ES2861382T3 - Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de cinasas CaM - Google Patents

Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de cinasas CaM Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, -NHSO2Ra, y C0-C6 alquileno- NRaRb; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo y C1-C6 alquilo; X es CH o N; R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2- C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterocíclico, o C1-C6 alquilheterocíclico, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCHRaC(O)NHRa, -C(O)Ra, -COORa, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, - NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, espirocíclico o con puente; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -OC1- C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCHRaC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb; Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1- C3 alquilo, C1-C6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico, C1-C6 alquilheterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1- C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo; Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH; R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3; cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C3 alquilOH, C1-C3 alquilNH2 y C1-C3 alquilo O-heterocíclico; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; o un grupo R7 se combina con otro R7 o un R8 grupo para formar un opcionalmente monocíclico sustituido o bicíclico, con puente o un sistema de anillo espirocíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo; en donde los sustituyentes opcionales incluyen 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, NH2, ciano, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, y C3-C8 cicloalquilo; cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, C1- C6 alquilC3-C8 cicloalquilo, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14 o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OR12, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13COR14, - SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -NR13CO2R14 y -O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, -NH- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NH- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo y-C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo; cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, el grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de cinasas CaM
Campo
[0001] La presente descripción se refiere a nuevos compuestos y sus usos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares e hipertensión. La divulgación también se refiere a métodos para preparar los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
Antecedentes
[0002] La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más prevalente, cuya incidencia aumenta con la edad. Se estima que el 8% de todas las personas mayores de 80 años experimentan este tipo de ritmo cardíaco anormal y la FA representa un tercio de los ingresos hospitalarios por alteraciones del ritmo cardíaco. Se cree que más de 2,2 millones de personas tienen FA solo en los Estados Unidos (Fuster, et al. Circulation 2006 114: e257-354). Aunque la fibrilación auricular a menudo es asintomática, puede causar palpitaciones o dolor en el pecho. La fibrilación auricular prolongada a menudo da como resultado el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva y/o accidente cerebrovascular. La insuficiencia cardíaca se desarrolla cuando el corazón intenta compensar la reducción de la eficiencia cardíaca, mientras que el accidente cerebrovascular puede ocurrir cuando se forman trombos en las aurículas, pasan al torrente sanguíneo y se alojan en el cerebro. Los émbolos pulmonares también pueden desarrollarse de esta manera.
[0003] Las enzimas de proteína quinasa II dependientes de calculina (CaMKII) transmiten señales de iones de calcio (Ca2+) liberadas dentro de la célula regulando las rutas de transducción de señales a través de la fosforilación. Hay cuatro isoformas de CaMKII: a, p, y y 5 , con CaMKII5 como la isoforma predominante expresada en el corazón. Cuando los iones de calcio se unen a CaM, el complejo C a2+/CaM activado resultante fosforila otras proteínas dentro de la célula. Específicamente, la CaMKII5 activada fosforila una serie de proteínas clave que manejan el C a2+ en los miocitos cardíacos, incluido el receptor de rianodina 2 (RyR2), el fosfolambán (PLB), el retículo sarcoplásmico/endoplásmico C a2+-ATPasa (SERCA) y el Canal C a 2+ de tipo L (LTCC).
[0004] Un aumento de actividad Ca2+/CaMKII se ha implicado como una causa contribuyente de arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca diastólica (Ai, et al Circ Res 2005, 97: 1314- 1322) y en la inducción y el mantenimiento de fibrilación auricular (Dobrev, et al., Trends Cardiovasc Med., 2010, 20 (1), 30-4). Por tanto, existe la necesidad de descubrir inhibidores de CAMKII para el tratamiento de enfermedades cardíacas que incluyen fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca. También se hace referencia a Pellicena, et al. Front. Pharmacol., 2014, Vol. 5, Artículo 21.
Resumen
[0005] Por consiguiente, la presente descripción proporciona nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de quinasa CaM. En una realización, la divulgación proporciona compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en donde
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C 6 haloalquilo, C14-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, -NHSO2Ra, y C0-C6 alquileno-NRaRb;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo y C1-C6 alquilo;
X es CH o N;
R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterocíclico, o C1-C6 alquilheterocíclico, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo monocíclico, bicíclico puenteado o carbocíclico espirocíclico o un heterocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, espirocíclico o con puente; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente grupo H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico, C1-C6 alquilheterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C 6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilOH, C1-C 6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C 6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi;
R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente entre H, C1-C6 alquilo, C1-C3 alquilOH, C1-C3 alquilNH2 y C1-C3 alquilo-O-heterocíclico; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; o un grupo R7 se combina con otro grupo R7 o un R8 para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, con puente o espirocíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo; en donde los sustituyentes opcionales incluyen 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, NH2, ciano, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, y C3-C8 cicloalquilo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14 o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, - SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -N R12C(O)NR13R14, -N R13CO2 R14 y -O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, -NH- C1-C 6 alquilo, -C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NH- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo y-C1-C6 alquilo OH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, el grupo C3-C8 cicloalquilo o el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2 y C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0006] Algunas realizaciones proporcionan compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII, o Fórmula adicional que se describen a lo largo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que es susceptible de tratamiento por un inhibidor de CaM Quinasa. Tales enfermedades o afecciones incluyen arritmias, que incluyen fibrilación auricular, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. Se contempla que los compuestos de la divulgación y su sal, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, análogos isotópicos y/o formas de tautómero farmacéuticamente aceptables sean potencialmente útiles como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
[0007] En ciertas realizaciones, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o fórmulas adicionales que se describen a lo largo), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0008] Se describen a lo largo de los aspectos o formas de realización de la presente divulgación. Además, las realizaciones específicas de la invención se describen en el presente documento.
Descripción detallada
Definiciones y parámetros generales
[0009] Tal como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras y frases están destinados generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; Los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. Una línea discontinua indica un vínculo opcional. Un prefijo como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "C1-6 alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0010] "Alquilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (iso-propilo), butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (iso-butilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), pentilos, hexilos, octilos, decilos y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Un alquilo opcionalmente sustituido puede tener los sustituyentes opcionales definidos o sustituidos por el grupo alquilo particular.
[0011] El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado, en algunas formas de realización, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo 1-10 átomos de carbono o 1, 2, 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono). Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH (CH3)CH2-), y similares. El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) como se define para alquilo sustituido.
[0012] "Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1-butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0013] "Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un enlace triple y un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), (£j-pent-3-en-1-inilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0014] "Arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de uno o más anillos aromáticos, es decir, un único anillo aromático, un bicíclico o un sistema de anillos multicíclico. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenileno, fenantreno, pireno y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo arilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo de 5 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 5 a 14 átomos de carbono, por ejemplo de 5 a 10 átomos de carbono.
[0015] El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en donde arilo y alquileno se definen aquí. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil) propilo y similares.
[0016] El término "aralquiloxi" se refiere al grupo -O-aralquilo. "Aralquiloxi opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican por benciloxi, feniletiloxi y similares.
[0017] El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
[0018] El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo o -Y-Z, en donde Y es alquileno y Z es alquenilo o alquinilo, donde el alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi son alquil-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
[0019] El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O- en donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido. Este término está ejemplificado por grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, nhexiloxi y similares.
[0020] El término "alcoxi sustituido" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo sustituido o -Y-Z, en donde Y está sustituido alquileno y Z es alquenilo sustituido o alquinilo, donde sustituido alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se define aquí.
[0021] El término "C1-6 haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unido covalentemente a de 1 a 7, o de 1 a 6, o de 1 a 3, halógeno(s), donde alquilo y halógeno se definen aquí. De manera similar, el término " haloC1-3 alquilo " se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono unidos covalentemente a 1 a 7, o de 1 a 6, o de 1 a 3, halógeno(s), donde alquilo y halógeno se definen aquí. En algunas realizaciones, haloC1-3 alquilo incluye, a modo de ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3-fluoropropilo.
[0022] El término "C1-3 hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de carbono unido covalentemente a un grupo hidroxi, en los que alquilo e hidroxi se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, el C1-3 hidroxialquilo incluye, a modo de ejemplo, 2-hidroxietilo.
[0023] El término "C1-3 cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de carbono unido covalentemente a un grupo ciano, en donde alquilo y ciano se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, el C1-3 cianoalquilo incluye, a modo de ejemplo, 2-cianoetilo.
[0024] El término "cicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, de 3 a 10 átomos de carbono, o de 3 a 8 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o múltiples estructuras de anillo tales como adamantilo y biciclo[2,2,1]heptanilo o grupos alquilo cíclicos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indanilo, y similares, siempre que el punto de unión sea a través del grupo alquilo cíclico.
[0025] El término "Ca-Cb alquilCd-Ce cicloalquilo" y términos similares se refieren a un grupo alquilo sustituido además con un grupo cicloalquilo teniendo cada uno el número indicado de átomos de carbono, en donde las designaciones a, b, c, y d, para este propósito son independientemente de 0 a 8.
[0026] El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados y que tienen al menos un doble enlace y en algunas realizaciones, de 1 a 2 dobles enlaces.
[0027] Los términos "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido " se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen de 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes) como se describe de otra manera.
[0028] El término "cicloalcoxi" se refiere al grupo cicloalquil-O-.
[0029] El término "cicloalcoxi sustituido" se refiere al grupo cicloalquilo sustituido-O-.
[0030] El término "cicloalqueniloxi" se refiere al grupo cicloalquenilo-O-.
[0031] El término "cicloalqueniloxi sustituido" se refiere al grupo cicloalquenilo sustituido-O-.
[0032] "Arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de uno o más anillos aromáticos, es decir, un único anillo aromático, un bicíclico o un sistema de anillos multicíclico. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenileno, fenantreno, pireno y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo arilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo de 5 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 5 a 14 átomos de carbono, por ejemplo de 5 a 10 átomos de carbono.
[0033] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes), seleccionado del grupo que consiste en de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo)heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0034] El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definieron anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo.
[0035] El término "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical o birradical que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, y preferiblemente desde 1 a 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo, "heterociclo" o "heterocíclico" está unido al resto de la molécula a través de uno o más de los heteroátomos dentro del anillo. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina, y similares.
[0036] A menos que la definición del sustituyente heterocíclico lo limite de otra manera, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en grupos indicados como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo lamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto y similares. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0037] El término "heterocicloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
[0038] El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende anillos individuales o múltiples que comprenden de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. El término "heteroarilo" es genérico para los términos "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado". El término "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en donde al menos un anillo es aromático, independientemente del punto de unión. Los ejemplos de heteroarilos aromáticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina.
[0039] El término "heteroarilo parcialmente saturado" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un subyacente heteroarilo aromático que ha tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo aromático subyacente saturado. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo y similares.
[0040] El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
[0041] El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
[0042] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no son H; o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0043] El término "alquilo amina" se refiere a R-NH2 en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
[0044] El término "dialquil amina" se refiere a R-NHR en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
[0045] El término "trialquil amina" se refiere a NR3 en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
[0046] El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0047] El término "azido" se refiere a un grupo
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[0048] El término "ceto" o "oxo" se refiere a un grupo =O.
[0049] El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
[0050] El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0051] el término "acilo" se refiere al grupo -C(O)R, en donde R es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0052] El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento, y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en donde R un es alquilo, arilo o heteroarilo; y n es 0, 1 o 2.
[0053] El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0054] El término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)-R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0055] El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0056] El término "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -N(Ry)C(O)OR en donde R es alquilo y Ry es H o alquilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0057] El término "aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRxC(O)NRR, en donde Rx es H o alquilo y cada R es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0058] El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
[0059] El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo =S.
[0060] El término "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
[0061] El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
[0062] El término "heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
[0063] El término "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo.
[0064] El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
[0065] El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define aquí.
[0066] El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
[0067] El término "amino sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2NRR, donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRz, en donde Rz es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0068] El término "hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
[0069] El término "alcoxiamino" se refiere al grupo -NHOR en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
[0070] El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.
[0071] "Opcional" u "opcionalmente" significa que pueden o no pueden ocurrir el evento o circunstancia descrita a continuación, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace.
[0072] Un grupo "sustituido" incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un solo átomo del grupo sustituido (por ejemplo la formación de una rama), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un dirradical grupo puente unido a dos adyacentes átomos del grupo sustituido, formando así un anillo condensado en el grupo sustituido.
[0073] Cuando un grupo dado (fracción) se describe en el presente documento como unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con alquilo inferior", donde los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en donde una H del grupo puede reemplazarse con un sustituyente.
[0074] Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales en sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados a su inclusión en este documento. Tampoco se incluye un número infinito de sustituyentes, independientemente de que los sustituyentes sean iguales o diferentes. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Por tanto, cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
[0075] Un compuesto de una fórmula dada (por ejemplo, se pretende que el compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII abarque los compuestos de la divulgación y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros, tautómeros, solvatos, isótopos, hidratos, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Además, los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales se pueden obtener resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante la resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están englobados dentro del alcance de la presente divulgación, todos los cuales pretenden ser representados por las estructuras de esta especificación a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0076] "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
[0077] "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
[0078] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
[0079] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0080] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto sea un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o laevorotario) en donde giran el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio.
[0081] Algunos de los compuestos de la presente divulgación existen como isómeros tautómeros. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amidas pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente del tautómero que se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por tanto, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0082] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para realizar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y la condición de la enfermedad que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y similares, lo que puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica.
[0083] El término "polimorfo" se refiere a diferentes estructuras cristalinas de un compuesto cristalino. Los diferentes polimorfos pueden resultar de diferencias en el empaquetamiento de cristales (polimorfismo de empaquetamiento) o diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional).
[0084] El término "solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII y un disolvente.
[0085] El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII y agua.
[0086] El término "profármaco" se refiere a compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII que incluyen grupos químicos que, in vivo, pueden ser convertidos y/o se pueden separar del resto de la molécula para proporcionar el fármaco activo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito biológicamente activo del mismo.
[0087] Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo compuestos de fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII, también se destina a representar formas no marcadas como formas así como marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno (H), carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en cuyos isótopos, tales como 3H, 13C y 14C se incorporan. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0088] La divulgación también incluye compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0089] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo del fármaco y farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SP EC T. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
[0090] La concentración de un isótopo más pesado tal, específicamente deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.
[0091] El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto de la invención o realización de la misma, a un mamífero, particularmente un ser humano, que tiene una enfermedad con fines como los siguientes:
(i) prevenir la enfermedad, es decir, provocando que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
[0092] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0093] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la biológica eficacia y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil)aminas sustituidas, tri(alquil)aminas sustituidas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas sustituidas, di(alquenil sustituidos)aminas, tri(alquenil)aminas sustituidas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquil amina sustituida, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquil aminas trisustituidas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenil aminas sustituidas, cicloalquenil amina disustituida, cicloalquenil aminas trisustituidas, arilaminas, arilaril aminesteroaminas, arilaril aminesteroaminas, arilaril aminesilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N(R30)(R31)(R32), en donde las aminas monosustituidas tienen 2 de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen 1 de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se seleccionan de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo opcionalmente sustituidos y similares. Las aminas mencionadas anteriormente se refieren a compuestos en los que uno, dos o tres sustituyentes en el nitrógeno son los enumerados en el nombre. Por ejemplo, el término "cicloalquenil amina" se refiere a cicloalquenil-NH2, en donde "cicloalquenilo" es como se define aquí. El término "diheteroarilamina" se refiere a NH(heteroarilo)2, en donde "heteroarilo" es como se define en este documento y así sucesivamente.
[0094] Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0095] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
[0096] Como se usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar a las composiciones ingredientes activos complementarios.
[0097] El "infarto de miocardio" es la necrosis irreversible del músculo cardíaco secundaria a una isquemia prolongada. El aumento de la contractilidad del miocardio, la capacidad intrínseca del miocardio para contraerse, después de un infarto de miocardio exacerba la lesión cardíaca y la disfunción de la bomba. Todos los factores que provocan un aumento de la contractilidad actúan provocando un aumento de [Ca2+] intracelular durante la contracción.
[0098] "Arritmia" se refiere a cualquier frecuencia cardíaca anormal. La bradicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente lenta, mientras que la taquicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente rápida. Como se usa en el presente documento, el tratamiento de la arritmia está destinado a incluir el tratamiento de taquicardias supraventriculares tales como fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia reentrante del nódulo AV, taquicardia auricular y taquicardias ventriculares (TV), incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, síndrome de pre-excitación y Torsade de Pointes (TdP).
[0099] "La fibrilación auricular" o "AF" se produce cuando dos cámaras superiores del corazón (las aurículas derecha e izquierda) aljaba en lugar de latir y contraer rítmicamente. Electrocardiográficamente, la FA se caracteriza por una actividad eléctrica auricular muy desorganizada que a menudo resulta en un latido rápido de las dos cámaras inferiores del corazón (los ventrículos derecho e izquierdo). Los síntomas que experimentan los pacientes con FA incluyen palpitaciones, fatiga y disnea (dificultad para respirar).
[0100] Hay tres tipos conocidos de FA según la presentación y la duración de la arritmia: a) FA paroxística: FA recurrente (>2 episodios) que comienza y termina espontáneamente en 7 días (la FA paroxística comienza y se detiene espontáneamente); b) FA persistente: FA sostenida que dura más de 7 días o requiere su terminación mediante cardioversión farmacológica o eléctrica (descarga eléctrica); y c) FA permanente: FA de larga duración (de >1 año de duración) en donde no se puede mantener el ritmo sinusal normal incluso después del tratamiento, o cuando el paciente y el médico han decidido permitir que continúe la FA sin más esfuerzos para restaurar el ritmo sinusal.
Nomenclatura
[0101] Los nombres de los compuestos de la presente divulgación se proporcionan usando software ACD/Nombre para nombrar químicos compuestos (Advanced Chemistry Development, Inc, Toronto, Canadá). Otros compuestos o radicales se pueden nombrar con nombres comunes o nombres sistemáticos o no sistemáticos. La denominación y numeración de los compuestos de la divulgación se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I:
Figure imgf000011_0001
2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-(propilamino)butilo)isonicotinamida
Compuestos
[0102] Por consiguiente, una realización de la presente descripción proporciona nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de quinasa CaM. En una realización del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
en donde
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C14-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, -NHSO2Ra, y C0-C6 alquileno-NRaRb;
R2 y R3 son cada uno H;
X es CH o N;
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquiloNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o C1-C6 alquilheterocíclico, en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C6 átomos de cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; e
Y, R9 y R10 son como se describieron previamente.
[0103] En una realización, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula II:
Figure imgf000013_0001
en donde
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo, o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alcoxi, - OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, NHSO2Ra y C0-C6 alquileno-NRaRb;
X es CH o N;
R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo, o C1-C6 alquilheterocíclico; donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O R a, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y alquilheterocíclico C1-C6; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -O C1-C6 alquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SÜ2Re, SÜ2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, o C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo;
R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C3 alquil-O-heteroarilo, C1-C3 alquil-O-heterociclilo, C1-C3 alquilo-O-arilo, C1-C3 alquilNH2; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con otro grupo R7 o R8 para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO2R14 y O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, -NH- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NHC1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, y -C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C1-C6 alquilo, -C 1- C 6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de el grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1- C 6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0104] En una realización del compuesto de fórmula (II),
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C14-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, -NHSO2Ra, y C0-C6 alquileno-NRaRb;
R2 y R3 son cada uno H;
X es CH o N;
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquiloNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o alquilheterocíclico C1-C6; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C 6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C 6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O -Ci-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; e
Y, R9 y R10 son como se describieron previamente.
[0105] En una realización del compuesto de fórmula (II),
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C14-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, -NHSO2Ra, y C0-C6 alquileno-NRaRb;
R2 y R3 son cada uno H;
X es N;
R4 es H, NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, CO-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o alquilheterocíclico C1-C6; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo, y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H;
R6 es H.
[0106] En una realización de la presente descripción, se proporciona el compuesto de Fórmula (III)
Figure imgf000015_0001
en donde
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, o C1-C6 alquilo;
X es CH o N;
R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo, o C1-C6 alquilheterocíclico;
en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1- C 6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaR,b SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -O C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, alcoxi C1-C6, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)o C 1-C6 alquilo, alquilo C0-C3 NRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, o C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo;
R6 es H, amino, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilo-OH, o C1-C6 combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C3 alquil-O-heteroarilo, C1-C3 alquil-O-heterociclilo, C1-C3 alquilo-O-arilo, C1-C3 alquilNH2; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo
R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con otro grupo R7 o R8 para formar un sistema de anillos opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO2R14 y O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico con puente mono, bicíclico o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, - NH- C1-C6 alquilo, C1 C 6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NHC1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, y -C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C1-C6 alquilo, -C 1- C 6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0107] En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula (III), R4 es H. En algunas realizaciones, R5 es H. En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula (III), X es N y en ciertas realizaciones, X es CH.
[0108] En una realización del compuesto de fórmula (III),
R3 es H;
X es CH o N;
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, alquilo C0-C3 NRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 C1-C6 alquilo alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o alquilheterocíclico C1-C6; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar mono, bicíclico puenteado o grupo heterocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido.
[0109] En una realización del compuesto de fórmula (III),
X es N;
R4 es H, NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, alquilo C0-C3 NRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o alquilheterocíclico C1-C6; en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo,C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcR d, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar mono, bicíclico puenteado o grupo heterocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H;
R6 es H.
[0110] En otra realización, la descripción proporciona compuestos de Fórmula (IV):
Figure imgf000018_0001
en donde
R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC alquilo C2-C6 NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, -O-C0-C3 alquilheterociclilo o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1- C 6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaR,b SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, alquilo C0-C3 NRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 C1-C6 alquilo alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, SÜ2Rc, SÜ2NRcRd y C1-C6 alquil-O -Ci-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico; Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C3 alquil-O-heteroarilo, C1-C3 alquil-O-heterociclilo, C1-C3 alquilo-O-arilo, C1-C3 alquilNH2; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con otro grupo R7 o R8 para formar un sistema de anillos opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO2R14 y O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, - NH- C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NHC1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, y -C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C1-C6 alquilo, -C 1- C 6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0111] En una realización del compuesto de fórmula (IV),
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, alquilo C0-C3 NRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido.
[0112] En una realización del compuesto de fórmula (IV),
R4 es H, NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C (O )C i-C 6 alquilo, -C (O )O C i-C6 alquilo, alquilo C0-C3 NRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C i-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico,o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C 6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H.
[0113] En otra realización, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula V:
Figure imgf000020_0001
en donde
R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2-C6 alquiloNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1- C 6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaR,b SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -O C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHCi-C3 alquilo, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C3 alquil-O-heteroarilo, C1-C3 alquil-O-heterociclilo, C1-C3 alquilo-O-arilo, C1-C3 alquilNH2; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con otro grupo R7 o R8 para formar un sistema de anillos opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO2R14 y O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico con puente mono, bicíclico o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, - NH- C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NHC1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, y -C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0114] En una realización del compuesto de fórmula (V),
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1C 6 alquilo-O-Ci-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C 6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido.
[0115] En una realización del compuesto de fórmula (V),
R4 es H, NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2,C 1-C 3 alquilC(O)NH C1-C3 alquilC1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquiloSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo; Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH; R6 es H.
[0116] En otra realización, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula VI:
Figure imgf000022_0001
en donde
R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O R a, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho heteroarilo, mono, bicíclico puenteado o carbocíclico espirocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, cicloalquilo SO2 C3-C6, arilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 0, 1, 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C1-C3 alquil-O-heteroarilo, C1-C3 alquil-O-heterociclilo, C1-C3 alquilo-O-arilo, C1-C3 alquilNH2; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con un otro R7 o R8 grupo para formar un sistema de anillos opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO2R14 y O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico con puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, - NH- C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, -NHC1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, y -C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0117] En una realización del compuesto de fórmula (VI);
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquiloOH, C1-C6, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido.
[0118] En una realización del compuesto de fórmula (VI);
R4 es H, NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 C1-C6 alquilo alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H.
[0119] En consecuencia, la presente descripción proporciona nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de CaM quinasa. En una forma de realización, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula VII:
Figure imgf000025_0001
en donde
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, -SC1-C6 alquilo, -NHSO2Ra, y C0-C6 alquileno-NRaRb;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo y C1-C6 alquilo;
cada X es independientemente CH o N; siempre que no haya más de 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
R4 está ausente cuando X al que está unido es N; o R4 es H, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, espirocíclico o con puente; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO2Ra, y SO2NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)o C 1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-Ci-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2, NHC1-C6 alquilo, N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi;
R6 es H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilo-OH, o C1-C6 alcoxi; o R6 se combina con Y, R9, o R10 para formar un nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3 ;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C3 alquilOH, C1-C3 alquilNH2 y C1-C3 alquil-O-heterocíclico; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; o un grupo R7 se combina con otro grupo R7 o R8 para formar un sistema de anillo opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico, con puente o espirocíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo; en donde los sustituyentes opcionales incluyen 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, NH2, ciano, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, y C3-C8 cicloalquilo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilC3-C 8 cicloalquilo, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14 o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO2NR13R14, -N R13SO2R14, -N R12SO2NR13R14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO2R14, y -O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, -NH- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2, NH- C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilo y-C1-C6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C1-C6 alquilo, -C1-C6 alquilOH, C3-C8 cicloalquilo, -OH, -NH2, y -NH-C1-C6 alquilo; cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C1-C6 alquilo, grupo C3-C8 cicloalquilo o heterocíclico, el grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -N(CH3)2, C1-C6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0120] En una realización del compuesto de fórmula (VII):
R4 es H, NRaRb, -OC2-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
solo un grupo X es N;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)o C 1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo, y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H, C1-C6 alquilo o C3-C8 cicloalquilo; o
R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido.
[0121] En una realización del compuesto de fórmula (VII):
R4 es H, NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)o C 1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 C1-C6 alquilo alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C 6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH;
R6 es H.
[0122] En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos de fórmula I a VII, el grupo R4 es H o halo. En una realización del compuesto de fórmula (VII), sólo dos de los grupos X son N.
[0123] En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos de fórmula I a VII, el grupo R4 se selecciona del grupo constituido por halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilNRaRb, -alquilo C2-C6 NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, y -NRaC(O)ORa, en donde Ra y Rb son como se describió anteriormente.
[0124] En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos de fórmula I a VII, el grupo R4 es arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico, en puente o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo, o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combina para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, espirocíclico o con puente en donde dicho heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilOH, -OC1-C6 alquilo, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, C1-C6 alquil-OC1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SÜ2Ra, y SÜ2NRaRb; en donde Ra y Rb son como se describen previamente.
[0125] En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos de fórmula I a VII, el grupo
R4 es NRaRb, C1-C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -C(O)C1-C6 alquilo, -C(O)o C 1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRcRd, C1-C3 alquilC(O)NH2, C1-C3 alquilC(O)NHC1-C 3 alquilo, C1-C6 alquilo C3-C6 cicloalquilo, SO2C1-C3 alquilo, SO2C3-C6 cicloalquilo, -C1-C3 alquilSO2NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO2Rc, SO2NRcRd y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C2-C6 alquiloOH, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, SO2C1-C6 alquilo y C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo espirocíclico heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2, NHC1-C3 alquilo, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilC3-C 6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO2Re, SO2NReRf y C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalquilo, -OC1-C6 haloalquilo y C1-C6 alquilo-OH; y
R6 es H.
[0126] En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos de fórmula I a VII, el grupo R4 es es arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, -OC0-C3 alquilheterociclilo o C1-C6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquiloOH, C1-C6 alcoxi, -OC1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo-O-C1-C6 alquilo, C0-C3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC1-C3 alquilNRaRb, SO2Ra, -NHSO2Ra, SO2NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y C1-C6 alquilheterocíclico.
[0127] En ciertas realizaciones de los compuestos de cualquiera de Fórmula I-VII, R4 es uno cualquiera de los grupos seleccionados de:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
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[0128] En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I a VII, el grupo R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000030_0002
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[0129] En ciertas realizaciones de compuestos de una cualquiera de la fórmula I a VII, el grupo R6 es H.
