BR112015026721B1 - Derivados de 3-(2-aminopirimidin-4-il)-5-(3-hidroxipropinil)-1h-pirrolo[2,3-c]piridina, seu uso como inibidores de nik para o tratamento de câncer e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 3-(2-AMINOPIRIMIDIN-4-IL)-5-(3-HIDROXIPROPINIL)-1H-PIRROLO[2,3-C]PIRIDINA COMO INIBIDORES DE NIK PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) (I) que são inibidores da quinase indutora do NF-kB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para o tratamento de doenças tais como o câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, e distúrbios autoimunes. A invenção também é dirigida para composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, para processos para preparação desses compostos e composições, e para o uso desses compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.

Description

ÁREA DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se aos agentes farmacêuticos úteis para a terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular aos inibidores da quinase indutora do NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para o tratamento de doenças tais como o câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo a obesidade e a diabetes, e distúrbios autoimunes. A invenção também é dirigida para composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, para processos para preparação desses compostos e composições, e para o uso desses compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção se relaciona com os agentes farma cêuticos úteis para a terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular aos inibidores da quinase indutora do NF-kB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para o tratamento de doenças tais como o câncer e os distúrbios inflamatórios. O fator nuclear kappa B (NF-kB) é um fator de transcrição que regula a expressão de vários genes envolvidos na resposta imunitária, proliferação celular, apopto- se, e carcinogênese. A ativação da transcrição dependente do NF-kB é uma via de sinalização rigorosamente controlada, através de eventos sequenciais incluindo fosforilação e degradação das proteínas. A NIK é uma quinase serina/treonina que regula a ativação da via do NF-kB. Existem duas vias de sinalização do NF-KB, a canônica e a não- canônica. A NIK tem um papel em ambas mas tem demonstrado ser indispensável na via de sinalização não canônica onde fosforila IKKα, conduzindo à proteólise parcial de p100; liberando p52 que depois he- terodimeriza com RelB, transloca para o núcleo e medeia a expressão do gene. A via não-canônica é apenas ativada por uma mão cheia de ligantes tais como os ligantes CD40, o fator de ativação da célula B (BAFF), os ligantes receptores da linfotoxina β e o indutor fraco de apoptose do TNF (TWEAK) e a NIK se têm mostrado necessária para a ativação da via através desses ligantes. Devido ao seu papel chave, a expressão da NIK é fortemente regulada. Sob condições não estimuladas normais, os níveis da proteína NIK são muito baixos, isso é de-vido à interação com uma variedade de fatores associados com receptores de TNF (TRAF), os quais são ligases de ubiquitina e resultam na degradação da NIK. Se acredita que quando a via não-canônica é estimulada por ligantes, os receptores ativados competem agora pelos TRAFs, dissociando os complexos TRAF-NIK e aumentando, desse modo, os níveis da NIK. (Thu e Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226)

[0003] A pesquisa tem mostrado que o bloqueio da via de sinaliza ção do NF-kB em células cancerosas pode fazer com que as células parem de se proliferar, morram e se tornem mais sensíveis às ações de outras terapias anticâncer. Um papel para NIK se tem mostrado na patogênese tanto das doenças malignas hematológicas como dos tumores sólidos.

[0004] A via do NF-kB é desregulada no mieloma múltiplo devido a uma escala de diversas anormalidades genéticas que conduzem ao envolvimento das vias canônicas e não canônicas (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. ibid 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Amostras de doentes com mieloma têm, frequentemente, níveis aumentados de atividade da NIK. Isso pode ser devido à amplificação cromossômica, translocações (que resultam em proteínas NIK que perderam os domínios de ligação a TRAF), mutações (no domínio de ligação a TRAF da NIK) ou perda de mutações funcionais de TRAF. Os investigadores mostraram que as linhas celulares do mieloma podem ser dependentes da NIK para a proliferação; nessas linhas celulares, se a atividade da NIK for reduzida tanto pelo shRNA como pela inibição do composto, isso conduz a uma falha na sinalização do NF-KB e à indução da morte celular (An- nuziata 2007).

[0005] De um modo semelhante, as mutações em TRAF e os ní veis aumentados de NIK também têm sido vistos em amostras de pacientes com linfoma de Hodgkin (LH). Uma vez mais, a proliferação das linhas celulares derivadas a partir de pacientes com LH é suscetível de inibir a função da NIK tanto pelo shRNA como pelos compostos (Ranuncolo et al. Revista Blood Primeira Edição, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).

[0006] Os níveis da NIK também são melhorados nas células de leucemia das células T adultas (ATL) e direcionando NIK com shRNA reduziu o crescimento de ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129).

[0007] Tem sido demonstrado que a oncoproteína de fusão API2- MALT1 criada pela translocação recorrente t(11;18)(q21;q21) no linfo- ma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) induz a clivagem proteolítica da quinase indutora do NF-kB (NIK) na arginina 325. A clivagem da NIK gera um fragmento NIK de terminal C que retém a atividade da quinase e que é resistente à degradação proteossômica (devido à perda da área de ligação TRAF). A presença desta NIK truncada conduz à sinalização NF-kB não-canônica constitutiva, à melhor adesão das células B e à resistência à apoptose. Desse modo, os ini- bidores de NIK poderiam representar uma nova abordagem para o tratamento do linfoma MALT t(11;18)-positivo refratário (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

[0008] NIK se acumula aberrantemente nas células do linfoma di fuso de grandes células B (LDGCB) devido à ativação constitutiva do fator de ativação da célula B (BAFF) através da interação com o ligan- te do estimulador dos linfócitos B (BLyS) autóctones. A acumulação de NIK em linhas celulares humanas do LDGCB e em amostras do tumor do paciente sugeriu que é provável que a ativação da quinase NIK constitutiva seja um mecanismo de sinalização chave envolvido na proliferação anormal das células do tumor do linfoma. Os ensaios de crescimento mostraram que o uso de shRNA para inibir a expressão da proteína quinase NIK em células LDGCB do tipo GCB e ABC diminuiu o crescimento celular do linfoma in vitro, implicando que a ativação da via do NF-KB induzida por NIK tem um papel significativo na proliferação de LDGCB (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).

[0009] Conforme mencionado um papel da NIK na proliferação das células tumorais não está restrito às células hematológicas, existem relatos de que os níveis da proteína NIK são estabilizados em algumas linhas celulares de câncer do pâncreas e conforme pode ser visto na proliferação das células de sangue dessas linhas de câncer do pâncreas são susceptíveis de tratamento de NIK siRNA (Nishina et al. Bi- ochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). A ativação constitutiva do NF-kB está preferencialmente envolvida na proliferação das linhas celulares do câncer de mama do subtipo basal, incluindo níveis elevados de proteína NIK em linhas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010. 101, 2391-2397). Em tumores de melanoma, a análise de mi- croarranjos de tecido da expressão de NIK revelou que ocorreu um aumento estatisticamente significativo na expressão de NIK, quando comparada com o tecido benigno. Além disso, foram utilizadas técni- cas shRNA para nocaute de NIK, as resultantes linhas celulares de melanoma depletadas de NIK exibiram diminuição da proliferação, aumento da apoptose, atraso da progressão do ciclo celular e redução do crescimento do tumor, em um modelo de xenoenxerto de camundongo (Thu et al. Oncogene 2011, 1-13). Um grande número de evidências mostrou que NF-KB é, frequentemente, constitutivamente ativado em amostras de células não-pequenas de tecido canceroso do pulmão e linhas celulares. A depleção de NIK por RNAi induziu a apoptose e afetou a eficiência do crescimento celular NSCLC independente da ancoragem.

[0010] Em pesquisa adicional foi mostrado que o NF-KB controla a expressão de muitos genes envolvidos na inflamação e se verificou que a sinalização do NF-kB está cronicamente ativa em muitas doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, septicemia e outras. Desse modo, os agentes farmacêuticos capazes de inibir NIK e, dessa forma, reduzir a via de sinalização do NF-kB podem ter um benefício terapêutico para o tratamento de doenças e distúrbios para os quais é observada a sobreativação da sinalização do NF-kB.

[0011] A desregulação da atividade do NF-kB está associada à inflamação do cólon e ao câncer, e se tem mostrado que os camundongos deficientes em Nlrp12 eram altamente suscetíveis à colite e ao câncer do cólon associado com a colite. Neste contexto o trabalho mostrou que o NLRP12 funciona como um regulador negativo da via do NF-kB através da sua interação e regulação da NIK e TRAF3, e como um ponto de verificação de vias críticas associadas com a inflamação e tumorigênese associada com a inflamação (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

[0012] O fator de necrose tumoral (TNF)-α, é segregado em res posta a estímulos inflamatórios em doenças tais como a artrite reuma- toide e a doença inflamatória do intestino. Em uma série de experiências em células epiteliais do cólon e fibroblastos embrionários de camundongos, o TNF-α medeia tanto a apoptose como a inflamação, estimulando uma cascata inflamatória através da via não-canônica da ativação do NF-KB, conduzindo ao aumento de RelB nuclear e de p52. O TNF-α induziu a ubiquitinação de TRAFs, que interage com NIK, conduzindo ao aumento dos níveis da fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J. Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).

[0013] As respostas inflamatórias são um componente chave da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conforme se tem mostrado que a NIK desempenha um papel chave no agravamento da doença depois da infecção com a bactéria Gram-negativa não tipável Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Da mesma forma a fumaça de cigarro (CS) contém numerosas espécies de oxigênio/nitrogênio reativos, aldeídos reativos, e quinonas, que são considerados como sendo algumas das causas mais importantes da patogênese das doenças pulmonares inflamatórias crônicas, tais como a DPOC e o câncer do pulmão. Têm sido observados níveis aumentados de NIK e p-IKKα em pulmões periféricos de fumantes e pacientes com DPOC. Além disso, se tem demonstrado que a NIK endógena é recrutada para locais promotores de genes pró-inflamatórios no sentido de induzir a modificação pós-translational de histonas, modificando, desse modo, os perfis da expressão gênica, em resposta ao CS ou TNFα (Chung et al, 2011). Um écran de shRNA foi usado em um modelo in vitro de morte celular induzida pelo estresse oxidativo (como um modelo de DPOC) de forma a interrogar uma biblioteca de siRNA do genoma medicável humano, a fim de identificar os genes que modulam a resposta celular ao estresse. A NIK foi um dos genes identificados nesse écran como um potencial novo alvo terapêutico de modo a modular a apoptose do epitélio em doenças pulmonares crônicas (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

[0014] Os indivíduos diabéticos podem ser perturbados por uma série de manifestações adicionais associadas com a inflamação. Uma dessas complicações é a doença cardiovascular e tem sido mostrado que existem níveis elevados de p-NIK, p-IKK-α/β e p-lKB-α nos tecidos da aorta dos diabéticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De um modo semelhante, a NIK tem mostrado que regula as respostas pró- inflamatórias das células epiteliais tubulares proximais renais através de mecanismos que envolvem TRAF3. Isso sugere um papel para a ativação da via não-canônica do NF-KB na modulação da inflamação induzida pela diabetes no epitélio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). O mesmo grupo tem mostrado que a NIK desempenha um papel crítico na ativação da via do NF-kB não canônico, induz resistência muscular esquelética à insulina in vitro, sugerindo que NIK poderia ser um alvo terapêutico importante para o tratamento da resistência à insulina associada com a inflamação na obesidade e na diabetes tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622 3627).

[0015] O NF-kB é um componente importante tanto da autoimuni- dade como da destruição óssea na artrite reumatoide (AR). Os camundongos com falta de NIK funcional não têm gânglios linfáticos periféricos, células B e T defeituosas, e enfraquecimento do ativador do receptor da osteoclastogênese estimulada pelo ligante do NF-kB. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaram o papel da NIK em modelos murinos de artrite inflamatória usando camundongos Nik-/-. O modelo de artrite de transferência soro foi iniciado por anticorpos pré-formados e exigiu apenas neutrófilos intactos e sistemas complementares em recipientes. Enquanto os camundongos Nik-/- tinham inflamação equivalente à dos controles Nik+/+, mostraram significativamente menos osteoclastogênese periarticular e menos erosão óssea. Em contraste, os camundongos Nik-/- foram completamente resistentes à artrite induzida por antígeno (AIA), que requer apresentação de antígenos intactos e função linfócita, mas não os gânglios linfáticos. Além disso, a transferência de esplenócitos Nik+/+ ou células T para camundongos Rag2-/- conferiu susceptibilidade a AIA, enquanto a transferência de células Nik-/- não conferiu susceptibilidade. Os camundongos Nik-/- também foram resistentes a uma forma genética, espontânea de artrite, gerada em camundongos expressando tanto o receptor de células T KRN como o H-2g7. O mesmo grupo usou camundongos transgênicos com expressão de linhagem OC de NIK com ausência do seu domínio de ligação de TRAF3 (NT3), de forma a demonstrar que a ativação constitutiva da NIK conduz a melhoria da os- teoclastogênese e da reabsorção óssea, tanto em condições basais como em resposta a estímulos inflamatórios (Yang et al. PLoS One 2010, 5, 1-9, e15383). Desse modo, esse grupo concluiu que a NIK é importante nos componentes do sistema imunológico e osso- destrutivos da artrite inflamatória e pode representar um possível alvo terapêutico para essas doenças.

[0016] Também tem sido colocada a hipótese de que a manipula ção dos níveis de NIK nas células T pode ter valor terapêutico. A diminuição da atividade de NIK nas células T pode melhorar significativamente a resposta autoimune e a alorresposta, tal como a GVHD (doença do enxerto contra o hospedeiro) e a rejeição de transplante, sem enfraquecer o sistema imunitário tão severamente como fazem os inibidores da ativação do NF-KB canônico.

[0017] O documento WO2010/042337 descreve novos derivados de aminopirimidina 6-azaindol tendo atividade inibitória de NIK.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0018] A presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I):

e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[0019] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[0020] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het1, Het2 e fenila; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het1; Het2; e fenila; em que

[0021] os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[0022] R1a, R1b, R2a, R2b, R2c e R2d são cada um independentemen te selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[0023] Het1 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0024] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[0025] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em que

[0026] Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0027] ou Het3 é 2-oxo-3-pirrolidinila opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0028] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, halo; C3-6cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[0029] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[0030] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila, e Het4; C3-6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[0031] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het5; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[0032] Het4 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0033] Het5 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; ou

[0034] R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma hete- rociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirro- lidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila; -OC1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um -OH;

[0035] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -C1-6alquil-C(=O)- NR6aR6b; -OC1-6alquila; -OC1-6alquila substituída com um ou mais subs- tituintes flúor; -OC1-6alquila substituída com um substituinte Het7; -OC2- 6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR6cR6d, -OH, e -OC1-4alquila; e -C(=O)-NR6aR6b; em que

[0036] R6a, R6c e R6d são cada um independentemente seleciona dos a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquilóxi C1-4alquila e C2-4alquilNR6xR6y; ou

[0037] R6a e R6b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pir- rolidinila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; R6x é hidrogênio ou C1-4alquila e R6y é C1-4alquila; e

[0038] Het7 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0039] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4alquila, -NH-C(=O)-C1- 4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[0040] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[0041] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e

[0042] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes inde pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em

[0043] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[0044] C1-6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[0045] R8d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquila, Het10 e Het11; e C3-6cicloalquila;

[0046] R8e é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[0047] em que R8x e R8y são cada um independentemente selecio nados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[0048] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; e

[0049] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[0050] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila;

[0051] ou Het9 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em oxazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piri- midinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0052] ou Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[0053] Het10 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[0054] Het11 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[0055] Het12 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila e 1-azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um subs- tituinte selecionado a partir de C1-4alquila e -OC1-4alquila;

[0056] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0057] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), um seu sal ou um seu solvato farma- ceuticamente aceitável, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0058] Adicionalmente, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I), um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento, e a um composto da Fórmula (I) um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou na prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, dis-túrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos tais como diabetes e obesidade.

[0059] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I), um seu sal ou um seu solvato farmaceutica- mente aceitável, para uso no tratamento ou na prevenção de doenças hematológicas malignas ou de um tumor sólido.

[0060] Em uma modalidade específica a referida doença hemato lógica maligna, é selecionada a partir do grupo consistindo em mielo- ma múltiplo, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, linfoma difuso de grandes células B e linfoma das células do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado a partir do grupo con-sistindo em câncer do pâncreas, câncer da mama, melanoma e câncer de células não-pequenas do pulmão.

[0061] A invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I), um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente farmacêutico adicional, para uso no tratamento ou na prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, dis-túrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos tais como diabetes e obesidade.

[0062] Além disso, a invenção se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de um veículo farmaceuticamente aceitável estar intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.

[0063] A invenção também se refere a um produto compreenden do um composto da Fórmula (I), um seu sal ou um seu solvato farma- ceuticamente aceitável, e um agente farmacêutico adicional, como uma preparação combinada para uso simultâneo, em separado ou sequencial, no tratamento ou na prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos tais como diabetes e obesidade.

[0064] Adicionalmente, a invenção se refere a um método de tra tamento ou de prevenção de uma doença celular proliferativa em um animal de sangue quente que inclui a administração ao animal referido de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), um seu sal ou um seu soluto farmaceuticamente aceitável, conforme definido neste documento, ou uma composição ou combinação farmacêutica conforme definido neste documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0065] Os nomes químicos dos compostos da presente invenção foram gerados de acordo com as regras de nomenclatura acordadas pela IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) usando o software comercial MDL Isis AutoNom (versão do produto 2.5). No caso das formas tautoméricas, foi gerado o nome da forma representada da estrutura. No entanto, deve ser claro que a outra forma tautomérica não representada também está incluída no escopo da presente invenção.

[0066] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) conforme utilizado neste documento se refere ao número de átomos de carbono em um determinado grupo. Desse modo, um grupo C1-6alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo C3-6cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo C1-4alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, e assim sucessivamente.

[0067] O termo "halo" ou “halogênio”, conforme usado neste do cumento, representa flúor, cloro, bromo e iodo.

[0068] O termo "C1-4alquila" conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidro- carbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, s-butila, t-butila e semelhantes.

[0069] O termo "C1-6alquila" conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidro- carbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos definidos para C1-4alquila e n- pentila, n-hexila, 2-metilbutila e semelhantes.

[0070] O termo "C2-6alquila" conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidro- carbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como etila, n-propila, isopropila, n-butila, s- butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, 2-metilbutila e semelhantes.

[0071] O termo "C1-4alcóxi” ou "C1-4alquilóxi” conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono ligado a um átomo de oxigênio tais como metóxi, etóxi, isopropóxi e semelhantes. Da mesma forma, o termo "C1- 6alcóxi” ou "C1-6alquilóxi” conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono ligado a um átomo de oxigênio.

[0072] O termo "C3-6cicloalquila" conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo representa radicais de hidrocar- bonetos saturados cíclicos tendo de 3 a 6 átomos de carbono tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[0073] As combinações de substituintes e/ou variáveis são permis- síveis apenas se essas combinações resultarem em compostos quimi-camente estáveis. "Composto estável" pretende indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[0074] O termo C1-6alquila substituída com um ou mais substituin- tes conforme usado neste documento como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo C1-6alquila conforme definido neste docu-mento em que um ou mais de um átomo de hidrogênio é substituído por outro grupo. O termo inclui, desse modo, C1-6alquila monosubstitu- ída e também C1-6alquila polisubstituída. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte, pelo que a C1-6alquila totalmente ou parcialmente substituída pode ter um, dois, três ou mais substituintes. Exemplos desses grupos em que o substi- tuinte é, por exemplo, flúor incluem fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, fluoroetila, trifluoroetila e semelhantes.

