ES2643070T3

ES2643070T3 - Nuevos derivados de 3-(1h-pirazol-4-il)-1h-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de nik

Info

Publication number: ES2643070T3
Application number: ES14776635.6T
Authority: ES
Inventors: George Hynd; Patrizia Tisselli; David Edward Clark; Janusz Jozef Kulagowski; Calum Macleod; Samuel Edward MANN; Fabien Jean Ghislain ROUSSEL; Stephen Colin PRICE; John Gary Montana
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2013-09-26
Filing date: 2014-09-25
Publication date: 2017-11-21
Anticipated expiration: 2034-09-25
Also published as: IL244702A0; EA028101B1; AU2014327235A1; US9981963B2; MX365739B; JP6404332B2; BR112016006232A2; BR112016006232B1; CN105579452A; TW201602103A; CN105579452B; KR102317335B1; EP3049412B1; AU2014327235B2; US20160229851A1; JP2016531858A; TWI627173B; MX2016003863A; CA2922633A1; CA2922633C

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un tautómero o forma estereoisomérica de este, donde R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; y Het1; Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-4; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; halógeno; ciano; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; -O(alquilo C1-6); -O(alquilo C1-6) sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1-4); R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R7 se selecciona a partir del grupo ...

Description

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DESCRIPCION

Nuevos derivados de 3-(1h-pirazol-4-il)-1h-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de nik Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a agentes farmaceuticos utiles para la terapia y/o profilaxis en un mairnfero y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-kB (NIK, por sus siglas en ingles - tambien conocida como MAP3K14) utiles para tratar enfermedades tales como el cancer, trastornos inflamatorios, trastornos metabolicos incluidas la obesidad y la diabetes, y trastornos autoinmunitarios. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos o composiciones farmaceuticas para prevenir o tratar enfermedades tales como el cancer, trastornos inflamatorios, trastornos metabolicos, incluidas la obesidad y la diabetes, y trastornos autoinmunitarios.

Antecedentes de la invencion

La presente invencion se refiere a agentes farmaceuticos utiles para la terapia y/o profilaxis en un mai^ero y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-kB (NIK - tambien conocida como MAP3K14) utiles para tratar enfermedades tales como el cancer y trastornos inflamatorios. El factor nuclear kappa B (NK-kB, por sus siglas en ingles) es un factor de transcripcion que regula la expresion de varios genes implicados en la respuesta inmunitaria, proliferacion celular, apoptosis y carcinogenesis. La activacion transcripcional dependiente de NF-kB es una ruta de senalizacion sumamente controlada mediante eventos secuenciales que incluyen la fosforilacion y degradacion proteica. La NIK es una serina/treonina-cinasa que regula la activacion de la ruta de NF-kB. Existen dos rutas de senalizacion de NF-kB, la clasica y la alternativa. NIK desempena una funcion en ambas pero se ha demostrado que es indispensable para la ruta de senalizacion alternativa donde fosforila IKKa y provoca la proteolisis parcial de p100; se libera p52 que heterodimeriza a continuacion con RelB, se trasloca al nucleo y media la expresion genica. La ruta alternativa se activa unicamente mediante unos pocos ligandos tales como los ligandos CD40, el factor activador de linfocitos B (BAFF, por sus siglas en ingles), los ligandos del receptor de la linfotoxina p y el inductor debil relacionado con TNF de la apoptosis (TWEAK, por sus siglas en ingles) y se ha demostrado que se requiere NIK para la activacion de la ruta por parte de estos ligandos. Debido a su funcion crucial, la expresion de NIK esta sumamente regulada. En condiciones no estimuladas normales los niveles de la protema NIK son muy bajos, esto se debe a su interaccion con una serie de factores asociados con el receptor de TNF (TRAF, por sus siglas en ingles), que son ubiquitina-ligasas y da como resultado la degradacion de NIK. Se cree que cuando los ligandos estimulan la ruta alternativa, los receptores activados compiten entonces por los TRAF, se disocian los complejos TRAF-NIK y de esta manera se incrementan los niveles de NIK. (Thu y Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).

Los estudios han mostrado que el bloqueo de la ruta de senalizacion de NF-kB en las celulas cancerosas puede provocar que las celulas dejen de proliferar, que mueran y que se vuelvan mas sensibles a la accion de otras terapias contra el cancer. Se ha demostrado una funcion de NIK en la patogenesis de neoplasias malignas hematologicas y tumores solidos.

La ruta de NF-kB se desregula en el mieloma multiple debido a una gama de diversas anomalfas geneticas que afectan a las rutas clasica y alternativa (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. ibid 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Las muestras de pacientes con mieloma tienen frecuentemente un incremento en los niveles de la actividad de NIK. Esto puede deberse a la amplificacion cromosomica, traslocaciones (que dan como resultado protemas NIK que han perdido los dominios de union a TRAF), mutaciones (en el dominio de union a TRAF de NIK), o mutaciones amorficas de TRAF. Los investigadores han demostrado que las lmeas celulares de mieloma pueden depender de NIK para la proliferacion; en estas lmeas celulares si se reduce la actividad de NIK por inhibicion por un compuesto o ARNhc, esto provoca el fracaso de la senalizacion de NF-kB y la induccion de la muerte celular (Annuziata 2007).

De manera similar, las mutaciones en TRAF y el incremento de los niveles de NIK tambien se han observado en muestras procedentes de pacientes con linfoma de Hodgkin (HL, por sus siglas en ingles). De nuevo, la proliferacion de las lmeas celulares derivadas de pacientes con HL es susceptible de inhibicion de la funcion de NIK tanto por compuestos como por ARNhc (Ranuncolo et al. Blood primera edicion en papel, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01- 405951).

Los niveles de NIK tambien aumentan en las celulas de la leucemia de linfocitos T (ATL, por sus siglas en ingles) y la actuacion sobre NIK con ARNhc redujo el crecimiento in vivo de la ATL (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 51185129).

Se ha demostrado que la oncoprotema de fusion API2-MALT1 creada por la traslocacion recurrente t(11;18)(q21;q21) en el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, por sus siglas en ingles) induce la escision proteolftica de la cinasa inductora de NF-kB (NIK) en la arginina 325. La escision de NIK genera un fragmento de NIK C-terminal que retiene la actividad cinasa y es resistente a la degradacion proteosomica (debida a la perdida de la region de union a TRAF). La presencia de esta NIK truncada conduce a la senalizacion de NF-kB alternativa constitutiva, adhesion de linfocitos B mejorada y resistencia a la apoptosis. Los inhibidores de NIK

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podnan representar una nueva estrategia en el tratamiento del linfoma MALT con t(11;18) resistente (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

La NIK se acumula de manera aberrante en celulas de linfoma de linfocitos B grandes difuso (DLBLC, por sus siglas en ingles) debido a la activacion constitutiva del factor de activacion de linfocitos B (BAFF, por sus siglas en ingles) mediante la interaccion con el ligando estimulador de linfocitos B (BLyS, por sus siglas en ingles) autoctono. La acumulacion de NIK en lmeas celulares de DLBCL humanas y en muestras tumorales de pacientes sugirieron que la activacion de la cinasa NIK constitutiva es probable que sea un mecanismo senalizador clave implicado en la proliferacion anomala de las celulas tumorales del linfoma. Los ensayos de crecimiento mostraron que la utilizacion de ARNhc para inhibir la expresion de la protema cinasa NIK en celulas DLBCL similares a las de GCB y a ABC disminuyeron el crecimiento celular del linfoma in vitro, lo que da a entender que la activacion de la ruta NF-kB inducida por NIK tiene una funcion significativa en la proliferacion de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).

Tal como se ha mencionado, una funcion de NIK en la proliferacion de celulas tumorales no se restringe a las celulas hematologicas, existen informes de que los niveles de la protema NIK se estabilizan en algunas lmeas celulares de cancer pancreatico y tal como se ha observado en la proliferacion de celulas sangumeas de estas lmeas celulares pancreaticas son susceptibles al tratamiento con ARNip de NK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). La activacion constitutiva de NF-kB, participa preferentemente en la proliferacion de las lmeas celulares de cancer de mama de subtipo basaloide, incluidos niveles elevados de la protema NIK en lmeas espedficas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010. 101, 2391-2397). En los tumores de melanoma, los analisis de micromatriz tisular de la expresion de NIK revelaron que existia una elevacion estadfsticamente significativa en la expresion de NIK cuando se comparaba con el tejido benigno. Ademas, se utilizaron tecnicas de ARNhc para desactivar NIK, las lmeas celulares de melanoma con NIK agotada resultantes exhibieron una disminucion en la proliferacion, un aumento en la apoptosis, un retraso en la evolucion del ciclo celular y una reduccion en el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto en ratones (Thu et al. Oncogene 2011, 1-13). Una gran cantidad de pruebas mostraron que NF-kB esta a menudo activado constitutivamente en las lmeas celulares y muestras biologicas tisulares de carcinomas broncopulmonares no microcfticos. El agotamiento de NIK por ARNi indujo la apoptosis y afecto la eficacia del crecimiento celular del NSCLC independiente del anclaje.

Ademas, los estudios han mostrado que NF-kB controla la expresion de muchos genes que participan en la inflamacion y que se ha observado que la senalizacion de NF-kB es cronicamente activa en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, septicemia y otros. Los agentes farmaceuticos capaces de inhibir NIK y, de esta manera, reducir la ruta de senalizacion de NF-kB pueden tener un beneficio terapeutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los que se observa una sobreactivacion de la senalizacion de NF-kB.

La actividad de NF-kB desregulada se asocia con la inflamacion del colon y el cancer y se ha demostrado que los ratones deficientes en Nlrp12 eran muy propensos a la colitis y al cancer de colon asociado a la colitis. En este contexto, el trabajo mostro que NLRP12 funciona como un regulador negativo de la ruta de NF-kB a traves de su interaccion y regulacion de NIK y TRAF3 y como un punto de control de rutas cruciales asociadas con la inflamacion y tumorogenesis asociada con la inflamacion (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

El factor de necrosis tumoral (TNF)-a, se secreta en respuesta al estfmulo inflamatorio en enfermedades tales como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. En una serie de experimentos en celulas epiteliales de colon y fibroblastos embrionarios de raton, TNF-a media tanto la apoptosis como la inflamacion, estimula una cascada inflamatoria a traves de la ruta alternativa de activacion de NF-kB y provoca un aumento de p52 y RelB nuclear. TNF-a induce la ubicuitinacion de los TRAF, que interacciona con NIK y provoca un incremento de los niveles de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J. Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).

Las respuestas inflamatorias son componentes claves de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), como tal, se ha demostrado que NIK desempena una funcion clave en el agravamiento de la enfermedad que sigue a la infeccion con la bacteria gramnegativa no tipificable Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Asimismo, el humo de cigarrillo (HC) contiene numerosas especies reactivas de oxfgeno/nitrogeno, aldehfdos reactivos y quinonas, que se considera que son algunas de las causas mas importantes de la patogenesis de las enfermedades pulmonares inflamatorias cronicas tales como el EPOC y los carcinomas broncopulmonares. Se ha observado un incremento en los niveles de NIK y p-IKKa en las zonas perifericas de los pulmones de fumadores y pacientes con EPOC. Ademas, se ha demostrado que la NIK endogena se dirige a los sitios promotores de los genes proinflamatorios para inducir la modificacion postraduccional de histona, para modificar de esta manera los perfiles de expresion genica en respuesta al HC o TNFa (Chung et al., 2011). Se utilizo un cribado de ARNhc en un modelo in vitro de la muerte celular inducida por estres oxidativo (como un modelo del EPOC) para examinar una coleccion genomica de ARNip farmacoconvertible humana con el fin de identificar genes que modulen la respuesta celular al estres. NIK fue uno de los genes identificados en este cribado como una diana terapeutica nueva potencial para modular la apoptosis epitelial en las enfermedades pulmonares cronicas (Wixted et al., Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

Los individuos diabeticos pueden tener problemas debido a una serie de manifestaciones adicionales asociadas con la inflamacion. Una complicacion de este tipo es la enfermedad cardiovascular y se ha demostrado que existen

niveles elevados de p-NIK, p-IKK-a/p y p-lKB-a en tejidos aorticos de diabeticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844853). De manera similar, se ha demostrado que NIK regula las respuestas proinflamatorias de las celulas epiteliales tubulares proximales renales mediante mecanismos en los que participa TRAF3. Esto sugiere una funcion de la activacion de la ruta alternativa de NF-kB en la modulacion de la inflamacion inducida por la diabetes en el epitelio 5 tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). El mismo grupo ha mostrado que NIK ejerce una funcion crucial en la activacion de la ruta alternativa de NF-kB, indujo resistencia in vitro a la insulina del musculo esqueletico, lo que sugiere que NIK podna ser una diana terapeutica importante para el tratamiento de la resistencia a la insulina asociada con la inflamacion en la obesidad y diabetes de tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

10 NF-kB es un componente importante tanto en la autoinmunidad como en la destruccion osea en la artritis reumatoide (AR). Los ratones que carecen de una NIK funcional no tienen nodulos linfaticos perifericos, tienen linfocitos B y T defectuosos y una osteoclastogenesis estimulada por el ligando del receptor activador de NF-kB deficiente. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaron la funcion de NIK en modelos murinos de artritis inflamatoria utilizando ratones Nik-/-. El modelo de artritis debida a la transferencia de suero se inicio mediante anticuerpos 15 preformados y requirio unicamente sistemas del complemento y neutrofilos intactos en los receptores. Aunque los ratones Nik-/- presentaron una inflamacion equivalente a la de los controles Nik+/+, mostraron una osteoclastogenesis periarticular menos significativa y menos erosion osea. Por el contrario, los ratones Nik-/- fueron totalmente resistentes a la artritis inducida por antfgeno (AIA) que requiere una funcion linfodtica y de presentacion del antfgeno intactas pero no nodulos linfaticos. Ademas, la transferencia de linfocitos T o esplenocitos Nik+/+ a 20 ratones Rag2-/- confirio susceptibilidad a la AIA, mientras que la transferencia de celulas Nik-/- no lo hizo. Los ratones Nik-/- tambien fueron resistentes a una forma de artritis espontanea y genetica generada en ratones que expresan el receptor de linfocitos T KRN y H.2g7. El mismo grupo utilizo ratones transgenicos con una expresion de linaje de OC de NIK que carece de sus dominios de union a TRAF3 (NT3), para demostrar que la activacion constitutiva de NIK da lugar a una estimulacion de la osteoclastogenesis y resorcion osea, tanto en condiciones 25 basales como en respuesta a estfmulos inflamatorios (Yang et al. PLoS One 2010, 5, 1-9, e15383). Por consiguiente, este grupo concluyo que NIK es importante en los componentes destructores del hueso e inmunitarios de la artritis inflamatoria y representa una posible diana terapeutica para estas enfermedades.

Tambien se ha hipotetizado que la manipulacion de los niveles de NIK en los linfocitos T puede tener un valor terapeutico. La disminucion de la actividad NIK en linfocitos T puede mejorar significativamente las alorespuestas y 30 respuestas inmunitarias, como la GVHD (siglas en ingles de enfermedad del receptor contra el injerto) y el rechazo de trasplante, sin afectar negativamente al sistema inmunitario de una manera tan seria como lo hacen los inhibidores de la activacion de NF-kB clasica.

El documento WO2010/042337 describe derivados de 6-azaindolaminopirimidina novedosos que tienen actividad inhibidora de NIK.

35 El documento WO2009/158011 describe alcoholes alquimlicos como inhibidores de cinasas.

El documento WO2012/123522 describe compuestos de tipo alcohol propargflico 6,5-heterodclico y usos para estos. Descripcion de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de Formula (I):

R3


: ( R8

HO: = // ^—N

R2: R4 R6^ _^v--R7 \ // N-N (I)

H

40 y tautomeros y formas estereoisomericas de estos, donde

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; y Het1;

45 Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

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oR1y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; cicloalquilo C3-6; alquilo Ci-a; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; -O(alquilo Ci-a); -O(alquilo Ci-a) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo Ci-a sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1.4);

R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro y -NR7aR7b; donde

R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-a) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1.4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-a sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(iv) -NR8aR8b,

(v) -NR8cC(=O)R8d,

(vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b,

(vii) -NR8cC(=O)OR8e,

(viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,

(ix) -NR8cS(=O)2R8d,

(x) -OR8f,

(xi) -OC(=O)NR8aR8b,

(xii) -C(=O)NR8aR8b,

(xiii) -S(O)2R8d y

(xiv) -S(O)2NR8aR8b;

R8a, R8b, R8c y R8f se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-a; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

R8d se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-6, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1-4); y cicloalquilo C3-6;

R8e se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

donde R8x y R8y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

Ar1 se selecciona a partir de grupo constituido por fenilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro, -O(alquilo C1-4) y -O(alquilo C1-4) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

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Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este, y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptables.

Ademas, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este, para su uso como un medicamento, y a un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este, para su uso en el tratamiento o en la prevencion del cancer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabolicos tales como la diabetes y la obesidad.

En una realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este, para su uso en el tratamiento o en la prevencion de una neoplasia maligna hematologica o un tumor solido.

En una realizacion espedfica dicha neoplasia maligna hematologica se selecciona a partir del grupo constituido por el mieloma multiple, linfoma de Hodgkin, leucemia de linfocitos T, linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma de linfocitos B grandes difuso y linfoma de celulas del manto. En otra realizacion espedfica de la presente invencion, el tumor solido se selecciona a partir del grupo constituido por cancer pancreatico, cancer de mama, melanoma y carcinomas broncopulmonares no microdticos.

La invencion tambien describe la utilizacion de un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este, combinado con un agente farmaceutico adicional para su uso en el tratamiento o prevencion del cancer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabolicos tales como la diabetes y la obesidad.

Ademas, la invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion que se caracteriza por que se mezcla completamente un portador farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este.

La invencion tambien se refiere a un producto que comprende un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este y un agente farmaceutico adicional, como una preparacion combinada para su uso simultaneo, secuencial o por separado en el tratamiento o prevencion del cancer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabolicos tales como la diabetes y la obesidad.

Ademas, la invencion describe un metodo para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa celular en un animal de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de este, tal como se han definido en la presente, o una composicion o combinacion farmaceuticas tal como se han definido en la presente.

Descripcion detallada de la invencion

El termino "halo" o "halogeno", tal como se emplea en la presente, representa fluoro, cloro, bromo y yodo.

