BR112017008039B1 - Derivados de pirazol como inibidores de nik, seu uso no tratamento ou prevenção de câncer e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PIRAZOL COMO INIBIDORES DE NIK. A presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular a inibidores de cinase indutora de NF-?B (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos e distúrbios autoimunes. A invenção está também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, a processos para preparar tais compostos e composições, e ao uso de tais compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.
Description
[001] A presente invenção se relaciona com agentes farmacêu ticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular com inibidores da cinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes. A invenção está também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, a processos para preparar tais compostos e composições, e ao uso de tais compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.
[002] A presente invenção se relaciona com agentes farma cêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular com inibidores da cinase indutora de NF-kB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para tratamento de doenças tais como câncer e distúrbios inflamatórios. O fator nuclear kappa B (NF- kB) é um fator de transcrição regulando a expressão de vários genes envolvidos na resposta imunitária, proliferação celular, apoptose, e carcinogênese. A ativação da transcrição dependente de NF-kB é uma via de sinalização rigorosamente controlada, através de eventos sequenciais incluindo fosforilação e degradação das proteínas. NIK é uma serina/treonina cinase que regula a ativação da via de NF-kB. Existem duas vias de sinalização de NF-kB, a canônica e a não canônica. A NIK tem um papel em ambas, mas se tem mostrado que é indispensável na via de sinalização não canônica onde fosforila IKKα, levando à proteólise parcial de p100; liberando p52 que depois heterodimeriza com RelB, se transloca para o núcleo e medeia a expressão do gene. A via não canônica é somente ativada por uma mão cheia de ligandos tais como ligandos CD40, fator de ativação de células B (BAFF), ligandos receptores da linfotoxina β e indutor fraco de apoptose do TNF (TWEAK) e se tem mostrado que a NIK é necessária para a ativação da via através destes ligandos. Devido ao seu papel-chave, a expressão de NIK é rigorosamente regulada. Sob condições não estimuladas normais, os níveis da proteína NIK são muito baixos, isto é devido à interação com uma gama de fatores associados a receptores de TNF (TRAF), que são ubiquitina ligases e resultam em degradação de NIK. Acredita-se que, quando a via não canônica é estimulada por ligandos, os receptores ativados competem agora por TRAFs, dissociando os complexos TRAF-NIK e aumentando deste modo os níveis de NIK. (Thu e Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226)
[003] A investigação tem mostrado que o bloqueio da via de sinalização de NF-KB em células cancerígenas pode fazer com que as células parem de se proliferar, morram e se tornem mais sensíveis às ações de outras terapias anticancerígenas. Um papel para NIK tem sido mostrado na patogênese tanto de malignidades hematológicas como de tumores sólidos.
[004] A via de NF-kB é desregulada no mieloma múltiplo devido a uma gama de diversas anormalidades genéticas que levam ao engajamento das vias canônica e não canônica (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. ibid 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Amostras de doentes com mieloma têm frequentemente níveis aumentados de atividade de NIK. Isto pode ser devido a amplificação cromossômica, translocações (que resultam em proteínas NIK que perderam domínios de ligação a TRAF), mutações (no domínio de ligação a TRAF de NIK) ou perda de mutações funcionais de TRAF. Os investigadores mostraram que linhas celulares do mieloma podem ser dependentes de NIK para a proliferação; em estas linhas celulares, se a atividade de NIK for reduzida tanto por shRNA como por inibição do composto, isto leva uma falha na sinalização de NF-KB e à indução da morte celular (Annuziata 2007).
[005] De um modo similar, as mutações em TRAF e os níveis aumentados de NIK têm sido também vistos em amostras de pacientes com linfoma de Hodgkin (HL). Novamente, a proliferação de linhas celulares derivadas de pacientes com HL é suscetível de inibir a função de NIK tanto por shRNA como por compostos (Ranuncolo et al. Blood Primeira Edição Papel, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01- 405951).
[006] Os níveis de NIK são também intensificados em células de leucemia das células T adultas (ATL) e direcionamento de NIK com shRNA reduziu o crescimento de ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129).
[007] Tem sido demonstrado que a oncoproteína de fusão API2- MALT1 criada pela translocação recorrente t(11;18)(q21;q21) no linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) induz a clivagem proteolítica da cinase indutora de NF-kB (NIK) na arginina 325. A clivagem de NIK gera um fragmento de NIK de terminal C que retém a atividade de cinase e que é resistente à degradação proteossômica (devido à perda da área de ligação de TRAF). A presença desta NIK truncada leva à sinalização de NF-kB não canônica constitutiva, adesão intensificada das células B, e resistência à apoptose. Assim, os inibidores de NIK poderiam representar uma nova abordagem de tratamento para linfoma MALT t(11;18)-positivo refratário (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).
[008] NIK se acumula aberrantemente nas células do linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) devido à ativação constitutiva do fator de ativação de células B (BAFF) através da interação com o ligando do estimulador dos linfócitos B (BLyS) autóctones. O acúmulo de NIK em linhas celulares de DLBCL de humano em amostras de tumores de pacientes sugeriu que é provável que a ativação da NIK cinase constitutiva seja um mecanismo de sinalização chave envolvido na proliferação anormal das células do tumor do linfoma. Os ensaios de crescimento mostraram que o uso de shRNA para inibir a expressão da proteína NIK cinase em células de DLBCL tipo GCB e ABC diminuiu o crescimento celular de linfomas in vitro, implicando a ativação da via de NF-KB induzida por NIK como tendo um papel significativo na proliferação de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).
[009] Como mencionado, um papel de NIK na proliferação de células tumorais não está restrito a células hematológicas, existem relatos de que os níveis da proteína NIK são estabilizados em algumas linhas celulares de câncer do pâncreas e como visto na proliferação das células sanguíneas destas linhas de câncer do pâncreas são suscetíveis a tratamento com siRNA de NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). A ativação constitutiva de NF-kB está preferencialmente envolvida na proliferação de linhas celulares do câncer de mama do subtipo basal, incluindo níveis elevados de proteína NIK em linhas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010. 101, 2391-2397). Em tumores de melanoma, a análise de microarranjos de tecido da expressão de NIK revelou que existiu uma elevação estatisticamente significativa na expressão de NIK quando comparada com tecido benigno. Além do mais foram usadas técnicas de shRNA para silenciar NIK, as linhas celulares de melanoma esgotadas em NIK resultantes exibiram proliferação diminuída, apoptose aumentada, progressão do ciclo celular atrasado e crescimento de tumores reduzidos em um modelo de xenoenxerto de camundongo (Thu et al. Oncogene 2011, 1-13). Um grande número de evidências mostrou que NF-KB é frequentemente constitutivamente ativado em espécimens e linhas celulares de tecido cancerígeno de células não pequenas de tecido do pulmão. O esgotamento de NIK por RNAi induziu apoptose e afetou a eficácia de crescimento celular de NSCLC independente da ancoragem.
[0010] Adicionalmente, a investigação tem mostrado que NF-KB controla a expressão de muitos genes envolvidos na inflamação e se descobriu que a sinalização de NF-kB está cronicamente ativa em muitas doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, sepsia e outras. Assim, agentes farmacêuticos capazes de inibir NIK e deste modo reduzir a via de sinalização de NF-kB podem ter um benefício terapêutico para o tratamento de doenças e distúrbios para os quais é observada sobreativação da sinalização de NF-kB.
[0011] A atividade desregulada de NF-kB está associada à inflamação do cólon e câncer, e se tem mostrado que camundongos deficientes em Nlrp12 eram altamente suscetíveis a colite e câncer do cólon associado à colite. Em este contexto, o trabalho mostrou que NLRP12 funciona como um regulador negativo da via de NF-kB através da sua interação e regulação de NIK e TRAF3, e como um ponto de verificação de vias críticas associadas a inflamação e tumorigênese associada a inflamação (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
[0012] O fator de necrose tumoral (TNF)-α é secretado em resposta a estímulos inflamatórios em doenças tais como artrite reumatoide e doença inflamatória do intestino. Em uma série de experiências em células epiteliais do cólon e fibroblastos embrionários de camundongo, o TNF-α medeia tanto a apoptose como a inflamação, estimulando uma cascata inflamatória através da via não canônica da ativação de NF-KB, levando a RelB e p52 nucleares aumentadas. O TNF-α induziu a ubiquitinação de TRAFs, que interage com NIK, levando a níveis aumentados de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).
[0013] As respostas inflamatórias são um componente-chave da doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) como se tem mostrado que a NIK desempenha um papel-chave na exacerbação da doença após infecção com a bactéria Gram-negativa não tipável Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Da mesma forma, a fumaça de cigarro (CS) contém numerosas espécies de oxigênio/nitrogênio reativas, aldeídos reativos, e quinonas, que são considerados como sendo algumas das causas mais importantes da patogênese de doenças pulmonares inflamatórias crônicas, tais como COPD e câncer do pulmão. Têm sido observados níveis aumentados de NIK e p-IKKα em pulmões periféricos de fumadores e pacientes com COPD. Adicionalmente se tem mostrado que NIK endógena é recrutada para locais promotores de genes pró-inflamatórios para induzir modificação pós-translacional de histonas, modificando deste modo os perfis da expressão de genes, em resposta a CS ou TNFα (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). Um rastreio de shRNA foi usado em um modelo in vitro de morte celular induzida por estresse oxidativo (como um modelo de COPD) para interrogar uma biblioteca de siRNA de genoma medicável humano de modo a se identificarem genes que modulam a resposta celular ao estresse. A NIK foi um dos genes identificados em este rastreio como um alvo terapêutico novo potencial para modular a apoptose epitelial em doenças pulmonares crônicas (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).
[0014] Os indivíduos diabéticos podem ser perturbados por uma gama de manifestações adicionais associadas à inflamação. Uma tal complicação é doença cardiovascular e se tem mostrado que existem níveis elevados de p-NIK, p-IKK-α/β e p-lKB-α em tecidos da aorta dos diabéticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De um modo similar se tem mostrado que NIK regula as respostas pró-inflamatórias de células epiteliais tubulares proximais renais através de mecanismos envolvendo TRAF3. Isto sugere um papel para a ativação da via não canônica de NF-KB na modulação de inflamação induzida pela diabetes no epitélio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). O mesmo grupo tem mostrado que NIK desempenha um papel crítico na ativação da via de NF-kB não canônica, induziu resistência muscular esquelética à insulina in vitro, sugerindo que NIK poderia ser um alvo terapêutico importante para o tratamento da resistência à insulina associada a inflamação na obesidade e na diabetes tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
[0015] NF-kB é um componente importante tanto da autoimunidade como da destruição óssea na artrite reumatoide (RA). Camundongos não tendo NIK funcional não têm gânglios linfáticos periféricos, células B e T defeituosas, e têm ativador do receptor da osteoclastogênese estimulada pelo ligando de NF-kB debilitado. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaram o papel de NIK em modelos de murino de artrite inflamatória usando camundongos Nik-/-. O modelo de artrite de transferência para o soro foi iniciado por anticorpos pré-formados e requereu somente neutrófilos intactos e sistemas complemento em recipientes. Enquanto os camundongos Nik-/- tiveram inflamação equivalente àquela dos controles Nik+/+ mostraram significativamente menos osteoclastogênese periarticular e menos erosão óssea. Em contraste, os camundongos Nik-/- foram completamente resistentes à artrite induzida por antigênio (AIA), que requer apresentação de antigênios intactos e função dos linfócitos, mas não nódulos linfáticos. Além disso, a transferência de esplenócitos Nik+/+ ou células T para camundongos Rag2-/- conferiu suscetibilidade a AIA, enquanto a transferência de células Nik-/- não. Os camundongos Nik-/- foram também resistentes a uma forma genética, espontânea de artrite, gerada em camundongos expressando tanto o receptor de células T KRN como H-2g7. O mesmo grupo usou camundongos transgênicos com expressão de linhagem OC de NIK não tendo seu domínio de ligação de TRAF3 (NT3), para demonstrar que a ativação constitutiva de NIK dirige osteoclastogênese e reabsorção óssea intensificadas, tanto em condições basais como em resposta a estímulos inflamatórios (Yang et al. PLoS One 2010, 5, 1-9, e15383). Assim, este grupo concluiu que NIK é importante nos componentes destrutivos imunes e do osso da artrite inflamatória e representa um possível alvo terapêutico para estas doenças.