[0075] Geralmente, sempre que o termo “substituído” é usado na presente invenção, se pretende, a menos que o contrário seja indicado ou seja claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, em particular de 1 a 4 hidrogênios, de preferência de 1 a 3 hidrogê- nios, mais preferivelmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando “substituído”, são substituídos com uma seleção do grupo indicado, desde que não seja excedida a valência normal, e que a substituição dê origem a um composto quimicamente estável, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura reacional em um grau útil de pureza, e à formulação em um agente terapêutico.

[0076] O termo opcionalmente substituído, por exemplo, conforme utilizado em C1-6alquila opcionalmente substituída, significa que, a menos que o contrário seja indicado ou seja claro a partir do contexto, o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo 1, 2 ou 3, substituintes.

[0077] Em uma modalidade particular, o termo "C1-6alquila opcio nalmente substituída com Het5" é limitado a "C1-6alquila opcionalmente substituída por uma Het5". Em uma modalidade particular, o termo "C1- 6alquila opcionalmente substituída com Het9" é limitado a "C1-6alquila opcionalmente substituída por uma Het9".

[0078] C(O) ou C(=O) representa um radical carbonila.

[0079] S(O)2 representa um radical sulfonila.

[0080] Os substituintes abrangidos pelo termo "Hetx", "heterocicli- la" ou "heteroarila" podem estar anexados ao restante da molécula da Fórmula (I) através de qualquer carbono ou heteroátomo do anel dis-ponível conforme apropriado, se não for especificado de outro modo.

[0081] O perito na técnica compreenderá que o grupo "C2-4alquilóxi C1-4alquila" que está presente, por exemplo, na definição de R6b está anexado ao restante da molécula da Fórmula (I) através da C2-4alquila: isto é, -C2-4alquilóxi C1-4alquila. Da mesma forma, C2-4alquilNR6xR6y que está presente, por exemplo, na definição de R6b está anexado ao restante da molécula da Fórmula (I) através da C2-4alquila: isto é, -C2- 4alquilNR6xR6y.

[0082] Sempre que os substituintes são representados por estrutu ra química, "---" representa o elo de ligação ao resto da molécula da Fórmula (I).

[0083] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.

[0084] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer fórmula (por exemplo, fórmula (I)), cada definição é indepen-dente.

[0085] O termo "sujeito" conforme utilizado neste documento, se refere a um animal, preferencialmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferencialmente um humano, que é ou foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.

[0086] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme utilizado neste documento, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou reversão dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

[0087] O termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades espe-cificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi-retamente, a partir das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0088] O termo "tratamento", conforme utilizado neste documento, se destina a referir todos os processos em que possa existir um retar-damento, interrupção, paragem ou terminação do progresso de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[0089] O termo "compostos da invenção", conforme utilizado neste documento, se destina a incluir os compostos da Fórmula (I), e os seus sais e solvatos.

[0090] Conforme utilizado neste documento, qualquer fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicada como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisôme- ro possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0091] Anteriormente e doravante, o termo "composto(s) da Fór mula (I)" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tautoméricas.

[0092] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.

[0093] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção ou como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0094] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[0095] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z.

[0096] Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter tanto a configuração cis como trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.

[0097] Desse modo, a invenção inclui enantiômeros, diastereôme- ros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que seja quimicamente possível.

[0098] O significado de todos estes termos, isto é, enantiômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita.

[0099] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração no átomo assimétrico é especificada tanto por R como por S. Os estereoisómeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual esses rodam luz polarizada plana.

[00100] Quando um estereoisômero específico é identificado, isso significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, i.e., associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais prefe-rencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 %, dos outros estereoisôme- ros. Desse modo, quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como (R), isso significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isso significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isso significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.

[00101] Alguns dos compostos de acordo com a Fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na Fórmula (I) acima, se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[00102] Resulta que um único composto pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.

[00103] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00104] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[00105] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que

[00106] os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00107] R1a, R1b, R2a, R2b, R2c e R2d são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00108] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00109] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila;

[00110] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, halo; C3-6cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00111] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00112] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila, e Het4; C3-6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00113] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het5; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00114] Het4 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00115] Het5 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00116] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; ou

[00117] R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma hete- rociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirro- lidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila; -OC1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00118] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -C1-6alquil-C(=O)- NR6aR6b; -OC1-6alquila; -OC1-6alquila substituída com um ou mais subs- tituintes flúor; -OC1-6alquila substituída com um substituinte Het7; -OC2- 6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR6cR6d, -OH, e -OC1-4alquila; e -C(=O)-NR6aR6b; em que

[00119] R6a, R6c e R6d são cada um independentemente seleciona dos a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00120] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, C2- 4alquilóxi C1-4alquila e C2-4alquilNR6xR6y; ou

[00121] R6a e R6b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pir- rolidinila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; R6x é hidrogênio ou C1-4alquila e R6y é C1-4alquila; e

[00122] Het7 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00123] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila, -NH-C(=O)-C1- 4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00124] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00125] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e

[00126] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes inde pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em

[00127] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00128] C1-6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2- 6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de

[00129] -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00130] R8d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquila, Het10 e Het11; e C3-6cicloalquila;

[00131] R8e é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00132] em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00133] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; e

[00134] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00135] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila;

[00136] ou Het9 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em oxazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piri- midinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00137] ou Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00138] Het10 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00139] Het11 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00140] Het12 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila e 1-azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um subs- tituinte selecionado a partir de C1-4alquila e -OC1-4alquila;

[00141] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00142] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00143] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00144] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[00145] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila;

[00146] -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que

[00147] os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00148] R1a, R1b, R2a, R2b, R2c e R2d são cada um independentemen te selecionados a partir de hidrogênio e

[00149] C1-4alquila;

[00150] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00151] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma

[00152] C3-6cicloalquila;

[00153] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, halo; C3-6cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00154] R4 é hidrogênio;

[00155] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00156] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; e

[00157] C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00158] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;

[00159] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogêneo; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituinte flúor; C1-6alquila substituída com um -OH; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -OC1-6alquila; -OC1- 6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e -OC2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00160] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio, C1-4alquila, -OC1-4alquila, e -NHC1-4alquila;

[00161] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e

[00162] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes inde pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), (iii), (viii), (ix), (x), e (xii); em que

[00163] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00164] C1-6alquila; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -OH, e -OC1-4alquila;

[00165] R8d é C1-6alquila;

[00166] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; e

[00167] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00168] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecio- nado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila;

[00169] ou Het9 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em oxazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piri- midinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00170] ou Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00171] Het12 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila e 1-azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um subs- tituinte selecionado a partir de C1-4alquila e -OC1-4alquila;

[00172] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00173] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00174] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00175] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[00176] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila;

[00177] -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que

[00178] os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00179] R1a, R1b, R2a, R2b, R2c e R2d são cada um independentemen te selecionados a partir de hidrogênio e

[00180] C1-4alquila;

[00181] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00182] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6cicloalquila;

[00183] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, halo; C3-6cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00184] R4 é hidrogênio;

[00185] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00186] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; e

[00187] C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00188] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;

[00189] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogêneo; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituinte flúor; C1-6alquila substituída com um -OH; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -OC1-6alquila; -OC1- 6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e -OC2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00190] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, -OC1-4alquila, e

[00191] -NHC1-4alquila;

[00192] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e

[00193] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes inde pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), (viii), (ix), (x), e (xii); em que

[00194] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00195] C1-6alquila; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -OH, e -OC1-4alquila;

[00196] R8d é C1-6alquila;

[00197] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; e

[00198] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00199] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila;

[00200] ou Het9 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em oxazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piri- midinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00201] ou Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00202] Het12 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila e 1-azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um subs- tituinte selecionado a partir de C1-4alquila e -OC1-4alquila;

[00203] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00204] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00205] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00206] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[00207] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila;

[00208] R1a, R1b, R2a, R2b, R2c e R2d são cada um independentemen te selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00209] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila;

[00210] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, halo; C3-6cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00211] R4 é hidrogênio;

[00212] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00213] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; e

[00214] C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00215] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;

[00216] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogêneo; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituinte flúor; C1-6alquila substituída com um -OH; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -OC1-6alquila; -OC1- 6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e -OC2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00217] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, -OC1-4alquila, e -NHC1-4alquila;

[00218] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e

[00219] C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes inde pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), (viii), (ix), (x), e (xii); em que

[00220] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00221] C1-6alquila; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -OH, e -OC1-4alquila;

[00222] R8d é C1-6alquila;

[00223] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; e

[00224] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00225] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila;

[00226] ou Het9 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em oxazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piri- midinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00227] ou Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00228] Het12 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila e 1-azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um subs- tituinte selecionado a partir de C1-4alquila e -OC1-4alquila;

[00229] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00230] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00231] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00232] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OC1-4alquila e C3-6cicloalquila; -C(=O)- NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het1; Het2; e fenila;

[00233] R2c e R2d são cada um independentemente selecionados a partir de C1-4alquila;

[00234] Het1 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00235] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tiazolila, oxazolila, isoxazolila e piridinila;

[00236] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um

[00237] grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em que

[00238] Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, tetra-hidrofuranila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00239] ou Het3 é 2-oxo-3-pirrolidinila substituída com uma C1- 4alquila no átomo de nitrogênio;

[00240] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halo; C3-6cicloalquila; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00241] R4 é hidrogênio;

[00242] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-6alquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00243] R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, e C2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00244] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um NH2;

[00245] -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -O-C1-6alquila; e -OC2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00246] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00247] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C1-4alquila substituída com um ciano;

[00248] -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (ii), (iii), (viii), (x), (xii); em que

[00249] R8a, R8b, R8c, e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00250] C1-6alquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -OH, e -OC1-4alquila;

[00251] R8d é C1-6alquila;

[00252] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir de C1-4alquila;

[00253] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituin- te selecionado a partir de C1-4alquila,

[00254] C3-6cicloalquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6alquila,

[00255] C1-4 alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00256] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00257] ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00258] Het12 é 1-piperazinila que pode ser opcionalmente substitu ída com um substituinte C1-4alquila;

[00259] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00260] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00261] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00262] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00263] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OC1-4alquila e C3-6cicloalquila; -C(=O)- NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het2 e fenila; em particular R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em - OC1-4alquila e C3-6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila;

[00264] R2c e R2d são cada um independentemente selecionados a partir de C1-4alquila;

[00265] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tiazolila, oxazolila, isoxazolila e piridinila;

[00266] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila;

[00267] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halo; C3-6cicloalquila; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00268] R4 é hidrogênio;

[00269] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-6alquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00270] R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, e C2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00271] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um NH2; e -OC2- 6alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00272] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00273] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C1-4alquila substituída com um ciano;

[00274] -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (ii), (viii), (x), (xii); em que

[00275] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00276] C1-6alquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte se-lecionado a partir de -OH, e -OC1-4alquila;

[00277] R8d é C1-6alquila;

[00278] R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir de C1-4alquila;

[00279] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituin- te selecionado a partir de C1-4alquila,

[00280] C3-6cicloalquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6alquila,

[00281] C1-4 alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00282] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00283] ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00284] Het12 é 1-piperazinila que pode ser opcionalmente substitu ída com um substituinte C1-4alquila;

[00285] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00286] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00287] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00288] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila e C3-6cicloalquila;

[00289] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila;

[00290] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R4 é hidrogênio;

[00291] R5 é hidrogênio;

[00292] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogêneo; C1-6alquila; e -OC1-6alquila;

[00293] R7 é hidrogênio;

[00294] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2- 6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f;

[00295] R8f é C1-4alquila;

[00296] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituin- te selecionado a partir de C1-4alquila,

[00297] C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00298] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00299] R9 é hidrogênio;

[00300] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00301] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00302] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00303] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, e C3-6cicloalquila;

[00304] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila;

[00305] R4 é hidrogênio;

[00306] R5 é hidrogênio;

[00307] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogê- neo; C1-6alquila; e -OC1-6alquila; em particular halogêneo;

[00308] R7 é hidrogênio;

[00309] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2- 6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f;

[00310] R8f é C1-4alquila;

[00311] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituin- te selecionado a partir de C1-4alquila,

[00312] C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00313] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00314] R9 é hidrogênio; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00315] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00316] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila; e metila substituída com um substituinte flúor;

[00317] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila e ciclopropila;

[00318] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopentila;

[00319] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; ciclopropila; e metila;

[00320] R4 é hidrogênio;

[00321] R5 é hidrogênio;

[00322] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; flúor; cloro; metila; e metóxi;

[00323] R7 é hidrogênio;

[00324] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2- 4alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f;

[00325] R8f é CH3;

[00326] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, ciclopropila,

[00327] C1-4alquila substituída com 3 substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma C3-6cicloalquila;

[00328] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma metila;

[00329] R9 é hidrogênio;

[00330] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00331] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00332] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila; e metila substituída com um substituinte flúor;

[00333] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila e ciclopropila;

[00334] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; ciclopropila; e metila;

[00335] R4 é hidrogênio;

[00336] R5 é hidrogênio;

[00337] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor; cloro; metila; e metóxi; em particular R6 é selecionado a partir de flúor e cloro; mais em particular R6 é selecionado a partir de flúor;

[00338] R7 é hidrogênio;

[00339] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2- 4alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f;

[00340] R8f é CH3;

[00341] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, ciclopropila,

[00342] C1-4alquila substituída com 3 substituintes flúor, e

[00343] C1-4alquila substituída com uma ciclopropila;

[00344] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma metila;

[00345] R9 é hidrogênio;

[00346] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00347] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00348] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[00349] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila;

[00350] C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que

[00351] os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00352] R1a R1b, R2a, e R2b são cada um independentemente seleci onados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00353] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00354] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma

[00355] C3-6cicloalquila;

[00356] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00357] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00358] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila, e Het4; C3-6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00359] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het5; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00360] Het4 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00361] Het5 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00362] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; ou

[00363] R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma hete- rociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirro- lidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00364] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH;

[00365] -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -C1-6alquila-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 6alquila; -OC1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; - OC1-6alquila substituída com um substituinte Het7; -OC2-6alquila substi-tuída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR6cR6d, -OH, e -OC1-4alquila; e -C(=O)-NR6aR6b; em que

[00366] R6a, R6c e R6d são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00367] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, C2- 4alquilóxi C1-4alquila e C2-4alquilNR6xR6y; ou

[00368] R6a e R6b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pir- rolidinila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00369] R6x é hidrogênio ou C1-4alquila e R6y é C1-4alquila; e

[00370] Het7 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00371] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila, -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00372] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00373] R8 é selecion’ado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em:

[00374] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00375] C1-6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2- 6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de

[00376] -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00377] R8d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquila, Het10 e Het11; e C3-6cicloalquila;

[00378] R8e é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00379] em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00380] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00381] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00382] Het10 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00383] Het11 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00384] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00385] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00386] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00387] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila;

[00388] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het1, Het2 e fenila; C3-6cicloalquila; Het1; Het2; e fenila; em que

[00389] os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00390] R1a R1b, R2a, e R2b são cada um independentemente seleci onados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00391] Het1 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00392] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00393] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em que

[00394] Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser op-cionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00395] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00396] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00397] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, C3- 6cicloalquila, e Het4; C3-6cicloalquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00398] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het5; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00399] Het4 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00400] Het5 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00401] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; ou

[00402] R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma hete- rociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirro- lidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00403] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH;

[00404] -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -C1-6alquila-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 6alquila; -OC1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; - OC1-6alquila substituída com um substituinte Het7; -OC2-6alquila substi-tuída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR6cR6d, -OH, e -OC1-4alquila; e -C(=O)-NR6aR6b; em que

[00405] R6a, R6c e R6d são cada um independentemente seleciona- dos a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00406] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, C2- 4alquilóxi C1-4alquila e C2-4alquilNR6xR6y; ou

[00407] R6a e R6b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pir- rolidinila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00408] R6x é hidrogênio ou C1-4alquila e R6y é C1-4alquila; e

[00409] Het7 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00410] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila,

[00411] -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00412] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00413] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em:

[00414] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00415] C1-6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2- 6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00416] R8d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquila, Het10 e Het11; e C3-6cicloalquila;

[00417] R8e é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00418] em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00419] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00420] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00421] Het10 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00422] Het11 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00423] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00424] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00425] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00426] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00427] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C3-6cicloalquila; e Het2;

[00428] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00429] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um

[00430] grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em particular C3-6cicloalquila; em que

[00431] Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser op-cionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00432] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00433] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00434] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR5aR5b, -OH, -OC1-4alquila, e Het4; e - C(=O)-NR5cR5d; em que

[00435] R5a e R5b são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het5; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - NR5xR5y, -OH e -OC1-4alquila;

[00436] Het4 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00437] Het5 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00438] R5x e R5y são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; ou

[00439] R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma hete- rociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirro- lidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00440] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH;

[00441] -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -C1-6alquila-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 6alquila; -OC1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; - OC1-6alquila substituída com um substituinte Het7; -OC2-6alquila substi-tuída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR6cR6d, -OH, e -OC1-4alquila; e -C(=O)-NR6aR6b; em que

[00442] R6a, R6c e R6d são cada um independentemente seleciona dos a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00443] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, C2- 4alquilóxi C1-4alquila e C2-4alquilNR6xR6y; ou

[00444] R6a e R6b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pir- rolidinila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00445] R6x é hidrogênio ou C1-4alquila e R6y é C1-4alquila; e

[00446] Het7 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00447] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila,

[00448] -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00449] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00450] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em:

[00451] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00452] C1-6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2- 6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de

[00453] -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00454] R8d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquila, Het10 e Het11; e C3-6cicloalquila;

[00455] R8e é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de Het10 e Het11; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00456] em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00457] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00458] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00459] Het10 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em piperazinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00460] Het11 é selecionada a partir do grupo consistindo em

[00461] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00462] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00463] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00464] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00465] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C3-6cicloalquila; e Het2; em que

[00466] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, e isotiazolila;

[00467] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila;

[00468] R3 é selecionada a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00469] R4 é selecionada a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00470] R5 é selecionada a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00471] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH;

[00472] R7 é selecionada a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio;

[00473] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-6alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-6alquila subs-tituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:

[00474] R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio;

[00475] C1-6alquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte se lecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila;

[00476] R8d é selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila;

[00477] R8e é selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; em que R8x e R8y são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00478] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; e

[00479] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00480] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00481] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00482] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00483] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het1, Het2 e fenila; C3-6cicloalquila; Het1; Het2; e fenila; em que

[00484] o grupo fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substi-tuída com um ou mais substituintes flúor e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00485] R1a R1b, R2a, e R2b são cada um independentemente seleci onados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00486] Het1 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00487] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00488] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em que

[00489] Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser op-cionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00490] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00491] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00492] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00493] R5c é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00494] R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila; e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00495] ou R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00496] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-4alquila substituída com um -OH;

[00497] -C1-4alquilóxi C1-4alquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 4alquila; e -OC2-4alquila substituída com um -OH ou -OC1-4alquila; em que

[00498] R6a é selecionado a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00499] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, e C2- 4alquilóxi C1-4alquila;

[00500] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila, -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00501] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00502] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-4alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-4alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em:

R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; e

[00503] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00504] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00505] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00506] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00507] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00508] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila;

[00509] C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que

[00510] o grupo fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substi-tuída com um ou mais substituintes flúor e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00511] R1a R1b, R2a, e R2b são cada um independentemente seleci onados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00512] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00513] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila;

[00514] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00515] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00516] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00517] R5c é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00518] R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila; e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00519] ou R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00520] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-4alquila substituída com um -OH;