[0130] En aún otra realización, la divulgación proporciona un compuesto o grupos de compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por:
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino) propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((hexahidro-1 H-pirrolizin-7a-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino) propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(((2S ,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(((2S ,4S )-1 -etil-4-fluoropirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4 ,5-b]pir'idin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R) -N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S) -N-((2-propilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-((2-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((R)-1-((S)-pirrolidin-2-il)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(2-((2,2-difluoroetil)amino) propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(1-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)propan-2-il)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida; N-(azepan-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-((2-isobutilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R) -N-((2-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; N-(piperidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S) -N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-((2-hidroxietil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(propilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-((2-fluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-aminobutil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-((ciclopropilmetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-((2,2-difluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)isonicotinamida;
(R) -N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S) -N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(isopropilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(isopropilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R) -N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S) -N-(pirrolidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(piperidin-2-ilmetil)isonicotinamida;
N-((3,3-dimetilazetidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R) -N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S) -N-(2-aminopropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((2S)-2-(sec-butilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-aminobutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-amino-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-aminopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-((pirimidin-2-ilmetil)amino)propil)isonicotinamida;
N-(2-((ciclopropilmetil)amino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-(propilamino)butil)isonicotinamida;
N-(2-((ciclopropilmetil)amino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(3-metil-2-(propilamino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(etilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((1S ,2S)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(2-amino-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(2-(dietilamino)-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(2-(etilamino)-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino)pentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(1-aminopropan-2-il)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((1 R,2S)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-amino-2-metilpropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-aminoetil)-N-etil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(2-amino-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(etilamino)-2-metilpropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il) (1,8-diazaespiro[5,5]undecan-1 -il)metanona;
(R)-N-(2-(etilamino)-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-N-(2-(dietilamino)-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((1 R,2R)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((1 S, 2R)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(isopropilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R) -N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S) -N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
((5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il) (2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; ((1 S)-3,9-diazabiciclo[3,3,2] decan-3-ilo) (2-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; (S)-(2-(aminometil)-4 ,4-difluoropirrolidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; (R) -(2-(aminometil)pirrolidin-1 -il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; ((1 R)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,2] decan-7-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; ((1 R,6S)-3,9-diazabiciclo[4 ,2,1] nonan-9-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona; (S) -(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R) -(2-metilpiperazin-1 -il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S) -(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((4aR,8R,8aS)-8-aminooctahidroquinolin-1 (2H)-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((1S ,5R,6S)-6-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; (2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(2,6-diazaespiro[4,5] decan-6-il)metanona;
((S)-2-((S)-1-aminoetil)piperidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((1S,6R)-3,10-diazabiciclo[4,3,1]decan-10-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(hexahidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((R)-2-((S)-pirrolidin-2-il)piperidin-1-ilo)metanona;
((4aR,7S,7aR)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona;
(octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((4aR,7R,7aR)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona;
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(1,7-diazaespiro[4,5] decan-1 -il)metanona;
((4aS,8R,8aR)-8-aminooctahidroquinolin-1 (2H)-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; ((4aS,7S,7aS)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona;
((1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((4aR,8aR)-octahidro-1,7-naftiridin-1 (2H)-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona; (S)-2-amino-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-isopropil-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-etil-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona;
(S) -N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(trifluorometil)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; (S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona;
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S) -N-(2-(dietilamino)propil)-2-metoxi-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-2-amino-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-ciclopropil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il) metanona;
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; (S) -2-etil-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-amino-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-isopropil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-ciclopropil-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-cloro-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(2-amino-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)metanona; (2-amino-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)metanona;
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(terc-butil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R)-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; (R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-cloro-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(R)-(5-amino-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(2-(aminometil)piperidin-1-il)metanona;
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-(metilamino)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona; ((R)-2-((R)-1-aminoetil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S) -N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-2-(3-cianoazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(difluorometoxi)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-2-(azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(N-metilsulfamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3-(N-ciclopropilsulfamoil)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-2-(3-(ciclopropanosulfonamido)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; N-((1-aminociclobutil)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; N-((hexahidro-1 H-pirrolizin-7a-il)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(((3-(pirrolidin-1-il)oxetan-3-il)metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida; (S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; N-((1-aminociclobutil)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida; (S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-((isoxazol-3-ilmetil)sulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(isotiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((N-metilmetil)sulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(etilsulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-2-(ciclopropanosulfonamido)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(metilsulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(etilsulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-((1-metiletil)sulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etilureido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-etilo (4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamato; (S)-isopropilo (4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamato;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-propionamido-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-isobutiramido-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(oxetan-3-ilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida; (S)-N-(1-(4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-2-il)azetidin-3-il) oxazol-2-carboxamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(3,3-dimetilureido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3-(ciclopropanocarboxamido)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilsulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3-acetamidoazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-2-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-2-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(piperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida; (S)-2-(3-carbamoilazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-morfolino-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(((1 H-pirazol-3-il)metil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(ciclopropilamino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etil-3-hidroxiazetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-metoxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-morfolinoetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-metoxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(metilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-((1 H-pirazol-4-il)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2 - (((S)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(((1 H-imidazol-2-il)metil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-((2-amino-2-oxoetil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-((1 H-imidazol-2-il)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-sulfamoiletil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3,3-bis(hidroximetil)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(metilamino)-2-oxoetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-metoxipiperidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(dimetilamino)-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5,5-difluoro-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(1 H -1 ,2, 4-triazol-1 -il)isonicotinamida; 2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-((1 -etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-(2-(dietilamino)etil)-2-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(dietilamino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(etilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-((R)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(etilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2 - ((S)-2-(ciclopropilcarbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propilo)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida;
2-((S)-2-((ciclopropilmetil)carbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(dimetilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(dietilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-fluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2,2-difluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2 - ((2S)-2-(3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-(metilsulfonamido)azetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoxi(metil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoxicarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(morfolin-4-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-metoxiazetidina-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
Ácido (S)-1-(4-(((S)-2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-2-il)azetidin-2-carboxílico;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-hidroxietil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroxi(metil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-((S)-2-carbamoilazetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2 - ((S)-2-((cianometil)carbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-metoxietil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(etilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(isotiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-((R)-3-cianopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-((S)-3-cianopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-oxopiperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
2-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
2-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(2-((2-(1 H-imidazol-1 -il)etil) (metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)((1 S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)metanona;
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-((2-metoxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-6-(5-(tiofen)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona; ((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)piridin-4 - il)metanona;
((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)piridin-4-il)metanona;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(isoxazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 H-pirazol-3-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamide; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2,6-bis(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(tiazol-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(oxazol-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-2-(1-(2-cianoetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-metoxipropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-(pirazin-2-il)etoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxipropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida;
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida; y (S)-3-(((4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)oxi)metil)piridina 1-óxido
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
Realizaciones adicionales
[0131] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente divulgación son eficaces en el tratamiento de afecciones o enfermedades que se sabe que responden a la administración de inhibidores de la calcodulina quinasa II (CAM K), incluidas, entre otras, enfermedades cardiovasculares arritmia.
[0132] Por consiguiente, se proporciona en este documento un compuesto para usar en un método para tratar o prevenir la arritmia en un sujeto humano que comprende administrar un compuesto como se describe en este documento o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en este documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable al sujeto.
[0133] También se proporciona en el presente documento un compuesto para uso en un método para tratar o prevenir la fibrilación auricular en un ser humano que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable al sujeto.
[0134] También se proporciona en el presente documento un compuesto para uso en un método de tratamiento de infarto de miocardio en un sujeto humano que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en este documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable al sujeto.
[0135] También se proporciona en el presente documento un compuesto de cualquiera de las realizaciones o combinaciones de realizaciones proporcionadas en la presente memoria útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de arritmias.
Composiciones farmacéuticas y administración
[0136] Los compuestos proporcionados de acuerdo con la presente divulgación se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes y cargas. Diluyentes, incluida la solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeabilidad, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co, Filadelfia, PA 17 a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS banquero y C T Rhodes, Eds.)
[0137] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos de administración de agentes aceptados que presentan utilidades similares, incluyendo rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria.
[0138] Un modo para la administración es parenteral, particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente divulgación pueden incorporarse para la administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
[0139] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto de acuerdo con la presente descripción en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se especifica anteriormente, como se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo. Preferiblemente, para la administración parenteral, se preparan soluciones inyectables estériles que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo, de 0,1 a 700 mg, de un compuesto descrito en el presente documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del paciente individual, gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
[0140] La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de acuerdo con la divulgación. La administración puede ser mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico, o similares. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento, el ingrediente activo normalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye en un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0141] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0142] Las composiciones de la descripción se pueden formular de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de EE. UU. N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente divulgación en cantidades controladas.
[0143] La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.023,252, 4,992,445 y 5.001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0144] Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Preferiblemente, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g, o alternativamente, o 100 mg a 500 mg, de un compuesto descrito en este documento, y para administración parenteral, preferiblemente de 0,1 mg a 700 mg, o alternativamente, 0,1 mg a 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del paciente individual, gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
[0145] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0146] Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una dosificación forma que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0147] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Métodos de uso
[0148] Además de los métodos de uso descritos hasta ahora, los compuestos de la presente divulgación (es decir, compuestos de fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII) también son útiles como tratamiento o tratamiento adyuvante para procedimientos cardiovasculares y no cardiovasculares (pre o postoperatorios) que pueden verse afectados por afecciones mediadas por los niveles de CAM K. Un ejemplo de ello es la necesidad de tener cardioprotección perioperatoria en cirugía no cardíaca. Otro ejemplo es el uso como tratamiento o tratamiento adjunto (en combinación con otros agentes) o la mejora de los efectos secundarios cardiovasculares de la quimioterapia. Por ejemplo, los quimioterapéuticos con antraciclinas pueden causar toxicidades cardiovasculares que pueden limitar el uso o la utilidad de tales terapias. Además, en los EE. UU. Se ha informado que hasta más de 50 millones de personas se someten a cirugía no cardíaca cada año y hasta 2 millones de personas tienen complicaciones cardíacas relacionadas con cirugías no cardíacas. Los betabloqueantes se utilizan según las pautas para reducir la incidencia de complicaciones cardíacas en tales procedimientos. Sin embargo, se informa que los betabloqueantes aumentan sustancialmente el riesgo de hipertensión, accidente cerebrovascular o muerte. Por tanto, el uso de un agente cardioprotector tal como un compuesto de la presente divulgación individualmente o en combinación con otros agentes útiles descritos en este documento proporciona un medio para efectuar cirugía no cardíaca y también reducir el riesgo de riesgos cardíacos operativos peligrosos.
Terapia de combinación
[0149] Los pacientes que están siendo tratados mediante la administración de los inhibidores de la cinasa CaM de la divulgación a menudo presentan enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Por tanto, un aspecto de la divulgación es un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular o enfermedad relacionada con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares que comprende la administración de un compuesto de la divulgación (es decir, el compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII) en combinación con uno o más compuestos útiles para el tratamiento de tales enfermedades en un sujeto, particularmente un sujeto humano, en un ser humano que lo necesite.
Terapia de combinación de agentes cardiovasculares
[0150] Enfermedades o condiciones relacionadas cardiovasculares que pueden beneficiarse de un tratamiento de combinación de bloqueadores de canales de sodio tardío de la divulgación con otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, angina incluso angina estable, angina inestable (UA), angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto de miocardio sin STE (IAMSEST), hipertensión pulmonar que incluye hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (o crónica) e insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (disfunción diastólica), insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
[0151] Los agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de enfermedades o condiciones cardiovasculares relacionados con el mismo incluyen antianginosos, agentes de insuficiencia cardiaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, y reductores de lípidos agentes. Los agentes antiarrítmicos incluyen compuestos inhibidores tardíos de INa como ranolazina y eleclazina. La ranolazina se describe en la patente de EE. UU. 6,617,328. La eleclazina se describe en la patente de E e . UU. 8,586,732. Otros agentes cardiovasculares que pueden combinarse con compuestos de la presente invención para obtener resultados beneficiosos incluyen inhibidores de A S K -1. Un ejemplo de inhibidor de ASK-1 es selonsertib. Selonsertib se describe en la patente de EE. Uu .8,742,126.
Antianginosos
[0152] Los antianginosos incluyen betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio y nitratos. Los betabloqueantes reducen la necesidad de oxígeno del corazón al reducir su carga de trabajo, lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca y una contracción cardíaca menos vigorosa. Ejemplos de betabloqueantes incluyen acebutolol (Sectral®), atenolol (Tenormin®), betaxolol (Kerlone®), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac®), bisoprolol (Zebeta®), carteolol (Cartrol®), esmolol (Brevibloc®), labetalol (Normodyne®, Trandate®), metoprolol (Lopressor®, Toprol® XL), nadolol (Corgard®), propranolol (Inderal®), sotalol (Betapace®) y timolol (Blocadren®).
[0153] Los nitratos dilatan las arterias y venas lo que aumenta el flujo sanguíneo coronario y la disminución de la presión arterial. Los ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida e isosorbida-5-mononitrato.
[0154] Los antagonistas del calcio impiden el flujo normal de calcio en las células del corazón y los vasos sanguíneos, lo cual da lugar a que los vasos sanguíneos se relajen de ese modo, aumentando el suministro de sangre y oxígeno al corazón. Ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio incluyen amlodipina (Norvasc®, Lotrel®), bepridil (Vascor®), diltiazem (Cardizem®, Tiazac®), felodipina (Plendil®), nifedipina (Adalat®, Procardia®), nimodipina (Nimotop®), nisoldipina (Sular®), verapamilo (Calan®, Isoptin®, Verelan®) y nicardipina.
Agentes de la insuficiencia cardíaca
[0155] Los agentes utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca incluyen diuréticos, inhibidores de la ECA, vasodilatadores y glucósidos cardiacos. Los diuréticos eliminan el exceso de líquidos en los tejidos y la circulación aliviando así muchos de los síntomas de la insuficiencia cardíaca. Los ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn®), furosemida (Lasix®), bumetanida (Bumex®), espironolactona (Aldactone®) y eplerenona (Inspra®).
[0156] Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) reducen la carga de trabajo sobre el corazón mediante la expansión de los vasos sanguíneos y resistencia al flujo sanguíneo decreciente. Ejemplos de inhibidores de la ECA incluyen benazepril (Lotensin®), captopril (Capoten®), enalapril (Vasotec®), fosinopril (Monopril®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®), moexipril (Univasc®), perindopril (Aceon®), quinapril (Accupril®), ramipril (Altace®) y trandolapril (Mavik®).
[0157] Los vasodilatadores reducen la presión sobre los vasos sanguíneos haciendo que se relajen y expandan. Los ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina, metildopa y riociguat. Los inhibidores de la ECA, los nitratos, los activadores de los canales de potasio y los bloqueadores de los canales de calcio también actúan como vasodilatadores.
[0158] Los glucósidos cardíacos son compuestos que aumentan la fuerza de las contracciones del corazón. Estos compuestos fortalecen la capacidad de bombeo del corazón y mejoran la actividad de los latidos cardíacos irregulares. Los ejemplos de glucósidos cardíacos incluyen digital, digoxina y digitoxina.
Agentes antitrombóticos
[0159] Los antitrombóticos inhiben la capacidad de coagulación de la sangre. Hay tres tipos principales de antitrombóticos: inhibidores plaquetarios, anticoagulantes y agentes trombolíticos. Los inhibidores de plaquetas inhiben la actividad de coagulación de las plaquetas, reduciendo así la coagulación en las arterias. Los ejemplos de inhibidores plaquetarios incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (Plavix®), prasugrel (Effient®), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina e inhibidores de la glicoproteína llb/liblacibanimab, tales como aboflacibrimab eptifibatida (Integrelin®). Los betabloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio también tienen un efecto inhibidor de las plaquetas.
[0160] Los anticoagulantes evitan que los coágulos de sangre crezcan y evitan la formación de nuevos coágulos. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen bivalirudina (Angiomax®), warfarina (Coumadin®), heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoid, lepirudina y argatroban.
[0161] Los agentes trombolíticos actúan para descomponer un coágulo de sangre existente. Los ejemplos de agentes trombolíticos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa y tenecteplasa (TNK) y activador del plasminógeno tisular (t-PA).
Agentes antiarrítmicos
[0162] Los agentes antiarrítmicos se utilizan para trastornos a tratar de la frecuencia cardíaca y el ritmo. Los ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen amiodarona, dronedarona, quinidina, procainamida, lidocaína y propafenona. Los glucósidos cardíacos y los betabloqueantes también se utilizan como agentes antiarrítmicos.
Agentes antihipertensivos
[0163] Los agentes antihipertensivos se usan para la hipertensión delicia, una condición en donde la presión arterial es consistentemente superior a la normal. La hipertensión se asocia con muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis y la formación de coágulos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas alfa-1-adrenérgicos, como prazosina (Minipress®), mesilato de doxazosina (Cardura®), clorhidrato de prazosina (Minipress®), prazosina, politiazida (Minizide®) y clorhidrato de terazosina (Hytrin®); antagonistas beta-adrenérgicos, como propranolol (Inderal®), nadolol (Corgard®), timolol (Blocadren®), metoprolol (Lopressor®) y pindolol (Visken®); agonistas de los receptores adrenérgicos alfa centrales, como clorhidrato de clonidina (Catapres®), clorhidrato de clonidina y clortalidona (Clorpres®, Combipres®), acetato de guanabenz (Wytensin®), clorhidrato de guanfacina (Tenex®), metildopa (Aldomet®), metilzidepa y clorotia (Aldoclor®), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril®); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tales como labetalol (Normodyne®, Trandate®), carvedilol (Coreg®); agentes bloqueadores de neuronas adrenérgicas, tales como guanetidina (Ismelin®), reserpina (Serpasil®); antihipertensivos que actúan sobre el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), guanabenz (Wytensin®); agentes anti-angiotensina II; Inhibidores de la ECA, como perindopril (Aceon®) captopril (Capoten®), enalapril (Vasotec®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®); antagonistas del receptor de angiotensina-II, tales como candesartan (Atacand®), eprosartan (Teveten®), irbesartan (Avapro®), losartan (Cozaar®), telmisartan (Micardis®), valsartan (Diovan®); bloqueadores de los canales de calcio, tales como verapamilo (Calan®, Isoptin®), diltiazem (Cardizem®), nifedipina (Adalat®, Procardia®); diuréticos; vasodilatadores directos, tales como nitroprusiato (Nipride®), diazóxido (Hyperstat® IV), hidralazina (Apresoline®), minoxidil (Loniten®), verapamilo; y activadores de los canales de potasio, como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil y pinacidil.
Agentes reductores de lípidos
[0164] Agentes de disminución de lípidos se utilizan para disminuir las cantidades de colesterol o azúcares grasos presentes en la sangre. Ejemplos de agentes reductores de lípidos incluyen bezafibrato (Bezalip®), ciprofibrato (Modalim®) y estatinas, como atorvastatina (Lipitor®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®), mevastatina, pitavastatina (Livalo®, Pitava®) pravastatina (Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®) y simvastatina (Zocor®).
[0165] En esta descripción, el paciente que se presenta con un evento de enfermedad coronaria aguda a menudo sufre de condiciones médicas secundarias tales como uno o más de un trastorno metabólico, un trastorno pulmonar, un trastorno vascular periférico, o un trastorno gastrointestinal. Dichos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento de una terapia de combinación que comprende administrar al paciente un compuesto como se describe en este documento (por ejemplo, Fórmula I, II, III, IV, V o VI) en combinación con al menos un agente terapéutico.
Terapia de combinación de trastornos pulmonares
[0166] Trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afección relacionada con los pulmones. Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y enfisema.
[0167] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores que incluyen agonistas beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides y suplementos de electrolitos. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina (Brethaire®, Bricanyl®), albuterol (Proventil®), salmeterol (Serevent®, Serevent Diskus®), teofilina, bromuro de ipratropio (Atrovent®), tiotropio (Spiriva®), metilprednisolona (Solu-Medrol®, Medrol®), magnesio y potasio. Por tanto, un aspecto de la divulgación es un método para tratar un trastorno pulmonar que comprende administrar un compuesto de la divulgación en combinación con uno o más compuestos útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en un ser humano que lo necesite.
Terapia combinada de trastornos metabólicos
[0168] Ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, que incluye diabetes de tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol sérico elevado y triglicéridos elevados.
[0169] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípidos, como se describe en la sección "Terapia de combinación de agentes cardiovasculares" anterior. Los agentes terapéuticos adicionales utilizados para tratar trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y miméticos de incretinas. Por tanto, un aspecto de la divulgación es un método para tratar una enfermedad metabólica que comprende administrar un compuesto de la divulgación en combinación con uno o más compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en un ser humano que lo necesite.
Terapia de combinación de trastornos vasculares periféricos
[0170] Trastornos vasculares periféricos son trastornos relacionados con los vasos sanguíneos (arterias y venas) situados fuera de corazón y al cerebro, incluyendo, por ejemplo la enfermedad arterial periférica (PAD), una condición que se desarrolla cuando las arterias que suministran la sangre que llega a los órganos internos, brazos y piernas se bloquea total o parcialmente como resultado de la aterosclerosis.
Terapia de combinación de trastornos gastrointestinales
[0171] Trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y condiciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), gastroenteritis, gastritis y enfermedad ulcerosa péptica y pancreatitis.
[0172] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de la bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), omeprazol (Prilosec®), rabeprazol; bloqueadores H2, como cimetidina (Tagamet®), ranitidina (Zantac®), famotidina (Pepcid®), nizatidina (Axid®); prostaglandinas, como misoprostol (Cytotec®); sucralfato; y antiácidos.
Terapia de combinación de antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes anti-ansiedad
[0173] Los pacientes que presentan un evento de enfermedad coronaria aguda pueden exhibir condiciones que se benefician de la administración de agente o agentes que son antibióticos, analgésicos, agentes antidepresivos y anti­ ansiedad en combinación terapéutica con un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, Fórmula III, III, IV o V).
Antibióticos
[0174] Los antibióticos son agentes terapéuticos que matan o detienen el crecimiento de microorganismos, incluyendo tanto bacterias como hongos. Ejemplos de agentes antibióticos incluyen antibióticos p-lactama, que incluyen penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, como cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Duricef®), cefalexina (Keflex®), cefradina (Velosef®), cefaclor (Ceclor®), cefuroxima (Ceftin®), cefprozil (Cefzil®), loracarbef (Lorabid®), cefixima (Suprax®), cefpodoxima proxetil (Vantin®), ceftibuten (Cedax®), cefdinir (Omnicef®), ceftriaxona (Rocephin®), carbapenemas y monobactamas; tetraciclinas, como tetraciclina; antibióticos macrólidos, como eritromicina; aminoglucósidos, tales como gentamicina, tobramicina, amikacina; quinolonas como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, como clindamicina; oxazolidinoes, como linezolid; y antibióticos de sulfa, como sulfisoxazol.
Analgésicos
[0175] Los analgésicos son agentes terapéuticos que se utilizan para aliviar el dolor. Los ejemplos de analgésicos incluyen opiáceos y morfinomiméticos, tales como fentanilo y morfina; paracetamol; AINE e inhibidores de la CO X-2.
Agentes antidepresivos y ansiolíticos
[0176] Antidepresivos y agentes contra la ansiedad incluyen los agentes utilizados para tratar los trastornos de ansiedad, depresión, y los que se utilizan como sedantes y tranquilizantes. Los ejemplos de agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen benzodiazepinas, tales como diazepam, lorazepam y midazolam; enzodiazepinas; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); escitalopram (Lexapro®, Cipralex®); fluoxetina (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); venlafaxina (Effexor® XR, Efexor®); citalopram (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); paroxetina (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); trazodona (Desyrel®); amitriptilina (Elavil®); y bupropión (Wellbutrin®, Zyban®).
[0177] Por consiguiente, un aspecto de la divulgación proporciona una composición que comprende los bloqueadores de los canales de sodio tardío de la divulgación (es decir, el compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII) y al menos un agente terapéutico. En una realización alternativa, la composición comprende los bloqueadores de los canales de sodio tardío de la divulgación y al menos dos agentes terapéuticos. En realizaciones alternativas adicionales, la composición comprende los bloqueadores de los canales de sodio tardío de la divulgación y al menos tres agentes terapéuticos, los bloqueadores de los canales de sodio tardío de la divulgación y al menos cuatro agentes terapéuticos, o los bloqueadores de los canales de sodio tardío de la divulgación y al menos cinco agentes terapéuticos.
[0178] Los métodos de terapia de combinación incluyen co-administración de una única formulación que contiene los bloqueadores de los canales de sodio tardío de la divulgación (es decir, compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI o VII) y el agente o agentes terapéuticos, administración esencialmente contemporánea de más de una formulación que comprende el bloqueador de canales de sodio tardío de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos, y la administración consecutiva de un bloqueador de canales de sodio tardío de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos, en cualquier orden, en donde preferiblemente hay un período de tiempo en donde el bloqueador de canales de sodio tardío de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos ejercen simultáneamente su efecto terapéutico.
Síntesis de los compuestos ejemplares
[0179] Los compuestos de la descripción pueden prepararse usando métodos descritos en este documento y modificaciones rutinarias de los mismos que serán evidentes dada la descripción en el presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de este documento. La síntesis de compuestos típicos descritos en este documento, por ejemplo, compuestos que tienen estructuras descritas por una o más de Fórmula I -VII u otras fórmulas o compuestos descritos en este documento, se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores químicos.
Síntesis generales
[0180] Las realizaciones típicas de los compuestos de acuerdo con la presente descripción se pueden sintetizar usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones de la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente.
Parámetros de reacción de síntesis
[0181] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
[0182] Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y las referencias allí citadas.
[0183] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0184] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por conocidos procedimientos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), Emka Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 -15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 -5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volúmenes 1 -40 (John Wiley, and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley, and Sons, 5a Edición, 2001), y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc, 1989).
[0185] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen conjuntamente con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“TH F”), dimetilformamida (“DMF”), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0186] El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
[0187] Los compuestos de la descripción incluyendo los compuestos de Fórmula I - VII se pueden preparar al proporcionar primero una piridina adecuadamente sustituida, a continuación, la fijación de los sustituyentes deseados usando condiciones de acoplamiento adecuadas (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki, la reacción de Mitsunobu, alquilación, etc.), y luego ciclando la porción imidazol del núcleo bicíclico. Ejemplos de procesos se muestran en los siguientes esquemas para la síntesis de un compuesto de fórmula I.
[0188] El Esquema 1 muestra la preparación de compuestos de Fórmula I, en donde R1 es H (u otra fórmula como se describe en el presente documento). En el esquema 1, LG es un grupo saliente (por ejemplo, halo), PG es un grupo protector de nitrógeno y alquilo, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento. Los esquemas y procesos para preparar compuestos de fórmula I pueden adaptarse fácilmente para preparar compuestos de fórmula VII utilizando el agente de acoplamiento análogo de fórmula F por un experto en la técnica.
Figure imgf000047_0001
[0189] El compuesto de fórmula A sufre una reacción de acoplamiento con ácido borónico o éster de boronato que contiene R1 (acoplamiento Suzuki) u otro grupo que contiene metal como zinc (Acoplamiento de Negishi) o estaño (acoplamiento de Stille) u otro en presencia de un metal de transición como paladio y ligando(s) apropiado(s) como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o mezcla de disolventes que contenga DMF o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores para formar el compuesto B. El compuesto B se somete a halogenación con una fuente de halógeno como Br2 o I2 o N-bromosuccinimida u otra en presencia o ausencia de base para producir el compuesto C. El compuesto C se intercambia de halógeno para el grupo funcional que contiene boro como B(OH)2 o BPin u otro con una fuente de boro apropiada como (BPin)2 en presencia de un metal de transición como paladio y ligando(s) apropiado(s) como PPh3 o dppf u otro en un solvente polar o mezcla de solventes que contienen DMF o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores para formar el compuesto D. Alternativamente, el compuesto C puede tratarse posteriormente con una base como alquillitio y una fuente de boro como B(OAlk)3 en un disolvente tal como THF para formar el compuesto D.
[0190] Por otra parte, el compuesto de fórmula F se trata con nucleófilo que contiene R4 tal como R4H en el caso de R4 ser nitrógeno o de oxígeno o R4-M en el caso de R4 ser carbono para producir el compuesto G. Las condiciones para formar el compuesto G pueden incluir calor para inducir la reacción térmica SNAr, o llevarse a cabo en presencia de un metal de transición como paladio (acoplamiento de Suzuki o Buchwald) o cobre (acoplamiento de Ullman) y ligando(s) apropiado(s) como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o mezcla de disolventes que contenga DMF o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores. Ácido carboxílico G sufre entonces acoplamiento de péptido con una amina elegida en la presencia de un acoplamiento reactivo, tal como HATU o HBTU o cloroformiato de isobutilo o T3P u otro para formar el compuesto E.
[0191] Los compuestos D y E son entonces llevados juntos para formar el compuesto de Fórmula (I) mediante reacción de acoplamiento en presencia de un metal de transición como paladio y ligandos apropiados como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o mezcla de disolventes que contenga DMF o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas
Figure imgf000047_0002
[0192] Alternativamente, el compuesto de fórmula G se puede preparar a partir de éster de fórmula H que se trata con R1 que contiene nucleófilo tal como R1 H en el caso de R1 ser de nitrógeno o de oxígeno o R1-M en el caso de R1 ser carbono para producir el compuesto J. Las condiciones para formar el compuesto J pueden incluir calor para inducir la reacción térmica SNAr, o llevarse a cabo en presencia de un metal de transición como paladio (acoplamiento de Suzuki o Buchwald) o cobre (acoplamiento de Ullman) y ligando(s) apropiado(s) como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o mezcla de disolventes que contenga DMF o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores. El compuesto J luego se somete a hidrólisis ácida o básica para formar ácido G. Las condiciones pueden incluir hidróxido de metal alcalino u otra base acuosa, o ácido inorgánico como ácido clorhídrico o sulfúrico u otro ácido acuoso en un disolvente o mezcla de disolventes como agua, metanol, THF, dioxano y otros (Esquema B).
Figure imgf000048_0001
[0193] Alternativamente, el compuesto de fórmula F puede someterse primero a acoplamiento de péptidos con una amina elegida en la presencia de un acoplamiento reactivo, tal como HATU o HBTU o cloroformiato de isobutilo o T3P u otro para formar el compuesto K y luego tratarse con R4 que contiene nucleófilo como R4H en el caso de que R4 sea nitrógeno u oxígeno o R4-M en el caso de que R4 sea carbono para producir el compuesto E. Las condiciones para formar el compuesto E pueden incluir calor para inducir calor SNAr, o llevarse a cabo en presencia de un metal de transición como paladio (acoplamiento de Suzuki o Buchwald) o cobre (acoplamiento de Ullman) y ligandos apropiados como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o mezcla de disolventes que contienen DMF o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores (Esquema C).
Figure imgf000048_0002
[0194] Alternativamente, el compuesto de fórmula D puede someterse a acoplamiento con el compuesto de fórmula G para formar el compuesto de fórmula L. Condiciones para la formación de compuesto L puede incluir un metal de transición tal como paladio y ligando(s) apropiado(s) como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o una mezcla de disolventes que contenga d Mf o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores. A continuación, el compuesto de fórmula L sufre acoplamiento peptídico con una amina elegida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU o HBTU o cloroformiato de isobutilo o T3P u otro para formar el compuesto de fórmula (I) (Esquema D).
Figure imgf000048_0003
[0195] Alternativamente, el compuesto de fórmula D puede someterse a acoplamiento con el compuesto de fórmula J para formar el compuesto de fórmula M. Condiciones para la formación de M compuesto puede incluir un metal de transición tal como paladio y el ligando apropiado(s) como PPh3 o dppf u otro en un disolvente polar o una mezcla de disolventes que contenga d Mf o dioxano o isopropanol o agua u otros a temperaturas de 20°C y superiores. El compuesto de fórmula gluego se somete a hidrólisis ácida o básica para formar ácido L. Las condiciones pueden incluir hidróxido de metal alcalino u otra base acuosa, o ácido inorgánico como ácido clorhídrico o sulfúrico u otro ácido acuoso en un disolvente o mezcla de disolventes como agua, metanol, THF, dioxano y otros (Esquema E).
Figure imgf000049_0001
[0196] En el caso de los compuestos de fórmula (I) donde R10 = Boc, el grupo protector se puede eliminar con ayuda de TFA o HCl u otro fuerte ácido y reemplazado por otro grupo R10. Los métodos para la instalación de R10 pueden incluir, entre otros, la alquilación con haluros o triflatos de R10 y tal en presencia de la base y la aminación reductora con el aldehido o cetona correspondiente y un agente reductor como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 y otros (Esquema F).
Figure imgf000049_0002
[0197] Cuando los compuestos de Fórmula (I) donde R9 = R10 son necesarios, pueden ser preparados por doble estrategia de derivatización. Los compuestos de Fórmula (I) donde R10 = Boc y R9 = H pueden usarse como materiales de partida y el grupo protector puede eliminarse con ayuda de TFA o HCl u otro ácido fuerte y reemplazarse con R9 (igual que R10) grupo. Los métodos para la instalación de R9/R 10 pueden incluir, pero no se limitan a la alquilación con haluros o triflatos de R9/R 10 y tales en presencia de la base y la aminación reductora con el aldehido o cetona correspondiente y un agente reductor como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 y otros (Esquema G).
Ejemplo 1
[0198] N-(2-(dietilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
Figure imgf000050_0001
[0199] Síntesis de 5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1B): 5-Cloropirazolo[1,5-a]pirimidina 1A (602 mg) en un recipiente a presión de 100 ml. Se suspendieron ácido 2-tienilborónico (602 mg) y K2 CO 3 (1,2 g) en una mezcla de tolueno (30 ml), isopropanol (15 ml) y agua (15 ml). La solución se desgasificó haciendo pasar nitrógeno durante 15 min, y Pd(dppf)Cl2 -C H 2 Cl2 se añadió complejo (160 mg). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa orgánica se decantó, se filtró y se concentró hasta ~ 10 % del volumen original. En este momento, se añadieron acetato de etilo y hexanos en pequeñas porciones para provocar la formación de un precipitado. Los sólidos se filtraron y se disolvieron en MeOH al 5%/CH2Cl2 y se filtraron a través de un lecho corto de sílice con ayuda de MeOH al 10 % en CH 2 C l2. Se concentra el filtrado y el producto obtenido (rendimiento 256 mg) para el siguiente paso sin purificación adicional.