El prefijo "Cx-y" (donde x e y son numeros enteros) tal como se emplea en la presente se refiere al numero de atomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C1-6 contiene entre 1 y 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene entre 3 y 6 atomos de carbono, y asf sucesivamente.

La expresion "alquilo C1-4" tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarbonado saturado con cadenas lineales o ramificadas que tiene entre 1 y 4 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo y similares.

La expresion "alquilo C1-6" tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarbonado saturado con cadenas lineales o ramificadas que tiene entre 1 y 6 atomos de carbono, tal como los grupos definidos por alquilo C1-4 y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo y similares.

La expresion "alquilo C2-6" tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo representa un

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radical hidrocarbonado saturado con cadenas lineales o ramificadas que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono, tal como etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo y similares.

La expresion "cicloalquilo C3-6" tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo representa radicales hidrocarbonados saturados dclicos que tienen entre 3 y 6 atomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

La expresion "alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes" tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-6 tal como se ha definido en la presente donde uno o mas atomos hidrogeno se reemplazan con otro grupo. La expresion, por lo tanto, incluye alquilo C1-6 monosustituido y tambien alquilo C1-6 polisustituido. Puede haber uno, dos, tres o mas atomos de hidrogeno reemplazados con un sustituyente, de modo que el alquilo C1-6 total o parcialmente sustituido puede tener uno, dos, tres o mas sustituyentes. Algunos ejemplos de este tipo de grupos donde el sustituyente es, por ejemplo, fluoro, incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, trifluoroetilo y similares.

En general, siempre que el termino “sustituido” se utiliza en la presente invencion, a menos que se indique lo contrario o que sea claro por el contexto, se pretende que indique que uno o mas hidrogenos, en particular entre 1 y 4 hidrogenos, preferentemente entre 1 y 3 hidrogenos, mas preferentemente 1 hidrogeno, en el atomo o radical indicado en la expresion que utiliza “sustituido” son reemplazados por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la Valencia normal, y que la sustitucion de como resultado un compuesto qmmicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente estable como para sobrevivir al proceso de aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a la formulacion en un agente terapeutico.

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles unicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos qmmicamente estables. Con un "compuesto estable" se pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente estable para sobrevivir al proceso de aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a la formulacion en un agente terapeutico.

La expresion "cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1-4) y -(alquil C1-4)OH" tal como se emplea en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo C3-6 tal como se ha definido en la presente, que no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas de 1, por ejemplo, 1, 2 o 3, en particular 1, sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por OH, -O(alquilo C1-4) y -(alquil C1-4)OH.

En una realizacion particular, la expresion "cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil C1-4)OH" se limita a "cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con un -(alquil C1-4)OH”.

En una realizacion particular, la expresion "-SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo" se limita a "- SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con un fenilo". La expresion sustituido opcionalmente, por ejemplo, tal como se utiliza en alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, quiere dar a entender que, a menos que se indique lo contrario o que sea claro por el contexto, el grupo no esta sustituido o esta sustituido por uno o mas, por ejemplo, 1, 2 o 3, sustituyentes.

C(O) o C(=O) representa un resto carbonilo.

S(O)2 o SO2 representa un resto sulfonilo.

Los sustituyentes englobados en el termino "Hetx", "heterociclilo" o "heteroarilo" pueden estar unidos al resto de la molecula de Formula (I) a traves de cualquier heteroatomo o carbono anular disponible segun sea apropiado, si no se especifica lo contrario.

"Ar1" puede estar unido al resto de la molecula de Formula (I) a traves del atomo de carbono anular disponible o a traves del grupo "NH" (p. ej., en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo) segun sea apropiado, si no se especifica lo contrario.

Siempre que los sustituyentes se representen mediante la estructura qmmica, "—" representa el enlace de union al resto de la molecula de Formula (I).

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier Formula (p. ej., Formula (I)), cada definicion es independiente.

El termino "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mairnfero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), mas preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimentacion.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", tal como se emplea en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmaceutico activo que desencadena la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, medico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulacion de los smtomas de la enfermedad o trastorno que se este tratando.

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Se pretende que el termino "composicion" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as^ como tambien cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Tal como se emplea en la presente, se pretende que el termino “tratamiento” se refiera a todos los procesos en donde puede haber una ralentizacion, interrupcion, detencion o parada de la evolucion de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas.

Se pretende que la expresion "compuestos de la invencion", tal como se utiliza en la presente, incluya los compuestos de Formula (I), y las sales y los solvatos de estos.

Tal como se utiliza en la presente, cualquier formula qrnmica con enlaces que se muestren unicamente como lmeas continuas y no como enlaces en forma cuna continua o cuna rayada, o que se indique que posee una configuracion particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o mas atomos, contempla cada estereoisomero o mezcla de dos o mas estereoisomeros posible.

Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresion "compuesto(s) de Formula (I)" incluya los estereoisomeros de estos y las formas tautomericas de estos.

Las expresiones "estereoisomeros", "formas estereoisomericas" o "formas estereoqmmicamente isomericas" anteriormente o en lo sucesivo en la presente se utilizan indistintamente.

La invencion incluye todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, ya sea como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.

Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles el uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica.

Los atropisomeros (o atropoisomeros) son estereoisomeros que tienen una configuracion espacial particular, que es el resultado de una rotacion restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento esterico. Se pretende que todas las formas atropisomericas de los compuestos de Formula (I) esten incluidas dentro del alcance de la invencion.

Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z.

Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener tanto la configuracion cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuracion cis como en la trans.

Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, atropisomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de estos, siempre que sea qmmicamente posible.

Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con el significado de todos estos terminos, es decir, enantiomeros, atropisomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de estos.

La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica con R o S. Los estereosiomeros resueltos cuya configuracion absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiomeros resueltos cuya configuracion absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto quiere decir que dicho estereoisomero esta sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un 10%, aun mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de un 1%, de los otros estereoisomeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de Formula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (S); cuando se especifica que un compuesto de Formula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero Z; cuando se especifica que un compuesto de Formula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero trans.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Se pretende que tales formas en la medida en que puedan existir, aunque no se indique de forma explfcita en la formula (I) anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Se concluye que un unico compuesto puede existir tanto en forma estereoisomerica como tautomerica.

La presente invencion se refiere en particular a compuestos de Formula (I), segun se han definido en la presente, y

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los tautomeros y formas estereoisomericas de estos, donde

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; -O(alquilo C1-6); -O(alquilo C1-6) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1-4);

R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1.4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(iv) -NR8aR8b,

(v) -NR8cC(=O)R8d,

(vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b,

(vii) -NR8cC(=O)OR8e,

(viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,

(ix) -NR8cS(=O)2R8d,

(x) -OR8f,

(xi) -OC(=O)NR8aR8b,

(xii) -C(=O)NR8aR8b,

(xiii) -S(O)2R8d y

(xiv) -S(O)2NR8aR8b;

R8a, R8b, R8c y R8f se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

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R8e se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1-4);

Ar1 se selecciona a partir de grupo constituido por fenilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro, -O(alquilo C1-4) y -O(alquilo C1.4) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

La presente invencion se refiere en particular a compuestos de Formula (I), segun se han definido en la presente, y los tautomeros y formas estereoisomericas de estos, donde

R1 es alquilo C1-4;

R2 es alquilo C1-4;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, halogeno, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y halogeno;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y halogeno;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro y -NR7aR7b;

R7a se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4; y

R7b se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6); Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1-4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iv) -NR8aR8b y (x) -OR8f;

R , R y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y

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y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

R1 es alquilo C1-4;

R2 es alquilo C1-4;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y halogeno;

R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y halogeno;

R7a se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4; y R7b se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4;

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iv) -NR8aR8b y (x) -OR8f;

R , R y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1-4);

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; y Het1;

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo,

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imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1.4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1.6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos

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sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4; oR1y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo Ci-a;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y ciano;

Ra es hidrogeno;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo Ci-a) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-a sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1-4) y -(alquil Ci-4)OH; y alquilo Ci-a sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo Ci-a;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-a, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4

sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-a; y Het1;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-a;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; cicloalquilo C3-a; alquilo C1-a; alquilo C1-a sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; -O(alquilo C1-a); -O(alquilo C1-a) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo C1-a sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1-4);

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R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por -SO2(alquilo C1-6); Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f es alquilo C1-6;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

En una realizacion, la presente invencion trata sobre compuestos novedosos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de estos, donde:

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R2 se selecciona entre el grupo alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3- 6; y Het1;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y - O(alquilo C1-4);

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R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1-4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1-4);

Ar1 es un fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro, -O(alquilo C1-4) y -O(alquilo C1-4) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

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(x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo Ci-a; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1-4);

Ar1 es fenilo;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a; y Het1;

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-a;

R4 es hidrogeno;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y ciano;

Ra es hidrogeno;

R se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y -NR R ; donde R y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-a) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-a sustituido opcionalmente con -(alquil C%4)OH; y alquilo C1-a sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-a;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo; y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

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35

40

R1 es alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1;

Het1 es tiazolilo;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; ciano; amino; y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil C%4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1 y (x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un alquilo

C1-4;

Otra realizacion de la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) o a cualquier subgrupo de estos segun se menciona en cualquiera de las demas realizaciones donde se aplica una o mas, preferentemente todas, de las siguientes restricciones:

(a) R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; y alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6; y Het1; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

(b) Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

(c) R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

(d) R4 es hidrogeno;

(e) R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y ciano;

(f) R6 es hidrogeno;

(g) R se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y -NR R ; donde R y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

(h) R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por fluoro, Het3, Ar1 y - OR8f;

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40

(i) R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

(j) Ar1 es fenilo;

(k) Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

(l) Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo.

(a) R1 es alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

(b) Het1 es tiazolilo;

(c) R3 es hidrogeno;

(d) R4 es hidrogeno;

(e) R5 es hidrogeno;

(f) R6 es hidrogeno;

(g) R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; ciano; amino; y alquilo C1-4;

(j) Ar1 se selecciona a partir del grupo constituido por fenilo;

(k) Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno alquilo

C1-4;

R1 es metilo;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por metilo y tiazol-2-ilo; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C5;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; ciano; amino; y metilo;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-4) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido con -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

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(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1 y (x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y metilo;

Ar1 se selecciona a partir del grupo constituido por fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por 3-azetidinilo y 4-piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un alquilo C1-4; en particular Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por 3-azetidinilo y 4-piperidinilo, cada uno de los cuales esta sustituidos con un alquilo C1-4;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por tetrahidrofuran-3-ilo y 3-oxetanilo; y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

R1 es alquilo C1-4; en particular metilo;

R2 es alquilo C1-4; en particular metilo;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 es hidrogeno;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil Ci-4)OH; y alquilo Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(iii) Ar1 y

(x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

Ar1 es fenilo;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y

R7 es hidrogeno; o

R6 es hidrogeno; y

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, ciano, amino y alquilo C1-4.

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R7 es hidrogeno; o

R6 es hidrogeno; y

R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4.

R1 es alquilo C1-4;

R2 se selecciona entre el grupo alquilo C1-4 y Het1; donde

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo, pirazolilo e imidazolilo; en particular tiazolilo;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, ciano, amino y alquilo C1-4;

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1 y (x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

Ar1 es fenilo;

C1-4;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4.

R1 es alquilo C1-4;

R2 se selecciona entre el grupo alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het1; donde

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo e imidazolilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

R3 es hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

5

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R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-4 y -NR7aR7b;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil Ci-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1 y (x) -OR8f;

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4);

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

R1 es alquilo C1-4; en particular metilo;

R2 es alquilo C1-4; en particular metilo;

R7 es hidrogeno;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(iii) Ar1 y

(x) -OR8f.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y tiazolilo; en particular metilo y tiazolilo; mas en particular tiazolilo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es metilo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1- 4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6 y Het1.

5

10

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30

35

40

45

50

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los

solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es alquilo C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es alquilo C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6 y Het1;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es alquilo C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4; o R1 y R2junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es alquilo C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; R5 es hidrogeno; R6 es hidrogeno.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; R5 es hidrogeno; R6 es hidrogeno, R7 es hidrogeno.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es metilo; R2 es metilo; R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno, R5 es hidrogeno; R6 es hidrogeno; R7 es hidrogeno.

cualquiera de las otras realizaciones, donde

Ar1 es fenilo.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R7 no es -NR7aR7b.

cualquiera de las otras realizaciones, donde R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R6 es hidrogeno; y R'se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; en particular donde R6 es hidrogeno; y R7 se selecciona a partir del grupo constituido por halogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.

Het1 es tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un alquilo C1-4; en particular Het2 es un heterocicliclo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con un alquilo C1-4;

Het3 se selecciona a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustiuido opcionalmente con alquilo C1-4.

Het1 es tiazolilo;

Ar1 es fenilo;

Het3 se selecciona a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo.

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por pirrolidinilo, azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4); en particular, Het2 es un heterocicliclo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por pirrolidinilo, azetidinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4);

Het1 es tiazolilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-4;

5

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35

40

45

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R7 es hidrogeno, halogeno, ciano, amino o alquilo C1-4.

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; y Het1;

Het1 es isoxazolilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno y alquilo C1-4; preferentemente, R7 es hidrogeno;

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f es alquilo C1-6;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es tetrahidrofuranilo.

R1 se selecciona a partir del grupo seleccionado por hidrogeno y alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6; y Het1;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por -SO2(alquilo C1-6); Het2; cicloalquilo C3-6; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

5

10

15

20

25

30

35

(iii) Ar1,

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1;

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 es hidrogeno;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, Het2 y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes OH;

Het2 es piperidinilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;

y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

(a) R1 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4;

(c) R3 es hidrogeno;

(d) R4 es hidrogeno;

(e) R5 es hidrogeno;

(f) R6 es hidrogeno;

(g) R7 es hidrogeno;

(h) R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, Het2 y alquilo C1-6 sustiuido opcionalmente con uno o mas sustituyentes OH;

en particular R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH2CH3,

5

10

15

20

25

30

35

40

OH

imagen1

y

(i) Het2 es piperidinilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1.4 y cicloalquilo C3-6.

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1.4) y -(alquil Ci-4)oH; alquilo Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por (ii) Het3 y (iii) Ar1; y alquilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(iv) -NR8aR8b,

(v) -NR8cC(=O)R8d,

(vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b,

(vii) -NR8cC(=O)OR8e,

(viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,

(ix) -NR8cS(=O)2R8d,

(x) -OR8f,

(xi) -OC(=O)NR8aR8b,

(xii) -C(=O)NR8aR8b,

(xiii) -S(O)2R8d y

(xiv) -S(O)2NR8aR8b.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; - SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con -(alquil Ci- 4)OH; alquilo (C1-6) sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por Het3 y Ar1; y alquilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por fluoro y -OR8f.

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(x) -OR8f,

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1.4), cicloalquilo C3-a, alquilo C1.4 sustituido con un -O(alquilo C1.4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por -SO2(alquilo Ci-a); Het2; cicloalquilo C3-a; y alquilo Ci-a sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f es alquilo Ci-a;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-a, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano y alquilo C1-4;

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f es alquilo Ci-a;

Ari es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

5 Het3 es tetrahidrofuranilo.

10

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -

CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3, -CH(CH2CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2-CH(CH3)2, ,0 H

O

'OH

.OH

imagen2

imagen3

imagen4

,cnh

,.0N'

imagen5

OH

imagen6

imagen7

OH

y

Mas concretamente, R se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,

,OH 'N'

CH(CH3)(CH2)2CH3,

'OH

imagen8

y

15 En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2,

-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3,

,OH

-CH(CH2CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2-CH(CH3)2,

'OH

,0 H

imagen9

imagen10

imagen11

O

imagen12

n^cf3

imagen13

A

imagen14

OH

y

Mas concretamente, R8 se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -

imagen15

CH(CH3)(CH2)2CH3,

imagen16

y

5

imagen17

CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3, -CH(CH2CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2-CH(CH3)2,

imagen18

y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en 15 cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2,

imagen19

-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3, -CH(CH2CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2-CH(CH3)2,

imagen20

imagen21

y

5

10

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -

imagen22

imagen23

y

imagen24

imagen25

n^cf3

imagen26

imagen27

OH

y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los 5 solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2,

imagen28

imagen29

y

10 En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2,

imagen30

O

imagen31

y

OH

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het2 se selecciona a partir del grupo constituido por

5

por

CNH

y

imagen32

; en particular Het2 se selecciona a partir del grupo constituido

y

imagen33

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en

..,GNH

cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 no es .

10

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2,

OH

15

O

imagen34

y

OH

O

imagen35

imagen36

, y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3 -CH(CH3)2, - 5 CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3, -CH(CH2CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2-CH(CH3)2,

imagen37

y

10

cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH2CH3,

OH

imagen38

y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en 15 cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3 -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3, -

imagen39

n^cf3

imagen40

imagen41

CH(CH2CH3)2,

imagen42

cf3

y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los 20 solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 no es hidrogeno.

5

10

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25

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1- 4.

R1 es alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1, en particular R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y tiazolilo;

donde R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; R5 es hidrogeno; R6 es hidrogeno;

R8 se selecciona entre hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3, -

imagen43

y

R1 es alquilo C1-4;

donde R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; R5 es hidrogeno; R6 es hidrogeno;

imagen44

n^cf3

imagen45

imagen46

OH

y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los 5 solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R1 es metilo;

R2 es metilo;

donde R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; R5 es hidrogeno; R6 es hidrogeno; R7 es hidrogeno;

10 R8 se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2)2CH3,

imagen47

, y

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula (I) y las sales de adicion y los solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R7 es hidrogeno.

15 Los compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:

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imagen50

y las formas de tipo solvato y sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos.

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tautomeros y formas estereoisomericas de estos, y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos. Mas compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:

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y las formas de tipo solvato y sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos. Mas compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:

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tautomeros y formas estereoisomericas de estos, y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.

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Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invencion se refieren a "sales farmaceuticamente aceptables" atoxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de acuerdo con esta invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen las sales de adicion de acido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solucion del compuesto con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como el acido clorhudrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico, acido succmico, acido acetico, acido benzoico, acido cftrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico.

A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.

Ademas, cuando los compuestos de la invencion contienen un resto acido, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.