[0016] Foi também colocada a hipótese de que a manipulação dos níveis de NIK nas células T pode ter valor terapêutico. A atividade de NIK decrescente nas células T pode melhorar significativamente respostas autoimunes e alorrespostas, como GVHD (Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro) e rejeição de transplante, sem enfraquecimento do sistema imunitário tão severamente como fazem os inibidores da ativação de NF-KB canônica.
[0017] WO2010/042337 descreve novos derivados de aminopirimidina de 6-azaindol tendo atividade inibidora de NIK.
[0018] WO2009/158011 descreve álcoois de alquinila como inibidores de cinase.
[0019] WO2012/123522 descreve compostos de álcool propargílico 6,5-heterocíclicos e seu uso.
[0020] A presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I):
e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que
[0021] R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[0022] R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[0023] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquilaC1-4;
[0024] ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3-6cicloalquila ou Het2; em que
[0025] Het2 é uma heterociclila selecionada do grupo de piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por uma alquilaC1-4; ou Het2 é 2-oxo-3-pirrolidinila opcionalmente substituída por uma alquilaC1-4;
[0026] R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[0027] R4a é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[0028] R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[0029] R5 é selecionado do grupo de hidrogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; ciano; alquilaC1-4 substituída por um substituinte selecionado do grupo de - NR5aR5b, -OalquilaC1-4, e Het3; em que
[0030] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados do grupo de hidrogênio e alquilaC1-4;
[0031] Het3 é uma heterociclila selecionada do grupo de piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6 e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[0032] R6 é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[0033] R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que
[0034] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4;
[0035] R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; R9;
[0036] alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e
[0037] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistido por (iii) flúor, (iv) -NR8aR8b, (v) -NR8cC(=O)R8d, (vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b, (xii) -C(=O)NR8aR8b, (xiii) -S(O)2R8d, e (xiv) -S(O)2NR8aR8b;
[0038] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente selecionado do grupo de hidrogênio;
[0039] alquilaC1-6; cicloalquilaC3-6; e alquilaC2-6 substituída por um substituinte selecionado de
[0040] -NR8xR8y, -OH, e -OalquilaC1-4;
[0041] R8d é selecionado do grupo de alquilaC1-6, que pode estar opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de - NR8xR8y, -OH, e -OalquilaC1-4; e cicloalquilaC3-6;
[0042] R8e é selecionado do grupo de alquilaC1-6; cicloalquilaC3-6; e alquilaC2-6 substituída por um substituinte selecionado de -NR8xR8y, - OH, e -OalquilaC1-4;
[0043] em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4;
[0044] R9 é cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1- 4, -OalquilaC1-4,
[0045] alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4;
[0046] e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[0047] AR1 é selecionada do grupo de fenila, tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, - OalquilaC1-4, e -OalquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[0048] Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1- 4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma - OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, e alquilaC1-4 substituída por uma cicloalquilaC3-6;
[0049] Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4, alquilaC1- 4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, e
[0050] C1-4alquila substituída com uma C3-6cicloalquila;
[0051] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[0052] O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui representa flúor, cloro, bromo e iodo.
[0053] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) como usado aqui se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquilaC1-6 contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilaC3-6 contém de 3 a 6 átomos de carbono, e assim por diante.
[0054] O termo "alquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e similares.
[0055] O termo "alquilaC1-6" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos para alquilaC1-4 e n-pentila, n- hexila, 2-metilbutila e similares.
[0056] O termo "alquilaC2-6" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, 2-metilbutila e similares.
[0057] O termo "cicloalquilaC3-6" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa radicais de hidrocarbonetos saturados cíclicos tendo de 3 a 6 átomos de carbono tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[0058] O termo "alquilaC1-6 substituída por um ou mais substituintes" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquilaC1-6 como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio estão substituídos por outro grupo. O termo inclui portanto alquilaC1-6 monossubstituída e igualmente alquilaC1-6 polissubstituída. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte, logo a alquilaC1-6 totalmente ou parcialmente substituída pode ter um, dois, três ou mais substituintes. Exemplos de tais grupos em que o substituinte é, por exemplo, flúor incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, trifluoroetila e similares.
[0059] Em geral, sempre que o termo "substituído" é usado na presente invenção, se pretende, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, em particular de 1 a 4 hidrogênios, mais em particular de 1 a 3 hidrogênios, preferencialmente 1 ou 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído" estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.
[0060] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos quimicamente estáveis. "Composto estável" se destina a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.
[0061] C(O) ou C(=O) representa uma fração carbonila.
[0062] S(O)2 ou SO2 representa uma fração sulfonila.
[0063] Os substituintes abrangidos pelo termo "Hetx" (onde x é um número inteiro), "heterociclila" ou "heteroarila" podem estar anexados ao restante da molécula da Fórmula (I) através de qualquer carbono ou heteroátomo do anel disponível como apropriado, se não de outro modo especificado.
[0064] "AR1" pode estar anexado ao restante da fórmula da Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono do anel apropriado ou através de um grupo "NH" (por exemplo, em pirrolila, pirazolila, imidazolila) como apropriado, se não de outro modo especificado.
[0065] Sempre que os substituintes forem representados por estrutura química, "---" representa a ligação de anexação ao restante da molécula da Fórmula (I).
[0066] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
[0067] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer fórmula (por exemplo, Fórmula (I)), cada definição é independente.
[0068] O termo "sujeito" como usado aqui se refere a um animal, preferencialmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferencialmente um humano, que é ou foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.
[0069] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou reversão dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
[0070] O termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, a partir das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0071] O termo "tratamento", como usado aqui, se destina a se referir a todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.
[0072] O termo "composto(s) da (presente) invenção" ou "composto(s) de acordo com a (presente) invenção", como usado aqui, se destina a incluir os compostos da Fórmula (I), e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos dos mesmos.
[0073] Conforme usado no presente documento, qualquer fórmula química com ligações mostradas apenas como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[0074] Anteriormente e doravante, o termo "composto(s) da Fórmula (I)" se destina a incluir os seus tautômeros e as suas formas estereoisoméricas.
[0075] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.
[0076] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção tanto como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[0077] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.
[0078] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultando de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, devido a grande impedimento estérico. Todas as formas atropisoméricas dos compostos da Fórmula (I) se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[0079] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisômeros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z.
[0080] Os substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter tanto a configuração cis como trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.
[0081] Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.
[0082] O significado de todos estes termos, isto é, enantiômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita.
[0083] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração no átomo assimétrico é especificada tanto por R como por S. Os estereoisómeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana.
[0084] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais preferencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 %, dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.
[0085] Alguns dos compostos de acordo com a Fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na Fórmula (I) acima, se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção. Resulta que um único composto pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.
[0086] Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção se referem como "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.
[0087] Reciprocamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada.
[0088] Além do mais, onde os compostos da invenção transportarem uma fração ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinoterrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.
[0089] Ácidos representativos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido beta-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (- )-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico,
[0090] ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometilsulfônico, e ácido undecilênico.
[0091] Bases representativas que podem ser usadas na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem as, mas não estão limitadas às seguintes: amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietil-amino)-etanol, etanolamina, etileno-diamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
[0092] Reciprocamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas formas de ácido livre por tratamento com um ácido apropriado.
[0093] O termo solvato compreende as formas de adição de solvente bem como os seus sais que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
[0094] No enquadramento deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, quer ocorrendo naturalmente, quer produzidos sinteticamente, quer com abundância natural, quer em uma forma isotopicamente enriquecida. Os compostos radiomarcados da Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo de 2H (D), 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H. Em particular, os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[0095] A presente invenção se relaciona em particular com compostos da Fórmula (I) como definida aqui, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que
[0096] R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[0097] R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[0098] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, e pirimidinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquilaC1-4;
[0099] ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma
[00100] cicloalquilaC3-6; em que
[00101] R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00102] R4a é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00103] R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00104] R5 é selecionada a partir do grupo consistido por hidrogênio;
[00105] R6 é selecionada a partir do grupo consistido por hidrogênio;
[00106] R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que
[00107] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4;
[00108] R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e alquilaC2-6 substituída por um ou mais substituintes de - OR8f;
[00109] R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6;
[00110] R9 é cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1- 4, -OalquilaC1-4,
[00111] alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4;
[00112] e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00113] AR1 é selecionada do grupo de fenila, tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, - OalquilaC1-4, e -OalquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00114] Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1- 4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma - OalquilaC1-4, e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00115] Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4, e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00116] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00117] A presente invenção se relaciona em particular com compostos da Fórmula (I) como definida aqui, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que
[00118] R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00119] R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[00120] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, e isotiazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquilaC1-4; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquilaC3-6; em que
[00121] R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00122] R4a é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00123] R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00124] R5 é selecionada a partir do grupo consistido por hidrogênio;
[00125] R6 é selecionada a partir do grupo consistido por hidrogênio;
[00126] R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que
[00127] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4;
[00128] R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e alquilaC2-6 substituída por um ou mais substituintes de - OR8f;
[00129] R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6;
[00130] R9 é cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1- 4, -OalquilaC1-4,
[00131] alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4;
[00132] e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00133] AR1 é selecionada do grupo de fenila, tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, - OalquilaC1-4, e -OalquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00134] Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1- 4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma -Oal- quilaC1-4, e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00135] Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4, e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00136] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00137] A presente invenção se relaciona em particular com compostos da Fórmula (I) como definida aqui, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que
[00138] R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4;
[00139] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[00140] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tiazolila, oxadiazolila, isoxazolila, e pirimidinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de alquilaC1-4;
[00141] ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma
[00142] cicloalquilaC3-6;
[00143] R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00144] R4a é hidrogênio;
[00145] R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00146] R5 é hidrogênio;
[00147] R6 é hidrogênio;
[00148] R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que
[00149] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio;
[00150] R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituinte de Het5; e alquilaC2-6 substituída com um ou mais substituintes de -OR8f;
[00151] R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6;
[00152] Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquilaC1-4 e cicloalquilaC3-6;
[00153] Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de tetra- hidrofuranila e oxetanila;
[00154] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00155] A presente invenção se relaciona em particular com compostos da Fórmula (I) como definida aqui, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que
[00156] R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4;
[00157] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[00158] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tiazolila, oxadiazolila, e isoxazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de alquilaC1-4;
[00159] ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma
[00160] cicloalquilaC3-6;
[00161] R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00162] R4a é hidrogênio;
[00163] R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00164] R5 é hidrogênio;
[00165] R6 é hidrogênio;
[00166] R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que
[00167] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio;
[00168] R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituinte de Het5; e alquilaC2-6 substituída com um ou mais substituintes de -OR8f;
[00169] R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6;
[00170] Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquilaC1-4 e cicloalquilaC3-6;
[00171] Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de tetra- hidrofuranila e oxetanila;
[00172] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00173] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: (a) R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4;
[00174] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[00175] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tiazolila, oxadiazolila, e isoxazolila,
[00176] cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de alquilaC1-4;
[00177] ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma
[00178] cicloalquilaC3-6; (b) R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; (c) R4a é selecionado do grupo de hidrogênio; (d) R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; (e) R5 é selecionado do grupo de hidrogênio; (f) R6 é selecionado do grupo de hidrogênio; (g) R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b;
[00179] (h) R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio; (i) R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituinte de Het5; e alquilaC2-6 substituída com um ou mais substituintes de -OR8f; (j) R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6; (k) Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquilaC1-4 e cicloalquilaC3-6; (l) Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de tetra- hidrofuranila e oxetanila;
[00180] A presente invenção se relaciona em particular com compostos da Fórmula (I) como definida aqui, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que
[00181] R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4;
[00182] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4 e Het1;
[00183] Het1 é tiazolila;
[00184] R3 é hidrogênio;
[00185] R4a é hidrogênio;
[00186] R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00187] R5 é hidrogênio;
[00188] R6 é hidrogênio;
[00189] R7 é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio;
[00190] R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6; e alquilaC2-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de -OR8f;
[00191] R8f é alquilaC1-6;
[00192] Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída no átomo de nitrogênio por uma alquilaC1-4;
[00193] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00194] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: (a) R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; (b) R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; e Het1; (c) Het1 é tiazolila; (d) R3 é hidrogênio; (e) R4a é hidrogênio; (f) R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; (g) R5 é hidrogênio; (h) R6 é hidrogênio; (i) R7 é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; (j) R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6; e alquilaC2-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de -OR8f; (k) R8f é alquilaC1-6; (l) Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída no átomo de nitrogênio por uma alquilaC1-4.