[0200] Síntesis de 3-bromo-5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1C): El producto 1B (200 mg) se disolvió en DMF (5 ml), se añadió NBS (212 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. Se concentró, se disolvió en CH 2 C l2 y se pasó a través de sílice con ayuda de 2:1 de hexanos/acetato de etilo. Se concentra el filtrado y el producto obtenido (rendimiento 59 mg) para el siguiente paso sin purificación adicional.
[0201] Síntesis de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1D): El producto 1C (200 mg), bis(pinacolato)diboro (288 mg), KOAc (209 mg) y Pd(dppf)2 Cl2 (58 mg) se agitaron en 1,4-dioxano (15 ml) a 80°C durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y la mezcla se usó directamente para el siguiente paso.
[0202] Síntesis de 2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinato de metilo (1E): El producto 1D (1,0 eq), 2-bromoisonicotinato de metilo (1,5 eq), K2 CO 3 (3 eq) y Pd(dppf)2 Cl2 (5 % en moles) en d Mf (3,5 ml) y H2 O (0,3 ml) se pusieron en un vial de microondas y se irradiaron a 120°C durante 20 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC.
[0203] Síntesis de ácido 2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotínico (1F): El producto 1E del paso anterior (60 mg) se agitó en MeOH (2,5 ml) y 2N LiOH en H2O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Purificado por HPLC de fase inversa.
[0204] Síntesis de N-(2-(dietilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (1) A un vial que contiene el producto 1 F del paso V (50 mg), diisopropiletilo (108 uL) y HATU (88,4 mg) se disolvieron en DMF (2 ml) y se añadió W,W-dietiletilendiamina como una sal de TFA (23,4 mg). Se agitó durante la noche y se sometió a cromatografía de fase inversa y el producto se aisló como una sal de TFA, 29,8 mg.
[0205] CL/EM (M+H): 421,2; 1H-RMN (h, 400 MHz, CD 3OD) 9,20 (dd, 1H, J = 1,6, 0,8 Hz), 8,95 (dd, 1H, J = 7,6 Hz), 8,80 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H, J = 5,2, 0,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 5,2, 1,6 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,42-23,47 (m, 4H), 1,40 (t, 6 H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 2
N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0206]
Figure imgf000051_0001
[0207] Se sintetizó el Compuesto 2 siguiendo el mismo procedimiento que se muestra en el Ejemplo 1 y usando el N-(2-(dietilamino)propilo) comercialmente disponible. CL/EM (M+H): 435,2; 1H-RMN (CD3OD) 59,03 (dd, 1H, J = 2,0, 0,8 Hz), 8,89 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,75 (s, 1 H), 8,64 (dd, 1 H, J = 5,2, 0,8 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 5,0, 1,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1 H), 2,65-2,74 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 2H), 1,07-1,16 (m, 9H);
Ejemplo 3
N-((hexahidro-1 H-pirrolizin-7a-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0208]
Figure imgf000051_0002
[0209] El Compuesto 3 sintetizado siguiendo el mismo proceso tal como se muestra en el Ejemplo 1 y usando el (tetrahidro-1 H-pirrolizin-7a(5H)-il)metanol comercialmente disponible como una sal TFA como su sal TFA. CL/EM (M+H): 445,1; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,71 (s, 1 H), 9,26 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 9,10 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,97-8,86 (m, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,77 (dd, J = 5 ,1,0 ,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,60 (dt, J = 12,3, 6,0 Hz, 2H), 3,32 -3,16 (m, 2H), 2,20 (dt, J = 10,5, 4,7 Hz, 2H), 2,10 (ddt, J = 11,8, 8,6, 4,8 Hz, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 4H).
Ejemplo 4
(S ) -N -(2 -(d ie t i la m in o )p ro p il) -2 -(5 -( t io fe n -2 - i l) p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -3 - i l ) is o n ic o t in a m id a
[0210]
Figure imgf000052_0001
[0211] El Compuesto 4 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y usando la (S)-N2,N2-dietilpropano-1,2-diamina comercialmente disponible. CL/EM (M+H): 435,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 59,13 (s, 1 H), 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,68 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 5,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 14 ,1,5 ,8 Hz, 1 H), 3,89 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 14,2, 6,3 Hz, 1 H), 3,52 (p, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,46 - 3,34 (m, 1 H), 3,28 - 3,18 (m, 1 H), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 5
N-(((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0212]
Figure imgf000052_0002
[0213] El Compuesto 5 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y utilizando el (2S,4S)-2-(aminometil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible y el producto obtenido se deportó usando TFA/DCM como disolvente para obtener el compuesto final como su sal de TFA. CL/EM (M+H): 423,1
Ejemplo 6
N-(((2S,4S)-1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)isonicotinamida
[0214]
Figure imgf000052_0003
[0215] El Compuesto 6 se sintetizó alquilando el producto 5 con yoduro de etilo en presencia de un carbonato de potasio.
El producto se obtuvo mediante purificación por HPLC en forma de sal de TFA. CL/EM (M+H): 451,1; 1H-RMN (DMSO) 5 9,20 (s, 1 H), 9,17 (t, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,80 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 8,72 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 5,2, 1,6 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 5,2, 1,4 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 5,14 (dt, 1H, J = 55,2, 1,2 Hz), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 1 H), 2,22-2,40 (m, 3H), 1,83-1,96 (m, 1 H), 1,04 (t, 3H, J = 3,2 Hz);
Ejemplo 7
(S)-N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0216]
Figure imgf000053_0001
[0217] El Compuesto 7 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando (S)-2-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 391,1 Ejemplo 8
(R)-N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-alpirimidin-3-il)isonicotinamida
[0218]
Figure imgf000053_0002
[0219] El Compuesto 8 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y utilizando (R)-2-(aminometil)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 391,1 Ejemplo 9
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0220]
Figure imgf000053_0003
[0221] El C o m p u e s to 9 s e s in te t iz ó s ig u ie n d o e l m is m o p ro c e s o q u e se m u e s tra e n e l E je m p lo 1 y u t i l iz a n d o e l N 1 ,N 1 -d im e t i le ta n o -1 ,2 -d ia m in a c o m e rc ia lm e n te d is p o n ib le . C L /E M (M H ): 393 ,1
Ejemplo 10
(S ) -N -( (2 -p ro p ilp ir ro l id in -2 - i l )m e t i l) -2 -(5 -( t io fe n -2 - i l) p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -3 - i l) is o n ic o t in a m id a
[0222]
Figure imgf000054_0001
[0223] El Compuesto 10 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando el (S)-2-(aminometil)-2-propilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 447,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,96 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J = 5,3, 0,9 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2H), 3,40-3,24 (m, 3H), 1,32-1,07 (m, 4H).
Ejemplo 11
(S)-N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0224]
Figure imgf000054_0002
[0225] El Compuesto 11 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando el (S)-2-(aminometil)-2-etilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 433,1.
Ejemplo 12
(S)-N-((2-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0226]
Figure imgf000054_0003
[0227] El Compuesto 12 se sintetiza siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando el (S)-2-(aminometil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 419,1.
Ejemplo 13
N-((R)-1 -((S)-pirrolidin-2-il)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0228]
Figure imgf000055_0001
[0229] El Compuesto 13 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y utilizando (R)-2-((S)-1 -aminoetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 419,1.
Ejemplo 14
(S)-N-(2-((2,2-difluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0230]
Figure imgf000055_0002
[0231] El Compuesto 14 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y usando el (S)-N2-(2,2-difluoroetil)propano-1,2-diamina 2xHCl comercialmente disponible como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 443,1.
Ejemplo 15
(S)-N-(2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0232]
Figure imgf000055_0003
[0233] El C o m p u e s to 15 s e s in te t iz ó s ig u ie n d o e l m is m o p ro c e s o q u e s e m u e s tra e n e l E je m p lo 1 y u t i l iz a n d o e l (S ) -N 2 -(2 ,2 -d if lu o ro e t i l) -N 2 -e t i lp ro p a n o -1 ,2 -d ia m in a 2 x H C l c o m o u n a sa l d e T F A . C L /E M (M H ): 471 ,1
Ejemplo 16
N -(a z e p a n -2 - i lm e t i l ) -2 -(5 -( t io fe n -2 - i l)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -3 - i l) is o n ic o t in a m id a
[0234]
Figure imgf000056_0001
[0235] El Compuesto 16 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando 2-(aminometil)azepano-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 433,1.
Ejemplo 17
(R)-N-((2-isobutilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0236]
Figure imgf000056_0002
[0237] El Compuesto 17 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando el (R)-2-(aminometil)-2-isobutilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (m +H): 461,2; 1H Rm N (5, 400 MHz, CD3OD), señales de diagnóstico: 9,13 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,71 (dd, J = 6,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,63 -3,50 (m, 1 H), 3,48 - 3,36 (m, 1 H), 2,42 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 1,83 (m, 2H), 1,68 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1 H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 18
(R)-N-((2-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0238]
Figure imgf000057_0001
[0239] El Compuesto 18 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando (R)-2-(aminometil)-2-(ciclopropilmetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 459,1; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,13 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,71 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 5,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,60 -3,50 (m, 1 H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 2,37 - 2,09 (m, 4H), 1,95 (dd, J = 14,4, 6,1 Hz, 1H), 1,67 (dd, J = 14,4, 7,4 Hz, 1H), 0,90 - 0,88 (m, 1 H), 0,76 - 0,51 (m, 2H), 0,37 - 0,14 (m, 2H).
Ejemplo 19
N-(piperidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0240]
Figure imgf000057_0002
[0241] El Compuesto 19 se sintetizó con el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando el 2-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 419,1.
Ejemplo 20
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0242]
Figure imgf000057_0003
[0243] El C o m p u e s to 20 s e s in te t iz ó s ig u ie n d o e l m is m o p ro c e s o q u e s e m u e s tra e n e l E je m p lo 5 y u s a n d o (S )-(1 -a m in o p ro p a n -2 - i l ) (e t i l) c a rb a m a to d e te rc -b u t ilo c o m e rc ia lm e n te d is p o n ib le , c o m o u n a sa l d e T F A . C L /E M (M H ) : 407 ,1 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 59,27 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,75 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 14,5, 4,9 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 14,5, 5,5 Hz, 1H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 21
(S)-N-(2-((2-hidroxietil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0244]
Figure imgf000058_0001
[0245] Síntesis de 21: A una solución del compuesto (50 mg, 0,08 mmol) en MeOH se añadió (terc-Butildimetilsililoxi)acetaldehído (31,41 gl, 0,16 mmol), trietilamina (25,28 gl, 0,18 mmol) y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (6,22 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó durante 16 h. Purificado por cromatografía de fase inversa. El producto se disolvió en 10 ml de diclorometano y se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 16 h, la reacción se concentró para proporcionar el producto como una sal de TFA (24 mg). CL/EM (M+H): 423.
Ejemplo 22
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0246]
Figure imgf000058_0002
[0247] El Compuesto 22 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y utilizando el (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 379,1
Ejemplo 23
(S)-N-(2-(propilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0248]
Figure imgf000059_0001
[0249] El Compuesto 23 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y usando el compuesto 22 y propionaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 421,2
Ejemplo 24
(S)-N-(2-((2-fluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0250]
Figure imgf000059_0002
[0251] Síntesis de 24: A una solución del compuesto 22 (50 mg, 0,08 mmol) en DMF, 1-bromo-2-fluoroetano (6,14 ml, 0,08 mmol), trietilamina (28,73 gl, 0,21 mmol) y carbonato de cesio (10,23 mg, 0,16 mmol) se añadieron y se calentaron a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. Purificado en Gilson eluyendo con 20 ml/min de ACN y agua con TFA al 0 ,1 % (2" 5 % ACN; 20" 5-60 % ACN; 2” 60-95% ACN; 4" 95 % ACN) en la columna Luna (150 x 21,30 mm, 5u C 12 (2) 100A). El compuesto del título 24 se obtuvo como una sal de TFA. C L /E m (M+H): 425,1; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,11 (s, 1H), 8,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,76 -7,67 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 3,87-3,56 (m, 5H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 25
N-(2-aminobutil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0252]
Figure imgf000060_0001
[0253] El Compuesto 25 se sintetizó siguiendo el mismo proceso como se muestra en el Ejemplo 5 y usando el (1-aminobutan-2-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 387; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,19 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 5,6, 0,9 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 14,6, 4,3 Hz, 1 H), 3,73 -3,60 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J = 27,6, 14,4, 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 26
(S)-N-(2-((ciclopropilmetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0254]
Figure imgf000060_0002
[0255] El compuesto 26 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y usando el compuesto 22 y ciclopropanocarbaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 433,2
Ejemplo 27
(S)-N-(2-((2,2-difluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0256]
Figure imgf000060_0003
[0257] El compuesto 27 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 24 y utilizando el comercialmente disponible trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 443,1 Ejemplo 28
(S)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)isonicotinamida
[0258]
Figure imgf000061_0001
[0259] El compuesto 28 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 24 y utilizando el trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo comercialmente disponible. CL/EM (M+H): 461,1
Ejemplo 29
(R)-N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0260]
Figure imgf000061_0002
ación
[0261] Síntesis de N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (29A): El compuesto 29A fue sintetizado siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 23 y usando el compuesto 25 y acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA.
[0262] Síntesis de etil(1-(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamido) butan-2-il)carbamato de terc-butilo (29B)): A una solución del compuesto 29A (64 mg, 0,09 mmol) en 2 ml de DCM se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (23,62 mg, 0,11 mmol) y base de Hunig (55,13 pl, 0,32 mmol). Después de 16 horas, la rxn se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 40 mg de producto.
[0263] Separación de (R)-etil(1-(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamido)butan-2-ilo)carbamato de terc-butilo (29C) y (S)-etil(1-(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamido)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (29D): El enantiómero del compuesto 29B se separó usando S F C para producir 19 mg del compuesto 29C y 20 mg del compuesto 29D. La R y la S se asignaron arbitrariamente.
[0264] Síntesis de (R)-N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (29): Se disolvió el compuesto 29C (20 mg) en 10 ml de DCM y se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético a la solución. La reacción se agitó durante 16 h y luego se concentró para proporcionar 24 mg del compuesto 29 como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 421,1
1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 15,0, 3,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 15,0, 5,4 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,30 -3,18 (m, 2H), 2,00 - 1,67 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 30
(S)-N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0265]
Figure imgf000062_0001
[0266] El compuesto 30 se sintetizó mediante desprotección de 29D como se muestra en el ejemplo 29, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 421,1; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 15,0, 3,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 15,0, 5,4 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,30 -3,20 (m, 2H), 1,98 - 1,72 (m, 1 H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 31
N-(2-(isopropilamo)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0267]
Figure imgf000062_0002
[0268] Síntesis del compuesto 31: El compuesto 31 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 29. A una solución del compuesto 25 en metanol a temperatura de hielo se le añadieron acetona y trietilamina seguido de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se dejó llegar a ta y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa, se concentró y el producto se obtuvo mediante purificación por HPLC. CL/EM (M+H): 435,2
Ejemplo 32
(S)-N-(2-(isopropilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0269]
Figure imgf000063_0001
[0270] El compuesto 32 se sintetizó como se muestra en la síntesis del compuesto 31 a partir del compuesto 22, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 421,1
Ejemplo 33
(R)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0271]
Figure imgf000063_0002
[0272] El compuesto 33 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 5, a partir de (R)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de t Fa . CL/EM (M+H): 407,1; 1 H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 5 9,15 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 6,1, 0,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 6,1, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 14,5, 5,0 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,5, 5,6 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 34
(S)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0273]
Figure imgf000063_0003
[0274] El compuesto 34 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 y usando el (S)-2-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 405,1.
Ejemplo 35
(S)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0275]
Figure imgf000064_0001
[0276] El compuesto 35 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y utilizando (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanamina CL/EM (M+H): 419,1
Ejemplo 36
(S)-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0277]
Figure imgf000064_0002
[0278] El compuesto 36 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y utilizando (S)-(1-etilpirrolidin-2-il)metanamina comercialmente disponible. c L/EM (M+H): 433,1; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,15 (d, J = 0,9 Hz, 0 H), 8,89 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,69 (dd, J = 5,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,78­ 7,74 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,88 -3,62 (m, 3H), 3,29 -3,14 (m, 2H), 2,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,26 - 1,98 (m, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 37
N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0279]
Figure imgf000065_0001
[0280] El compuesto 37 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y comenzando con ácido fenilo borónico y N2,N2-dietilpropano-1,2-diamina comercialmente disponible, como una sal de t Fa . CL/EM (M+H): 429,2.
Ejemplo 38
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0281]
Figure imgf000065_0002
[0282] El compuesto 38 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y usando (S)-N2,N2-dietilpropano-1,2-diamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 429,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 59,13 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 14 ,1,5 ,8 Hz, 1 H), 3,88 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14 ,1,6 ,3 Hz, 1H), 3,51 (dt, J = 14 ,1,7 ,0 Hz, 1H), 3,45 -3,34 (m, 2H), 3,27 -3,16 (m, 1 H), 1,53 - 1,43 (m, 5H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 39
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0283]
Figure imgf000066_0001
[0284] El compuesto 39 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en Ejemplo 37 y usando N 1,N 1-dimetiletano-1,2-diamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 387,1
Ejemplo 40
2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(piperidin-2-ilmetil)isonicotinamida
[0285]
Figure imgf000066_0002
[0286] El compuesto 40 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el terc-butilo piperidina-1-carboxilato comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 413 ,13 Ejemplo 41
N-((3,3-dimetilazetidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0287]
Figure imgf000067_0001
[0288] El compuesto 41 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el 3,3-dimetilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 413,1 Ejemplo 42
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0289]
Figure imgf000067_0002
[0290] El compuesto 42 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y utilizando el terc-butilo(S)-(1-aminopropan-2-il)(etilo)carbamato, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 401,1 Ejemplo 43
(R)-N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0291]
Figure imgf000067_0003
[0292] El compuesto 43 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el (R)-2-(aminometil)-2-etilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como sal TFA. C L /e M (M+H): 427,2
Ejemplo 44
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0293]
Figure imgf000068_0001
[0294] El compuesto 44 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el(S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de t Fa . CL/EM (M+H): 373,1 Ejemplo 45
N-((2S)-2-(sec-butilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0295]
Figure imgf000068_0002
[0296] El compuesto 26 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y usando el compuesto 22 y butan-2-ona comercialmente disponible, como Sal de TFA. CL/EM (M+H): 429,2
Ejemplo 46
N-(2-aminobutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0297]
Figure imgf000068_0003
[0298] El compuesto 46 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando (1-aminobutan-2-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 387,2 Ejemplo 47
N-(2-amino-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0299]
Figure imgf000069_0001
[0300] El compuesto 47 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el (1 -amino-3-metilbutano-2-il)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 401,2 Ejemplo 48
N-(2-aminopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0301]
Figure imgf000069_0002
[0302] Se sintetizó el compuesto 48 siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el (1-aminopentan-2-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /E m (M+H): 401,2 Ejemplo 49
(S)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-((pirimidin-2-ilmetil)amino)propil)isonicotinamida
[0303]
Figure imgf000070_0001
[0304] El compuesto 49 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 44, y usando el pirimidina-2-carbaldehído disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 465 Ejemplo 50
N-(2-((ciclopropilmetil)amino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0305]
Figure imgf000070_0002
[0306] El compuesto 50 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 46, y usando el ciclopropanocarbaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 441,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,22 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,76-8,69 (m, 1 H), 8,32 (dd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1 H), 7,79 -7,73 (m, 1 H), 7,73 -7,67 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 3H), 3,90 (dd, J = 15 ,1,3 ,7 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J = 15 ,1,5 ,5 Hz, 1H), 3,46 -3,35 (m, 1H), 3,22 -3,05 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,19 -1,11 (m, 4H), 0,79-0,65 (m, 1H), 0,60-0,40 (m, 2H).
Ejemplo 51
[0307] 2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-(propilamino)butil)isonicotinamida
Figure imgf000070_0003
[0308] El compuesto 51 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en la Ejemplo 31 y partiendo del compuesto 47, y usando el propionaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 429,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,19 (d, J = 0,9 Hz, 0 H), 8,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 -7,49 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 15,1, 3,7 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J = 15 ,1,5 ,5 Hz, 1H), 3,44 -3,33 (m, 1H), 3,27 -3,08 (m, 2H), 2,01 - 1,65 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 52
[0309] N-(2-((ciclopropilmetil)amino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
Figure imgf000071_0001
[0310] El compuesto 52 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 46, y usando el ciclopropanocarbaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 455,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,20 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,71 (dd, J = 5,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,33-8,25 (m, 2H), 7,72 -7,66 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 3H), 3,88 -3,67 (m, 2H), 3,37 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 12,9, 7,1 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,16 (m, 1H), 1,17 (dd, J = 15,7, 6,9 Hz, 6H), 0,78 -0,62 (m, 2H), 0,48 (dd, J = 4,9, 3,2 Hz, 2H).
Ejemplo 53
N-(3-metil-2-(propilamino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0311]
Figure imgf000071_0002
[0312] El compuesto 53 se sintetizó siguiendo el mismo proceso como se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 46, y usando el propionaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 443,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,18 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1 H), 8,35-8,26 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,63 -7,48 (m, 3H), 3,87 -3,67 (m, 2H), 3,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,23 (td, J = 6,9, 5,2 Hz, 1H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 54
N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0313]
Figure imgf000072_0001
[0314] El compuesto 54 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 47, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 415,2 Ejemplo 55
N-(2-(etilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0315]
Figure imgf000072_0002
[0316] El compuesto 55 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 46, y usando el acetalaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 429,2 Ejemplo 56
N-((1S,2S)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0317]
Figure imgf000072_0003
[0318] El compuesto 56 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el (1S,2S)-trans-N comercialmente disponible. -Boc-1,2-ciclopentanodiamina, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 399,1
Ejemplo 57
(R)-N-(2-amino-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0319]
Figure imgf000073_0001
[0320] El compuesto 57 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el (R)-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como Sal t Fa . C L /e M (M+H): 389,1
Ejemplo 58
(R)-N-(2-(dietilamino)-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0321]
Figure imgf000073_0002
[0322] El compuesto 58 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y partiendo del compuesto 57, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 435,2; 1H RMN (400 MHz, metanol d 4) 5 9,05 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 -7,51 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 11,5 , 6,3 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 11,1,6 ,9 Hz, 2H), 3,21 -3,05 (m, 1H), 2,72 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Ejemplo 59
(R)-N-(2-(etilamino)-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0323]
Figure imgf000074_0001
[0324] El compuesto 59 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 57, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 417,2
Ejemplo 60
N-(2-(dietilamino)pentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0325]
Figure imgf000074_0002
[0326] El compuesto 60 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 48, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 457; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,17 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31-8,18 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 4,06 -3,90 (m, 1H), 3,77 -3,63 (m, 2H), 3,64 - 3,49 (m, 1 H), 3,37 (dd, J = 15,5, 7,4 Hz, 2H), 3,28 -3 ,15 (m, 1 H), 1,89 - 1,71 (m, 1 H), 1,71 - 1,60 (m, 1 H), 1,60 - 1,53 (m, 1 H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 61
N-(2-(dietilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0327]
Figure imgf000075_0001
[0328] El compuesto 61 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 46, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 457; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,07 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 5,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,20-8,12 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 -7,45 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J = 15,4, 4,1 Hz, 1H), 3,69 -3,53 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 3H), 2,34 (td, J = 6,9, 4,4 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 62
N-(1-aminopropan-2-il)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0329]
Figure imgf000075_0002
[0330] El compuesto 62 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el (2-aminopropil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 373,1 Ejemplo 63
N-((1 R,2S)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0331]
Figure imgf000075_0003
[0332] El compuesto 63 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el terc-butilo comercialmente disponible ((1R,2S)-2-aminociclopentil)carbamato, como una sal de TFA C L /e M (M+H): 399,1
Ejemplo 64
N-(2-amino-2-metilpropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0333]
Figure imgf000076_0001
[0334] El compuesto 62 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el terc-butilo comercialmente disponible 1-amino-2-metilpropan-2-il)carbamato de (como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 393,1
Ejemplo 65
N-(2-aminoetil)-N-etil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0335]
Figure imgf000076_0002
[0336] El compuesto 65 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando (2-(etilamino)etilo)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 387,2 Ejemplo 66
(R)-N-(2-amino-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0337]
Figure imgf000077_0001
[0338] El compuesto 57C se sintetizo mediante el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, sin desproteccion de TFA. El compuesto 57C se calentó en 1 ml de DMF con 2-fluoropirimidina (20,08 mg, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (56,58 mg, 0,41 mmol) a 60°C durante 4 h. La solución se diluyó con agua y el precipitado se filtró y se recogió. El compuesto se disolvió en 10 ml de diclorometano y se agregaron 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 16 h, la rxn se concentró para producir el compuesto 66 como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 467,1
Ejemplo 67
N-(2-(etilamino)-2-metilpropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0339]
Figure imgf000077_0002
[0340] El compuesto 67 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 64, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 415,2 Ejemplo 68
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(1,8-diazaespiro[5,5]undecan-1-il)metanona
[0341]
Figure imgf000077_0003
[0342] El compuesto 68 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando 1,8-diazaespiro[5,5]undecano-8-carboxilato de terc-butilo, como sal de TFA. C L /e M (M+H): 453,2
Ejemplo 69
(R)-N-(2-(etilamino)-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0343]
Figure imgf000078_0001
[0344] El compuesto 69 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y partiendo de compuesto 66, y usando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 495,2
Ejemplo 70
(R)-N-(2-(dietilamino)-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0345]
Figure imgf000078_0002
[0346] El compuesto 70 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 66, y utilizando el acetaldehído comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 523,2
Ejemplo 71
N-((1 R,2R)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0347]
Figure imgf000079_0001
[0348] El compuesto 71 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el ((1 R,2R)-2-aminociclopentil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 399,1
Ejemplo 72
N-((1 S, 2R)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0349]
Figure imgf000079_0002
[0350] El compuesto 72 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el ((1 R,2S)-2-aminociclopentil)carbamato de terc-butilo comercialmente, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 399,1 Ejemplo 73
N-(2-(isopropilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0351]
Figure imgf000079_0003
[0352] El compuesto 73 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y comenzando con el compuesto 46, y usando propan-2-ona comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 443,2 Ejemplo 74
(R)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0353]
Figure imgf000080_0001
[0354] El compuesto 71 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el (R)-(1-aminopropan-2-il)(etilo)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 401,2
Ejemplo 75
(S)-N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0355]
Figure imgf000080_0002
[0356] El compuesto 75 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y usando el intermedio 4 y el comercialmente disponible como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 427,1
Ejemplo 76
3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)piridin-4-il)metanona
[0357]
Figure imgf000081_0001
[0358] El compuesto 76 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el -3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como sal de TFA. C L /e M (M+H): 431,1; 1H RMN (5), 400 MHz, CDCla), señales de diagnóstico: 8,96 (d, 1 H); 8,80 (m, 2H); 8,69 (d, 1 H); 8,00 (d, 1 H); 7,75 (d ancho, 1 H); 7,63 (d, 1 H); 7,35 (d ancho, 1 H), 7,26 (dd, 1 H). El área alifática del espectro contiene aproximadamente 13 protones por integración.
Ejemplo 77
((1S)-3,9-diazabiciclo[3,3,2]decan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona
[0359]
Figure imgf000081_0002
[0360] El compuesto 76 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y en el Ejemplo 5, y usando el 3,9-diazabiciclo[3,3,2]decano-9-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 445,2; 1H-RMN (CDaOD) 5 8,96 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,76-8,82 (m, 2H), 8,68 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,99 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24-7,32 (m, 2H), 5.07-5,25 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 1H), 3,85­ 4,06 (m, 1 H), 3,60-3,77 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,19-3,73 (m, 1H), 2,44-2,71 (m, 1H), 1,73- 2,26 (m, 6H) Ejemplo 78
(S)-(2-(aminometil)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0361]
Figure imgf000082_0001
[0362] El compuesto 78 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el terc-butilo(S)-(((4,4-difluoropirrolidin-2-il)metil)carbamato, como una sal de TFA. C L /E m (M+H): 441,1
Ejemplo 79
(R)-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)piridin-4-il)metanona
[0363]
Figure imgf000082_0002
[0364] El compuesto 79 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el (R)-(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 405,1; 1H-RMN (CD3OD) 5 9,03 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 9,00 (dd, 1 H, J = 1,6, 0,8 Hz), 8,85 (s, 1 H), 8,75 (dd, 1 H, J = 5,8, 1,0 Hz), 8,06 (dd, 1 H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 5,8, 1,8 Hz), 7,28 (dd, 1 H, J = 5,0, 3,8 Hz), 4,53-4,60 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,24-3,38 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 3H);
Ejemplo 80
3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona
[0365]
Figure imgf000083_0001
[0366] El compuesto 80 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una Sal TFA. C L /e M (M+H): 431,1; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,97 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,80-8,81 (m, 2H), 8,69 (dd, 1 H, J = 5,4, 1,0 Hz), 8,00 (dd, 1 H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 5,00­ 5 ,12 (m, 1 H), 3,96-4,14 (m, 2H), 3,61-3,78 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 3H), 1,83-2,78 (m, 5H);
Ejemplo 81
3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,2]decan-7-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona
[0367]
Figure imgf000083_0002
[0368] El compuesto 81 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el método comercial disponible terc-butilo 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,2]decano-9-carboxilato, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 447,2
Ejemplo 82
3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)piridin-4-il)metanona
[0369]
Figure imgf000084_0001
[0370] El compuesto 82 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando terc-butil-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano-3-carboxilato, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 431,1
Ejemplo 83
(S)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0371]
Figure imgf000084_0002
[0372] El compuesto 83 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y utilizando el (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 405,1
Ejemplo 84
(R)-(2-metilpiperazin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0373]
Figure imgf000084_0003
[0374] El compuesto 84 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando terc-butilo (R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 405,1
Ejemplo 85
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0375]
Figure imgf000085_0001
[0376] El compuesto 85 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como sal TFA. C/MS (M+H): 391,1
Ejemplo 86
((4aR,8R,8aS)-8-aminooctahidroquinolin-1 (2H)-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona [0377]
Figure imgf000085_0002
[0378] El compuesto 86 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en Ejemplo 94 usando la (R)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 459,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 59,00 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,94 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,75 (dd, J = 6,1,0,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,81 -7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 4,81 (dd, J = 11,4 , 5,2 Hz, 1 H), 3,98 -3,79 (m, 1H), 3,54 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,42 - 2 ,15 (m, 3H), 2,04 - 1,50 (m, 11H).
Ejemplo 87
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0379]
Figure imgf000086_0001
[0380] Compuesto 87 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el(S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA.