Los acidos representativos que se pueden utilizar en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin caracter limitante, los siguientes: acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acetilados, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4- acetamidobenzoico, acido (+)-canforico, acido canforsulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido cinamico, acido cftrico, acido ciclamico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2- hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentisico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucuronico, acido L-glutamico, acido beta-oxoglutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromhudrico, acido clorhudrico, acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido maleico, acido (-)-L- malico, acido malonico, acido (±)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno- 1,5-disulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido nftrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmftico, acido pamoico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido saftcilico, acido 4-aminosaftcilico, acido sebacico, acido estearico, acido succmico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluorometilsulfonico y acido undecilenico.

Las bases representativas que se pueden utilizar en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin caracter limitante, las siguientes: amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, W-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidroxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, amina secundaria, hidroxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidroxido de zinc.

A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en las formas de acido libre por tratamiento con un acido apropiado.

El termino solvato comprende las formas de adicion de disolventes, asf como tambien las sales de estas, que los compuestos de Formula (I) puedan formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adicion de disolventes son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.

En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relacion con un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprendera todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintetica, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotopicamente. Los compuestos radiomarcados de Formula (I) pueden comprender un isotopo radioactivo seleccionado a partir del grupo constituido por 2H (D), 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radioactivo se selecciona a partir del grupo constituido por 2H, 3H, 11C y 18F. Mas preferentemente, el isotopo radioactivo es 2H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados esten incluidos dentro del alcance de la presente invencion.

Metodos de sintesis

Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar mediante metodos con los que estara familiarizado el experto en la tecnica. Se pretende que los siguientes esquemas unicamente representen ejemplos de la invencion y no se pretende que limiten la invencion de modo alguno.

A efectos de claridad, en los esquemas generales unicamente se muestra un regioisomero especffico de los intermedios. Sin embargo, el experto en la tecnica comprendera que algunos intermedios pueden aparecer como mezclas de regioisomeros como resulta patente en los ejemplos en la parte experimental especffica.

En la presente, el termino "Me" se refiere a metilo, "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida, "Pd(PPh3)4" se refiere a tetrakis(trifenilfosfina)paladio, "Boc" se refiere a t-butoxicarbonilo, "[Ir(OMe)cod]2" se refiere a un dfmero de (1,5- ciclooctadieno)(metoxi) iridio(I) (tambien bis(1,5-ciclooctadieno)di-p-metoxidiiridio(I)), "Ts" se refeire a tosilo, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "TFA" se refiere al acido trifluoroacetico, "SEM" se refiere a 2-(trimetilsilil)etoximetilo, "TBAF" se refiere al fluoruro de tetrabutilamonio, "PdCl2(dppf)" se refiere a [1,1'-bis(difenilfosfino-

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KP)ferroceno]didoropaladio, "KOAc" se refiere a acetato de potasio. Esquema 1

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(IIa)

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(Ia)

3

R

5

R

7

R

El Esquema 1 ilustra metodos para preparar los compuestos de Formula (la), donde R1-R8 son tal como se han definido en la Formula (I), excepto cuando R8 es hidrogeno. Los intermedios (IIa), donde PG1 es un grupo protector adecuado, tal como un t-butoxicarbonilo (Boc) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), se pueden tratar con reactivos tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en tetrahidrofurano (THF), calentando, o TFA en diclorometano (DCM), para generar los compuestos de Formula (la).

Esquema 2

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>4

R3

N: PG2

jf: -N

: R5

R4 .

R6: R7

N-N

If

N-N

H

(Ilb)

(lb)

R5

R7

El Esquema 2 ilustra metodos para preparar los compuestos de Formula (lb), donde R1-R7 son tal como se han definido en la Formula (I) y R8 es hidrogeno. Los intermedios (Ilb), donde PG1 es un grupo protector adecuado, tal como SEM, y PG2 es un grupo protector adecuado tal como tosilo (Ts), se pueden tratar con un reactivo adecuado tal como TBAf en THF para generar los compuestos de formula (lb).

Se pueden preparar compuestos adicionales de Formula (I) a partir de compuestos de Formula (la) y (lb) transformando los grupos funcionales presentes. Tal transformacion incluye, sin caracter limitante, hidrolisis, reduccion, oxidacion, alquilacion, amidacion y deshidratacion. Este tipo de transformaciones pueden requerir en algunos casos la utilizacion de grupos protectores.

Esquema 3

R3: R3

N: R8 HO N R8

If: N HO N

^-R5: R1 R2 (IV) R1 R2 R5

R4 1: \^R7 R4

R6: R6 R7

: // //

N-: N N -N

PG1: PG17

(llla): (IIa)

Los intermedios de Formula (IIa), donde R1-R8 son tal como se han definido en la Formula (I) y PG1 es un grupo protector adecuado, se pueden preparar haciendo reaccionar los intermedios de Formula (llla) donde L1 es un grupo saliente adecuado tal como cloro o bromo, con alquinos de Formula (IV) en las condiciones del acoplamiento de Sonogashira catalizado por paladio utilizando, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4), Cul y una base tal como trietilamina en acetonitrilo, calentando (Esquema 3).

Esquema 4

5

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R3

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R

2

7

(IIIb)

(IIb)

Los intermedios de Formula (IIb), donde R1-R7 son tal como se han definido en la Formula (I), PG1 y PG2 son grupos protectores adecuados, se pueden preparar por medio del acoplamiento de Sonogashira catalizado por paladio de los intermedios de Formula (IIIb) donde L1 es un grupo saliente adecuado tal como cloro o bromo, con alquinos de Formula (IV), utilizando un catalizador de paladio adecuado, un catalizador de cobre, una base y un disolvente (por ejemplo, Pd(PPh3)4, CuI, trietilamina y acetonitrilo, respectivamente) (Esquema 4).

Los alquinos de Formula (IV) estan comercializados o se pueden preparar por metodos conocidos.

Esquema 5

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(IIIb)

(IV)

(IIIa)

3

R

2

R—L2 (V)

5

R

7

R

El Esquema 5 ilustra metodos para preparar intermedios de Formula (IIIa) a partir de intermedios de Formula (IIIb). Los intermedios de Formula (IIIb), donde R3-R7 son tal como se han definido anteriormente, PG1 es Boc, PG2 es Ts y L1 es un grupo saliente adecuado, se pueden desproteger selectivamente en presencia de un reactivo adecuado, tal como TBAF en THF, para generar los intermedios de Formula (IV). Los intermedios de Formula (IV) se pueden hacer reaccionar de varias maneras para proporcionar intermedios de Formula (IIIa). Por ejemplo, la W-alquilacion de (IV) por tratamiento con un agente de alquilacion apropiado de Formula (V) donde L2 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, esteres de sulfonato (p. ej., mesilato, tosilato o triflato) o haluros de alquilo (p. ej., bromo o yodo), en presencia de una base adecuada tal como NaH o K2CO3, en un disolvente apropiado tal como W,W-dimetilformamida (DMF), proporciona intermedios de Formula (IIIa). Los intermedios de Formula (IV) tambien se pueden alquilar por reaccion con un epoxido, por ejemplo, 1,2-epoxi-2-metilpropano, empleando una base adecuada tal como NaH, en un disolvente apropiado tal como DMF. Como alternativa, los intermedios (IV) se pueden hacer reaccionar con alcoholes, donde R8 es alquilo C1-6 o alquilo C2-6 sustituido opcionalmente como en R8 en la Formula (I), en las condiciones habituales de la reaccion de Mitsunobu para proporcionar intermedios de Formula (IIIa). Ademas, el intermedio de Formula (IV) se puede hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo, en un disolvente apropiado tal como DMF, en presencia de una base adecuada tal como NaH, para proporcionar intermedios de Formula (IIIa), donde R8 es -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente como en R8 en la Formula (I).

Esquema 6

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imagen65

(VII)

: R8

VjT R4: -N A'R5

: N-R7 //

z Q_: -N

(IIIa)

3

R

L

El intermedio de Formula (IIIa), donde R3-R8 son tal como se definen en la Formula (I), PG1 es un grupo protector adecuado y L1 es un grupo saliente adecuado, tambien se puede preparar de acuerdo al esquema 6. Calentando los intermedios de Formula (VIa) con el pirazolboronato de Formula (VII) apropiado, protegido con un grupo protector adecuado, tal como SEM, en las condiciones del acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio utilizando, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio (PdCh(dppf)), K2CO3 en agua y DMF como disolvente,

5

proporciona intermedios de Formula (IIIa). Esquema 7

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R<X ^OR B

R6^^\-R'

if

N-N

PG1/

(VII)

N^\: PG2

•4jT: -N ~"R5

R4

rXx: // ^R7

N-: -N

PG1/

(IIIb)

R

L

Los intermedios de Formula (IIIb), donde R3-R7 son tal como se han definido en la Formula (I), PG1 y PG2 son grupos protectores adecuados, y L1 es un grupo saliente adecuado, se pueden preparar a partir de los intermedios de Formula (VIb) y (VII), utilizando los metodos descritos anteriormente para preparar los intermedios de Formula (IIIa) a partir de los intermedios de Formula (VIa) y (VII) (Esquema 7).

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Esquema 8

imagen67

imagen68

3

R

5

R

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

El Esquema 8 ilustra metodos para preparar intermedios de Formula (VIa) y (VIb), donde R3-R5 y R8 son tal como se han definido en la Formula (I), PG2 es un grupo saliente adecuado y L1 es un grupo protector adecuado. El tratamiento de los intermedios de Formula (VIII) con una mezcla de yodo e hidroxido de potasio en un disolvente adecuado tal como DMF proporciona intermedios de Formula (IX). Los intermedios de Formula (VIa) se pueden preparar a partir de los intermedios de Formula (IX), utilizando los metodos descritos anteriormente para la preparacion de los intermedios de Formula (IIIa) a partir de los intermedios de Formula (IIIb) y (IV). Los intermedios de Formula (IX) se pueden convertir en intermedios de Formula (VIb), donde R3-R5 y L1 son tal como se han definido anteriormente, y PG2 es Ts, por reaccion con cloruro de tosilo, en un disolvente apropiado tal como DMF en presencia de una base adecuada tal como NaH.

Esquema 9

imagen73

N^ H N

imagen74

(VIII)

(X)

imagen75

(IIIa)

3

L

3

R

L

5

R

7

R

4

R

El Esquema 9 ilustra un metodo adicional para preparar intermedios de Formula (IIIa), donde R3-R8 son tal como se han definido en la Formula (I), PG1 es un grupo saliente adecuado y L1 es un grupo saliente adecuado. Los intermedios de Formula (X) se pueden preparar a partir de los intermedios de Formula (VIII), utilizando los metodos

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descritos anteriormente para la preparacion de los intermedios de Formula (IIIa) a partir de los intermedios de Formula (IIIb) y (IV). Calentando los intermedios de Formula (X) con una especie de borano apropiada, tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, en condiciones de catalisis por iridio utilizando, por ejemplo, bis(1,5- ciclooctadieno)di-|j-metoxidiiridio(I) ([Ir(OMe)cod]2) con un ligando apropiado, y ciclohexano como disolvente, proporciona boronatos de Formula (Xl). A su vez, el calentamiento de boronatos de Formula (XI) con pirazoles de Formula (XII), donde L3 es un grupo saliente adecuado tal como cloro o bromo y PG1 es un grupo protector adecuado tal como SEM, en condiciones del acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio utilizando, por ejemplo, PdCh(dppf), K2CO3 en agua y DMF como disolvente, genera intermedios de Formula (IIIa).

Los azaindoles de Formula (VIII) estan comercializados o se pueden preparar por metodos conocidos (p. ej., Merour et al. Tetrahedron 2013, 69 4767-4834).

Esquema 10

imagen76

R

RO ,OR

imagen77

R7

N-N

PG1

(XII)

(VII)

El Esquema 10 ilustra un metodo para preparar intermedios de Formula (VII), donde R6 y R7 son tal como se han definido en la Formula (I) y PG1 es un grupo protector adecuado. El calentamiento de pirazoles de Formula (XII), donde L3 es un grupo saliente adecuado tal como cloro o bromo, con la especie de borano apropiada, tal como bis(pinacolato)diborano, en condiciones de catalisis con paladio utilizando, por ejemplo, PdCh(dppf), acetato de potasio (KOAc) como base, en DMF como disolvente, genera los pirazolboronatos de Formula (VII).

Esquema 11

imagen78

PG1

(XIII)

RO^ ,,OR B

imagen79

PG1

// N-N

(VII)

El Esquema 11 ilustra un metodo adicional para preparar pirazolboronatos de Formula (VII). El calentamiento de los intermedios de Formula (XIII), donde R6 y R7 son tal como se han definido en la Formula (I) y PG1 es un grupo protector adecuado, con una especie de borano adecuada, tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, en condiciones de catalisis por iridio utilizando, por ejemplo, [Ir(OMe)cod]2 con un ligando apropiado, y ciclohexano como disolvente proporciona pirazolboronatos de Formula (VII).

El experto en la tecnica comprendera que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de Formula (VII), por ejemplo, intercambio halogeno-metal y la desactivacion posterior con electrofilos de boro tales como tri-isopropilborato. Los pirazoles de Formula (XII) y (XIII) pueden obtenerse a partir de proveedores comerciales o pueden sintetizarlos los expertos en la tecnica empleando metodos descritos en la literatura [J. Elguero, 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry II', Pergamon Press: Oxford, 1996, vol. 3, Editores: A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven; Fustero et al. Chem. Rev., 2011, 111,6984-7034].

Se sobreentendera que cuando existen grupos funcionales adecuados, los compuestos de varias Formulas o cualesquiera intermedios utilizados en su preparacion se pueden derivatizar adicionalmente mediante uno o mas metodos sinteticos estandar empleando reacciones de condensacion, sustitucion, oxidacion, reduccion o escision. Algunas estrategias de sustitucion particulares incluyen los procedimientos de alquilacion, arilacion, heteroarilacion, acilacion, sulfonacion, halogenacion, nitracion, formilacion y acoplamiento convencionales.

Los compuestos de Formula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que se pueden separar uno del otro siguiendo los procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) se pueden convertir en las formas salinas diastereomericas correspondientes por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalizacion fraccionada o selectiva, y los enantiomeros se liberan de estas con alcali. Un modo alternativo de separar las formas enantiomericas de los compuestos de la Formula (I) implica cromatograffa lfquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien pueden obtenerse a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica.

En la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesaria la proteccion de funcionalidades

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remotas (p. ej., aminas primarias o secundarias) de los intermedios. La necesidad de una proteccion de este tipo variara dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los metodos de preparacion. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluiran acetilo, trifluoroacetilo, f-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). El experto en la tecnica determinara facilmente la necesidad de una proteccion de este tipo. Para una descripcion general de los grupos protectores y su uso, remftase a T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed., Wiley, Hoboken, Nueva Jersey, 2007.

Los compuestos de la invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida comercializados utilizando los metodos generales ilustrados en la presente.

Farmacologia

Se ha observado que los compuestos de la presente invencion inhiben la cinasa inductora de NF-kB (NIK - tambien conocida como MAP3K14). Los compuestos de acuerdo con la invencion y las composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos pueden ser utiles para tratar o prevenir enfermedades tales como el cancer, trastornos inflamatorios, trastornos metabolicos incluidas la obesidad y la diabetes, y trastornos autoinmunitarios. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invencion y las composiciones farmaceuticas de estos pueden ser utiles en el tratamiento de una neoplasia maligna hematologica o un tumor solido. En una realizacion especftica dicha neoplasia maligna hematologica se selecciona a partir del grupo constituido por el mieloma multiple, linfoma de Hodgkin, leucemia de linfocitos T, linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma de linfocitos B grandes difuso y linfoma de celulas del manto. En otra realizacion especftica de la presente invencion, el tumor solido se selecciona a partir del grupo constituido por cancer pancreatico, cancer de mama, melanoma y carcinomas broncopulmonares no microcfticos.

Los ejemplos de los tipos de cancer que se pueden tratar (o inhibir) incluyen, sin caracter limitante, un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, mama, colon (p. ej. carcinomas colorrectales tales como el adenocarcinoma de colon y el adenoma de colon), de rinon, urotelial, de utero, de la epidermis, de tftgado, de pulmon (por ejemplo, adenocarcinoma, carcinomas broncopulmonares no microcfticos y carcinomas broncopulmonares microcfticos, carcinomas broncopulmonares escamosos), de esofago, de las vfas digestivas y respiratorias altas, de la vesfcula biliar, de ovario, de pancreas (p. ej., carcinoma pancreatico exocrino), de estomago, cancer gastrointestinal (tambien conocido como gastrico) (p. ej., tumores estromales gastrointestinales), de cuello de utero, de endometrio, de tiroides, de prostata o de la piel (por ejemplo, carcinoma escamoso o dermatofibrosarcoma protuberans); cancer de la glandula pituitaria, un tumor hematopoyetico de un linaje linfatico, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfocftica cronica, linfoma de linfocitos B (p. ej., linfoma de linfocitos B grandes difuso, linfoma de celulas del manto), linfoma/leucemia de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de tricoleucocitos o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyetico de un linaje mieloide, por ejemplo, leucemias, leucemias mielogenas agudas y cronicas, leucemia mielomonocftica cronica (CMML, por sus siglas en ingles), un trastorno mieloproliferativo, un smdrome mieloproliferativo, un smdrome mielodisplasico o leucemia promielocftica; mieloma multiple; cancer folicular de tiroides; cancer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimatosos (p. ej., un sarcoma de Ewing), por ejemplo, un fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor de sistema nervioso central o periferico, por ejemplo, un astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoactantoma; cancer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.

Por tanto, la invencion se refiere a compuestos de Formula (I), las formas estereoisomericas y los tautomeros de estos y los solvatos y las sales farmaceuticamente aceptables de estos, para su uso como un medicamento.

La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de Formula (I), una forma estereoisomerica o un tautomero de este o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento.

La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de trastornos asociados con la disfuncion de la cinasa inductora de NF-kB en un mamftero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectados o facilitados por la inhibicion de la cinasa inductora de NF- kB.

Asimismo, la presente invencion se refiere a la utilizacion de un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la produccion de un medicamento para el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de trastornos asociados con la disfuncion de la cinasa inductora de NF-kB en un mamftero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectados o facilitados por la inhibicion de la cinasa inductora de NF-kB.

La invencion tambien se refiere a un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este

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o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

La invencion tambien se refiere a un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de los estados patologicos mencionados anteriormente en la presente.

Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a mairnferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de Formula (I), de un tautomero o una forma estereoisomerica de estos o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de estos, se proporciona un metodo para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

Dicho metodo comprende la administracion, es decir, la administracion sistemica o topica, preferentemente administracion oral, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptables de este, a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.

Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un metodo para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion a un paciente que lo necesite.

Un experto en la tecnica reconocera que una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion es la cantidad suficiente para tener una actividad terapeutica y que esta actividad vana, entre otras cosas, dependiendo del tipo de la enfermedad, la concentracion del compuesto de la formulacion terapeutica y el estado del paciente. En general, la cantidad de un compuesto de la presente invencion que se va a administrar como agente terapeutico para tratar los trastornos a los que se hace referencia en la presente estara determinada en cada caso por el medico responsable.

Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podran determinar la cantidad diaria terapeutica eficaz a partir de los resultados de la prueba presentados mas adelante en la presente. Una cantidad diaria terapeuticamente eficaz estara comprendida entre aproximadamente 0.005 mg/kg y 50 mg/kg, en particular entre 0.01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, mas en particular entre 0.01 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, mas preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, aun mas preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg, mas preferentemente entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, a la que tambien se hace referencia en la presente como principio activo, que es necesaria para lograr un efecto terapeutico variara, en cada caso, por ejemplo, segun el compuesto particular, la via de administracion, la edad y el estado del receptor y la enfermedad o trastorno particular que se esta tratando. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el principio activo en un regimen que comprenda entre una y cuatro tomas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferentemente antes de la administracion. Tal como se describe a continuacion en la presente, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer facilmente.

La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar los trastornos a los que se hace referencia en la presente. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), un tautomero o una forma estereoisomerica de este o un solvato o sal farmaceuticamente aceptables de este y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptables.

Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, la presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invencion, junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptables. El portador o diluyente deben ser “aceptables” en el sentido de que han de ser compatibles con los demas ingredientes de la composicion y no han de ser perjudiciales para los receptores de estos.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, utilizando metodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18.a ed., Mack Publishing Company, 1990, remftase especialmente a la Parte 8 : Preparados farmaceuticos y su elaboracion). Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal de adicion, como principio activo se combina en mezcla mtima con un portador farmaceuticamente aceptable, que puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de

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preparacion deseada para su administracion. Estas composiciones farmaceuticas se encuentran convenientemente en formas farmaceuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para la administracion sistemica tal como la administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica tal como por inhalacion, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champu o similar. Por ejemplo, en la preparacion de composiciones en una forma farmaceutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados lfquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a su facil administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma farmaceutica unitaria oral mas conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprendera agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningun efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdermico, como una uncion dorsal puntual o como una pomada.

Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a su facil administracion y a la uniformidad de la dosificacion. La expresion "forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapeutico deseado, asociada con el portador farmaceutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmaceuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos y ranurados), capsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y multiples segregados de estos.

Los presentes compuestos se pueden utilizar para la administracion sistemica tal como la administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica tal como por inhalacion, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champu o similar. Los compuestos se administran preferentemente por via oral. La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de Formula (I) utilizado, la afeccion particular que se esta tratando, la gravedad de la afeccion que se esta tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion.

Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o combinados con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administracion de una unica formulacion farmaceutica que contenga un compuesto de acuerdo con la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, asf como tambien la administracion del compuesto de acuerdo con la presente invencion y cada agente terapeutico adicional en su propia formulacion farmaceutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la presente invencion y un agente terapeutico se pueden administrar al paciente juntos en una unica composicion posologica oral, tal como un comprimido o una capsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones farmaceuticas orales independientes.

Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invencion se pueden emplear convenientemente combinados con uno o mas agentes medicinales diferentes, mas concretamente, con otros agentes contra el cancer o adyuvantes en la terapia contra el cancer. Los ejemplos de agentes contra el cancer o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) incluyen, sin caracter limitante:

- compuestos de coordinacion de platino, por ejemplo, cisplatino combinado opcionalmente con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;

- compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partfculas con paclitaxel unido a protemas (AbraxaneTM) o docetaxel;

- inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecan, SN-38, topotecan, topotecanHCl;

- inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etoposido, etoposido fosfato o teniposido;

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- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;

- derivados de nucleosidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabinaHCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;

- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinacion con mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;

- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina opcionalmente en combinacion con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicinaHCl, valrubicina;

- moleculas que actuan sobre el receptor IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;

- derivados de tetracarcina, por ejemplo, terocarcina A;

- glucocorticoides, por ejemplo, prednisona;

- anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicm, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;

- antagonistas del receptor de estrogeno o moduladores selectivos del receptor de estrogeno o inhibidores de la smtesis de estrogeno, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;

- inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;

- agentes de diferenciacion tales como retinoides, vitamina D o acido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del acido retinoico (RAMBA, por sus siglas en ingles), por ejemplo, accutane;

- inhibidores de la ADN-metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;

- antifolatos, por ejemplo, premetrexed disodico;

- antibioticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;

- antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;

- agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogenicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o acido decanoico;

- agentes de union a la tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;

- inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores multicinasa), inhibidores mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditosilato, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;

- inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;

- inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en ingles), por ejemplo, butirato de sodio, acido hidroxamico suberoilanilida (SAHA), depsipeptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostato, tricostatina A, vorinostat;

- inhibidores de la ruta de la ubiquitina-proteosoma, por ejemplo, PS-341, MLN .41 o bortezomib;

- yondelis;

- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telosmetatm;

- inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat;

- interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b;

- inhibidores de MAPK;

- retinoides, por ejemplo, alitretinoma, bexaroteno, tretinoma;

- trioxido arsenico;

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- asparaginasa;

- esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;

- agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolide;

- talidomida, lenalidomida;

- mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;

- mimeticos de BH3, por ejemplo, ABT-737;

- inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040;

- analogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o analogos de estos (p. ej., darbepoyetina alfa); interleucina 11; oprelvekin; zoledronato, acido zoledronico; fentaniol; bisfosfonato; palifermin;

- un inhibidor del citocromo P450 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa esteroide (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato de abiraterona.

Por lo tanto, una realizacion de la presente invencion se refiere a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invencion y como principio activo adicional uno o mas agentes anticancerosos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cancer.

El otro o los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invencion se pueden administrar simultaneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el ultimo caso, los dos o mas compuestos se administraran dentro de un periodo y en una cantidad y modo que sea suficiente para garantizar que se logra un efecto conveniente y sinergico. Se comprendera que el metodo y orden de administracion preferidos y las pautas y cantidades posologicas respectivas de cada componente de la combinacion dependeran del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invencion que se estan administrando, sus via de administracion, el tumor particular que se esta tratando y el receptor particular que se esta tratando. El experto en la tecnica puede determinar facilmente el metodo y orden de administracion optimos y las pautas y cantidades posologicas utilizando metodos convencionales y teniendo en cuenta la informacion expuesta en la presente.

El experto en la tecnica puede determinar la relacion ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invencion respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinacion. Dicha relacion y la dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de acuerdo con la invencion y del otro o los otros agentes anticancerosos utilizados, la afeccion particular que se esta tratando, la gravedad de la afeccion que se esta tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administracion y el estado ffsico general del paciente particular, el modo de administracion asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion. Una relacion ponderal particular entre el presente compuesto de Formula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendida en el intervalo de 1/10 a 10/1, mas concretamente de 1/5 a 5/1, aun mas concretamente de 1/3 a 3/1.

El compuesto de coordinacion de platino se administra convenientemente con una dosificacion de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, concretamente para el cisplatino con una dosificacion de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino de aproximadamente 300 mg/m2 por periodo de tratamiento.

El compuesto taxano se administra convenientemente con una dosificacion de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo, de 75 a 250 mg/m2, concretamente para el paclitaxel con una dosificacion de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para el docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por periodo de tratamiento.

El compuesto camptotecina se administra convenientemente con una dosificacion de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, concretamente para el irinotecan con una dosificacion de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecan de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por periodo de tratamiento.

El derivado antitumoral podofilotoxina se administra convenientemente con una dosificacion de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo de 50 a 250 mg/m2, concretamente para el etoposido con una dosificacion de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el teniposido de aproximadamente 50 a

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El alcaloide vinca antitumoral se administra convenientemente con una dosificacion de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, concretamente para la vinblastina con una dosificacion de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina con una dosificacion de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorelbina con una dosificacion de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por periodo de tratamiento.

El derivado de nucleosidos antitumoral se administra convenientemente con una dosificacion de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, concretamente, para 5-FU con una dosificacion de 200 a 500 mg/m2, para la gemcitabina con una dosificacion de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para la capecitabina de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por periodo de tratamiento.

Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran convenientemente con una dosificacion de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, concretamente para la ciclofosfamida con una dosificacion de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucil con una dosificacion de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina con una dosificacion de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina con una dosificacion de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por periodo de tratamiento.

El derivado de antraciclina antitumoral se administra convenientemente con una dosificacion de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, concretamente para la doxorubicina con una dosificacion de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para la daunorubicina con una dosificacion de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para la idarubicina con una dosificacion de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por periodo de tratamiento.

El agente antiestrogenico se administra convenientemente con una dosificacion de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y de la afeccion que se esta tratando. El tamoxifeno se administra convenientemente por via oral con una dosificacion de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al dfa, y se continua la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapeutico. El toremifeno se administra convenientemente por via oral con una dosificacion de aproximadamente 60 mg una vez al dfa, y se continua la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapeutico. El anastrozol se administra convenientemente por via oral con una dosificacion de aproximadamente 1 mg una vez al dfa. El droloxifeno se administra convenientemente por via oral con una dosificacion de aproximadamente 20-100 mg una vez al dfa. El raloxifeno se administra convenientemente por via oral con una dosificacion de aproximadamente 60 mg una vez al dfa. El exemestano se administra convenientemente por via oral con una dosificacion de aproximadamente 25 mg una vez al dfa.

Los anticuerpos se administran convenientemente con una dosificacion de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, o segun se sepa en la tecnica, si es diferente. El trastuzumab se administra convenientemente con una dosificacion de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de area superficial corporal, concretamente de 2 a 4 mg/m2 por periodo de tratamiento.

Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o mas durante el periodo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 dfas.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invencion.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos se ilustran varios metodos para preparar los compuestos de la invencion. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional.

En la presente, el termino "Boc" se refiere a ferf-butoxicarbonilo, "DCE" se refiere a 1,2-dicloroetano, "Cs2CO3" se refiere a carbonato de cesio, "DCM" se refiere a diclorometano, "BEH" se refiere a un fffbrido con puente de etilsiloxano/sflice, "DIAD" se refiere a diisopropilazodicarboxilato, "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina, "DMAP" se refiere a W,W-dimetilpiridin-4-amina, "dMf" se refiere a W,W-dimetilformamida, "DMSO" se refiere a sulfoxido de dimetilo, "UPLC" se refiere a cromatograffa ffquida de ultrarresolucion, "LC" se refiere a cromatograffa ffquida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "flash-NH2" se refiere a una columna de intercambio anionico debil de sffice con polipropilamino ISOLUTE®, "HPLC" se refiere a cromatograffa ffquida de elevada resolucion, "LCMS" se refiere a cromatograffa ffquida/espectrometna de masas, "MeCN" se refiere a acetonitrilo, "MeOH" se refiere a metanol, "Tr" se refiere al tiempo de retencion, "ISOLUTE® SCX-2 SPE" se refiere a una columna de intercambio cationico fuerte de sffice con acido propilsulfonico ISOLUTE®, "SEM" se refiere a 2-(trimetilsilil)etoximetilo, "TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio, "TFA" se refiere a acido trifluoroacetico, "Na2SO4" se refiere a sulfato de sodio, "HATU" se refiere a hexafluorofosfato del 3-oxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-1-io y "THF" se refiere a tetrahidrofurano.

En las estructuras de los intermedios y los compuestos de la presente invencion, deuterio (2H) se representa

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mediante el sfmbolo qmmico D.

En la parte experimental se indica que algunos intermedios aparecen como mezclas de regioisomeros (isomeros de posicion). Esto significa que existen dos o mas posiciones en el intermedio a las que puede estar unido el sustituyente, y que el intermedio al que se hace referencia es, de hecho, una mezcla de diferentes productos

Br

potenciales formados durante la smtesis. Por ejemplo, el intermedio 76 Cl , del que se indica

que es una mezcla de regioisomeros, es una mezcla de

imagen80

O

imagen81

Br

Cl

y

imagen82

>

ci

■Br

Algunos intermedios de la parte experimental tienen el comentario "regioqmmica del grupo Boc no determinada". Esto significa que se formo o aislo un regioisomero espedfico, pero que no se determino la posicion exacta del grupo Boc.

Los intermedios se obtuvieron como mezclas de regioisomeros o como regioisomeros unicos. El experto en la tecnica comprendera que las mezclas de regioisomeros se pueden separar facilmente en regioisomeros unicos si se desea mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica y como se ilustra para algunos intermedios a continuacion.

Cuando en los siguientes Ejemplo, se prepararon intermedios o compuestos de acuerdo al protocolo de reaccion de un Ejemplo totalmente descrito, esto significa que el intermedio o compuesto se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo (pero no necesariamente identico) al del Ejemplo al que se hace referencia.

Preparacion de los intermedios

Ejemplo A1

a) Preparacion del intermedio 1

imagen83

Una mezcla del ester pinacolico del acido 3-metilpirazol-4-boronico (0.50 g, 2.40 mmol), cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (0.53 ml, 3.00 mmol) y DIPEA (1.3 ml, 7.21 mmol) en DCM (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar el producto deseado como un aceite marron palido (0.81 g, 100%, mezcla de dos regioisomeros).

LCMS (Metodo D): Tr = 4.21 y 4.32 min, m/z [M+H]+ = 339.

Los intermedios 2 y 76-78 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 1 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 1).

Tabla 1:

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS

2: Si^/^O \ / \ N=( 4-Bromo-1 H-pirazol-3- carbonitrilo Mezcla de regioisomeros: Tr = 4.03 y 4.11 min, m/z [M+H]+ = 302/304 (Metodo D)

76: /Si^/'"O/''~N^^Br N^/ Cl 4-Bromo-5-cloro-1 H- pirazol Mezcla de regioisomeros: Tr = 4.44 min, m/z [M+H]+ = 311/313

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS



: (Metodo C)

77: O ) CD 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol

78: D N^/ D Intermedio 79

Ejemplo A10

a) Preparacion del intermedio 79

imagen84

N

D

5 Una mezcla agitada de yodo (1.06 g, 8.32 mmol), pirazol-d4 (1.0 g, 13.8 mmol) y MeCN (12 mL) a temperature ambiente se trato con nitrato de amonio y cerio (1.06 g, 8.32 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 3 horas. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre una solucion acuosa al 5% de bisulfito de sodio y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y pentano (de 0:1 a 7:3 en 10 volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blancuzco (1.3 g, 47%).

LCMS (Metodo C): Tr = 2.13 min, m/z [M+H]+ = 197.

Ejemplo A2

a) Preparacion del intermedio 3 O

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15 Un solucion agitada de 3-amino-4-bromo-1H-pirazol (1.00 g, 6.17 mmol) y DMAP (0.15 g, 1.23 mmol) en THF (17 mL) a temperatura ambiente se trato con dicarbonato de di-fed-butilo (1.48 g, 6.79 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 2 horas. La mezcla se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y EtOAc (de 4:1 a 2:3 en volumen), para proporcionar el producto deseado (1.56 g, 96%, 20 mezcla de dos regioisomeros).

LCMS (Metodo D): Tr = 2.74 y 2.76 min, m/z [M+H-terf-butilof = 206/208.

Ejemplo A3

a) Preparacion del intermedio 4

imagen86

25 Una suspension desgasada del intermedio 2 (1.84 g, 5.78 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.84 g, 7.23 mmol), acetato de potasio (1.70 g, 17.4 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(lI) (0.47 g, 0.58 mmol) en DMF (57 mL) se calento a 70 °C durante 3.5 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar el producto deseado como un aceite marron (2.02 g, 100%) como una mezcla de dos regioisomeros.

El intermedio 5 se prepare de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 4 utilizando el material de partida apropiado (Tabla 2).

Tabla 2:

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS

5: N nh2 Intermedio 3 (El intermedio 3 se separo en regioisomeros unicos antes de utilizar un regioisomero unico como material de partida para el Intermedio 5) Se asumio la regioqmmica del grupo Boc; Tr = 2.84 min, m/z [M+H]+ = 309 (Metodo D)

5 Ejemplo A11

a) Preparacion del intermedio 80

imagen87

Cl

Una solucion desgasada del intermedio 76 (0.03 g, 0.10 mmol) en THF anhidro (1.6 mL) en atmosfera de argon a temperature ambiente se trato gota a gota con una solucion 2.0 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (0.16 mL, 10 0.318 mmol). Despues de agitar durante 1 hora, se anadio gota a gota 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-

[1,3,2]dioxaborolano (0.07 mL, 0.424 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 hora. La mezcla se diluyo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se repartio entre agua y DCM. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentre al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y pentano (de 0:1 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un 15 aceite incoloro (0.04 g, 100%, mezcla de dos regioisomeros).

El intermedio 81 se prepare de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 80 utilizando el material de partida apropiado (Tabla 3).

Tabla 3:

Intermedio: Estructura Material de partida

81: D Si O ON O B N O D Intermedio 78

20 Ejemplo A4

a) Preparacion del intermedio 6

Br

I

Una solucion agitada de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (4.00 g, 20.3 mmol) en DMF (150 mL) a temperatura ambiente se trato con hidroxido de potasio (4.32 g, 77.2 mmol). Despues de 10 minutos, se anadio yodo (5.67 g, 25 22.3 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 3 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc.

Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico con agua, se filtro y se seco al vado para proporcionar el producto deseado como un solido naranja (5.71 g, 87%).

imagen88

5

10

15

20

25

30

LCMS (Metodo C): Tr = 3.23 min, m/z [M+H]+ = 323/325.

b) Preparacion del intermedio 7

O

imagen89

imagen90

S

O

Br

Un solucion agitada del intermedio 6 (3.00 g, 9.29 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (2.13 g, 11.2 mmol) y DIPEA (3.6 mL, 20.4 mmol) en DCM (20 mL) a temperatura ambiente se trato con DMAP (0.023 g, 0.19 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 4 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y EtOAc (de 1:9 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (3.20 g, 72%).