[00195] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é hidrogênio; R4a é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio.
[00196] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00197] R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00198] R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1.
[00199] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00200] R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00201] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1.
[00202] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00203] R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor;
[00204] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[00205] ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma
[00206] cicloalquilaC3-6 ou um grupo Het2.
[00207] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00208] R1 é alquilaC1-4;
[00209] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e Het1.
[00210] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00211] R1 é alquilaC1-4.
[00212] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00213] R1 é alquilaC1-4;
[00214] R2 é selecionado a partir do grupo consistido por C1-4alquila e C3-6cicloalquila.
[00215] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00216] R1 é alquilaC1-4;
[00217] R2 é alquilaC1-4.
[00218] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00219] R1 é alquilaC1-4;
[00220] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e tiazolila.
[00221] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00222] R1 é alquilaC1-4;
[00223] R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e Het1;
[00224] Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tiazolila, oxadiazolila, e isoxazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de alquilaC1-4.
[00225] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1 é tiazolila.
[00226] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tiazolila, oxadiazolila, e isoxazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de alquilaC1-4.
[00227] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquilaC3-6 ou um grupo Het2.
[00228] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma C3-6cicloalquila.
[00229] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo Het2.
[00230] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4a é hidrogênio; R5 é hidrogênio; e R6 é hidrogênio.
[00231] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[00232] R3 é hidrogênio ou halo.
[00233] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het5 está anexada ao restante da molécula através de um átomo de carbono.
[00234] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais está substituída em um átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4, e alquilaC1-4substituída por um ou mais substituintes de flúor.
[00235] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquilaC1-4 e cicloalquilaC3-6.
[00236] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída no átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de alquilaC1-4 e cicloalquilaC3-6.
[00237] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída no átomo de nitrogênio por um de substituinte de alquilaC1-4.
[00238] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, e isotiazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquilaC1-4.
[00239] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de -SO2alquilaC1-6; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e
[00240] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistido por (iii) flúor, (iv) -NR8aR8b, (v) -NR8cC(=O)R8d, (vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b, (vii) -NR8cC(=O)OR8e, (viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b, (ix) -NR8cS(=O)2R8d, (x) -OR8f, (xi) -OC(=O)NR8aR8b, (xii) -C(=O)NR8aR8b, (xiii) -S(O)2R8d, e (xiv) -S(O)2NR8aR8b.
[00241] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por uma Het5; e alquilaC2-6 substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -NR8aR8b, e -OR8f, em que R8a, R8b e R8f são cada um independentemente selecionados do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6.
[00242] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8a, R8b e R8f são cada um independentemente selecionados do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6.
[00243] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente selecionados do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6.
[00244] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; alquilaC3-6 opcionalmente substituída por uma -OalquilaC1-4; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistido por (iii) flúor, (iv) -NR8aR8b, (v) -NR8cC(=O)R8d, (vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b, (vii)-NR8cC(=O)OR8e, (viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b, (ix) -NR8cS(=O)2R8d, (x) -OR8f, (xi) -OC(=O)NR8aR8b, (xii) -C(=O)NR8aR8b, (xiii) -S(O)2R8d, e (xiv) -S(O)2NR8aR8b.
[00245] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R9 é
[00246] cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída por uma - OalquilaC1-4.
[00247] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e alquilaC2-6 substituída por um ou mais substituintes de -OR8f.
[00248] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de Het4; e alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5.
[00249] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8f é
[00250] hidrogênio ou alquilaC1-6.
[00251] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8f é
[00252] C1-6alquila.
[00253] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
[00254] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado do grupo de hidrogênio, -CH3, -CH(CH3)2,
[00255] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras formas de realização, em que R8 é diferente de hidrogênio.
[00256] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras formas de realização, em que R7 é diferente de hidrogênio.
[00257] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R7 é selecionado do grupo de halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b.
[00258] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R7 é selecionado do grupo de halogêneo; alquilaCi-4; e -NH2.
[00259] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4b é diferente de flúor.
[00260] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4b é hidrogênio.
[00261] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4b é flúor.
[00262] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het5 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível.
[00263] Compostos específicos de acordo com a invenção incluem:
tautômeros e formas estereoisoméricas dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00264] Compostos mais específicos de acordo com a invenção incluem:
seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
[00265] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos daqueles que são versados na técnica. Os seguintes esquemas se destinam somente a representar exemplos da invenção e não se destinam de forma alguma a ser um limite da invenção.
[00266] Para clareza, somente um regioisômero específico dos intermediários é mostrado nos esquemas gerais. No entanto, a pessoa perita se aperceberá que alguns intermediários podem aparecer como misturas de regioisômeros como é também claro a partir dos exemplos na parte experimental específica.
[00267] Aqui, o termo "Me" significa metila, "DMF" significa N,N- dimetilformamida, "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paládio, "Boc" significa
[00268] t-butoxicarbonila, "[Ir(OMe)cod]2" significa dímero de (1,5- ciclo-octadieno)(metóxi)irídio (I) (também bis(1,5-ciclo-octadieno)di-μ- metoxidi-irídio (I)), "TFA" significa ácido trifluoroacético, "SEM" significa 2-(trimetilsilil)etoxi]-metila, "TBAF" significa fluoreto de tetrabutilamônio, "THF" significa tetra-hidrofurano, "PdCl2(dppf)" significa [1,1'-bis(difenilfosfino-P)ferroceno]dicloropaládio, "KOAc" significa acetato de potássio e "Ts" significa tosila.
[00269] O esquema 1 ilustra métodos de preparação de compostos da Fórmula (Ia), em que R1-R8 são como definidos na Fórmula (I). Os intermediários da Fórmula (IIa), em que PG1 é um grupo protetor adequado, tal como uma Boc ou SEM, podem ser tratados com reagentes, tais TBAF em THF, com aquecimento, ou TFA em DCM, para originar compostos da Fórmula (Ia). Esquema 1
[00270] O Esquema 2 ilustra métodos alternativos de preparação de compostos da Fórmula (Ia), em que R1-R8 são como definidos na Fórmula (I). Os intermediários da Fórmula (IIIa), em que L1 é um grupo lábil adequado tal como cloro ou bromo, podem ser acoplados com alquinas da Fórmula (Iv) sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisado por paládio, usando por exemplo Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para originar compostos da Fórmula (Ia). Esquema 2
[00271] O Esquema 3 ilustra métodos de preparação de compostos da Fórmula (Ib), em que R1-R7 são como definidos na Fórmula (I) e R8 é hidrogênio. Os intermediários da Fórmula (IIb), em que PG1é um grupo protetor adequado, tal como SEM, e PG2 é um grupo protetor adequado, tal como Ts, podem ser tratados com um reagente adequado, tal como TBAF em THF, para originar compostos da Fórmula (Ib). Esquema 3
[00272] Compostos adicionais da Fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos das Fórmulas (Ia) e (Ib) por elaboração de grupos funcionais presentes. Tal elaboração inclui, mas não está limitada a, hidrólise, redução, oxidação, alquilação, amidação e desidratação. Tais transformações podem em alguns casos requerer o uso de grupos protetores.