Ejemplo 88
((1S,5R,6S)-6-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona [0381]
Figure imgf000086_0002
[0382] El compuesto 88 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el método comercial ((1S,5R,6S)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-6-il)-14-azancarboxilato de terc-butilo disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 425,2
Ejemplo 89
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(2,6-diazaespiro[4,5]decan-6-il)metanona
[0383]
Figure imgf000086_0003
[0384] El compuesto 89 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el terc-butilo 2,6-diaza-espiro comercialmente disponible[4,5]decano-2-carboxilato de etilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 439
Ejemplo 90
((S)-2-((S)-1-aminoetil)piperidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0385]
Figure imgf000087_0001
[0386] El compuesto 90 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 94 utilizando el método comercial(S)-1-(piridin-2-il)etan-1-amina disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 427,2
Ejemplo 91
3,10-diazabiciclo[4,3,1]decan-10-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0387]
Figure imgf000087_0002
[0388] El compuesto 91 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el ejemplo 37 y el ejemplo 5, y usando el terc-butil-3,10-diazabiciclo comercialmente disponible[4,3,1]decano-3-carboxilato, como sal de t Fa . C L /e M (M+H): 439,2
Ejemplo 92
(hexahidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona
[0389]
Figure imgf000087_0003
[0390] El compuesto 92 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y usando el hexahidropirrolo[3,4-b] pirrol-5 (1 H)-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 411,1
Ejemplo 93
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((R)-2-((S)-pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)metanona
[0391]
Figure imgf000088_0001
[0392] El compuesto 93 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-carboxilato de terc-butilo, como una sal de t Fa . CL/EM (M+H): 453,2
Ejemplo 94
((4aR,7S,7aR)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0393]
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
[0394] Síntesis de 2-(trimetilsilil)etilo (6,7- carbamato de dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)(94B): una solución de HCl de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-amina (200 mg, 1,17 mmol), Teoc-OSu (607,9 mg, 2,34 mmol) y base de Hunig (716,46 pl, 4,1 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante 16 h. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa. Se recogieron 223 mg de producto.
[0395] Síntesis 2-(trimetilsilil)etilo ((4aR,7S,7aS)-octahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-7-il)carbamato (94C): A una solución del compuesto 94B (223 mg) en 5 ml de etanol se añadió óxido de platino (iv) (90,94 mg, 0,4 mmol) y 6M HCl (266,98 ml). La reacción se agitó a TA bajo 1 atm de hidrógeno durante 16 h. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para producir 280 mg de producto como una sal de HCl.
[0396] Síntesis de 2-(trimetilsilil)etilo ((4aR,7S,7aR)-1-(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinoil) octahidro-1 H-ciclopenta [b]piridin-7-il)carbamato (94D y 94E): Los compuestos 94D y 94E se sintetizaron siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y en el Ejemplo 5, y usando el compuesto 94C. Se recogieron isómeros cis y trans, siendo el cis el producto principal.
[0397] Síntesis ((4aR,7S,7aR)-7-aminooctahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona (94): El compuesto 94D se disolvió en 10 ml de DCM y se añadieron 0,5 ml de TFA. La reacción se agitó durante 16 horas y luego se concentró para producir el compuesto 94 (47 mg) como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 439,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 59,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,38-8,24 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,66 -7,56 (m, 3H)), 5,10­ 5,02 (m, 1 H), 4,00 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,29 -3,21 (m, 8 H), 2,55 - 2 ,13 (m, 3H), 1,87 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 3H), 1,41 (qd, J = 12,6, 4,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 95
(octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0398]
Figure imgf000090_0001
[0399] El compuesto 95 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 425,2
Ejemplo 96
((4aR,7R,7aR)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona [0400]
Figure imgf000090_0002
[0401] El compuesto 96 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 94, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 439,3
Ejemplo 97
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(1,7-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metanona
[0402]
Figure imgf000091_0001
[0403] El compuesto 97 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el 1,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de terc-butilo, como sal de TFA. C L /e M (M+H): 439,2 Ejemplo 98
((4aS,8R,8aR)-8-aminooctahidroquinolin-1 (2H)-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0404]
Figure imgf000091_0002
[0405] El compuesto 98 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 94 usando (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-amina comercialmente disponible, como sal TFA. CL/EM (M+H): 453,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 5,9; 0,8 Hz, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,66 -7,49 (m, 3H), 4,77 (dd, J = 11,4 , 5,1 Hz, 1 H), 3,90 -3,81 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 2,35 - 2 ,17 (m, 3H), 2,00 - 1,52 (m, 8 H), 1,44 (d, J = 13,3 Hz, 2H). Ejemplo 99
((4aS,7S,7aS)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1 -il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona [0406]
Figure imgf000091_0003
[0407] El compuesto 99 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y en el Ejemplo 5, y usando el ((4aS,7S,7aS)-octahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-7-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 439,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 9,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,91 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,35-8,27 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,66 -7,53 (m, 3H), 5,06 (dd, J = 9,2, 7,4 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,30 -3,19 (m, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 2,10 (m, 3H), 1,96 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,51 (m, 3H), 1,51 - 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 100
((1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona
[0408]
Figure imgf000092_0001
[0409] El compuesto 100 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 37 y el Ejemplo 5, y utilizando el terc-butilo-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato comercialmente disponible, como sal TFA. C L /e M (M+H): 411,1
Ejemplo 101
((4aR,8aR)-octahidro-1,7-naftiridin-1 (2H)-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0410]
Figure imgf000092_0002
[0411 ] Síntesis de 101:
A una solución de 101A 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina (250 mg, 1,207 mmol) y Teoc-O-Su (610 mg, 2,35 mmol) en diclorometano (10 ml) a ta como base de Hunig (0,63 ml, 3,6 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se lavó con agua, se concentró y se absorbió sobre sílice, se cromatografió con un gradiente del 10 al 100 % de acetato de etilo en hexanos y se obtuvo el producto 101B. (161 mg, 47%). El compuesto 101B (12 mg) se disolvió en una mezcla 1:1 de etanol y ácido acético y la solución se pasó a través del aparato de hidrogenación H-Cube cargado con un cartucho catalizador de rodio al 5 % sobre carbón. Después de la concentración, se obtuvieron 20 mg de producto crudo 101C y se usaron para el siguiente paso sin purificación. El compuesto 101C se acopló con 1F como se explica en el Ejemplo 1 para obtener el producto 101D. El grupo Teoc del producto 101D se eliminó tratándolo con 6 N HCl en dioxano. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC para obtener el producto final 101, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 445,1; 1H RMN (5, 400 MHz, metanol-d4), señales de diagnóstico: 8,87 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,72 (s, 1 H), 8,66 (ancho s, 1 H), 8,59 (d, 1H), J = 6,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,26 (dd, 1 H, J = 4,8, 4,0 Hz), 5,05 (dt, 1 H, J = 12,4, 5,2 Hz). El área restante del espectro contiene aproximadamente 13 protones por integración.
Ejemplo 102
(S)-2-amino-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinam ida
[0412]
Figure imgf000093_0001
[0413] El compuesto 102 se sintetizó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, partiendo del correspondiente 2-amino-6-cloroisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 450,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,99 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,30 -7,24 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,87 (p, 1H), 3,54 (ddd, 2H), 3,40 -3,33 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H), 1,43 (dd, 9H).
Ejemplo 103
(S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0414]
Figure imgf000094_0001
[0415] El compuesto 103 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 102, partiendo del correspondiente 2-cloro-6-cloroisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 469,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 9,05 (d, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 8,77 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 -7,54 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 3,75-4,0 (m, 2H), 3,55 (dd, 3H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,10 (sa, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 8H).
Ejemplo 104
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-isopropil-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0416]
Figure imgf000094_0002
[0417] a una suspensión de Compuesto 103 (40 mg, 0,085 mmol), solución 0,5 m de bromuro de 2-propilzinc 0,5 m en THF (341,15 gl), y catalizador Pd-PEPPSI "-IPent (6,75 mg, 0,01 mmol) en 3 ml de tolueno se calentó en el microondas a 120° durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y purificó por HPLC para obtener el producto final 104 como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 477,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,99 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 -7,63 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 14 ,1,5 ,9 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 14 ,1,6 ,1 Hz, 1 H), 3,59 -3,46 (m, 1 H), 3,44-3,33 (m, 3H), 3,22 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1 H), 1,52 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 6H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 105
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-etil-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0418]
Figure imgf000095_0001
[0419] El compuesto 105 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 104, partiendo del correspondiente dietilzinc comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 463,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,89 -7,79 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 4,05 -3,84 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 14,0, 6,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 3,30 -3,02 (m, 3H), 1,53 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 3H), 1,48 - 1,33 (m, 9H).
Ejemplo 106
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona
[0420]
Figure imgf000095_0002
[0421] Compuesto 106 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 102, comenzando a partir del correspondiente (R)-(piperidin-2 ilmetil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible y 2-cloro-6-(dimetilamino)isonicotinato de metilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 462,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol<U) 5 9,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,16 - 5,01 (m, 1H), 3,74 -3,55 (m, 2H), 3,48 (s, 7H), 3,23 (dd, J = 13,3, 4,6 Hz, 1H), 2,10 -1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,60 (m, 4H).
Ejemplo 107
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(trifluorometil)isonicotinamida
[0422]
Figure imgf000096_0001
[0423] El compuesto 107 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 102, comenzando a partir del correspondiente 2-cloro-6-(trifluorometil)isonicotinato de metilo comercialmente disponible, como sal TFA. C L /E m (M+H): 503,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) 59,37 - 9,32 (m, 1 H), 8,94 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 14,3, 5,8 Hz, 1H), 3,88 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 26,2, 14,4, 6,7 Hz, 2H), 3,46 -3,31 (m, 3H), 3,23 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 4H), 1,50 -1,36 (m, 8 H).
Ejemplo 108
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0424]
Figure imgf000096_0002
[0425] Síntesis de 108A compuesto:
Una mezcla a de compuesto 103C (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de dimetilamina (26,8 mg, 0,33 mmol) y carbonato de potasio (45,43 mg, 0,33 mmol) en 1 ml de NMP se calentó a 150 °C durante 30 minutos. La reacción se filtró y el documento 104 se purificó mediante cromatografía de fase inversa.
[0426] Síntesis del compuesto 108:
El compuesto 107 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 102, a partir de 108A compuesto y 1 D, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 478,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,69 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,66 - 2,51 (m, 1 H), 1,20 - 1,04 (m, 9H).
Ejemplo 109
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0427]
Figure imgf000097_0001
[0428] El compuesto 109 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 106, comenzando a partir del correspondiente (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponible y 2-cloro-6-(dimetilamino)isonicotinato, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 434,2.
Ejemplo 110
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0429]
Figure imgf000097_0002
[0430] El compuesto 110 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 106, comenzando a partir del correspondiente (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponible y 2-cloro-6-methoxiisonicotinato, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 421,1.
Ejemplo 111
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona
[0431]
Figure imgf000098_0001
[0432] El compuesto 111 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 106, partiendo del correspondiente 2,6-dicloroisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de T f A. CL/EM (M+H): 453; 1H r Mn (400 MHz, metanol-d4) 5 8,94 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1H), 8,63-8,60 (m, 1H), 8,00-8,78 (m, 1H), 7,77 -7,75 (m, 1H), 7,61 -7,58 (m, 1H), 7,37 -7,30 (m, 1 H), 7,27 -7,25 (m, 1H), 5,15 - 5,10 (m, 1H), 3,70 -3,54 (m, 2H), 3,27 -3,25 (m, 1H), 2 ,17 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,59 (m, 4H).
Ejemplo 112
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-metoxi-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0433]
Figure imgf000098_0002
[0434] El compuesto 112 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 102, partiendo del correspondiente 2-cloro-6-metoxiisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 465,2; 1H RMN (400 MHz, metanol d 4) 58,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,95 (dd, J = 14,3, 6,0 Hz, 1H), 3,86 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 -3,45 (m, 2H), 3,38 (h, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 3,21 (dq, J = 13,9, 7,2 Hz, 1 H), 1,51 - 1,36 (m, 9H).
Ejemplo 113
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona
[0435]
Figure imgf000099_0001
[0436] El compuesto 113 se sintetizó siguiendo el ejemplo 102, partiendo del correspondiente terc-butil(s) comercialmente disponible-(piperidin-2-ilmetil)carbamato y 2,6-dicloroisonicotinato de metilo, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 453,1. Ejemplo 114
(S)-2-amino-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0437]
Figure imgf000099_0002
[0438] El compuesto 114 fue sintetizado siguiendo el Ejemplo 106, partiendo del correspondiente 2-cloro-6-aminoisonicotinato de metilo comercialmente disponible y utilizando el intermedio 37C del ejemplo 37, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 444,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,44-8,30 (m, 2H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71 -7,56 (m, 3H), 7 ,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 14,1, 5,5 Hz, 1 H), 3,88 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 20,7, 13,8, 6,7 Hz, 2H), 3,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,31 -3 ,15 (m, 1H), 1,60 - 1,26 (m, 10 H).
Ejemplo 115
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0439]
Figure imgf000099_0003
[0440] El compuesto 115 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114 , partiendo del correspondiente 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo y (R)-(piperidin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 427,1; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 9,13 (dd, J = 7,4, 5,6 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 7,4, 6,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,78-3,51 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 13,4, 4,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (d, J = 33,1 Hz, 4H).
Ejemplo 116
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-ilo)metanona
[0441]
Figure imgf000100_0001
[0442] El compuesto 116 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114 , comenzando a partir del correspondiente 2-cloro-6-triflorometilisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 481,1; 1H RMN (400 MHz, metanol d 4) 59,14-8,99 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 7,83 -7,67 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 3H), 5,13 (s, 1H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,31 -3,18 (m, 2H), 2,16 - 1,87 (m, 3H), 1,85 - 1,50 (m, 5H).
Ejemplo 117
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-ciclopropil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0443]
Figure imgf000100_0002
[0444] El compuesto 117 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114, partiendo del correspondiente 2-cloro-6-ciclopropilisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 453,2; 1H RMN (400 MHz, Methanold 4) 59,08 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,76 -3,44 (m, 3H), 3,23 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 2H), 2,39 -2,21 (m, 1 H), 1,96 (s, 2H), 1,66 (d, J = 40,0 Hz, 4H), 1,23 (d, J = 4,8 Hz, 4H).
Ejemplo 118
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona
[0445]
Figure imgf000101_0001
[0446] El compuesto 118 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , comenzando a partir del correspondiente 2-cloro-6-(dimethlamino)isonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 456,2; 1H RMN (400 MHz, MetanokU) 5 9,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,26 - 8,12 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77-3,51 (m, 2H), 3,41 (s, 7H), 3,23 (dd, J = 13,3, 4,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,59 (m, 4H).
Ejemplo 119
(S)-2-etil-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0447]
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
[0448] El compuesto 119B se sintetizó siguiendo el ejemplo 1, partiendo del correspondiente 2,6-dicloroisonicotinato de metilo comercialmente disponible, ácido fenilborónico y (S)-(1-carbamato de aminopropan-2-il)(etilo)carbamato de tercbutilo. A una suspensión del compuesto 119B (50 mg, 0,09 mmol), Dietilzinc 1 M 1,0 M en HEX (184,47 ml) y Pd -PEPPSI”-Se calentó en microondas el catalizador IPent (6,75 mg, 0,01 mmol) en 3 ml de tolueno a 120°C . durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y purificó por HPLC. El producto se disolvió en 10 ml de DCM y se añadieron 0,5 ml de TFA. La reacción se agitó a TA durante 16 horas y luego se concentró para producir el compuesto 119 (13 mg), como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 429,2
Ejemplo 120
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida
[0449]
Figure imgf000102_0001
El compuesto 120 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 119 , partiendo del correspondiente dimetilzinc comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 415,2
Ejemplo 121
(S)-2-amino-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0450]
Figure imgf000102_0002
[0451] El compuesto 121 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114 , partiendo del correspondiente (S)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo commercialmente disponible y 2-cloro-6-aminoisonicotinato de metilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H):
Ejemplo 122
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-isopropil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0452]
Figure imgf000102_0003
[0453] El c o m p u e s to 120 s e s in te t iz ó s ig u ie n d o e l E je m p lo 119 , c o m e n z a n d o a p a r t ir d e l c o r re s p o n d ie n te c o m e rc ia lm e n te b ro m u ro d e 2 -p ro p ilz in c d is p o n ib le , c o m o u n a s a l d e T F A . C L /E M (M H ): 443 ,2 ; 1H R M N (400 M H z , m e ta n o l-d 4 ) 5 9 ,14 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,39-8,24 (m, 2H), 7,90 -7,76 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 3H), 3,83 (dd, J = 14,5, 4,7 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 14,5, 5,4 Hz, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,53-3,36 (m, 1H), 3,30 -3 ,15 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 123
(S)-2-cidopropil-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0454]
Figure imgf000103_0001
[0455] El compuesto 123 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 119 , partiendo del correspondiente bromuro de ciclopropilzinc comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 441,2
Ejemplo 124
(S)-2-cloro-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0456]
Figure imgf000103_0002
[0457] El compuesto 124 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114 , partiendo del(S)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible y 2,6-dicloro de metilo isonicotinato, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 435,1 Ejemplo 125
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona
[0458]
Figure imgf000104_0001
[0459] El compuesto 125 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114 , a partir del correspondiente 2-cloro-6-(dimetilamino)isonicotinato de metilo comercialmente disponible y (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 428,2
Ejemplo 126
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona
[0460]
Figure imgf000104_0002
[0461] El compuesto 126 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 114 , comenzando a partir del correspondiente 2-cloro-6-metoxiisonicotinato de metilo comercialmente disponible, y (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, como sal TFA. CL/EM (M+H): 415,1
Ejemplo 127
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0462]
Figure imgf000104_0003
[0463] El compuesto 127 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , comenzando a partir del correspondiente 2,6-dicloroisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 447; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73-8,62 (m, 1H), 8,35-8,20 (m, 2H), 7,69 -7,48 (m, 4H), 7,45 -7,40 (m, 1 H), 5,15 - 5,09 (m, 1H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,23 -3,20 (m, 2H), 2,00 - 1,97 (m, 2H), 1,78 - 1,53 (m, 4H).
Ejemplo 128
(2-amino-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-ilo)metanona
[0464]
Figure imgf000105_0001
[0465] El compuesto 128 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , partiendo del 2-cloro-6-aminoisonicotinato de metilo comercialmente disponible y (3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano-3-carboxilato de terc butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 440,2
Ejemplo 129
(2-amino-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)metanona
[0466]
Figure imgf000105_0002
[0467] El compuesto 129 fue sintetizado siguiendo el ejemplo 106, partiendo del 2-cloro-6-aminoisonicotinato de metilo y (1S,3S,6R)-314,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano-3-carboxilato (3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 446,1
Ejemplo 130
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(terc-butil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0468]
Figure imgf000106_0001
[0469] El compuesto 130 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , partiendo del 2-cloro-6-t-butilisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /E m (M+H): 469,2
Ejemplo 131
(R)-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0470]
Figure imgf000106_0002
[0471] El compuesto 131 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 106, partiendo del 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo comercialmente disponible y (R)-(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 413,1 Ejemplo 132
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0472]
Figure imgf000106_0003
[0473] El c o m p u e s to 132 s e s in te t iz ó s ig u ie n d o e l E je m p lo 115 , a p a r t ir d e 2 -c lo ro -6 -m e to x iis o n ic o t in a to d e m e tilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 443,1
Ejemplo 133
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0474]
Figure imgf000107_0001
[0475] El compuesto 133 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , partiendo de 2,6-dicloroisonicotinato de metilo comercialmente disponible y (S)-(piperidin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 447,1 Ejemplo 134
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0476]
Figure imgf000107_0002
[0477] El compuesto 134 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , a partir del2-cloro-6-metoxiisonicotinato de metilo comercialmente disponible, y (S)-(piperidin-2 -ilmetil)carbamato de terc-butilo, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 443,2 Ejemplo 135
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0478]
Figure imgf000107_0003
[0479] El c o m p u e s to 135 s e s in te t iz ó s ig u ie n d o e l E je m p lo 115 , a p a r t ir d e l 2 -c lo ro -6 - (d im e t i la m in o ) is o n ic o t in a to d e m e tilo comercialmente disponible, y (S)-(piperidin-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 456,2 Ejemplo 136
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0480]
Figure imgf000108_0001
[0481] El compuesto 136 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , partiendo del 2-cloro-5-metilisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 427,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol<U) 59,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,31 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,68-7,52 (m, 4H), 5,25 - 5,09 (m, 1 H), 3,61 -3,36 (m, 4H), 2,43 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,73 (s, 4H).
Ejemplo 137
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-cloro-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0482]
Figure imgf000108_0002
[0483] El compuesto 137 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , partiendo del 2,5-diclorolisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 447,2
Ejemplo 138
(R)-(5-amino-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(2-(aminometil)piperidin-1-il)metanona
[0484]
Figure imgf000108_0003
[0485] El compuesto 138 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , partiendo del 2-cloro-5-aminoisonicotinato de metilo comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 428,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol<U) 59,07 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,37-8,25 (m, 2H), 8,23 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,66-7,52 (m, 3H), 5,17 - 5,00 (m, 1 H), 3,55 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,29 -3 ,17 (m, 1H), 2 ,14 -1,82 (m, 3H), 1,70 (d, J = 19,8 Hz, 4H).
Ejemplo 139
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-(metilamino)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona
[0486]
Figure imgf000109_0001
[0487] El compuesto 139 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 115 , a partir del 2-cloro-5-(metilamino)isonicotinato de metilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. c L/e M (M+H): 442,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,09 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,60 (s, 1H), 8,38-8,19 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69-7,54 (m, 3H), 5,08 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 2,98 (s, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,64 (d, J = 23,0 Hz, 4H). Ejemplo 140
((R)-2-((R)-1-aminoetil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0488]
Figure imgf000109_0002
[0489] El compuesto 140 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 94 usando el (R)-1-(piridin-2-il)etan-1 -amina comercialmente disponible y 2-cloro-5-metilisonicotinato de metilo, como una sal de TFA. CL/EM (m+H): 441,2; 1H RMN (5, 400 MHz, metanol-d4), señales de diagnóstico: 9,30 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65-8,59 (s, 1H), 8,56 (s, 1 H), 8,42-8,26 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,61-7,55 (m, 3H), 4,72 (d, 1H), 3,98 -3,79 (m, 1H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,70-1,40 (m, 6H), 1,34 (d, 3H).
Ejemplo 141
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida
[0490]
Figure imgf000110_0001
[0491] Síntesis de 2-cloro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)isonicotinato de etilo (141B): 2,6-dicloro-piridina-4-carboxilato de etilo 141A (416 mg) se combinó con 3-metoxi azetidina HCl (100 mg) y K2 CO 3 en N-Metil-2-pirrolidona (2 ml) en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se calentó a 130°C durante 3 h y se purificó mediante HPLC de fase inversa.
[0492] Síntesis de ácido 2-cloro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)isonicotínico (14C): Para el éster 141B (150 mg) en metanol (2 ml), se obtuvo LiOH 1 M en metanol (2 ml) añadido y calentado a 80°C durante 60 min. CL/EM muestra la conversión completa, se acidifica la mezcla de reacción con HCl 1 N, se concentra y se purifica mediante HPLC de fase inversa. Concentrado y utilizado para el siguiente paso.
[0493] Síntesis de (S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)isonicotinamida (141D): A una mezcla del ácido 141C y HATU en DMF (S)-N2,N2-dietilpropano-1,2-diamina y diisopropiletilamina se añadieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. CL-EM muestra la conversión completa, purificó la mezcla de reacción usando HPLC de fase inversa, se concentró y el producto 141D se usó para el siguiente paso.
[0494] Síntesis de (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (141). La reacción de Suzuki se realizó como se explica en el Ejemplo 1, y el producto final se obtuvo como sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,85 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,58 - 4,45 (m, 3H), 4 ,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,91 (ddd, J = 18,7, 13,2, 6,1 Hz, 2H), 3,66 -3,48 (m, 2H), 3,42 -3 ,12 (m, 6H), 1,57 - 1,34 (m, 8H).
Ejemplo 142
(S)-2-(3-cianoazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida
[0495]
Figure imgf000111_0001
[0496] El compuesto 142 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de azetidina-3-carbonitrilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 515,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 2H), 3,92 -3,37 (m, 3H), 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 25,0, 6,9 Hz, 7 H), 0,87 (q, J = 10,2, 8,3 Hz, 6H).
Ejemplo 143
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0497]
Figure imgf000111_0002
[0498] El compuesto 143 se sintetizó siguiendo el ejemplo 141, partiendo de 3-etoxiazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,76 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,46 (tt, J = 6,2, 4,3 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2H), 3,76 -3,38 (m, 4H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,33 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 - 1 ,11 (m, 10 H).
Ejemplo 144
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(difluorometoxi)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0499]
Figure imgf000111_0003
[0500] El compuesto 144 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3-diflorometoxiazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 556,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,44 (dd, J = 9,3, 6,5 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 14,5, 4,7 Hz, 1 H), 3,66 -3,42 (m, 1H), 3,20 (qd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,48 - 1,32 (m, 5H), 0,96 - 0,74 (m, 6H).
Ejemplo 145
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0501]
Figure imgf000112_0001
[0502] El compuesto 145 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de azetidin-3-ol comercialmente disponible, como un Sal TFA. CL/EM (M+H): 506,2
Ejemplo 146
(S)-2-(azetidin-1 -il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0503]
Figure imgf000112_0002
[0504] El compuesto 146 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, a partir de azetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 490,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 58,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5,0, 3,9 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 4,47 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,94 (dd, J = 14 ,1,5 ,5 Hz, 1H), 3,84 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,59 -3,48 (m, 2H), 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,63 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (dt, J = 22,7, 6,7 Hz, 9H).
Ejemplo 147
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)isonicotinamida
[0505]
Figure imgf000113_0001
[0506] El compuesto 147 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, a partir de 3-triflorometilazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 558,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-o4) 5 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 -7,96 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,59 (ddd, J = 20,0, 10,1, 5,8 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 23,4, 10,0 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 14,2, 5.8 Hz, 1 H), 3,85 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,52 (td, J = 13,3, 12,7, 6,7 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 13,4, 6.9 Hz, 1 H), 1,50 - 1,35 (m, 8 H).
Ejemplo 148
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0507]
Figure imgf000113_0002
[0508] El compuesto 148 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3,3-difluoroazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 526,4; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 12,1 Hz, 4H), 3,95 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 1H), 3,85 (h, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,58 -3,47 (m, 2H), 3,45 -3,32 (m, 2H), 3,21 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 1,51 - 1,36 (m, 8 H).
Ejemplo 149
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0509]
Figure imgf000114_0001
[0510] El compuesto 149 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, a partir de 3-(metilsulfonil)azetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 568,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-o4) 5 8,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65 -7,54 (m, 3H), 7,29 -7,19 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 14,2, 5,6 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 1 H), 1,45 (dd, J = 25,6, 7,1 Hz, 10 H).
Ejemplo 150
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(N-metilsulfamoil)azetidin-1-ilo)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0511]
Figure imgf000114_0002
[0512] El compuesto 150 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de N-metilazetidina-3-sulfonamida comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 583,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 4,03 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 14,2, 5,9 Hz, 2H), 3,59 -3,39 (m, 4H), 3,30 -3,21 (m, 10H), 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 - 1,35 (m, 9H), 1,28 (s, 31H), 1 ,12 -1,01 (m, 5H), 0,93 - 0,82 (m, 8 H).
Ejemplo 151
(S)-2-(3-(N-ciclopropilsulfamoil)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0513]
Figure imgf000115_0001
[0514] El compuesto 151 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de N-ciclopropilazetidin-3-sulfonamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 609,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 4,03 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 14,2, 5,9 Hz, 2H), 3,59 -3,39 (m, 4H), 3,30 -3,21 (m, 10H), 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 - 1,35 (m, 9H), 1,28 (s, 31H), 1 ,12 - 1,01 (m, 5H), 0,93 - 0,82 (m, 8 H).
Ejemplo 152
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinam ida [0515]
Figure imgf000115_0002
[0516] El compuesto 152 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3,3-dimetilazetidina comercialmente disponible, como sal TFA. CL/EM (M+H): 518,3; 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 5 9,00 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 3,8, 1,3 Hz, 1H), 7,92 -7,61 (m, 4H), 7,32 -7 ,11 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,00 -3,80 (m, 3H), 3,53 (ddd, J = 36,6, 13,8, 6,5 Hz, 3H), 3,36 (dd, J = 7,2, 4,2 Hz, 8 H), 3,22 (dt, J = 13,6, 7,0 Hz, 1 H), 1,50 - 1,31 (m, 14 H)).
Ejemplo 153
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0517]
Figure imgf000115_0003
[0518] El compuesto 153 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, a partir de 3-fluoroazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 508,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 - 7,96 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,59 (ddd, J = 20,0, 10,1, 5,8 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 23,4, 10,0 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 13,3, 12,7, 6,7 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 13,4, 6,9 Hz, 1H), 1,50-1,35 (m, 8 H).
Ejemplo 154
(S)-2-(3-(ciclopropanosulfonamido)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0519]
Figure imgf000116_0001
[0520] El compuesto 154 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de N-ciclopropilazetidina-3-sulfonamida comercialmente disponible, como sal TFA. CL/EM (M+H): 609,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,62 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,69 - 4,54 (m, 3H), 4,28 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 4 ,17 - 4,07 (m, 4H), 3,98 -3,79 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 33,9, 13,9, 6,7 Hz, 2H), 3,42 -3,31 (m, 2H), 2,67 - 2,43 (m, 5H), 1,49 - 1,33 (m, 9H), 1 ,17 - 1,04 (m, 6H), 1,08­ 0,98 (m, 11 H), 0,99 (ddd, J = 3,2, 1,7, 0,7 Hz, 2H).
Ejemplo 155
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0521]
Figure imgf000116_0002
[0522] El compuesto 155 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, a partir de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 556,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,98 -7,92 (m, 1 H), 7,75 -7,69 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 -7,20 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,48 (s, 4H), 3,90 (ddd, J = 37,1, 13,5, 6,2 Hz, 2H), 3,58 -3,47 (m, 2H), 3,43 -3,37 (m, 1H), 3,37 -3,27 (m, 16H), 3,21 (dq, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,5 Hz, 5H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 156
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0523]
Figure imgf000117_0001
[0524] El compuesto 156 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3 disponibles comercialmente, 3-difluoropiperidin-4-ol, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 570,2; 1H Rm N (400 MHz, Metanol-a4) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H), 7,83 -7,68 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5 ,1,3 ,7 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 19,4, 14,0, 5,9 Hz, 1H), 3,97 (td, J = 15,3, 14,3, 6,0 Hz, 3H), 3,85 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,53 (dd, J = 14,2, 6,1 Hz, 2H), 3,37 (dt, J = 12,8, 6,8 Hz, 2H), 3,21 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1 H), 2 ,13 - 2,02 (m, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 7 H).
Ejemplo 157
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0525]
Figure imgf000117_0002
[0526] El compuesto 157 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de N1, N1-dimetiletano-1,2-diamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,3; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,06 -3,81 (m, 4H), 3,67 -3,46 (m, 4H), 3,48 -3,14 (m, 10 H), 1,57 - 1,36 (m, 8 H).