[00521] -C1-4alquilóxi C1-4alquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 4alquila; e -OC2-4alquila substituída com um -OH ou -OC1-4alquila; em que

[00522] R6a é selecionado a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00523] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, e C2- 4alquilóxi C1-4alquila;

[00524] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila,

[00525] -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00526] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00527] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; Het8; C1-4alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-4alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em:

[00528] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio e

[00529] C1-4alquila; e

[00530] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00531] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00532] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00533] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00534] A presente invenção se relaciona em particular com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00535] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio e C1-4alquila;

[00536] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C3-6cicloalquila; e Het2; em que

[00537] o grupo fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo con-sistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substi-tuída com um ou mais substituintes flúor e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor;

[00538] R1a R1b, R2a, e R2b são cada um independentemente seleci onados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00539] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tienila, tiazolila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, iso- xazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substi- tuintes flúor;

[00540] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um

[00541] grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em particular C3-6cicloalquila; em que

[00542] Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser op-cionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00543] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor;

[00544] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e ciano;

[00545] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; ciano; e -C(=O)-NR5cR5d; em que

[00546] R5c é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00547] R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila; e C2-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila;

[00548] ou R5c e R5d tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo Het6; em que Het6 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila e C1-4alquila substituída com um -OH;

[00549] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-4alquila substituída com um -OH;

[00550] -C1-4alquilóxi C1-4alquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 4alquila; e -OC2-4alquila substituída com um -OH ou -OC1-4alquila; em que

[00551] R6a é selecionado a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00552] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, e C2- 4alquilóxi C1-4alquila;

[00553] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila, -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00554] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00555] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; Het8; C1-4alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-4alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em:

[00556] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio e

[00557] C1-4alquila; e

[00558] Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidini- la e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00559] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00560] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00561] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00562] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00563] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; halogênio; ciano; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-4alquila substituída com um -OH;

[00564] -C1-4alquilóxi C1-4alquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1- 4alquila; e -OC2-4alquila substituída com um -OH ou -OC1-4alquila; em que

[00565] R6a é selecionado a partir de hidrogênio e C1-4alquila; e

[00566] R6b é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, e C2- 4alquilóxi C1-4alquila; e

[00567] R7 é hidrogênio; ou

[00568] R6 é hidrogênio; e

[00569] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, ciano, -OC1-4alquila, -NHC1-4 alquila, -NH-C(=O)-C1-4alquila e -C(=O)-NR7aR7b; em que

[00570] R7a e R7b são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-4alquila;

[00571] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00572] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00573] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e C1-4alquila;

[00574] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, C1-4alquila, e Het2; em que

[00575] Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consis tindo em tiazolila, pirazolila, e imidazolila;

[00576] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila;

[00577] R3 é hidrogênio;

[00578] R4 é hidrogênio;

[00579] R5 é hidrogênio;

[00580] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e halogêneo;

[00581] R7 é hidrogênio;

[00582] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila opcio’nalmente substituída com Het9; e C2-4alquila subs-tituída com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em

[00583] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;

[00584] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; e

[00585] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00586] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00587] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00588] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;

[00589] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila, e Het2; em que

[00590] Het2 é tiazolila;

[00591] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um

[00592] grupo C3-6cicloalquila;

[00593] R3 é hidrogênio;

[00594] R4 é hidrogênio;

[00595] R5 é hidrogênio;

[00596] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e halogêneo;

[00597] R7 é hidrogênio;

[00598] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio; C1-4alquila opcionalmente substituída com Het9; e C2-4alquila subs-tituída com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (ii) -NR8aR8b, e (viii) -OR8f, em que

[00599] R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente seleciona dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio e

[00600] C1-4alquila;

[00601] Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con sistindo em morfolinila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila; e

[00602] R9 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00603] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00604] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00605] R1 é C1-4alquila;

[00606] R2 é C1-4alquila;

[00607] ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila;

[00608] R3 é hidrogênio;

[00609] R4 é hidrogênio;

[00610] R5 é hidrogênio;

[00611] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio e halogêneo; em particular hidrogênio e cloro; mais em particular cloro;

[00612] R7 é hidrogênio;

[00613] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio; C1-4alquila; e C2-4alquila substituída com um substituinte -OR8f; em que

[00614] R8f é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;

[00615] R9 é hidrogênio;

[00616] e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00617] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: a) R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; em particular, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituin- tes flúor; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila e C3-6cicloalquila; b) R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidro-gênio; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; c) R4 é hidrogênio; d) R5 é hidrogênio; e) R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidro-gênio; halogêneo; C1-6alquila; e -OC1-6alquila; em particular R6 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em halogêneo; C1-6alquila; e -OC1-6alquila; mais em particular R6 é halogêneo; amida mais em particular R6 é flúor; f) R7 é hidrogênio; g) R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidro-gênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2- 6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f; h) R8f é C1-4alquila; i) Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetani- la, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; j) Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; k) R9 é hidrogênio.

[00618] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metila e tiazolila.

[00619] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R9 é hidro-gênio.

[00620] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em C1-4alquila e tiazolila; em par-ticular metila e tiazolila; mais em particular tiazolila.

[00621] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é meti- la.

[00622] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-4alquila; C1- 4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C3-6cicloalquila e Het2.

[00623] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1- 6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor.

[00624] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila e Het2.

[00625] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila e Het2; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00626] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é C1-4alquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00627] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em C1-4alquila e C1-4alquila subs-tituída com um ou mais substituintes flúor. R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-4alquila; C1- 4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C3-6cicloalquila e Het2; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00628] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila e Het2; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de car-bono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00629] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é hidro-gênio; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R7 é hidrogênio.

[00630] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het2 é tiazolila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, C1- 4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituin- tes flúor e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor; e Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, tetra- hidrofuranila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila.

[00631] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het2 é tiazolila; e Het9 é selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, tetra- hidrofuranila e oxetanila.

[00632] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00633] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é hidro-gênio, halogêneo ou C1-4alquila; em particular hidrogênio ou halogê- neo; mais em particular hidrogênio ou cloro.

[00634] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é hidro-gênio, halogêneo, C1-4alquila ou -OC1-6alquila.

[00635] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; em particular, metila; R2 é C1-4alquila; em particular, metila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio ou halogêneo; R7 é hidrogênio; R9 é hidrogênio.

[00636] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; em particular, metila; R2 é C1-4alquila; em particular, metila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila. R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio ou halogêneo; em particular hidrogênio ou cloro; R7 é hidrogênio; R9 é hidrogênio.

[00637] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é cloro.

[00638] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é flúor.

[00639] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é C1-4alquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R6 é cloro.

[00640] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é C1-4alquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R6 é cloro, flúor, metila, ou metóxi; em particular R6 é cloro, flúor, ou metila; mais em particular R6 é cloro ou flúor; ainda mais em particular R6 é flúor.

[00641] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R6 é cloro, flúor, metila, ou metóxi; em particular R6 é cloro, flúor, ou metila; mais em particular R6 é cloro ou flúor; ainda mais em particular R6 é flúor.

[00642] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 4alquila e C3-6cicloalquila; R6 é cloro, flúor, metila, ou metóxi; em particular R6 é cloro, flúor, ou metila; mais em particular R6 é cloro ou flúor; ainda mais em particular R6 é flúor.

[00643] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; em particular, R1 é metila; R2 é C3-6cicloalquila; em particular, R2 é ciclopropila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R6 é cloro, flúor, metila ou metóxi; em particular R6 é cloro, flúor, ou metila; mais em particular R6 é cloro ou flúor; ainda mais em particular R6 é flúor.

[00644] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é C1-4alquila; em particular, R1 é metila; R2 é C3-6cicloalquila; em particular, R2 é ciclopropila; R6 é cloro, flúor, metila, ou metóxi; em particular R6 é cloro, flúor, ou metila; mais em particular R6 é cloro ou flúor; ainda mais em particular R6 é flúor.

[00645] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila; e C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila e C3-6cicloalquila.

[00646] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é diferente de hidrogênio.

[00647] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 são diferentes de hidrogênio.

[00648] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 não são tomados em conjunto.

[00649] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R2 são tomados em conjunto.

[00650] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que quando R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00651] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halogêneo; C1- 6alquila; e -OC1-6alquila.

[00652] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em halogêneo; C1-6alquila; e - OC1-6alquila.

[00653] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em halogêneo e C1-6alquila; em particular R6 é halogêneo.

[00654] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é cloro, flúor, metila, ou metóxi; em particular R6 é cloro, flúor ou metila; mais em particular R6 é cloro ou flúor; ainda mais em particular R6 é flúor.

[00655] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é cloro, flúor, metila, ou metóxi; e em que R9 é hidrogênio.

[00656] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8f é C1-6alquila; em particular C1-4alquila; mais em particular metila.

[00657] Em uma modalidade, a presente invenção se relaci- ona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R8 é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes - C(=O)NR8aR8b; em particular R8 é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes - C(=O)NR8aR8b.

[00658] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), (viii), (ix), e (xii); em par-ticular R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; C1- 6alquila substituída com um ciano; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), e (viii); mais em particular R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcional-mente substituída com uma Het9; C1-6alquila substituída com um ciano; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f.

[00659] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R6 é diferente de hidrogênio; em particular R6 é halogêneo.

[00660] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R8é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2- 6alquila substituída com um ou mais substituintes -C(=O)NR8aR8b; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; em particular Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila.

[00661] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R8é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes - C(=O)NR8aR8b; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; em particular Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila.

[00662] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R6 é diferente de hidrogênio; R8é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes - C(=O)NR8aR8b; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con- sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; em particular Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila.

[00663] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R7 é hidrogênio; R8é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2- C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes - C(=O)NR8aR8b; Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituin- te selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; em particular Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila; R9 é hidrogênio.

[00664] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00665] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogê- neo; C1-6alquila; e -OC1-6alquila; R9 é hidrogênio.

[00666] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3- 6cicloalquila; OC1-4alquila.

[00667] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -C(=O)NR8aR8b.

[00668] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é diferente de -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2- 6alquila substituída com um ou mais substituintes -C(=O)NR8aR8b.

[00669] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f; R8f é C1-4alquila.

[00670] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f; R8f é C1-4alquila; R9 é hidrogênio;

[00671] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f; R8f é C1-4alquila; R9 é hidrogênio; R6 é diferente de hidrogênio.

[00672] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f; R8f é C1-4alquila.

[00673] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes -OR8f; R8f é C1-4alquila; R9 é hidrogênio; R6 é diferente de hidrogênio.

[00674] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcio-nalmente substituída com Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em

[00675] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6alquila; R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em

[00676] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila opcio-nalmente substituída com Het9; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em

R8a, R8b, e R8f são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo con-sistindo em morfolinila, tetra-hidrofuranila e oxetanila.

[00677] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)- Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1- 4alquila; C1-6alquila substituída com um ciano; -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), (viii), (ix), (x), e (xii).

[00678] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele cionado a partir de hidrogênio, CH3, -CH(CH3)2,

,

[00679] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seu sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele- cionado a partir de hidrogênio, -CH(CH3)2,

[00680] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele- cionado a partir de -CH(CH3)2,

[00681] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é sele- cionado a partir de CH3, -CH(CH3)2,

[00682] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) conforme definido neste documento, e seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que R1 é C1-4alquila; R2 é C1-4alquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e halogêneo; em particular hidrogênio e cloro; mais em particular cloro; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê nio, -CH(CH3)2,

R9 é hidrogênio; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00683] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila; C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independen-temente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cia- no, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais subs- tituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila.

[00684] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; e C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR1aR1b, -OH e -OC1-4alquila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquila, C3-6cicloalquila, Het2, e fenila; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het2; e fenila; em que os grupos fenila são opcionalmente substituídos com um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquilóxi substituído com um ou mais substituintes flúor; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila ou um grupo Het3; em que Het3é 2-oxo-3-pirrolidinila opcionalmente substituída com uma C1-4alquila;

[00685] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com uma -OC1-4alquila; e C2-6alquila substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), e (xiii).

[00686] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila.

[00687] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila.

[00688] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirroli- dinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6cicloalquila, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; contando que quando Het8 é oxetanila, então R3 é diferente de hidrogênio.

[00689] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirroli- dinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6cicloalquila, e C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; contando que quando Het8 é oxetanila, então R3 é diferente de hidrogênio.

[00690] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que quando Het8 é uma heterociclila contendo um átomo N, então a referida hete- rociclila está ligada ao restante da molécula através de um átomo de carbono, e é substituída no átomo N.

[00691] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que quando Het9 é uma heterociclila contendo um átomo N, então a referida hete- rociclila está ligada ao restante da molécula através de um átomo de carbono, e é substituída no átomo N.

[00692] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het8 é uma heterociclila ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1- 4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4 alquila substituída com uma C3-6cicloalquila, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila.

[00693] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het8 é uma heterociclila ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcio- nalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1- 4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma - OC1-4alquila.

[00694] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het8 é uma heterociclila ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6cicloalquila, C1- 4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila.

[00695] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser op-cionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila; ou Het9 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em oxazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, piridazi- nila e pirazinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substitu- ída com uma C1-4alquila.

[00696] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser op-cionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halo, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com um ou mais substituintes flúor, e -OC1-4alquila.

[00697] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila; ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila.

[00698] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1- 4alquila.

[00699] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetani- la, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila.

[00700] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4 é hidro-gênio ou halogênio.

[00701] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8g e R8h são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila e C2-4alquila substituída com uma - OC1-4alquila.

[00702] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het6 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, piperazinila e morfolinila cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, e -OC1-4alquila.

[00703] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e com os seus sais e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R7 é sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-4alquila, -OC1- 4alquila e -NHCi-4alquila.

[00704] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo conforme mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8a, R8b, R8c e R8f são cada um independentemente seleci-onados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila; R8d é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH e -OC1-4alquila; e C3- 6cicloalquila; R8e é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C3-6cicloalquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de -NR8xR8y, -OH, e -OC1-4alquila.

[00705] Todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas são consideradas como estando abrangidas dentro do âmbito da presente invenção.

[00706] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em qualquer um dos compostos exemplificados, seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e as bases livres, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00707] Os compostos específicos de acordo com a invenção inclu-em:

compostos.

[00708] Os compostos específicos de acordo com a invenção inclu- em:

seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00709] Compostos mais específicos de acordo com a invenção in-cluem:

e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00710] Compostos mais específicos de acordo com a invenção in-cluem:

seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00711] Para utilização em medicina, os sais dos compostos da presente invenção se referem como "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados através da mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido malei- co, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.

[00712] Por outro lado, as referidas formas de sais podem ser con-vertidas na forma de base livre através do tratamento com uma base apropriada.

[00713] Adicionalmente, onde os compostos da invenção transportarem uma fração ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinoterrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.

[00714] Ácidos representativos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ami- noácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4- aceta- midobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido cápri- co, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactári- co, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D-glucônico, ácido D- glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido beta-oxo-glutárico, ácido glicóli- co, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (- )-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossul- fônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fos-fórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometilsulfônico, e ácido undecilênico.

[00715] Bases representativas que podem ser utilizadas na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitadas às seguintes: amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilami- na, 2-(dietil-amino)-etanol, etanolamina, etileno-diamina, N-metil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietano- lamina, trometamina e hidróxido de zinco.

[00716] Por outro lado, as referidas formas de sais podem ser con-vertidas nas forma de ácido livre através do tratamento com um ácido apropriado.

[00717] O termo solvato compreende as formas de adição de solvente, bem como os seus sais, que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.

[00718] No enquadramento do presente pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópi- cas deste elemento, quer ocorrendo naturalmente, quer produzidos sinteticamente, quer com abundância natural, quer em uma forma iso- topicamente enriquecida. Os compostos radiomarcados da Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado a partir do grupo consistindo em 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado a partir do grupo consistindo em 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H. Em particular os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.

Métodos de síntese

[00719] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os esquemas seguintes pretendem representar apenas exemplos da invenção e não pretendem de forma alguma ser um limite da invenção.

[00720] O símbolo ‘Δ' significa que a etapa de reação tipicamente pode ser realizada sob aquecimento.

[00721] No presente documento, o termo ‘Ac' significa acetila, ‘Me' significa metila, ‘DIPEA' significa di-isopropiletilamina, ‘DCM' significa diclorometano, ‘DMF' significa N,N-dimetilformamida, ‘DMF.DMA' signi-fica dimetil acetal de N,N-dimetilformamida, ‘HATU' significa hexafluo- rofosfato de 3-óxido de1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io, ‘NMP' significa N-metila-2-pirrolidona, ‘TsCl' significa cloreto de tosila, ‘DMAP' significa 4- dimetilaminopiridina, ‘NIS' significa N-iodosuccinimida, ‘NCS' significa N-clorosuccinimida, ‘AcOH' significa ácido acético, ‘Et3N' significa trieti- lamina, ‘Pd(PPh3)4' significa tetraquis(trifenilfosfina)paládio, ‘PhN(SO2CF3)2' significa N-penil-bis(trifluorometanosulfonimida), ‘Boc' significa exemplo carbonato de terc-butila, ‘[Ir(OMe)cod]2' significa dí- mero de (1,5-ciclo-octadieno)(metóxi) iridío (I) , ‘TFA' significa ácido trifluoroacético. Esquema 1

[00722] O Esquema 1 ilustra métodos de preparação dos compostos da Fórmula (I), em que R3-R7 são hidrogênio e R8 é hidrogênio ou C1-6alquila, representado neste documento pelas fórmulas 8 e 8a, res-pectivamente, e em que R1, R2 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I) e Alk representa C1-6alquila. A metilpiridina 1 pode ser tratada com dimetil acetal de N,N-dimetilformamida de forma a dar origem a vinilamina 2. A redução e ciclização da vinilamina 2 pode ser conseguida utilizando ferro em ácido acético para se obter azaindol 3. O tratamento de azaindol 3 com cloreto de alumínio/cloreto de acilo dá ori- gem a cetona 4 que, por sua vez, pode ser feita reagir com cloreto de tosilo (TsCl) para se obter azaindol N-substituído 5. O aquecimento do intermediário 5 com terc-butoxibis (dimetilamino)metano gera amino- propenona 6 que, quando feita reagir com uma guanidina adequada, na presença de uma base tal como metóxido de sódio em um solvente prótico, tal como n-butanol, com aquecimento, gera aminopirimidinas 7. O grupo de brometo de arila em aminopirimidina 7 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 8. O Composto final 8 pode ser adicionalmente N-alquilado sob circunstâncias apropriadas, tais como usando um haleto de C1-6alquila, tal como um iodeto de C1-6alquila na presença de uma base adequada em um solvente apropriado, para conferir produtos finais tais como 8a. O composto final 8 também pode ser N-alquilado com um haleto de C1-6alquila opcionalmente substituído ou um haleto de C2-6alquila opcionalmente substituído, sob as condições utilizadas para levar a cabo a N-alquilação dos compostos 8 para o composto final 8a, para dar origem aos compostos finais em que R8 é uma C1-6alquila ou C2-6alquila opcionalmente substituída. Esquema 2