[00273] Os intermediários da Fórmula (IIa), em que R1-R8 são como definidos na Fórmula (I) e PG1 é um grupo protetor adequado, podem ser preparados por reação de intermediários da Fórmula (IIIb) em que L1 é um grupo lábil adequado tal como cloro ou bromo, com alquinas da Fórmula (IV) sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisado por paládio, usando por exemplo Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento (Esquema 4). Esquema 4
[00274] Os intermediários da Fórmula (IIb), em que R1-R7 são como definidos na Fórmula (I), PG1 e PG2 são grupos protetores adequados, podem ser preparados por meio de um acoplamento de Sonogashira catalisado por paládio de intermediários da Fórmula (IIIc), em que L1 é um grupo lábil adequado tal como cloro ou bromo, com alquinas da Fórmula (IV), usando um catalisador de paládio adequado, catalisador de cobre, base e solvente (por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI, trietilamina e acetonitrila, respectivamente) (Esquema 5). Esquema 5
[00275] Alquinos da Fórmula (IV) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Esquema 6
[00276] O Esquema 6 ilustra métodos de preparação de intermediários das Fórmulas (IIIb) e (IIIa) a partir de intermediários da Fórmula (IIIc). Intermediários da Fórmula (IIIc), em que R3-R7 são como definidos acima, PG1 é Boc, PG2 é Ts e L1 é um grupo protetor adequado, podem ser seletivamente desprotegidos na presença de um reagente adequado, tal como TBAF em THF, para fornecer intermediários da Fórmula (V). Os intermediários da Fórmula (V) podem ser reagidos em uma variedade de modos para originar intermediários da Fórmula (IIIb). Por exemplo, a N-alquilação de (V) por tratamento com um agente alquilante apropriado da Fórmula (VI) em que L2 é um grupo lábil adequado, por exemplo, ésteres de sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato, ou triflato), ou haletos de alquila (por exemplo, bromo ou iodo), na presença de uma base adequada tal como NaH ou K2CO3, em um solvente apropriado tal como DMF, origina intermediários da Fórmula (IIIb). Intermediários da Fórmula (V) podem ser depois alquilados por reação com um epóxido, por exemplo, 1,2-epóxi-2-metilpropano, empregando uma base adequada tal como NaH, em um solvente apropriado tal DMF. Alternativamente, os intermediários da Fórmula (V) podem ser reagidos com álcoois, em que R8 é alquilaC1-6 ou alquilaC2-6 opcionalmente substituída como em R8 na Fórmula (I), sob condições de reação de Mitsunobu padrão para originar intermediários da Fórmula (IIIb). Além do mais, o intermediário da Fórmula (V) pode ser reagido com cloretos de sulfonila, em um solvente apropriado tal como DMF, na presença de uma base adequada tal como NaH, para originar intermediários da Fórmula (IIIb), em que R8 é -SO2alquilaC1-6 opcionalmente substituída como em R8 na Fórmula (I). Os intermediários da Fórmula (IIIa) podem ser preparados a partir de intermediários da Fórmula (IIIb), usando os métodos descritos acima para a preparação de compostos da Fórmula (Ia) a partir de intermediários da Fórmula (IIa). Esquema 7
[00277] Os intermediários da Fórmula (IIIb), em que R3-R8 são como definidos na Fórmula (I), PG1 é um grupo protetor adequado e L1 é um grupo lábil adequado, podem ser também preparados de acordo com o esquema 7. O aquecimento de intermediários da Fórmula (VIIa) com o boronato de pirazol apropriado da Fórmula (VIII), protegido com um grupo protetor adequado, tal como SEM, sob condições de acoplamento de Suzuki catalisado por paládio, usando por exemplo PdCl2(dppf), K2CO3 em água e DMF como um solvente, origina intermediários da Fórmula (IIIb). Esquema 8
[00278] Os intermediários da Formula (IIIc), em que R3-R7 são como definidos na Fórmula (I), PG1 e PG2 são grupos lábeis adequados, e L1 é um grupo lábil apropriado, podem ser preparados a partir de intermediários das Fórmulas (VIIb) e (VIII), usando os métodos descritos acima para a preparação de intermediários da Fórmula (IIIb) a partir de intermediários das Fórmulas (VIIa) e (VIII) (Esquema 8). Esquema 9
[00279] O Esquema 9 ilustra métodos de preparação de intermediários das Fórmulas (VIIa) e (VIIb), em que R3-R5 e R8 são como definidos na Fórmula (I), PG2 é um grupo lábil adequado e L1 é um grupo lábil adequado. O tratamento de intermediários da Fórmula (IX) com uma mistura de iodo e hidróxido de potássio em um solvente adequado tal como DMF origina intermediários da Fórmula (X). Os intermediários da Fórmula (VIIa) podem ser preparados a partir de intermediários da Fórmula (X), usando os métodos descritos acima para a preparação de intermediários da Fórmula (IIIb) a partir de intermediários das Fórmulas (V) e (VI). Os intermediários da Fórmula (X) podem ser convertidos em intermediários da Fórmula (VIIb), em que R3-R5 e L1 são como definidos acima, e PG2 é Ts, por reação com cloreto de tosila, em um solvente apropriado tal como DMF, na presença de uma base adequada tal como NaH. Esquema 10
[00280] O esquema 10 ilustra um método adicional para preparação de intermediários da Fórmula (IIIb), em que R3-R8 são como definidos na Fórmula (I), PG1 é um grupo lábil adequado e L1 é um grupo lábil adequado. Os intermediários da Fórmula (XI) podem ser preparados a partir de intermediários da Fórmula (IX), usando os métodos descritos acima para a preparação de intermediários da Fórmula (IIIb) a partir de intermediários das Fórmulas (V) e (VI). O aquecimento de intermediários da Fórmula (XI) com uma espécie de borano apropriada, tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, sob condições catalisadas por Irídio usando por exemplo [Ir(OMe)cod]2 com um ligando apropriado, e ciclohexano como solvente, origina boronatos da Fórmula (XII). Por seu turno, o aquecimento de boronatos da Fórmula (XII) com pirazóis da Fórmula (XIII), em que L3 é um grupo lábil adequado tal como cloro ou bromo e PG1 é um grupo protetor adequado tal como SEM, sob condições de acoplamento de Suzuki catalisado por paládio usando, por exemplo, PdCl2(dppf), K2CO3 em água e DMF como solvente, origina intermediários da Fórmula (IIIb).
[00281] Os indóis da Fórmula (IX) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Esquema 11
[00282] O Esquema 11 ilustra um método de preparação de intermediários da Fórmula (VIII), em que R6 e R7 são como definidos na Fórmula (I) e PG1 é um grupo lábil adequado. O aquecimento de pirazóis da Fórmula (XIII), em que L3 é um grupo lábil adequado tal como cloro ou bromo, com a espécie de borano apropriada, tal como bis(pinacolato)diborano, sob condições catalisadas por paládio usando por exemplo PdCl2(dppf), base de KOAc, em DMF como um solvente, origina boronatos de pirazol da Fórmula (VIII). Esquema 12
[00283] O Esquema 12 ilustra um método adicional para preparação de boronatos de pirazol da Fórmula (VIII). O aquecimento de intermediários da Fórmula (XIV), em que R6 e R7 são como definidos na Fórmula (I) e PG1 é um grupo lábil adequado, com uma espécie de borano apropriada, tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, sob condições catalisadas por Irídio usando por exemplo [Ir(OMe)cod]2 com um ligando apropriado, e ciclohexano como solvente, origina boronatos de pirazol da Fórmula (VIII).
[00284] Um versado na técnica apreciará que podem ser aplicáveis métodos alternativos para preparação de intermediários da Fórmula (VIII), por exemplo, permuta halogênio-metal e extinção subsequente com eletrófilos de boro tais como borato de tri-isopropila. Os pirazóis das Fórmulas (XIII) e (XIV) podem ter origem em fornecedores comerciais ou ser sintetizados por aqueles versados na técnica empregando métodos descritos na literatura [J. Elguero, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Pergamon Press: Oxford, 1996, Vol. 3, Editores: A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. V. Scriven; Fustero et al. Chem. Rev., 2011, 111, 6984-7034].
[00285] Será apreciado que quando existem grupos funcionais apropriados, os compostos de várias fórmulas ou quaisquer intermediário utilizados na sua preparação podem ser adicionalmente derivatizados por um ou mais métodos de síntese convencionais utilizando reações de condensação, substituição, oxidação, redução, ou clivagem. Abordagens de substituição particulares incluem procedimentos de alquilação, arilação, heteroarilação, acilação, sulfonilação, halogenação, nitração, formilação e acoplamento convencionais.
[00286] Os compostos da Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da Fórmula (I) contendo um átomo de nitrogênio básico podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados das mesmas por alcalinos. Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de início apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente.
[00287] Na preparação de compostos da presente invenção pode ser necessária proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários. A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos protetores amino adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoracetila, t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetileneoxicarbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos protetores e seus usos ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley, Hoboken, Nova Jérsia, 2007.
[00288] Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais de início comercialmente disponíveis usando os métodos gerais ilustrados aqui.
[00289] Descobriu-se que os compostos da presente invenção inibem a cinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14). Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser úteis para tratamento ou prevenção de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser uteis no tratamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, a referida malignidade hematológica é selecionada do grupo consistindo em mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, linfoma difuso de grandes células B e linfoma das células do manto, em uma modalidade particular linfoma das células do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado a partir do grupo consistido por câncer do pâncreas, câncer da mama, melanoma e câncer de células não pequenas do pulmão.
[00290] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de células não pequenas do pulmão e carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer escamoso do pulmão), esôfago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores do estroma gastrointestinal), colo do útero, endométrio, tiroide, próstata, ou pele (por exemplo, carcinoma das células escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer da pituitária, um tumor hematopoiético da linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma das células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma das células do manto), linfoma/leucemia de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético da linhagem mieloide, por exemplo, leucemias, leucemias mieloides crônica e agudas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplásica, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tiroide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.
[00291] Consequentemente, a invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I), os seus tautômeros e as suas formas estereoisoméricas, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos, para uso como um medicamento.
[00292] A invenção se relaciona também com o uso de um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento.
[00293] A presente invenção se relaciona também com um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para uso no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de distúrbios associados à disfunção da cinase indutora de NF-KB em um mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da cinase indutora de NF-kB.
[00294] Igualmente, a presente invenção se relaciona com o uso de um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de distúrbios associados à disfunção da cinase indutora de NF-KB em um mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da cinase indutora de NF-kB.
[00295] A invenção se relaciona também com um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[00296] A invenção se relaciona também com um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[00297] A invenção se relaciona também com o uso de um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.
[00298] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferencialmente humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[00299] Tendo em vista a utilidade dos compostos da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, é proporcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[00300] O referido método compreende a administração, isto é, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente administração oral, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, a animais de sangue quente, incluindo humanos.
[00301] Portanto, a invenção se relaciona também com um método para o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a invenção a um paciente com sua necessidade.
[00302] Um versado na técnica reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é a quantidade suficiente para ter atividade terapêutica e que esta quantidade varia inter alias, dependendo do tipo de doença, da concentração do composto na formulação terapêutica, e da condição do paciente. Geralmente, a quantidade de um composto da presente invenção a ser administrada como um agente terapêutico para tratamento dos distúrbios referidos aqui será determinado caso a caso por um médico assistente.
[00303] Aqueles versados no tratamento de tais doenças poderiam determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz irá desde cerca de 0,005 mg/kg até 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso do corpo, mais em particular desde 0,01 mg/kg até 25 mg/kg de peso do corpo, preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 15 mg/kg, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente desde cerca de
[00304] 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg, muito preferencialmente desde cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso do corpo. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico pode variar caso a caso, por exemplo, com o composto particular, a rota de administração, a idade e condição do recipiente, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado. Um método de tratamento pode também incluir administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Em estes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui em baixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.
[00305] A presente invenção proporciona também composições para prevenção ou tratamento dos distúrbios referidos aqui. As referidas composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um tautômero ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00306] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado sozinho é preferencial apresentá-lo como uma composição farmacêutica. Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O veículo ou diluente tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus recipientes.
[00307] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo, usando métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, na forma de base ou forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração sistêmica, tal como administração oral, percutânea ou parentérica; ou administração tópica, tal como através de inalação, um pulverizador nasal, colírios ou através de um creme, gel, xampu ou similares. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo compreenderá usualmente água estéril pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhável adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um curativo transdérmico, como um adesivo ou como uma pomada.
[00308] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada na especificação e reivindicações aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e seus múltiplos segregados.
[00309] Os presentes compostos podem ser usados para administração sistêmica tal como administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica tal como através de inalação, um pulverizador nasal, colírios ou através de um creme, gel, xampu ou similares. Os compostos são preferencialmente administrados oralmente. A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratado, da idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e estado físico geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles versados na técnica. Além do mais é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção.
[00310] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de acordo com a presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto de acordo com a presente invenção e cada um dos agentes terapêuticos adicionais em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de acordo com a presente invenção e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.
[00311] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem, mas não estão limitados a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, proteínas ligadas a proteína de paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I, tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecanoo, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisomerase II tais como derivados de epipodofilotoxinas ou podofilotoxinas antitumorais, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - vinca alcaloides antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; - derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracil, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracila; - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - derivados de etracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glucocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; - antagonistas de receptores do estrogênio ou moduladores ou inibidores de receptores do estrogênio seletivos, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores da aromatase, tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido retinoico (RAMBA), por exemplo, acutano; - inibidores da DNA metiltransferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina; - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico; - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabolitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosídeo ou metotrexato de citosina, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestatina, colquicinas ou nocodazol; - inibidores de cinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - inibidores de histona deacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoílanilida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostat, tricostatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS-341, MLN .41 ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores da telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat; - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK; - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína; - Trióxido arsénico; - Asparaginase; - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona; - Agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase; - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737; - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040; - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermin; - um inibidor esteroide de citocromo P450 17alfa- hidroxilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
[00312] Portanto, uma modalidade da presente invenção se relaciona com um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.
[00313] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em este último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e ordem de administração e as quantidades e regimes de dosagem respectivos preferenciais para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, sua rota de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada aqui.
[00314] A razão de pesos entre o composto de acordo com a invenção e o um ou mais outros agente(s) anticancerígeno(s) quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa perita na técnica. As referidas razão e dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles versados na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[00315] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00316] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00317] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecan em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00318] A podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrada em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00319] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente vomblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, particularmente para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2, e para vinorelbina em cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00320] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1.000 a 2.500 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00321] Os agentes de alquilação tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00322] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00323] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da condição sendo tratada. O tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.
[00324] Os anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00325] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[00326] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a presente invenção.