Ejemplo 158
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0527]
Figure imgf000118_0001
[0528] El compuesto 158 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina comercialmente disponible y acoplamiento con 5-fenilo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (37C), como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 515,3; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,02 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,43-8,27 (m, 3H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 3H), 6,87 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,04 -3,91 (m, 3H), 3,87 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,54 (q, J = 6,7, 6,1 Hz, 4H), 3,47 -3 ,17 (m, 11 H), 1,57 - 1,32 (m, 8 H).
Ejemplo 159
N-((1-aminociclobutil)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0529]
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0003
[0530] El compuesto 159C se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (1-(aminometil)ciclobutil)carbamato de tercbutilo comercialmente disponible, y acoplando con 5-fenilo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (37C). El compuesto final 159 se obtuvo tratando 159C con TFA en diclorometano, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 484,2
Ejemplo 160
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0531]
Figure imgf000119_0001
[0532] El compuesto 160 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, mediante acoplamiento con 5-fenilo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (37C), como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 514,3 1 H r MN (400 MHz, metanol-d4) 59,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40-8,26 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (p, J = 2,5 Hz, 3H), 6,82 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,59 - 4,45 (m, 3H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 1,59 - 1,35 (m, 9H).
Ejemplo 161
N-((hexahidro-1 H-pirrolizin-7a-il)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida [0533]
Figure imgf000119_0002
[0534] El compuesto 161 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, partiendo de (tetrahidro-1H-pirrolizin-7a(5H)-il)metanamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 524,2
Ejemplo 162
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0535]
Figure imgf000120_0001
[0536] El compuesto 162 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de piperidin-4-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 -7,20 (m, 2H), 4,26 - 4 ,12 (m, 2H), 4,03 - 3,77 (m, 3H), 3,63 -3,42 (m, 4H), 3,45 -3,35 (m, z, 2H), 3,23 -3,16 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,8 -1,71 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 9H).
Ejemplo 163
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0537]
Figure imgf000120_0002
[0538] El compuesto 163 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 4-metilpiperidin-4-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 548; 1 H r Mn (400 MHz, metanol-d4) 58,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,29-7,20 (m, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 2H), 3,97 -3,80 (m, 2H), 3,72 -3,60 (m, 2H), 3,61 -3,50 (m, 2H), 3,40 -3,30 (m, 2H), 3,24 -3 ,15 (m, 1 H), 1,90 - 1,78 (m, 4H), 1,48 - 1,27 (m, 12 H).
Ejemplo 164
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(((3-(pirrolidin-1-il)oxetan-3-il)metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0539]
Figure imgf000121_0001
[0540] El compuesto 164 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (3-(pirrolidin-1-il)oxetan-3-il)metanamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 589
Ejemplo 165
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-3-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0541]
Figure imgf000121_0002
[0542] El compuesto 165 se sintetizó como una sal de TFA siguiendo el Ejemplo 141, mediante acoplamiento con el éster borónico correspondiente, que se preparó como se muestra en el Ejemplo 1, partiendo del análogo de 3-tiofeno. CL/EM (M+H): 520,2; 1H RMN (CDaOD) 5 8,99 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,76 (s, 1H), 8,43 (dd, 1 H, J = 3,0, 1,4 Hz), 8,11 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,61-7,64 (m, 2H), 6,79 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 4,46-4,53 (m, 3H), 4,16-4,18 (m, 2H), 3,94 (dd, 1 H, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 6H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 166
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0543]
Figure imgf000121_0003
[0544] El compuesto 166 se sintetizó como una sal de TFA siguiendo el Ejemplo 141, mediante acoplamiento con el éster borónico correspondiente, que se preparó como se muestra en el Ejemplo 1, partiendo de 5-bromo pirimidina. CL/EM (M+H): 516,3
Ejemplo 167
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0545]
Figure imgf000122_0001
[0546] El compuesto 167 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 1, 1 -dióxido de isotiazolidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 554,2; 1H -r Mn (CD3OD) 5 8,83 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,95 (dd, 1 H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 4 ,12 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 14,2, 5,8), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 2H), 1,45-1,49 (m, 6H), 1,41 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Ejemplo 168
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0547]
Figure imgf000122_0002
[0548] El compuesto 168 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3-hidroxi-azetidina y (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 450,1
Ejemplo 169
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0549]
Figure imgf000123_0001
[0550] El compuesto 169 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3-hidroxi-azetidina y (S)-(1-aminopropan-2-il)(etilo)carbamato de terc-butilo, como una sal de t Fa . CL/EM (M+H): 478,2
Ejemplo 170
N-((1-aminociclobutil)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0551]
Figure imgf000123_0002
[0552] El compuesto 170 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, mediante acoplamiento con el éster borónico 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1D), como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 490,2 Ejemplo 171
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0553]
Figure imgf000123_0003
[0554] El compuesto 171 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de tercbutilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 464,1
Ejemplo 172
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida
[0555]
Figure imgf000124_0001
[0556] El compuesto 172 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, partiendo de (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de tercbutilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 458,2
Ejemplo 173
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0557]
Figure imgf000124_0002
[0558] El compuesto 173 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, a partir de (S)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de tercbutilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 492,2
Ejemplo 174
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0559]
Figure imgf000124_0003
[0560] El compuesto 173 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, a partir de (S)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de tercbutilo comercialmente disponible, por acoplamiento con el éster borónico 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (ID), como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 486,2
Ejemplo 175
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-((isoxazol-3-ilmetil)sulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0561]
Figure imgf000125_0001
[0562] Compuesto 175 se sintetizó como se muestra anteriormente y siguiendo los métodos explicados en el Ejemplo 1, partiendo de los correspondientes materiales de partida disponibles comercialmente, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 550,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,89-8,92 (m, 1H), 8,70-8,74 (m, 2H), 8,16 - 8,20 (m, 1H), 7,98-7,99 (m, 1H), 7,73-7,74 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,66-6,71 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,50-4,53 (m, 3H), 4 ,11-4 ,13 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 14,4, 5,6), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 1H), 1,44-1,48 (m, 6H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 176
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(isotiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-metoxiazetidina-1-il)isonicotinamida [0563]
Figure imgf000126_0001
[0564] El compuesto 176 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141 partiendo del compuesto 176 -1, como el éster borónico, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,95 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,38-4,43 (m, 1 H), 4,26- 4,30 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H, J = 9,0, 4,2 Hz), 3,41 -3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 2H), 1,08 -1,17 (m, 9H).
[0565] El éster borónico 176-1 se preparó de la siguiente manera:
Figure imgf000126_0002
[0566] Paso I.5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (400 mg, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (1,06 g, 1,6 eq), KOAc (767 mg, 3 eq) y Pd(dppf)2 Cl2 (213 mg, 10 % ) se agitaron en 1,4-dioxano (10 ml) a 80°C durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y la mezcla bruta se usó directamente para el siguiente paso.
[0567] Paso II. El producto bruto del paso I (2,6 mmol, 6 eq.), 5-bromoisotiazol (71,2 mg, 1 eq.) y K2 CO 3 (180 mg, 3 eq.) se suspendieron en una mezcla de tolueno (8 ml), isopropanol (5 ml) y agua (2 ml). La solución se desgasificó haciendo pasar nitrógeno durante 15 min, y Pd(dppf)Cl2 -CH 2 C l2 se añadió complejo (35 mg, 10 % mol). Calentado durante la noche a 90°C. Luego, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de celite. Y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/Hexanos = 3/2) para proporcionar 75 mg de.
[0568] Paso III. El producto del paso II (23 mg, 1 eq.) Se disolvió en DMF (3 ml), se añadió NBS (22 mg, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche. El producto se purificó mediante HPLC para formar 17 mg.
[0569] Paso IV. El producto del paso III (36 mg, 1,0 eq), bis(pinacolato)diboro (52 mg, 1,6 eq), KOAc (38 mg, 3 eq) y Pd(dppf)2 Cl2 (10,5 mg, 10 % ) se agitaron en 1,4-dioxano (5 ml) a 80°C durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y la mezcla bruta se usó directamente para el siguiente paso.
Ejemplo 177
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((N-metilmetil)sulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0570]
Figure imgf000127_0001
[0571] Síntesis de 2-cloro-6-(N-metilmetilsulfonamido)isonicotinato de metilo (177B): una mezcla de 177A (200 mg, 0,971 mmol), N-metilmetanosulfonamida (105,95 mg, 0,971 mmol), pd2(dba)3 (43,86 mg, 0,049 mmol), xanfos (56,17 mg, 0,097 mmol) y fosfato de potasio (309,09 mg, 1,456 mmol) en dioxano (6 ml) se agitaron a 100°C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó con prep-HPLC para obtener el producto 177B (120 mg). Los siguientes pasos se realizaron como se muestra en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto 177, como una sal de TFA. CL/EM (m+H): 542,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,90 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,85 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,75 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,24 (dd, 1 H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 5H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 4H), 1,45-1,49 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 178
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0572]
Figure imgf000128_0001
[0573] El compuesto 178 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 177, partiendo de propano-2-sulfonamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 556,2
Ejemplo 179
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(etilsulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0574]
Figure imgf000128_0002
[0575] El compuesto 179 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 177, partiendo de etanosulfonamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 542,2
Ejemplo 180
(S)-2-(ciclopropanosulfonamido)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0576]
Figure imgf000128_0003
[0577] El compuesto 180 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 177, partiendo de ciclopropanosulfonamida comercialmente disponible, como sal TFA. CL/EM (M+H): 554,2; 1H -r Mn (CD3OD) 5 8,89 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,76 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = 14,2, 5,8 Hz), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 1,45-1,48 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 -1,27 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 2H);
Ejemplo 181
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(metilsulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0578]
Figure imgf000129_0001
[0579] El compuesto 181 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 177, a partir de metanosulfonamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 528,1
Ejemplo 182
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(etilsulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0580]
Figure imgf000129_0002
[0581] El compuesto 182 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 175, partiendo de cloruro de etanosulfonilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 597,2; 1H -r Mn (CD3OD) 5 8,92 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,72 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,99 (dd, 1 H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,25 (dd, 1 H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,70 (s, 1H), 4,49-4,59 (m, 3H), 4 ,12-4,16 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 14,2, 5,8), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1 H), 3,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,40-1,48 (m, 9H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 183
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-((1-metiletil)sulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0582]
Figure imgf000130_0001
[0583] El compuesto 183 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 175, partiendo de cloruro de propano-2-sulfonilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 611,2 ; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,91 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,72 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,99 (dd, 1 H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,25 (dd, 1 H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,69 (s, 1H), 4,54-4,57 (m, 3H), 4 ,11-4 ,13 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 14,2, 5,8), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 9H), 1,37 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
Ejemplo 184
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida
[0584]
Figure imgf000130_0002
[0585] Síntesis de (S)-2-cloro-6-(3-(2-cloroet¡l)ure¡do)-N-(2-(d¡et¡lam¡no)prop¡l)¡son¡cot¡nam¡da (184A): una solución de 102C (62 mg, 0,218 mmol) y 1-cloro-2-isocianatoetano (114,86 mg, 1,09 mmol) en THF (5 ml) se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto 184A (74 mg).
[0586] Síntesis de (S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(2-oxoimidazolidin-1-il)isonicotinamida (184B) I: A una solución agitada de 184A (74 mg, 0,19 mmol) en THF (5 ml) se añadió t-butóxido de potasio (0,057 ml, 1,0 M en THF). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto 184B (31 mg).
[0587] Síntesis de 184: El producto 184B se acopló con el éster borónico 1D como se muestra en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto 184, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 519,2
Ejemplo 185
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etilureido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0588]
Figure imgf000131_0001
[0589] El compuesto 185 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 184, partiendo de la isocianatoetano comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,93 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,63 (s, 1 H), 8,52 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 8,01 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = 14,2, 5,8 Hz), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 4H), 3,20-3,25 (m, 1 H), 1,45-1,48 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz) 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 186
(4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-etilo
[0590]
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0001
[0591] Síntesis de (S)-(6-cloro-4-((2-(dietilamino)propilo)carbamoil)piridin-2-il)carbamato de etilo (186A): A una solución agitada de 102C (50 mg, 0,176 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió carbonocloridato de etilo (30,5 mg, 0,281 mmol) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC para producir el producto 186A (30,5 mg).
[0592] Síntesis de 186: El producto 186A se acopló con el éster borónico 1D como se muestra en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto 186, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 522,2
Ejemplo 187
(4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-isopropilo [0593]
Figure imgf000132_0002
[0594] El compuesto 187 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 186, partiendo de carbonocloridato de isopropilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 536,2; 1H -R m N (CD3OD) 58,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,79 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,2, 4,0 Hz), 5.01-5,07 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 1H), 1,44-1,49 (m, 6H), 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz) 1,35 (d, 6 H, J = 6,4 Hz);
Ejemplo 188
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-propionamido-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0595]
Figure imgf000133_0001
[0596] Síntesis de (S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-propionamidoisonicotinamida (188A): Para una solución agitada de 102C (42 mg, 0,147 mmol) en DMF (3 ml) se añadió un exceso de cloruro de propionilo (10 eq.) la resultante mezcla se agitó a ta durante 1 h y se purificó con HPLC prep para obtener el producto 188A (16,1 mg).
[0597] Síntesis de 188: El producto 188A se acopló con el éster borónico 1D como se muestra en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto 188, como una sal de T f A. CL/EM (M+H): 506,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,91 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,78 (s, 1 H), 8,77 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,53 (q, 2 H, J = 7,6 Hz), 1,39-1,49 (m, 6H), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz) 1,25 (t, 3H, J = 7,6 Hz);
Ejemplo 189
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-isobutiramido-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0598]
Figure imgf000133_0002
[0599] El compuesto 189 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 188 y partiendo del cloruro de isobutirilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1 H-RMN (CD3OD) 58,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,78 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 1H), 1,45-1,49 (m, 6 H), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz) 1,25 (d, 6 H, J = 6 , 8 Hz);
Ejemplo 190
(S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0600]
Figure imgf000134_0001
[0601] El compuesto 190 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 188 y a partir del cloruro de ciclopropanocarbonilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 518,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,80 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H), 1,44-1,48 (m, 6 H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,01-1,04 (m, 2H), 0,88-0,98 (m, 2H);
Ejemplo 191
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0602]
Figure imgf000134_0002
[0603] El compuesto 191 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de los disponibles comercialmente (3 -metiloxetan-3-il)metanamina, como una sal de TFA. C L /E m (M+H): 534,2; 1H RMN (400 m Hz , metanol-a4) 59,05-8,95 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,09-8,00 (m, 1H), 7,87 -7,75 (m, 2H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 31,1 , 13,3, 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,53 (ddd, J = 36,7, 13,7, 6,7 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 3,22 (dq, J = 14,2, 7,3 Hz, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 12 H).
Ejemplo 192
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0604]
Figure imgf000135_0001
[0605] El compuesto 191 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de oxetan-3-ilmetanamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 9,02 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 17,4, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,23 (td, J = 4,4, 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 4,47 - 4,38 (m, 1 H), 4,24 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,85 (ddd, J = 33,0, 13,3, 6,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 -3,27 (m, 5H), 3,19 (dt, J = 20,1, 7,0 Hz, 1 H), 1,48 - 1,27 (m, 10 H), 1,16 (s, 1H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo 193
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(oxetan-3-ilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0606]
Figure imgf000135_0002
[0607] El compuesto 193 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de oxetan-3-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 506,2; 1H Rm N (400 MHz, metanol-a4) 5 9,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 -7,71 (m, 2H), 7,29 -7,21 (m, 2H), 5,11 (t, J = 11 ,7 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 4,52 (dq, J = 10,5, 4,8 Hz, 1 H), 3,97 -3,68 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1 H), 3,50 -3,31 (m, 3H), 3,21 (dq, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H), 1,46 - 1,29 (m, 7 H).
Ejemplo 194
(S)-N-(1-(4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)oxazol-2-carboxamida
[0608]
Figure imgf000135_0003
[0609] El compuesto 194 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 175, a partir de cloruro de oxazol-2-carbonilo comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 600,396; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,03 (tt, J = 7,5, 5,5 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 9 ,1,5 ,5 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 14 ,1 ,5 ,7 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,54 (ddd, J = 21,7, 13,9, 6,8 Hz, 2H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,23 (dq, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 1,46 (t, J = 6,6 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 195
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(3,3-dimetilureido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0610]
Figure imgf000136_0001
[0611] El compuesto 195 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 175, partiendo de cloruro de dimetilcarbámico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 576,230; 1 H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 58,91 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 4,70 (p, J = 6,3 Hz, 3H), 4,49 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,14 - 4,06 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 13,3, 6,6, 3,4 Hz, 2H), 3,43 -3,35 (m, 3H), 3,21 (dq, J = 15,5, 8,6, 7,6 Hz, 1H), 2,94 (s, 6H), 1,50 - 1,44 (m, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 196
(S)-2-(3-(ciclopropanocarboxamido)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0612]
Figure imgf000136_0002
[0613] El compuesto 196 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 175, a partir de cloruro de ciclopropanocarbonilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+h ): 573,373; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8 ,21-8,15 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,37 (dt, J = 8,8, 4,4 Hz, 3H), 3,22 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 1 H), 1,64 (ddd, J = 12,6, 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,81 (dt, J = 8,0, 3,1 Hz, 2H).
Ejemplo 197
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilsulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0614]
Figure imgf000137_0001
[0615] El compuesto 197 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 175, partiendo de cloruro de metanosulfonilo comercialmente disponible, como sal TFA. CL/EM (M+H): 583,354; 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,89 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,65 - 4,51 (m, 3H), 4,20 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 14,1, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,54 (ddd, J = 19,4, 13,8, 6,7 Hz, 2H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,23 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 198
(S)-2-(3-acetamidoazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0616]
Figure imgf000137_0002
[0617] El compuesto 198 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 175, comenzando a partir de cloruro de acetilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 547,388; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,93 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,57 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 14 ,1 ,5 ,7 Hz, 2H), 3,85 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58 -3,50 (m, 3H), 3,41 -3,33 (m, 5H), 3,22 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,6 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 4H).
Ejemplo 199
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0618]
Figure imgf000138_0001
[0619] El compuesto 199 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de comercialmente disponible (R)-2-aminopropan-1-ol, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 508,242; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,99 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 14 ,1,5 ,5 Hz, 1H), 3,85 (dt, J = 11,6, 5,6 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 10,9, 7,5 Hz, 1 H), 3,54 (td, J = 13,6, 6,5 Hz, 3H), 3,37 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 13 H).
Ejemplo 200
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0620]
Figure imgf000138_0002
[0621] El compuesto 200 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de(S)-2-aminopropan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 508,270; 1 H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 59,00 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 14,1, 5,6 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,7, 6,2 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 10,8, 7,8 Hz, 1 H), 3,60 -3,44 (m, 3H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1 H), 1,50 - 1,36 (m, 14 H).
Ejemplo 201
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-2-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0622]
Figure imgf000138_0003
[0623] El compuesto 201 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (S)-1-aminopropan-2-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 508,244; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,98 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,15 (td, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 14 ,1,5 ,6 Hz, 1H), 3,86 (h, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,54 (dt, J = 13 ,1,6 ,5 Hz, 4H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,22 (dt, J = 14,2, 7,1 Hz, 1 H), 1,46 (dt, J = 7,3, 3,9 Hz, 7 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 4H).
Ejemplo 202
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-2-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0624]
Figure imgf000139_0001
[0625] El compuesto 202 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (R)-1-aminopropan-2-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 508,278; 1 H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 59,00 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 4,17 (td, J = 6,3, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 14 ,1,5 ,6 Hz, 1H), 3,86 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 14,1, 3,1 Hz, 1 H), 3,61 -3,45 (m, 3H), 3,38 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23 (dt, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 203
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0626]
Figure imgf000139_0002
[0627] El compuesto 203 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (S)-tetrahidrofuran-3-amina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,2
Ejemplo 204
(S)-2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0628]
Figure imgf000140_0001
[0629] El compuesto 204 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 1 -(piperazin-1 -il)etan-1 -comercialmente disponible uno, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 561,408; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,2, 5,9 Hz, 1H), 3,91 -3,70 (m, 10 H), 3,54 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 2H), 3,44 -3,34 (m, 2H), 3,22 (dq, J = 14 ,1 ,7 ,3 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,48 (t, J = 6,9 Hz, 7 H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 4H).
Ejemplo 205
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0630]
Figure imgf000140_0002
[0631] El compuesto 205 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de N-metilazetidina comercialmente disponible-3-amina, como sal TFA. CL/EM (M+H): 519,243; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 2H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,96 (dd, J = 14,2, 5,7 Hz, 1 H), 3,87 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 14,0, 6,2 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,51 - 1,44 (m, 7 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 206
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0632]
Figure imgf000141_0001
[0633] El compuesto 206 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 141, a partir de N,N-dimet¡lazet¡din-3-am¡na comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 533,209; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,90 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,45 (m, 2H), 4,31 (qd, J = 5,2, 2,6 Hz, 3H), 3,96 (dd, J = 14,1, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 13,6, 6,6 Hz, 2H), 3,44 -3,34 (m, 2H), 3,23 (dq, J = 14 ,1,7 ,1 Hz, 1 H), 2,99 (s, 7 H), 1,47 (dt, J = 7,3, 3,9 Hz, 7 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 207
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(piperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0634]
Figure imgf000141_0002
[0635] El compuesto 207 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de piperazina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 519,193; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,91 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,04 -3,93 (m, 6H), 3,87 (alto, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,59 -3,49 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 7 H), 3,23 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 1,51 - 1,44 (m, 7 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 208
(S)-2-(3-carbamoilazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0636]
Figure imgf000141_0003
[0637] El compuesto 208 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 141, a partir de comercialmente disponible azetidina-3-carboxamida, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 533,250; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,94 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1 H), 3,85 (h, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,58 -3,48 (m, 2H), 3,42 -3,34 (m, 3H), 3,22 (dq, J = 14 ,1 ,7 ,1 Hz, 1 H), 1,46 (dd, J = 8 ,1,7 ,0 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 4H).
Ejemplo 209
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0638]
Figure imgf000142_0001
[0639] El compuesto 209 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (S)-3-metoxipirrolidina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,225; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 3,98 -3,76 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 27,0, 13,7, 6,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,38 (dt, J = 9,7, 6,2 Hz, 2H), 3,22 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,28 (dtd, J = 13,4, 9 ,1,4,6 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 7 ,1 ,5 ,1 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 210
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0640]
Figure imgf000142_0002
[0641] El compuesto 210 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando a partir de 3-(4-fluorofenoxi)azetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 600,160.
Ejemplo 211
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-morfolino-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0642]
Figure imgf000143_0001
[0643] El compuesto 211 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 141, partiendo de morfolina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,183; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,92-8,87 (m, 1H), 8,75 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 5,0, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 7,05 - 6,98 (m, 1 H), 3,96 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 1 H), 3,87 (q, J = 5,9, 5,2 Hz, 5H), 3,71 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,53 (dd, J = 13 ,1,7 ,2 Hz, 2H), 3,44 -3,35 (m, 2H), 3,22 (dq, J = 14 ,1,7 ,1 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 212
(S)-2-(((1 H-pirazol-3-il)metil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinam ida [0644]
Figure imgf000143_0002
[0645] El compuesto 212 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (1H-pirazol-3-il)metanamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 530,2; 1H RMN (MeOD, 400 m Hz ): 5 8,98 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,01 (d, 1H), 7,75 -7,70 (m, 1H), 7,67 -7,55 (m, 2H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,94 (dd, 1 H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 3,53 (dd, 3H), 3,42 -3,32 (m, 3H), 3,10 (sa, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 7H).
Ejemplo 213
(S)-2-(ciclopropilamino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0646]
Figure imgf000143_0003
[0647] El compuesto 213 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 141, a partir de ciclopropilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 490,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 59,05 (d, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 3,90 (ddd, 2H), 3,58 -3,43 (m, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,23 (dd, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 1,47 - 1,32 (m, 8 H), 1,07 (d, 2H), 0,78 (s, 2H).
Ejemplo 214
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etil-3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0648]
Figure imgf000144_0001
[0649] El compuesto 214 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de 3-etil-azetidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 59,00 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,07-8,01 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 4,36 (d, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,94 (dd, 1 H), 3,88 - 3,82 (m, 1 H), 3,51 (dd, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,22 (dd, 1 H), 1,92 (q, 2H), 1,47-1,37 (m, 9H), 1,07 (t, 3H).
Ejemplo 215
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0650]
Figure imgf000144_0002
[0651] El compuesto 215 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 2-(azetidin-3-il)propan-2-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 548,3; 1H Rm N (MeOD, 400 MHz): 5 8,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1 H), 8,10 - 8,12 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,70- 6,72 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,45 (d, 9H), 1,25 (s, 6H).
Ejemplo 216
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0652]
Figure imgf000145_0001
[0653] El compuesto 216 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de azetidin-3-ilmetanol comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (d, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,98 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 4 ,17 (sa, 2H), 4 ,12 (d, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,53 (dd, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 1,47 (dd, 6H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 217
(S)-2-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0654]
Figure imgf000145_0002
[0655] El compuesto 217 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de 3-ciclopropilazetidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 546,3
Ejemplo 218
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-metoxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0656]
Figure imgf000145_0003
[0657] El compuesto 218 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando a partir de 3-metoxipropan-1-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 522,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 59,02 (d, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,06 (d, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 7.04-7,10 (m, 1H), 3,95 (dd, 1 H), 3,85 (q, 1 H), 3,75 (s, 2H), 3,58 -3,47 (m, 4H), 3,37 (q, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,22 (m, 1 H), 2 ,11 - 2,02 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 9H).
Ejemplo 219
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0658]
Figure imgf000146_0001
[0659] El compuesto 219 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 574,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,98 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 4 ,12 (d, 2H), 3,95 (dd, 1 H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,53 (dd, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 1,47 (dd, 6H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo 220
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0660]
Figure imgf000146_0002
[0661] El compuesto 220 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3-aminopropan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 508,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 9,02 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,85-7,95 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,31 -7,25 (m, 1 H), 7.05-7,10 (m, 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 3,85 (q, 1 H), 3,75 (s, 2H), 3,58 -3,47 (m, 4H), 3,37 (q, 2H), 3,20-3,25 (m, 1 H), 2 ,11 - 2,02 (m, 2H), 1,49 - 1,35 (m, 9H).
Ejemplo 221
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0662]
Figure imgf000146_0003
[0663] El compuesto 221 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 4-amino-2-metilbutan-2-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 536,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 9,01 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,04 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,54 - 3,48 (m, 1 H), 3,37 (d, 1 H), 1,94 (t, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 11 H), 1,31 (s, 6H), 1,25 (s, 1 H).
Ejemplo 222
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0664]
Figure imgf000147_0001
[0665] El compuesto 222 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de tetrahidro-2H-piran-4-amina comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,92 (s, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,82-4,05 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,36­ 3,55 (m, 6H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 1,62 (sa, 1H), 1,39-1,49 (m, 9H).
Ejemplo 223
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-morfolinoetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0666]
Figure imgf000147_0002
[0667] El compuesto 223 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 2-morfolinoetan-1-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 563,3; 1H Rm N (MeOD, 400 MHz): 5 8,92 (d, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,75 -7,71 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,80 (s, 5H), 3,54 - 3,43 (m, 7H), 3,37 (d, 2H), 3,24 (d, 1 H), 1,49 - 1,36 (m, 11 H).
Ejemplo 224
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)amino)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0668]
Figure imgf000148_0001
[0669] El compuesto 224 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3,3-difloroazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 569,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,93 (d, 1H), 8,77 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 4,63 (t, 3H), 3,95 (dd, 1 H), 3,86 (t, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,52 (dd, 2H)), 3,32-3,40 (m, 4H), 3,23 (dd, 1H), 1,50 - 1,34 (m, 8H).
Ejemplo 225
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-metoxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0670]
Figure imgf000148_0002
[0671] El compuesto 225 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 2-metoxietilamina comercialmente disponible, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 508,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 9,00 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,05 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,83 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 3,97 - 3,82 (m, 4H), 3,76 (dd, 2H), 3,53 (ddd, 3H), 3,36 (dd, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 8 H).
Ejemplo 226
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0672]
Figure imgf000148_0003
[0673] El compuesto 226 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3-metilazetidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,99 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,35 - 4,25 (m, 4H), 3,94 (dd, 1 H), 3,85 (q, 1 H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 3,37 (q, 2H), 3,22 (dd, 1 H), 1,64 (s, 3H), 1,49 - 1,35 (m, 9H).
Ejemplo 227
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0674]
Figure imgf000149_0001
[0675] El compuesto 227 se sintetizo como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3-metoxi-3-metilazet¡d¡na, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,98 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,57 -3,47 (m, 2H), 3,37 (s, 5H), 3,22 (dd, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,47 - 1,37 (m, 9H).
Ejemplo 228
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(metilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0676]
Figure imgf000149_0002
[0677] El compuesto 228 se sintetizó como se muestra en el ejemplo 141, a partir de metilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 464,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 9,02 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,05 (d, 1 H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,1 (sa, 1H), 3,80-4,00 (m, 3H), 3,10-3,60 (m, 7 H), 1,37­ 1,48 (m, 9H).
Ejemplo 229
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0678]
Figure imgf000149_0003
[0679] El compuesto 229 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de la 2-aminoethan-1 -ol, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 494,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,99 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,07 -7,99 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H), 7,28 -7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,92 -3,78 (m, 5H), 3,53 (dd, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,23 (d, 1H), 1,47 -1,39 (m, 9H).
Ejemplo 230
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0680]
Figure imgf000150_0001
[0681] El compuesto 230 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 576,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (d, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,15-4,25 (m, 4H), 3,70-3,90 (m, 2H), 3,46 (sa, 2H), 3 ,12 (sa, 2H), 1,27 -1,43 (m, 9H).
Ejemplo 231
(S)-2-((1 H-pirazol-4-il)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0682]
Figure imgf000150_0002
[0683] El compuesto 231 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 4-aminopirazol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 516,2; 1H R m N (MeOD, 400 MHz): 5 8,92 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,83 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,06 - 7,90 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1 H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 3,38 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 1,48 (d, 5H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 232
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0684]
Figure imgf000151_0001
[0685] El compuesto 232 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3,3-difluoropirrolidina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 540,2
Ejemplo 233
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0686]
Figure imgf000151_0002
[0687] El compuesto 233 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de la 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano, como sal TFA. CL/EM (M+H): 546,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,91 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (d, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,75-3,96 (m, 4H), 3,10-3,60 (m, 11 H), 1,35-1,50 (m, 9H).
Ejemplo 234
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0688]
Figure imgf000151_0003
[0689] El compuesto 234 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 532,2; 1H R m N (MeOD, 400 MHz): 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,61 (t, 1 H), 4,13 (sa, 1 H), 3,75-3,96 (m, 4H), 3,10-3,60 (m, 9H), 1,35-1,50 (m, 9H).