LCMS (Metodo C): Tr = 4.43 min, m/z [M+H]+ = 477/479.

c) Preparacion del intermedio 8

Una suspension desgasada del intermedio 7 (3.13 g, 6.56 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazol (3.19 g, 9.84 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0.54 g, 0.66 mmol) y carbonato de potasio (1.81 g, 13.1 mmol) en DMF (28 mL) y agua (7.0 mL) se calento a 50 °C durante 5.5 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y EtOAc (de 1:0 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite marron palido (2.70 g, 75%).

LCMS (Metodo B): Tr = 2.95 min, m/z [M+H]+ = 547/549.

d) Preparacion del intermedio 9

Una mezcla agitada del intermedio 8 (3.53 g, 6.45 mmol) en THF (30 mL) a temperatura ambiente se trato con una solucion 1.0 M de TBAF en THF (16.0 mL, 16.0 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 20 horas. La mezcla se repartio entre EtOAc y salmuera. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y EtOAc (de 1:0 a 1:1 en volumen), se purifico con DCM para proporcionar el producto deseado como un solido beige (1.91 g, 75%).

LCMS (Metodo D): Tr = 3.50 min, m/z [M+H]+ = 393/395.

e) Preparacion del intermedio 10

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imagen93

Una mezcla agitada del intermedio 9 (0.33 g, 0.84 mmol), carbonato de potasio (0.23 g, 1.68 mmol) y yodometano (0.062 mL, 1.00 mmol) en DMF (5.0 mL) se calento a 110 °C durante 1 hora. Se anadio una segunda porcion de yodometano (0.010 mL, 0.16 mmol) y se prolongo el calentamiento durante 30 minutos mas. La mezcla se enfrio 5 hasta temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc y salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y EtOAc (de 1:0 a 4:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido marron palido (0.24 g, 70%).

LCMS (Metodo D): Tr = 3.73 min, m/z [M+H]+ = 407/409.

10 El intermedio 122 se preparo de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 6 utilizando el material de partida apropiado (Tabla 4).

Tabla 4:

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS

122: N"L H // VN Br-W \ I Intermedio 130 Tr = 3.03 min, m/z [M+H]+ = 337/339 (Metodo D)

Los intermedios 11-25 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 10 utilizando los 15 materiales de partida apropiados (Tabla 5).

imagen94

13: \ 81^- r~O "K N" \ / 7 ' // ^N Br\J \ ysf xy\ ^ \ n-n O—7 a) Intermedio 9 b) (3-Bromopropoxi)-terf- butildimetil-silano Tr = 5.04 min, m/z [M+H]+ = 565/567 (Metodo D)

14: Vo N" \ / // ^N Br^\^J A —s\ xy\ ^ \ N—N O~^ a) Intermedio 9 b) Ester terf-butilico del acido 3-yodoazetidin-1-carbox^lico Tr = 4.36 min, m/z [M+H]+ = 548/550 (Metodo A)

15: / /—o N"A\ / 7 // Vn Br^V^V A —s\ ^ \ N-N O—7 a) Intermedio 9 b) 1-Bromo-3-metoxipropano Tr = 3.88 min, m/z [M+H]+ = 465/467 (Metodo D)

16: N" \ / \ / // ')—N V-O BX ~S\ <^'''''/ ''' \ N-N O—7 a) Intermedio 9 b) 3-Bromometilte- trahidrofurano Tr = 3.75 min, m/z [M+H]+ = 477/479 (Metodo D)

17: Y-oh N" \ / // V-N Br^V^V A ys( xy\ \ n-N O—7 a) Intermedio 9 b) 4-Bromo-2-metilbutanol Tr = 3.84 min, m/z [M+H]+ = 479/481 (Metodo C)

18: N \\ / ( // VN ' Br^vY A —S\ xy\ ^ \ n-N O—7 a) Intermedio 9 b) 1-Bromo-2-metilpropano Tr = 4.41 min, m/z [M+H]+ = 449/451 (Metodo A)

19: n"\ 7 x /) j —N v_/ ~pS\ ^ \ n-N O—7 a) Intermedio 9 b) Bromuro de bencilo Tr = 4.34 min, m/z [M+H]+ = 483/485 (Metodo A)

20: N"\\ ^^ // ^N Br^\^J i ~sl yl'y ''' \ N-N O—7 a) Intermedio 9 b) 2-Bromopentano Tr = 4.52 min, m/z [M+H]+ = 463/465 (Metodo A)

21: J/ VN BrAJ i ~S\ yl'y ^ \ N-N O—7 a) Intermedio 9 b) 3-Bromopentano Tr = 4.52 min, m/z [M+H]+ = 463/465 (Metodo A)

22: OH N^Ox / 7 // —N Br— I a) Intermedio 6 b) 2-Bromoetanol Tr = 2.97 min, m/z [M+H]+ = 367/369 (Metodo B)

23: O— N"X / 7 // ^N Br"7^^/ )> I a) Intermedio 6 b) 2-Bromo-1-metoxietano Tr = 3.55 min, m/z [M+H]+ = 381/383 (Metodo B)

24: N" X / J/ / N Br^\^J J> I a) Intermedio 6 b) Yodoetano Tr = 3.56 min, m/z [M+H]+ = 351/353 (Metodo D)

25: OH N'""0\ / f\ Jt —N | bh— I a) Intermedio 6 b) 1,2-Epoxi-2-metilpropano Tr = 3.31 min, m/z [M+H]+ = 395/397 (Metodo C)

Ejemplo A5

a) Preparacion del intermedio 26

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5

10

15

Una solucion agitada del intermedio 9 (0.19 g, 0.48 mmol) en DMF (4.8 mL) a 0 °C se trato con hidruro de sodio (0.039 g, 0.97 mmol, 60% en aceite mineral). Despues de 30 minutos, se anadio el ester ferf-bufflico del acido 4- metanosulfoniloxipiperidin-1-carbox^lico (0.24 g, 0.85 mmol) y la mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 20 horas antes de permitir que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadio una segunda porcion de hidruro de sodio (0.020 g, 0.50 mmol, 60% en aceite mineral) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues de este tiempo, se anadio el ester ferf-bufflico del acido 4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxflico (0.24 g, 0.85 mmol) y la mezcla resultante se calento a 100 °C durante 5.5 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc y salmuera. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y EtOAc (de 1:0 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo palido (0.14 g, 50%).

imagen96

Una solucion agitada del intermedio 26 (0.14 g, 0.24 mmol) en DCM (3.2 mL) a temperatura ambiente se trato con TFA (0.28 g, 3.65 mmol). Despues de agitar durante 45 minutos, se anadio una segunda porcion de TFA (0.093 mL, 1.22 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 2 horas mas. La mezcla se diluyo con DCM y se purifico por 20 cromatograffa en columna sobre un cartucho flash-NH2, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1 en

volumen), para proporcionar el producto deseado como una goma amarilla (0.088 g, 76%).

LCMS (Metodo D): Tr = 2.46 min, m/z [M+H]+ = 476/478.

c) Preparacion del intermedio 28

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25 Una solucion agitada del intermedio 27 (0.088 g, 0.19 mmol), formaldetffdo acuoso al 37% (0.055 mL, 0.74 mmol) y acetato de sodio (0.015 g, 0.19 mmol) en MeOH (2.6 mL) y DcE (1.6 mL) a 0 °C se trato con triacetoxiborohidruro de sodio (0.16 g, 0.74 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 5 minutos, a continuacion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 22 horas mas. La mezcla se repartio entre EtOAc y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para 30 proporcionar el producto deseado como una goma amarilla palida (0.086 g, 96%).

LCMS (Metodo D): Tr = 2.55 min, m/z [M+H]+ = 490/492.

Los intermedios 29 y 30 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 26 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 6).

Tabla 6:

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

29: N^\ A \ ,O // N ^ Bn'A^/ A '''' \_7n-N a) Intermedio 9 b) Ester oxetan-3-ilmetilico del acido tolueno-4-sulfonico Tr = 3.59 min, m/z [M+H]+ = 463/465 (Metodo D)

30: F // vn F f —s\ ^ \ N-N O~^ a) Intermedio 9 b) Ester 2,2,2-trifluoroetilico del acido trifluorometano-sulfonico Tr = 4.14 min, m/z [M+H]+ = 475/477 (Metodo A)

5

Los intermedios 82, 83 y 123 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 27 utilizando el material de partida apropiado (Tabla 7).

Tabla 7:

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS

82: Br \^J J) I enantiomero S Intermedio 107 Tr = 2.12 min, m/z [M+H]+ = 392/394 (Metodo C)

83: H /—N N"^\ / 7 // 7—N Br \^-l. I Intermedio 108 Tr = 2.28 min, m/z [M+H]+ = 406/408 (Metodo B)

123: H /—N nA /—7 // T^N Br—\==/ i I Intermedio 125 Tr = 2.11 min, m/z [M+H]+ = 420/422 (Metodo B)

10 El intermedio 124 se preparo de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 28 utilizando el material de partida apropiado (Tabla 8).

Tabla 8:

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS

124: / a-n N-i /----7 Br-—\ I Intermedio 123 Tr = 2.16 min, m/z [M+H]+ = 434/436 (Metodo B)

5

imagen98

Una solucion agitada del intermedio 9 (0.060 g, 0.15 mmol) en DMF (1.4 mL) a 0 °C se trato con hidruro de sodio (0.013 g, 0.34 mmol, 60% en aceite mineral). Despues de 30 minutos, la mezcla se trato con cloruro de metanosulfonilo (0.026 mL, 0.34 mmol) y la mezcla resultante se calento a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se repartio entre EtOAc y salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico 10 por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y EtOAc (de 1:0 a 1:4 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blancuzco (0.057 g, 95%).

LCMS (Metodo D): Tr = 3.94 min, m/z [M+H]+ = 471/473.

Los intermedios 32 y 33 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 31 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 9).

15

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Ejemplo A7

a) Preparacion del intermedio 34

5

10

15

20

25

imagen100

O

mezcla de diastereoisomeros

Una solucion agitada del intermedio 9 (0.25 g, 0.63 mmol), etil-4-hidroxiciclohexanocarboxilato (0.26 mL, 1.59 mmol) y trifenilfosfina (0.42 g, 1.59 mmol) en THF a temperature ambiente se trato gota a gota con DIAD (0.31 mL, 1.59 mmol). Despues de agitar durante 18 horas, la mezcla se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y EtOAc (de 1:0 a 0:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (0.078 g, 21%) (mezcla de diastereoisomeros).

LCMS (Metodo A): Tr = 4.44 min, m/z [M+H]+ = 547/549.

imagen101

mezcla de diastereoisomeros

Una solucion del intermedio 34 (0.078 g, 0.14 mmol) y una solucion 2.0 M de borohidruro de litio (0.21 mL, 0.43 mmol) en THF (2.6 mL) se calento a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se concentro al vado y se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de silice, eluyendo con una mezcla de DCM y EtOAc (de 1:0 a 1:9 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blancuzco (0.058 g, 69%) (mezcla de diastereoisomeros).

LCMS (Metodo B): Tr = 3.84 min, m/z [M+H]+ = 505/507.

imagen102

Una suspension desgasada del intermedio 22 (0.62 g, 1.70 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazol (0.83 g, 2.55 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0.14 g, 0.17 mmol) y carbonato de potasio (0.47 g, 3.40 mmol) en DMF (7.0 mL) y agua (1.8 mL) se calento a 50 °C durante 5.5 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y EtOAc (de 1:1 a 0:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado (0.48 g, 64%).

LCMS (Metodo C): Tr = 3.53 min, m/z [M+H]+ = 437/439.

Los intermedios 37-42 y 84-88 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 36 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 10).

Tabla 10:

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

37: O—- N"A\ // Vn Br-—A ~--S\ Ax ^ \ A O—7 a) Intermedio 23 b) 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboro-lan-2-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol Tr = 3.97 min, m/z [M+H]+ = 451/453 (Metodo C)

38: OH N"X\ / K j Vn i Br^V^/ J> ^pS\ \ ll a) Intermedio 25 b) 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboro-lan-2-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol Tr = 3.80 min, m/z [M+H]+ = 465/467 (Metodo C)

39: N /---- J xXn Br—XA J —s^ fV ^ \ N—N O— a) Intermedio 24 b) Intermedio 1 Mezcla de dos regioisome-ros: Tr = 4.53 y 4.61 min, m/z [M- SiMea+OH+Hf = 376/378 (Metodo D)

40: N" \ / J xn Br \^:J X ~pS\ Ax^N ^ \_7n-N a) Intermedio 24 b) Intermedio 4 Mezcla de dos regioisome-ros: Rt = 4.26 min, m/z [M+H]+ = 446/448 (Metodo D)

41: OH N"X\ A A J Vn 1 —s^ A_an ^ A n-N o—7 a) Intermedio 25 b) Intermedio 4 Mezcla de dos regioisome-ros: Rt = 4.13 min, m/z [M+H]+ = 490/492 (Metodo C)

42: // AN BrX^X A X\^nh2 ~~h N—N /oA O a) Intermedio 24 b) Intermedio 5 Regioqmmi-ca del grupo Boc no determina-da: Rt = 3.11 min, m/z [M+H]+ = 406/408 (Metodo D)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

84: Br''^\ \ Cl S ^N a) Intermedio 24 b) Intermedio 80 Mezcla de regioisome-ros: Tr = 4.53 min, m/z [M+H]+ = 455/457 (Metodo C)

85: n> ^ Q III ' z a) Intermedio 93 b) Intermedio 77 Tr =4.35 min, m/z [M+H]+ = 446/448 (Metodo D)

86: Ox N^\ /s<_ // —N O J> ~~pS\ D^^\^-D V \ N—N O—/ a) Intermedio 7 b) Intermedio 81 Tr = 4.64 min, m/z [M+H]+ = 549/551 (Metodo D)

87: O !l^==^ N^\ A' // v—N O B r \^l \ ysl /VCI ^ \ N-N O—^ a) Intermedio 7 b) Intermedio 80 (El intermedio 80 se separo en regioisomeros unicos antes de utilizar un regioisomero unico como material de partida para el Intermedio 87) Se asumio la regioqmmi-ca del grupo SEM; Tr = 4.96 min, m/z [M+H]+ = 581/583 (Metodo C)

88: mezcla de 2 estructuras del siguiente grupo: a) Intermedio 24 b) Intermedio 97 Tr = 2.95 min, m/z [M+H]+ = 420/422 (Metodo C)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

: O V_ n' n' H o' \ -h ^—N HN V-O / \ JTf- y >( Ip rp° HN X (l a composicion exacta de la mezcla no se determino)

Ejemplo A12

a) Preparacion del intermedio 89 nh2

O

imagen103

5 Una mezcla agitada de acido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxflico (0.66 g, 2.73 mmol), HATU (1.14 g, 3.00 mmol) y DMF (30 mL) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se trato con 4-metilmorfolina (0.48 ml, 4.37 mmol). Despues de agitar durante 1 hora, se anadio una solucion 2.0 M de amoniaco en MeOH (11 mL, 21.8 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 18 horas. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico con MeOH para proporcionar el producto deseado como un solido de color tostado (0.07 g, 11%). El filtrado se 10 concentro al vacfo y el residuo se purifico mediante una columna SCX-2 SPE ISOLUTE®, eluyendo con una mezcla de MeOH y una solucion de amoniaco 2.0 M en MeOH (de 1:0 a 0:1 en volumen). Una purificacion adicional con DCM proporciono el producto deseado como un solido de color tostado (0.39 g, 60%).

LCMS (Metodo C): Tr = 2.11 min, m/z [M+H]+ = 240/242.

b) Preparacion del intermedio 90

H

15 Br

Una mezcla agitada del intermedio 89 (0.36 g, 1.50 mmol) y oxicloruro de fosforo (4.1 mL, 43.6 mmol) en una atmosfera de nitrogeno se calento a 106 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio sobre una mezcla de una solucion de hidroxido amonico acuoso al 30% y hielo. Despues de agitar durante 15 minutos, la mezcla se repartio entre salmuera y EtOAc. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al 20 vacfo para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo palido (0.19 g, 57%).

imagen104

LCMS (Metodo C): Tr = 2.83 min, m/z [M+H]+ = 222/224.

c) Preparacion del intermedio 91

imagen105

Br

imagen106

N

Una suspension agitada del intermedio 90 (0.19 g, 0.86 mmol) en DCM (4.0 mL) a 0 °C se trato secuencialmente con 5 DMAP (0.0063 g, 0.05 mmol), trietilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) y dicarbonato de di-ferf-butilo (0.22 g, 1.03 mmol). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla se repartio entre DCM y agua. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y pentano (de 0:1 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (0.21 g, 76%).

10 LCMS (Metodo C): Tr = 3.90 min, m/z [M+H- (fert-butilo)f = 266/268.

d) Preparacion del intermedio 92

H

i Lan

Br \

I

Una solucion agitada del intermedio 91 (0.13 g, 0.41 mmol) en DCM (2.2 mL) a temperatura ambiente se trato con hidroxido de potasio en polvo (0.09 g, 1.46 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio una solucion de 15 yodo (0.18 g, 0.57 mmol) en DMF (1.2 mL) y la mezcla resultante se agito durante 24 horas. La mezcla se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (0.15 g, 98%).

LCMS (Metodo C): Tr = 3.37 min, m/z [M+H]+ = 348/350.

e) Preparacion del intermedio 93

Br

Una solucion agitada del intermedio 92 (0.15 g, 0.42 mmol) en DMF anhidra (3.3 mL) en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se trato en porciones con hidruro de sodio (0.04 g, 0.9 mmol, 60% en aceite mineral). Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio gota a gota yodoetano (0.07 mL, 0.87 mmol) y la mezcla resultante se agito a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se desactivo con agua y se 25 repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y ciclohexano (de 0:1 a 1:4 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (0.12 g, 74%).

LCMS (Metodo C): Tr = 3.83 min, m/z [M+H]+ = 376/378.

Los intermedios 94 y 95 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 91 utilizando el 30 material de partida apropiado (Tabla 11).

Tabla 11:

imagen107

Intermedio: Estructura Material de partida Datos de LCMS

94: O A n-i^n " \ H N o 1H-Pirazol-3-ilamina Mezcla de regioisomeros

imagen108

El intermedio 96 se preparo de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 93 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 12).