[00327] Vários métodos para preparação dos compostos desta invenção são ilustrados nos seguintes exemplos. A não ser que de outro modo notado, todos os materiais de início foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.
[00328] Aqui, o termo "Boc" significa tert-butoxicarbonila, "DCE" significa 1,2-dicloroetano, "Cs2CO3" significa carbonato de césio, "DCM" significa diclorometano, "BEH" significa híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "DIAD" significa di- isopropilazodicarboxilato, "DIPEA" significa di-isopropiletilamina, "DMAP" significa N,N-dimetilpiridin-4-amina, "DMF" significa N,N- dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "UPLC" cromatografia líquida de ultra desempenho, "LC" significa cromatografia líquida, "EtOAc" significa acetato de etila, "flash-NH2" significa coluna com fraca permuta ânions com sílica e polipropilamino ISOLUTE®, "HPLC" significa cromatografia líquida de elevado desempenho, "LCMS" significa cromatografia líquida/espectroscopia de massa, "MeCN" significa acetonitrila, "MeOH" significa metanol, "Tr'" significa tempo de retenção, "ISOLUTE® SCX-2 SPE" significa coluna com forte permuta de cátions com sílica e ácido propilsulfônico ISOLUTE®, "SEM" significa 2-(trimetilsilil)etoxi]-metila, "TBAF" significa fluoreto de tetrabutilamônio, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "Na2SO4" significa sulfato de sódio, "HATU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-triazolopiridín-1-io, "SFC" significa cromatografia com fluido supercrítico, e "THF" significa tetra-hidrofurano.
[00329] Nas estruturas dos intermediários e dos compostos da presente invenção, deutério (2H) é representado pelo símbolo químico D.
[00330] Alguns intermediários estão indicados na parte experimental como aparecendo como misturas de regioisômeros (isômeros de posição). Isto significa que existem duas ou mais posições no intermediário às quais o substituinte pode estar anexado, e que o intermediário referido é na realidade uma mistura de potenciais produtos diferentes formados durante a síntese. Por exemplo, o intermediário 6
que está indicado como ums mistura de regioisômeros, é uma mistura de 
[00331] Os intermediários foram obtidos como misturas de regioisômeros ou como regioisômeros únicos. A pessoa perita se aperceberá que misturas de regioisômeros podem ser facilmente separadas em regioisômeros únicos se desejado por métodos bem conhecidos pela pessoa perita e como ilustrado para alguns intermediários nas seções em baixo. Preparação de intermediários Exemplo A1 a) Preparação de intermediário 1
[00332] Uma solução agitada de (metildifenilsilil)acetileno (2,0 mL, 9,08 mmol) em THF anidro (40 mL) sob uma atmosfera de árgon a - 78°C foi tratada com uma solução de n-butillítio em hexanos a 1,6 M (6,25 mL, 10,0 mmol) mantendo a temperatura abaixo de -70°C. Após 1 hora, a mistura foi tratada com acetona-d6 (0,79 mL, 10,91 mmol) e a mistura resultante agitada a 0 °C durante 1,5 horas. A mistura foi extinta pela adição de água e particionada entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e ciclohexano (0:1 a 3:7 por volume), para originar o produto desejado como um óleo incolor (2,51 g, 96 %). Exemplo A2 a) Preparação do intermediário 2
[00333] Uma mistura agitada de iodo (0,21 g, 1,66 mmol) pirazol-d4 (0,20 g, 2,77 mmol) e MeCN (3,0 mL) à temperatura ambiente foi tratada com nitrato cérico de amônio (0,91 g, 1,66 mmol) e a mistura resultante agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre solução aquosa de bissulfeto de sódio a 5 % e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 3:7 por volume), para originar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,26 g, 47 %). LCMS (Método B): Tr = 2,12 min, m/z + = 197. b) Preparação do intermediário 3
[00334] Uma solução agitada do intermediário 2 (0,26 g, 1,32 mmol) em DMF (3,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 °C foi tratada com hidreto de sódio (0,06 g, 1,58 mmol, 60% em óleo mineral). Após 15 minutos, a mistura foi tratada com cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,26 mL, 1,45 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de pentano e EtOAc (1:0 a 4:1 em volume), para originar o produto desejado como um óleo amarelo (0,29 g, 91%). LCMS (Método B): Tr= 4,09 min, m/z + = 327. Exemplo A3 a) Preparação dos intermediários 4a, 4b e 4c
[00335] Uma solução desgaseificada de intermediário 10 (50,0 g, 161 mmol) em THF anidro (400 mL) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de isopropilmagnésio a 2,0 M em THF (121 mL, 242 mmol). Após agitação durante 1 hora, 2-metóxi-4,4,5,5-tetrametil- dioxaborolano (50,9 g, 322 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e particionada entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:1 em volume), para originar 4a como um óleo incolor (57,6 g, 100%, mistura de dois regioisômeros). Os regioisômeros 4b e 4c (regioquímica dos grupos SEM assumida para os intermediários 4b e 4c) foram isolados a partir da mistura isomérica 4a por purificação por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e éter de petróleo (b.p. 40-60 °C) (1:100 a 1:10 em volume).
[00336] O intermediário 5 foi preparado por um protocolo de reação análogo como descrito no Exemplo A3 usando o material de início apropriado (Tabela 1). Tabela 1:
Exemplo A4 a) Preparação de intermediário 6 
[00337] Uma mistura de éster de pinacol do ácido 3-metilpirazol-4- borônico (0,50 g, 2,40 mmol), cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,53 mL, 3,00 mmol) e DIPEA (1,3 mL, 7,21 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para originar o produto desejado como um óleo marrom-pálido (0,81 g, 100 %, mistura de dois regioisômeros). LCMS (Método D): Tr= 4,21 e 4,32 min, m/z + = 339. b) Preparação de intermediário 7
[00338] Uma suspensão desgaseificada do intermediário 51 (0,50 g, 1,43 mmol), intermediário 6 (0,65 g, 1,93 mmol), [1,1‘-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) (0,12 g, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (0,39 g, 2,86 mmol) em DMF (5,5 mL) e água (1,4 mL) foi aquecida a 50 °C durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano EtOAc (19:1 a 7:3 em volume), para originar o produto desejado como um óleo marrom- pálido (0,18 g, 28%, mistura de dois regioisômeros). LCMS (Método D): Tr= 4,53 e 4,61 min, m/z + = 434/436.
[00339] Os intermediários 8 a 10 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 6 usando o material de início apropriado (Tabela 2). Tabela 2:
[00340] Os intermediários 11 a 15 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 7 usando os materiais de início apropriados (Tabela 3). Tabela 3:
Exemplo A5 a) Preparação do intermediário 16 
[00341] Uma solução agitada de 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (2,5 g, 11,7 mmol) em DMF (30 mL) à temperatura ambiente foi tratada com hidróxido de potássio (2,5 g, 44,6 mmol). Após 10 minutos, iodo (4,45 g, 17,5 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 18 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados solução aquosa de metabissulfito de sódio a 5% e salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e ciclohexano (0:1 a 3:2 em volume), para originar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,88 g, 47%). LCMS (Método B): Tr= 3,94 min, m/z - = 338/340. b) Preparação do intermediário 17
[00342] Uma mistura agitada do intermediário 16 (2,1 g, 6,18 mmol), Cs2CO3 (8,05 g, 24,7 mmol), éster de tert-butila do ácido 4- metanossulfonilóxi-piperidina-1-carboxílico (4,31 g, 15,43 mmol) e DMF (50 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 horas. Uma segunda alíquota de éster de tert-butila do ácido 4-metanossulfonilóxi- piperidina-1-carboxílico (1,39 g, 5,0 mmol) e Cs2CO3 (2,93 g, 9,0 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 6 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 1:1 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com DCM, originou o produto desejado como um sólido branco (0,89 g, 27%). c) Preparação do intermediário 18
[00343] Uma solução agitada de intermediário 17 (0,89 g, 1,69 mmol) em DCM (20 mL) à temperatura ambiente foi tratada com TFA (1,5 mL, 19,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um sólido marrom-pálido (0,67 g, 94%). LCMS (Método B): Tr= 2,42 min, m/z + = 423/425. d) Preparação do intermediário 19
[00344] Uma mistura agitada do intermediário 18 (0,67 g, 1,59 mmol) em uma mistura de MeOH (7,0 mL) e ácido acético (7,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,59 g, 3,38 mmol). Após 10 minutos, a mistura foi tratada com cianoborohidreto de sódio (0,50 g, 7,96 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 55 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre solução aquosa de hidróxido de sódio a 1,0 M e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:4 em volume), para originar o produto desejado como um óleo amarelo (0,61 g, 58%). LCMS (Método B): Tr= 2,60 min, m/z + = 463/465. e) Preparação do intermediário 20
[00345] Uma suspensão desgaseificada do intermediário 19 (0,61 g, 0,93 mmol), intermediário 4b ou 4c (0,40 g, 1,12 mmol), [1,1‘-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,08 g, 0,10 mmol) e Cs2CO3 (0,90 g, 2,76 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) e água (2,0 mL) foi aquecida a 85°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (1:0 a 9:1 em volume). Purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com uma mistura de MeCN e água contendo ácido fórmico a 0,1% (1:19 a 49:1 em volume), originou o produto desejado como um sólido amarelo-pálido (0,09 g, 16%, regioquímica do grupo SEM assumida). LCMS (Método B): Tr= 3,11 min, m/z + = 567/569/571. f) Preparação do intermediário 21
[00346] Uma mistura desgaseificada do intermediário 20 (0,13 g, 0,23 mmol), intermediário 1 (0,49 g, 1,72 mmol), tetraquis(trifenilfos- fina) paládio (0,26 g, 0,23 mmol), iodeto de cobre (I) (0,02 g, 0,11 mmol), trietilamina (1,11 mL, 7,96 mmol) e MeCN (8,0 mL) à temperatura ambiente foi tratada com solução de fluoreto de tetra- butilamônio a 1,0 M em THF (1,6 mL, 1,6 mmol), e a mistura resultante foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1,5 horas. A mistura resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e ciclohexano (0:1 a 1:0 em volume) para originar o produto desejado como um óleo marrom (0,03 g, 20%; regioquímica do grupo SEM assumida). LCMS (Método B ): Tr= 2,88 min, m/z + = 577/579.