Ejemplo 235
2-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0690]
Figure imgf000152_0001
[0691] El compuesto 235 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de comercialmente disponible (R)-2-aminopropanamida, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 521,2
Ejemplo 236
2-(((S)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0692]
Figure imgf000152_0002
[0693] El compuesto 236 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de(S)-2-aminopropanamida, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,2
Ejemplo 237
(S)-2-(((1 H-imidazol-2-il)metil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0694]
Figure imgf000152_0003
[0695] El compuesto 237 se sintetizó como mostrado en el Ejemplo 141, partiendo de (1Himidazol-2-il)metanamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 530,2
Ejemplo 238
(S)-2-((2-amino-2-oxoetil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0696]
Figure imgf000153_0001
[0697] El compuesto 238 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 2-aminoacetamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 507,2
Ejemplo 239
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0698]
Figure imgf000153_0002
[0699] El compuesto 239 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (R)-2-amino-N-metilpropanamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 535,3
Ejemplo 240
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0700]
Figure imgf000153_0003
[0701] El compuesto 240 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de (S)-2-amino-N-metilpropanamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 535,3
Ejemplo 241
(S)-2-((1 H-imidazol-2-il)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0702]
Figure imgf000154_0001
[0703] El compuesto 241 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de IH-imidazol-2-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 516,2
Ejemplo 242
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-sulfamoiletil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0704]
Figure imgf000154_0002
[0705] El compuesto 242 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando a partir de 2-aminoetano-1-sulfonamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 557,2
Ejemplo 243
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0706]
Figure imgf000154_0003
[0707] El compuesto 243 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de (3S,4S)-pirrolidin-3,4-diol comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 536,2
Ejemplo 244
(S)-2-(3,3-bis(hidroximetil)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0708]
Figure imgf000155_0001
[0709] El compuesto 244 se sintetizó como mostrado en el Ejemplo 141, partiendo de azetid¡n-3,3-d¡ild¡metanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 550,3
Ejemplo 245
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0710]
Figure imgf000155_0002
[0711] El compuesto 245 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 3-metilazetidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 492,2
Ejemplo 246
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(metilamino)-2-oxoetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0712]
Figure imgf000155_0003
[0713] El compuesto 246 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 2-amino-N-metilacetamida comercialmente disponible, como un sal TFA. CL/EM (M+H): 521,2
Ejemplo 247
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-metoxipiperidina-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0714]
Figure imgf000156_0001
[0715] El compuesto 247 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 4-metoxipiperidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 548,3
Ejemplo 248
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(dimetilamino)-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0716]
Figure imgf000156_0002
[0717] El compuesto 248 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de N,N,3-trimetilazetidina comercialmente disponible-3-amina, como sal TFA. CL/EM (M+H): 547,3
Ejemplo 249
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5,5-difluoro-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0718]
Figure imgf000156_0003
[0719] El compuesto 249 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de 5,5-difluoro-1-azaespiro[3,3]heptano comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 566,2
Ejemplo 250
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0720]
Figure imgf000157_0001
[0721] El compuesto 250 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, a partir de 1-azaespiro[3,3]heptano comercialmente disponible, como se una sal de TFA. CL/EM (M+H): 530,3
Ejemplo 251
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)isonicotinamida
[0722]
Figure imgf000157_0002
[0723] El compuesto 251 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (R)-2-(trifluorometil)pirrolidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 572,2
Ejemplo 252
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)isonicotinamida [0724]
Figure imgf000157_0003
[0725] El compuesto 252 se sintetizó como mostrado en el Ejemplo 141, partiendo de 1 H-1,2,4-triazol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 502,2
Ejemplo 253
2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0726]
Figure imgf000158_0001
[0727] El compuesto 253 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando a partir de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 532,2
Ejemplo 254
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0728]
Figure imgf000158_0002
[0729] El compuesto 254 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, acoplando con N1 ,N1 -dietiletano-1,2-diamina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 506,2; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,69 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,76 -7,65 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,9, 3,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 -3,23 (m, 8H), 1,54 - 1,24 (m, 6H).
Ejemplo 255
(S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0730]
Figure imgf000158_0003
[0731] El compuesto 255 se sintetizó como una sal de TFA, como se muestra en el Ejemplo 141, el acoplamiento con (S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible y por desproteger con TFA. CL/EM (M+H): 490,2
Ejemplo 256
(S)-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0732]
Figure imgf000159_0001
[0733] El compuesto 256 se sintetizó alquilando el compuesto 255 con yoduro de etilo en DMF, en presencia de carbonato de potasio, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 518,2
Ejemplo 257
(S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0734]
Figure imgf000159_0002
[0735] El compuesto 257 se sintetizó alquilando el compuesto 255 con yoduro de metilo en DMF, en presencia de carbonato de potasio, como una sal TFA. C l /EM (M+H): 504,2
Ejemplo 258
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0736]
Figure imgf000159_0003
[0737] El compuesto 258 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con 3-metilazetidin-3-ol comercialmente disponible, y acoplando con N1,N1 -dietiletano-1,2-diamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 506,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,41 (q, J = 9,2 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 7,3, 3,7 Hz, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Ejemplo 259
N-(2-(dietilamino)etil)-2-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0738]
Figure imgf000160_0001
[0739] El compuesto 259 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con etanolamina comercialmente disponible y acoplando con N1,N1 -dietiletan-1,2-diamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 480,2
Ejemplo 260
(S)-2-(dietilamino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0740]
Figure imgf000160_0002
[0741] El compuesto 260 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de dietilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 506,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,79 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 10,5, 4,1, 1,7 Hz, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 1H), 3,91 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 3,60 (dd, J = 13,8, 6,2 Hz, 1H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,47 -3,35 (m, 1H), 3,28 -3,14 (m, 1H), 2,41 - 2,23 (m, 1H), 2 ,11 - 1,93 (m, 2H), 1,51 - 1,36 (m, 14 H), 1,28 (t, J = 3,2 Hz, 5H).
Ejemplo 261
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(etilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0742]
Figure imgf000161_0001
[0743] El compuesto 261 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con etilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 478,2
Ejemplo 262
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(piridin-4-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0744]
Figure imgf000161_0002
[0745] Síntesis de (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(tributilestanil)isonicotinamida (262A):
En un recipiente sellado, Compuesto 141 D (94,8%, 281 mg, 0,75 mmol) y hexabutilditina (752,09 m 1,5 mmol) en 5 ml de tolueno se calentó a 150°C durante 16 horas. La reacción se concentró y se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos.
[0746] El compuesto 262B se sintetizó de forma similar al Compuesto 1C en el ejemplo 1, usando ácido piridin-4-ilborónico comercialmente disponible.
[0747] Síntesis de (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (262): Compuesto 262A (60 mg, 0,1 mmol), compuesto 262B (32,5 mg, 0,12 mmol) y Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (11,38 mg, 0,01 mmol) en 2 ml de tolueno se calentaron en el microondas a 120°C durante 15 minutos. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto como una sal de TFA (2,5 mg) CL/EM (M+H): 515,3
Ejemplo 263
(S)-2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0748]
Figure imgf000162_0001
[0749] El compuesto 263 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de piperidin-4-carboxamida comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 561,335; 1 H r MN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,62 - 4,53 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,53 (ddd, J = 13,4, 10,0, 6,6 Hz, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 3H), 3,28 -3 ,12 (m, 3H), 2,01 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,84 (qd, J = 12,2, 4,1 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 264
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0750]
Figure imgf000162_0002
[0751] El compuesto 263 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (S)-morfolin-2-ilmetanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 550,367; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,81 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 30,3, 12,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 14,0, 5,6 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,82 -3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (ddd, J = 22,1, 12 ,1,6 ,5 Hz, 2H), 3,46 -3,33 (m, 2H), 3,22 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J = 13 ,1,9 ,8 Hz, 1 H), 2,87 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 265
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0752]
Figure imgf000163_0001
[0753] El compuesto 265 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (S)-2-(metoximetil)azet¡d¡na comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,249; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,03 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,99 -3,79 (m, 4H), 3,60 (ddd, J = 14,0, 6,5, 2,7 Hz, 1H), 3,50 (dq, J = 14,5; 7,5 Hz, 1H), 3,42 -3,33 (m, 2H), 3,28 -3 ,15 (m, 5H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1 H), 1,49 - 1,36 (m, 9H).
Ejemplo 266
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0754]
Figure imgf000163_0002
[0755] El compuesto 266 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (R)-2-(metoximetil)azetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,215; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 3,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,88 -7,83 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,99 -3,81 (m, 4H), 3,58 (ddd, J = 14,1,6 ,6 , 2,3 Hz, 1 H), 3,49 (dt, J = 14,5, 7,3 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J = 8 ,1,6 ,3 Hz, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,78 - 2,68 (m, 1 H), 2,43 - 2,33 (m, 1 H), 1,44 (dd, J = 7,3, 5,5 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 267
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0756]
Figure imgf000163_0003
[0757] El compuesto 267 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (R)-azetidin-2-ilmetanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,169; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,98 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,04 -3,92 (m, 3H), 3,87 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 26,9, 14,0, 6,9 Hz, 3H), 3,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 1 H), 2,42 - 2,31 (m, 1 H), 1,45 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 4H).
Ejemplo 268
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0758]
Figure imgf000164_0001
[0759] El compuesto 268 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (S)-azetidin-2-ilmetanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,181; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,98 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,04 -3,92 (m, 3H), 3,86 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 1H), 3,55 -3,45 (m, 1H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,22 (dt, J = 14,4, 7,2 Hz, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 1,46 (dd, J = 7 ,1,4 ,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 269
2-((R)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0760]
Figure imgf000164_0002
[0761] El compuesto 269 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (R)-pirrolidin-2-carboxamida, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 547,379; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,03 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (p, J = 7,3, 6,4 Hz, 2H), 3,69 -3,58 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 14,7, 7,3 Hz, 2H), 3,44 -3,34 (m, 2H), 3,23 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,50 - 2,36 (m, 1 H), 2,30 - 2,10 (m, 3H), 1,47 (t, J = 6,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 270
2-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0762]
Figure imgf000165_0001
[0763] El compuesto 270 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (S)-pirrolid¡n-2-carboxam¡da comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 547,388; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,82 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 -7,18 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,00 -3,79 (m, 3H), 3,69 -3,47 (m, 3H), 3,37 (dt, J = 8,9, 4,5 Hz, 2H), 3,23 (dq, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 271
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0764]
Figure imgf000165_0002
[0765] El compuesto 271 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (S)-pirrolidin-2-ilmetanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,352; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,97 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,00 -3,72 (m, 6H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,44 -3,34 (m, 2H), 3,22 (dt, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,35 - 2,16 (m, 3H), 2,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 9H).
Ejemplo 272
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0766]
Figure imgf000165_0003
[0767] El compuesto 272 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (R)-pirrolid¡n-2-¡lmetanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,337; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,97 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,00 -3,69 (m, 6H), 3,59 (dd, J = 14,0, 6,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 13,7, 7,2 Hz, 1 H), 3,37 (s, 2H), 2,26 (dq, J = 26,7, 6,9, 4,7 Hz, 3H), 2,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,43 (dd, J = 18 ,1,6 ,9 Hz, 9H).
Ejemplo 273
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0768]
Figure imgf000166_0001
[0769] El compuesto 273 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, comenzando con (R)-2-(metoximetil)pirrolidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 548,370; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,02 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,92 (ddt, J = 29,1, 12,8, 6,0 Hz, 3H), 3,82 -3,65 (m, 3H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 1 H), 3,37 (tt, J = 7,0, 3,2 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 19,9 Hz, 4H), 2,36 - 2,20 (m, 3H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 10 H).
Ejemplo 274
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0770]
Figure imgf000166_0002
[0771] El compuesto 274 se sintetizó como se muestra en el Ejemplo 141, partiendo de (S)-2-(metoximetil)pirrolidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 548,225; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,8 7 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,82 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 27,9, 13,4, 6,0 Hz, 3H), 3,85-3,65 (m, 4H), 3,61 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 3,49 (dt, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 7,3, 3,3 Hz, 2H), 3,28 - 3,10 (m, 5H), 2,11 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 275
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0772]
Figure imgf000167_0001
[0773] Síntesis de (S)-2,6-dicloro-N-(2-(dietilamino)propil)isonicotinamida (275B):
Síntesis de 2-cloro-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida (275D): Se recogieron dicloroareno, K2 C O 3 y ácido L-azetidina carboxílico en 1 ml de NMP en un vial de microondas. El espacio de cabeza del vial se purgó con argón, se selló y el vial se calentó a 120 °C (para evitar la descarboxilación) durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DMF (1 ml) y se añadieron secuencialmente el requisito como una sal de TFA, DIPEA y HATU. Después de 5 minutos, la C L E m mostró una conversión completa de ácido carboxílico en el producto amida deseado.
Síntesis del producto final 275: El producto 275D se acopló con el éster borónico 1D como se muestra en el Ejemplo 1 para proporcionar el producto 275, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 547,364; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 -7,96 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 4,16 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 13,6, 6,9 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 275B
[0774]
Figure imgf000168_0001
[0775] A un matraz de fondo redondo (rbf) se añadió ácido carboxílico (15,0 g, 78,9 mmol) en MeOH (250 ml, 0,32 M) a ta. Al recipiente se le añadió ácido sulfúrico concentrado (10,0 ml, 189,4 mmol, 2,4 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Una vez completada por CLEM, el contenido del matraz se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se añadió a un embudo de decantación que contenía bicarbonato de sodio saturado. Después, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El sólido blanquecino se utilizó sin purificación adicional.
[0776] A un rbf (matraz de fondo redondo) se añadió éster (3,77 g, 18,3 mmol) y NMP (37 ml, 0,5 M) a temperatura ambiente. Al recipiente se le añadió carbonato de potasio (5,06 g, 36,6 mmol, 2,0 equiv.) y ácido (S)-azetidin-2-carboxílico (1,94 g, 19,2 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla se calentó a 125 °C durante 2 horas, hasta que se completó mediante CLEM. El recipiente se enfrió a ta y se añadieron DMF (37 ml), metilamina HCl (2,47 g, 36,6 mmol, 2,0 equiv.) y DIPEA (6,4 ml, 36,6 mmol, 2,0 equiv.). Finalmente, se añadió HATU (8,35 g, 22,0 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante 15 ­ 30 minutos, hasta que se completó mediante CLEM. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (37 ml) y agua (260 ml). Después, la mezcla acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, hasta que la capa acuosa mostró que poseía solo el producto deseado mínimo por CLEM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron x1 con agua y x1 con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron parcialmente.
[0777] Tras la eliminación de la mayor parte del acetato de etilo, algo del producto deseado precipitó de la solución. Se filtró la suspensión y se lavó el sólido blanco con éter. El sólido se recogió y se usó sin más purificación. El filtrado se diluyó con éter y precipitó más producto. Después de filtrar la suspensión, se recogió el sólido. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Se añadió cualquier producto adicional deseado a los sólidos de las filtraciones anteriores.
[0778] Se añadió éster a un rbf (1,5 g, 5,3 mmol) en una mezcla de THF (5,0 ml), MeOH (2,5 ml), y agua (2,5 ml) a ta. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió NaOH (0,44 g, 11,1 mmol, 2,1 equiv.). La mezcla se calentó a ta y se agitó vigorosamente durante 15-30 minutos, hasta que se completó mediante CLEM. El pH se ajustó a pH = 7 con HCl 4 N (ac.) (2,5 ml) y los orgánicos se eliminaron al vacío. Después, la mezcla acuosa se diluyó con agua (5,0 ml) y se acidificó con 4 N HCl (acuoso) hasta pH = 2-3. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua. El producto deseado se recogió transfiriendo el sólido húmedo a un rbf enjuagando el embudo y la espátula con metanol. Después, la suspensión de metanol se diluyó con tolueno y la mezcla se concentró lentamente al vacío. A continuación, el residuo se secó durante la noche al vacío y se utilizó sin purificación adicional.
[0779] Se añadió ácido a un rbf (980 mg, 3,6 mmol) en DMF (14,5 ml, 0,25 M) a ta. El recipiente se enfrió a 0°C e hidrocloruro de (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (919 mg, 4,36 mmol, 1,2 equiv.) y DIPEA (2,0 ml, 11,6 mmol, 3,2 equiv.) se añadieron. Finalmente, se añadió HATU (2,9 g, 3,8 mmol, 1,05 equiv.) y la mezcla se calentó lentamente a ta. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se completó mediante CLEM y la mezcla se diluyó con agua (65 ml). La suspensión blanca se filtró y el sólido se lavó con agua. A continuación, se recogió el sólido, se secó durante la noche al vacío y se trituró con éter. Se filtró la mezcla de éter y se recogió el sólido.
[0780] Se añadió carbamato a un rbf (600 mg, 1,4 mmol) y DMF (19 ml, 0,075 M) a temperatura ambiente. Al recipiente se le añadió carbonato de potasio (584 mg, 4,2 mmol, 3,0 equiv.) y éster borónico (690 mg, 2,1 mmol, 1,5 equiv.). Se añadió agua (1,4 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Finalmente, se añadió Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,07 mmol, 5 % en moles) y la mezcla se calentó a 120 °C bajo nitrógeno durante 1 hora. Una vez completada por CLEM, la mezcla se enfrió a ta y se filtró. El sólido se lavó con d Mf , luego con agua y luego con acetona. El sólido se recogió y se secó al vacío.
[0781] Se añadió carbamato a un rbf (340 mg, 0,58 mmol) y DCM (11,5 ml, 0,05 M) a ta. El recipiente se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota 4 N HCl en dioxano (1,45 ml, 5,8 mmol, 10,0 equiv.). Después de calentar lentamente a ta, la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos, hasta que se completó mediante CLEM. La mezcla se filtró a través de celite y el sólido pegajoso se lavó con DCM. Se descartó el filtrado. A continuación, el sólido pegajoso se disolvió en agua y se basificó a pH> 11 con 4N NaOH (acuoso), hasta que no precipitó más sólido amarillo de la solución. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se recogió y se secó durante la noche al vacío.
[0782] A un rbf se añadió la amina (490 mg, 0,87 mmol) en DCM (3,1 ml) y MeOH (6,2 ml, 0,1 M total). El recipiente se enfrió a 0°C y se añadió ácido acético (0,06 ml, 1,0 mmol, 1,2 equiv.). Después de 5 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (232 mg, 3,7 mmol, 4,0 equiv.), seguido de la adición de acetaldehído (0,52 ml, 9,3 mmol, 10,0 equiv.). El recipiente se selló usando un tabique que contenía un globo no inflado. Después, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y agua (30 ml). A continuación, la solución acuosa se extrajo x3 con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron x1 con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 276
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(etilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0783]
Figure imgf000169_0001
[0784] El compuesto 276 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de etilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 561,447; 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H), 3,90 (ddd, J = 30,2, 13,4, 6,1 Hz, 2H), 3,61-3,46 (m, 2H), 3,37 (dt, J = 9,0, 4,5 Hz, 2H), 3,30 -3 ,17 (m, 3H), 2,76 - 2,56 (m, 2H), 1,47 (t, J = 6,5 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 277
2-((S)-2-(ciclopropilcarbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0785]
Figure imgf000170_0001
[0786] El compuesto 277 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de ciclopropilo comercialmente disponible amina, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 573,482; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,87 (d, J = 7,4 Hz, 0 H), 8,61 (s, 0 H), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, 0 H), 7,94 (d, J = 3,7 Hz, 0 H), 7,74 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 0 H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 0 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 1,4 Hz, 0 H), 5,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (dq, J = 24,3, 7,7 Hz, 1H), 3,89 (ddd, J = 25,6, 13,3, 6,1 Hz, 1 H), 3,58 (dd, J = 13,7, 6,1 Hz, 0 H), 3,54 -3,44 (m, 0 H), 3,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 0 H), 2,67 (tdt, J = 22,4, 10 ,1,6 ,1 Hz, 1 H), 2,04 (s, 1 H), 1,55 - 1,32 (m, 5H), 0,71 (qd, J = 7 ,1 ,3 ,5 Hz, 1 H), 0,59 - 0,36 (m, 1 H).
Ejemplo 278
2-((S)-2-((ciclopropilmetil)carbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0787]
Figure imgf000170_0002
[0788] El compuesto 278 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de ciclopropilmetanamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 587,710; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 2H), 3,90 (ddd, J = 29,2, 13,3, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 25,0, 13,8, 6,7 Hz, 2H), 3,37 (tt, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 3,23 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 3,17 -3,05 (m, 2H), 2,78 - 2,60 (m, 2H), 1,47 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,02 - 0,91 (m, 1 H), 0,44 (ddt, J = 8,0, 6,7, 1,9 Hz, 2H), 0,23 - 0,14 (m, 2H).
Ejemplo 279
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(dimetilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0789]
Figure imgf000170_0003
[0790] El compuesto 279 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de dimetilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 561,409; 1H r Mn (400 m Hz , metanol-d4) 5 8,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5 ,1,3 ,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,53 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 28,9, 13,4, 6,0 Hz, 2H), 3,53 (ddd, J = 23,6, 14,0, 6,6 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 2H), 3,22 (dt, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,61 (s, 1 H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 280
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(dietilcarbamoil)azetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0791]
Figure imgf000171_0001
[0792] El compuesto 280 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de dietilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 589,542; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,87 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 15,0, 7,0 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 25,3, 13,3, 6,0 Hz, 2H), 3,62 -3,33 (m, 9H), 3,23 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,46 (t, J = 6,4 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,35 - 1,27 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 281
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-fluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0793]
Figure imgf000171_0002
[0794] El compuesto 281 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 2-fluoroetan-1-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 579,409; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,98 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1 H), 4,46 - 4,37 (m, 1 H), 4,22 -4,14 (m, 1 H), 4,10 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 14,1, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (h, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (qd, J = 14,2, 13,0, 6,6 Hz, 4H), 3,38 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H), 3,23 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 2,76 - 2,57 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 282
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2,2-difluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0795]
Figure imgf000172_0001
[0796] El compuesto 282 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 2,2-difluoroetan-1-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 597,398; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (td, J = 8 ,1,4 ,2 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,64 (tt, J = 15,2, 3,9 Hz, 2H), 3,58 -3,48 (m, 2H), 3,43­ 3,34 (m, 2H), 3,22 (dq, J = 14 ,1,7 ,2 Hz, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 283
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida
[0797]
Figure imgf000172_0002
[0798] El compuesto 283 se sintetizó a continuación el Ejemplo 275, partiendo de 2,2,2-trifluoroetan-1-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 615,331; 1H Rm N (400 MHz, metanol-a4) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,93 - 4,88 (m, 2H), 4 ,17 (td, J = 8 ,1,4 ,2 Hz, 1 H), 4,09 -3,90 (m, 4H), 3,86 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,22 (dq, J = 14,1, 7,2 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 12 ,1,8 ,0 Hz, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 1,47 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 4H).
Ejemplo 284
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0799]
Figure imgf000173_0001
[0800] El compuesto 284 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, a partir de comercialmente disponible 3-fluoroazetidina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 591,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,87 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,54 (d, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4 ,17 - 3,82 (m, 7H), 3,51 (s, 4H), 3,10-3,40 (m, 5H), 2,40-2,70 (m, 2H), 1,42 (d, 8H).
Ejemplo 285
2-((2S)-2-(3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0801]
Figure imgf000173_0002
[0802] El compuesto 285 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 599,432; 1H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 5 8,90 (dd, J = 7,4, 2,8 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,98 (dt, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 5 ,1,3 ,0 , 1,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (ddd, J = 5,0, 3,8, 1,2 Hz, 1H), 6,68 - 6,65 (m, 1H), 5,25 (dt, J = 16,6, 7,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 2H), 3,98 -3,72 (m, 5H), 3,65 -3,34 (m, 7H), 3,22 (dq, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J = 24,8, 15,2, 5,5 Hz, 1H), 2,52 (dt, J = 29,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,74 (dp, J = 11,0, 3,7 Hz, 1 H), 1,64 (tt, J = 7,6, 4,1 Hz, 1 H), 1,46 (t, J = 7,5 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,17 (q, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 286
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-(metilsulfonamido)azetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0803]
Figure imgf000173_0003
[0804] El compuesto 286 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de N-(azetidin-3-ilo) comercialmente disponible metanosulfonamida, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 666,427; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,87 (dd, J = 7,4, 6,3 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,26-8,20 (m, 1 H), 7,96 (dd, J = 5 ,1 ,3 ,7 Hz, 1 H), 7,78 -7,72 (m, 1 H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 -7,22 (m, 1H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 26,1, 7,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,32 (m, 3H), 4,25 - 4,06 (m, 3H), 4,06 -3,81 (m, 3H), 3,60 -3,46 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 7,2, 2,9 Hz, 2H), 3,23 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 2,72 (s, 1 H), 2,65 - 2,52 (m, 1 H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 7 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 287
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoxi(metil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0805]
Figure imgf000174_0001
[0806] El compuesto 287 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, comenzando a partir de N,O-dimetilhidroxilamina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 577,467; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,89 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,22 (dq, J = 31,5, 7,7 Hz, 2H), 3,99 -3,81 (m, 6H), 3,54 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 3H), 3,38 (dd, J = 7,3, 3,2 Hz, 3H), 3,29 -3 ,17 (m, 4H), 2,57 (s, 1H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 7H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 4H).
Ejemplo 288
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0807]
Figure imgf000174_0002
[0808] El compuesto 288 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de pirrolidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 587,547; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,18 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1 H), 5,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 14 ,1,6 ,0 Hz, 1H), 3,85 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1 H), 3,59 -3,34 (m, 9H), 3,22 (dq, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,82 (p, J = 9,2, 8,8 Hz, 1H), 2,60 (p, J = 8,7,8,2 Hz, 1 H), 2,06 (td, J = 6,8, 2,9 Hz, 2H), 1,93 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,4 Hz, 7 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 289
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoxicarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0809]
Figure imgf000175_0001
[0810] El compuesto 289 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de O-metilhidroxilamina comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 563,371; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 2H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,27 -3,16 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 1,47 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 7 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 4H).
Ejemplo 290
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0811]
Figure imgf000175_0002
[0812] El compuesto 290 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de ácido (R)-azetidin-2-carboxilico comercialmente disponible, y acoplando con metilamina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 547,379; 1H RMN (400 MHz, metanol dt) 58,89 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,28 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,05 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,7 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,59 -3,45 (m, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,22 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 291
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0813]
Figure imgf000175_0003
[0814] El compuesto 291 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, comenzando a partir de 2-aminotiazol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 616,383; 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,82 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 -3,71 (m, 4H), 3,55 (dd, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 2,98 - 2,49 (m, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 15 H).
Ejemplo 292
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0815]
Figure imgf000176_0001
[0816] El compuesto 292 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 3,3-dimetilazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 601,3
Ejemplo 293
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(morfolin-4-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0817]
Figure imgf000176_0002
[0818] El compuesto 293 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de morfolina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 603,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,92 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (d, 1 H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 2H), 3,93 (dd, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,68 (d, 5H), 3,54 (sa, 5H), 3,25 -3,19 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,57 (s, 1 H), 1,46 (t, 5H), 1,39 (t, 3H).
Ejemplo 294
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0819]
Figure imgf000177_0001
[0820] El compuesto 294 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 3,3-difluoroazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 609,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,89 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,89-4,93 (m, 2H), 4,41-4,46 (m, 2H), 3,80­ 4,20 (m, 5H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 4H), 3,15 (d, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H), 1,35-1,50 (m, 7H).
Ejemplo 295
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0821]
Figure imgf000177_0002
[0822] El compuesto 295 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, a partir de 3-metoxiazetidina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 603,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,88 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,54 (d, 1H), 7,27 -7,18 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4 ,17 -3,77 (m, 7H), 3,51 (s, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,00-3,33 (m, 3H), 1,40 (d, 9H).
Ejemplo 296
(S)-1-(4-(((S)-2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)azetidina-2-carboxílico
[0823]
Figure imgf000177_0003
[0824] El compuesto 296 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, el acoplamiento del ácido intermedio con el éster borónico 1D, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 534,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,85 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,27 - 7,20 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,95 (t, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 3,97 -3,82 (m, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H), 2,64 (d, 2H), 1,46 (d, 9H).
Ejemplo 297
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-hidroxietil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0825]
Figure imgf000178_0001
[0826] El compuesto 297 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, a partir de 2-aminoetan-1-ol, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 576,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 1 H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 4,00 -3,82 (m, 3H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,39-3,45 (m, 3H), 3,37 (s, 1H), 3 ,12 -3 ,15 (m, 2H), 2,64 (d, 2H), 1,35 (s ancho, 9H).
Ejemplo 298
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroxi(metil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0827]
Figure imgf000178_0002
[0828] El compuesto 298 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de N-metilhidroxilamina comercialmente disponible 199, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 563,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,88 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4.02-4,20 (m, 2H), 4,00-3,77 (m, 4H), 3,53 (sa, 3H), 3,37 (sa, 2H), 3,09 (d, 3H), 2,40-2,80 (2H), 1,43 (dt, 7H).
Ejemplo 299
2-((S)-2-carbamoilazetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0829]
Figure imgf000178_0003
[0830] El compuesto 299 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de amoniaco comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 533,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,88 (d, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,54 (d, 1H), 7,27 -7,20 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,80-4,18 (m, 5H), 3,52 (dd, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3.09-3,25 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 1,50 - 1,36 (m, 8H).
Ejemplo 300
2-((S)-2-((cianometil)carbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0831]
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
[0832] El compuesto 300 se sintetizó siguiendo el ejemplo 275, partiendo de 2-aminoacetonitrilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 572,3; 1H Rm N (MeOD, 400 MHz): 58,88 (d, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,22 (d, 2H), 3,80-4,20 (m, 5H), 3,40-3,50 (m, 3H), 3,10 (sa, 3H), 2,50 -2,70 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 8H).
Ejemplo 301
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-metoxietil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0833]
Figure imgf000179_0003
[0834] El compuesto 301 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 2-metoxietan-1-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 591,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,89 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,99 (t, 1 H), 4,18 (q, 1 H), 4,08 (q, 1 H), 3,94 (dd, 1 H), 3,85 (q, 1 H), 3,57 -3,33 (m, 8H), 3,24 (s, 4H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 1,55 - 1,32 (m, 9H).
Ejemplo 302
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0835]
Figure imgf000180_0001
[0836] El compuesto 302 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 3-(metilsulfonil)azetidina comercialmente disponible, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 651,3
Ejemplo 303
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(1,1-dioxidotiomorfolina-4-carbonil)azetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0837]
Figure imgf000180_0002
[0838] El compuesto 303 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 1, 1 -dióxido de tiomorfolina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 651,3
Ejemplo 304
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)azetidin-1-ilo)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0839]
Figure imgf000180_0003
[0840] El compuesto 304 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de 3-hidroxi azetidina, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 589,3
Ejemplo 305
N-((S)-2-aminopropil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0841]
Figure imgf000181_0001
[0842] El compuesto 305 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, comenzando por el acoplamiento con (S)-(l-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo y por desprotección con TFA, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 491,2
Ejemplo 306
N-((S)-2-(etilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0843]
Figure imgf000181_0002
[0844] Se sintetizó el compuesto 306 siguiendo el Ejemplo 275, comenzando por acoplamiento con (S)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible y por desprotección con TFA, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 519,2
Ejemplo 307
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(isotiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida
[0845]
Figure imgf000181_0003
Figure imgf000182_0001
Dioxano.80oC Tol/isopfopanoi/H 20
90oC
Figure imgf000182_0002
NBS
DMF. ta
Figure imgf000182_0003
KOAc
Pd(dppf)2Cl2
Dioxano. 80oC
Figure imgf000182_0004
Figure imgf000182_0005
[0846] Se sintetizó el compuesto 307 siguiendo los Ejemplos 1 y 5 partiendo de los correspondientes materiales de partida disponibles comercialmente. CL/EM (M+H): 548,2; 1H-RMN (CD3OD) 59,08 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4.09-4,20 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J = 14,0, 5,6 Hz), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 1 H), 2,82 (s, 3H), 2,56-2,78 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 6H), 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 308
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0847]
Figure imgf000182_0006
Figure imgf000183_0001
[0848] Paso I - II: A una solución agitada de I (27,2 mg, 0,066 mmol) en CH 2 CI2 ((2 ml) se le añadió lentamente cloruro de oxalilo (1 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a 0°C. C durante 1h y se concentró. El producto crudo blanco se usó directamente para el siguiente paso.