Tabla 12:

Intermedio: Estructura Materiales de partida

: O OA. f\ a)Intermedio 94

: V n-Vn / j (El intermedio 94 se separo en

: regioisomeros unicos antes de

96: O^O utilizar un regioisomero unico


: como material de partida para el Intermedio 96)

: Se asumio la regioqmmica del grupo Boc; b) Yodometano

5

Ejemplo A13

a) Preparacion del intermedio 97

imagen109

Una mezcla desgasada del intermedio 96 (0.48 g, 1.63 mmol), 4,4,-di-terf-butil-2,2-dipiridilo (0.044 g, 3.26 mmol) y 10 ciclohexano (4.8 mL) en una atmosfera de argon a temperatura ambiente se trato secuencialmente con di-|i- metoxobis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (0.054 g, 0.08 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.47 mL, 3.26 mmol). La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro al vado para proporcionar el producto deseado como un solido marron claro (0.69 g, 100%, mezcla de dos regioisomeros).

15 Ejemplo A14

a) Preparacion del intermedio 98

F

imagen110

Una mezcla agitada del intermedio 27 (0.09 g, 0.180 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.36 mmol) y DMF (1.9 mL) en una atmosfera de nitrogeno a temperature ambiente se trato con el ester 2,2,2-trifluoroetilico del acido trifluorometanosulfonico (0.08 g, 0.36 mmol). Despues de agitar durante 3 horas, la mezcla resultante se repartio 5 entre agua y EtOAc. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y DCM (de 0:1 a 1:4 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.

LCMS (Metodo D): Tr = 4.27 min, m/z [M+H]+ = 558/560.

Los intermedios 99 y 100 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 98 utilizando los 10 materiales de partida apropiados (Tabla 13).

imagen111

imagen112

Una suspension del intermedio 86 (0.41 g, 0.75 mmol) y Cs2CO3 (0.73 g, 2.22 mmol) en una mezcla de MeOH (6.0 mL) y THF (12 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro al vado y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. La

5

10

15

20

25

30

purificacion del residuo con DCM proporciono el producto deseado como un solido blancuzco (0.10 g, 34%). El filtrado se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y pentano (de 0:1 a 1:0 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido blancuzco (0.12 g, 39%).

LCMS (Metodo B): Tr = 3.48 min, m/z

b) Preparacion del intermedio 102

N'

Br

imagen113

;Si D^^\^D V \ N—N

O-

[M+H]+ = 395/397.

Una mezcla agitada del intermedio 101 (0.12 g, 0.29 mmol), yodoetano (0.025 mL, 0.32 mmol), Cs2CO3 (0.19 g, 0.58 mmol) y DMF (2.0 mL) se calento por irradiacion con microondas a 110 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y DCM (de 0:1 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo palido (0.15 g, 66%).

LCMS (Metodo B): Tr = 4.04 min, m/z [M+H]+ = 423/425.

imagen114

Se asumio la regioqmmica del grupo SEM

Una mezcla agitada del intermedio 87 (1.4 g, 2.41 mmol) en MeOH (12 mL) y THF (12 mL) a temperatura ambiente se trato con metoxido de sodio (25% en peso en MeOH, 5.5 mL, 24.0 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. La mezcla se concentro al vado y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo palido (0.89 g, 86%; se asumio la regioqmmica del grupo SeM).

LCMS (Metodo A): Tr = 3.95 min, m/z [M+H]+ = 427/429.

b) Preparacion del intermedio 104

imagen115

Se asumio la regioqmmica del grupo SEM

Una mezcla agitada del intermedio 103 (0.40 g, 0.94 mmol), Cs2CO3 (1.37 g, 4.21 mmol), ester ferf-bufflico del acido 4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxflico (0.78 g, 2.81 mmol) y DMF (16.5 mL) se calento a 90 °C durante 21 horas. Se anadio una segunda affcuota de Cs2CO3 (0.46 g, 1.40 mmol) y ester ferf-bufflico del acido 4- metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxflico (0.26 g, 94 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 12 horas.

5

10

15

20

25

La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y EtOAc (de 1:0 a 4:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo palido (0.20 g, 35%; se asumio la regioqmmica del grupo SEM).

LCMS (Metodo A): Tr = 4.80 min, m/z [M+H]+ = 610/612.

c) Preparacion del intermedio 105

Se asumio la regioqmmica del grupo SEM

Una solucion agitada del intermedio 104 (0.20 g, 0.33 mmol) en DCM (7.4 mL) a temperatura ambiente se trato con TFA (0.25 mL, 3.32 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 27 horas. La mezcla se repartio entre DCM y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar el producto deseado como un solido de color crema (0.14 g, 81%; se asumio la regioqmmica del grupo SeM).

LCMS (Metodo D): Tr = 2.79 min, m/z [M+H]+ = 510/512.

d) Preparacion del intermedio 106

Se asumio la regioqmmica del grupo SEM

Una mezcla agitada del intermedio 105 (0.14 g, 0.27 mmol), formaldelddo acuoso al 37% (0.08 mL, 1.08 mmol) y acetato de sodio (0.02 g, 0.27 mmol), MeOH (6.2 mL) y DCE (3.6 mL) a 0 °C se trato con triacetoxiborohidruro de sodio (0.23 g, 1.08 mmol). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 horas. La mezcla se repartio entre EtOAc y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (de 1:0 a 9:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido de color crema (0.07 g, 53%; se asumio la regioqmmica del grupo SEM).

LCMS (Metodo A): Tr = 2.73 min, m/z [M+H]+ = 524/526.

Los intermedios 107, 108 y 125 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 104 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 14).

H

imagen116

/

imagen117

O

Tabla 14:

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

: O N^Pj: Br\^/ I a) Intermedio 6 Tr = 4.08 min,

107: b) Ester ferf-bufflico del acido (R)-3- metanosulfoniloxi-pirrolidin-1- carboxflico m/z [M+H]+ = 492/494 (Metodo B)

: Enantiomero S

: Ox ^—O ! /—N V a)Intermedio 6 Tr = 4.26 min,

108: N^\ ) 7 // Vn I b) Ester ferf-bufflico del acido 4- metanosulfoniloxi-piperidin-1- carboxflico m/z [M+H]+ = 506/508 (Metodo B)

: O O / /—N V a) Intermedio 122 Tr = 4.34 min,

125: N'"iv ) 7 J Br\^/ J> I b) Ester ferf-bufflico del acido 4- metanosulfoniloxi-piperidin-1- carbox^lico m/z [M+H]+ = 520/522 (Metodo B)

imagen118

Enantiomero S

5

Una suspension desgasada del intermedio 100 (0.23 g, 0.48 mmol), intermedio 81 (0.16 g, 0.48 mmol), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0.04 g, 0.05 mmol) y Cs2CO3 (0.47 g, 1.43 mmol) en 1,4-dioxano (4.0 mL) y agua (1.0 mL) se calento a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se

10 repartio entre una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y EtOAc. La fase organica se lavo con

salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y una solucion 2.0 M de amoniaco en MeOH (de 1:0 a 9:1 en volumen). Una purificacion adicional por cromatograffa en columna, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (de 1:0 a 19:1 en volumen), proporciono el producto deseado como una goma amarilla (0.14 g, 51%).

15 LCMS (Metodo C): Tr = 3.08 min, m/z [M+H]+ = 560/562.

Los intermedios 110, 126 y 127 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 109 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 15).

Tabla 15:

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

110: /> /—N N"A / // Vn -4 ^ Vd ---\ N-N O—/ a) Intermedio 111 b) Intermedio 81 Tr = 2.54 min, m/z [M+H]+ = 518/520 (Metodo B)

126: / /—N N /—5 * 7 * * 10 * * * * 15 II '') N Br—\;=/ —Si D^^\_,D ^ \ N-N O—7 a) Intermedio 124 b) Intermedio 81 Tr = 2.51 min, m/z [M+H]+ = 506/508 (Metodo B)

127: Xz-^ 1 o r'0 a) Intermedio 124 b) Intermedio 80 Tr = 2.65 min, m/z [M+H]+ = 538/540/542 (Metodo B)

Ejemplo A18

a) Preparacion del intermedio 111

5

imagen119

Una solucion agitada del intermedio 83 (0.32 g, 0.79 mmol) en una mezcla de MeOH (7.2 mL) y acido acetico (3.6

mL) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se trato con (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0.48 mL,

2.75 mmol). Despues de 10 minutos, la mezcla se trato con cianoborohidruro de sodio (0.30 mL, 4.77 mmol) y la

mezcla resultante se agito a 50 °C durante 7.0 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se concentro

10 al vado y se repartio entre una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio y EtOAc. La fase organica se seco

con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice,

eluyendo con una mezcla de una solucion 2.0 M de amoniaco en MeOH y DCM (de 0:1 a 1:9 en volumen), para

proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo palido (0.29 g, 83%).

LCMS (Metodo B): Tr = 2.44 min, m/z [M+H]+ = 446/448.

15 Ejemplo A19

a) Preparacion del intermedio 112

imagen120

Una solucion agitada de metildifenilsililacetileno (2.0 mL, 9.08 mmol) en THF anhidro (40 mL) en una atmosfera de argon a -78 °C se trato con una solucion 1.6 M de n-butillitio en hexanos (6.25 mL, 10.0 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla se trato con acetona-cfe (0.79 mL, 5 10.91 mmol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1.5 horas. La mezcla se desactivo anadiendo agua y se

repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con sulfato de sodio y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y ciclohexano (de 0:1 a 3:7 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (2.51 g, 96%).

10 Ejemplo A9

a) Preparacion del intermedio 43

imagen121

Una suspension desgasada del intermedio 8 (0.33 g, 0.60 mmol), 2-metil-3-butin-2-ol (0.07 mL, 0.72 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0.14 g, 0.12 mmol), yoduro de cobre (l) (0.011 g, 0.06 mmol) y trietilamina (0.60 mL, 15 4.22 mmol) en MeCN (12 mL) se calento a 100 °C con irradiacion de microondas durante 2 horas. La mezcla se

enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y EtOAc (de 1:0 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado (0.17 g, 52%).

LCMS (Metodo C): Tr = 4.22 min, m/z [M+H]+ = 551.

20 Los intermedios 44-75 y 113-119 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 43 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 16).

Tabla 16:

imagen122

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

45: A Ox / AO j /—N O SA 1 k/ f> \ / \ N-N O—7 a) Intermedio 8 b) 2-Tiazol-2-ilbut-3-in- 2-ol Tr = 4.16 min, m/z [M+H]+ = 620 (Metodo B)

46: N=\ / ^ \ N—N O—7 a) Intermedio 10 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.48 min, m/z [M+H]+ = 411 (Metodo D)

47: N / HO X/ N \ / \ N-N O—7 a) Intermedio 10 b) 1-Etinilciclo-pentanol Tr = 2.62 min, m/z [M+H]+ = 437 (Metodo D)

48: N=\ / zsl \lj \ N-N O—7 a) Intermedio 11 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.55 min, m/z [M+H]+ = 425 (Metodo D)

49: N=\ / ho^^VO \ / \ n-N ^ O~y a) Intermedio 11 b) 1-Etinilciclo-pentanol Tr = 2.71 min, m/z [M+H]+ = 451 (Metodo D)

50: N=\ " /S\__ \} \ N-N O~-^ a) Intermedio 12 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.65 min, m/z [M+H]+ = 439 (Metodo D)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

51: OH N \\ ^ H^N ~~s\ xy\ ''y \ N—N O—7 a) Intermedio 36 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.51 min, m/z [M+H]+ = 441 (Metodo C)

52: OH N"\ /----7 HO _^// ^—N \ / \ N-N S| O—7 a) Intermedio 36 b) 1-Etinilciclo-pentanol Tr = 2.66 min, m/z [M+H]+ = 467 (Metodo C)

53: OH N /'" (— N 7 ys< \'}l ^ \ N~N O-—7 a) Intermedio 38 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.64 min, m/z [M+H]+ = 469 (Metodo B)

54: OH ^S Jv \ / \ n-N —Si o_7 a) Intermedio 38 b) 2-Tiazol-2-ilbut-3-in- 2-ol Tr = 2.73 min, m/z [M+H]+ = 538 (Metodo C)

55: O~~ N /----7 H^ N —sf" xy\ ''' \ N-N O—7 a) Intermedio 37 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.69 min, m/z [M+H]+ = 455 (Metodo C)

56: N^ / \ xO ~S\ ^ \ _^-N a) Intermedio 29 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.51 min, m/z [M+H]+ = 467 (Metodo D)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

57: ^-o 7 N==\ / 7 N —s\ xy\ 'X \ N-N O~^ a) Intermedio 13 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.56 min, m/z [M+H]+ = 569 (Metodo D)

58: Vo d 'V N=\ / —Sj7 ''' \ N—N O—7 a) Intermedio 14 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.05 min, m/z [M+H]+ = 552 (Metodo D)

59: / /—O N=\ / 7 ~yS y^'y ^ \ n-N 0-^ a) Intermedio 15 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.61 min, m/z [M+H]+ = 469 (Metodo D)

60: N^\ 7 \ n H^^yrN ^0 —Sj7 yy'y ^ \ n-N o~-^ a) Intermedio 16 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.57 min, m/z [M+H]+ = 481 (Metodo D)

61: / /—N N=\ / y —s^ ^d\ ^ \ N—N o—7 a) Intermedio 28 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.08 min, m/z [M+H]+ = 494 (Metodo D)

62: y oh ys( y^'y ^ \ n-N o~^ a) Intermedio 17 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.72 min, m/z [M+H]+ = 483 (Metodo A)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

63: N" \\ —si" ^ \ N-N 0—^ a) Intermedio 18 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.97 min, m/z [M+H]+ = 453 (Metodo A)

64: Hn^VN V/ —sf" ^ \ n-N O—7 a) Intermedio 19 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.96 min, m/z [M+H]+ = 487 (Metodo D)

65: N"^\ / ^ /Si7 xy\ ^ \ N-N O—7 a) Intermedio 20 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.00 min, m/z [M+H]+ = 467 (Metodo A)

66: N' \ <y—// —s( <f'''", ''' \ N-N 0~y a) Intermedio 21 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 4.52 min, m/z [M+H]+ = 463/465 (Metodo A)

67: O, / N^ 'S'V, 0 ys( ^y\ 'K \ n-N O—7 a) Intermedio 31 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.58 min, m/z [M+H]+ = 475 (Metodo A)

68: O, / \ N^ /Svn O ys( xy\ 'x \ n-N O—7 a) Intermedio 32 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.88 min, m/z [M+H]+ = 517 (Metodo D)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

69: OS N HO ^ O Si N-N O a) Intermedio 33 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.91 min, m/z [M+H]+ = 551 (Metodo A)

70: F F N HO ^ F Si N-N O a) Intermedio 30 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.08 min, m/z [M+H]+ = 479 (Metodo A)

71: OH N HO ^ Si N-N O mezcla de diastereoisomeros a) Intermedio 35 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.85 min, m/z [M+H]+ = 509 (Metodo B)

72: N HO N Si N-N O a) Intermedio 39 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Mezcla de regioisome- ros: Tr = 2.63 min, m/z [M+H]+ = 439 (Metodo D)

73: N HO N Si N N-N O a) Intermedio 40 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Mezcla de regioisome- ros: Tr = 3.04 min, m/z [M+H]+ = 450 (Metodo D)

74: OH N HO N Si N N-N O a) Intermedio 41 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Mezcla de regioisome- ros: Tr = 2.95 min, m/z [M+H]+ = 494 (Metodo A)

Intermedio: Estructura Materiales de partida Datos de LCMS

75: N=\ / " vV"NH2 A N-N O a) Intermedio 42 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Regioqmmi-ca del grupo Boc no determina-da: Tr = 2.13 min, m/z [M+H]+ = 410 (Metodo D)

113: F X"N^f"F \ \ F N" \ A''/ HO I/ y—N A f> N—N o~y a) Intermedio 98 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.99 min, m/z [M+H]+ = 562 (Metodo D)

114: F /—N , N \\ /-----7 H^^_A V-n7 'v \__7n-n a) Intermedio 99 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.22/2.31 min, m/z [M+H]+ = 526 (Metodo D)

115: N=\ / , HO // N\ ~~A~ Av-N^ N-N >=O a) Intermedio 95 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Mezcla de regioisome- ros: Tr = 2.72 min, m/z [M+H]+ = 524 (Metodo C)

116: N"A / HO ^_^// A—N -ysf AA--CI ^ \ n-N O—7 a) Intermedio 84 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Mezcla de regioisome- ros: Tr = 3.03 min, m/z [M+H]+ = 459/461 (Metodo A)

117: r\ / OH A 7/ N ~/S{ \il \ N-N O-A a) Intermedio 85 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 3.83 min, m/z [M+H]+ = 450 (Metodo C)

118: a) Intermedio 102 b) 2-Metil-3-butin-2-ol Tr = 2.69 min, m/z [M+H]+ = 427 (Metodo B)

imagen123

imagen124

F

5 Enantiomero S

Una mezcla desgasada del intermedio 109 (0.14 g, 0.24 mmol), intermedio 112 (0.10 g, 0.36 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.06 g, 0.05 mmol), yoduro de cobre (4.6 mg, 0.02 mmol), trietilamina (0.24 mL, 1.71 mmol) y MeCN (4.0 mL) se trato con una solucion 1.0 M de TBAF en THF (0.24 mL, 0.24 mmol) y la mezcla resultante se calento mediante irradiacion con microondas a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio hasta 10 temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM (de 0:1 a 2:23 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0.05 g, 37%).

LCMS (Metodo B): Tr = 2.55 min, m/z [M+H]+ = 570.

Los intermedios 121, 128 y 129 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del intermedio 120 utilizando 15 los materiales de partida apropiados (Tabla 17).

Tabla 17:

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imagen126

Ejemplo A21

a) Preparacion del intermedio 130

Br

5 Una solucion agitada de 6-bromo-2-metil-3-nitropiridina (5.24 g, 24.1 mmol) en THF anhidro (200 mL) en una atmosfera de argon a -78 °C se trato con una solucion 1.0 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (3.46 mL, 3.46 mmol) y la mezcla resultante se agito a -40 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (11.5 mL) y se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una 10 mezcla de EtOAc y ciclohexano (de 0:1 a 1:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un aceite naranja (2.94 g, 57%).