[00723] O Esquema 2 ilustra métodos de preparação dos compos- tos da Fórmula (I), em que R3-R5 e R7 são hidrogênio, R6 é cloro, e R8 é hidrogênio ou C1-6alquila, representado neste documento pela fórmula 10 ou 10a, respectivamente, em que R1, R2 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I) e Alk representa C1-6alquila. As aminopirimidinas 7 podem ser tratadas com N-clorossuccinimida sob circunstâncias apropriadas, tais como, por exemplo, em acetonitrila sob aquecimento, para gerar cloropirimidinas 9. O radical de brometo de arila em 9 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sono- gashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 10. Os compostos finais 10 podem ser N-alquilados adicionalmente sob condições apropriadas, tais como utilizando um haleto de C1-6alquila, tal como um iodeto de C1- 6alquila na presença de uma base adequada em um solvente adequado, para conferir produtos finais tais como 10a. As aminopirimidinas 7 também podem ser tratadas com N-bromosuccinimida e N- iodosuccinimida, de acordo com as condições utilizadas para efetuar a cloração das aminopirimidinas 7 para cloropirimidinas 9, para se obter as correspondentes intermediárias bromopirimidina e iodopirimidina. As intermediárias iodopirimidina e bromopirimidina podem ser convertidas nos compostos finais de fórmula 10 e 10a, em que o cloro foi substituído com bromo ou iodo, da mesma forma conforme descrito para os compostos 10 e 10a a partir das cloropirimidinas 9. Esquema 3

[00724] O Esquema 3 ilustra métodos de preparação dos compostos da Fórmula (I), em que R3-R5 e R7 são hidrogênio, e R6 é hidrogênio, representado neste documento pela fórmula 12, ou R6 é cloro, neste documento representado neste documento pela fórmula 14, em que R1, R2, R8 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I). O tratamento do azaindol 7 com um agente de alquilação apropriado, sob condições básicas tais como R8-LG, em que LG é um grupo de saída, tal como cloro, bromo ou iodo, utilizando, por exemplo, carbonato de césio em DMF, sob aquecimento, produz azaindoles N-substituídos 11. A função do brometo de arila no azaindol N-substituído 11 pode, depois, ser feito reagir com alcinos sob condições de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 12. Alternativamente, o radical aminopirimidina em azaindol N-substituído 11 pode ser tratado com N-clorosuccinimida de modo a gerar cloropirimidinas 13. Conforme acima, o radical de brometo de arila em 13 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 14. Os azaindoles N-substituídos 11 também podem ser tratadas com N- bromosuccinimida e N-iodosuccinimida, sob as condições utilizadas para efetuar a clorinação de azaindoles 11 para cloropirimidinas 13, para se obter as correspondentes intermediárias bromopirimidina e iodopirimidina. As intermediárias iodopirimidina e bromopirimidina podem ser convertidas nos compostos finais da fórmula 14, em que o cloro foi substituído com bromo ou iodo, da mesma forma conforme descrito para os compostos 14 a partir das cloropirimidinas 13. Esquema 4

[00725] O Esquema 4 ilustra métodos de preparação dos compostos da Fórmula (I), em que R3-R5, R7 e R9 são hidrogênio, e R6 é hidrogênio, referido neste documento como o composto da fórmula 12a ou R6 é cloro, referido neste documento como o composto da fórmula 14a, em que R1, R2 e R8 são conforme definidos na Fórmula (I). A ce- tona de azaindol 4 pode ser feita reagir com um agente de alquilação apropriado tal como LG-R8' sob condições adequadas, em que LG é um grupo de saída adequado, por exemplo, mesilato, triflato ou halo, tal como cloro, bromo, ou iodo, e em que R8' é R8 conforme definido na Fórmula (I), com exceção de hidrogênio, para se obter azaindoles N- substituídos 15. Alternativamente, a cetona de azaindol 4 pode ser feita reagir com um reagente tal como Alk1-OH sob condições do tipo Mitsunobu, em que Alk1 representa uma C1-6alquila opcionalmente substituída ou uma C2-6alquila opcionalmente substituída tal como em R8 na Fórmula (I), para se obter azaindoles N-substituídos 15. O aquecimento dos intermediários 4 ou 15 com terc- butoxibis(dimetilamino)metano origina a correspondente aminoprope- nona 16 que, quando feita reagir com guanidina, dá origem à corres-pondentes aminopirimidina 11a. O radical de brometo de arila em 11a pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 12a. Alternativamente, o radical aminopirimidina em 11a pode ser tratado com N- clorossuccinimida, para se obter a correspondente cloropirimidina em 13a. Tal como referido acima, o radical de brometo de arila em 13a pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio, de modo a conferir os produtos finais tais como 14a. As aminopirimidinas 11a também podem ser tratadas com N-bromosuccinimida e N-iodosuccinimida, de acordo com as condições utilizadas para efetuar a cloração de Aminopirimidinas 11a para cloropirimidinas 13a, para se obter as correspondentes intermediárias bromopirimidina e iodopirimidina. As intermediárias io- dopirimidina e bromopirimidina podem ser convertidas nos compostos finais da fórmula 14a, em que o cloro foi substituído com bromo ou iodo, da mesma forma conforme descrito para os compostos 14a a partir das cloropirimidinas 13a. Esquema 5

[00726] O Esquema 5 ilustra métodos de preparação dos compos- tos da Fórmula (I) em que R3-R5 e R7 são hidrogênio, R6 é cloro e R1, R2, R8 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I), referidos neste do- cumento como composto da fórmula 14b. O tratamento do radical aminopirimidina em 13a, com nitrito de sódio em ácido acético gera hidroxipirimidina 17, que quando tratada com oxicloreto de fósforo/ pentacloreto de fósforo, dá origem a dicloropirimidina 18. A dicloropiri- midina 18 pode ser feita reagir com aminas apropriada sob catálise ácida ou básica, tal como, por exemplo N, N-di-isopropiletilamina em N-metil-2-pirrolidona (NMP), ou ácido p-tolueno-sulfónico em dioxano, sob aquecimento, para dar origem às aminopirimidinas 13b. Tal como referido acima, o radical de brometo de arila em 13b pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio, de modo a conferir os produtos finais tais como 14b. Esquema 6

[00727] O Esquema 6 ilustra métodos de preparação de compostos de Fórmula (I) em que R3-R5, e R9são hidrogênio, e R1, R2, R6 e R7 são conforme definidos na Fórmula (I), e R8 são hidrogênio ou R8', referidos neste documento como compostos de fórmula 28 ou 28a, respec-tivamente, em que R8' é R8 conforme definido na Fórmula (I), com ex-ceção de hidrogênio. A proteção de Azaindol 19 por tratamento por exemplo, com dicarbonato de di-terc-butila, dá origem a azaindol 20, em que PG é um grupo protetor adequado, tal como um tipo carbama- to, por exemplo carbonato de terc-butila (Boc). A borilação de CH catalisada por irídio de 20 (por exemplo, em que [Ir(OMe)cod]2 significa dímero de (1,5-ciclo-octadieno) (metóxi) irídio (I)) dá origem a boronato 21. A reação de 21 com cloretos de heteroarila 22 sob condições ca-talisadas por paládio dá origem a 23 que, depois da desproteção sob condições adequadas, por exemplo por tratamento com ácido trifluoro- acético (TFA) quando o grupo de proteção é Boc, produz os intermediário 24. Os éter metil 24 podem ser convertidos nos correspondentes intermediário hidroxilo 25 por tratamento com, por exemplo, ácido bromídrico aquoso em ácido acético sob aquecimento. As funcionali-dades hidroxilo resultantes em 25 podem ser feitas reagir para formarem de seguida, um grupo de saída apropriado, seguido por acoplamento de Sonogashira, com ou sem etapas de proteção/ desproteção sequenciais nas funcionalidades NH do azaindol. Vantajosamente, quando 25 é tratado com N-fenil-bis(trifluormetanossulfonimida), esse pode dar origem a bis-triflato 26, que, por sua vez pode ser feito reagir com alcinos em condições de Sonogashira catalisadas por paládio, para dar origem a alcinos 27. Finalmente, os intermediário 27 podem ser tratados com hidróxido de lítio, para conferirem os produtos finais 28. Os produtos finais 28 podem ser adicionalmente N-alquilados através de tratamento adequado com um agente de alquilação tal como LG-R8' sob condições adequadas, em que LG é um grupo de saída adequado, por exemplo, mesilato, triflato ou halo, tal como cloro, bromo, ou iodo, para se obter azaindoles N-substituídos 28a. Alternativamente, os produtos finais 28 podem ser feitos reagir com um reagente tal como Alk1-OH sob condições do tipo Mitsunobu, em que Alk1 representa uma C1-6alquila opcionalmente substituída ou uma C2-6alquila opcionalmente substituída tal como em R8 na Fórmula (I), para se obter azaindoles N-substituídos 28a. Esquema 7

[00728] O Esquema 7 ilustra métodos de preparação de compostos da Fórmula (I), em que R1-R4, R5c, R5d, R6 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I), R7 é hidrogênio e R8 é hidrogênio, representado neste documento pela fórmula 35, ou R8 é conforme definido na Fórmula (I), representado neste documento pela fórmula 37. O azaindol 29, em que LG1 é um grupo de saída tal como um haleto adequado, pode ser feito reagir com uma amina sob condições de acoplamento padrão tal como hexafluorfosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) metileno]- 1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) em N, N-dimetilformamida (DMF) para gerar amida 30. Tratamento de 30 com cloreto de alumínio e um cloreto de ácido origina uma cetona 31, que pode por sua vez ser protegida com um grupo adequado, tal como, por exemplo, tosilo para dar origem a azaindol N-substituído 32. O aquecimento do intermediário 32 com terc-butoxibis (dimetilamino)metano gera aminopropenona 33 que, quando feita reagir com uma guanidina adequada, na presença de uma base tal como metóxido de sódio em um solvente prótico, tal como n-butanol, com aquecimento, gera aminopirimidina 34. O grupo de arila-LG1 no composto 34 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 35. Alternativamente, o intermediário 34 pode ser adicionalmente funcionalizado por tratamento com um eletrófilo adequado sob condições apropriadas, tais como um iodeto de C1-6alquila na presença de uma base adequada em um solvente apropriado, para conferir 36. Conforme acima, o radical de arila-LG1 em 36 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 37. Esquema 8

[00729] O Esquema 8 ilustra métodos de preparação dos compos- tos da Fórmula (I) em que R3-R5 e R7 são hidrogênio, e R1, R2, R6, R8 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I), referidos neste documento como composto da fórmula 41. As aminopirimidinas 7 podem ser N- funcionalizadas com um eletrófilo adequado sob condições apropriadas, tais como utilizando um iodeto de C1-6alquila na presença de uma base adequada em um solvente apropriado, para conferir 38. O composto 38 pode ser tratado com N-iodossuccinimida sob circunstâncias apropriadas, tais como em acetonitrila sob aquecimento, para gerar iodopirimidinas 39. O composto 39 pode ser adicionalmente funcionali- zado através da reação com um parceiro de acoplamento adequado R6-LG2, em que LG2 é um grupo de saída adequado, sob condições adequadas, tais como a utilização de cianeto de cobre em condições de catálise de paládio em que R6 é nitrila, para dar pirimidina substituída 40. O radical de brometo de arila em 40 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 41.

[00730] O Esquema 9 ilustra métodos de preparação de compos tos da Fórmula (I) em que R7é hidrogênio, R1-R5, R8 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I) e R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou mais substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um -OH; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -C1- 6alquil-C(=O)-NR6aR6b; e -C(=O)-NR6aR6b conforme definido na Fórmula (I), representados neste documento pelos compostos da Fórmula 47. O tratamento do azaindol 42, em que LG3 é um grupo de saída tal como um haleto adequado, com cloreto de alumínio e um cloreto de ácido dá origem a cetona 43, que, por sua vez, pode ser adicionalmente N-funcionalizada por reação com um eletrófilo adequado sob condições apropriadas, tal como com a utilização de um haleto de C1-6alquila na presença de uma base adequada em um solvente apropriado, para conferir 44. O aquecimento do intermediário 44 com terc-butoxibis (dimetilamino)metano gera aminopropenona 45 que, quando feita reagir com uma guanidina adequada, na presença de uma base tal como metóxido de sódio em um solvente prótico, tal como n-butanol, com aquecimento, gera aminopirimidina 46. O radical de arila-LG3 em aminopirimidina 46 pode ser feito reagir com alci- nos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetonitrila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 47. Esquema 9

Esquema 10

[00731] O Esquema 10 ilustra métodos de preparação de compostos da Fórmula (I) em que R1-R7 e R9 são conforme definidos na Fórmula (I), e em que R8' é definido como anteriormente; referidos neste documento como compostos da fórmula 55. A proteção de azaindol 48, em que LG4 é um grupo de saída tal como um halogênio adequado, por tratamento por exemplo, com dicarbonato de di-terc-butila, dá origem a azaindol 49, em que PG é um grupo protetor adequado, tal como um tipo carbamato, por exemplo carbonato de terc-butila (Boc). A borilação de CH catalisada por irídio de 49 (por exemplo, em que [Ir(OMe)cod]2 significa dímero de (1,5-ciclo-octadieno) (metóxi) irídio (I)) dá origem a boronato 50. A reação de 50 com cloretos de hetero- arila 51 sob condições catalisadas por paládio dá origem a 52 que, depois da desproteção sob condições adequadas, por exemplo por tratamento com TFA quando o grupo de proteção é Boc, produz o intermediário 53. s intermediário 53 podem ser adicionalmente N- funcionalizados através de tratamento adequado com um eletrófilo, tal como LG5-R8' sob condições adequadas, em que LG5 é um grupo de saída adequado, por exemplo, mesilato, triflato ou halogêneo, para se obter azaindoles N-substituídos 54. Alternativamente, o intermediário 53 pode ser feito reagir com um reagente tal como Alk1-OH sob condições do tipo Mitsunobu, em que Alk1 representa uma C1-6alquila ou uma C2-6alquila opcionalmente substituída tal como em R8 na Fórmula (I), para se obter azaindoles N-substituídos 54. O radical de arila-LG4 em aminopirimidina 54 pode ser feito reagir com alcinos sob condições de acoplamento de Sonogashira catalisadas por paládio utilizando, por exemplo, Pd(PPh3)4, CuI e uma base tal como trietilamina em acetoni- trila, com aquecimento, para conferir produtos finais tais como 55.

[00732] Será apreciado que quando existem grupos funcionais apropriados, os compostos de várias fórmulas ou quaisquer intermediário utilizados na sua preparação podem ser adicionalmente derivati- zados por um ou mais métodos de síntese convencionais utilizando reações de condensação, substituição, oxidação, redução, ou clivagem. Abordagens de substituição particulares incluem alquilação convencional, arilação, heteroarilação, acilação, sulfonilação, halogena- ção, nitração, formilação e procedimentos de acoplamento convencionais.

[00733] Os compostos da Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da Fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereomêrico através da reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereomêricos são posteriormente separadas, por exemplo, através da cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados por álcali. Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. As referidas formas es- tereoquimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de início apropriados, contanto que a reação ocorra es- tereoespecificamente.

[00734] Na preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessária a proteção de funcionalidades remotas (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediário. A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos protetores de proteção amino adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoracetila, t- butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (CBz) e 9- fluorenilmetileneoxicarbonilo (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um perito na técnica. Para uma descrição geral dos grupos de proteção de proteção e dos seus usos, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.

[00735] Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis utilizando os métodos gerais ilustrados neste documento. Farmacologia

[00736] Se descobriu que os compostos da presente invenção inibem a atividade da quinase indutora do NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14). Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo esses compostos podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de doenças tais como o câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo a obesidade e a diabetes, e distúrbios autoimunes. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farma- cêuticas podem ser uteis no tratamento de uma doença maligna hema-tológica ou um tumor sólido. Em uma modalidade específica a referida doença hematológica maligna, é selecionada a partir do grupo consistindo em mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, linfoma difuso de grandes células B e linfoma das células do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer do pâncreas, câncer da mama, melanoma e câncer de células não-pequenas do pulmão.

[00737] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, por exemplo, um car-cinoma da bexiga, da mama, do cólon (carcinomas colo-rectais, tais como o adenocarcinoma do cólon e o adenoma do cólon), renal, urote- lial, doútero, da epiderme, do fígado, do pulmão (por exemplo adenocarcinoma, câncer de células não-pequenas do pulmão e carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer do pulmão escamoso), do esôfago, da cabeça e do pescoço, da vesícula biliar, do ovário, do pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), do estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores do estroma gastrointestinal), do colo do útero, en- dométrio, da tiroide, da próstata, ou da pele (por exemplo carcinoma das células escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer da pituitária, do tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma das células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma das células do manto), linfoma/leucemia de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células pilo- sas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético da linhagem mie- loide, por exemplo, leucemias, leucemias mieloides crônica e agudas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tiroide; câncer he- patocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocito- ma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tiróide; ou sarcoma de Kaposi.

[00738] Assim, a invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), aos seus tautômeros e às suas formas estereoisoméricas e aos sais farmaceuticamente aceitáveis e aos seus solvatos, para utilização como um medicamento.

[00739] A invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, para o fabrico de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o fabrico de um medicamento.

[00740] A presente invenção também se refere a um composto da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para utilização no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de distúrbios associados à disfunção da quinase indutora do NF-KB em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da quinase indutora do NF-kB.

[00741] A invenção também se relaciona com um composto da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para uso no tra- tamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.

[00742] A invenção também se relaciona com um composto da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para uso para tratar ou prevenir qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.

[00743] A invenção também se relaciona com o uso de um composto da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomé- rica ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das condições de doenças mencionadas anteriormente neste documento.

[00744] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, de preferência seres humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.

[00745] Considerando a utilidade dos compostos da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, é conferido um método para tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que sofram de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.

[00746] O referido método compreende a administração, isto é, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente administração oral, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma sua forma estereoisomérica, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.

[00747] Desse modo, a invenção também se relaciona com um mé- todo para o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a invenção a um paciente com necessidade do mesmo.

[00748] Um versado na técnica reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é a quantidade suficiente para ter atividade terapêutica e que esta quantidade varia inter alias, dependendo do tipo de doença, da concentração do composto na formulação terapêutica, e da condição do paciente. Geralmente, a quantidade de um composto da presente invenção a ser administrada como um agente terapêutico para o tratamento dos distúrbios referidos neste documento será determinado caso a caso pelo médico assistente.

[00749] A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido neste documento como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico pode variar caso a caso, por exemplo com o composto particular, a rota de administração, a idade e condição do recipiente, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado. Um método de tratamento também pode incluir administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Nesses métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da admissão. Conforme descrito abaixo neste documento, as formulações farmacêuticas adequadas são preparadas através de procedimentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.

[00750] A presente invenção também confere composições para a prevenção ou tratamento de distúrbios referidos neste documento. As referidas composições compreendem uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da Fórmula (I) um tautômero, ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal ou um seu solvato farma- ceuticamente aceitável, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00751] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado isolado é preferencial apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica. Conformemente, a presente invenção confere adici-onalmente uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O veículo ou diluente tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus recipientes.

[00752] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo, utilizando métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, na forma de base ou forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração sistêmica, tal como administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica, tal como através de inalação, um pulverizador nasal, colírios ou através de um creme, gel, champô ou similares. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, li- gantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apro-priados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da pe-netração e/ou um agente molhável adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um curativo transdérmico, como um adesivo ou como uma pomada.

[00753] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada na especificação e nas reivindicações neste documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pre- determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito tera-pêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pa-cotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e seus múltiplos segregados.

[00754] Os presentes compostos podem ser usados para administração sistêmica tal como administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica tal como através de inalação, um pulverizador nasal, colírios ou através de um creme, gel, champô ou similares. Os compostos são preferencialmente administrados oralmente. A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, do peso, do sexo, da extensão do distúrbio e da condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além do mais é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção.

[00755] Os compostos da presente invenção, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de acordo com a presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto de acordo com a presente invenção e cada um dos agentes terapêuticos adicionais em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de acordo com apresente invenção e um agen- te terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.