[0849] Paso II - III: Una mezcla de II (28,50 mg, 0,066 mmol), N'-hidroxiacetimidamida (14,67 mg, 0,198 mmol), y DIPEA (25,59 mg, 0,198 mmol) se agitó en THF a 0°C durante 1 h. Después de la concentración, el producto blanco crudo se usó directamente para el siguiente paso.
[0850] Paso III - IV: El producto crudo del paso anterior se agitó en tolueno (4 ml) a 100°C durante 1 h. Después de la concentración, el residuo se purificó con prep-HPLC para obtener el producto (6,5 mg). CL/EM (M+H): 572,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,83 (d, 1 H, J = 7. 2 Hz), 8,47-8,54 (m, 1 H), 8,31 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,60-6,65 (m, 1 H), 5,57-5,60 (m, 1 H), 4,26­ 4,31 (m, 1 H), 4 ,11-4 ,17 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 1H), 2,55-2,91 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,08-1,18 (m, 9H);
Ejemplo 309
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0851]
Figure imgf000183_0002
[0852] El compuesto 309 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, acoplando con el éster borónico 5-fenilo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (37C), como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 541,2 Ejemplo 310
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0853]
Figure imgf000184_0001
[0854] El compuesto 310 se sintetizó siguiendo el ejemplo 275, partiendo de (S)-pirrolidina-3-ácido carboxílico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 561,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,92 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,80-4,00 (m, 4H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,45­ 3,55 (m, 3H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 2H), 1,36-1,50 (m, 9H).
Ejemplo 311
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0855]
Figure imgf000184_0002
[0856] El compuesto 311 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 561,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,99 (d, 1H), 8,78 (s, 1 H), 8,05 - 7,99 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,31 -7,24 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,11 - 3,75 (m, 6H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,36 (t, 3H), 3,27 -3,10 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 9H).
Ejemplo 312
2-((R)-3-cianopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0857]
Figure imgf000184_0003
[0858] El compuesto 312 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (R)-pirrolidina-3-carbonitrilo comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 529,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,91 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,08 -3,91 (m, 3H), 3,86 (q, 2H), 3,79 -3,70 (m, 1H), 3,55 (ddd, 3H), 3,38 (dd, 2H), 3,22 (dd, 1H), 2,55 (q, 1H), 2,45 (dt, 1H), 1,44 (dt, 9H).
Ejemplo 313
2-((S)-3-cianopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0859]
Figure imgf000185_0001
[0860] El compuesto 313 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, a partir de (S)-pirrolidina-3-carbonitrilo comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 529,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,93 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,08 -3,91 (m, 3H), 3,86 (q, 2H), 3,79 -3,70 (m, 1 H), 3,55 (ddd, 3H), 3,38 (dd, 2H), 3,22 (dd, 1H), 2,55 (q, 1H), 2,45 (dt, 1H), 1,44 (dt, 9H).
Ejemplo 314
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-oxopiperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0861]
Figure imgf000185_0002
[0862] El compuesto 314 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de piperazin-2-ona comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 533,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,86 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,02 -3,93 (m, 3H), 3,87 (q, 1H), 3,58 -3,46 (m, 4H), 3,42 -3,34 (m, 2H), 3,22 (dd, 1 H), 1,53 - 1,44 (m, 6H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 315
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0863]
Figure imgf000185_0003
[0864] El compuesto 315 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (S)-pirrolidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,86 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,72 (sa, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,02 -3,93 (m, 3H), 3,87 (q, 1 H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,53 - 1,44 (m, 6H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 316
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinam ida [0865]
Figure imgf000186_0001
[0866] El compuesto 316 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (R)-pirrolidin-3-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 520,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,76 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,72 (sa, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,02 -3,93 (m, 3H), 3,87 (q, 1 H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,42 -3,34 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,53 - 1,44 (m, 6H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 317
2-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0867]
Figure imgf000186_0002
[0868] El compuesto 317 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (S)-pirrolidin-3-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 519,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,91 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (d, 1 H), 8,01 -7,95 (m, 1 H), 7,75 - 7,71 (m, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,28 -7,23 (m, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 4.01 -3,94 (m, 2H), 3,84 (dd, 3H), 3,73 (s, 1 H), 3,54 (dd, 3H), 3,40 -3,35 (m, 2H), 3,23 (dd, 1 H), 2,53-2,59 (m, 1 H), 2,26 (s, 1 H), 1,47 (dd, 5H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 318
2-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0869]
Figure imgf000186_0003
[0870] El compuesto 318 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (R)-pirrolidin-3-amina comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 519,3; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,89 (d, 1 H), 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,02-7,93 (m, 1H), 7,75 -7,71 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 -7,23 (m, 1H), 6,68 (s, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,84 (dd, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,54 (dd, 3H), 3,40 -3,35 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,53-2,59 (m, 1 H), 2,26 (s, 1H), 1,47 (dd, 5H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 319
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0871]
Figure imgf000187_0001
[0872] El compuesto 319 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de L-prolina comercialmente disponible, como sal TFA. CL/EM (M+H): 561,3
Ejemplo 320
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0873]
Figure imgf000187_0002
[0874] El compuesto 320 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 275, partiendo de L-prolina comercialmente disponible, como una sal de T f A. CL/EM (M+H): 561,3
Ejemplo 321
(2-((2-(1 H-imidazol-1-il)etil)(metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)metanona
[0875]
Figure imgf000187_0003
[0876] El compuesto 321 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 2-(1H-imidazol-1-il)-N-metiletan-1-amina comercialmente disponible, y acoplando con terc-butil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato y eliminando el grupo BOC por tratamiento con TFA/CH 2 CI 2, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 504,2
Ejemplo 322
(-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0877]
Figure imgf000188_0001
[0878] El compuesto 322 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 1-amino-2-metilpropan-2-ol comercialmente disponible y acoplando con terc-butil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato y eliminar el grupo BOC por tratamiento con TFA/CH 2 C l2 , como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 518,2
Ejemplo 323
(-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-((2-metoxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0879]
Figure imgf000188_0002
[0880] El compuesto 323 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 2-metoxietan-1-amina comercialmente disponible y acoplamiento con terc-butil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato y eliminando el grupo BOC por tratamiento con TFA/CH 2 C l2 , como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 504,2
Ejemplo 324
(-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0881]
Figure imgf000188_0003
[0882] El compuesto 324 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 1-(oxetan-3-il)piperazina comercialmente disponible, y acoplamiento con terc-butil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato y eliminando el grupo BOC mediante tratamiento con TFA/CH 2 Cl2 , como sal TFA. CL/EM (M+H): 571,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,94 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 5,03 - 4,90 (m, 4H), 4,60 - 4,45 (m, 1 H), 4,06 (m, 5H), 3,89 -3,60 (m, 1 H), 3,58 -3,39 (m, 8H), 2,26 - 1,80 (m, 4H).
Ejemplo 325
(-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0883]
Figure imgf000189_0001
[0884] El compuesto 325 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3-metoxi azetidina comercialmente disponible y acoplando con terc-butil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato y eliminando el grupo BOC por tratamiento con TFA/CH 2C l2 , como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 516,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,97 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,75 -7,58 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,42 (m, 3H), 4,23 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 4,08 -3,90 (m, 1H), 3,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,42 (s, 5H), 2,30 (s, 1H), 2,18 - 1,78 (m, 5H).
Ejemplo 326
((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0885]
Figure imgf000189_0002
[0886] El compuesto 326 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3-metoxi azetidina comercialmente disponible y acoplando con (1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo y eliminación del grupo BOC por tratamiento con TFA/CH 2 C l2 , como una sal de t Fa . CL/EM (M+H): 516,2
Ejemplo 327
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0887]
Figure imgf000190_0001
[0888] El compuesto 327 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de 3-metoxi azetidina comercialmente disponible, y acoplando con (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo y eliminando el grupo BOC mediante tratamiento con TFA/CH 2 C l2 , como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 576,2
Ejemplo 328
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0889]
Figure imgf000190_0002
[0890] El compuesto 328 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, partiendo de 3-metoxi azetidina comercialmente disponible y acoplando con (S)-pirrolidina-3-ilcarbamato de terc-butilo y eliminando el grupo BOC mediante tratamiento con TFA/CH 2C l2 , como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 470,2
Ejemplo 329
(-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona [0891]
Figure imgf000190_0003
[0892] El compuesto 329 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, partiendo de 3-metoxi azetidina comercialmente disponible y acoplando con terc-butil-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonano-6-carboxilato y eliminación del grupo BOC por tratamiento con TFA/CH 2C l2 , como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 510,3
Ejemplo 330
(-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-ilo) (2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona
[0893]
Figure imgf000191_0001
[0894] El compuesto 330 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 159, partiendo de 3-metoxi azetidina comercialmente disponible, y acoplando con terc-butil-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano-3-carboxilato y eliminando el grupo BOC mediante tratamiento con TFA/CH 2 C l2 , como una sal TFA. C L /e M (M+H): 510,2
Ejemplo 331
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0895]
Figure imgf000191_0002
[0896] Síntesis de (S)-2-cloro-N-(2-(d¡et¡lam¡no)prop¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡son¡cotinam¡da (331A): A un vial se añadió (S)-2,6-dicloro-N-(2-(dietilamino)propil)isonicotinamida 257B (50 mg, 0,164 mmol), DMF (1,0 ml), carbonato de potasio (68 mg, 0,493 mmol, 3,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,008 mmol, 5 % en moles) y 1-metil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (35 mg, 0,165 mmol, 1,0 equiv.) a ta. El recipiente se purgó con nitrógeno y se calentó a 140°C durante 30 min. La mezcla se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa para producir (S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(1 -m etil-11 H-pirazol-4-il)isonicotinamida 331A en 52 % rendimiento aislado.
[0897] Síntes¡s de (S)-N-(2-(d¡et¡lam¡no)prop¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(5-(t¡ofen-2-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-il)isonicotinamida (331): A un vial se añadió (S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(1-me)til-1H-pirazol-4-il)isonicotinamida 331A (30 mg, 0,086 mmol), DMF (1,0 ml), agua (0,2 ml), carbonato de potasio (36 mg, 0,257 mmol, 3,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 0,004 mmol, 5 % en moles) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina 1D (56 mg, 0,171 mmol, 2,0 equiv.) a ta. El recipiente se purgó con nitrógeno y se calentó a 120 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a ta y se purificó mediante HPLC preparativa para producir el producto deseado 331, como sal de TFA con un rendimiento aislado del 23 % . CL/EM (M+H): 515,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,93 (s, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 8,86 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,28 -7,22 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,85-3,90 (m, 2H), 3,56 (dt, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 1,48 (t, 5H), 1,41 (t, 3H). Ejemplo 332
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0898]
Figure imgf000192_0001
[0899] El compuesto 332 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo del ácido (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)borónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /e M (M+H): 529,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,99-8,87 (m, 2H), 8,81 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,29 -7,23 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,89 (q, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,23 (dd, 1 H), 3,10 -3,15 (m, 1 H), 2,55 (s, 6H), 1,51 - 1,45 (m, 5H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 333
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0900]
Figure imgf000192_0002
[0901] El compuesto 333 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo del ácido (3-metil-1H-pirazol-4-il)borónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. C L /E m (M+H): 515,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 9,00 (d, 1H), 8,91 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,30 -7,23 (m, 1H), 3,95-4,01 (m, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,58 (dd, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,10 -3,15 (m, 1H), 1,45 (dd, 9H).
Ejemplo 334
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isonicotinamida
[0902]
Figure imgf000192_0003
[0903] El compuesto 334 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo de ácido 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)borónico, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 569,2; 1H Rm N (MeOD, 400 MHz): 5 8,95 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,86 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,99 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,88 (q, 1H), 3,55 (ddd, 2H), 3,39 (q, 2H), 3,23 (dd, 2H), 1,50 - 1,46 (m, 5H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 335
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(isoxazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0904]
Figure imgf000193_0001
[0905] El compuesto 335 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo de ácido isoxazol-4-ilborónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 502,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 59,06 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28 -7,23 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 3,55 (td, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,24 (dd, 1H), 1,43 (dd, 8H).
Ejemplo 336
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 H-pirazol-3-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida
[0906]
Figure imgf000193_0002
[0907] El compuesto 336 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, a partir de ácido (1 H-pirazol 3-il)borónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. C/MS (M+H): 501,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 59,02 (s, 1 H), 8,93 (dd, 2H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,30 -7,23 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,89 (q, 1H), 3,57 (ddd, 2H), 3,39 (dd, 2H), 3,25 -3,19 (m, 1H), 1,53 - 1,33 (m, 9H).
Ejemplo 337
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2,6-bis(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0908]
Figure imgf000193_0003
[0909] El compuesto 337 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina 1D, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 634,2
Ejemplo 338
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(tiazol-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0910]
Figure imgf000194_0001
[0911] El compuesto 338 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo de ácido tiazol-2-ilborónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 518,2
Ejemplo 339
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(oxazol-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0912]
Figure imgf000194_0002
[0913] El compuesto 339 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo del ácido oxazol-2-ilborónico comercialmente disponible, como sal de TFA. CL/EM (M+H): 502,2
Ejemplo 340
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0914]
Figure imgf000194_0003
[0915] El compuesto 340 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo de ácido 1 H-pirazol-4-ilo borónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 501,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 58,86-8,95 (m, 3H), 8,32 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 3,85-4,04 (m, 2H), 3,44-3,60 (m, 3H), 3 ,11-3 ,43 (m, 3H), 1,47 (t, 5H), 1,42 (t, 3H).
Ejemplo 341
(S)-2-(1-(2-cianoetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0916]
Figure imgf000195_0001
[0917] El compuesto 341 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo del ácido (1-(2-cianoetil)-1 H-pirazol-4-il)borónico comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 554,2
Ejemplo 342
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0918]
Figure imgf000195_0002
[0919] El compuesto 342 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 331, partiendo de ácido (1-(oxetano-3-il)-1H-pirazol-4-il)borónico, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 557,2; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 8,90 (t, 2H), 8,84 (d, 1H), 8,51 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,00 - 7,95 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 5,65 (q, 1 H), 5,11 (d, 4H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,88 (q, 1H), 3,61 -3,45 (m, 3H), 3,39 (dd, 2H), 3,23 (dd, 1H), 1,49 (t, 5H), 1,41 (t, 3H).
Ejemplo 343
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0920]
Figure imgf000195_0003
Figure imgf000196_0001
[0921] El compuesto 343 se sintetizo como se muestra arriba, siguiendo el Ejemplo 141, partiendo de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 535,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,90 (dd, 1 H, J = 7,0, 1,4 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,23-7,26 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,54 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 11,2 , 6,4 Hz), 4,33-4,39 (m, 1H), 3,93-3,98 (m, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 1H), 2 ,10 ­ 2,19 (m, 1 H), 1,93-2,06 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,44-1,49 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 344
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-metoxipropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0922]
Figure imgf000196_0002
[0923] El compuesto 344 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, a partir de (S)-2-metoxipropan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 523,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,90 (dd, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 8,61 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24-7,26 (m, 1 H), 6,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,52 (dd, 1H, J = 11,6, 4,0 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 11,4 , 5,8 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,46 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 1H), 1,44-1,49 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz);
Ejemplo 345
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0924]
Figure imgf000197_0001
[0925] El compuesto 345 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de (S)-tetrahidrofuran-2-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,90 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,75 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,77-5,80 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H, J = 10,4, 4,8 Hz), 3,90-4,03 (m, 4H), 3,81-3,88 (m, 1 H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,42-1,49 (m, 6H)), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 346
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0926]
Figure imgf000197_0002
[0927] El compuesto 346 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de (R)-tetrahidrofuran-2-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 521,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,76 (s, 1 H), 8,62 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,78-5,81 (m, 1H), 4,16 (dd, 1H, J = 10,4, 4,8 Hz), 3,91-4,03 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 1 H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,19-3,26 (m, 1H), 2,38-2,43 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,44-1,49 (m, 6H)), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 374
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0928]
Figure imgf000197_0003
[0929] El compuesto 347 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 2-(dimetilamino)etan-1-ol comercialmente disponible, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 522,2
Ejemplo 348
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0930]
Figure imgf000198_0001
[0931] El compuesto 348 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 2-metoxietan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 509,2; 1H-RMN (CDaOD) 5 8,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,75 (s, 1 H), 8,60 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 4,62-4,64 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,82-3,90 (m, 3H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1 H), 1,44-1,49 (m, 6H), 1,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 349
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida [0932]
Figure imgf000198_0002
[0933] El compuesto 349 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de (3-metiloxetan-3-il)metanol, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 535,2; 1H-RMN (CDaOD) 5 8,89 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,78 (s, 1 H), 8,61 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,97 (dd, 1 H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,01 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,73 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,48 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,47­ 3,56 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1 H), 1,44-1,48 (m, 9H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 350
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-(pirazin-2-il)etoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0934]
Figure imgf000199_0001
[0935] El compuesto 350 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 2-(pirazin-2-il)etan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 557,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,89 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,77 (s, 1 H), 8,62 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,55-8,56 (m, 1 H), 8,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,91 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,81-3,85 (m, 1H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 4H), 3,17-3,22 (m, 1H), 1,42­ 1,47 (m, 6H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Ejemplo 351
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxipropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0936]
Figure imgf000199_0002
[0937] El compuesto 351 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 3-metoxipropan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 523,2; 1H -R m N (CD3OD) 58,88 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,75 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,94 (dd, 1H, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 2H), 1,35-1,46 (m, 9H);
Ejemplo 352
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida
[0938]
Figure imgf000199_0003
[0939] El compuesto 352 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 2-morfolinoetan-1-ol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 564,2; 1H -R m N (CD3OD) 58,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,80 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 4,91-4,94 (m, 2H), 3,83-3,98 (m, 6H), 3,72-3,74 (m, 2H), 3,35-3,58 (m, 8H), 3 ,18 ­ 3,27 (m, 1 H), 1,44-1,48 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Ejemplo 353
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida [0940]
Figure imgf000200_0001
[0941] El compuesto 353 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 2-metilpropano-1,2-diol, como una sal TFA. CL/EM (M+H): 523,2
Ejemplo 354
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0942]
Figure imgf000200_0002
[0943] El compuesto 354 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de piridin-3-ilmetanol comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 542,2; 1H -r Mn (CD3OD) 58,96 (s, 1 H), 8,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,76 (s, 1 H), 8,65-8,67 (m, 1 H), 8,62 (d, 1H), J = 1,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,81 -7,84 (m, 1 H), 7,72 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,25 (m, 1H), 7.07-7,08 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,95 (dd, 1H, J = 14,0, 2,0 Hz), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 1H), 1,43-1,48 (m, 6H), 1,38- 1,42 (m, 3H); Ejemplo 355
(S)-3-(((4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-2-il)oxi)metil)piridina 1-óxido
[0944]
Figure imgf000201_0001
[0945] El compuesto 355 se sintetizó siguiendo el Ejemplo 343, partiendo de 3-(hidroximetil)piridina 1-óxido comercialmente disponible, como una sal de TFA. CL/EM (M+H): 558,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,74 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,66 (s, 2H), 3,95 (dd, 1 H, J = 14,4, 6,0 Hz), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 1H), 1,44-1,48 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 356
N-(2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinam ida [0946]
Figure imgf000201_0002
[0947] Síntesis de metil(S)-2-(2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinato (XXA): A una solución del compuesto 1 D (864,99 mg, 2,64 mmol), XX (500 mg, 1,76 mmol), dicloro 1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (64,48 mg, 0,09 mmol) y carbonato de potasio (487,13 mg, 3,52 mmol) en 14 ml de agua DMF 9:1 se calentó a 120°C. Después de 30 minutos se formó un precipitado. La reacción se enfrió y se añadieron 30 ml de EA y se filtró. La torta de filtración se lavó con EA. La torta de filtración se suspendió luego en agua, se filtró y luego se secó a alto vacío para proporcionar 570 mg de producto.
[0948] Síntesis de ácido (S)-2-(2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotínico (XXB): A una suspensión del compuesto XXA (270 mg, 0,6 mmol) en 10 ml 1:1 de agua: THF se le añadió hidróxido de sodio (130 mg, 3,25 mmol). La reacción se agitó durante 4 días. Se añadió 6M HCl, acuoso 6 N (541,8 ml) a la solución. La solución se concentró hasta 428 mg de producto.
[0949] (1-(2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamido)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (XXC): compuesto XXC sintetizado siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 1 y usando (1-aminobutan-2-il)carbamato de terc-butilo HCl comercialmente disponible como su Sal TFA.
[0950] (1-(2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamido)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (XXC): compuesto XXC sintetizado siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 5 como su sal de TFA.
[0951] N-(2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (XX) (356): El compuesto 356 sintetizado siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y usando acetaldehído comercialmente disponible como su sal de TFA. CL/EM (m H): 561,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,86 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,63-8,51 (m, 1 H), 8,27 (s, 0 H), 7,99 - 7,88 (m, 1 H), 7,72 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,04 (m, 2H), 4,01 -3,86 (m, 1H), 3,69 - 3,47 (m, 3H), 3,36 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,69 (dd, J = 9,8, 3,3 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 7,0, 3,3 Hz, 1H), 1,87 - 1,70 (m, 1H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 356A
N-((S)-2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0952]
Figure imgf000202_0001
[0953] El compuesto 356A se sintetizó por S F C (cromatografía de fluidos supercríticos) separación del compuesto XX, se asignó arbitrariamente la estereoquímica. CL/EM (M+H): 561,2
Ejemplo 356B
N-((R)-2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0954]
Figure imgf000203_0001
[0955] El compuesto XW se sintetizó mediante separación por S F C del compuesto 356, se asignó arbitrariamente la estereoquímica. CL/EM (M+H): 561,2
Ejemplo 357
N-((S)-2-(etil(propil)amino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0956]
Figure imgf000203_0002
[0957] Síntesis N-((S)-2-(et¡lam¡no)prop¡l)-2-((S)-2-(met¡lcarbamo¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-6-(5-(tiofen-2-¡l)p¡razolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (XZB): El compuesto XZB se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo XXD y usando (S)-(1-aminopropan-2-il)(etil)carbamato de terc-butilo como su sal TFA.
[0958] N-((S)-2-(etil(propil)amino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida (357) (XZ): El compuesto XZB FUE sintetizado siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 31 y usando propionaldehído comercialmente disponible como su sal de TFA. CL/EM (M+H): 561,2; 1H RMN (CD3OD) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,28 - 4,07 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1 H), 3,56-346 (m, 2H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,44 -3,33 (m, 1H), 3,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,75 - 2,54 (m, 1 H), 1,84 (dd, J = 31,5, 7,9 Hz, 1 H), 1,47 (dd, J = 11,7 , 6,9 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (dt, J = 19,3, 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 358
N-((R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0959]
Figure imgf000204_0001
[0960] El compuesto 358 sintetizado siguiendo el mismo proceso tal como se muestra en el Ejemplo 356 usando (R)-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butilo como su sal de TFA. CL/EM (M+H): 563,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 4 ,13 - 4,04 (m, 1H), 4,04 -3,89 (m, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 1 H), 3,66-3,49 (m, 3H), 3,52 -3,39 (m, 1 H), 3,38-3,31 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 18,2 Hz, 3H), 2,75 - 2,64 (m, 1 H), 2,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 1,45 (dt, J = 19,4, 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 359
N-((R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0961]
Figure imgf000204_0002
[0962] 359 se sintetizo siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 356 usando XXB compuesto como su sal de TFA. CL/EM (M+H): 563,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 8,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,20 - 4,01 (m, 2H), 4,01 -3,78 (m, 2H), 3,66-3,49 (m, 1 H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 1 H), 2,80 (s, 3H), 2,76 -2,53 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 4H).
Ejemplo 360
(S)-N-(2-(dietilamino)etil)-2-(2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
[0963]
Figure imgf000205_0001
[0964] El compuesto 360 sintetizado siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 356 usando el compuesto XXB y N1,N1-dietiletano-1,2-diamina comercialmente disponible como su sal TFA. CL/EM (M+H): 533,2; 1H-RMN (CD3OD) 58,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,22 - 4,01 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 7,3, 4,0 Hz, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,72-2,52 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 6H). Ejemplo 361
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(5-fluorotiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida
[0965]
Figure imgf000205_0002
[0966] El compuesto 361 sintetizado siguiendo el mismo proceso tal como se muestra en el Ejemplo 275 usando el ácido (5-fluorotiofen-2-il)borónico comercialmente disponible como su sal de TFA. CL/EM (M+H): 565,2; 1H-RMN (CD3 OD) 5 8,86 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,61 (s, 1 H), 8,29 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J = 4,2, 1,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 4,87-4,90 (m, 1H), 4 ,12-4,187 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J = 16,0, 8,0 Hz), 3,92­ 3,98 (m, 1 H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,53-2,72 (m, 2H), 1 ,44-1,48 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 362
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-5-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nicotinamida
[0967]
Figure imgf000206_0001
[0968] Síntesis de (S)-5-bromo-N-(2-(dietilamino)propil)nicotinamida (WWA). Ácido 5-bromonicotínico agitado (125 mg, 0,62 mmol), (S)-N2,N2-dietilpropano-1,2-diamina (120,88 mg, 0,93 mmol), HATU (282,17 mg, 0,74 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (215,56 ml, 1,24 mmol) en 2 ml de DMF a TA. Después de 1 h, se realizó la reacción. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa. El producto se aisló como una sal de TFA (110 mg).
[0969] Síntesis de (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-5-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nicotinamida (362).
WWA (110 mg, 0,26 mmol), 1 D (126,07 mg, 0,39 mmol), dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (0,01 g, 0,01 mmol) y carbonato de potasio (0,11 g, 0,77 mmol) en 2 ml de DMF con 0,2 ml de agua se calentó en el microondas durante 10 m a 120°C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa. El producto se aisló como su sal TFA (50 mg). CL/EM (M+H): 435,2; 1H-RMN (CD3OD) 5 9,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,04 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14 ,1,5 ,9 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 14,1, 6,0 Hz, 1H), 3,56 -3,45 (m, 1H), 3,45 -3,32 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 1,54 - 1,33 (m, 7 H).
Ejemplo 363
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-4-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
[0970]
Figure imgf000206_0002
[0971] El compuesto 363 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 362 usando ácido 4-cloropicolínico comercialmente disponible como su sal de T f A. CL/EM (M+H): 435,2; 1H -r Mn (CD3OD) 5 8,89 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,57 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 4,02 -3,82 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,57 -3,47 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,4, 6,9 Hz, 1H), 1,61 - 1,29 (m, 7 H).
Ejemplo 364
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
[0972]
Figure imgf000207_0001
[0973] El compuesto 364 se sintetizó siguiendo el mismo proceso que se muestra en el Ejemplo 362 usando ácido 6-cloropicolínico comercialmente disponible como su sal de TFA. C L /e M (M+H): 435,2.
Ejemplo de formulación 1
[0974] Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
[0975] Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo de formulación 2
[0976] Se prepara una fórmula de tableta usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/tableta)
Ingrediente activo 25.0
Celulosa microcristalina 200.0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
[0977] Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas.
Ejemplo de formulación 3
[0978] Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
[0979] El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación 4
[0980] Los comprimidos, conteniendo cada uno 30 mg de ingrediente activo, se preparan como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 30.0 mg
Almidón 45.0 mg
Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10 % en agua esterilizada) 4.0 mg
Almidón de carboximetilo de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1.0 mg
Total 120 mg
[0981] El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de mesh N° 20 de Estados Unidos y se mezcla bien. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que luego se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla 16. Los gránulos así producidos se secan de 50°C a 60°C y se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla 16. El almidón de carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de mesh de EE. UU. N° 30, se añaden luego a los gránulos que, después de mezclarlos, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 120 mg.
Ejemplo de formulación 5
[0982] Los supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados a 2000 mg
[0983] El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de mesh N° 60 de Estados Unidos y se suspende en los ácidos grasos saturados glicéridos previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. A continuación, la mezcla se vierte en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2,0 gy se deja enfriar.
Ejemplo de formulación 6
[0984] Las suspensiones, que contienen cada uno 50 mg de ingrediente activo por 5,0 ml de dosis se preparan como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio ( 11 % )
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato de sodio 10,0 mg
Sabor y color q.v.
Agua purificada a 5,0 ml
[0985] El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz de mesh No. 10 de EE. UU. y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el aroma y el color se diluyen con un poco de agua y se añaden con agitación. Luego se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación 7
[0986] Una formulación subcutánea se puede preparar como sigue
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5.0 mg
Aceite de maíz 1.0 ml
Ejemplo de formulación 8
[0987] Una preparación inyectable se prepara con la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Ingrediente activo 2,0 mg/mL
Manitol, USP 50 mg/mL
Ácido glucónico USP q.s. (pH 5-6)
Agua (destilada, estéril) q.s. a 1,0 mL
Gas nitrógeno, NF q.s.
Ejemplo de formulación 9
[0988] Una preparación tópica se prepara con la composición siguiente:
Ingredientes gramos
Ingrediente activo 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Aceite mineral 5,0
Vaselina 0,10
Metil parabeno 0,15
Propil parabeno 0,05
BHA (hidroxi anisol butilado) 0,01
Agua q.s. a 100
[0989] Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60°C con agitación. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y luego se agrega agua en q.s. 100 g.
Ejemplo de formulación 10
[0990] Composición de liberación lenta
Ingrediente Intervalo de peso%
Ingrediente activo 50-95
Celulosa microcristalina (relleno) 1-35
Copolímero de ácido metacrílico 1-35
Hidróxido de sodio 0 ,1-1,0
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5-5,0
Estearato de magnesio 0,5-5,0
[0991] Las formulaciones de liberación sostenida de la presente divulgación se preparan como sigue: compuesto y pH dependiente de aglutinante y cualquier excipiente opcional se mezclan íntimamente (mezclado en seco). A continuación, la mezcla combinada en seco se granula en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (como talco o estearato de magnesio) y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua (que contienen opcionalmente hasta un 25 % de disolventes miscibles en agua tales como alcoholes inferiores).