LCMS (Metodo B): Tr = 1.83 min, m/z [M+H]+ = 211/213.

imagen127

imagen128

N—N H

Una mezcla del intermedio 11 (0.10 g, 0.25 mmol), una solucion 1.0 M de TBAF en THF (5.0 mL, 5 mmol) y 1,2- etilendiamina (0.10 mL, 1.48 mmol) se calento a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (de 1:0 a 9:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado como un solido 20 blanco (0.085 g, 95%).

LCMS (Metodo B): Tr = 2.47 min, m/z [M+H]+ = 291/293. Ejemplo A23

a) Preparacion del intermedio 133

5

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30

35

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(enantiomero R o S)

Una solucion agitada de metildifenilsililacetileno (80.0 g, 359.8 mmol) en THF anhidro (1200 mL) en una atmosfera de argon a -78 °C se trato con n-butillitio (23.5 g, 367 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla se trato con 1-ciclopropiletanona (36.3 g, 432 mmol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1.5 horas. La mezcla se desactivo anadiendo agua y se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por SFC quiral preparativa en las siguientes condiciones: columna, ChiralPak IC, 300 x 50 mm, 10 pm; fase movil, CO2 (90%) y una mezcla de heptano e isopropanol (1:1 en volumen) (10%); caudal 200 mL/min, contrapresion 100 bar; detector, UV 220 nm; temperatura de la columna 38 °C. El enantiomero que eluyo en primer lugar se aislo como un solido blancuzco (20.2 g, 47.5%). El enantiomero que eluyo en segundo lugar (intermedio 133; enantiomero R o S) se aislo como un solido blancuzco (20.2 g, 47.5%).

Preparacion de los compuestos

Los valores del grado de acidez (p. ej., acido formico o acido acetico) en los compuestos tal como se proporcionan en la presente son aquellos obtenidos experimentalmente y pueden variar utilizando diferentes metodos analfticos. El contenido de acido formico o acido acetico se muestra en la presente segun se determino integrando el 1H RMN y se muestra junto con los resultados del 1H RMN. Los compuestos con un grado de acidez de menos de 0.5 equivalentes se pueden considerar como bases libres.

imagen130

n-n

H

Una mezcla del intermedio 43 (0.17 g, 0.31 mmol), una solucion 1.0 M de TBAF en THF (3.1 mL, 3.12 mmol) y 1,2- etilendiamina (0.10 mL, 1.56 mmol) en THF (10 mL) se calento a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se concentro al vado y el residuo se repartio entre EtOAc y salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (de 1:0 a 9:1 en volumen), y a continuacion se purifico con DCM para proporcionar el producto deseado (0.036 g, 43%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.84 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.93 min, m/z [M+H]+ = 267.

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N-N

H

Una solucion agitada del intermedio 60 (0.13 g, 0.26 mmol) en DCM (4.0 mL) a temperatura ambiente se trato con TFA (0.80 g, 10.5 mmol). Despues de 3 horas, se anadio una segunda porcion de TFA (0.2 mL) y la mezcla

resultante se agito durante 3 horas mas. La mezcla se diluyo con DCM y se purifico por cromatograffa en columna sobre un cartucho flash-NH2, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (4:1 en volumen). El filtrado se concentro al vado y se purifico con MeCN para proporcionar el producto deseado como un solido beige (0.064 g, 67%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.87 (s, 1H), 8.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 3.0, 7.6 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.42 (dd, J

= 5.5, 8.6 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.13 min, m/z [M+H]+ = 351.

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N-N

10 H

Una suspension del intermedio 75 (0.062 g, 0.15 mmol) en MeCN (4.0 mL) se calento mediante irradiacion con microondas a 150 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se purifico mediante una columna SCX-2 SPE de ISOLUTE®, lavando con MeOH y a continuacion con amoniaco 2.0 M en MeOH. Una purificacion adicional por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (de 1:0 15 a 9:1 en volumen), proporciono el producto deseado como un solido amarillo palido (0.012 g, 26%).

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 8.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.31 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.84 min, m/z [M+H]+ = 310.

Los compuestos 4-33 y 35-45 se prepararon de acuerdo con el protocolo de reaccion del Ejemplo B1 o B2 utilizando 20 los materiales de partida apropiados (Tabla 18).

Tabla 18:

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

4: N" \\ / N-N H B1 Intermedio 46

5: a-oh N"\ / 7 n-N H B1 Intermedio 57

6: N^\ H HO ;^N N-N H B1 Intermedio 44

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

7: N^\ H H O X^N N^\ \ WS A N-N H B1 Intermedio 45

8: N \\ / HO j—N N-N H B1 Intermedio 47

9: N=\ / n-N H B1 Intermedio 48

10: N=\ / H O^^\jTN N-N H B1 Intermedio 49

11: N=\ ^ N-N H B1 Intermedio 50

12: OH N /----7 n-N H B1 Intermedio 51

13: OH N^\ /----7 HO X7^N n-N H B1 Intermedio 52

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

14: OH N"A A f— N-N H B1 Intermedio 53

15: OH N^A A—(— n^s J\ N-N H B1 Intermedio 54

16: O~ N A /---7 HO ^_// A—N n-N H B1 Intermedio 55

17: N^ / \ yO n-N H B1 Intermedio 56

18: / /—O N=\ / 7 n-N h B1 Intermedio 59

19: / / N N^\ / y HO^^^^%:jyN) N-N H B2 Intermedio 61

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

20: oh ho^^^\J^N N~N H B2 Intermedio 62

21: N-N H B2 Intermedio 63

22: N-N H B2 Intermedio 64

23: N" \ ^ ^ N-N H B2 Intermedio 65

24: n"\ ^ N n-N H B2 Intermedio 66

25: ^ V N^\ A' N O N-N H B2 Intermedio 67

26: osS /—y n^ y~ \ N O n-N H B2 Intermedio 68

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

27: o Xy n-N H B2 Intermedio 69

28: F F N"\ M H^^VN F n-N H B2 Intermedio 70

29: /—OH NY / 7 n-N H (mezcla de diastereomeros A/B 3/7) B2 Intermedio 71

30: N=\ / H^{h n-N H B1 Intermedio 72

31: N=\ / Xy-CN IN—N H B1 Intermedio 73

32: OH N=Y / X h^^^T n Xx.CN N-N H B1 Intermedio 74

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

33: H P N=\ / N-N N B2 Intermedio 58

35: F /"nO^F ( ) F N"-\ P—/ NO jj y—N n-N N B2 Intermedio 113

36: F /—N N=\ /~"y/ n-N B2 Intermedio 114

37: N=\ / N \/'r'N\ H'N ' B2 Intermedio 115

38: N=\ / Pr"ci N-N H B2 Intermedio 116

39: P B2 Intermedio 117

40: N"A /---- NO y^N d^^^-d N—N H B2 Intermedio 118

Compuesto: Estructura Metodo Material de partida

41: / / N N \\ /----7 ^H^—N rV"cl N-N H B2 Intermedio 119

42: F HO X/ N D3C I D^^^y_D N-N H enantiomero S B2 Intermedio 120

43: J> /—N oh D3C T d^^Y_d N-N H B2 Intermedio 121

44: / /—N N-i / HO // '1—N CD,—7— CD3/ T d^^\„d N-N H B1 Intermedio 128

45: / /—N N-i / HO II ')—N CD,—7— CD3/ T Y'r'Ci N-N H B1 Intermedio 129

Ejemplo B4

a) Preparacion del compuesto 46

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Una suspension desgasada del intermedio 131 (0.085 g, 0.23 mmol), but-3-in-2-ol (0.04 mL, 0.47 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0.05 g, 0.04 mmol), yoduro de cobre (I) (0.005 g, 0.03 mmol) y trietilamina (0.10 mL, 0.72 mmol) en MeCN (5.0 mL) se calento a 100 °C con irradiacion de microondas durante 2 horas. La mezcla se 5 enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC sobre una columna C18, eluyendo con una mezcla de MeCN y agua que contema un 0.1% de amomaco (de 1:9 a 19:1 en volumen), para proporcionar el producto deseado (0.02 g, 30%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.75 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65-4.58 (c, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45-1.40 (m, 6H).

10 LCMS (Metodo C): Tr = 1.96 min, m/z [M+H]+ = 281.

El compuesto 48 se preparo de acuerdo con el protocolo de reaccion del Ejemplo B4 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 19).

Tabla 19:

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15

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n-n

H

(enantiomero R o S)

20 Una mezcla desgasada del intermedio 131 (0.09 g, 0.31 mmol), intermedio 133 (0.19 g, 0.62 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.07 g, 0.06 mmol), yoduro de cobre (6.0 mg, 0.03 mmol), trietilamina (0.13 mL, 0.93 mmol) y MeCN (5.0 mL) en una atmosfera de argon a temperatura ambiente se trato con una solucion 1.0 M de TBAF en THF (0.45 mL, 0.45 mmol). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se filtro y el filtrado y se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa 25 en fase inversa, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contema un 0.1% de hidroxido de amonio (de 1:9 a 19:1 en volumen a lo largo de 22 min), para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo palido (0.02 g, 20%).

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.00 (s, 1H), 9.05-9.05 (m, 1H), 8.17 (d, J = 70.3 Hz, 4H), 5.46 (s, 1H), 4.41 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H).

30 LCMS (Metodo E): Tr = 2.32 min, m/z [M+H]+ = 321.

Ejemplo C1

5

10

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20

25

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45

Preparacion del compuesto 34

imagen136

Una mezcla agitada del compuesto 33 (0.47 g, 0.14 mmol), formaldelmdo acuoso al 37% (0.043 mL, 0.57 mmol), acetato de sodio (0.012 g, 0.14 mmol), MeOH (2.0 mL) y dCe (1.2 mL) a 0 °C se trato con triacetoxiborohidruro de sodio (0.12 g, 0.57 mmol). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 22 horas. La mezcla se repartio entre EtOAc y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa flash sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (de 1:0 a 9:1 en volumen). Una purificacion adicional por HPLC sobre una columna C18, eluyendo con una mezcla de MeCN y agua que contema un 0.1% de amoniaco (de 1:9 a 3:2 en volumen), proporciono el producto deseado como un solido blanco (0.010 g, 21%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.53 min, m/z [M+H]+ = 336.

Parte analftica LCMS

Los experimentos de espectrometria de masas (LCMS) para determinar los tiempos de retencion y las masas ionicas asociadas se realizaron utilizando los siguientes metodos:

Metodo A: Los experimentos se realizaron con un espectrometro de masas de cuadrupolo ZMD de Waters acoplado a un sistema de LC 1525 de Waters con un detector de haz de diodos. El espectrometro tema una fuente de electronebulizacion que operaba en modo de ionizacion positivo y negativo. Se logro una deteccion adicional utilizando un detector evaporativo de dispersion de la luz Sedex 85. Se llevo a cabo LC utilizando una columna C18 30 x 4.6mm de 3 micrones Luna y un caudal de 2 mL/min. El sistema de disolventes inicial estuvo constituido por un 95% de agua que contema un 0.1% de acido formico (disolvente A) y un 5% de acetonitrilo que contema un 0.1% de acido formico (disolvente B) durante los primeros 0.5 minutos, seguido por un gradiente hasta un 5% del disolvente A y un 95% del disolvente B a lo largo de los siguientes 4 min. El sistema de disolventes final se mantuvo constante durante 1 minuto mas.

Metodo B: Los experimentos se realizaron con un espectrometro de cuadrupolo VG Platform II de Waters acoplado a un sistema de LC 1050 de Hewlett Packard con un detector de haz de diodos. El espectrometro tema una fuente de electronebulizacion que operaba en modo de ionizacion positivo y negativo. Se logro una deteccion adicional utilizando un detector evaporativo de dispersion de la luz Sedex 85. Se llevo a cabo LC utilizando una columna C18 30 x 4.6mm de 3 micrones Luna y un caudal de 2 mL/min. El sistema de disolventes inicial estuvo constituido por un 95% de agua que contema un 0.1% de acido formico (disolvente A) y un 5% de acetonitrilo que contema un 0.1% de acido formico (disolvente B) durante los primeros 0.3 minutos, seguido por un gradiente hasta un 5% del disolvente A y un 95% del disolvente B a lo largo de los siguientes 4 min. El sistema de disolventes final se mantuvo constante durante 1 minuto mas.

Metodo C: Los experimentos se realizaron con un espectrometro de masas de cuadrupolo LC Platform de Waters acoplado a un sistema de LC HP1100 de Hewlett Packard con un detector de haz de diodos. El espectrometro tema una fuente de electronebulizacion que operaba en modo de ionizacion positivo y negativo. Se logro una deteccion adicional utilizando un detector evaporativo de dispersion de la luz Sedex 85. Se llevo a cabo LC utilizando una columna C18 30 x 4.6mm de 3 micrones Luna de Phenomenex y un caudal de 2 mL/min. El sistema de disolventes inicial estuvo constituido por un 95% de agua que contema un 0.1% de acido formico (disolvente A) y un 5% de acetonitrilo que contema un 0.1% de acido formico (disolvente B) durante los primeros 0.5 minutos, seguido por un gradiente hasta un 5% del disolvente A y un 95% del disolvente B a lo largo de los siguientes 4 min. El sistema de disolventes final se mantuvo constante durante 1 minuto mas.

Metodo D: Los experimentos se realizaron con un espectrometro de masas de cuadrupolo ZQ de Waters acoplado a un sistema de LC HP1100 de Hewlett Packard con una bomba cuaternaria y un detector PDA. El espectrometro tema una fuente de electronebulizacion que operaba en modo de ionizacion positivo y negativo. Se logro una

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40

45

deteccion adicional utilizando un detector evaporativo de dispersion de la luz Sedex 65. Se llevo a cabo LC utilizando una columna C18 30 x 4.6mm de 3 micrones Luna de Phenomenex y un caudal de 2 mL/min. El sistema de disolventes inicial estuvo constituido por un 95% de agua que contema un 0.1% de acido formico (disolvente A) y un 5% de acetonitrilo que contema un 0.1% de acido formico (disolvente B) durante los primeros 0.3 minutos, seguido por un gradiente hasta un 5% del disolvente A y un 95% del disolvente B a lo largo de los siguientes 4 min. El sistema de disolventes final se mantuvo constante durante 1 minuto mas.

Metodo E: Los experimentos se realizaron con un espectrometro de masas de cuadrupolo Micromass ZQ2000 de Waters acoplado a un sistema de UPLC Acquity de Waters con un detector UV PDA. El espectrometro tema una fuente de electronebulizacion que operaba en modo de ionizacion positivo y negativo. Se llevo a cabo LC utilizando una columna C18 de 1.7 micrones BEH de Acquity, una columna RP18 de 1.7 micrones BEH Shield de Acquity o una columna de 1.8 micrones HST de Acquity. Cada columna tuvo unas dimensiones de 100 x 2.1 mm y se mantuvo a 40 °C con un caudal de 0.4 mL/minuto. El sistema de disolventes inicial estuvo constituido por un 95% de agua que contema un 0.1% de acido formico (disolvente A) y un 5% de acetonitrilo que contema un 0.1% de acido formico (disolvente B) durante los primeros 0.4 minutos, seguido por un gradiente hasta un 5% del disolvente A y un 95% del disolvente B a lo largo de los siguientes 5.2 min. El sistema de disolventes final se mantuvo constante durante 0.8 minutos.

Datos de RMN

En la presente, los experimentos de RMN se llevaron a cabo utilizando un espectrometro Unity Inova de Varian con secuencias de pulso estandar, que operaba a 400 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos qmmicos (8) se presentan en partes por millon (ppm) a un campo mas bajo respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizo como patron interno.

Los valores del grado de acidez (p. ej., acido formico o acido acetico) en los compuestos tal como se proporcionan en la presente son aquellos obtenidos experimentalmente y pueden variar utilizando diferentes metodos analfticos. El contenido de acido formico o acido acetico se muestra en la presente segun se determino integrando el 1H RMN. Los compuestos con un grado de acidez de menos de 0.5 equivalentes se pueden considerar como bases libres.

Compuesto 4

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.87 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J =

1.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.99 min, m/z [M+H]+ = 281.

Compuesto 5

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.82 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.93 min, m/z [M+H]+ = 325.

Compuesto 6

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 4H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.21 min, m/z [M+H]+ = 293.

Compuesto 7

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.08 min, m/z [M+H]+ = 336.

Compuesto 8

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J =

1.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.27 min, m/z [M+H]+ = 307.

Compuesto 9

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),

5

10

15

20

25

30

35

40

7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.28 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.15 min, m/z [M+H]+ = 295.

Compuesto 10

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),

7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.28 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.73 -1.62 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2

Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.42 min, m/z [M+H]+ = 321.

Compuesto 11

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),

7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.29 min, m/z [M+H]+ = 309.

Compuesto 12

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.85 min, m/z [M+H]+ = 311.

Compuesto 13

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),

7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (c, J = 5.2 Hz, 2H), 1.901.84 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 4H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.18 min, m/z [M+H]+ = 337.

Compuesto 14

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.07 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.21 min, m/z [M+H]+ = 339.

Compuesto 15

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.72 (s,1H), 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.26 min, m/z [M+H]+ = 408.

Compuesto 16 (0.4 equivalentes de acido formico)

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.84 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.4H), 7.95 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.12 min, m/z [M+H]+ = 325.

Compuesto 17

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.87 (s, 1H), 8.85 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),

7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.62-4.55 (m, 4H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 -3.40 (m, 1H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.05 min, m/z [M+H]+ = 337.

Compuesto 18

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.86 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.78 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.20 min, m/z [M+H]+ = 339.

Compuesto 19

5

10

15

20

25

30

35

40

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.85 (s, 1H), 8.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),

7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.60 min, m/z [M+H]+ = 364.

Compuesto 20

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.86 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),

7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.18 min, m/z [M+H]+ = 353.

Compuesto 21

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.51 min, m/z [M+H]+ = 323.

Compuesto 22

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 5H), 5.50 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 1.44 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.66 min, m/z [M+H]+ = 357.

Compuesto 23

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.72 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31-1.05 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.69 min, m/z [M+H]+ = 337.

Compuesto 24

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.73 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.60 min, m/z [M+H]+ = 337.

Compuesto 25

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.12 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),

8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.75 min, m/z [M+H]+ = 345.

Compuesto 26

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.05 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 3.54 min, m/z [M+H]+ = 387.