[00756] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem mas não estão limitados a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, proteínas ligadas a proteína de paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan hcl; - inibidores da topoisomerase II tais como derivados de epipodofilotoxinas ou podofilotoxinas antitumorais, por exemplo, eto- posídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - vinca alcaloides antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; - derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracil, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes de alquilação tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacar- bazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracil; - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubici- na hcl, valrubicina; - moléculas que se dirigem ao receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - derivados de etracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glucocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328; - antagonistas de receptores do estrogênio ou modulado- res ou inibidores de receptores do estrogênio seletivos, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores da aromatase, tais como exemestano, anas- trozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido retinoico (RAMBA), por exemplo acutano; - inibidores da DNA metiltransferase, por exemplo, azaci- tidina ou decitabina; - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico; - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabolitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosídeo ou metotrexato de citosina, azacitidina, citarabina, floxu- ridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogê- nicos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combresta- tina, colquicinas ou nocodazol; - inibidores de cinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - inibidores de histona deacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoílanilida (SAHA), de- psipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tri- costatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassoma por exemplo PS-341, MLN .41 ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores da telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat; - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK; - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, treti- noína; - Trióxido arsênico; - Asparaginase; - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolo- na, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), de- xametasona; - Agonistas ou antagonistas, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase; - Miméticos de BH3, for exemplo, ABT-737; - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040; - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledro- nato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin; - um inibidor da 17alfa-hidroxilase-17,20-liase do citocro- mo P450 esteroide (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abi- raterona.

[00757] Desse modo, uma modalidade da presente invenção se relaciona com um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.

[00758] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultânea (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em este último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método preferencial e ordem de administração e as quantidades e regimes de dosagem respectivos para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, sua rota de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada neste documento.

[00759] A razão de pesos entre o composto de acordo com a invenção e o um ou mais outros agentes anticancerígenos quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa perita na técnica. A referida razão e dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Adicionalmente é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.

[00760] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, par-ticularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00761] O composto taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00762] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecan em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00763] A podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrada em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00764] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente vomblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, particularmente para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorelbina em cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00765] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1.000 a 2.500 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00766] Os agentes de alquilação tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfa- mida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambu- cil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00767] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, par-ticularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00768] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da condição sendo tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez por dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oral- mente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. Exemes- tano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00769] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma do sagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área su-perficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Tras-tuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00770] Estas dosagem podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00771] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a presente invenção.

Exemplos

[00772] Vários métodos para preparação dos compostos desta invenção são ilustrados nos seguintes exemplos. A não ser que mencionado de outro modo, todos os materiais de início foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional.

[00773] Em que, o termo ‘Ac' significa acetila, ‘Me' significa metila, ‘DIPEA' significa di-isopropiletilamina, ‘HPLC' significa Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, ‘DCM' significa diclorometano, ‘DMF' significa N,N-dimetilformamida, ‘DMSO' significa dimetilsulfóxido, ‘Et2O' significa éter dietílico, ‘EtOAc' significa acetato de etila, ‘HATU' significa hexafluorfosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) metileno]- 1H[1,2,3]triazolo[ 4,5-b]piridin-1-io, ‘HPLC' significa Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, ‘LCMS' significa cromatografia líqui- da/espectrometria de massa, ‘MeOH' significa metanol, ‘MTBE' significa éter de metila terc-butila, ‘NMP' significa N-metil-2-pirrolidona, ‘Rt' significa tempo de retenção, ‘TLC' significa cromatografia de camada fina, ‘RT' significa temperatura ambiente, ‘SCX-2' significa uma coluna de troca de catiões de ácido propilsufônico forte em sílica ISOLUTE® (SCX) e ‘SFC' significa cromatografia fluída supercrítica.

[00774] Quando nos Exemplos abaixo, os intermediários ou compostos foram preparados de acordo com o protocolo de reação de um exemplo totalmente descrito, isso significa que o intermediário ou composto foi preparado por protocolo de reação análogo (mas não necessariamente idêntico) conforme referido no Exemplo. Preparação de intermediários Exemplo A1 a) Preparação do intermediário 1

[00775] Uma mistura agitada de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (2,00 g, 10,2 mmol) em DCM anidro (65 ml) à temperatura ambiente foi tratada porção a porção com cloreto de alumínio (2,70 g, 20,3 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos, a mistura foi tratada gota a gota com cloreto de acetila (1,44 ml, 20,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi cuidadosamente tratada com MeOH até não ser observada mais nenhuma efervescência. A mistura foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre hidróxido de sódio aquoso a 2,0 M e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O de modo a dar origem ao produto desejado (2,12 g, 87%). LCMS (Método B): Rt= 2,29 min, m/z [M+H]+ = 239/241 b) Preparação do intermediário 2

[00776] Uma mistura agitada do intermediário 1 (2,12 g, 8,87 mmol), cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonilo (1,86 g, 9,76 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (3,08 ml, 17,7 mmol) e DCM anidro (20 ml) à tempe-ratura ambiente foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (0,01 g, 0,09 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas e de seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (0:1 a 1:99, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado (3,14 g, 90%). LCMS (Método C): Rt= 3,91 min, m/z [M+H]+ = 393/395 Exemplo A2 a) Preparação do intermediário 3

[00777] Uma mistura agitada de intermediário 2 (0,98 g, 2,50 mmol) e terc-butóxi bis(dimetilamino)metano (1,03 g, 5,0 mmol) foi aquecida a 100 °C durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e deixada repousar por 18 horas. Uma segunda alíquota de terc-butóxi bis(dimetilamino)metano (0,52 ml, 2,50 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado como um semissólido castanho (1,40 g). LCMS (Método D): Rt= 2,04 min, m/z [M+H]+ = 294/296 b) Preparação do intermediário 4

[00778] Uma mistura agitada de cloridrato de guanidina (2,38 g, 25,0 mmol) e 1-butanol (9,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada porção a porção com metóxido de sódio (1,35 g, 25,0 mmol). Após agitação durante 30 minutos, uma pasta do intermediário 3 (1,40 g, 4,75 mmol) em 1-butanol (8,0 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com uma mistura de EtOAc e MeOH (9:1 em volume). Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido castanho amarelado (0,47 g, 64% em duas etapas). LCMS (Método D): Rt= 1,51 min, m/z [M+H]+ = 290/292 c) Preparação do intermediário 5

[00779] Uma solução do intermediário 4 (0,47 g, 1,62 mmol) e N- clorosuccinimida (0,22 g, 1,62 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 85 °C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até 0 °C e o precipitado resultado recolhido por filtração de forma dar origem ao produto desejado como um semissólido sem cor (0,24 g, 46%). LCMS (Método C): Rt= 2,58 min, m/z [M+H]+ = 324/326 Exemplo A3 a) Preparação do intermediário 6

[00780] Uma mistura agitada de cloridrato de N-metilguanidina (1,99 g, 18,2 mmol) e 1-butanol (8,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com metóxido de sódio (0,98 g, 18,2 mmol). Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi tratada com uma pasta do intermediário 3 (1,05 g, 3,57 mmol) em 1-butanol (3,0 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído sequencialmente com EtOAc e uma mistura de EtOAc e MeOH (9:1 em volume). Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH e EtOAc (0:1 a 1:9, em volume), seguida por trituração com Et2O de modo a dar origem ao produto desejado (0,12 g, 22%). LCMS (Método C): Rt= 1,88 min, m/z [M+H]+ = 304/306 Exemplo A4 a) Preparação do intermediário 7

[00781] Uma mistura do intermediário 4 (0,11 mg, 0,38 mmol), iode- to de metila (0,03 ml, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (0,10 g, 0,76 mmol) em DMF (2,0 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado (0,12 g ,100%). LCMS (Método D): Rt= 1,67 min, m/z [M+H]+ = 304/306

[00782] Os intermediários 8 a 15, 25 a 32 e 162 a 165 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A4 utilizando materiais de início apropriados (Tabela 1). Tabela 1:

Exemplo A5 a) Preparação do intermediário 16

[00783] Uma solução agitada do intermediário 11 (0,17 g, 0,50 mmol) em DCM (3,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com ácido trifluoroacético (0,39 ml, 5,0 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1, por volume) de modo a dar origem ao produto desejado na forma de um sólido amarelo pálido (0,13 g, 96%). LCMS (Método C): Rt= 1,32 min, m/z [M+H]+ = 347/349 Exemplo A6 a) Preparação do intermediário 17

[00784] Uma solução agitada de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (2,0 g, 10,2 mmol) em DMF anidro (80 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada porção a porção com hi- dreto de sódio (0,49 g, 12,2 mmol, 60% em óleo mineral). Após agitação durante 20 minutos foi adicionado 2-iodopropano (1,1 mg, 11,2 mmol) gota a gotas, e a mistura resultante foi agitada durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (1:9 a 1:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um óleo castanho (1,87 g, 77%). LCMS (Método C): Rt= 3,19 min, m/z [M+H]+ = 239/241 b) Preparação do intermediário 18

[00785] Uma mistura agitada do intermediário 17 (1,87 g, 7,81 mmol) cloreto de alumínio (2,08 g, 15,6 mmol) e DCM anidro (40 ml) à temperatura ambiente foi tratada gota a gota com cloreto de acetila (1,1 ml, 15,6 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura foi tratada sequencialmente com MeOH (2,0 ml), hidróxido de amônia aquoso (10 ml) e água. A fase aquosa separada foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (1:9 a 1:0, em volume), de modo a dar origem ao produto de-sejado como um sólido amarelo pálido (1,67 g, 76%). LCMS (Método B): Rt= 2,88 min, m/z [M+H]+ = 281/283 c) Preparação do intermediário 19

[00786] Uma mistura de intermediário 18 (1,66 g, 5,92 mmol) e terc- butóxi bis(dimetilamino)metano (2,44 g, 11,8 mmol) foi agitada a 100 °C durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido amarelo pálido (1,99 g, 100%). LCMS (Método C): Rt= 2,80 min, m/z [M+H]+ = 336/338 d) Preparação do intermediário 20

[00787] Uma mistura agitada de cloridrato de guanidina (5,65 g, 59,2 mmol) e 1-butanol (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 °C foi tratada porção a porção com metóxido de sódio (3,20 g, 59,2 mmol). Após agitação durante 30 minutos, o intermediário 19 (1,99 g, 5,92 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido sem cor (1,77 g, 90%). LCMS (Método C): Rt= 2,04 min, m/z [M+H]+ = 332/334 e) Preparação do intermediário 21

[00788] Uma mistura do intermediário 20 (0,50 g, 1,45 mmol), N- clorosuccinimida (0,19 g, 1,45 mmol) e acetonitrila (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi agitada a 85 °C durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida até 0 °C e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e DCM (1: 4 em volume). As frações contendo o produto desejado foram combinadas com o sólido recuperado por filtração e a mistura foi concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por trituração com Et2O seguido por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e DCM (1:9 a 1:4, em volume), deu origem ao produto desejado como um sólido esbranquiçado contendo vestígios de succinimida. O sólido foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,42 g, 79%). LCMS (Método B): Rt= 3,17 min, m/z [M+H]+ = 366/368

[00789] Os intermediários 22 a 24 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 21 utilizando material de partida apropriado (Tabela 2). Tabela 2:

Exemplo A7 a) Preparação do intermediário 33

[00790] Uma mistura de ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2- carboxílico (0,50 g, 2,07 mmol), HATU (0,94 g, 2,48 mmol), DIPEA (0,79 ml, 4,55 mmol) e DMF (40,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com 2-metoxietilamina (0,32 ml, 3,73 mmol). Depois de se agitar durante 18 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume). A purificação posterior por trituração com DCM deu origem ao produto desejado como um sólido branco (0,28 g, 46%). LCMS (Método D): Rt = 2,20 min, m/z [M+H]+ = 298/300 Exemplo A8 a) Preparação do intermediário 34

[00791] Uma solução agitada de 6-bromo-2-metil-3-nitro-piridina (0,25 g, 1,15 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (11,5 ml) sob uma atmosfera de argônio a -40 °C foi tratada com uma solução de brometo de vinilmagnésio a 1,0 M em tetra-hidrofurano (3,46 ml, 3,46 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônia (11,5 ml) e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como uma goma amarela (0,07 g, 25%). LCMS (Método B): Rt = 1,84 min, m/z [M+H]+ = 211/213 Exemplo A9 a) Preparação do intermediário 35

[00792] Uma suspensão agitada de 5-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3- c]piridina (0,40 g, 2,41 mmol) em DCM (10 ml) a 0 oC foi tratada se-quencialmente com 4-dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,14 mmol), trieti- lamina (0,67 ml, 4,8 mmol) e di-terc-butildicarbonato (0,63 g, 2,89 mmol). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A mistura foi repartida entre DCM e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, elu- indo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (0,58 g, 90%). LCMS (Método B): Rt = 3,98 min, m/z [M+H]+ = 267/269

[00793] Os intermediários 36 a 38 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A9 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 3). Tabela 3:

Exemplo A10 a) Preparação do intermediário 39

[00794] Uma suspensão agitada do intermediário 38 (1,38 g, 3,67 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,21 g, 0,184 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (14 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com uma solução de brometo de ciclopropila de zinco a 0,5 M em tetra-hidrofurano (11,0 ml, 5,51 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura foi repartida entre EtOAc e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de DCM e pentano (0:1 a 2:3, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (0,91 g, 74%). LCMS (Método C): Rt = 4,61 min, m/z [M+H]+ = 337/339 Exemplo A11 a) Preparação do intermediário 40

[00795] Uma mistura agitada de 5-cloro-7-metil-1H-pirrolo[2,3- c]piridina (0,95 g, 5,71 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (33,3 ml) à temperatura ambiente foi tratada porção a porção com cloreto de alumínio (1,52 g, 11,4 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos, a mistura foi tratada gota a gota com cloreto de acetila (0,81 ml, 11,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi cuidadosamente tratada com MeOH até não ser observada mais nenhuma efervescência. A mistura foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2,0 M e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado (1,06 g, 78%). LCMS (Método B): Rt = 2,25 min, m/z [M+H]+ = 209/211

[00796] Os intermediários 41 a 43 e 188 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 40 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 4). Tabela 4:

b) Preparação do intermediário 44

[00797] Uma mistura agitada do intermediário 40 (1,06 g, 5,08 mmol), cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonilo (1,06 g, 5,59 mmol), DIPEA (1,77 ml, 10,2 mmol) e DCM anidro (51,6 ml) à temperatura ambiente foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,51 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e foi então repartida entre água e DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:3, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,36 g, 74%). LCMS (Método B): Rt = 3,90 min, m/z [M+H]+ = 363/365

[00798] Os intermediários 45 e 46 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 44 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 5). Tabela 5:

c) Preparação do intermediário 47

[00799] Uma mistura agitada de intermediário 40 (1,36 g, 3,75 mmol) e terc-butóxi bis(dimetilamino)metano (3,09 g, 14,9 mmol) foi aquecida a 100 °C durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado como um semissólido castanho (0,99 g, 100%). LCMS (Método B): Rt = 2,10 min, m/z [M+H]+ = 264/266

[00800] Os intermediários 48 a 50 e 180 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 47 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 6). Tabela 6:

d) Preparação do intermediário 51

[00801] Uma mistura agitada de cloridrato de guanidina (3,58 g, 37,5 mmol) e 1-butanol (38 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada porção a porção com metóxido de sódio (2,02 g, 37,5 mmol). Após agitação durante 30 minutos, uma pasta do intermediário 47 (0,99 g, 37,5 mmol) em 1-butanol (18,0 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido castanho (0,61 g, 63%). LCMS (Método B): Rt = 1,67 min, m/z [M+H]+ = 260/262

[00802] Os intermediários 52 a 54 e 181 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 51 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 7). Tabela 7:

Exemplo A12 a) Preparação do intermediário 55

[00803] Uma mistura do intermediário 43 (0,3 mg, 0,84 mmol), azida de sódio (0,1 g, 1,5 mmol) e iodeto de sódio (quantidade catalítica) e DMF (15 ml) foi agitada a 55 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado (0,3 g ,97%). Exemplo A13 a) Preparação do intermediário 56

[00804] Uma mistura desgaseificada de éster terc-butílico de ácido 5-bromo-pirrolo[2,3-c]piridina-1- carboxílico (0,10 g, 0,34 mmol), 4,4,- di-terc-butil-2,2-dipiridilo (9,0 mg, 0,03 mmol) e ciclo-hexano (2,5 ml) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente foi tratada sequen- cialmente com di-μ-metoxobis(1,5-ciclo-octadieno)diiridio (0,01 g, 0,02 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,24 ml, 1,69 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluin- do com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco. LCMS (Método B): Rt = 4,83 min, m/z [M+H]+ = 423/425

[00805] Os intermediários 57 a 61 e 182 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 56 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 8). Tabela 8:

b) Preparação do intermediário 62

[00806] Uma mistura do intermediário 56 (0,36 g, 0,84 mmol), 4- cloro-5-fluoropirimidin-2-amina (0,10 g, 0,67 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0,08 g, 0,07 mmol), carbonato de sódio (1,01 ml, 2,02 mmol), tolueno (12,5 ml) e MeOH (1,5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:0, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido amarelo (0,09 g, 36%). LCMS (Método C): Rt = 2,26 min, m/z [M+H]+ = 308/310

[00807] Os intermediários 63 a 71, 183 e 184 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 62 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 9). Tabela 9:

Exemplo A14 a) Preparação do intermediário 72

[00808] Uma mistura do intermediário 65 (0,17 g, 0,49 mmol), solução aquosa de ácido bromídrico a 48% (1,24 ml, 7,38 mmol) e ácido acético glacial (3,5 ml) foi agitada a 110 °C durante 2 horas e depois mantida à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi agitada a 110 °C durante 7 horas adicionais, arrefecida para a temperatura ambiente e os sólidos foram recolhidos por filtração. A purificação por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1, por volume) deu origem ao produto desejado na forma de um sólido amarelo (0,09 g, 71%). LCMS (Método D): Rt = 0,29 min, m/z [M+H]+ = 242 b) Preparação do intermediário 73

[00809] Uma solução do intermediário 72 (0,08 g, 0,35 mmol), trieti- lamina (0,24 ml, 1,76 mmol) e N-fenilbis(trifluorometanesulfonimida) (0,31 g, 0,880 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e foi repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado (0,18 g, 100%). LCMS (Método C): Rt = 4,00 min, m/z [M+H]+ = 506 Exemplo A15 a) Preparação do intermediário 74

[00810] Uma mistura do intermediário 36 (0,23 mg, 1,16 mmol), 1,2- dibromoetano (0,11 ml, 1,28 mmol) e carbonato de potássio (0,53 g, 3,86 mmol) em DMF (4,6 ml) foi agitada a 50 °C durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:3, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (229 mg, 64%). Exemplo A16 Preparação do intermediário 75

[00811] Uma mistura do intermediário 36 (0,25 mg, 1,25 mmol), 1,3- dibromopropano (0,14 ml, 1,37 mmol) e carbonato de potássio (0,57 g, 4,12 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 3:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um óleo sem cor (0,22 g, 56%). Exemplo A17 a) Preparação do intermediário 76

[00812] Uma solução agitada do intermediário 62 (0,81 g, 2,63 mmol) em DMF anidro (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, foi tratada porção a porção com hidreto de sódio (0,32 g, 7,89 mmol, 60% em óleo mineral). Após agitação durante 30 minutos, éster terc-butílico de ácido 4-metanesulfonilóxi-piperidina-1- carboxilico (1,28 g, 4,6 mmol) foi adicionado porção a porção e a mistura resultante foi agitada a 100 oC durante 24 horas. A mistura foi ar- refecida para a temperatura ambiente, temperada com água e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (0:1 a 1:9, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido amarelo (0,53 g, 41%). LCMS (Método C): Rt = 3,44 min, m/z [M+H]+ = 491/493