[00347] Os intermediários 22 a 26 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 16 usando os materiais de início apropriados (Tabela 4). Tabela 4:
[00348] O intermediário 27 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 17 usando os materiais de início apropriados (Tabela 5). Tabela 5:
Exemplo A6 a) Preparação do intermediário 28 
[00349] Uma mistura agitada de 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (1,0 g, 4,67 mmol), KOH em pó (0,52 g, 9,34 mmol) e tolueno (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com éster de tert-butila do ácido 4-metanossulfonilóxi-piperidina-1-car- boxílico (1,31 g, 4,67 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 100°C 18 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de DCM e ciclohexano (3:7 a 1:0 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de DCM e ciclohexano (1:1 a 4:1 em volume), originou o produto desejado como um sólido branco (0,65 g, 31%). b) Preparação do intermediário 29
[00350] Uma solução agitada do intermediário 28 (0,57 g, 1,45 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi tratada com TFA (5,0 mL, 65 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um sólido marrom-pálido (0,53 g, 99%). c) Preparação do intermediário 30
[00351] Uma mistura agitada do intermediário 29 (0,89 g, 3,0 mmol), formaldeído aquoso a 37% (2,23 mL, 30 mmol), ácido acético (0,01 mL, 0,3 mmol) e DMF (30 mL) à temperatura ambiente foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (1,27 g, 6,0 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:12 em volume), para originar o produto desejado como um sólido branco (0,42 g, 45%). Exemplo A7 a) Preparação de intermediário 31
[00352] Uma solução agitada do intermediário 66 (3,92 g, 7,17 mmol) em THF (150 mL) à temperatura ambiente foi tratada com solução de TBAF a 1,0 M em THF (35,9 mL, 35,9 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. Uma segunda alíquota de solução de TBAF a 1,0 M em THF (18,0 mL, 18,0 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 78 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de éter de petróleo (b.p. 40-60 °C) e EtOAc (1:0 a 3:2 em volume), para originar o produto desejado (2,03 g, 72%). LCMS (Método C): Tr= 4,18 min, m/z + = 392/394. Exemplo A8 a) Preparação do intermediário 32
[00353] Uma mistura do intermediário 16 (29,4 g, 86,7 mmol), cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (16,5 g, 86,7 mmol), NaOH (6,8 g, 152 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (1,64 g, 8,67 mmol) e DCM anidro (52 mL) foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi particionada entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cristalização a partir de uma mistura de EtOAc e éter de petróleo (1:1 em volume) para originar o produto desejado como um sólido branco (20 g, 47%). b) Preparação do intermediário 33
[00354] Uma suspensão desgaseificada do intermediário 32 (2,50 g, 5,06 mmol), intermediário 4b ou 4c (1,99 g, 5,57 mmol), [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,42 g, 0,51 mmol) e carbonato de césio (4,95 g, 15,2 mmol) em 1,4-dioxano (35 mL) e água (7,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 4:1 em volume) para originar o produto desejado como um óleo amarelo (2,14 g, 71%; regioquímica do grupo SEM assumida). c) Preparação do intermediário 34
[00355] Uma solução agitada do intermediário 33 (2,1 g, 3,51 mmol) em THF (15 mL) à temperatura ambiente foi tratada com metóxido de sódio (25% em peso em MeOH, 8,0 mL, 35,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 3:2 em volume) para originar o produto desejado como um sólido roxo (0,78 g, 50%; regioquímica do grupo SEM assumida). d) Preparação do intermediário 35
[00356] Uma mistura agitada do intermediário 34 (0,78 g, 1,75 mmol), éster de tert-butila do ácido 3-iodo-azetidina-1-carboxílico (0,42 ml, 2,45 mmol) e Cs2CO3 (1,14 g, 3,50 mmol) em DMF (5,0 mL) foi aquecida a 110 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 3:2 em volume), para originar o produto desejado como uma espuma bege (0,74 g, 71%; regioquímica do grupo SEM assumida). LCMS (Método B): Tr= 4,94 min, m/z + = 599/601/603. e) Preparação do intermediário 36
[00357] Uma solução agitada de intermediário 35 (0,74 g, 1,24 mmol) em DCM (14 mL) à temperatura ambiente foi tratada com TFA (1,42 mL, 18,6 mmol). Após 30 minutos, uma segunda alíquota de TFA (1,42 mL, 18,6 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com DCM e purificada por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um óleo marrom (0,46 g, 100%). LCMS (Método B): Tr= 2,12 min, m/z + = 369/371/373. f) Preparação do intermediário 37
[00358] Uma mistura agitada do intermediário 36 (0,22 g, 0,58 mmol), formaldeído aquoso a 37% (0,08 mL, 1,16 mmol), acetato de sódio (0,09 g, 0,16 mmol), MeOH (5,0 mL) e DCE (3,0 mL) a 0 °C foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (0,25 g, 1,16 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um sólido rosa (0,20 g, 90%). LCMS (Método B): Tr= 2,02 min, m/z + = 383/385/387.
[00359] Os intermediários 38 a 43 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 33 usando os materiais de início apropriados (Tabela 6). Tabela 6:
[00360] O intermediário 44 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 36 usando o material de início apropriado (Tabela 7). Tabela 7:
[00361] O intermediário 45 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 37 usando os materiais de início apropriados (Tabela 8). Tabela 8:
Exemplo A9 a) Preparação do intermediário 46 
[00362] Uma mistura agitada do intermediário 31 (0,30 mg, 0,77 mmol), K2CO3 (0,21 g, 1,53 mmol), iodometano (0,07 mL, 0,84 mmol) e DMF (4,0 mL) foi aquecida a 100 °C durante 19 horas. Uma segunda alíquota de iodometano (0,07 mL, 0,84 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 6,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 7:3 em volume), para originar o produto desejado (0,25 g, 76%). LCMS (Método C): Tr= 4,69 min, m/z + = 420/422.
[00363] Os intermediários 47 a 49 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito no Exemplo A9 usando os materiais de início apropriados (Tabela 9). Tabela 9:
Exemplo A10 a) Preparação dos intermediários 93a e 93b 
[00364] Uma solução agitada de 3-amino-4-bromo-1H-pirazol (1,00 g, 6,17 mmol) e DMAP (0,15 g, 1,23 mmol) em THF (17 mL) à temperatura ambiente foi tratada com para dicarbonato de di-tert-butila (1,48 g, 6,79 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (4:1 a 2:3 em volume) para originar o produto desejado como uma mistura de regioisômeros (93a, 1,0 g, 63% e 93b, 0,55 g, 33%; regioquímica do grupo Boc assumida). LCMS (Método D): Tr= 2,74 min, m/z [M+H-tert-butil]+ = 206/208. LCMS (Método D): Tr= 2,76 min, m/z [M+H-Boc]+ = 162/164. b) Preparação do intermediário 50
[00365] Uma suspensão desgaseificada de intermediário 93a (0,25 g, 0,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,30 g, 1,19 mmol), acetato de potássio (0,28 g, 2,86 mmol) e [1,1‘-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (0,70 g, 0,01 mmol) em DMF (9,5 mL) foi aquecida a 70°C durante 3,5 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para originar o produto desejado como um óleo marrom (2,02 g, 100%; regioquímica do grupo boc assumida). LCMS (Método A): Tr= 2,94 min, m/z + = 309. Exemplo A11 a) Preparação do intermediário 94
[00366] Uma mistura agitada do intermediário 34 (2,0 g, 4,50 mmol), Cs2CO3 (5,86 g, 17,9 mmol), éster de tert-butila do ácido 4- metanossulfonilóxi-piperidina-1-carboxílico (2,51 g, 8,98 mmol) e DMF (20 mL) foi aquecida a 90 °C durante 18 horas. Uma segunda porção de éster de tert-butila do ácido 4-metanossulfonilóxi-piperidina-1-car- boxílico (2,51 g, 8,98 mmol) e Cs2CO3 (2,93 g, 8,98 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um óleo amarelo-pálido (2,80 g, 99%). LCMS (Método C): Tr= 5,26 min, m/z + = 627/629/631. b) Preparação do intermediário 95
[00367] Uma solução agitada de intermediário 94 (2,80 g, 4,46 mmol) em DCM (5,0 mL) à temperatura ambiente foi tratada com TFA (2,5 mL, 32,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 20 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um sólido branco (1,74 g, 98%). LCMS (Método C): Tr= 2,27 min, m/z + = 397/399/401. c) Preparação do intermediário 96
[00368] Uma mistura agitada do intermediário 95 (1,74 g, 4,39 mmol), formaldeído aquoso a 37% (0,20 g, 6,57 mmol), acetato de sódio (0,72 g, 8,78 mmol), DCM (20 mL) e MeOH (10 mL) à temperatura ambiente foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (1,40 g, 6,60 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 20 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume), para originar o produto desejado como um sólido amarelo-pálido (1,69 g, 94%). LCMS (Método C): Tr= 2,26 min, m/z + = 411/413/415. Exemplo A12 a) Preparação do intermediário 51
[00369] Uma solução agitada de 5-bromo-3-iodo-1H-indol (7,88 g, 24,48 mmol) em DMF (100 mL) a 0 °C foi tratada com hidreto de sódio (1,96 g, 49,0 mmol, 60% em óleo mineral). Após 30 minutos, a mistura foi tratada com uma segunda alíquota de iodoetano (3,94 mL, 49,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 4:1 em volume), para originar o produto desejado (7,38 g, 86%). LCMS (Método D): Tr= 4,34 min, m/z + = 349/351. b) Preparação do intermediário 52
[00370] Uma suspensão desgaseificada do intermediário 51 (0,36 g, 1,03 mmol), intermediário 50 (0,43 g, 1,39 mmol), [1,1‘-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,08 g, 0,10 mmol) e carbonato de potássio (0,28 g, 2,06 mmol) em DMF (4,0 mL) e água (1,0 mL) foi aquecida a 50 °C durante 5,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:0 a 4:1 em volume) para originar o produto desejado como um óleo marrom-pálido (0,06 g, 14%; regioquímica do grupo boc assumida). LCMS (Método D): Tr= 3,82 min, m/z [M-(tert-butil)+H]+ = 405/407. c) Preparação do intermediário 53
[00371] Uma suspensão desgaseificada do intermediário 52 (0,06 g, 0,15 mmol), 2-metil-but-3-in-2-ol (0,10 mL, 1,02 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (0,025 g, 0,022 mmol), iodeto de cobre (I) (0,003 g, 0,015 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1,02 mmol) em MeCN (2,0 mL) foi aquecida a 75 °C por irradiação de micro-ondas durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:1 a 0:1 em volume) para originar o produto desejado (0,04 g, 64%; regioquímica do grupo Boc assumida). LCMS (Método D): Tr= 3,30 min, m/z + = 409.
[00372] Os intermediários 54 a 65 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 51 usando os materiais de início apropriados (Tabela 10). Tabela 10:
[00373] O intermediário 66 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 52 usando os materiais de início apropriados (Tabela 11). Tabela 11:
[00374] Os intermediários 67 a 92 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 53 usando os materiais de início apropriados (Tabela 12). Tabela 12:
[00375] Os valores de conteúdo de ácido (por exemplo, ácido fórmico ou ácido acético) nos compostos como proporcionados aqui são aqueles obtidos experimentalmente e podem variar quando se usam diferentes métodos analíticos. O conteúdo de ácido fórmico ou ácido acético relatado aqui foi determinado por integração de 1H RMN e é relatado em conjunto com os resultados de 1H RMN. Os compostos com um conteúdo de ácido de abaixo de 0,5 equivalentes podem ser considerados como bases livres. Exemplo B1 a) Preparação de composto 1
[00376] Uma mistura de intermediário 67 (0,13 g, 0,24 mmol), solução de TBAF a 1,0 M em THF (1,18 mL, 1,18 mmol) e 1,2-etile- nodiamina (0,08 mL, 1,17 mmol) em THF (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e EtOAc (1:1 a 0:1 em volume), seguida por uma mistura MeOH e EtOAc (0:1 a 1:9 em volume). Purificação adicional por HPLC em coluna C18, eluindo com uma mistura de MeCN e água contendo amônia a 0,1% (1:9 a 19:1 em volume), originou o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,017 g, 27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,84 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 7,95 (s l, 2H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 1,48 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr= 3,15 min, m/z + = 266.
[00377] Os compostos 3 a 28 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito no Exemplo B1 usando o material de início apropriado (Tabela 13). Tabela 13:
Exemplo B2 a) Preparação de composto 2 
[00378] Uma suspensão do intermediário 53 (0,037 g, 0,091 mmol) em MeCN (2,5 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (1:0 a 9:1 em volume), para originar o produto desejado como um sólido amarelo-pálido (0,013 g, 46%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm: 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,67 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,20 min, m/z + = 309. Exemplo B3 a) Preparação do composto 29
[00379] Uma mistura do intermediário 37 (0,20 g, 0,52 mmol), 2- metilbut-3-in-2-ol (0,11 mL, 1,04 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,12 g, 0,10 mmol), iodeto de cobre (I) (0,01 g, 0,05 mmol), trietilamina (0,51 mL, 3,64 mmol) e MeCN (4,5 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 por volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:9 em volume), seguida por HPLC em coluna C18, eluindo com uma mistura de MeCN e água contendo ácido fórmico a 0,1% (1:9 a 7:3), originou o produto desejado como um sólido branco (0,03 g, 13%, 0,9 equivalentes de ácido fórmico presentes). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 0,9H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr= 2,62 min, m/z + = 387/389.