Compuesto 27

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 3.44 min, m/z [M+H]+ = 421.

Compuesto 28

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.19-5.11 (c, J = 8.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.46 min, m/z [M+H]+ = 349.

Compuesto 29 (mezcla de diastereomeros A/B 3/7)

5

10

15

20

25

30

35

40

1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.74-8.71 (m, 1HA+B), 8.03-7.87 (m, 3HA+B), 7.85-7.84 (m, 1HA+B), 4.58-4.42 (m, 1Ha+b), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2HA), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2HB), 2.19-2.11 (m, 2HB), 2.04-1.75 (m, 5HA+3HB), 1.67-1.60 (m, 2Ha), 1.58 (s, 6Ha+b), 1.37-1.22 (m, 4HB), 0.94-0.80 (m, 2HA).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.27 min, m/z [M+H]+ = 379.

Compuesto 30

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.30 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.19 min, m/z [M+H]+ = 309.

Compuesto 31

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.37 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.40 min, m/z [M+H]+ = 320.

Compuesto 32

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 14.07 (s, 1H), 8.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.30 min, m/z [M+H]+ = 364.

Compuesto 33

LCMS (Metodo D): Tr= 1.16 min, m/z [M+H]+ = 322.

Compuesto 35

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.79 (s, 1H), 7.98 (s a, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.71 min, m/z [M+H]+ = 432.

Compuesto 36

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.82 (s, 1H), 7.98 (s a, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.29-2.09 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.67 min, m/z [M+H]+ = 396.

Compuesto 37

iH RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.36 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.92 min, m/z [M+H]+ = 324.

Compuesto 38

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.20 (s a, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.38 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.44 min, m/z [M+H]+ = 329/331.

Compuesto 39

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.34 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.51 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.98 min, m/z [M+H]+ = 320.

Compuesto 40

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.88 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.34 (c, J =

7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

5

10

15

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25

30

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40

45

LCMS (Metodo E): Tr = 2.13 min, m/z [M+H]+ = 297.

Compuesto 41

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.21 (s, 1H), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J =

1.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22-1.95 (m, 6H), 1.49 (s, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.82 min, m/z [M+H]+ = 398/400.

Compuesto 42

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.91 (s a, 1H), 8.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.84-2.66 (m, 3H), 2.62-2.40 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 1H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.00 min, m/z [M+H]+ = 440.

Compuesto 43

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.87 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.69 min, m/z [M+H]+ = 398.

Compuesto 44

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17-1.93 (m, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.60 min, m/z [M+H]+ = 386.

Compuesto 45

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 13.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 6H).

LCMS (Metodo E): Tr = 1.77 min, m/z [M+H]+ = 418/420.

Compuesto 48

iH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 12.91 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.02 (s a, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.34 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2, 3H).

LCMS (Metodo E): Tr = 2.38 min, m/z [M+H]+ = 362.

Parte farmacologica Ensayo biologico A

Inhibicion de la actividad de la cinasa inductora de NF-kappaB humana recombinante (NIK/MAP3K14)

El tampon de ensayo fue Tris 50 mM pH 7.5 que contema EGTA (acido etilenglicoltetraacetico) 1 mM, DTT (ditiotreitol) 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, MgCh 5 mM y Tween® 20 al 0.01%. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de union elevada Mesoscale de 384 pocillos que se habfan recubierto con la protema basica de la mielina (MBP, por sus siglas en ingles) y bloqueado con albumina de suero bovino para evitar la union proteica no espedfica. Todos los compuestos estudiados se disolvieron en sulfoxido de dimetilo (DMSO) y se realizaron diluciones adicionales en tampon del ensayo. La concentracion final de DMSO fue de un 1% (v/v) en los ensayos. Las incubaciones consistieron en el compuesto (1% de DMSO en el control y los pocillos que sirven de blanco), adenosina-5'-trifosfato 25 |iM (ATP) y enzima que sustitrna a NIK/MAP3K14 10 nM con tampon en los pocillos que sirven de blanco. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 1 h a 25 °C y a continuacion se lavaron e incubaron secuencialmente con anticuerpos anti-fosfo-MBP de conejo y anticuerpos Sulfotag contra la Ig de conejo antes de determinar mediante una lectura el Sulfotag unido en un Mesoscale Discovery. La senal obtenida en los pocillos que sernan de blanco se sustrajo de todos los demas pocillos y se determinaron las CI50 ajustando una curva sigmoidea al % de inhibicion del control frente al Log™ de la concentracion del compuesto.

Ensayo biologico A2

Inhibicion de la actividad de autofosforilacion de la cinasa inductora de NF-kappaB humana recombinante (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen®)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Se midio la actividad de autofosforilacion de NIK/MAP3K14 utilizando el formato AlphaScreen® (ascreen) (Perkin Elmer). Todos los compuestos estudiados se disolvieron en sulfoxido de dimetilo (DMSO) y se realizaron diluciones adicionales en tampon del ensayo. La concentracion final de DMSO fue de un 1% (v/v) en los ensayos. El tampon de ensayo fue Tris 50 mM pH 7.5 que contema EGTA (acido etilenglicoltetraacetico) 1 mM, DTT (ditiotreitol) 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, MgCh 5 mM y Tween® 20 al 0.01%. Los ensayos se llevaron a cabo en Alfaplacas de 384 pocillos (Perkin Elmer). Las incubaciones consistieron en el compuesto, adenosina-5'-trifosfato (ATP) 25 microM y NIK/MAP3K14 0.2 nM. Las incubaciones se iniciaron por adicion de la enzima NIK/MAP3K14 marcada con GST, se llevaron a cabo durante 1 h a 25 °C y se terminaron por adicion del tampon de parada que contema el anticuerpo anti-fosfo-IKK Ser176/180. Se anadieron microesferas con el aceptor protema A y el donante glutation antes de la lectura utilizando un lector de placas de multiples marcas de EnVision® (Perkin Elmer). La senal obtenida en los pocillos que seman de blanco se sustrajo de todos los demas pocillos y se determinaron las CI50 ajustando una curva sigmoidea al % de inhibicion del control frente al Log-i0 de la concentracion del compuesto.

Ensayo biologico B

Efecto de los compuestos sobre los niveles de P-IKKa en celulas L363

Todos los compuestos estudiados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentracion final de DMSO fue de un 1% (v/v) en los ensayos celulares. Las celulas L363 humanas (ATCC) se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con GlutaMax y un 10% de suero bovino fetal (PAA). Las celulas se mantuvieron de manera rutinaria con densidades de 0.2x106 celulas por mL - 1x106 celulas por mL a 37 °C en una atmosfera con un 5% de CO2 humidificada. Se realizaron pases con las celulas dos veces por semana dividiendolas para obtener la densidad menor. Las celulas se sembraron en placas de 96 pocillos (Nunc 167008) con una densidad de 2x106 por mL de medio en un volumen de 75 |iL por pocillo mas 25 |iL del factor activador de linfocitos B humanos recombinante de 1 |ig/mL (BAFF/BLyS/TNFSF13B). Las celulas sembradas se incubaron a 37 °C en una atmosfera con un 5% de CO2 humidificada durante 24 horas. Se anadieron los farmacos y/o disolventes (20 |jL) hasta un volumen final de 120 |jL. Despues de 2 h de tratamiento se retiraron las placas del incubador y se logro la lisis celular por adicion de 30 |iL de tampon de lisis 5x seguida por agitacion en un agitador de placas a 4 °C durante 10 min. Al final de esta incubacion, se centrifugaron las celulas lisadas a 800 x g durante 20 min a 4 °C y se evaluo el lisado para determinar los niveles de P-IKKa por inmunoensayo de sandwich que se llevo a cabo en placas Mesoscale recubiertas con anticuerpos contra conejo. Dentro de un experimento, los resultados para cada tratamiento fueron la media de 2 pocillos replicados. A efectos de un cribado inicial, los compuestos se estudiaron utilizando una curva de dilucion de 8 puntos (diluciones en serie 1:3). Para cada experimento, se realizaron en paralelo controles (que conteman MG132 y BAFF pero no el farmaco estudiado) y una incubacion que serna de blanco (que contema MF132 y BAFF y ADS125117 10 |iM, una concentracion de ensayo que se sabe que proporciona una inhibicion completa). El valor de la incubacion que servfa de blanco se sustrajo de todos los valores del control y las muestras. Para determinar las CI50 se ajusto una curva sigmoidea a la representacion del % de inhibicion de los niveles de P-IKKa de control frente al Log-i0 de la concentracion del compuesto.

Ensayo biologico C

Determinacion de la actividad antiproliferativa sobre celulas LP-1, L-363 y JJN-3

Todos los compuestos estudiados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentracion final de DMSO fue de un 0.3% (v/v) en los ensayos de proliferacion celulares. Se evaluo la viabilidad utilizando el kit para el ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo (Promega). Las celulas LP-1, L363 y JJN- 3 humanas (DSMZ) se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con L-glutamina 2 mM y un 10% de suero bovino fetal (PAA). Las celulas se mantuvieron rutinariamente como celulas en suspension a 37 °C en una atmosfera con un 5% de CO2 humidificada. Se realizaron pases con las celulas con una densidad de siembra de 0.2x106 /mL dos veces por semana. Las celulas se sembraron en placas de 96 pocillos negras para cultivo tisular tratadas (Perkin Elmer). Las densidades utilizadas para la colocacion en placas estuvo comprendida entre 2000 y 6000 celulas por pocillo en un volumen total de 75 jL de medio. Despues de veinticuatro horas, se anadieron los farmacos y/o disolventes (25 jL) hasta un volumen final de 100 jL. Despues de 72 horas de tratamiento, se retiraron las placas del incubador y se permitio que se equilibraran a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min. Se anadieron 100 jL del reactivo CellTiter-Glo a cada pocillo que se cubrio a continuacion (Perkin Elmer Topseal) y se agito en un agitador de placas durante 10 min. Se midio la luminiscencia en un HST Topcount (Perkin Elmer). Dentro de un experimento, los resultados para cada tratamiento fueron la media de 2 pocillos replicados. A efectos de un cribado inicial, los compuestos se estudiaron utilizando una curva de dilucion de 9 puntos (diluciones en serie 1:3). Para cada experimento, se realizaron en paralelo controles (que no conteman farmaco) y una incubacion que sema de blanco (que contema celulas que se habfan lefdo en el momento de la adicion del compuesto). El valor del blanco se sustrajo de todos los valores de las muestras y de control. Para cada muestra, el valor medio del crecimiento celular (en unidades relativas de luz) se expreso como un porcentaje del valor medio del crecimiento celular del control.

Los datos de los compuestos de la invencion en los ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla 20 (los valores de la Tabla 20 son valores promediados de todas las medidas en todos los lotes de un compuesto).

Compuesto: CI50 (nM) Bioquimica (MSD MBP) CI50 (nM) segun Alpha-screen CI50 (nM) segun el IKKa celular CE50 (nM) sobre JJN-3 CE50 (nM) sobre L-363 CE50 (nM) sobre LP-1

1: 60 53 736 3337 6976 > 30000

2: 129 83 829 3949 4342 21344

3: 58 28 173 2374 4037 7238

4: 28 11 210 1151 1030 4718

5: 16 14 71 1204 791 18811

6: 19 26 1121 6876 10655 > 30000

7: 9 9 882 > 30000 5393 > 30000

8: 21 7 406 3329 5856 9540

9
9: n.c. 89 526 553 3057

10: 9 23 113 1214 3181 5073

11: 6 21 20 258 283 916

12: 47 22 185 1503 2449 8501

13: 14 17 242 23780 11032 > 30000

14: 18 108 132 1400 1329 12074

15: 10 43 47 3846 > 30000 > 30000

16: 92 99 523 4053 3143 20353

17: 88 69 418 5859 11922 > 30000

18: 45 41 167 1867 2538 6822

19: 65 98 602 704 570 11636

20: 29 30 187 2652 2260 > 30000

21: 55 25 119 629 427 1118

22: 224 232 1767 6075 5531 5227

23: 57 43 302 848 625 1082

24: 48 65 191 744 519 647

25: 14 55 460 1898 2265 4981

26: n.c. 141 n.c. 3869 3334 5022

27: n.c. 290 n.c. n.c. n.c. n.c.

28: n.c. 43 338 1527 1025 7381

29: n.c. 4 632 4174 2434 27150

30: 29 23 149 1692 2410 8233

31: 9 35 214 2378 3935 4902

32: 68 44 1009 5671 22571 > 30000

33: n.c. n.c. n.c. n.c. n.c. n.c.

34: 76 171 377 3660 2198 > 30000

35: n.c. 23 n.c. 820 439 2667

36: n.c. 63 n.c. 1624 565 9589

37: n.c. 274 n.c. 5663 4908 > 30000

38: n.c. 13 n.c. 1658 1323 3199

39: n.c. 47 n.c. 4607 3925 7998

40: n.c. 38 n.c. 547 260 1946

41: n.c. 79 n.c. 1314 478 6111

42: n.c. 63 n.c. 2217 1026 2672

43: n.c. 44 n.c. 354 127 976

44: n.c. 84 n.c. 391 269 1539

45: n.c. 111 n.c. 415 277 1451

46: n.c. 13 n.c. 530 343 709

48: n.c. 14 n.c. 621 350 6093

49: n.c. 14 n.c. 1296 861 1696

n.c.: no calculado

Ejemplos de composicion teorica

La expresion “principio activo” (a.i., por sus siglas en ingles), segun se usa en estos ejemplos, se refiere a un 5 compuesto de Formula (I), incluido cualquier tautomero o forma estereoisomerica de este, o un solvato o una sal de adicion farmaceuticamente aceptables de este; en particular para cualquiera de los compuestos ejemplificados.

5

10

15

20

25

A continuacion se describen ejemplos tfpicos de recetas para la formulacion de la invencion 1. Comprimidos

Principio activo: 5-50 mg

Fosfato de dicalcio: 20 mg

Lactosa: 30 mg

Talco Estearato de magnesio 5 mg Almidon de papa hasta 200 mg 2. Suspension: 10 mg

Se prepara una suspension acuosa para su administracion oral de modo que cada mililitro contenga 1-5 mg del principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mL.

3. Inyectable

Se prepara una composicion parenteral agitando un 1.5% (peso/volumen) del principio activo en una solucion de NaCl al 0.9% o en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.

4. Pomada

Principio activo: 5-1000 mg

Alcohol esteanlico: 3 g

Lanolina: 5 g

Petrolato blanco: 15 g

Agua: hasta 100 g

En este Ejemplo, el principio activo se puede reemplazar por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.

Claims

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10

15

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25

30

35

1. Un compuesto de Formula (I):

imagen1

(I)

o un tautomero o forma estereoisomerica de este, donde

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; y Het1;

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; -O(alquilo C1-6); -O(alquilo C1-6) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1-4);

R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro y -NR7aR7b; donde

R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1.4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(iv) -NR8aR8b,

(v) -NR8cC(=O)R8d,

(vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b,

(vii) -NR8cC(=O)OR8e,

(viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,

(ix) -NR8cS(=O)2R8d,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(x) -OR8f,

(xi) -OC(=O)NR8aR8b,

(xii) -C(=O)NR8aR8b,

(xiii) -S(O)2R8d y

(xiv) -S(O)2NR8aR8b;

R8a, R8b, R8c y R8f se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrogeno, alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1-4);

R8d se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo Ci-a, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4); y cicloalquilo C3-a;

R8e se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-a; y alquilo C2-a sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

donde R8x y R8y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

Ar1 se selecciona a partir de grupo constituido por fenilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro, -O(alquilo C1-4) y -O(alquilo C1-4) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-a, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1.4) y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1.4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

o un solvato o una sal de adicion farmaceuticamente aceptables de este.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 donde

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-a; alquilo C1-a sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; -O(alquilo C1-a); -O(alquilo C1-a) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo C1-a sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1.4);

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 donde

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-a; y Het1;

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C1-4;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-a;

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R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; -O(alquilo C1-6); -O(alquilo C1-6) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro; y alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR3aR3b, -OH y -O(alquilo C1-4);

R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R4 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R6 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro y -NR7aR7b; donde

R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo C1-6) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con OH, -O(alquilo C1-4) y -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1.6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH y -O(alquilo C1.4);

Ar1 se selecciona a partir de grupo constituido por fenilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro, -O(alquilo C1-4) y -O(alquilo C1-4) sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1.4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 donde

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6; y Het1;

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6;

R3 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo C1-6;

R4 es hidrogeno;

R5 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y ciano;

R6 es hidrogeno;

5

10

15

20

25

30

35

40

7 7a 7b 7a

R se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y -NR R ; donde R y R7b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; -SO2(alquilo Ci-a) sustituido opcionalmente con fenilo; Het2; cicloalquilo C3-a sustituido opcionalmente con -(alquil Ci-4)OH; y alquilo Ci-a sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno y alquilo Ci-a;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por tetrahidrofuranilo y oxetanilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 donde

R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por -SO2(alquilo C1-a); Het2; cicloalquilo C3-a sustituido opcionalmente con -(alquil C1-4)OH; y alquilo C1-a sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por:

(i) fluoro,

(ii) Het3,

(iii) Ar1,

(x) -OR8f,

R8f es alquilo C1-a;

Ar1 es fenilo;

Het2 es un heterociclilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-a, alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro;

Het3 es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-4 sustituido con un -O(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.

a. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 donde

R1 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4;

R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1;

Het1 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por tiazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-a;

R3 es hidrogeno;

5

10

15

20

25

R4 es hidrogeno;

R5 es hidrogeno;

R6 es hidrogeno;

R7 es hidrogeno;

R8 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno, Het2 y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes OH;

Het2 es piperidinilo, unido a traves de cualquier atomo de carbono disponible, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 2, 3 o 4, donde R1 es alquilo C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo C3-6.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, donde R1 es alquilo C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 y Het1.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, donde R6 es hidrogeno; y R7 se selecciona a partir del grupo constituido por hidrogeno; halogeno; ciano; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes fluoro.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto se selecciona entre

imagen2

tautomeros y formas estereoisomericas de este, y solvatos y sales de adicion farmaceuticamente aceptables de este.
11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptables.
12. Un compuesto tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como un medicamento.
13. Un compuesto tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la prevencion o el tratamiento del cancer.
14. Una composicion farmaceutica tal y como se reivindica en la reivindicacion 11, para su uso en la prevencion o el tratamiento del cancer.