[00813] Os intermediários 77 a 79 a 32 e 166 a 168 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A17 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 10). Tabela 10:

Exemplo A18 a) Preparação do intermediário 96

[00814] Uma mistura do intermediário 62 (0,50 mg, 1,62 mmol), éster de terc-butílico de ácido 3-iodo-azetidina-1-carboxílico (0,64 ml, 2,27 mmol) e carbonato de césio (1,19 g, 3,65 mmol) e DMF (14 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 110 °C durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:9, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,50 g, 66%). LCMS (Método A): Rt = 3,30 min, m/z [M+H]+ = 463/465 Exemplo A19 a) Preparação do intermediário 100

[00815] Uma mistura do intermediário 62 (0,50 mg, 1,62 mmol), oxetano de 3-iodo (1,45 ml, 7,86 mmol) e carbonato de césio (2,11 g, 6,48 mmol) e DMF (0,95 ml) foi aquecida a 100 °C durante 48 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido amarelo pálido (0,32 g, 55%). LCMS (Método C): Rt = 2,49 min, m/z [M+H]+ = 364/366

[00816] Os intermediários 880 a 116, 160, 169, 170 ,176, 185, 193,194 e 195 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A19 utilizando materiais de início apropriados (Tabela 11). Tabela 11:

a) Preparação do intermediário 121

[00817] Uma solução agitada do intermediário 96 (0,50 g, 1,073 mmol) em DCM (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com ácido trifluoroacético (5,0 ml, 65,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com MeOH de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,41 g, 100%). LCMS (Método B): Rt = 1,98 min, m/z [M+H]+ = 363/365

[00818] Os intermediários 117 a 128, 161, 171 a 186 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A20 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 12). Tabela 12:

Exemplo A21 Preparação do intermediário 129

[00819] Uma solução agitada do intermediário 124 (0,38 g, 0,83 mmol) em uma mistura de MeOH (13 ml) e 1,2-dicloroetano (7,6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada sequencialmente com acetato de sódio (0,07 g, 0,832 mmol),solução de formaldeído (37% em peso em água) (0,12 ml, 1,664) e triacetoxi- boroidrato de sódio (0,35 g, 1,664 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. A mistura foi purificada por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1, por volume) de modo a dar origem ao produto desejado na forma de um sólido amarelo (231 mg, 77 %). LCMS (Método C): Rt = 0,86 min, m/z [M+H]+ = 359/361

[00820] Os intermediários 130 a 134, 172, 173, 170 ,176, 187, 189, 196 e 197 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A21 utilizando materiais de início apropriados (Tabela 13). Tabela 13:

Exemplo A22 a) Preparação do intermediário 135

[00821] Uma mistura do intermediário 13 (0,15 g, 0,43 mmol), N- iodosuccinimida (0,29 g, 1,29 mmol) e DMF (3 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH em DCM (0:1 a 1:19, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado (0,30 g, 51%). LCMS (Método C): Rt = 2,96 min, m/z [M+H]+ = 474/476

[00822] Os intermediários 136,137 e 202 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 135 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 14). Tabela 14:

b) Preparação do intermediário 138

[00823] Uma mistura do intermediário 135 (0,10 g, 0,22 mmol), cia- neto de cobre (0,02 g, 0,22 mmol) e DMF (1,0 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100 °C durante 9 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluin- do com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:0, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado (0,06 g, 68%). LCMS (Método A): Rt = 2,78 min, m/z [M+H]+ = 373/375

[00824] Os intermediários 139 e 140 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do intermediário 138 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 15). Tabela 15:

Exemplo A23 a) Preparação do intermediário 141

[00825] Uma solução agitada do intermediário 93 (0,10 g, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (6 ml) sob atmosfera de nitrogê- nio a 0 oC foi tratada com uma solução a 1 M de hidreto de alumínio de lítio em tetra-hidrofurano (0,38 ml, 0,38 mmol). Após 0,5 horas, a mistura foi sequencialmente diluída com água (1,9 ml) e solução aquosa de hidreto de sódio a 3,75 M (0,5 ml), e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi filtrada através de celite, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (1:0 a 9:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado (0,06 g, 65%). LCMS (Método C): Rt = 1,88 min, m/z [M+H]+ = 362/364 Exemplo A24 a) Preparação do intermediário 142

[00826] Uma mistura do intermediário 4 (0,10 mg, 0,35 mmol), eteno de metanossulfonila (0,26 ml, 2,92 mmol) e trietilamina (0,12 g, 0,828 mmol) em MeOH (2,0 ml) foi aquecida por irradiação de microondas a 120 oC durante 0,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de DCM e solução de amônia a 2 M em MeOH (1:0 a 19:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido bege (0,11 g, 81%). LCMS (Método B): Rt= 1,59/1,72 min, m/z [M+H]+ = 396/398 Exemplo A25 a) Preparação do intermediário 143

[00827] Uma mistura do intermediário 107 (0,21 mg, 0,52 mmol), cloridrato de metilamina (0,14 g, 2,10 mmol) DIPEA (0,55 ml, 3,15 mmol) 1-butanol (2,5 ml) e tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 8 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e ciclo-hexano (0:1 a 1:0, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (0,18 g, 86%). LCMS (Método C): Rt = 3,14 min, m/z [M+H]+ = 394/396 Exemplo A26 a) Preparação do intermediário 144

[00828] Uma mistura agitada do intermediário 121 (0,34 g, 0,94 mmol) em uma mistura de MeOH (9 ml) e ácido acético (4,5 ml) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada com (1- etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,94 ml, 4,68 mmol). Depois de se agitar durante 10 minutos, a mistura foi tratada com cianoborohidreto de sódio (0,35 ml, 5,62 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 55 oC durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:19, em volume), deu origem ao produto desejado como um sólido branco (0,09 g, 25%). LCMS (Método B): Rt = 1,82 min, m/z [M+H]+ = 403/405

[00829] O intermediário 199 foi preparado de acordo com o protocolo de reação do exemplo A26 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 16). Tabela 16:

Exemplo A27 a) Preparação do intermediário 145

[00830] Uma suspensão agitada do intermediário 101 (0,20 g, 0,526 mmol) e difluorometanesulfinato de zinco (0,31 g, 1,05 mmol) em uma mistura de DCM (8,0 ml) e água (3,2 ml) à temperatura ambiente foi sequencialmente tratada com ácido trifluoroacético (0,04 ml, 0,52 mmol) e solução de terc-butilidroperóxido a 70% em água (1,84 mmol). Depois de se agitar durante 24 horas, a mistura foi sequencialmente tratada com difluorometanesulfinato de zinco (0,31 g, 1,05 mmol) e solução de terc-butilidroperóxido a 70% em água (0,94 mmol), e a mistu- ra resultante foi agitada durante 48 horas. A mistura foi repartida entre DCM e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluin- do com uma mistura de MeOH e DCM (0:100 a 1:19, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado (0,06 g, 24%). LCMS (Método B): Rt = 3,22 min, m/z [M+H]+ = 430/432 Exemplo A28 a) Preparação do intermediário 146

[00831] Uma solução agitada do intermediário 54 (0,2 g, 0,48 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (3,6 ml) e água (0,4 ml) à temperatura ambiente foi tratada sequencialmente com trietilamina (0,15 g, 1,44 mmol), di-terc-butildicarbonato (0,2 g, 0,96 mmol) e trifenilfosfina (0,25 g, 0,96 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 30 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa de modo a dar origem ao produto desejado (0,05 g, 21%). Exemplo A29 a) Preparação do intermediário 147

[00832] Uma solução agitada de 1-(3-metil-oxetan-3-il)-etanona (0,5 g, 4,4 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (7,0 ml) sob atmosfera de nitrogênio a -78 oC foi tratada com uma solução a 0,5 M de brometo de etinilmagnésio em tetra-hidrofurano (9,7 ml, 4,85 mmol). A mistura re-sultante foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada duran- te 3,5 horas. A mistura foi arrefecida para 0 °C, diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônia e extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado (0,67 g, 100%).

[00833] Os intermediários 148, 149, 159 e 174 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A29 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 17). Tabela 17:

Exemplo A30 a) Preparação do intermediário 150

[00834] Uma suspensão desgaseificada do intermediário 85 (0,07 g, 0,16 mmol), 2-metil-but-3-in-2-ol (0,02 ml, 0,20 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina) paládio (0,04 g, 0,04 mmol), iodeto de cobre (3,7 mg, 0,020 mmol) e trietilamina (0,191 ml, 1,37 mmol) em acetonitrila (2,6 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 1,25 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH em DCM (0:1 a 01:10, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado (0,04 g, 55%). LCMS (Método B): Rt = 2,18 min, m/z [M+H]+ = 449

[00835] Os intermediários 151 a 158 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A30 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 18). Tabela 18:

Exemplo A31 a) Preparação do intermediário 175

[00836] Uma mistura agitada do intermediário 62 (0,70 g, 1,66 mmol), hidróxido de potássio em pó (0,11 g, 1,96 mmol), tolueno (15,0 ml) e DMF (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 80 °C foi tratada porção a porção com éster terc-butílico de ácido 3-metanesulfonilóxi- piperidina-1-carboxílico (0,27 g, 0,98 mmol) durante 1 hora. Após 6 horas, uma segunda alíquota de éster terc-butílico de ácido 3- metanesulfonilóxi-piperidina-1-carboxilico (0,27 g, 0,98 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A mistura foi repartida entre água e DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo de modo a dar origem ao produto desejado como um óleo amarelo (0,79 g, 97%). LCMS (Método C): Rt = 3,51 min, m/z [M+H]+ = 491/493 Exemplo A32 a) Preparação do intermediário 177

[00837] Uma mistura agitada do intermediário 186 (0,17 g, 0,49 mmol), trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmol) e DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloreto de pentanoil (0,06 ml, 0,54 mmol). Após 0,5 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluin- do com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:9, em volume), deu origem ao produto desejado como uma espuma amarela (0,12 g, 57%). LCMS (Método C): Rt = 2,08 min, m/z [M+H]+ = 431/433

[00838] O intermediário 191 foi preparado de acordo com o protocolo de reação do exemplo A32 utilizando os materiais de início apropri- ados (Tabela 19). Tabela 19:

Exemplo A33 a) Preparação do intermediário 178

[00839] Uma mistura agitado do intermediário 128 (0,23 g, 0,61 mmol), DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol) e DMF (6,0 ml) à temperatura ambiente foi tratada com 1,1,1-trifluoro-3-iodo-propano (0,09 ml, 0,79 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 50 oC durante 72 horas e depois a 70 oC durante 10 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluin- do com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:19, em volume), deu origem ao produto desejado como um sólido creme (0,12 g, 43%). LCMS (Método C): Rt = 2,18 min, m/z [M+H]+ = 473/475

[00840] Os intermediários 179, 198, 200 e 201 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo A33 utilizando os mate- riais de início apropriados (Tabela 20). Tabela 20:

Exemplo A34 a) Preparação do intermediário 190

[00841] Uma mistura agitada do intermediário 121 (0,25 g, 0,52 mmol), DIPEA (0,27 ml, 1,57 mmol) e tetra-hidrofurano (7,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 oC foi tratada com éster 2,2,2- trifluoro-etílico de ácido trifluoro-metanesulfônico (0,08 ml, 0,55 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, uma segunda alíquota de éster 2,2,2-trifluoro-etílico de ácido trifluoro- metanesulfônico (0,18 ml, 1,24 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (0:1 a 1:19, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (0,12 g, 74%). LCMS (Método B): Rt = 3,12 min, m/z [M+H]+ = 445/447 Exemplo A35 a) Preparação do intermediário 192

[00842] Uma mistura agitada do intermediário 121 (0,20 g, 0,42 mmol), trietilamina (0,17 ml, 1,22 mmol) e tetra-hidrofurano (4,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 oC foi tratada com cloreto de acetila (0,04 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, elu- indo com uma mistura de solução de amônia a 2 M em MeOH e DCM (0:1 a 9:1, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (0,10 g, 59%). LCMS (Método B): Rt = 2,29 min, m/z [M+H]+ = 405/407 Exemplo A36 a) Preparação do intermediário 203

[00843] Uma suspensão agitada do intermediário 202 (0,47 g, 1,03 mmol) em THF (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente foi tratada sequencialmente com 4-dimetilaminopiridina (0,03 g, 0,21 mmol), trietilamina (0,43 ml, 3,09 mmol) e di-terc- butildicarbonato (0,49 g, 2,27 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Uma segunda alíquota de di-terc- butildicarbonato (0,49 g, 2,27 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 7:3, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido castanho (0,55 g, 81%). LCMS (Método B): Rt = 4,64 min, m/z [M+H]+ = 658/660b) Preparação do intermediário 204

[00844] Uma mistura agitada do intermediário 203 (0,50 mg, 0,76 mmol), iodeto de cobre (0,06 g, 0,30 mmol) 1,10-fenantrolina (0,11 ml, 0,608 mmol) carbonato de césio (0,49 g, 1,52 ml) e 2-metoxietanol (10,0 ml, 127 mmol) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 0,5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura am- biente, filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (10 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi de seguida concentrada em vácuo e o resíduo purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de EtOAc e pentano (0:1 a 1:0) seguida por solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (0:1 a 1:19, em volume), deu origem ao produto desejado como um sólido branco (0,09 g, 30%). LCMS (Método B): Rt = 2,28 min, m/z [M+H]+ = 406/408 Exemplo A37 a) Preparação do intermediário 205

[00845] Uma solução agitada de (metildifenilsililo)acetileno (1,10 ml, 4,99 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) sob uma atmosfera de argônio a -78 °C foi tratada com uma solução de n-butil-lítio em hexa- nos a 1,6 M (3,2 ml, 5,12 mmol) mantendo a temperatura abaixo de - 70 °C. Depois de se agitar durante 1 hora, a mistura foi tratada com 1- fluoro-2-propanona (0,36 ml, 5,00 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas. A mistura foi temperada através da adição de água e repartida entre água e éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica- gel, eluindo com uma mistura de éter dietílico e pentano (0:1 a 1:19, em volume), de modo a dar origem ao produto desejado como um óleo sem cor (0,91 g, 61%).

[00846] O intermediário 206 foi preparado de acordo com o protoco- lo de reação do exemplo A37 utilizando os materiais de início apropriados (Tabela 21). Tabela 21:

Exemplo A38 a) Preparação do intermediário 207

[00847] O intermediário 206 (1,40 g, 4,57 mmol) foi purificado por HPLC preparativa quiral com as seguintes condições: coluna, Diacel Chiralpak IC, 250 x 20 mm, 5 μm; fase móvel, DCM em heptano (40%), fluxo 18 ml/min; detetor, UV 254 nm. O primeiro enantiómero que eluiu foi isolado como um óleo incolor (0,45 g, 32%) e o segundo enantiómero que eluiu (intermediário 207) como um óleo incolor (0,49 g, 35%).

Preparação de compostos

[00848] Os valores de teor em ácido (por exemplo, ácido fórmico ou ácido acético) nos compostos conforme conferidos neste documento, são aqueles obtidos experimentalmente e podem variar quando se utilizar diferentes métodos analíticos. O teor de ácido fórmico ou ácido acético relatado neste documento foi determinado por integração 1H RMN e é relatado em conjunto com os resultados 1H RMN. Os compostos com um teor em ácido abaixo de 0,5 equivalentes podem ser considerados como bases livres. Exemplo B1 Exemplo B1.a Preparação do composto 1

[00849] Uma mistura do intermediário 4 (0,07 g, 0,21 mmol), 2- metilbut-3-in-2-ol (0,02 g, 0,23 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,05 g, 0,04 mmol), iodeto de cobre (I) (4,0 mg, 0,02 mmol), trietilami- na (0,24 ml, 1,43 mmol) e acetonitrila (1,5 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 15 minutos. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (1:19 a 1:4, em volume), seguida por trituração com Et2O de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido amarelo pálido (0,022 g, 31%). LCMS (Método E): Rt = 1,69 min, m/z [M+H]+ = 294 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 1,52 (s, 6H).

[00850] Um segundo lote foi isolado com 1,0 equivalentes de ácido fórmico presentes. Exemplo B1.b Preparação do composto 97

[00851] Uma mistura do intermediário 100 (0,35 g, 0,96 mmol), 2- ciclopropil-but-3-in-2-ol (0,33 g, 2,96 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,22 g, 0,19 mmol), iodeto de cobre (I) (0,02 g, 0,09 mmol), trietilamina (0,95 ml, 6,82 mmol) e acetonitrila (15 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi arre- fecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1 em volume). Purificação adicional por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (1:19, em volume), deu origem ao produto desejado como um sólido amarelo pálido (0,24 g, 62%). LCMS (Método E): Rt = 2,62 min, m/z [M+H]+ = 394 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J =3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,01-5,93 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,11 (t, J =7,5 Hz, 2H), 5,00 (t, J =6,6 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,39 (m, 4H). Exemplo B1.c a) Preparação do composto 104

[00852] Uma mistura do intermediário 144 (0,09 g, 0,23 mmol), 2- ciclopropil-but-3-in-2-ol (0,07 g, 0,69 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,05 g, 0,04 mmol), iodeto de cobre (I) (4,0 mg, 0,02 mmol), trietilamina (0,23 ml, 1,62 mmol) e acetonitrila (3,0 ml) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi arre-fecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de solução de amônia a 2,0 M em MeOH e DCM (1:0 a 1:19, em volume). Purificação adicional por HPLC preparativa em fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrila em água contendo hidróxido de amônia a 0,1% (1:19 a 7:3, em volume durante 20 min), deu origem ao produto desejado como um sólido branco (0,044 g, 43%). LCMS (Método E): Rt = 2,25 min, m/z [M+H]+ = 433 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J =3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,37-5,29 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,21-1,14 (m, 1H), 0,61-0,48 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 4H), 0,34-0,30 (m, 2H).