[00380] Os compostos 33 a 37 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como descrito no Exemplo B3 usando os materiais de início apropriados (Tabela 14). Tabela 14:
Exemplo B4 a) Preparação do composto 30 
[00381] Uma mistura desgaseificada do intermediário 45 (0,24 g, 0,56 mmol), intermediário 1 (0,32 g, 1,11 mmol), tetraquisn (trifenilfosfina)paládio (0,13 g, 0,11 mmol), 0,06 mmol), trietilamina (0,54 mL, 3,89 mmol) e MeCN (3,0 mL) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente foi tratada com solução de TBAF a 1,0 M em THF (0,28 mL, 0,28 mmol). A mistura resultante foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 oC durante 1 hora. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (0:1 a 1:9 por volume). Purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrila e água contendo ácido fórmico a 0,1% (1:9 a 3:1 em volume), originou o produto desejado (0,05 g, 17%, 0,8 equivalentes de ácido fórmico presentes). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 0,8H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,58-4,49 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,46-2,32 (m, 3H), 2,24-2,13 (m, 1H), 1,991,90 (m, 1H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr= 2,74 min, m/z + = 435/437.
[00382] O composto 30 (0,04 g, 0,09 mmol) foi purificado por SFC preparativa quiral com as seguintes condições: coluna, Phenomenex Lux® 5u Celulose-4, 250 x 21,2 mm, 5 μm; fase móvel, CO2 (70%), MeOH contendo dietanolamina a 0,1% (30%); 100 mL/min, 120 bar, 40 oC; detector, UV 240 nm. Isto originou o Composto 31 (enantiômero eluindo em primeiro lugar) como um sólido esbranquiçado (0,01 g, 35%) e o Composto 32 (enantiômero eluindo em seguindo lugar) como um sólido esbranquiçado (0,01 g, 34%). Composto 31 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,16 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 2,90(dd, J = 3,1, 10,7 Hz, 1H), 2,70(d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,47-2,36 (m, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr= 2,73 min, m/z + = 435/437. Composto 32 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,17 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 2,90(dd, J = 2,7, 10,5 Hz, 1H), 2,71(d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,45-2,36 (m, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr= 2,73 min, m/z + = 435/437.
[00383] Experiências de espectrometria de massa (LCMS) para se determinarem tempos de retenção e massas de íons associadas foram realizadas usando os seguintes métodos:
[00384] Método A: As experiências foram realizadas em um espectrômetro de massa quadrupolo ZMD da Waters ligado a um sistema 1525 LC da Waters com um detector de arranjo de díodos. O espectrômetro tinha uma fonte de eletropulverização operando em modo de íons positivos e negativos. Foi alcançada detecção adicional usando um detector evaporativo com dispersão da luz Sedex 85. A LC foi levada a cabo usando uma coluna Luna 3 mícrons 30 x 4,6 mm C18 e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente inicial foi água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e MeCN a 5% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante os primeiros 0,5 minutos seguido por um gradiente até solvente A a 5% e solvente B a 95% ao longo dos próximos 4 min. O sistema solvente final foi mantido constante durante 1 minuto adicional.
[00385] Método B: As experiências foram realizadas em um espectrômetro quadrupolo VG Platform II da Waters ligado a um sistema 1050 LC da Hewlett Packard com um detector de arranjo de díodos. O espectrômetro tinha uma fonte de eletropulverização operando em modo de íons positivos e negativos. Foi alcançada detecção adicional usando um detector evaporativo com dispersão da luz Sedex 85. A LC foi levada a cabo usando uma coluna Luna 3 mícrons 30 x 4,6 mm C18 e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente inicial foi água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e MeCN a 5% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante os primeiros 0,3 minutos seguido por um gradiente até solvente A a 5% e solvente B a 95% ao longo dos próximos 4 min. O sistema solvente final foi mantido constante durante 1 minuto adicional.
[00386] Método C: As experiências foram realizadas em um espectrômetro de massa quadrupolo Platform LC da Waters ligado a um sistema HP1100 LC da Hewlett Packard com detector de arranjo de díodos. O espectrômetro tinha uma fonte de eletropulverização operando em modo de íons positivos e negativos. Foi alcançada detecção adicional usando um detector evaporativo com dispersão da luz Sedex 85. A LC foi levada a cabo usando uma coluna Phenomenex Luna 3 mícrons 30 x 4,6 mm C18 e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente inicial foi água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e MeCN a 5% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante os primeiros 0,5 minutos seguido por um gradiente até solvente A a 5% e solvente B a 95% ao longo dos próximos 4 min. O sistema solvente final foi mantido constante durante 1 minuto adicional.
[00387] Método D: As experiências foram realizadas em um espectrômetro de massa quadrupolo ZQ da Waters ligado a um sistema HP1100 LC da Hewlett Packard com bomba quaternária e detector PDA. O espectrômetro tinha uma fonte de eletropulverização operando em modo de íons positivos e negativos. Foi alcançada detecção adicional usando um detector evaporativo com dispersão da luz Sedex 65. A LC foi levada a cabo usando uma coluna Phenomenex Luna 3 mícrons 30 x 4,6 mm C18 e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente inicial foi água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e MeCN a 5% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante os primeiros 0,3 minutos seguido por um gradiente até solvente A a 5% e solvente B a 95% ao longo dos próximos 4 min. O sistema solvente final foi mantido constante durante 1 minuto adicional.
[00388] Método E: As experiências foram realizadas em um espectrômetro de massa quadrupolo Micromass ZQ2000 da Waters ligado a um sistema Acquity UPLC da Waters com um detector PDA UV. O espectrômetro tinha uma fonte de eletropulverização operando em modo de íons positivos e negativos. A LC foi levada a cabo usando uma coluna Acquity BEH 1,7 mícrons C18, uma coluna Acquity BEH Shield 1,7 mícrons RP18 ou uma coluna Acquity HST 1,8 mícrons. Cada coluna tem dimensões de 100 x 2,1 mm e foi mantida a 40 °C com um caudal de 0,4 mL/minuto. O sistema solvente inicial foi água a 95% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e MeCN a 5% contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante os primeiros 0,4 minutos seguido por um gradiente até solvente A a 5% e solvente B a 95% ao longo dos próximos 5,2 min. O sistema solvente final foi mantido constante durante 0,8 minutos adicionais.
[00389] As experiências de RMN aqui foram realizadas usando um espectrômetro Varian Unity Inova com sequências de pulso padrão, operando a 400 MHz à temperatura ambiente. Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em campo baixo em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno. CDCl3 (clorofórmio deuterado) CD3OD (metanol-d) ou DMSO-d6 (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetila-d6) foi usado como solvente.
[00390] Os valores de conteúdo de ácido (por exemplo, ácido fórmico ou ácido acético) nos compostos como proporcionados aqui são aqueles obtidos experimentalmente e podem variar quando se usam diferentes métodos analíticos. O conteúdo de ácido fórmico ou ácido acético relatado aqui foi determinado por integração de 1H RMN. Os compostos com um conteúdo de ácido de abaixo de 0,5 equivalentes podem ser considerados como bases livres. Composto 3 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,75 (s, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,08 (s l, 1H), 4,18 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,89 min, m/z + = 308. Composto 4 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12,25 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,52 min, m/z + = 362. Composto 5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,86 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,49 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,57 min, m/z + = 350. Composto 6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (dd, J = 6,2, 7,7 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,50-3,39 (m, 1H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,31 min, m/z + = 336. Composto 7 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,60 min, m/z + = 324. Composto 8 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,81-4,70 (m, 1H), 1,45(s, 6H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LCMS (Método E): Tr = 4,08 min, m/z + = 308. Composto 9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,83 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,4, 8,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,93 min, m/z + = 294. Composto 10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,45 min, m/z + = 338. Composto 11 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,83 (s, 1H), 8,06 (s l, 1H), 7,80 (s l, 1H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,4, 8,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,07 min, m/z + = 310. Composto 12 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,83 (s, 1H), 8,07 (s l, 1H), 7,78 (s l, 1H), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,4, 8,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,65 min, m/z + = 280. Composto 13 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,80 (s, 1H), 11,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 1,88 (s, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,22 min, m/z + = 335. Composto 14 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,80 (s l, 1H), 11,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (s l, 1H), 7,81 (s l, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,79-1,62 (m, 4H). LCMS (Método E): Tr = 3,62 min, m/z + = 292. Composto 15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,14 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 4,44-4,35 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,47-2,39 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 0,48-0,42 (m, 2H), 0,35-0,29 (m, 2H). LCMS (Método E): Tr = 2,80 min, m/z + = 447/449. Composto 16 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,18 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,87 min, m/z + = 314. Composto 17 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,16-1,08 (m, 1H), 0,59-0,53 (m, 1H), 0,46-0,36 (m, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,54 min, m/z + = 416/418. Composto 18 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 4,23 min, m/z + = 390/392. Composto 19 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,15 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 2,88 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,16-1,08 (m, 1H), 0,59-0,52 (m, 1H), 0,47-0,35 (m, 3H). LCMS (Método E): Tr = 2,89 min, m/z + = 441/443. Composto 20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,16 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 2,88 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 4H), 1,47 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 2,64 min, m/z + = 415/417. Composto 21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,657,62 (m, 2H), 7,47 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,61 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,16-1,08 (m, 1H), 0,59-0,53 (m, 1H), 0,47-0,35 (m, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,78 min, m/z + = 402/404. Composto 22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,16 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,62 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 6H). LCMS (Método E): Tr = 3,48 min, m/z + = 376/378. Composto 23 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,88 min, m/z + = 362/364. Composto 24 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,22 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,31 min, m/z + = 346/348. Composto 25 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 1,4, 5,7 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,64 min, m/z + = 364/366. Composto 26 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,90 (s, 2H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 1,1, 13,3 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,13 min, m/z + = 312. Composto 27 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,00 (s, 1H), 7,90 (s l, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 4,61 min, m/z + = 362. Composto 28 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98-7,85 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 4,57 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método E): Tr = 3,85 min, m/z + = 319. Composto 33 (1,0 Equivalentes de ácido fórmico) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: d 13,22 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,77-4,67 (m, 1H), 3,62 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,292,17 (m, 4H), 1,90 (s, 3H). LCMS (Método E): Tr = 2,68 min, m/z + = 484/486. Composto 34 (1,0 Equivalentes de ácido fórmico) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,23 (s, 1H), 9,51 (s l, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,76-4,67 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,28-2,23 (m, 4H), 1,81 (s, 3H). LCMS (Método E): Tr = 2,77 min, m/z + = 482/484. Composto 35 (1,0 Equivalentes de ácido fórmico) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,23 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,774,68 (m, 1H), 3,62 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,19 (s l, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 4H), 1,85 (s, 3H). LCMS (Método E): Tr = 2,58 min, m/z + = 483/485. Composto 36 (0,5 Equivalentes de ácido fórmico) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,18 (s l, 1H), 8,20 (s, 1,5H), 7,69 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 5,29 (s l, 1H), 4,424,32 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,031,88 (m, 8H), 1,77-1,66 (m, 4H). LCMS (Método E): Tr = 2,93 min, m/z + = 441/443. Composto 37 LCMS (Método E): Tr = 2,50 min, m/z + = 479/481
[00391] O tampão de ensaio foi Tris a 50 mM pH 7,5 contendo EGTA (ácido tetra-acético de etileno glicol) a 1 mM, DTT (ditiotreitol) a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, MgCl2 a 5 mM, Tween® a 0,01%. Os ensaios foram levados a cabo em placas de elevada ligação Mesoscale de 384 poços que tinham sido revestidas com proteína básica de mielina (MBP) e bloqueadas com albumina de soro bovino para prevenir ligação de proteína não específica. Todos os compostos testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluições adicionais foram feitas em tampão de ensaio. A concentração de DMSO final foi 1% (v/v) nos ensaios. As incubações consistiram em composto (DMSO a 1% em poços de controle e vazios), Adenosina-5'- trifosfato (ATP) a 25 μM, e enzima de substituição de NIK/MAP3K14 a 10 nM com tampão nos poços vazios. As incubações foram levadas a cabo durante 1 h a 25°C e foram seguidas por lavagem e incubação sequencial com anticorpo anti-fosfo-MBP de coelho e Sulfotag para Ig anticoelho antes da leitura de Sulfotag ligado em um Mesoscale Discovery. O sinal obtido nos poços contendo amostras vazias foi subtraído de todos os outros poços e as IC50's foram determinadas por ajuste de uma curva sigmoidal à % de inibição de controle versus Log10 da concentração de composto.
