-013-CV). Los compuestos para ensayos se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO al 100% (total de 10 concentraciones), luego se diluyeron en DMEM libre de suero a 2x concentración de ensayo
15 final. La solución fijadora 2x contenía formaldehído 8% (Amresco # M 134) diluido en PBS. La solución de permeabilización contenía PBS suplementado con Triton X-100 0,1%. Se obtuvo tampón de bloqueo a partir de LiCor (LiCor # 927-40000). El tampón de lavado contenía PBS suplementado con Tween-20 0,1%. La solución de anticuerpo primario fue anticuerpo monoclonal anti-pAKTS473 de conejo (Cell Signaling # 4060) y anti-S6 total de ratón (Santa Cruz # 74459) diluido 1: 500 y 1: 2000, respectivamente, en tampón de bloqueo. La solución de
20 anticuerpo secundaria fue IgG anti-conejo de cabra conjugado con IRDye 800CW (LiCor # 926-32211) e IgG antiratón de cabra conjugado con IRDye 680LT (LiCor # 926-68020) diluido 1: 2000 y 1: 1000, respectivamente, en buffer de bloqueo.
Las células PC-3 se subcultivaron en medio de crecimiento y se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo plano y transparente (Coming # 3904) a razón de 16000 células/pocillo, y luego se incubaron durante la noche en una 25 incubadora a 37ºC con CO2 5%. El medio de crecimiento en placas se reemplazó con 100 mL/pocillo de DMEM sin suero y se incubó durante la noche en una incubadora a 37ºC, CO2 5%. Se añadieron 50 ml/pocillo de DMEM libre de suero fresco a las placas. El tratamiento del compuesto se realizó mediante la adición de 50 ml/pocillo de mezcla de compuesto 2x a las placas e incubación durante 2 horas a 37ºC, CO2 5%, después de lo cual se añadieron 11 ml/pocillo de la mezcla de estimulación 10x y las placas se incubaron durante 10 min a 37ºC,, CO2 5%. La fijación se 30 realizó mediante la adición de 110 ml/pocillo de solución fijadora 2x a las placas e incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente. La permeabilización se realizó mediante el reemplazo de la solución de fijación con una solución de permeabilización de 150 ml/pocillo e incubación durante 10 min a temperatura ambiente. Se repitió la permeabilización (para un total de 2 veces). La solución de permeabilización se reemplazó con tampón de bloqueo de 100 ml/pocillo y las placas se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron 35 100 ml/pocillo de solución de anticuerpo primario y las placas se incubaron durante la noche a 4 ºC. Las placas se lavaron con tampón de lavado, después de lo cual se añadieron 100 ml/pocillo de solución de anticuerpo secundario a las placas y se incubaron en la oscuridad durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron con tampón de lavado, seguido de un lavado con PBS. Después de eliminar completamente el PBS, las placas fueron escaneadas en el Licor Odyssey Imager. Las imágenes se cuantificaron utilizando el software de licor Odyssey. Los
40 valores de IC50 se determinaron mediante ajuste de curvas usando una base de datos Collaborative Drug Discovery database (www.collaborativedrug.com).
Ejemplo III
imagen113
imagen114
imagen115

Claims (1)

  1. imagen1
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    imagen3
    imagen4
    imagen5
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    118
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    122
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    imagen15
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