[00853] Os compostos 2 a 96, 98 a 103, 105 a 110, 123, 126 a 156, 158 a 160, e 162 a 168 foram preparados de acordo com os protocolos de reação do exemplo B1 (B1.a, B1.b, B1.c) (Tabela 22). Tabela 22:

Exemplo B2 a) Preparação do composto 111

[00854] Uma mistura desgaseificada do intermediário 14 (0,06 g, 0,166 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-metil-4-trimetilsilanil-but-3-in-2-ol (0,35 g, 1,67 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,04 g, 0,033 mmol), iode- to de cobre (3,2 mg, 0,017 mmol), trietilamina (0,17 ml, 1,20 mmol) e acetonitrila (1,5 ml) foi tratada com solução de fluoreto de tetrabutila- mônia a 1,0 M em tetra-hidrofurano (1,67 ml, 1,67 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100 oC durante 1 hora. A mistura arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de MeOH e DCM (0:1 a 1:9, em volume). Purificação adicional por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:0 a 0:1, por volume) deu origem ao produto desejado (0,03 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,99 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,49 min, m/z [M+H]+ = 420

[00855] Os compostos 157 e 161 foram preparados de acordo com os protocolos de reação do exemplo B2 (Tabela 23). O composto 157 é um composto enantiomericamente puro de configuração desconhecida (enantiômero S ou R). Tabela 23:

Exemplo B3 a) Preparação do composto 112

[00856] Uma mistura do intermediário 152 (0,17 mmol), solução aquosa de hidróxido de lítio a 2,0 M (3 ml) e dioxano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,1% (1:19 a 1:1, em volume durante 20 min), de modo a dar origem ao produto desejado como um sólido branco (0,02 g, 35%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,78 min, m/z [M+H]+ = 308 Exemplo B4 a) Preparação do composto 113

[00857] Uma mistura do intermediário 150 (0,04 g, 0,09 mmol), ácido trifluoroacético (0,4 ml) e DCM (1,6 ml) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente foi agitada durante 2 horas. A mistura foi con-centrada em vácuo e o resíduo purificado por coluna de ISOLUTE® SCX-2 SPE, eluindo com uma mistura de DCM, MeOH e solução de amônia a 2,0 M em MeOH (1:1:0 a 1:0:1, por volume) seguida por trituração em Et2O de modo a dar origem ao produto desejado na forma de um sólido esbranquiçado (0,03 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,64 - 5,58 (m, 1H), 4,19 - 4,05 (m, 4H), 1,62 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,55 min, m/z [M+H]+ = 349

[00858] Os compostos 114 a 118, 124 e 125 foram preparados de acordo com o protocolo de reação do exemplo B4 (Tabela 24). Tabela 24:

Exemplo C1 a) Preparação dos compostos 119 e 120

[00859] O composto 88 (0,04 g, 0,09 mmol) foi purificado por SFC preparativa quiral com as seguintes condições: coluna, Phenomenex Lux® 5u Cellulose-4, 250 x 21,2 mm, 5 μm; fase móvel, CO2 (60%), MeOH (40%); detetor, UV 240 nm. Isso deu origem ao Composto 119 (primeiro enantiómero que eluiu; R ou S) como um sólido amarelo pálido (0,01 g, 33%) e ao Composto 120 (segundo enantiómero que eluiu; ; S ou R) como um sólido amarelo pálido (0,01 g, 32%). Exemplo C2 a) Preparação do composto 121 e 122

[00860] O composto 97 (0,20 g, 0,51 mmol) foi purificado por SFC preparativa quiral com as seguintes condições: coluna, Phenomenex Lux® 5u Cellulose-4, 250 x 21,2 mm, 5 μm; fase móvel, CO2 (45%), álcool de isopropila (55%); detetor, UV 240 nm. Isso deu origem ao Composto 121 (primeiro enantiómero que eluiu; R ou S) como um sólido amarelo pálido (0,08 g, 41%) e ao Composto 122 (segundo enan- tiómero que eluiu; ; S ou R) como um sólido amarelo pálido (0,08 g, 42%). Parte Analítica LCMS

[00861] Experiências de espectrometria de massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção e as massas de íons associadas foram realizadas utilizando os seguintes métodos:

[00862] Método A: As experiências foram realizadas em um espec- trômetro de massa quadrupolo Waters ZMD ligado a um sistema Waters LC 1525 com um detector de arranjo de díodos. O espectrômetro tinha uma fonte de eletrospray operando no modo de iões positivos e negativos. Detecção adicional foi conseguida usando um detector eva- porativo de espalhamento de luz Sedex 85. LC foi realizada utilizando uma coluna Luna 3micron 30 x 4,6 mm C18 e um caudal de 2 ml/minuto. O sistema solvente inicial era de 95% de água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante o primeiro 0,5 minuto seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B ao longo dos 4 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 1 minuto.

[00863] Método B: As experiências foram realizadas em um espec- trômetro quadrupolo Waters VG Platform II ligado a um sistema Hewlett Packard 1050 LC com um detector de arranjo de díodos. O espectrômetro tinha uma fonte de eletrospray operando no modo de iões positivos e negativos. Detecção adicional foi conseguida usando um detector evaporativo de espalhamento de luz Sedex 85. LC foi realizada utilizando uma coluna Luna 3micron 30 x 4,6 mm C18 e um caudal de 2 ml/minuto. O sistema solvente inicial era de 95% de água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante o primeiro 0,3 minuto seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B ao longo dos 4 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 1 minuto.

[00864] Método C: As experiências foram realizadas em um espec- trômetro de massa quadrupolo Waters Platform LC ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC com detector de arranjo de díodos. O espectrômetro tinha uma fonte de eletrospray operando no modo de iões positivos e negativos. Detecção adicional foi conseguida usando um detector evaporativo de espalhamento de luz Sedex 85. LC foi realizada utilizando uma coluna Phenomenex Luna 3micron 30 x 4,6mm C18 e um caudal de 2 ml/minuto. O sistema solvente inicial era de 95% de água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante o primeiro 0,5 minuto seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B ao longo dos 4 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 1 minuto.

[00865] Método D: As experiências foram realizadas em um espec- trômetro de massa quadrupolo Waters ZQ ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC com bomba quaternária e detector PDA. O es- pectrômetro tinha uma fonte de eletrospray operando no modo de iões positivos e negativos. Detecção adicional foi conseguida usando um detector evaporativo de espalhamento de luz Sedex 65. LC foi realizada utilizando uma coluna Phenomenex Luna 3micron 30 x 4,6mm C18 e um caudal de 2 ml/minuto. O sistema solvente inicial era de 95% de água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante o primeiro 0,3 minuto seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B ao longo dos 4 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 1 minuto.

[00866] Método E: As experiências foram realizadas em um espec- trômetro de massa quadrupolo Waters Micromass ZQ2000 ligado a um sistema Waters Acquity UPLC com um detector PDA UV. O espectrô- metro tinha uma fonte de eletrospray operando no modo de iões posi- tivos e negativos. A LC foi realizada utilizando uma coluna Acquity BEH 1,7micron C18, uma coluna Acquity BEH Shield 1,7micron RP18 ou uma coluna Acquity HST 1,8micron. Cada coluna tinha dimensões de 100 x 2,1 mm e foi mantida a 40oC com um caudal de 0,4 ml/minuto. O sistema solvente inicial era de 95% de água contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% (solvente B) durante o primeiro 0,4 minuto seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B ao longo dos 5,2 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 0,8 min.

Dados RMN

[00867] Os valores de teor em ácido (por exemplo, ácido fórmico ou ácido acético) nos compostos conforme conferidos neste documento, são aqueles obtidos experimentalmente e podem variar quando se utilizar diferentes métodos analíticos. O teor de ácido fórmico ou ácido acético relatado neste documento foi determinado por integração 1H RMN. Os compostos com um teor em ácido abaixo de 0,5 equivalentes podem ser considerados como bases livres.

[00868] As experiencias RMN deste documento foram efetuadas utilizando um espectrômetro Varian Unity Inova com sequencias de pulso padrão, funcionando a 400 MHz à temperatura ambiente. Os deslocamentos químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em campo baixo relativamente ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno. Composto 2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,96 min, m/z [M+H]+ = 352 Composto 3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,89 min, m/z [M+H]+ = 366 Composto 4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,30-12,10 (s l, 1H), 8,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,89 min, m/z [M+H]+ = 308 Composto 5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,78 min, m/z [M+H]+ = 308 Composto 6 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 0,5H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 1H), 2,86-2,83 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,01 min, m/z [M+H]+ = 378 Composto 7 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45-2,40 (m, 4H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,67 min, m/z [M+H]+ = 407 Composto 8 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,00 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,81-3,75 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,29 min, m/z [M+H]+ = 372/374 Composto 9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,28 (s l, 1H), 8,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,01 (s, 4H). LCMS (Método E): Rt = 1,64 min, m/z [M+H]+ = 292 Composto 10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 4,644,63 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (Método E): Rt = 1,06 min, m/z [M+H]+ = 322 Composto 11 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ácido trifluoroacético) δ ppm: 9,51 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,55 min, m/z [M+H]+ = 351 Composto 12 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,01 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,79 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,71 min, m/z [M+H]+ = 338

[00869] Um segundo lote foi isolado com 1,5 equivalentes de ácido fórmico presentes. Composto 13 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,97 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,83 min, m/z [M+H]+ = 308 Composto 14 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,39 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,33 min, m/z [M+H]+ = 328/330 Composto 15 (Ácido fórmico 1,8 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1,8H), 7,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,07 min, m/z [M+H]+ = 336 Composto 16 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,88 min, m/z [M+H]+ = 370/372 Um segundo lote foi isolado com 1,0 equivalentes de ácido fórmico presentes. Composto 17 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,04-5,03 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 3,19 min, m/z [M+H]+ = 439/441 Composto 18 (Ácido fórmico 1,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1,5H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,46-5,20 (s l, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 4H), 1,78-1,72 (m, 4H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,33 min, m/z [M+H]+ = 362 Composto 19 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,02-5,01 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 4H), 1,75-1,72 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 3,17 min, m/z [M+H]+ = 396/398 Composto 20 (Ácido fórmico 0,2 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (s, 0,2H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,92 min, m/z [M+H]+ = 455/457 Composto 21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,13 (s, 6H), 1,01 (s, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,53 min, m/z [M+H]+ = 398/400 Composto 22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 1,13 (s, 6H), 1,01 (s, 4H). LCMS (Método E): Rt = 1,85 min, m/z [M+H]+ = 364 Composto 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,76 min, m/z [M+H]+ = 469/471 Composto 24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,54 min, m/z [M+H]+ = 400/402 Composto 25 (Ácido fórmico 0,2 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 0,2H), 6,90 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,69 min, m/z [M+H]+ = 386/388 Composto 26 (Ácido fórmico 0,2 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,92 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,26 (s, 0,2H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,53 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,20 min, m/z [M+H]+ = 421 Composto 27 (Ácido fórmico 0,4 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 0,4H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11-7,00 (s l, 1H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,90-4,74 (s l, 1H), 4,26 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,13 min, m/z [M+H]+ = 435 Composto 28 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,65-4,66 (m, 4H), 4,44 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55-3,57 (m, 1H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,91 min, m/z [M+H]+ = 364 Composto 29 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J =4,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J =5,3 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,93-3,85 (m, 4H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,10 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,84 min, m/z [M+H]+ = 394 Composto 30 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,82 min, m/z [M+H]+ = 379 Composto 31 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1,5H), 8,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,54 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,0, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,11 min, m/z [M+H]+ = 405 Composto 32 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 0,5 H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,26 min, m/z [M+H]+ = 378 Composto 33 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,79-1,68 (m, 4H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,84 min, m/z [M+H]+ = 426/428 Composto 34 (Ácido fórmico 1,7 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1,7H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,33 - 5,26 (m, 1H), 3,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,56 min, m/z [M+H]+ = 363

[00870] Um segundo lote foi isolado como uma base livre. Composto 35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,16-5,12 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,38 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 36 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: d 8,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,56 min, m/z [M+H]+ = 428 Composto 37 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,97-1,68 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,40 min, m/z [M+H]+ = 406 Composto 38 (Ácido fórmico 1,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,87 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,15 (s, 1,5H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 6H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 1H), 1,25 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,36 min, m/z [M+H]+ = 406 Composto 39 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,87 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,9 Hz, 1,5H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,05 min, m/z [M+H]+ = 410 Composto 40 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,13 (s, 6H), 1,03 (dd, J = 6,8, 15,7 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,32 min, m/z [M+H]+ = 394 Composto 41 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,97 (s, 1H), 8,63 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,61 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,63 min, m/z [M+H]+ = 377 Composto 42 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 0,5H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,04 min, m/z [M+H]+ = 378 Composto 43 (Ácido fórmico 0,6 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 0,6H), 6,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,08 (s, 6H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,10 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 44 (Ácido fórmico 0,6 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,518,46 (m, 2H), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 0,6H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,10 min, m/z [M+H]+ = 366 Composto 45 (Ácido fórmico 0,9 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,40 (s, 1H), 8,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 0,9H), 6,62 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,19 min, m/z [M+H]+ = 312 Composto 46 (Ácido fórmico 0,8 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,87 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 0,8H), 7,98 (s, 1H), 6,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,94 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 47 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 5,5, 15,4 Hz, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 5,5, 7,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,04 min, m/z [M+H]+ = 422 Composto 48 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,29 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,35-3,17 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,22 (t, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,10 min, m/z [M+H]+ = 322 Composto 49 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,82 min, m/z [M+H]+ = 379 Composto 50 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,47 - 8,45 (m, 2H), 8,18-8,16 (m, 2H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,96 min, m/z [M+H]+ = 393 Composto 51 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,41 (dd, J = 5,7, 10,5 Hz, 2H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,18 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,04 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 52 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,82 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 1,49 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,28 min, m/z [M+H]+ = 395 Composto 53 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 1,75 (dd, J = 6,3, 13,6 Hz, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 4H), 1,13 (s, 6H), 0,99 - 0,90 (m, 1H), 0,51 - 0,45 (m, 2H), 0,20 - 0,15 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,33 min, m/z [M+H]+ = 406 Composto 54 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,46 min, m/z [M+H]+ = 370 Composto 55 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,26 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,43-1,29 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,07 min, m/z [M+H]+ = 392 Composto 56 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,538,50 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,55-5,49 (m, 1H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,99 min, m/z [M+H]+ = 333 Composto 57 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,87 min, m/z [M+H]+ = 347 Composto 58 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,97-2,92 (m, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,90 min, m/z [M+H]+ = 414/416 Composto 59 (Ácido acético 0,87 equivalentes). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,598,56 (m, 1H), 8,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,80 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 1,91 (s, 2,6H), 1,86 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,95 min, m/z [M+H]+ = 429 Composto 60 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,47-5,45 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,42 min, m/z [M+H]+ = 391 Composto 61 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,21 - 8,19 (m, 1,5H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 1,50 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,54 min, m/z [M+H]+ = 362 Composto 62 (Ácido fórmico 0,6 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 0,6H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 1,08 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,62 min, m/z [M+H]+ = 338 Composto 63 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,95 min, m/z [M+H]+ = 423 Composto 64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,99 (s, 1H), 8,60 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,12 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,34 min, m/z [M+H]+ = 384

[00871] Um segundo lote foi isolado com 1,0 equivalentes de ácido fórmico presentes. Composto 65 (Ácido fórmico 0,5 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 0,5H), 7,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 5,99-5,92 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,11-4,98 (m, 4H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,87 min, m/z [M+H]+ = 350 Composto 66 (Ácido fórmico 0,6 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 0,6H), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,93 min, m/z [M+H]+ = 366 Composto 67 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,81 min, m/z [M+H]+ = 400 Composto 68 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,13 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,06 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 69 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,27-9,21 (m, 1H), 8,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,96 min, m/z [M+H]+ = 409 Composto 70 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,39-5,31 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,82 min, m/z [M+H]+ = 381 Composto 71 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,99 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,34 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,122,03 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,43-1,20 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,98 min, m/z [M+H]+ = 460 Composto 72 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,11 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,75 min, m/z [M+H]+ = 434 Composto 73 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,213,12 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,33-1,24 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,57 min, m/z [M+H]+ = 410

[00872] Um segundo lote foi isolado com 1,3 equivalentes de ácido fórmico presentes. Composto 74 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,02-5,93 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,11 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,32 min, m/z [M+H]+ = 368 Composto 75 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: d 9,03 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,36 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 2,5, 11,3 Hz, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,42-1,23 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,68 min, m/z [M+H]+ = 417 Composto 76 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,57 min, m/z [M+H]+ = 384 Composto 77 (Ácido fórmico 1,7 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17-8,15 (m, 2,7H), 7,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,64-4,54 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24-1,99 (m, 6H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,56 min, m/z [M+H]+ = 391 Composto 78 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,63-4,54 (m, 1H), 2,95 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,082,00 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,67 min, m/z [M+H]+ = 419 Composto 79 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 2H), 7,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método E): Rt = 1,59 min, m/z [M+H]+ = 405 Composto 80 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,61 min, m/z [M+H]+ = 391 Composto 81 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,11 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 82 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,20-8,19 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,40-1,30 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,16 min, m/z [M+H]+ = 406 Composto 83 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: d 8,87 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18-8,17 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,16 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 84 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: d 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,98 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 85 (Ácido fórmico 1,2 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1,2H), 6,64 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 3,09 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,49-2,45 (m, 2H), 2,32-2,22 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método E): Rt = 1,91 min, m/z [M+H]+ = 423 Composto 86 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,54 (s, 1H), 8,25-8,21 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,60-4,54 (m, 2H), 3,41-3,26 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,55 min, m/z [M+H]+ = 398 Composto 87 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,79-1,68 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,86 min, m/z [M+H]+ = 410 Composto 88 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,172,09 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,33-1,24 (m, 1H), 0,80-0,50 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,87 min, m/z [M+H]+ = 410 Composto 89 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,92 (dd, J = 2,6, 4,3 Hz, 4H), 1,79-1,68 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 3,26 min, m/z [M+H]+ = 424 Composto 90 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,50 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,97 min, m/z [M+H]+ = 398 Composto 91 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: d 8,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,95 min, m/z [M+H]+ = 451 Composto 92 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,70 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 3,83 min, m/z [M+H]+ = 418/420 Composto 93 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,50 (s, 1H), 8,25 - 8,22 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 4H), 1,78-1,67 (m, 4H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,06-0,99 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 3,32 min, m/z [M+H]+ = 450 Composto 94 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,38-6,30 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 4H), 1,78-1,67 (m, 4H), 1,15-1,02 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,97 min, m/z [M+H]+ = 434 Composto 95 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,82 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J =3,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J =2,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,44 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (t, J =5,6 Hz, 2H), 2,702,62 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,27 (s, 1H). LCMS (Método E): Rt = 2,72 min, m/z [M+H]+ = 396 Composto 96 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,06 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J =1,0, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J =51,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,59 (t, J =7,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J =5,9 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,19-1,12 (m, 1H), 0,57-0,35 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 3,68 min, m/z [M+H]+ = 460 Composto 98 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,53 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, J =3,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,38-6,30 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,14 (t, J =7,2 Hz, 2H), 4,98 (t, J =6,5 Hz, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,20-1,03 (m, 5H), 0,59-0,48 (m, 2H), 0,47-0,35 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 3,04 min, m/z [M+H]+ = 434 Composto 99 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,00 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 5,40-5,31 (m, 2H), 3,80 (t, J =7,7 Hz, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,19-1,11 (m, 1H), 0,57-0,37 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,46 min, m/z [M+H]+ = 457 Composto 100 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,02 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,03-5,95 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,13 (t, J =7,5 Hz, 2H), 4,94-4,89 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,20-1,12 (m, 1H), 0,57-0,37 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 3,07 min, m/z [M+H]+ = 444 Composto 101 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J =3,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J =2,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 1,11 (s, 6H), 0,60-0,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 3,12 min, m/z [M+H]+ = 424 Composto 102 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,47 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (d, J =3,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,75-5,68 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,76 (t, J =7,6 Hz, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,19-1,09 (m, 3H), 1,06-1,00 (m, 2H), 0,58-0,37 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,29 min, m/z [M+H]+ = 447 Composto 103 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J =3,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,07 (s, 6H), 1,55 (s, 3H), 1,23-1,14 (m, 1H), 0,600,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 3,04 min, m/z [M+H]+ = 409 Composto 105 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J =2,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J =3,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,45 (t, J =6,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J =4,5 Hz, 4H), 2,30-2,23 (m, 4H), 2,21 (t, J =6,5 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,62-0,49 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,14 min, m/z [M+H]+ = 465 Composto 106 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J =3,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,39-5,38 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 3,05 (d, J =11,4 Hz, 2H), 2,45 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,23-2,03 (m, 6H), 1,54 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 1,05 (t, J =7,1 Hz, 3H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,16 min, m/z [M+H]+ = 449 Composto 107 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,10 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J =3,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (q, J =8,5 Hz, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,12 min, m/z [M+H]+ = 421 Composto 108 (Ácido fórmico 0,7 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 0,7H), 6,63 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,22 min, m/z [M+H]+ = 479 Composto 109 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,67 min, m/z [M+H]+ = 432 Composto 110 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,92 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J =3,5 Hz, 1H), 5,735,65 (m, 1H), 5,27 (t, J =7,5 Hz, 2H), 5,11-5,03 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,61 min, m/z [M+H]+ = 402 Composto 114 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,21 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,39 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,19-1,06 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 1,60 min, m/z [M+H]+ = 391 Composto 115 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 1,61 min, m/z [M+H]+ = 421 Composto 116 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,79 min, m/z [M+H]+ = 420 Composto 117 (Ácido fórmico 0,85 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,508,49 (m, 2H), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,85 min, m/z [M+H]+ = 434 Composto 118 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ácido trifluoroacético) δ ppm: 9,64 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,59 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,70 min, m/z [M+H]+ = 393 Composto 119 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,79 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J =3,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J =2,3 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,42 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (t, J =5,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 0,80 - 0,51 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,83 min, m/z [M+H]+ = 410 Composto 120 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,79 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J =3,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J =2,3 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,42 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (t, J =5,6 Hz, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 0,80 - 0,50 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,83 min, m/z [M+H]+ = 410 Composto 121 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,92 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J =3,5 Hz, 1H), 5,73 - 5,65 (m, 1H), 5,28 (t, J =7,5 Hz, 2H), 5,10 (t, J =6,6 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,34 - 1,26 (m, 1H), 0,80 - 0,52 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,62 min, m/z [M+H]+ = 394 Composto 122 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,91 (s, 1H), 8,69 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J =3,5 Hz, 1H), 5,73 - 5,65 (m, 1H), 5,28 (t, J =7,5 Hz, 2H), 5,11 - 5,07 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,26 (s, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,34 - 1,26 (m, 1H), 0,80 - 0,52 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,62 min, m/z [M+H]+ = 394 Composto 123 (Ácido fórmico 1,8 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 2,8H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,52 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 1,55 min, m/z [M+H]+ = 407 Composto 124 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ácido trifluoroacético) δ ppm: 9,58 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14-3,99 (m, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 1H), 1,50 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 1,59 min, m/z [M+H]+ = 393 Composto 125 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 4H) 3,23 (s, 3H). LCMS (Método E): Rt = 1,55 min, m/z [M+H]+ = 365 Composto 126 (Ácido fórmico 0,7 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 0,7H), 6,63 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,22 min, m/z [M+H]+ = 479 Composto 127 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,59-4,42 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 2,94 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,75 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,231,15 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,62-0,40 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,17 min, m/z [M+H]+ = 465 Composto 128 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 7,5, 10,4 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,56-1,53 (m, 6H), 1,221,14 (m, 1H), 0,60-0,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,92 min, m/z [M+H]+ = 410 Composto 129 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20-1,12 (m, 1H), 0,59-0,37 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,78 min, m/z [M+H]+ = 422 Composto 130 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,56 (dd, J = 3,2, 14,4 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 7,6, 14,4 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,55 (s, 4H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,89 min, m/z [M+H]+ = 422 Composto 131 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,57-5,50 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 5,7, 10,1 Hz, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,61-0,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,73 min, m/z [M+H]+ = 408 Composto 132 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,42 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,61-0,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,39 min, m/z [M+H]+ = 338 Composto 133 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,16-6,09 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,58-0,37 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,52 min, m/z [M+H]+ = 408 Composto 134 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,80 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,34-1,25 (m, 1H), 0,80-0,51 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,56 min, m/z [M+H]+ = 464 Composto 135 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,37-5,31 (m, 2H), 3,78 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,09 min, m/z [M+H]+ = 407 Composto 136 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,40-5,30 (m, 2H), 3,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,16 min, m/z [M+H]+ = 421 Composto 137 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,725,65 (m, 1H), 5,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 6,0, 7,4 Hz, 4H), 4,71-4,48 (m, 2H), 2,88 (s, 1H), 1,35-1,27 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,77-0,59 (m, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,71 min, m/z [M+H]+ = 412 Composto 138 (Ácido fórmico 1,0 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,90 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,85-4,77 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65-2,53 (m, 3H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,99-1,89 (m, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,33-1,24 (m, 1H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79-0,50 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,37 min, m/z [M+H]+ = 449 Composto 139 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,41-5,32 (m, 2H), 3,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,58-3,42 (m, 2H), 2,48-2,47 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40-1,33 (m, 2H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,26 min, m/z [M+H]+ = 435 Composto 140 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,39-5,31 (m, 2H), 3,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 5,8, 7,6 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,83-0,76 (m, 1H), 0,580,39 (m, 6H), 0,17-011 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,41 min, m/z [M+H]+ = 447 Composto 141 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,41-5,35 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 4H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,60-0,39 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,24 min, m/z [M+H]+ = 435 Composto 142 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,33-5,27 (m, 1H), 3,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,443,39 (m, 2H), 2,91-2,85 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 7H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,49 min, m/z [M+H]+ = 461 Composto 143 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,06-4,95 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,57-1,53 (m, 9H), 1,201,12 (m, 1H), 0,59-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,68 min, m/z [M+H]+ = 406 Composto 144 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,51 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,42 min, m/z [M+H]+ = 380 Composto 145 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: d 9,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,48 (tt, J = 6,4, 6,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,02 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,44 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,60-0,38 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 3,41 min, m/z [M+H]+ = 475 Composto 146 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,472,44 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,59-1,44 (m, 7H), 1,25-1,12 (m, 3H), 0,59-0,37 (m, 4H). LCMS (Método E): Rt = 2,73 min, m/z [M+H]+ = 475 Composto 147 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,07 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,29-1,22 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (Método E): Rt = 2,32 min, m/z [M+H]+ = 435 Composto 148 (Ácido fórmico 0,6 equivalentes) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 0,6H), 7,95-7,89 (m, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,48-5,48 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,81 min, m/z [M+H]+ = 393 Composto 149 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (s, 0,5H), 8,11 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,32-5,32 (m, 1H), 5,05-4,94 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,62-0,48 (m, 2H), 0,47-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,61 min, m/z [M+H]+ = 392 Composto 150 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LCMS (Método E): Rt = 2,58 min, m/z [M+H]+ = 409 Composto 151 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,12 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 4,65 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,95-2,74 (m, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,52 (s, 6H). LCMS (Método E): Rt = 1,98 min, m/z [M+H]+ = 427 Composto 152 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,10 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,43-5,38 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 3H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,62-0,49 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,11 min, m/z [M+H]+ = 503 Composto 153 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,12 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,43-5,36 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,93-2,76 (m, 3H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,43 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,62-0,49 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,24 min, m/z [M+H]+ = 453 Composto 154 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,94 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,73 - 5,64 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,644,59 (m, 1H), 4,44 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,61-0,48 (m, 2H), 0,48-0,37 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,53 min, m/z [M+H]+ = 435 Composto 155 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,39-5,33 (m, 2H), 3,83 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,38 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,61-0,48 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,27 min, m/z [M+H]+ = 451 Composto 156 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,37-5,34 (m, 2H), 3,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 2H), 1,61-1,54 (m, 5H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,62-0,49 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,32 min, m/z [M+H]+ = 465 Composto 157 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,37-5,29 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,61-0,48 (m, 2H), 0,47-0,34 (m, 4H), 0,34-0,28 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,28 min, m/z [M+H]+ = 433 Composto 158 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,41-5,32 (m, 2H), 3,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 4H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,61-0,48 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,42 min, m/z [M+H]+ = 465 Composto 159 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,32-5,24 (m, 1H), 3,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,443,39 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 0,55 (d, J = 50,2 Hz, 2H), 0,42 (d, J = 39,5 Hz, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,25 min, m/z [M+H]+ = 435 Composto 160 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,38-5,29 (m, 1H), 3,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,623,57 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,05 min, m/z [M+H]+ = 413 Composto 161 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,52 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 0,44-0,38 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,04 min, m/z [M+H]+ = 425 Composto 162 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,34-5,27 (m, 1H), 3,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,523,46 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,62-0,48 (m, 2H), 0,48-0,37 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,35 min, m/z [M+H]+ = 465 Composto 163 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,62 (m, 2H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,103,03 (m, 2H), 2,76 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,402,30 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,610,49 (m, 2H), 0,48-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,19 min, m/z [M+H]+ = 467 Composto 164 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,09 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,61-0,37 (m, 7H), 0,36-0,32 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 1,89 min, m/z [M+H]+ = 443 Composto 165 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 4H), 2,13-2,06 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 1H), 0,59-0,38 (m, 6H), 0,14-0,08 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,32 min, m/z [M+H]+ = 475 Composto 166 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,37-5,29 (m, 1H), 3,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,623,57 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 0,44-0,38 (m, 2H), 0,340,30 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,00 min, m/z [M+H]+ = 407 Composto 167 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,682,54 (m, 4H), 2,34-2,23 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,221,14 (m, 1H), 0,61-0,48 (m, 2H), 0,48-0,37 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,42 min, m/z [M+H]+ = 517 Composto 168 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,718,69 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,62-0,49 (m, 2H), 0,47-0,36 (m, 2H). LCMS (Método E): Rt = 2,73 min, m/z [M+H]+ = 436

Parte farmacológica Ensaio biológico A Inibição da atividade da quinase indutora do NF-kappaB humana recombinante (NIK/MAP3K14)

[00873] O tampão de ensaio foi Tris a 50 mM pH 7,5 contendo EG- Ta a 1 mM (ácido tetracético de etileno glicol), DTT a 1 mM (ditiotrei- tol), Na3VO4 a 0,1 mM, MgCl2 a 5 mM, Tween 20 a 0,01%. Os ensaios foram realizados em placas de Mesoscale de elevada ligação de 384 poços que tinham sido revestidas com a proteína básica de mielina (MBP) e bloqueadas com albumina de soro bovino para prevenir a ligação da proteína não específica. Todos os compostos testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) e foram efetuadas diluições adicionais em tampão de ensaio. A concentração de DMSO final foi de 1% (v/v) nos ensaios. Incubações consistidas pelo composto (DMSO a 1% no controle e poços vazios), Adenosina-5'-trifosfato a 25 mM (ATP), e NIK/MAP3K14 10 nM substituindo enzima com tampão nos poços vazios. As incubações foram realizadas durante 1 hora a 25 °C e foram seguidas pela lavagem e a incubação sequencial com anticorpo de coelho anti-fosfo-MBP e anti-coelho Ig Sulfotag antes da leitura foram da ligação Sulfotag em um Mesoscale Discovery. O sinal obtido nos poços contendo amostras vazias foi subtraído de todos os outros poços e os IC50's foram determinados por ajuste de uma curva sigmoidal à % de inibição de controlo em comparação com log10 da concentração do composto.

Ensaio biológico A2 Inibição da auto-fosforilação da atividade da quinase indutora do NF-kappaB humana recombinante (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen®)

[00874] A atividade da auto-fostorilação da NIK/MAP3K14 foi medida utilizando o formato AlphaScreen® (αscreen) (Perkin Elmer). Todos os compostos testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) e foram efetuadas diluições adicionais em tampão de ensaio. A con-centração de DMSO final foi de 1% (v/v) nos ensaios. O tampão de ensaio foi Tris a 50 mM pH 7,5 contendo EGTa a 1 mM (ácido tetracé- tico de etileno glicol), DTT a 1 mM (ditiotreitol), NasVO4 a 0,1 mM, MgCl2 a 5 mM, Tween 20 a 0,01%. Os ensaios foram realizados em 384 poços Alphaplates (Perkin Elmer). As incubações consistiram do composto, 25 microM Adenosina-5'-trifosfato (ATP), e NIK/MAP3K14 a 0,2 nM. As incubações foram iniciadas pela adição de enzima NIK/MAP3K14 marcada com GST, realizadas durante 1 hora a 25 °C e terminadas através da adição de tampão de paragem contendo anticorpo anti-fosfo-IKK Ser176/180. Grânulos aceitador de Proteína A e dador de glutationa foram adicionados antes da leitura usando um Leitor de Placas de Várias Etiquetas EnVision® (Perkin Elmer). O sinal obtido nos poços contendo amostras vazias foi subtraído de todos os outros poços e os IC50's foram determinados por ajuste de uma curva sigmoidal à % de inibição de controlo em comparação com logw da concentração do composto.

Ensaio biológico B Efeito dos compostos nos níveis P-IKKa em células L363

[00875] Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO e foram efetuadas diluições adicionais em meio de cultura. A concentração de DMSO final foi de 1% (v/v) nos ensaios de células. As células humanas L363 (ATCC) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com Glutamax e soro de vitelo fetal a 10% (PAA). As células foram mantidas rotineiramente em densidades de 0,2x106 células por ml -1x106 células por ml a 37 °C em uma atmosfera umidificada com atmosfera de CO2 a 5%. As células foram passadas duas vezes por semana sendo novamente divididas de modo obter a baixa densidade. As células foram semeadas em placas de 96 poços (Nunc 167008) em 2x106 por ml de meio em um volume de 75 μl por poço mais 25 μl 1 μg/ml de fator de ativação da célula B humana recombi- nante BAFF/BlYS/TNFSF13B. As células semeadas foram incubadas a 37 °C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5 % durante 24 horas. Os medicamentos e/ou solventes foram adicionadas (20 μl) para um volume final de 120 μl. Depois de 2 h de tratamento as placas foram removidas da incubadora e a lise celular foi conseguida pela adição de 30μl 5x de tampão de lise seguido por agitação em um agitador de placas a 4°C durante 10 min. No final desta incubação as células lisadas foram centrifugadas a 800 x g durante 20 min a 4°C e o lisado foi testado para níveis de P-IKKa através de imuno-ensaio sanduíche efetuado em placa Mesoscale revestida de anticorpo anti-coelho. Dentro de uma experiência, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços em replicado. Para fins de rastreio inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 8 pontos (diluições de série 1:3). Para cada experiência, foram executados controles (contendo MG132 e BAFF mas teste sem medicamento) e uma incubação em vazio (contendo MG132 e BAFF e 10μM ADS125117, uma concentração de teste conhecida para conferir a inibição total) em paralelo. O valor da incubação em vazio foi subtraído de todos os va- lores de controlo e amostra. Para determinar o IC50 uma curva sigmoidal foi ajustada para o gráfico de % de inibição dos níveis P-IKKa de controle em comparação com a log10 da concentração do composto.

Ensaio biológico C Determinação da atividade antiproliferativa em células LP-1, L-363 e JJN-3

[00876] Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO e foram efetuadas diluições adicionais em meio de cultura. A concentração de DMSO final foi de 0,3% (v/v) nos ensaios de proliferação de células. A viabilidade foi ensaiada utilizando um conjunto de viabilidade celular CellTiter-Glo (Promega). As células humanas LP-1, L-363 e JJN-3 (DSMZ) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com L-glutamina a 2 mM, e soro de vitelo fetal a 10% (PAA). As células foram mantidas rotineiramente como células em suspensão a 37 °C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5 %. As células foram passadas em uma densidade de cultura de 0,2x106 /ml duas vezes por semana. As células foram cultivadas em placas de 96 poços tratados com cultura de tecido preto (Perkin Elmer). As densidades usadas para a colocação em placas variaram de 2.000 a 6.000 células por poço em um volume total de meio de 75 μl. Após vinte e quatro horas, os medicamentos e/ou solventes foram adicionadas (25 μl) para um volume final de 100 μl. Após 72 h de tratamento as placas foram removidas da incubadora e deixadas a equilibrar até à temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min. 100 μl de reagente CellTiter-Glo foram adicionados a cada poço que então foi tapado (Perkin Elmer Topseal) e foi agitada em um agitador de placas durante 10 min. A luminescência foi medida em um HTS Topcount (Perkin Elmer). Dentro de uma experiência, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços em replicado. Para fins de rastreio inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 9 pontos (diluições de série 1:3). Para cada experiência, controles (não contendo qualquer medicamento) e uma incubação em vazio (contendo células lidas no momento da adição do composto) foram executados em paralelo. O valor em vazio foi subtraído de todos os valores de controlo e amostra. Para cada amostra, o valor médio para o crescimento celular (em unidades de luz relativas) foi expressa como uma percentagem do valor médio para o crescimento celular do controle.

[00877] Os dados para os compostos (Co.) da invenção nos ensaios acima são conferidos na Tabela 25 (os valores da Tabela 25 são valores calculados sobre todas as medições sobre todos os lotes de um composto). Tabela 25

n.c.: não calculado a) Max % Inib @ 10 μM (Média) Exemplos de composição proféticos

[00878] "Ingrediente ativo" (i.a.) como usado ao longo destes exemplos se relaciona com um composto da Fórmula (I), incluindo qualquer seu tautômero ou forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato; em particular com qualquer um dos compostos exemplificados.

[00879] Exemplos típicos de receitas para a formulação da inven ção são como se segue: 1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato de dicálcio 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg 2. Suspensão

[00880] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de celulose de carboximetila de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL. 3. Injetável

[00881] Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5 % (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9 % ou em propileno glicol a 10 % por volume em água. 4. Pomada

[00882] Em este Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):

ou uma forma estereoisomérica ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; e C1-6alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OC1-4alquila e C3- 6cicloalquila; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquila; Het1; Het2; e fenila; R2c e R2d são cada um independentemente selecionados a partir de C1-4alquila; Het1 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; Het2 é uma heteroarila selecionada a partir do grupo consistindo em tiazolila, oxazolila, isoxazolila e piridinila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-6cicloalquila ou Het3; em que Het3 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, tetra-hidrofuranila e azetidinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het3 é 2-oxo-3-pirrolidinila substituída com uma C1- 4alquila no átomo de nitrogênio; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; C3-6cicloalquila; C1-4alquila; e C1-4alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor; R4 é hidrogênio; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6alquila; e -C(=O)-NR5cR5d; em que R5c e R5d são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, e C2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halogênio; ciano; C1-6alquila; C1-6alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor; C1-6alquila substituída com um NH2; -C1-6alquilóxi C1-4alquila; -O-C1-6alquila; e -OC2-6alquila substituída com uma -OC1-4alquila; R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, e C1-4alquila; R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; -C(=O)-Het12; C1-4alquila substituída com um ciano; -CH2-C(=O)NR8aR8b; e C2-6alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de

em que R8a, R8b, R8c, e R8f são cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C1-6alquila; e C2-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir de - OH, e -OC1-4alquila; R8d é C1-6alquila; Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquila substituída com uma C3-6alquila, C1-4 alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor, e C1- 4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het9 é pirazolila que pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; ou Het9 é

Het12 é 1-piperazinila que pode ser opcionalmente substituída com um substituinte C1-4alquila; R9 é hidrogênio ou C1-4alquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila; e C1-6alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- 6alquila e C3-6cicloalquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; e C1-4alquila; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halogêneo; C1-6alquila; e -OC1-6alquila; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; Het8; C1-6alquila opcionalmente substituída com uma Het9; e C2-6alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes - OR8f; R8f é C1-4alquila; Het8 é uma heterociclila, ligada por meio de qualquer átomo de carbono disponível, selecionada a partir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, azetidinila e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C1-4alquila substituída com uma C3- 6cicloalquila, C1-4alquila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes flúor, e C1-4alquila substituída com uma -OC1-4alquila; Het9 é uma heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, e oxetanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com uma C1-4alquila; R9 é hidrogênio.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-4alquila; R2 é C1-4alquila; ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-6cicloalquila; R6 é cloro, flúor, metila ou metóxi.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado a partir de

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R6 é flúor.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de

formas estereoisoméricas do mesmo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de câncer.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento do câncer.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de uma composição como definida na reivindicação 10, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença celular proliferativa em um animal de sangue quente e/ou para a prevenção ou tratamento de câncer.