[0992] Los comprimidos resultantes se pueden recubrir con un agente formador de película opcional, para identificación, fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película estará presente típicamente en una cantidad que varía entre el 2 % y el 4 % del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónico (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo-butilo - Eudragit® E - Rohm. Pharma) y similares. Estos agentes filmógenos pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios.
[0993] Los comprimidos tienen preferentemente una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Los comprimidos incluirán de 300 a 1100 mg de base libre compuesta. Preferiblemente, los comprimidos incluirán cantidades de base libre de compuesto que oscilan entre 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1100 mg.
[0994] Con el fin de influir en la velocidad de disolución, el tiempo durante el cual el polvo que contiene compuesto se mezcla en húmedo se controla. Preferiblemente, el tiempo total de mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 10 minutos y preferiblemente de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para secar a aproximadamente 60°C.
Ensayos biológicos
[0995] El e n s a y o d e a c t iv id a d s e re a liz a e n lo s e je m p lo s s ig u ie n te s u s a n d o m é to d o s d e s c r ito s e n e s te d o c u m e n to y los b ie n c o n o c id o s e n la té c n ic a .
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de CaMK 2 delta in vitro
Ensayo bioquímico CaMKIIS
[0996] La actividad bioquímica de CaMKIIS recombinante se midió mediante el control de la fosforilación de un blanco de péptido usando la tecnología homogénea resuelta en el tiempo de fluorescencia (HTRF) de bioensayos CisBio. Se incubó CaMKIIS 10 pM (Life Technologie Corporation) durante 1 hora con calmodulina 110 nM (EMD Millipore), Biotina STK1 1 pM (péptido diana, bioensayos CisBio) y ATP 12 pM (Sigma-Aldrich) en un tampón que contenía Hepes 20 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM y C aC l2 1 mM así como el compuesto a ensayar o DMSO a una concentración final del 0,6%. La reacción se detuvo con la adición del tampón de detección (que contiene EDTA) con anticuerpo anti-fosfo-STK1 marcado con criptato de Eu (CisBio Bioassays) y estreptavidina marcada con 125 nM XL665 (CisBio Bioassays). Después de una incubación de 1 hora, la fluorescencia a 620 nm y 665 nm se leyó usando un lector de Multilabel EnVision (Perkin Elmer) y la relación de señal a 665 nm y 620 nm (665/620) se calculó y se representó frente la concentración de compuesto para determinar compuesto CI50.
Actividad basada en células CaMKII
[0997] La actividad de CaMKII en miocitos ventriculares de rata neonatal (NRVM) se midió controlando el nivel de fosforilación de fosfolamban usando imágenes de alto contenido. Los NRVM se sembraron en una placa de fondo transparente de 384 pocillos en medio suplementado con 10 % de suero bovino fetal (FBS) y se incubaron a 37°C, 5 % de CO 2 durante la noche. El medio se cambió a un medio sin suero y los compuestos se dosificaron a las células. Las células se incubaron a 37°C, 5 % de CO 2 durante 4 horas y luego se trataron con 100 nM ATX-II (Alomone Labs) para activar CaMKII. 10 minutos después de la adición de ATX-II, las células se fijaron con formaldehído al 4 % seguido de permeabilización con triton X100 al 0 ,1% . Las células fijadas se tiñeron con un anticuerpo primario anti-fosfo-fosfolamban (Santa Cruz Biotechnology) y un anticuerpo secundario IgG anti-conejo marcado con Alexa488 (Life Technologies Corporation) así como Hoechst 33342 (Life Technologies Corporation). Se tomaron imágenes de las células usando un ArrayScan VTI (Cellomics) y se analizaron las células que contenían una señal fluorescente positiva a 485 nm, informada como % de respuesta. El % de respondedores se representaron frente a la concentración del compuesto para determinar los compuestos C E 50.
Figure imgf000210_0001
(Continuación)
Figure imgf000211_0001
(Continuación)
Figure imgf000212_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplo de Ensayo 2: Selectividad de cinoma
[0998] Los compuestos 4, 141, 145, y 275 se ensayaron a Carna Biosciences, Inc. (Kobe, Japón) para la selectividad contra 319 quinasas a una concentración de 100 nM con concentración de ATP en todos los ensayos ~ 1x Km para cada quinasa: ABL, ACK, ALK, EML4-ALK, NPM1-ALK, ARG, AXL, BLK, BMX, BRK, BTK, CSK, D D R 1, DDR2, EGFR, E P H A 1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, E P H B 1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, FAK, FER, FES, F G F R 1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR3, F L T 1, F L T 1, FMS, FRK, FYN, HCK, HER2, HER4, IGF1 R, INSR, IRR, ITK, JA K 1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LTK, LYNa, LYNb, MER, MET, MUSK, PDGFRa, PDGFRp, PYK2, RET, RON, ROS, SR C, SRM, SYK, TEC , TIE2, T N K 1, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2, TYRO3, YES, ZAP70, A K T 1, AKT2, AKT3, AMPK a 1/p 1 /y 1, AMPKa2/p1/Y1, AurA, AurA/TPX2, AurB, AurC, BMPR1A, BRAF, B R S K 1, BRSK2, CaM K1a, CaM K15, CaMK2a, CaMK2p, CaMK2 y , CaMK4, C D C 2 /C ycB 1, CDC7/ASK, CDK2/CycA2, CD K2/CycE1, C D K 3/C ycE 1, CDK4/CycD3, CDK5/p25, CDK6/CycD3, CDK7/CycH/M AT1, CDK9/CycT1, CGK2, C H K 1, CHK2, C K 1a, C K 1 y 1, C K 1 y2, C K 1 y3, CK15, CK1£, CK2a1/p, CK2a2/p, C L K 1, CLK2, CLK3, COT, Crik, DAPK1, DCAMKL2, DLK, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, eEF2K, Erk1, Erk2, ERK5, GSK3 a, GSK3 p, Haspin, HGK, H IPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IKKa, IKKp, IKKe, IRAK1, IRAK4, JN K 1, JNK2, JNK3, LATS2, LIMK1, LK B 1, LOK, M AP2K1, MAP2K2, MAP2K3, MAP2K2, MAP2K2, MAP2K3, MAP2K2, MAP2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP4K2, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, M ARK1, MARK2, MARK3, mark4, MELK, MGC42105, MINK, M LK1, MLK2, MLK3, M NK1, Mnk2, MOS, MrCka, MrCk p, M SK1, MSK2, M SSK 1, M ST1, MST2, MST3, MST4, N D R 1, NDR2, N E K 1, NEK2, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NuaK1, NuaK2, p38a, p38p, p38Y, p385, p70S6K, pAKS6Kp, P, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PDHK2, PDHK4, P D K 1, PEK, PGK, P H K G 1, PHKG2, PIM 1, PIM2, PIM3, PKACa, PKACp, PKACy , PKCa, P K C p 1, PKCp2, PKCy , PKC5, PKCe, PKCZ, PKCq, PKC0, PKC, P K D 1, PKD2, PKD3, PK N 1, PKR, P L K 1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, QIK, R A F 1, R O C K 1, ROCK2, R S K 1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK, SGK2, SGK3, SIK, skMLCK, SLK, S R P K 1, SRPK2, T A K 1-T A B 1, TAOK2, T B K 1, TNIK, T S S K 1 , TSSK2, TSSK3, TTK, W E E 1, W N K1, WNK2, WNK3, PIK3CA/PIK3R1, S P H K 1, SPHK2.
[0999] En los casos en que la inhibición superó el 70 % fueron adquiridas curvas de dosis completa-respuesta. La potencia para inhibir cada quinasa se dividió por los números de potencia contra CaMKIIS adquiridos con ensayos internos para generar valores de selectividad. Los datos para todas las selectividades que resultaron ser <50 veces se enumeran a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos de selectividad de cinoma para compuestos de los ejemplos 141, 145, 275 y 4.
Figure imgf000217_0001
Análisis de datos
[1000] Los datos se expresaron como media ± SEM y se analizaron usando ANOVA de una vía con pruebas de Newman-Keuls. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad Prism. Las diferencias se consideraron significativas cuando p <0,05.
Ejemplo de ensayo 3: Ensayo ATX
[1001] Tanto el ¡Na tardío como el CaMKII se han relacionado con arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca. Un aumento de ¡Na tardío contribuye a la prolongación del potencial de acción, la generación de arritmias y la disfunción diastólica en la insuficiencia cardíaca. También se encuentran aumentos en la expresión y fosforilación de CaMKII en corazones humanos con insuficiencia y en miocardio auricular de pacientes con fibrilación auricular. Una CaMKII activada también se asocia con los canales de Na+ cardíacos y los fosforila, aumentando así el ¡Na tardío. En este ensayo, utilizamos ATX-II para aumentar el ¡Na tardío y activar CaMKII para recapitular la fisiopatología de las arritmias cardíacas humanas, la fibrilación auricular y la insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, los inhibidores de CaMKII identificados como potentes por este ensayo presentan nuevas terapias potenciales para el tratamiento de arritmias cardíacas humanas, fibrilación auricular y ventricular, disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica y cardiopatía isquémica.
Materiales y métodos
1. Animales
[1002] Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). El uso de animales en este estudio fue aprobado por el Comité de Uso y Cuidado de Animales de Gilead Sciences, Inc, y cumple con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.
2. Registro de la actividad eléctrica y contráctil de la aurícula derecha
[1003] Se anestesió a ratas mediante inyección intraperitoneal de 60 mg/kg de ketamina y 8 mg/kg de xilazina. El corazón se extrajo rápidamente y se sumergió en tampón de Krebs-Henseleit oxigenado (en mmol/L: 118 NaCl, 4,8 KCl, 1,2 KH2 PO4, 2,5 C aC l2 , 1,2, MgSO4, 2 ácido pirúvico, 5,5 glucosa, 0,5 Na2 EDTA, y 25 NaHCO3, pH 7,4). Las aurículas derechas de rata se extirparon rápidamente y se suspendieron en una cámara del miógrafo danés Myo Technologies (DMT) que contenía 8 ml de tampón de Krebs-Henseleit oxigenado. Los cambios mecánicos y eléctricos se midieron simultáneamente en aurículas que latían espontáneamente. La tensión isométrica se registró mediante un transductor de fuerza conectado a un sistema de adquisición de datos PowerLab (ADInstruments, Colorado Springs, CO). Se colocó un electrodo bipolar en la superficie del atrio para registrar un electrograma. Después de la estabilización, las aurículas se preincubaron con concentraciones variables de artículos de prueba durante 30 min, y luego se trataron con ATX-II 50 nmol/L para aumentar el /Na tardío y activar CaMKII.
3. Cuantificación de arritmias en aurículas derechas aisladas
[1004] Las aurículas derechas aisladas laten espontáneamente a una velocidad de 298 ± 12 bpm. ATX-II indujo latidos prematuros, taquiarritmia y fibrilación en la aurícula derecha aislada de rata. Las arritmias se cuantificaron durante 30 minutos después del tratamiento con ATX-II utilizando una clasificación numérica arbitraria de la gravedad percibida, como se describe en la Tabla 1.
[1005] Puntuaciones de arritmia:
Figure imgf000218_0001
[1006] Resultados:
Figure imgf000218_0002

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000219_0001
en donde
R1 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; en donde el arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alcoxi, -O C 1 -C 6 haloalquilo, -S C 1 -C 6 alquilo, -NHSO 2 Ra, y C 0-C 6 alquileno-NRaRb;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo y C 1 -C 6 alquilo;
X es CH o N;
R4 es H, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 haloalcoxi, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilNRaRb, -O C 2 -C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -O C 0-C 3 alquilheterocíclico, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -O C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O R a, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -N H C 1 -C 3 alquilNRaRb, SO 2 Ra, -NHSO 2 Ra, SO 2 NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y C 1 -C 6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, espirocíclico o con puente; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, -O C 1 -C 6 alquilo, -O C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquil-OC1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO 2 Ra, y SO 2 NRaRb; Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6
alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O )O C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3-C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico, C 1 -C 6 alquilheterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3 -C 6 cicloalquilo, -C(O)NReR f, -SO 2R e, SO 2 NReR f y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH;
R5 es H, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 6 alquilo, N(C1 -C 6 alquilo)2 , C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilC3-C8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-OH, o C 1 -C 6 alcoxi;
R6 es H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquilo-OH, o C 1 -C 6 alcoxi; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
Y es -(CR 7R8)n donde n es 2 o 3;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 3 alquilOH, C 1 -C 3 alquilNH2 y C 1 -C 3 alquilo O-heterocíclico; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; o un grupo R7 se combina con otro R7 o un R8 grupo para formar un opcionalmente monocíclico sustituido o bicíclico, con puente o un sistema de anillo espirocíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo; en donde los sustituyentes opcionales incluyen 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, NH2 , ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, y C 3 -C 8 cicloalquilo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C6 alquilC3-C8 cicloalquilo, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14 o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, - SO 2 NR13R14, -N R 13SO 2 R14, -N R 12SO 2 NR13R14, -N R 12C(O)NR13R14, -N R13CO 2 R14 y -O-C(O)NR13R 14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2 , -NH- C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2 , -NH- C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilo y -C 1 -C 6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -OH, -NH2 , y -N H -C 1 -C 6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C 1 -C 6 alquilo, grupo C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, el grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2 , -N(CH3)2, C 1 -C 6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es H o en donde R5 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es fenilo, isotiazolilo, piridina, pirimidina o tienilo, preferiblemente en donde R1 es fenilo o tienilo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es N, opcionalmente en donde R6 es H.
5. Un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000221_0001
en donde
R4 es H, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 haloalcoxi, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, -NRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilNRaRb, -O C 2 -C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -O C 0-C 3 alquilheterociclilo, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -O C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O R a, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -N H C 1 -C 3 alquilNRaRb, SO 2 Ra, -NHSO 2 Ra, SO 2 NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y C 1 -C 6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, -O C 1 -C 6 alquilo, -O C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquil-OC1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO 2 Ra, y SO 2 NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O)o C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 C 1 -C 6 alquilo alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, bicíclico, en puente o un grupo heterocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquilo-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH; R6 es H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquilo-OH, o C 1 -C 6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR 7R8)n donde n es 2 o 3;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 1 -C 3 alquil-O-heteroarilo, C 1 -C 3 alquil-O-heterociclilo, C 1 -C 3 alquil-O-arilo, C 1 -C 3 alquilo NH2 ; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con un otro R7 o R8 grupo para formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido o sistema de anillo bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo;
cada R9 y R10 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3-C 8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -O R 12, -N R13R14, -C(O)NR13R14, -N R 13C O R 14, -SO 2 NR13R14, -N R 13SO 2 R14, -N R12SO 2 NR13R 14, -NR12C(O)NR13R14, -N R13CO 2 R14, y-O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico con puente mono, bicíclico o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2 , - NH- C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2 , -NH- C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilo y -C 1 -C 6 alquilOH; o R9 y/o R10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste e n -C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -OH, -NH2 , y -N H -C 1 -C 6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, o heterocíclico, en donde el grupo C 1 -C 6 alquilo, grupo C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo formado por -OH, -NH2 , -N(CH3)2, C 1 -C 6 haloalquilo; o R13 y R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde:
R4 es H, NRaRb, -O C2-C6 alquilNRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O)o C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquilo-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH;
R6 es H, C 1 -C 6 alquilo o C 3 -C 8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, o
en donde:
R4 es H, NRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O )O C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquilo-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH; y
R6 es H, o
en donde:
R4 es NRaRb, alquil C 1 -C 6 NRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O)o C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH; y
R6 es H.
7. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((hexahidro-1 H-pirrolizin-7a-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R) -N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S) -N-((2-propilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-((2-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((R)-1-((S)-pirrolidin-2-il)etil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-((2,2-d ifluoroetil)(etil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-((2,2-difluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(azepan-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-((2-isobutilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R) -N-((2-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, n-(piperidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S) -N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-((2-hidroxietil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(propilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-((2-fluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-aminobutil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-((ciclopropilmetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-((2,2-difluoroetil)amino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)isonicotinamida,
(R) -N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicoti namida,
(S) -N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(isopropilamino)butil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(isopropilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
((5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((1S)-3,9-diazabiciclo[3,3,2]decan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (S)-(2-(aminometil)-4,4-difluoropirrolidin-1 -il)(2-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (R) -(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
((5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((1 R)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,2]decan-7-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((1 R,6S)-3, 9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (S) -(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R) -(2-metilpiperazni-1 -il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S) -(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((4aR,8R,8aS)-8-aminooctahidroquinolin-1 (2H)-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
((4aR,8aR)-octahidro-1,7-naftiridin-1 (2H)-il)(2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (S)-2-amino-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-cloro-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-isopropil-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-etil-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S) -N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(trifluorometil)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (S) -N-(2-(dietilamino)propil)-2-metoxi-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-ilo)metanona, (2-amino-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)metanona,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(3-cianoazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicoti namida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(difluorometoxi)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(N-metilsulfamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(3-(N-ciclopropilsulfamoil)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3 -fluoroazetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(3-(ciclopropanosulfonamido)azetidina-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(((3-(pirrolidin-1-il)oxetan-3-il)metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-hidroxiazetida in-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinam ida, (S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, N-((1-aminociclobutil)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-((isoxazol-3-ilmetil)sulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((N-metilmetil)sulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((1-metiletil)sulfonamido)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(etilsulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(ciclopropanosulfonamido)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(metilsulfonamido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(etilsulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-((1-metiletil)sulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etilureido)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-etil (4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamato, (4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-isopropilo,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-propionamido-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-isobutiramido-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(oxetano-3-ilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(1-(4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)oxazol-2-carboxamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(3,3-dimetilureido))azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(3-(ciclopropanocarboxamido)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilsulfonamido)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
(S)-2-(3-acetamidoazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-2-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida e,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-2-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(piperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(3-carbamoilazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propilo)-2-morfolino-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(((1 H-pirazol-3-ilo)metil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(ciclopropilamino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-etil-3-hidroxiazetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo))pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-metoxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-hidroxipropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-morfolinoetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2 -metoxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(metilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-((1 H-pirazol-4-il)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-(((S)-1-amino-1-oxopropan-2-ilo)amino)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(((1 H-imidazol-2-il)metil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-((2-amino-2-oxoetil)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-((1 H-imidazol-2-il)amino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-sulfamoiletil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(3,3-bis(hidroximetil)azetidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(metilamino)-2-oxoetil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(4-metoxipiperidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-(dimetilamino)-3-metilazetidina-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5,5-difluoro-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)isonicotinamida, 2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinam ide,
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida, (S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida, (S)-N-((1 -etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(dietilamino)etil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(dietilamino)etil)-2-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(dietilamino)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(etilamino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metoximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-((R)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propilo)-2-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(etilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2 - ((S)-2-(ciclopropilcarbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida,
2-((S)-2-((ciclopropilmetil)carbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(dimetilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(dietilcarbamoílo))azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-fluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2,2-difluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2 - ((2S)-2-(3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-(metilsulfonamido)azetidina-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoxi(metil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(pirrolidina-1 -carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metoxicarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(morfolin-4-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-metoxiazetidina-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
Ácido (S)-1-(4-(((S)-2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)azetidin-2-carboxílico,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-hidroxietil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(hidroxi(metil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-((S)-2-carbamoilazetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2 - ((S)-2-((cianometil)carbamoil)azetidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - il)isonicotinamida,
n-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-((2-metoxietil)carbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-(metilsulfonil)azetidina-1-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-carbonil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-hidroxiazetidina-1-carbonilo)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-aminopropil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(etilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
2-((R)-3-cianopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-ilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-((S)-3-cianopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-oxopiperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propilo)-2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-N-((S)-2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((R)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(2-((2-(1 H-imidazol-1 )-il)etil)(metil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((1 S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)metanona,
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-((2-metoxietil)amino)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridina-4-il)metanona,
((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina de 3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(isoxazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 H-pirazol-3-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2,6-bis(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(tiazol-2-il)-6-(5-(tiofen-2)-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(oxazol-2-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-2-(1-(2-cianoetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-metoxipropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(((R)-tetrahidrofuran-3-ilo)oxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-metoxietoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propilo)-2-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-(pirazin-2-il)etoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxipropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-morfolinoetoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-3-(((4-((2-(dietilamino)propil)carbamoil)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)oxi)metil)piridina 1-óxido,
n-(2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
n-((S)-2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((R)-2-(dietilamino)butil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofén)-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(etil(propil)amino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirim idin-3-il)isonicotinamida,
N-((S)-2-(etil(2-hidroxietil)amino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida y
(S)-N-(2-(dietilamino)etil)-2-(2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-(tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000230_0001
en donde
R4 es H, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 haloalcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -NRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilNRaRb, -O C 2 -C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -O C 0-C 3 alquilheterociclilo, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico;
en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -O C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 8 cicloalquilo,
C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O R a, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -N H C 1 -C 3 alquilNRaRb, SO 2 Ra, -NHSO 2 Ra, SO 2 NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y C 1 -C 6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en
OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, -O C 1 -C 6 alquilo, -O C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquil-OC1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC( C(O)NRaRb, -SO 2 Ra, y SO 2 NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O)o C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 C 1 -C 6 alquilo alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , N H C 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, bicíclico, en puente o un grupo heterocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo,
C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo,
C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquilo-O
C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH;
R6 es H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-OH, o C 1 -C 6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 0, 1, 2 o 3;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 1 -C 3 alquil-O-heteroarilo, C 1 -C 3 alquil-O-heterociclilo, C 1 -C 3 alquil-O-arilo, C 1 -C 3 alquilNH2 ; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con un otro R7 o R8 grupo para formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido o sistema de anillo bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo; cada R9 y R10 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -O R 12, -N R 13R14, -C(O)NR13R14, -N R 13C O R 14, -SO 2 NR13R14, -N R13SO 2 R14, -NR12SO 2 NR13R14, -N R 12C(O)NR13R14, -N R13CO 2 R14, y-O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico con puente mono, bicíclico o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2 , - NH- C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2 , -NH- C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilo y -C 1 -C 6 alquilOH; o R9 y/o R 10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -OH, -NH2 , y -N H -C 1 -C 6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C 1 -C 6 alquilo, grupo C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2 , -N(CH3)2, C 1 -C 6 haloalquilo; o R13 y R 14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde:
R4 es H, NRaRb, -O C 2 -C 6 alquilNRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O )O C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH;
R6 es H, C 1 -C 6 alquilo o C 3 -C 8 cicloalquilo; o R6 se combina con Y, R9 o R10 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, o
en donde:
R4 es H, NRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O )O C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 alquilo, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO 2 Re, SO 2 NReRf y alquil C 1 -C 6 -O -C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilOH; y
R6 es H, o
en donde:
R4 es NRaRb, alquil C 1 -C 6 NRaRb, -C(O)NRaRb, o NRaC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O )O C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 C 1 -C 6 alquilo alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, -C 1 -C 3 alquilSO2 NRcRd, arilo, heteroarilo, heterocíclico o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno átomo al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar grupo heterocíclico mono, bicíclico, en puente, o espirocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, -SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH; y
R6 es H.
10. El compuesto de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde R6 es H, halo, -OR9 o -N R10 R11, preferiblemente en donde R6 es H.
11. Un compuesto según la reivindicación 8 seleccionado del grupo que consiste en:
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-(isotiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)isonicotinamida, o
N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-(5-(isotiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)isonicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.12
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,5 o 8 en donde R4 es H, cloro,
Figure imgf000233_0002
o
en donde R4 es:
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
13. Un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000236_0001
en donde:
R4 es H, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 haloalcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -NRaRb, C 1 -C 6 alquilNRaRb, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilNRaRb, -O C 2 -C6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico o carbocíclico mono, bicíclico puenteado o espirocíclico, -O C 0-C 3 alquilheterociclilo, o C 1 -C 6 alquilheterocíclico; en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -O C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, -C(O)Ra, -CO O R a, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaRb, -N H C 1 -C 3 alquilNRaRb, SO 2 Ra, -NHSO 2 Ra, SO 2 NRaRb, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico, y C 1 -C 6 alquilheterocíclico; o dos sustituyentes en el arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, con puente o espirocíclico; en donde dicho anillo heteroarilo, mono, bicíclico, carbocíclico o heterocíclico con puente o espirocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo, halo, ciano, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, -O C 1 -C 6 alquilo, -O C 1 -C6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo C 3 -C 6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRaCH R aC(O)NHRa, C(O)NRaRb, -SO 2 Ra, y SO 2 NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente H, OH, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, -C(O )C 1 -C 6 alquilo, -C(O)o C 1 -C 6 alquilo, C 0-C 3 alquilNRcRd, C 1 -C 3 alquilC(O)NH2 , C 1 -C 3 alquilC(O)NHC1-C3 C 1 -C 6 alquilo alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 3 alquilo, SO 2 C 3 -C 6 cicloalquilo, arilo, heterocíclico, C 1 -C 6 alquilheterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo, y heterociclilo; o Ra y Rb se combinan con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, bicíclico, en puente o un grupo heterocíclico espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NRcRd, -SO 2 Rc, SO 2 NRcRd y C 1 -C 6 alquil-O-C 1 -C 6 alquilo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 2 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, SO 2 C 1 -C 6 alquilo y C 1 -C 6 alquilo-O-C1 -C 6 alquilo; o Rc y Rd se combinan para formar heterociclo mono o bicíclico, en puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH2 , NHC 1 -C 3 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquiloOH, C 1 -C 6 alcoxi, C 1 -C 6 alquilC3-C6 cicloalquilo, -C(O)NReRf, - SO 2 Re, SO 2 NReRf y C 1 -C 6 alquilo-O-C 1 -C 6 alquilo;
Re y Rf se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en: C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 2 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, -O C 1 -C 6 haloalquilo y C 1 -C 6 alquilo-OH;
R6 es H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilo-OH, o C 1 -C 6 alcoxi; o R6 se combina con Y para formar un nitrógeno de 4-8 miembros que contiene un grupo heterocíclico;
Y es -(CR7R8)n donde n es 2 o 3;
cada R7 o R8 se selecciona independientemente de H, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 1 -C 3 alquil-O-heteroarilo, C 1 -C 3 alquil-O-heterociclilo, C 1 -C 3 alquil-O-arilo, C 1 -C 3 alquilo NH2 ; o un grupo R7 o R8 se combina con el grupo R6 para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; o un grupo R7 se combina con un otro R7 o R8 grupo para formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido o sistema de anillo bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo; cada R9 y R10 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 haloalquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -O R 12, -N R 13R14, -C(O)NR13R14, -N R13C O R 14, -SO 2 NR13R14, -N R13SO 2 R14, -NR12SO 2 NR13R14, -N R 12C(O)NR13R14, -N R13CO 2 R14, y-O-C(O)NR13R14; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico con puente mono, bicíclico o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2 , - NH- C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilo, C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH2 , -NH- C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilo y -C 1 -C 6 alquilOH; o R9 y/o R 10 se combinan con Y para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en-C 1 -C 6 alquilo, -C 1 -C 6 alquilOH, C 3 -C 8 cicloalquilo, -OH, -NH2 , y -N H -C 1 -C 6 alquilo;
cada R12, R13 y R14 es independientemente H, C 1 -C 6 alquilo, C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, en donde el grupo C 1 -C 6 alquilo, grupo C 3 -C 8 cicloalquilo o heterocíclico, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2 , -N(CH3)2, C 1 -C 6 haloalquilo; o R13 y R 14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R6 es H, halo, -OR9 o -N R 10 R11, preferiblemente en donde R6 es H.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 seleccionado del grupo que consiste en:
N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(5- fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(piperidin-2-ilmetil)isonicotinamida,
N-((3,3-dimetilazetidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R) -N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S) -N-(2-aminopropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((2S)-2-(sec-butilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-aminobutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-amino-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-aminopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-((pirimidin-2-ilmetil)amino)propil)isonicotinamida,
N-(2-((ciclopropilmetil)amino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-(propilamino)butil)isonicotinamida,
N-(2-((ciclopropilmetil)amino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(3-metil-2-(propilamino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(etilamino)butil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(etilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
N-((1S,2S)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-(2-amino-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-(2-(dietilamino)-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-(2-(etilamino)-3-hidroxipropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
N-(2-(dietilamino)pentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(dietilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(1-aminopropan-2-il)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
N-((1 R,2S)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-amino-2 -metilpropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-aminoetil)-N-etil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-(2-amino-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)isonicotinamida,
N-(2-(etilamino)-2-metilpropil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(1,8-diazaespiro[5,5]undecan-1-il)metanona,
(R)-N-(2-(etilamino)-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-N-(2-(dietilamino)-3-(pirimidin-2-iloxi)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((1 R,2R)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-((1 S, 2R)-2-aminociclopentil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
N-(2-(isopropilamino)-3-metilbutil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R) -N-(2-(etilamino)propil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S) -N-((2-etilpirrolidin-2-il)metil)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3)-il)piridin-4-il)metanona,
((1S,5R,6S)-6-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(2,6-diazaespiro[4,5]decan-6-il)metanona,
((S)-2-((S)-1 -aminoetil)piperidin-1 -il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona,
((1S,6R)-3,10-diazabiciclo[4,3,1]decan-10-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (hexahidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((R)-2-((S)-pirrolidin-2-ilo)piperidin-1-il)metanona, ((4aR,7S,7aR)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((4aR,7R,7aR)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(1,7- diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metanona,
((4aS,8R,8aR)-8-aminooctahidroquinolin-1 (2H)-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((4aS,7S,7aS)-7-aminooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)piridin-4-il)metanona,
((1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]) pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S)-2-amino-N-(2-(dietilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimida) in-3-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona, (R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-ciclopropil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (S) -2-etil-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-amino-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-isopropil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-ciclopropil-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-2-cloro-N-(2-(etilamino)propil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S)-(3-aminopirrol idin-1 -il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-cloro-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(2-amino-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)metanona, (R)-(2-(aminometil)piperidin-1 -il)(2-(terc-butil)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, (R)-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-metil-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S) -(2-(aminometil)piperidina-1-il)(2-cloro-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-metoxi-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S)-(2-(aminometil)piperidin-1 -ilo) (2-(dimetilamino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4- il)metanona, (R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-cloro-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(R)-(5-amino-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)(2-(aminometil)piperidin-1-il)metanona,
(R) -(2-(aminometil)piperidin-1-il)(5-(metilamino)-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo)piridin-4-il)metanona, ((R)-2-((R)-1 -aminoetil)piperidin-1 -il)(5-metil-2-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona,
(S) -N-(2-(dietilamino)propil)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, N-((1-aminociclobutil)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, (S)-N-(2-(dietilamino)propil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, N-((hexahidro-1 H-pirrolizin-7a-il)metil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-aminopropil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-N-(2-(etilamino)propil)-2-(3 -metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida, N-((S)-2-(dietilamino)propil)-2-((S)-2-(metilcarbamoil)azetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida,
(S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, ((1S,5S)-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona, y
((1S,6R)-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonan-9-il)(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-(5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-4-il)metanona y
una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 5, 8 o 13 seleccionado del grupo que consta de:
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo, seleccionado preferiblemente de grupo que consiste en:
Figure imgf000241_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o la sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar arritmia en un sujeto humano, preferiblemente para usar en un método para tratar la fibrilación auricular en un sujeto humano.
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