[00392] A atividade de autofosforilação de NIK/MAP3K14 foi medida usando o formato AlphaScreen® (ascreen) (PerkinElmer). Todos os compostos testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluições adicionais foram feitas em tampão de ensaio. A concentração de DMSO final foi 1% (v/v) nos ensaios. O tampão de ensaio foi Tris a 50 mM pH 7,5 contendo EGTA (ácido tetra-acético de etileno glicol) a 1 mM, DTT (ditiotreitol) a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, MgCl2 a 5 mM, Tween® a 0,01%. Os ensaios foram levados a cabo em Alphaplates de 384 poços (Perkin Elmer). As incubações consistiram em composto, Adenosina-5'-trifosfato (ATP) a 25 microM, e NIK/MAP3K14 a 0,2 nM. As incubações foram iniciadas por adição de enzima NIK/MAP3K14 marcada com GST, levadas a cabo durante 1 h a 25 °C e terminadas por adição de tampão de paragem contendo anticorpo anti-fosfo-IKK SeR176/180. Esférulas Aceitadoras de Proteína A e Dadoras de Glutationa foram adicionados antes da leitura usando um Leitor de Placas de Várias Etiquetas EnVision® (Perkin Elmer). O sinal obtido nos poços contendo amostras vazias foi subtraído de todos os outros poços e as IC50's foram determinadas por ajuste de uma curva sigmoidal à % de inibição de controle versus Log10 da concentração de composto.
[00393] Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO e diluições adicionais foram feitas em meio de cultura. A concentração de DMSO final foi 1 % (v/v) nos ensaios de células. As células L363 de humano (ATCC) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com Glutamax e soro de vitelo fetal a 10 % (PAA). As células foram rotineiramente mantidas a densidades de 0,2 x 106 células por mL - 1 x 106 células por mL a 37 °C em uma atmosfera umidificada com atmosfera de CO2 a 5 %. As células foram passadas duas vezes por semana se dividindo novamente para se obter a baixa densidade. As células foram inoculadas em placas de 96 poços (Nunc 167008) a 2 x 106 por mL de meio em um volume de 75 μL por poço mais 25 μL de fator de ativação de células B de humano recombinantes a 1 μg/mL (BAFF/BLyS/TNFSF13B). As células inoculadas foram incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5% durante 24 horas. Fármacos e/ou solventes foram adicionadas (20 μL) até um volume final de 120 μL. Após 2 hr de tratamento, as placas foram removidas do incubador e a lise celular foi alcançada pela adição de 30 μL de 5x tampão de lise seguido por agitação em um agitador de placas a 4°C durante 10 min. No final desta incubação, as células lisadas foram centrifugadas a 800 x g durante 20 min a 4°C e o lisado foi avaliado quanto aos níveis de P-IKKa por imunoensaio em sanduíche levado a cabo em placas Mesoscale revestidas com anticorpos anticoelho. Dentro de uma experiência, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços em replicado. Para propósitos de rastreio inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 8 pontos (diluições em série 1:3). Para cada experiência, controles (contendo MG132 e BAFF mas sem fármaco de teste) e uma incubação em vazio (contendo MG132 e BAFF e ADS125117 a 10 μM, uma concentração de teste que se sabe que dá inibição total) foram operados em paralelo. O valor da incubação em vazio foi subtraído de todos os valores de controle e amostras. Para se determinar a IC50, uma curva sigmoidal foi ajustada à representação gráfica da % de inibição de níveis de P-IKKα de controle versus Log10 da concentração de composto.
[00394] Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO e diluições adicionais foram feitas em meio de cultura. A concentração de DMSO final foi 0,3 % (v/v) nos ensaios de proliferação de células. A viabilidade foi avaliada usando um estojo de viabilidade celular CellTiter-Glo (Promega). As células LP-1, L-363 e JJN-3 de humano (DSMZ) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com L- glutamina a 2 mM, e soro de vitelo fetal a 10 % (PAA). As células foram rotineiramente mantidas como células em suspensão a 37 °C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5 %. As células foram passadas a uma densidade de inoculação de 0,2 x 106 /mL duas vezes por semana. As células foram inoculadas em placas de 96 poços tratadas com cultura de tecido preto (Perkin Elmer). As densidades usadas para plaqueação variaram de 2.000 a 6.000 células por poço em um volume total de 75 μL de meio. Após vinte e quatro horas, fármacos e/ou solventes foram adicionados (25 μL) até um volume final de 100 μL. Após 72 hr de tratamento, as placas foram removidas do incubador e se permitiu que equilibrassem até à temperatura ambiente durante aprox 10 min. 100 μL de reagente CellTiter-Glo foram adicionados a cada poço que foi depois coberto (Topseal da Perkin Elmer) e agitado em agitador de placas durante 10 min. A luminescência foi medida em um HTS Topcount (Perkin Elmer). Dentro de uma experiência, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços em replicado. Para propósitos de rastreio inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 9 pontos (diluições em série 1:3). Para cada experiência, controles (não contendo nenhum fármaco) e uma incubação em vazio (contendo células lidas aquando da adição do composto) foram operados em paralelo. O valor em vazio foi subtraído de todos os valores de controle e amostra. Para cada amostra, o valor médio para o crescimento celular (em unidades de luz relativas) foi expressa como uma percentagem do valor médio para o crescimento celular do controle.
[00395] Os dados para os compostos da invenção nos ensaios acima são proporcionados na Tabela 14 (os valores na Tabela 15 são valores em média em relação a todas as medições em todos os lotes de um composto). Tabela 15:
n.c.: não calculado
[00396] "Ingrediente ativo" (a.i.) como usado ao longo destes exemplos se relaciona com um composto da Fórmula (I), incluindo qualquer seu tautômero ou forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato; em particular com qualquer um dos compostos exemplificados.
[00397] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como se segue: 1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg
[00398] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de celulose de carboximetila de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL.
[00399] Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5 % (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9% ou em propileno glicol a 10 % por volume em água. 4. Pomada Ingrediente ativo Álcool de estearila 5 a 1000 mg 3 g Lanolina 5 g Vaselina 15 g Água ad 100 g
[00400] Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (I)
ou um tautômero do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1; Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquilaC1-4; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquilaC3-6 ou Het2; em que Het2 é uma heterociclila selecionada do grupo de piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por uma alquilaC1-4; ou Het2 é 2-oxo-3-pirrolidinila opcionalmente substituída por uma alquilaC1-4; R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; R4a é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R5 é hidrogênio; em que R6 é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4; R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e alquilaC2-6 substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistido por (iii) flúor, (iv) -NR8aR8b, (v) -NR8cC(=O)R8d, (vi) -NR8cC(=O)NR8aR8b, (vii) -NR8cC(=O)OR8e, (viii) -NR8cS(=O)2NR8aR8b, (ix) -NR8cS(=O)2R8d, (x) -OR8f, (xi) -OC(=O)NR8aR8b, (xii) -C(=O)NR8aR8b, (xiii) -S(O)2R8d, e (xiv) -S(O)2NR8aR8b; R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente selecionados do grupo de hidrogênio; alquilaC1-6; cicloalquilaC3-6; e alquilaC2-6 substituída por um substituinte selecionado de -NR8xR8y, -OH, e -OalquilaC1-4; R8d é selecionado do grupo de alquilaC1-6, que pode estar opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de -NR8xR8y, -OH, e -OalquilaC1-4; e cicloalquilaC3-6; R8e é selecionado do grupo de alquilaC1-6; cicloalquilaC3-6; e alquilaC2-6 substituída por um substituinte selecionado de -NR8xR8y, -OH, e -OalquilaC1-4; em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4; R9 é cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; AR1 é selecionado do grupo de fenila, tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, -OalquilaC1- 4, e -OalquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, - OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma - OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, e alquilaC1-4 substituída por uma cicloalquilaC3-6; Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, e alquilaC1-4 substituída com uma cicloalquilaC3-6; ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1; Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, e isotiazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquilaC1-4; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquilaC3-6; em que R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; R4a é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R5 é selecionado a partir do grupo consistido por hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo consistido por hidrogênio; R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquilaC1-4; R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; -SO2alquilaC1-6; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de (i) AR1 e (ii) Het5; e alquilaC2-6 substituída por um ou mais substituintes de -OR8f; R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6; R9 é cicloalquilaC3-6 opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; AR1 é selecionado do grupo de fenila, tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor, -OalquilaC1- 4, e -OalquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, - OalquilaC1-4, cicloalquilaC3-6, alquilaC1-4 substituída por uma - OalquilaC1-4, e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, alquilaC1-4, -OalquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por uma -OalquilaC1-4, e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; cicloalquilaC3-6; e Het1; Het1 é uma heteroarila selecionada do grupo de tiazolila, oxadiazolila, e isoxazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de alquilaC1-4; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquilaC3-6; R3 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; ciano; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; R4a é hidrogênio; R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é selecionado do grupo de hidrogênio; halogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; e -NR7aR7b; em que R7a e R7b são cada um independentemente selecionados de hidrogênio; R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de Het5; e alquilaC2-6 substituída com um ou mais substituintes de -OR8f; R8f é selecionado do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6; Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquilaC1-4 e cicloalquilaC3-6; Het5 é uma heterociclila selecionada do grupo de tetra- hidrofuranila e oxetanila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo de alquilaC1-4; R2 é selecionado do grupo de alquilaC1-4 e Het1; Het1 é tiazolila; R3 é hidrogênio; R4a é hidrogênio; R4b é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é selecionado do grupo de hidrogênio e halogênio; R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; alquilaC1-6; e alquilaC2-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de - OR8f; R8f é alquilaC1-6; Het4 é uma heterociclila, ligada através de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada do grupo de piperidinila e azetidinila, cada uma das quais está substituída no átomo de nitrogênio por uma alquilaC1-4.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; e alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes de flúor; cicloalquilaC3-6; e Het1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma cicloalquilaC3-6 ou um grupo Het2;
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado do grupo de hidrogênio; Het4; R9; alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um Het5; e alquilaC2-6 substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -NR8aR8b, e -OR8f, em que R8a, R8b e R8f são cada um independentemente selecionados do grupo de hidrogênio e alquilaC1-6.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio; R4a é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado do grupo de halogênio; alquilaCi-4; e -NH2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de
e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
12. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção ou tratamento de câncer.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ser para uso na prevenção ou tratamento de câncer.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07B | Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/10/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |