EA029219B1

EA029219B1 - 3-(2-АМИНОПИРИМИДИН-4-ИЛ)-5-(3-ГИДРОКСИПРОПИНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NIK ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Info

Publication number: EA029219B1
Application number: EA201592033A
Authority: EA
Inventors: Джордж ХИНД; Стефен Прайс; Януш Кулаговский; Калум МАКЛЕОД; Самьюэль Эдвард Манн; Терри Аарон Панчал; Патриция Тисселли; Джон Гари Монтана
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2013-04-24
Filing date: 2014-04-24
Publication date: 2018-02-28
Also published as: WO2014174021A1; EA201592033A1; AU2014259477B2; CA2907751C; CN105143223A; CN105143223B; KR102336291B1; EP2989101A1; JP6389511B2; HK1215430A1; CA2907751A1; MX369159B; US9643964B2; JP2016517859A; BR112015026721B1; EP2989101B1; TWI663166B; US20160075699A1; BR112015026721A2; MX2015014944A

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются ингибиторами NF-κB-индуцирующей киназы (NIK, также известной как МАР3K14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма и аутоиммунные нарушения. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются ингибиторами ΝΡκΒ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ, также известной как МАР3К14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма и аутоиммунные нарушения. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

029219

Область изобретения

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, применимым для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам ΝΡ-κΒ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ, также известной как МАР3К14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, применимым для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам ΝΡ-κΒ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ, также известной как МАР3К14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак и воспалительные нарушения. Ядерный фактор каппа В (ΝΡ-κΒ) представляет собой фактор транскрипции, регулирующий экспрессию различных генов, задействованных в иммунной реакции, пролиферации клеток, апоптозе и канцерогенезе. ΝΡ-κΒ-зависимая активация транскрипции представляет собой сигнальный путь, четко контролируемый посредством последовательных явлений, в том числе фосфорилированием и разрушением белка. ΝΙΚ представляет собой серин/треонин-киназу, которая регулирует путь активации ΝΡ-κΒ. Существует два сигнальных пути ΝΡ-κΒ, канонический и неканонический. ΝΙΚ принимает участие в обоих, но было показано, что он является незаменимым для неканонического сигнального пути, где он фосфорилирует ΙΚΚα, приводя к частичному протеолизу р100; высвобождая р52, который затем гетеродимеризуется с КеЮ, транслоцируется в ядро и опосредует экспрессию генов. Неканонический путь активируется только с помощью небольшого числа лигандов, таких как СБ40-лиганды, фактор активации В-клеток (ΒΑΡΡ), лиганды рецептора лимфотоксина-β и ΤΝΡ-подобный слабый индуктор апоптоза (ΤνΕΑΚ), и было показано, что ΝΙΚ необходим для активации пути с помощью данных лигандов. Вследствие его ключевой роли, экспрессия ΝΙΚ четко регулируется. При нормальных неиндуцированных условиях уровни белка ΝΙΚ являются очень низкими, это связано с его взаимодействием с рядом факторов, ассоциированных с ΤΝΡ-рецептором (ΤΚΑΡ), которые представляют собой убиквитин-лигазы и приводят к разрушению ΝΙΚ. Полагают, что, если неканонический путь стимулируется с помощью лигандов, активированные рецепторы теперь конкурируют за ΤΚΑΡ с диссоциацией ΤΚΑΡ-ΝΙΚ-комплексов и, таким образом, повышением уровней ΝΙΚ (Τΐιιι аиб ЮсЬтопб, СуЮкше Сго\у1Н Ρ. К. 2010, 21, 213-226).

Исследование показало, что блокирование сигнального пути ΝΡ-κΒ в раковых клетках может быть причиной прекращения пролиферации клеток, причиной смерти клеток, и привести к большей чувствительности клеток к действию других противораковых средств. Роль ΝΙΚ была показана в патогенезе как гемобластозов, так и солидных опухолей.

ΝΡ-κΒ-путь является разрегулированным при множественной миеломе вследствие ряда разных генетических аномалий, которые приводят к вовлечению канонического и неканонического путей (Αηпот1а!а е! а1. Сапсег Се11 2007, 12, 115-130; 1<еай е! а1. ώίά 2007, 12, 131-144; Бешскепко е! а1. Β1οοά 2010, 115, 3541-3552). Образцы, взятые у пациентов с миеломой, часто характеризуются повышенными уровнями активности ΝΙΚ. Это может быть связано с амплификацией хромосом, транслокациями (что приводит к потере ΝΙΚ-белками доменов связывания ΤΚΑΡ), мутациями (в домене связывания ΤΚΑΡ ΝΙΚ) или потерей ΤΚΑΡ функциональных мутаций. Исследователи показали, что клеточные линии миеломы могут быть зависимыми от ΝΙΚ в отношении пролиферации; при этом в данных линиях клеток, если активность ΝΙΚ снижена с помощью либо δΗΚΝΑ, либо ингибирования соединениями, это приводит к сбою при передаче сигнала ΝΡ-κΒ и индукции клеточной смерти (Αηηιιζί;·ιΙ;·ι 2007).

Подобным образом мутации в ΤΚΑΡ и повышенные уровни ΝΙΚ также были установлены в образцах, взятых у пациентов с лимфомой Ходжкина (НЬ). Снова же пролиферация клеточных линий, полученных от пациентов с НЬ, подвержена ингибированию функции ΝΙΚ с помощью как δΙιΚΝΑ, так и соединений (Капипсо1о е! а1. Βίοοά Ρίτδ! ΕάίΙίοπ Рарег, 2012, ΌΟΙ 10.1182/Ь1ооб-2012-01-405951).

Уровни ΝΙΚ также увеличены в клетках, обусловливающих Т-клеточный лейкоз (ΑΤΡ), и целенаправленное воздействие на ΝΙΚ с помощью δΙιΚΝΑ снижало рост ΑΤΡ ш νίνο (8айок е! а1. Β1οοά 2008, 111, 5118-5129).

Было показано, что ΑΡΙ2-ΜΑΡΤ1 слитый онкобелок, созданный путем рекуррентной транслокации 1(11;18)(д21;ц21) в лимфоме лимфоидной ткани слизистых оболочек (ΜΑΣΤ), индуцирует протеолитическое расщепление ΝΡ-κΒ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ) при аргинине 325. Посредством расщепления ΝΙΚ образуется С-концевой фрагмент ΝΙΚ, который поддерживает киназную активность и является устойчивым к протеосомальному разрушению (вследствие потери ΤΚΑΡ-связывающего участка). Присутствие данного усеченного ΝΙΚ приводит к конститутивной неканонической передаче сигнала ΝΡ-κΒ, увеличенной адгезии В-клеток и устойчивости к апоптозу. Таким образом, ингибиторы ΝΙΚ могут представлять собой новый подход в лечении рефрактерной ! (11;18)-положительной ΜΑΣΤ-лимфомы (ΚοδеЬеск е! а1. 8аепсе 2011, 331, 468-472).

- 1 029219

ΝΙΚ аберрантно накапливается в клетках диффузной В-крупноклеточной лимфомы (РЬВСЬ) вследствие конститутивной активации фактора активации В-клеток (ВАРР) посредством взаимодействия с лигандом аутохтонного стимулятора В-лимфоцитов (ВЬуЗ). Накопление ΝΙΚ в клеточных линиях ПЬВСЬ человека и образцах опухолей пациентов позволили предположить, что конститутивная активация ΝΙΚ-киназы, вероятно, является ключевым механизмом передачи сигнала, задействованном при аномальной пролиферации клеток опухоли - лимфомы. Анализы роста показали, что использование δΗΚΝΑ для ингибирования экспрессии белка ΝΙΚ-киназы в ССВ- и АВС-подобных ПЬВСЬ-клетках снижало рост клеток лимфомы ίη νίίτο, подразумевая значительную роль ΝΙΚ-индуцированной активации пути ΝΡ-кВ в пролиферации ПЬВСЬ (Рйат βί а1. В1ооб 2011, 117, 200-210).

Как упоминалось роль ΝΙΚ в пролиферации клеток опухоли не ограничивается гематологическими клетками, имеются отчеты, что уровни белка ΝΙΚ стабилизированы в некоторых клеточных линиях рака поджелудочной железы и, как наблюдают в клетках крови, пролиферация данных клеточных линий, обусловливающих рак поджелудочной железы, подвержена лечению с помощью ΝΙΚ δίΚΝΑ (Νίδΐιίηα с1 а1. Вюсйет. ВюрН. Рс5. Со. 2009, 388, 96-101). Конститутивная активация ΝΡ-кВ является преимущественно задействованной при пролиферации клеточных линий базальноподобного подтипа рака молочной железы, в том числе повышенных уровней белка ΝΙΚ в конкретных линиях (УататоЮ еί а1. Сапсег Зс1. 2010. 101, 2391-2397). В меланомных опухолях анализ тканевых матриц экспрессии ΝΙΚ показал, что было статистически значимое повышение экспрессии ΝΙΚ по сравнению с доброкачественной тканью. Кроме того, были применены методики δίΚΝΑ для разрушения ΝΙΚ, при этом полученные в результате ΝΙΚ-истощенные меланомные клеточные лини проявляли сниженную пролиферацию, повышенный апоптоз, замедленное развитие клеточного цикла и пониженный рост опухолей в мышиной модели ксенотрансплантата (ТНи еί а1. Опсодепе 2011, 1-13). Множество данных показали, что ΝΡ-кВ зачастую конститутивно активируется в препаратах тканей немелкоклеточного рака легкого и клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого. Истощение ΝΙΚ с помощью ΚΝΑί индуцировало апоптоз и влияло на эффективность независимого от прикрепления роста клеток Ν3ί'.Έί'.'.

Кроме того, исследование показало, что ΝΡ-кВ контролирует экспрессию множества генов, задействованных при воспалении, и, оказалось, что передача сигнала ΝΡ-кВ постоянно активна при многих воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис и другие. Таким образом, фармацевтические средства, способные к ингибированию ΝΙΚ и, таким образом, снижению активности сигнального пути ΝΡ-кВ, могут иметь терапевтическое преимущество для лечения заболеваний и нарушений, для которых наблюдают сверхактивацию передачи сигнала ΝΡкВ.

Разрегулированная активность ΝΡ-кВ ассоциирована с воспалением толстой кишки и раком, и было показано, что мыши с недостатком Ν1τρ12 были крайне подвержены колиту и колит-ассоциированному раку толстой кишки. В данном контексте работа показала, что ΝΡΚΡ12 действует в качестве отрицательного регулятора пути ΝΡ-кВ посредством его взаимодействия и регуляции ΝΙΚ и ΤΚΑΡ3 и в качестве контрольной точки критических путей, ассоциированных с воспалением, и ассоциированного с воспалением онкогенеза (А11еп еί а1. ПптипНу 2012, 36, 742-754).

Фактор некроза опухоли (ΤΝΡ)-α секретируется в ответ на воспалительное воздействие при заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. В серии экспериментов в эпителиальных клетках толстой кишки и фибробластах эмбриона мыши ΤΝΡ-α опосредует как апоптоз, так и воспаление, активизируя каскад воспалительных реакций посредством неканонического пути активации ΝΡ-кВ, приводя к повышенным уровням ядерных Ке1В и р52. ΤΝΡ-α индуцировал убиквитинирование ΤΚΑΡ, которые взаимодействуют с ΝΙΚ, приводя к повышенным уровням фосфо-ΝΙΚ (ВЬайасйагууа е1 а1. 1. Вю1. Сйет. 2011, 285, 39511-39522).

Воспалительные реакции являются ключевым компонентом хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ) как такового, при этом было показано, что ΝΙΚ играет ключевую роль в обострении заболевания, следующего за инфицированием грамотрицательной бактерией нетипируемого НеторЫ1и8 тЛиеп/а (ЗйШо еί а1. ΡΝΑδ 2001, 98, 8774-8779). Подобным образом сигаретный дым (СЗ) содержит многочисленные реакционноспособные частицы кислорода/азота, реакционноспособные альдегиды и хиноны, которые считаются одними из наиболее важных причин патогенеза хронических воспалительных заболеваний легких, таких как СОРИ и рак легкого. Повышенные уровни ΝΙΚ и р-ΙΚΚα были обнаружены в периферических отделах легких курильщиков и пациентов с СОРИ. Кроме того, было показано что эндогенный ΝΙΚ рекрутируется к сайтам промоторов провоспалительных генов для индукции посттрансляционной модификации гистонов, модифицируя, таким образом, профили экспрессии генов в ответ на СЗ или ΤΝΡα (Сйипд еί а1. 2011). Применяли скрининг δΗΚΝΑ в ίη уйго модели окислительного стресса, индуцировавшего клеточную смерть (в качестве модели СОРИ), для детального исследования геномной библиотеки δίΚΝΑ человека, поддающейся воздействию лекарственных средств, с целью иденитификации генов, которые модулируют клеточную реакцию на стресс. ΝΙΚ был одним из генов, идентифицированных при данном скрининге в качестве потенциальной новой терапевтической мишени для модуляции эпителиального апоптоза при хронических заболеваниях легких (\Ут\1еН еί а1. ЮНсо!. Тп Уйго

- 2 029219

2010, 24, 310-318).

Индивидуумы с диабетом могут страдать от ряда дополнительных проявлений, ассоциированных с воспалением. Одно такое осложнение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, и было показано, что наблюдают повышенные уровни ρ-ΝΙΚ, ρ-ΙΚΚ-α/β и р-ΙκΒ-α в тканях аорты, пораженных диабетом (Вйаг с1 а1. МГе δει. 2010, 86, 844-853). Подобным образом было показано, что ΝΙΚ регулирует провоспалительные реакции проксимальных тубулярных эпителиальных клеток почек посредством механизмов, задействующих ТКАР3. Данный факт предполагает роль неканонического пути активации ΝΡкВ при модуляции индуцированного диабетом воспаления в тубулярном эпителии почек (Ζΐιηο е1 а1. Ехр. Э1аЬе1е5 Кек. 2011, 1-9). Такая же группа показала, что ΝΙΚ играет решающую роль в неканоническом путь активации ΝΡ-κΒ, индуцирующем резистентность к инсулину в скелетных мышцах ίη νίίτο, предполагая, что ΝΙΚ может быть важной терапевтической мишенью для лечения резистентности к инсулину, ассоциированной с воспалением при ожирении и диабете 2-го типа (Сйоибйагу еί а1. Епбосгшо1оду 2011, 152, 3622-3627).

ΝΡ-κΒ представляет собой важный компонент как аутоиммунитета, так и разрушения кости при ревматоидном артрите (КА). Мыши, характеризующиеся недостаточностью функциональной ΝΙΚ, не имеют периферических лимфатических узлов, поврежденных В- и Т-клеток и поврежденного активатора рецептора ΝΡ-κΒ лиганд-стимулированного остеокластогенеза. Ауа и др. (ί. С1ш. Ιη\Ό5ί 2005, 115, 18481854) исследовали роль ΝΙΚ в мышиных моделях воспалительного артрита с использованием мышей №к^-/-. Модель артрита с переливанием сыворотки была задействована с помощью преформированных антител, и требовались только система интактных нейтрофилов и система комплемента у реципиентов. Наряду с тем, что мыши ΝίΚ характеризовались воспалением, эквивалентным таковому у контролей №к^+/+, они показали значительно меньший уровень вокруг суставного остеокластогенеза и меньший уровень эрозии кости. В противоположность этому, мыши №к^-/- были полностью устойчивы к антигениндуцированному артриту (ΑΙΑ), для чего необходима презентация интактного антигена и действие лимфоцитов, но не лимфатических узлов. Кроме того, переливание спленоцитов №к^+/+ или Т-клеток мышам Кад2^-/- обеспечивало чувствительность к ΑΙΑ, при этом переливание клеток Νί1<^-'^- - нет. Мыши ΝίΚ также были устойчивыми к генетической, спонтанной форме артрита, полученной у мышей, экспрессирующих как Т-клеточный рецептор ΚΚΝ, так и Н-2д7. Такая же группа использовала трансгенных мышей с экспрессией ОС-линией ΝΙΚ с недостаточностью своего домена связывания ТКАР3 (ΝΤ3) для демонстрации того, что конститутивная активация ΝΙΚ приводит к увеличенному уровню остеокластогенеза и резорбции кости как в базальных условиях, так и в ответ на воспалительное воздействие (Уапд еί а1. ΡΕοδ Опе 2010, 5, 1-9, е15383). Таким образом, данная группа сделала заключение о том, что ΝΙΚ является важным в иммунных и разрушающих кость компонентах воспалительного артрита и представляет собой возможную терапевтическую мишень для данных заболеваний.

Также было высказано предположение, что регулирование уровней ΝΙΚ в Т-клетках может иметь терапевтическое значение. Снижение активности ΝΙΚ в Т-клетках может значительно ослабить аутоиммунный и аллоиммунный ответы, подобно ОУНИ (реакция "трансплантат против хозяина") и отторжению трансплантата, без нанесения настолько сильного вреда иммунной системе, насколько наносят ингибиторы канонической активации ΝΡ-κΒ.

В νθ 2010/042337 описывают новые 6-азаиндол-аминопиримидиновые производные, характеризующиеся ΝΙΚ-ингибиторной активностью.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ι)

и их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С1_-6алкила и С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОС!-4алкила и С3-6циклоалкила; -С(=О)-ЯК^2сК²⁰; С3-6циклоалкила; Не/; Не/ и фенила;

каждый из К^2с и К²⁰ независимо выбран из С1_-4алкила;

Не/ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним С_1-4алкилом;

Не/ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила,

- 3 029219

изоксазолила и пиридинила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз.бциклоалкил или Не!³-группу; где

Не!³ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, тетрагидрофуранила и азетидинила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним С_1-4алкилом;

или Не!³ представляет собой 2-оксо-3-пирролидинил, замещенный одним С_1-4алкилом на атоме азота;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С_3-6циклоалкила; С_1-4алкила; и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила и -С(=О)-НК^5сК⁵⁰; где

каждый из К^5с и К⁵⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_2-6алкила, замещенного одним -ОС1-4алкилом;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С_1-6алкила, замещенного одним ΝΗ₂; -С_1-6алкилокси-С₁₄алкила; -О-С_1-6алкила; и -ОС_2-6алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом;

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; ^ΕΟ^ΝΕ⁸^¹¹; Не!⁸; С1-6алкила, необязательно замещенного одним Не!⁹; -С(=О)-Не!¹²; С1-4алкила, замещенного одним циано; -СН₂-С(=Ο)NК^8аК^8Ь и С2-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (ίί), (ίίί), (νίίί), (х), (χίί):

(ίί) -NК^8аК^8Ь;

(ίίί) -ΝΗ⁸Α'( О)Н⁸⁷;

(νίίί) -ОК^8Г;

(χ) -С(=О^К^8аК^8Ь и

(χίί) -3(О)₂К⁸⁰;

где каждый из К^8а, К^8Ь, К^8с и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -ОС_1-4алкила;

К⁸⁰ представляет собой С_1-6алкил;

каждый из К^8д и К⁸¹ независимо выбран из С_1-4алкила;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного одним С_3-6циклоалкилом, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом;

Не!⁹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним С_1-4алкилом;

или Не!⁹ представляет собой пиразолил, который необязательно может быть замещен одним С_1-4алкилом;

или Не!⁹ представляет собой ⁰ ;

Не!¹² представляет собой 1-пиперазинил, который необязательно может быть замещен одним С_1-4алкил-заместителем;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения рака, и к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения рака.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для профилактики или лечения рака.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для профилактики или лечения рака.

- 4 029219

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, обусловленного пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в данном документе.

Подробное описание изобретения

Химические названия соединений по настоящему изобретению составлены согласно правилам номенклатуры, принятым ШРЛС (Международным союзом теоретической и прикладной химии) с применением коммерческого программного обеспечения МОЬ Ιδίδ ΛιιΙοΝοιη (версия продукта 2.5). В случае таутомерных форм составляли название представленной формы структуры. Тем не менее, следует понимать, что другая не показанная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.

Приставка "С_х-У" (где х и у представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С_|-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т.п.

Термины "галогено" или "галоген", применяемые в данном документе, означает фтор, хлор, бром и

иод.

Термин "С_1-4алкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "С_1-6алкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от

1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для С1-4алкила и н-пентила, н-гексила, 2метилбутила и т.п.

Термин "С_2-6алкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от

2 до 6 атомов углерода, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т.п.

Термины "С_1-4алкокси" или "С_1-4алкилокси", применяемые в данном документе в качестве группы или части группы, означают насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, связанный с атомом кислорода, такой как метокси, этокси, изопропокси и т.п. Подобным образом термины "С_1-6алкокси" или "С_1-6алкилокси", применяемые в данном документе в качестве группы или части группы, означают насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, связанный с атомом кислорода.

Термин "С_3-6циклоалкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению химически стабильных соединений. "Стабильное соединение" предназначено для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Термин С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к С_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода замещен другой группой. Следовательно, термин включает монозамещенный С_1-6алкил и также полизамещенный С_1-6алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода замещенных заместителем, таким образом, полностью или частично замещенный С_1-6алкил может содержать один, два, три или более заместителей. Примеры таких групп, где заместитель представляет собой, например, фтор, включают фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, трифторэтил и т.п.

Как правило, во всех случаях в настоящем изобретении термин "замещенный" означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 4 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, обозначенном выражением с использованием "замещенный", замещаются выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Термин "необязательно замещенный", например, как применяется в "необязательно замещенный С1-6алкил", означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями.

В конкретном варианте осуществления выражение "С_1-6алкил, необязательно замещенный Не!⁵" ог- 5 029219

раничено выражением "С_|-6алкил. необязательно замещенный одним Не!⁵".

В конкретном варианте осуществления выражение "С_|-6алкил. необязательно замещенный Не!⁹" ограничено выражением "С1_-6алкил, необязательно замещенный одним Не!⁵".

С(О) или С(=О) означает карбонильный фрагмент.

8(О)₂ означает сульфонильный фрагмент.

Заместителями охватываемые терминами "Не!'". "гетероциклил" или "гетероарил" могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца или гетероатома. при необходимости. если не указано иное.

Специалисту будет понятно, что группа "С_2-4алкилокси-С_1-4алкил", которая присутствует, например, в определении К^6Ь, присоединена к остатку молекулы формулы (I) посредством С2-4алкила, т.е. -С2-4алкилокси-С1-4алкил. Подобным образом С2-4алкил-ИК^6хК^6у, которая присутствует, например, в определении К^6Ь, присоединена к остатку молекулы формулы (I) посредством С2-4алкила, т.е. -С_2-4алкил\КК+

Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, "---" означает связь

для присоединения к остатку молекулы формулы (I).

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, каждая определяется независимо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, формуле^)), каждая определяется независимо.

Термин "субъект", применяемый в настоящем документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или расстройства, лечение которого осуществляют.

Термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Применяемый в настоящем документе термин "лечение" предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли.

Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, К, 8) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в настоящем документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в настоящем документе применяются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений в соответствии с настоящим изобретением либо в виде чистых стереоизомеров, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные изображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные изображения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации.

Заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Еизомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.

Абсолютная конфигурация определяется согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация по асимметричному атому указана с помощью либо К, либо 8. Выделенные стереоизомеры, абсолютная

- 6 029219

конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если определяют конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие стереоизомеры, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% таковых. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (К), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Ζ; если соединение формулы (I), например, указано как цис, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.

Некоторые соединения согласно формуле (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенной формулой (I), включены в объем настоящего изобретения.

Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОС1-4алкила и С3-6циклоалкила; -С(=О)-ИК^2сК²⁰; С3-6циклоалкила; Не!¹; Не!²; и фенила; в частности, К² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОС1-4алкила и С3-6циклоалкила; -С(=О)-ИК^2сК²⁰ и С3-6циклоалкила;

каждый из К^2с и К²⁰ независимо выбран из С_1-4алкила;

Не!¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним С_1-4алкилом;

Не!² представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, изоксазолила и пиридинила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил или Не!³-группу; где

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила и -С(=О)-ЫК^5сК⁵⁰; где

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С_1-6алкила, замещенного одним ЫН₂; и -ОС_2-6алкила, замещенного одним -ОС1-4алкилом;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; -С(=О)-НК.^8дК^8Ь; Не!⁸; С1-6алкила, необязательно замещенного одним Не!⁹; -С(=О)-Не!¹²; С1-4алкила, замещенного одним циано; -СН₂-С(=О)ИК^8аК^8Ь и С_2-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (ίί), (ίίί), (νίίί), (х), (χίί):

(ίί) -ИК^8аК^8Ь,

(ίίί) -ЫК^8сС(=О)К⁸⁰,

(νίίί) -ОК^8Г,

(χ) -С(=О)ЫК^8аК^8Ь и

(χίί) -8(О)2К⁸⁰;

где каждый из К^8а, К^8Ь, и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -ОС_1-4алкила;

К⁸⁰ представляет собой С_1-6алкил;

каждый из К^8д и К^8Ь независимо выбран из С_1-4алкила;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода,

- 7 029219

выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из С1_₄алкила, С₃_₆циклоалкила, -С(=О)-С1_₄алкила, С1_₄алкила, замещенного одним С₃_₆циклоалкилом, С1_₄алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом;

или Не!⁹ представляет собой

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила и С_3-6циклоалкила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила и -ОС_1-6алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; Не!⁸; С1-6алкила, необязательно замещенного одним Не!⁹; и С2-6алкила, замещенного одним или несколькими -ОК^8Г-заместителями;

К^8Г представляет собой С_1-4алкил;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-4алкила, замещенного одним С_3-6циклоалкилом, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом;

К⁹ представляет собой водород; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из галогена; С_1-6алкила; и -ОС_1-6алкила; в частности, галогена;

К⁷ представляет собой водород;

К^8Г представляет собой С_1-4алкил;

- 8 029219

К¹ выбран из группы, состоящей из метила; и метила, замещенного одним фтор-заместителем;

К² выбран из группы, состоящей из метила и циклопропила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, циклопропила и метила;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; Не!⁸; С1-6алкила, необязательно замещенного одним Не!⁹; и С2-4алкила, замещенного одним или несколькими -ОК^8Г-заместителями;

К^8Г представляет собой СН₃;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, циклопропила, С_1-4алкила, замещенного 3-мя фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним С3-6циклоалкилом;

Не!⁹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, тетрагидрофуранила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним метилом;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси; в частности, К⁶ выбран из фтора и хлора; более конкретно, К⁶ выбран из фтора;

К⁷ представляет собой водород;

К^8Г представляет собой СН₃;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, циклопропила, С_1-4алкила, замещенного 3-мя фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним циклопропилом;

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К² выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и Не!²; где

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкильную группу;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила, необязательно замещенного Не!⁹; и С2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из (ίί) -МК^8аК^8Ь и (νίίί) -ОК^8Г; где

- 9 029219

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Не!⁹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним С_1-4алкилом; и

Не!² представляет собой тиазолил;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз_-бциклоалкильную группу;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

Не!⁹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, тетрагидрофуранила и оксетанила; и

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² представляет собой С_1-4алкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; в частности, водорода и хлора; более конкретно, хлора;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-4алкила и С_2-4алкила, замещенного одним -ОК^8Гзаместителем; где

К^8Г выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Другой вариант осуществления настоящего изобретению относится к таковым соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² представляет собой С_1-4алкил;

К⁶ представляет собой хлор, фтор, метил или метокси; в частности, К⁶ представляет собой хлор, фтор или метил; более конкретно, К⁶ представляет собой хлор или фтор; еще более конкретно, К⁶ представляет собой фтор.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и

- 10 029219

их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К¹ представляет собой С_1-4алкил; в частности, К¹ представляет собой метил;

К² представляет собой С3-6циклоалкил; в частности, К² представляет собой циклопропил; или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К⁶ представляет собой хлор, фтор, метил или метокси; в частности, К⁶ представляет собой хлор,

фтор или метил; более конкретно, К⁶ представляет собой хлор или фтор; еще более конкретно, К⁶ представляет собой фтор.

К² представляет собой С_3-6циклоалкил; в частности, К² представляет собой циклопропил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила и С_3-6циклоалкила.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К⁸ является отличным от водорода.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ и К² являются отличными от водорода.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ и К² не взяты вместе.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К¹ и К² взяты вместе.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где, если К¹ и К² взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С36циклоалкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила и -ОС_1-6алкила.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К⁶ выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила и -ОС_1-6алкила.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К⁶ выбран из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила; в частности, К⁶ представляет собой галоген.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К⁶ представляет собой хлор, фтор, метил или метокси; в частности, К⁶ представляет собой хлор, фтор или метил; более конкретно, К⁶ представляет собой хлор или фтор; еще более конкретно, К⁶ представляет собой фтор.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам,

- 11 029219

где К⁶ представляет собой хлор, фтор, метил или метокси; и где К⁹ представляет собой водород.

их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К^8£ представляет собой С1_₆алкил; в частности С1_₄алкил; более конкретно, метил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где К⁸ выбран из -СН(СН₃)₂,

- 12 029219

Предполагается, что все возможные комбинации вышеупомянутых вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.

В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любых приведенных в качестве примера соединений, их таутомеров и стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения.

Конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают

- 13 029219

- 14 029219

их таутомеры и стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые соли.

Что касается применения в медицине, соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако при получении соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть применимыми другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты, которые можно образовать, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

И наоборот, упомянутые формы солей можно превратить в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.

Кроме того, если соединения по настоящему изобретению имеют кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с помощью подходящих органических лигандов, например, соли четвертичного аммония.

Характерные кислоты, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, включают без ограничения следующие: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ьаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, этан-1,2дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, Ь-глутаминовую кислоту, бета-оксо-глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ЭЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ОЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, Ьпироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту.

Характерные основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, без ограничения включают следующие: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

И наоборот, упомянутые формы солей можно превратить в формы свободных кислот путем обработки соответствующей кислотой.

Способы синтеза

Соединения формулы (I) можно получать с помощью способов, известных специалистам в данной области. Следующие схемы направлены только для представления примеров по настоящему изобретению и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения.

Символ "Δ" означает, что стадию реакции, как правило, можно осуществлять при нагревании.

В данном документе термин "Ас" означает ацетил, "Ме" означает метил, "ΌΙΡΕΑ" означает диизопропилэтиламин, "Όί’Μ" означает дихлорметан, "ΌΜΡ" означает Ν,Ν-диметилформамид, "ΌΜΡ.ΌΜΑ" означает Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь, "НАТИ" означает 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксид гексафторфосфат, "ΝΜΡ" означает ^метил-2-пирролидон, "Т§С1" означает тозилхлорид, "ΌΜΑΡ" означает 4-диметиламинопиридин, "ΝΙδ" означает Νиодсукцинимид, ’ШС8" означает Ν-хлорсукцинимид, "АсОН" означает уксусную кислоту, "Εΐ₃Ν" означает триэтиламин, "Ρά(ΡΡΕ₃)₄" означает тетракис-(трифенилфосфин)палладий, "Ρ1ιΝ(δΟ₂ί.Έ₃)₂" означает Νфенил-бис-(трифторметансульфонимид), "Вое" означает, например, трет-бутилкарбонат, "[1т(ОМе)соб]₂" означает (1,5-циклооктадиен(метокси)иридий(1) димер, "ТЕА" означает трифторуксусную кислоту.

- 15 029219

Схема 1

7 8 8а

На схеме 1 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁷ представляют собой водород, и К⁸ представляет собой водород или С1-6алкил, таким образом, представленных формулами 8 и 8а, соответственно, и где К¹, К² и К⁹ определены в формуле (I), и А1к представляет собой С1-6алкил. Метилпиридин 1 можно обрабатывать с помощью Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя с получением виниламина 2. Восстановление и циклизацию виниламина 2 можно выполнить с использованием железа в уксусной кислоте с получением азаиндола 3. С помощью обработки азаиндола 3 хлоридом алюминия/ацилхлоридом получают кетон 4, который, в свою очередь, можно вводить в реакцию с тозилхлоридом (ТзС1) с получением Ν-замещенного азаиндола 5. С помощью нагревания промежуточного соединения 5 с трет-бутокси-бис-(диметиламино)метаном получают аминопропенон 6, с помощью которого, при введении в реакцию с подходящим гуанидином в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в протонном растворителе, таком как н-бутанол, при нагревании, получают аминопиримидины 7. Арилбромидную группу в аминопиримидине 7 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с использованием, например, Рб(РРЬ₃)₄, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 8. Конечное соединение 8 можно дополнительно Ν-алкилировать при соответствующих условиях, таких как использование С_1-6алкилгалогенида, такого как С_1-6алкилиодид, в присутствии подходящего основания, в соответствующем растворителе, с получением конечных продуктов, таких как 8а. Конечное соединение 8 также можно Ν-алкилировать с помощью необязательно замещенного С_1-6алкилгалогенида или необязательно замещенного С_2-6алкилгалогенида при условиях, применяемых для осуществления Ν-алкилирования соединений 8 до конечных соединений 8а с получением конечных соединений, где К⁸ представляет собой необязательно замещенный С_1-6алкил или С_2-6алкил.

Схема 2

н

10а

На схеме 2 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁵ и К⁷ представляют собой водород, К⁶ представляет собой хлор, и К⁸ представляет собой водород или С1-6алкил, таким образом, представленных формулами 10 или 10а, соответственно, где К¹, К² и К⁹ определены в формуле (I), и А1к представляет собой С1-6алкил. Аминопиримидины 7 можно обрабатывать с помощью Ν-хлорсукцинимида при соответствующих условиях, таких как, например, в ацетонитриле при нагревании, с получением хлорпиримидинов 9. Арилбромидный фрагмент в 9 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с использованием, например,

- 16 029219

Рб(РРй₃)₄, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 10. Конечные соединения 10 можно дополнительно Ν-алкилировать при соответствующих условиях, таких как использование С_1-6алкилгалогенида, такого как С_1-6алкилиодид, в присутствии подходящего основания в соответствующем растворителе, с получением конечных продуктов, таких как 10а. Аминопиримидины 7 также можно обрабатывать с помощью Ν-бромсукцинимида и Ν-иодсукцинимида, при условиях, применяемых для осуществления хлорирования аминопиримидинов 7 до хлорпиримидинов 9, с получением соответствующих бромпиримидиновых и иодпиримидиновых промежуточных соединений. Бромпиримидиновые и иодпиримидиновые промежуточные соединения можно превращать в конечные соединения формулы 10 и 10а из хлорпиримидинов 9, где хлор замещен бромом или иодом тем же путем, как описано для соединений 10 и 10а.

Схема 3

На схеме 3 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁵ и К⁷ представляют собой водород, и К⁶ представляет собой водород, таким образом, представленных формулой 12, или, если К⁶ представляет собой хлор, таким образом, представленных формулами 14, где К¹, К², К⁸ и К⁹определены в формуле (I). С помощью обработки азаиндола 7 с помощью подходящего алкилирующего средства при основных условиях, такого как К⁸-ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или иод, с использованием, например, карбоната цезия в ΌΜΡ при нагревании, получают Ν-замещенные азаиндолы 11. Арилбромидную функциональную группу в Ν-замещенном азаиндоле 11 затем можно вводить в реакцию с алкинами в условиях Соногашира, катализируемых палладием, с использованием, например, Рб(РРй₃)₄, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 12. В качестве альтернативы, аминопиримидиновый фрагмент в Ν-замещенном азаиндоле 11 можно обрабатывать с помощью Ν-хлорсукцинимида с получением хлорпиримидинов 13. Как указано выше, арилбромидный фрагмент в 13 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях Соногашира, катализируемых палладием, с использованием, например, Рб(РРй₃)₄, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 14. Ν-замещенные азаиндолы 11 также можно обрабатывать с помощью Νбромсукцинимида и Ν-иодсукцинимида, при условиях, применяемых для осуществления хлорирования азаиндолов 11 до хлорпиримидинов 13, с получением соответствующих бромпиримидиновых и иодпиримидиновых промежуточных соединений. Бромпиримидиновые и иодпиримидиновые промежуточные соединения можно превращать в конечные соединения формулы 14 из хлорпиримидинов 13, где хлор замещен бромом или иодом тем же путем, как описано для соединений 14.

- 17 029219

Схема 4

На схеме 4 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁵, К⁷ и К⁹представляют собой водород, и К⁶ представляет собой водород, таким образом, указанных как соединение формулы 12а, или, если К⁶ представляет собой хлор, таким образом, указанных как соединение формулы 14а, где К¹, К² и К⁸ определены в формуле (I). Азаиндолкетон 4 можно вводить в реакцию с соответствующим алкилирующим средством, таким как ЬО-К⁸', при подходящих условиях, где ДО представляет собой подходящую уходящую группу, например, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, бром или иод, и где К⁸' представляет собой К⁸, определенный в формуле (I), за исключением водорода, с получением Ν-замещенных азаиндолов 15. В качестве альтернативы, азаиндолкетон 4 можно вводить в реакцию с реагентом, таким как А1к¹-ОН при условиях реакции типа Мицунобу, где А1к¹ представляет собой необязательно замещенный С1-6алкил или необязательно замещенный С2-6алкил, как в К⁸ в формуле (I), с получением Ν-замещенных азаиндолов 15. С помощью нагревания промежуточного соединения 4 или 15 с трет-бутокси-бис-(диметиламино)метаном получают соответствующий аминопропенон 16, с помощью которого, при введении в реакцию с гуанидином, получают соответствующий аминопиримидин 11а. Арилбромидный фрагмент в 11а можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с использованием, например, Рй(РРЬ3)₄, СП и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 12а. В качестве альтернативы, аминопиримидиновый фрагмент в 11а можно обрабатывать с помощью Νхлорсукцинимида с получением соответствующего хлорпиримидина в 13а. Как указано выше, арилбромидный фрагмент в 13а можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с получением конечных продуктов, таких как 14а. Аминопиримидины 11а также можно обрабатывать с помощью Ν-бромсукцинимида и Ν-иодсукцинимида, при условиях, применяемых для осуществления хлорирования аминопиримидинов 11а до хлорпиримидинов 13 а, с получением соответствующих бромпиримидиновых и иодпиримидиновых промежуточных соединений. Бромпиримидиновые и иодпиримидиновые промежуточные соединения можно превращать в конечные соединения формулы 14а из хлорпиримидинов 13 а, где хлор замещен бромом или иодом тем же путем, как описано для соединений 14а.

- 18 029219

Схема 5

На схеме 5 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁵ и К⁷ представляют собой водород, К⁶ представляет собой хлор и К¹, К², К⁸ и К⁹ определены в формуле (I), таким образом, указанных как соединение формулы 14Ь. С помощью обработки аминопиримидинового фрагмента в 13а с помощью нитрита натрия в уксусной кислоте получают гидроксипиримидин 17, с помощью которого, при обработке оксихлоридом фосфора/пентахлоридом фосфора, получают дихлорпиримидин 18. Дихлорпиримидин 18 можно вводить в реакцию с соответствующими аминами при кислотном или основном катализе, таком как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин в К-метил-2-пирролидоне (ΝΜΡ) или п-толуолсульфоновая кислота в диоксане, при нагревании, с получением аминопиримидинов 13Ь. Как указано выше, арилбромидный фрагмент в 13Ь можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с получением конечных продуктов, таких как 14Ь.

Схема 6

На схеме 6 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁵ и К⁹ представляют собой водород, и К¹, К², К⁶ и К⁷ определены в формуле (I), и К⁸ представляет собой водород или К⁸', таким образом, указаны как соединения формул 28 или 28а, соответственно, где К⁸' представляет собой К⁸, как описано в формуле (I), за исключением водорода. С помощью введения защитной группы в

- 19 029219

азаиндол 19 посредством обработки, например, с помощью ди-трет-бутилдикарбоната, получают азаиндол 20, где РО представляет собой подходящую защитную группу, такую как карбаматного типа, например, трет-бутилкарбонат (Вос). Посредством С-Н-борилирования 20, катализируемого иридием (например, где [1г(ОМе)соД]₂ означает (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридий(1) димер), получают боронат 21. Посредством реакции 21 с гетероарилхлоридами 22, при условиях, катализируемых палладием, получают соединение 23, с помощью которого после снятия защиты при подходящих условиях, например, посредством обработки трифторуксусной кислотой (ТРА), если защитная группа представляет собой Вос, получают промежуточные соединения 24. Простые метилэфиры 24 можно превращать в соответствующие гидроксильные промежуточные соединения 25 при обработке, например, водной бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте, при нагревании. Полученную гидроксильную функциональную группу в соединении 25 можно затем вводить в реакцию с образованием соответствующей уходящей группы с последующим осуществлением сочетания Соногашира, с осуществлением или без осуществления последовательных стадий введения защитной группы/снятия защиты при функциональной группе ΝΗ азаиндола. Преимущественно, если соединение 25 обрабатывали с помощью Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимида), можно получить бис-трифлаты 26, которые в свою очередь можно вводить в реакцию с алкинами в условиях Соногашира, катализируемых палладием, с получением алкинов 27. Наконец, промежуточные соединения 27 можно обрабатывать с помощью гидроксида лития с получением конечных продуктов 28. Конечные продукты 28 можно дополнительно Ν-алкилировать посредством обработки соответствующим алкилирующим средством, таким как ЬО-К⁸', при подходящих условиях, где ЬО представляет собой подходящую уходящую группу, например, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, бром или иод, с получением Ν-замещенных азаиндолов 28а. В качестве альтернативы, конечные продукты 28 можно вводить в реакцию с реагентом, таким как А1к¹-ОН, при условиях реакции типа Мицунобу, где АП? представляет собой необязательно замещенный С1_-6алкил или необязательно замещенный С_2-6алкил как в К⁸ в формуле (I), с получением Ν-замещенных азаиндолов 28а.

Схема 7

и К⁹ определены в формуле (I), К⁷ представляет собой водород и К⁸ представляет собой водород, таким

- 20 029219

образом, представленных формулой 35, или если К⁸ определен в формуле (I), таким образом, представленных формулой 37. Азаиндол 29, где ЬС¹ представляет собой уходящую группу, такую как подходящий галогенид, можно вводить в реакцию с амином при стандартных условиях сочетания, таких как наличие 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида гексафторфосфата (НАТИ) в Ν, Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ), с получением амида 30. С помощью обработки соединения 30 хлоридом алюминия и хлорангидридом получают кетон 31, в который можно в свою очередь вводить подходящую защитную группу, такую как, например тозил, с получением Ν-замещенного азаиндола 32. С помощью нагревания промежуточного соединения 32 с трет-бутокси-бис-(диметиламино)метаном получают аминопропенон 33, с помощью которого, при введении в реакцию с подходящим гуанидином в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в протонном растворителе, таком как н-бутанол, при нагревании, получают аминопиримидин 34. Арил-ЬС¹-группу в соединении 34 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с использованием, например, Рб(РРб3)4, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 35. В качестве альтернативы, промежуточное соединение 34 можно дополнительно функционализировать посредством обработки подходящим электрофилом при соответствующих условиях, таких как наличие С1-6алкилиодида в присутствии подходящего основания в соответствующем растворителе, с получением соединения 36. Как указано выше, арил-ЬС¹-фрагмент в соединении 36 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях Соногашира, катализируемых палладием, с использованием, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия (Рб(РРб3)₄), Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 37.

Схема 8

На схеме 8 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К³-К⁵ и К⁷ представляют собой водород и К¹, К², К⁶, К⁸ и К⁹ определены в формуле (I), таким образом, представленных формулой 41. Аминопиримидины 7 можно Ν-функционализировать с помощью подходящего электрофила при соответствующих условиях, таких как использование С1-6алкилгалогенида в присутствии подходящего основания, в соответствующем растворителе, с получением соединения 38. Соединение 38 можно обрабатывать с помощью Ν-иодсукцинимида при соответствующих условиях, таких как в ацетонитриле при нагревании, с получением иодпиримидина 39. Соединение 39 можно дополнительно функционализировать путем введения в реакцию с подходящим участником сочетания К⁶-ЬС², где ЬС² представляет собой подходящую уходящую группу, при соответствующих условиях, таких как использование цианида меди при катализе с палладием, где К⁶ представляет собой нитрил, с получением замещенного пиримидина 40. Арилбромидный фрагмент в 40 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с использованием, например, Рб(РРб3)₄, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 41.

- 21 029219

Схема 9

На схеме 9 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К⁷ представляет собой водород, К¹-К⁵, К⁸ и К⁹ определены в формуле (I) и К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; циано; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним -ОН; С1-6алкила, замещенного одним ΝΉ2; -С^алкилокси-С+халкила; -С1-6алкилС(=О)^К^баК^бЬ и -С(=О)^К^баК^бЬ, как описано в формуле (I), таким образом, представленных соединениями формулы 47. С помощью обработки азаиндола 42, где ЬС³ представляет собой уходящую группу, такую как подходящий галогенид, хлоридом алюминия и хлорангидридом получают кетон 43, который в свою очередь, можно дополнительно Ν-функционализировать посредством реакции с подходящим электрофилом при соответствующих условиях, таких как использование Сх-6алкилгалогенида в присутствии подходящего основания, в соответствующем растворителе, с получением соединения 44. С помощью нагревания промежуточного соединения 44 с трет-бутокси-бис-(диметиламино)метаном получают аминопропенон 45, с помощью которого, при введении в реакцию с подходящим гуанидином в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в протонном растворителе, таком как н-бутанол, при нагревании, получают аминопиримидин 46. Арил-ЬО³-фрагмент в аминопиримидине 46 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемого палладием, с использованием, например, Ρά(ΡΡΗ₃)₄, СП и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 47.

Схема 10

На схеме 10 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (I), где К¹-К⁷ и К⁹ определены в формуле (I), и где К⁸' описан ранее; таким образом, указанных как соединения формулы 55. С

- 22 029219

помощью введения защитной группы в азаиндол 48, где ЬС⁴ представляет собой уходящую группу, такую как подходящий галоген, посредством обработки, например, с помощью ди-трет-бутилдикарбоната, получают азаиндол 49, где РС представляет собой подходящую защитную группу, такую как карбаматного типа, например трет-бутилкарбонат (Вос). Посредством С-Н-борилирования 49, катализируемого иридием (например, где [1г(ОМе)соб]2 означает (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридий(1) димер), получают боронат 50. Посредством реакции 50 с гетероарилхлоридами 51, при условиях, катализируемых палладием, получают соединение 52, которое после снятия защиты при подходящих условиях, например, посредством обработки с помощью ТРА, если защитная группа представляет собой Вос, получают промежуточное соединение 53. Промежуточное соединение 53 можно Ν-функционализировать посредством обработки подходящим электрофилом, таким как ЬС⁵-К⁸', при подходящих условиях, где ЬС⁵ представляет собой подходящую уходящую группу, например, мезилат, трифлат или галоген, с получением Νзамещенных азаиндолов 54. В качестве альтернативы, промежуточное соединение 53 можно вводить в реакцию с реагентом, таким как АЖ¹ -ОН, при условиях реакции типа Мицунобу, где А1к' представляет собой С1-6алкил или С_2-6алкил, необязательно замещенный как в К⁸ в формуле (I), с получением Νзамещенных азаиндолов 54. Арил-ЬС⁴-фрагмент в аминопиримидине 54 можно вводить в реакцию с алкинами в условиях сочетания Соногашира, катализируемых палладием, с использованием, например, Рб(РРЬ₃)₄, Си1 и основания, такого как триэтиламин в ацетонитриле, при нагревании, с получением конечных продуктов, таких как 55.

Следует иметь в виду, что, если имеются соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или какие-либо промежуточные соединения, используемые для их получения, можно дополнительно дериватизировать с помощью одного или нескольких стандартных способов синтеза с применением реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Определенные подходы относительно замещения включают традиционные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерной соли затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимым обеспечение защиты отдельной функциональной группы (например, первичным или вторичным амином) промежуточных соединений. Потребность в обеспечении такой защиты будет варьировать в зависимости от природы отдельной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (ΝΗ-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Потребность в такой защите легко определяется специалистом в данной области. Для общего описания защитных групп и их использования см. Т.^. Сгеепе, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе818, 1оЬи \УПеу & 8оп§, Νον Уогк, 1991.

Соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступных исходных материалов с использованием общих способов, проиллюстрированных в данном документе.

Фармакология

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют ΝΡ-κΒиндуцирующую киназу (ΝΓΚ - также известную как МАР3К14). Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения могут быть применимыми для лечения или профилактики рака.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять) включают без ограничения карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичника, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (также известный как гастральный рак) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, плоскоклеточную карциному или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лим- 23 029219

фому, лимфомы из клеток мантийной зоны), Т-клеточный лейкоз/лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркетта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, лейкозы, острый и хронический миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркома; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейроблсатому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы; или саркому Капоши.

Следовательно, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), их таутомеров и стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения рака.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения рака.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения какого-либо из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Ввиду применимости соединений формулы (I), их таутомера и стереоизомерной формы или их фармацевтически приемлемой соли, предусматривают способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих раком.

Указанный способ включает введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли теплокровным животным, в том числе людям.

Вследствие этого, настоящее изобретение также относится к способу лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в настоящем документе, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективным количеством соединений по настоящему изобретению является количество, достаточное для наличия терапевтической активности, и что это количество варьирует ш!ег аПак в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество соединения по настоящему изобретению, подлежащее введению в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, указанное в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, может варьировать в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также определенного расстройства или заболевания, лечение которого осуществляется. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

В настоящем изобретении также предусматривают композиции для предупреждения или лечения заболеваний указанных в настоящем документе. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его таутомер и стереоизомерную форму или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Хотя активный ингредиент можно вводить в отдельности, предпочтительно обеспечивать его в виде фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для пациентов, их получающих.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, при помощи таких способов, как описанные в Оеипаго е! а1. КетшдФп'к РЬагтасеийса1 Баепсек (18* ей, Маек РиЬккШпд Сотрапу, 1990, кее екреааПу Рай 8: РЬагтасеийса1 ргерагайоик апб Ше1г Маии1ас!иге).

Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента комбинируется в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы

- 24 029219

препарата, который необходимо ввести. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, спрея для носа, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая общепринятая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или любой твердый носитель, такой как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости таблеток и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать инъекционные суспензии, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство усиления проникновения и/или подходящее смачиваемое средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции могут наноситься различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, путем точечного нанесения на кожу или в виде мази.

Особенно предпочтительно для простоты введения и однородности дозирования составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартные лекарственные формы. Стандартные лекарственные формы, как применяется в описании и формуле изобретения в данном документе, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единиц дозирования, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., а также их отдельные множества.

Данные соединения можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, такого как с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно являются перорально вводимыми. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может принимать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению иллюстрируются в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные материалы получали от частных поставщиков и применяли без дополнительной очистки.

В данном документе термин "Ас" означает ацетил, "Ме" означает метил, "ΌΓΡΕΑ" означает диизопропилэтиламин, "НРЬС" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "ЭСМ" означает дихлорметан, "ΌΜΡ" означает Ν,Ν-диметилформамид, "ΌΜδΟ" означает диметилсульфоксид, "Εΐ₂Ο" означает простой диэтиловый эфир, "ЕЮАс" означает этилацетат, "НАТИ" означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксид гексафторфосфат, "НРЬС" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "ЬСМ8" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, "МеОН" означает метанол, "МТВЕ" означает простой метил-трет-бутиловый эфир, "ΝΜΡ" означает ^метил-2-пирролидон, "КГ означает время удерживания, "ТЬС" означает тонкослойную хроматографию, "КТ" означает комнатную температуру, "8СХ-2" означает сильную катионообменную колонку (8СХ) на диоксиде кремния с пропилсульфоновой кислотой !8ОБиТЕ® и "8РС" означает сверхкритическую жидкостную хроматографию.

Если в примерах ниже промежуточные соединения или соединения получали в соответствии с про- 25 029219

токолом реакции полностью описанного примера, это означает, что промежуточное соединение или соединение получали с помощью аналогичного протокола (но необязательно идентичного), как в указанном примере.

Получение промежуточных соединений

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

Перемешанную смесь 5-бром-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (2,00 г, 10,2 ммоль) в безводном ЭСМ (65 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали порциями хлорида алюминия (2,70 г, 20,3 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, смесь обрабатывали ацетилхлоридом по каплям (1,44 мл, 20,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь осторожно обрабатывали с помощью МеОН до тех пор, пока наблюдалось дополнительное бурное выделение газа. Смесь затем концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между 2,0 М водным гидроксидом натрия и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток растирали Εΐ₂Θ с получением необходимого продукта (2,12 г, 87%).

ЬСМ8 (способ В): К,=2,29 мин, масса/заряд [М+Н]+=239/241.

Ь) Получение промежуточного соединения 2

Перемешанную смесь промежуточного соединения 1 (2,12 г, 8,87 ммоль), 4метилбензолсульфонилхлорида (1,86 г, 9,76 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,08 мл, 17,7 ммоль) и безводного ΌΟΜ (20 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 4-диметиламинопиридином (0,01 г, 0,09 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и ΌΟΜ (0:1-1:99 по объему), с получением необходимого продукта (3, 14 г, 90%).

ЬСМ8 (способ С): К,=3,91 мин, масса/заряд [М+Н]+=393/395.

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 3

Перемешанную смесь промежуточного соединения 2 (0,98 г, 2,50 ммоль) и трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (1,03 мл, 5,0 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выдерживали в течение 18 ч. Добавляли вторую аликвоту третбутокси-бис-(диметиламино)метана (0,52 мл, 2,50 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде коричневого полутвердого вещества (1,40 г).

ЬСМ8 (способ Ό): К,=2,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=294/296.

Ь) Получение промежуточного соединения 4

Перемешанную смесь гуанидингидрохлорида (2,38 г, 25,0 ммоль) и 1-бутанола (9,0 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали порциями метоксида натрия (1,35 г, 25,0

- 26 029219

ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли взвесь промежуточного соединения 3 (1,40 г, 4,75 ммоль) в 1-бутаноле (8,0 мл) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη νасиο. Остаток разбавляли водой и экстрагировали смесью ЕЮАс и МеОН (9:1 по объему). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη νасиο. Остаток растирали с помощью Εί₂Ο с получением необходимого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,47 г, 64% за две стадии).

Ρί',’Μδ (способ Ό): К,= 1.51 мин, масса/заряд [М+Н]+=290/292.

с) Получение промежуточного соединения 5

Раствор промежуточного соединения 4 (0,47 г, 1,62 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,22 г, 1,62 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 85°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и полученный осадок собирали путем фильтрации с получением необходимого продукта в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 46%).

Ρί',’Μδ (способ С): К|=2,58 мин, масса/заряд [М+Н]+=324/326.

Пример Α3.

а) Получение промежуточного соединения 6

Перемешанную смесь Ν-метилгуанидинагидрохлорида (1,99 г, 18,2 ммоль) и 1-бутанола (8,0 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали метоксидом натрия (0,98 г, 18,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, смесь обрабатывали взвесью промежуточного соединения 3 (1,05 г, 3,57 ммоль) в 1-бутаноле (3,0 мл) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη νасиο. Остаток разбавляли водой и последовательно экстрагировали ЕЮАс и смесью ЕЮАс и МеОН (9:1 по объему). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и ЕЮАс (0:1-1:9 по объему), а затем растирали с помощью Е1₂О с получением необходимого продукта (0,12 г, 22%).

Ρί',’Μδ (способ С): К_|=1,88 мин, масса/заряд [М+Н]+=304/306.

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 7

Смесь промежуточного соединения 4 (0,11 г, 0,38 ммоль), метилиодида (0,03 мл, 0,42 ммоль), карбоната калия (0,10 г, 0,76 ммоль) и ΌΜΡ (2,0 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и фильтрат концентрировали ίη νасиο с получением необходимого продукта (0,12 г, 100%).

Ρί',’Μδ (способ Ό): К_|=1,67 мин, масса/заряд [М+Н]+=304/306.

Промежуточные соединения 8-15, 25-32 и 162-165 получали в соответствии с протоколом реакции примера А4 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 1).

- 27 029219

Таблица 1

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные	ЪСМЗ
				Нь=2,13 мин. ,	масса/заряд
	вг +7 \	а)	промежуточное соединение 4;
8	\		[М+Н]+=374/376
	νΑ	Ь)	3-бромметил-тетрагидрофуран
	л η₂ν ^χν			(способ ϋ)
	г- О Ν—/ Ν"А /	а)	промежуточное соединение 4;	Нь=2,07 мин. ,	масса/заряд
9	^ВАА 1	Ь)	4-(2-хлорэтил)-морфолин	[М+Н]+=403/405
	1 N А л -Ζΐ Η₂Ν N	гидрохлорид	(способ ϋ)

	А^Н ΝΆ\ /— // А—N			Нь=2,17 мин. ,	масса/заряд
	Ап	а)	промежуточное соединение 5;	[М+Н]+=368/370
10	Χ=, N А	Ь)	2-бромэтанол

	А			(способ ϋ)
	Η₂Ν N
	о ^х Ло а~а Ν-" /-^{/ Н}	а)	промежуточное соединение 4;	Κι = 1,32 мин. ,	масса/заряд
	Ь)	сложный трет-бутиловый эфир	[М+Н]+=447/449
11	// Αν
	Л	(3-	-бромпропил)карбаминовой	(способ С)
	кислоты
	Η₂Ν+^Ν
	он Ν-— // Э—N			Нь=1, 67 мин. ,	масса/заряд
	’^^А 5	а)	промежуточное соединение 4;
12	А А ΐ		[М+Н]+=334/336
	Ь)	2-бромэтанол
	А А η₂ν			(способ В)
	0— 14—У /—А _ _// Э—N			Нь=1, 8 3 мин. ,	масса/заряд
		а)	промежуточное соединение 4;
13	А	Ь)	2-бромэтилметиловый эфир	[М+Н]+=348/350
	Η₂Ν ν			(способ В)
	ОН М'У^ /—А			Нь=1,7 0 мин. ,	масса/заряд
	^вгААГ/	а)	промежуточное соединение 4;
14	лс N А л	Ь)	2,2-диметил-оксиран	[М+Н]+=362/364 (способ ϋ)
	Η₂Ν N
		а)	промежуточное соединение 4;
	ΝΟ, / \ ,О // А N АА	Ь)	сложный оксетан-3-ил-	Нь=1, 8 5 мин. ,	масса/заряд
15	I			[М+Н]+=360/362
	νΑ	метиловый эфир толуол-4-
	А / Η₂Ν N			(способ А)
	сульфоновой кислоты
	О Αν ΝΑ ^{7 7}	а)	промежуточное соединение 4;	Нь=1,7 3 мин.,	масса/заряд
25	ВГ-АЛ Л _нмЛ	Ь)	3-хлор (АУ-метил) -пропанамид	[М+Н]+=375/377
			(способ С)
	ОН Ν^Α Л-Л°'ЛааЛ А	а)	промежуточное соединение	Нь=1, 8 5 мин . ,	масса/заряд
26	123;	[М+Н]+=332/334
	АА Η₂Ν N	Ь)	2,2-диметил-оксиран	(способ С)

- 28 029219

27	О N / ^{7 7} // ^Χ^Ν Б г/ \ Λ -+Ι Η₂Ν N	а) промежуточное соединение 4;	Н,= 1, 8 5 мин. , [М+Н]+=389/391 (способ С)	масса/заряд
Ь) диметил)пропанамид	3-хлор(Ν,Ν-
	Л—N Ν'-Ех /-⁷	а) промежуточное	соединение	К,= 0,34 мин. ,	масса/заряд
28	^Ν\	119;		[М+Н]+=3 8 7 / 3 8 9
	1 N Υ Л -+¹ η₂ν ν	Ь) метилиодид		(способ С)
	/—-ν	а) промежуточное	соединение	Н,= 1,57 мин. ,	масса/заряд
29		119;		[М+Н]+=415/417
	Λ / Η,Ν Ν	Ь) 2-иодпропан		(способ С)
30	χ—Ν ^ΝΆ Α—^Ζ вг-ЛХ \	а) промежуточное 119;	соединение	К,= 1, 62 мин. , [М+Н] +=401/403	масса/заряд
	Λ η₂ν ν	Ь) этилиодид		(способ В)
	/—-ν ^ΝΆ —^Ζ	а) промежуточное	соединение	Н,= 1, 60 мин. ,	масса/заряд
31	// ^χΥν ΒΓ-^χ / \	12 0;		[М+Н]+=419/421
	Α' η₂ν ν	Ь) этилиодид		(способ С)
	и—
	/ \	а) промежуточное	соединение	К,= 1, 8 3 мин. ,	масса/заряд
32		12 0;		[М+Н]+=449/451
	У ϊ ιΓ	Ь) 1-бром-2-метокси-	-этан	(способ С)
	к υ η₂ν ν
162	/—Ν Ν=Α ^/ ( ) / /^^Ν ο—/ ^вг-%Хз ΐν Η₂Ν Ν	a) промежуточное 161; b) этилиодид	соединение	Н,= 1, 8 6 мин. , [М+Н]+=435/437 (способ С)	масса/заряд
	χ-Ν ΝΆ Ρ // к—Ν	а) промежуточное	соединение	К,= 1,7 5 мин.,	масса/заряд
163	Вг—	121;		[М+Н] +=391/393
	/А η₂ν ν	Ь) этилиодид		(способ С)
	/Ύ /
	( Ν-У Ν"+\ Α—⁷ // к—Ν	а) промежуточное	соединение	К,= 1, 8 9 мин. ,	масса/заряд
164	Вг—\ X ,	171;		[М+Н]+=419/421
	Λ. Ν V Λ к η₂ν ν	Ь) этилиодид		(способ С)
165	Α^ν-^Υ Ν^\ / вгЧГкк ίί Β	а) промежуточное 12 8;	соединение	К,= 1, 8 0 мин. , [М+Н]+=405/407	масса/заряд
	ΧΤ η₂ν ν	Ь) этилиодид		(способ С)

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 16

Перемешанный раствор промежуточного соединения 11 (0,17 г, 0,50 ммоль) в 1)СМ (3,0 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,39 мл, 5,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали ΐη уаеио и остаток очищали с помощью колонки ΣδΟΕυΤΕ® ЗСХ-2 ЗРЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде бледножелтого твердого вещества (0,13 г, 96%).

ЬСМЗ (способ С): К,=1,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=347/349.

- 29 029219

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 17

Перемешанный раствор 5-бром-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (2,0 г, 10,2 ммоль) в безводном ΌΜΡ (80 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали порциями гидрида натрия (0,49 г, 12,2 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляли 2-иодпропан (1,1 мл, 11,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и пентана (1:9-1:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде коричневого масла (1,87 г, 77%).

ЬСМ8 (способ С): К₁=3,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=239/241.

Ь) Получение промежуточного соединения 18

Перемешанную смесь промежуточного соединения 17 (1,87 г, 7,81 ммоль), хлорида алюминия (2,08 г, 15,6 ммоль) и безводного ΌΟΜ (40 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали ацетилхлоридом по каплям (1,1 мл, 15,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь обрабатывали последовательно с помощью МеОН (2,0 мл), водного гидроксида аммония (10 мл) и воды. Отделенную водную фазу экстрагировали с помощью ΌΟΜ и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и пентана (1:9-1:0 по объему), с получением необходимого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (1,67 г, 76%).

ЬСМ8 (способ В): К,=2,88 мин, масса/заряд [М+Н]+=281/283.

с) Получение промежуточного соединения 19

Смесь промежуточного соединения 18 (1,66 г, 5,92 ммоль) и трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (2,44 мл, 11,8 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (1,99 г, 100%).

ЬСМ8 (способ С): К,=2,80 мин, масса/заряд [М+Н]+=336/338.

Д) Получение промежуточного соединения 20

Перемешанную смесь гуанидингидрохлорида (5,65 г, 59,2 ммоль) и 1-бутанола (40 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали порциями метоксидом натрия (3,20 г, 59,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли промежуточное соединение 19 (1,99 г, 5,92 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток растирали ЕьО с получением необходимого продукта в виде бесцветного твердого вещества (1,77 г, 90%).

ЬСМ8 (способ С): К,=2,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=332/334. е) Получение промежуточного соединения 21

- 30 029219

Смесь промежуточного соединения 20 (0,50 г, 1,45 ммоль), Ν-хлорсукцинимида (0,19 г, 1,45 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) в атмосфере азота перемешивали при 85°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и полученный осадок собирали путем фильтрации. Фильтрат концентрировали ΐπ уаеио и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и ОСМ (1:4 по объему). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли с твердым веществом, выделенным путем фильтрации, и смесь концентрировали ΐπ уасио. С помощью очистки остатка путем растирания с Е1₂О, а затем колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и ОСМ (1:9-1:4 по объему), получали необходимый продукт в виде грязно-белого твердого вещества, содержащего минимальные количества сукцинимида. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли ΐπ уасио с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,42 г, 79%).

ЬСМЗ (способ В): К_г=3,17 мин, масса/заряд [М+Н]+=366/368.

Промежуточные соединения 22-24 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 21 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 2).

Таблица 2

Промежуточное соединение	Структура	Исходный материал	Аналитические данные
22	ОН у~4~~ // 1 ВгЛД ) У.Ώ Η₂Ν N	Промежуточное соединение 14	+Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-сЕ) δ ррт: 8,85 (ά, И=0,9 Гц, 1Н) , 8, 68-8, 67 (т, 2Н) , 8,26 (з, 1Н) , 6,93 (з, 2Н) , 4,83 (з, 1Н), 4,31 (з, 2Н), 1,12 (з, 6Н) .
23	О — Ν%\ / ⁷ !/ Вг-Щ/ \ ΐ. N Ш Л X Η₂Ν N	Промежуточное соединение 13	ЬСМЗ (способ В): РЦ=2,8 3 мин., масса/заряд [М+Н]+=382/384
24	ОН Г'+ / Ι-п V- N I Вг-’Л^/ \ -X. .С1 N У	Промежуточное соединение 90	ЬСМЗ (способ С): БП=3,10 мин., масса/заряд [М+Н]+=410/412/414

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 33

Перемешанную смесь 5-бром-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,07 ммоль), НАТи (0,94 г, 2,48 ммоль), ОТРЕА (0,79 мл, 4,55 ммоль) и ΌΜΤ (40,0 мл) обрабатывали 2метоксиэтиламином (0,32 мл, 3,73 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 18 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали ΐπ уасио. Остаток очищали с помощью колонки КОШТЕ® БСХ-2 БРЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки путем растирания с ОСМ получали необходимый продукт в виде белого твердого вещества (0,28 г, 46%).

ЬСМЗ (способ Ό): К_г=2,20 мин, масса/заряд [М+Н]+=298/300.

Пример А8.

а) Получение промежуточного соединения 34

Перемешанный раствор 6-бром-2-метил-3-нитро-пиридина (0,25 г, 1,15 ммоль) в безводном тетра- 31 029219

гидрофуране (11,5 мл) в атмосфере аргона при -40°С обрабатывали 1,0 М раствором бромида винилмагния в тетрагидрофуране (3,46 мл, 3,46 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (11,5 мл) и разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси Е!ОАс и пентана (0:1-1:1 по объему) с получением необходимого продукта в виде желтоватой смолы (0,07 г, 25%).

БСМ8 (способ В): К_!=1,84 мин, масса/заряд [М+Н]+=211/213.

Пример А9.

а) Получение промежуточного соединения 35

Перемешанную суспензию 5-хлор-2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (0,40 г, 2,41 ммоль) в 1)СМ (10 мл) при 0°С обрабатывали последовательно 4-диметиламинопиридином (0,02 г, 0,14 ммоль), триэтиламином (0,67 мл, 4,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (0,63 г, 2,89 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разделяли между □СМ и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси Е!ОАс и пентана (0:1-1:1 по объему) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (0,58 г, 90%).

БСМ8 (способ В): К_!=3,98 мин, масса/заряд [М+Н]+=267/269.

Промежуточные соединения 36-38 получали в соответствии с протоколом реакции примера А9 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 3).

Таблица 3

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
36	Х.О ΕγΓ о у О	Имидазолидин-2,4-дион
37	о УУ/ Ν-Χγ-у +\ у О В/	Промежуточное соединение 34	Кж=4,16 мин., масса/заряд [М+Н]+=311/313 (способ С)
38	Л У/ ,.Ау	5,7-Дибром-1Н-пирроло[2,3с]пиридин	РД=4,20 мин., масса/заряд [М+Н]+=375/377/379 (способ В)

Пример А10.

а) Получение промежуточного соединения 39

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 38 (1,38 г, 3,67 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,21 г, 0,184 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (14 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали 0,5 М раствором бромида циклопропилцинка в тетрагидрофуране (11,0 мл, 5,51 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси БСМ и пентана (0:1-2:3 по объему) с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (0,91 г, 74%).

БСМ8 (способ С): К_!=4,61 мин, масса/заряд [М+Н]+=337/339.

- 32 029219

Пример Α11.

а) Получение промежуточного соединения 40

Перемешанную смесь 5-хлор-7-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (0,95 г, 5,71 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (33,3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали порциями хлорида алюминия (1,52 г, 11,4 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, смесь обрабатывали ацетилхлоридом по каплям (0,81 мл, 11,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь осторожно обрабатывали с помощью МеОН до тех пор, пока наблюдалось дополнительное бурное выделение газа. Смесь затем концентрировали т νасиο и остаток разделяли между 2,0 М водным раствором гидроксида натрия и Ε!ΟΑ^ Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали т νасиο с получением необходимого продукта (1,06 г, 78%).

ЬСМ8 (способ В): Κ_!=2,25 мин, масса/заряд [М+Н]+=209/211.

Промежуточные соединения 41-43 и 188 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 40 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 4).

Таблица 4

Перемешанную смесь промежуточного соединения 40 (1,06 г, 5,08 ммоль), 4метилбензолсульфонилхлорида (1,06 г, 5,59 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,77 мл, 10,2 ммоль) и безводного БСМ (51,6 мл) обрабатывали 4-диметиламинопиридином (0,06 г, 0,51 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разделяли между водой и БСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали т νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси Ε!ΟΑс и пентана (0:1-3:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (1,36 г, 74%).

ЬСМ8 (способ В): Κ_!=3,90 мин, масса/заряд [М+Н]+=363/365.

Промежуточные соединения 45 и 46 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 44 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 5).

- 33 029219

Таблица 5

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
45	°о '° Р/сА/х X'	Промежуточное соединение 42	ΪΡ=4,20 мин., масса/заряд [М+Н]+=407/409 (способ В)
46	N Ж -³' о вгХН л	Промежуточное соединение 41	РС=3,61 мин., масса/заряд [М+Н]+=494/496 (способ С)

с) Получение промежуточного соединения 47

Перемешанную смесь промежуточного соединения 40 (1,36 г, 3,75 ммоль) и трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (3,09 мл, 14,9 ммоль) нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐπ уасио с получением необходимого продукта в виде коричневого полутвердого вещества (0,99 г, 100%).

ЬСМ8 (способ В): К_!=2,10 мин, масса/заряд [М+Н]+=264/266.

Промежуточные соединения 48-50 и 180 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 47 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 6).

Таблица 6

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
48	N Н / + ^Ν н / ΒγΆ\ / \ Ν^ρ~θ Т7 7., 1	Промежуточное соединение 41	Еъ=2,61 мин. , масса/заряд [М+Н] =395/397 (способ С)
49	Ν-Д. Н ^вгХХх X/ ° [1 N	Промежуточное соединение 42
50	// 7 7 ^Вг +Х оРР+р X	Промежуточное соединение 55
180	к ^вг X...., х°	Промежуточное соединение 188

б) Получение промежуточного соединения 51

Перемешанную смесь гуанидингидрохлорида (3,58 г, 37,5 ммоль) и 1-бутанола (38 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали порциями метоксида натрия (2,02 г, 37,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли взвесь промежуточного соединения 47 (0,99 г, 37,5 ммоль) в 1-бутаноле (18,0 мл) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь

- 34 029219

охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток растирали с помощью Е1₂О с получением необходимого продукта в виде коричневого твердого вещества (0,61 г, 63%).

ЬСМЗ (способ В): К₁=1,67 мин, масса/заряд [М+Н]+=260/262.

Промежуточные соединения 52-54 и 181 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 51 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 7).

Таблица 7

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
52	I ° Л Η₂Ν N	а) промежуточное соединение 48; Ь) гуанидингидрохлорид	Щ=2,31 мин., масса/заряд [М+Н]+=391/393 (способ С)
53	^ΝΆ н УХ η₂ν ν	а) промежуточное соединение 49; Ь) гуанидингидрохлорид	Щ=1,73 мин., масса/заряд [М+Н]+=304/306 (способ С)
54	Ν'' ? ίί ^βγ ·χ==Χ X Λ η₂ν ν	а) промежуточное соединение 50; Ь) гуанидингидрохлорид
181	Ν>=\ )-ХУз χ^ Η₂Ν Ν	а) промежуточное соединение 180; Ь) гуанидингидрохлорид	Щ=2,28 мин., масса/заряд [М+Н]+=376/378 (способ В)

Пример А12.

а) Получение промежуточного соединения 55

Смесь промежуточного соединения 43 (0,3 г, 0,84 ммоль), азида натрия (0,1 г, 1,5 ммоль), иодида натрия (каталитическое количество) и ΌΜΕ (15 мл) перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта (0,3 г, 97%).

Пример А13.

а) Получение промежуточного соединения 56

Дегазированную смесь сложного трет-бутилового эфира 5-бром-пирроло[2,3-с]пиридин-1карбоновой кислоты (0,10 г, 0,34 ммоль), 4,4,-ди-трет-бутил-2,2-дипиридила (9,0 мг, 0,03 ммоль) и циклогексана (2,5 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали последовательно ди-р-метоксобис-(1,5-циклооктадиен)дииридием (0,01 г, 0,02 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксабороланом (0,24 мл, 1,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮЛс и пентана (0:11:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества.

ЬСМЗ (способ В): Щ=4,83 мин, масса/заряд [М+Н]+=423/425.

Промежуточные соединения 57-61 и 182 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 56 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 8).

- 35 029219

Таблица 8

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
	о Ν=\ А иД /г ч А"		1Д=4,98 мин., масса/заряд
57	I	Промежуточное соединение 35	[М+Н] +=393/395
	о' А /\ /		(способ С)
58	о ' дА/А д о о АА	Сложный трет-бутиловый эфир 5-метокси-пирроло[2,3с]пиридин-1-карбоновой кислоты	1Д=4,64 мин., масса/заряд [М+Н-б-Ви] +=319 (способ С)
59	/ ° νΧ вг-ААд А А	Промежуточное соединение 37	1Д=5,05 мин., масса/заряд [М+Н]+=381/383
	о' А ЛА		(способ С)
60	Уд / /Α^ν Аа βγ-άλ \ ν-γ	Промежуточное соединение 39	1Д=5,32 мин., масса/заряд [М-(СВи)+Н]+=407/409
	0^х А АаА		(способ С)
61	С1 о у о^х А \_/ ЛТ-	Сложный трет-бутиловый эфир 5-бром-7-хлор-пирроло[2,3с]пиридин-1-карбоновой кислоты	1Д=5,01 мин., масса/заряд [М+Н]+=457/459 (способ В)
182	ΝΆ / // ^Вг\АА в	Промежуточное соединение 17	РД=4,18 мин., масса/заряд [М+Н]+=365/367
	о" А АА		(способ С)

Ь) Получение промежуточного соединения 62

Смесь промежуточного соединения 56 (0,36 г, 0,84 ммоль), 4-хлор-5-фторпиримидин-2-амина (0,10 г, 0,67 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,08 г, 0,07 ммоль), карбоната натрия (1,01 мл, 2,02 ммоль), толуола (12,5 мл) и МеОН (1,5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и пентана (0:1-1:0 по объему), с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (0,09 г, 36%).

ЬСМ8 (способ С): К_г=2,26 мин, масса/заряд [М+Н]+=308/310.

Промежуточные соединения 63-71, 183 и 184 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 62 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 9).

- 36 Таблица 9

029219

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
	О Ν^\ X / /^^Ν	а)	промежуточное соединение 57;	Н^=3,07 мин., масса/заряд
63	⁰¹ -уд \Д\
γ-		[М+Н]+=360/362
		о) 4-хлор-пиримидин-2-иламин	(способ С)
	Η₂Ν ν
	„-ГЯ	а)	промежуточное соединение 56;	Н^=2,03 мин., масса/заряд
64	X	Ь)	(4-хлор-пиримидин-2-ил)-этил-	[М+Н]+=318/320
	/X Л ) N N		амин	(способ А)
	О ^х°33з Л X 33 Η₂Ν ν	а)	промежуточное соединение 58;	БМ=2,78 мин., масса/заряд
65	Ь)	4-хлор-5-метил-пиримидин-2-	[М+Н] +=356
		иламин	(способ В)
	ΝΆχ Η г, Α⁷ Вг-Л ! \	а)	промежуточное соединение 56;	БМ=2,80 мин., масса/заряд
66	XX		Ь) 4-хлор-5-трифторметил-	[М+Н]+=358/360
	1Ϊ ^г Η₂Ν ν		пиримидин-2-иламин	(способ С)
	ν-ш н ^вг-Л^Хз	а)	промежуточное соединение 56;	БМ=1,72 мин., масса/заряд
67	3	Ь)	4-хлор-6-метил-пиримидин-2-	[М+Н]+=304/306
	зЗ η₂ν N		иламин	(способ С)
	N=3 X, /	а)	промежуточное соединение 59;	Н^=4,02 мин., масса/заряд
68	^Βγ·^33 3 \ I Γ	Ь)	4-хлор-5-фтор-пиримидин-2-	[М+Н]+=422/424
	Α^Ρ 33 Η₂Ν ν		иламин	(способ С)
	ο Ν=Α λ-°	а)	промежуточное соединение 56;	ί%=4,52 мин., масса/заряд
69	вг-ЛЗЗ %
	Ь)	[М+Н]+=427-430
	_ы3у	2,4-дихлор-5-фтор-пиримидин	(способ С)
	33 ΟΙ^ Ν
	3 V Ν=\ 7-0	а)	промежуточное соединение 60;	БМ=4,52 мин., масса/заряд
70	вгЗЗЗз 3/	Ь)	4-хлор-5-фтор-пиримидин-2-	[М+Н]+=448/450
	1 у ΑΪ Η₂Ν ν		иламин	(способ С)
	С1 ο νΧ / Ο	а)	промежуточное соединение 61;	БМ=4,14 мин., масса/заряд
	^вг\дЗГз ·\
71	ίί _Ρ	Ь)	4-хлор-5-фтор-пиримидин-2-	[М+Н]+=442
	33 Η₂Ν ν		иламин	(способ С)
	Ν^\ ? Вг+Зо Χί Ρ	а) :	промежуточное соединение 182;	Н^=2,90 мин., масса/заряд
183	Ь)	4-хлор-5-фтор-пиримидин-2-	[М+Н]+=350/352
	333 η₂ν ν		иламин	(способ С)
	\ вгЗЗЗ;	а) :	промежуточное соединение 182;	БМ=2,21 мин., масса/заряд
184	X ο	Ь)	4-хлор-5-метокси-пиримидин-2-	[М+Н]+=362/364
	33 "		иламин	(способ С)
	Η₂Ν·^Ν^

Пример А14.

а) Получение промежуточного соединения 72

Смесь промежуточного соединения 65 (0,17 г, 0,49 ммоль), 48% водного раствора бромистоводородной кислоты (1,24 мл, 7,38 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (3,5 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч и затем выдерживали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь перемешивали при 110°С в течение дополнительных 7 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и твердые вещества собирали путем фильтрации. С помощью очистки на колонке ЛОБИТЕ® 8СХ-2 8РЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему) получали необходимый продукт в виде желтого твердого вещества (0,09 г, 71%).

- 37 029219

ЬСМЗ (способ Ό): Κ,=0.29 мин, масса/заряд [М+Н]+=242. Ь) Получение промежуточного соединения 73

Раствор промежуточного соединения 72 (0,08 г, 0,35 ммоль), триэтиламина (0,24 мл, 1,76 ммоль) и Ν-фенил-бис-Сгрифторметансульфонимида) (0,31 г, 0,880 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь концентрировали ш νасиο и разделяли между ΕίОΑс и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ш νасиο с получением необходимого продукта (0,18 г, 100%).

ЬСМЗ (способ С): К=4,00 мин, масса/заряд [М+Н]+=506.

Пример А15.

а) Получение промежуточного соединения 74

о

Смесь промежуточного соединения 36 (0,23 г, 1,16 ммоль), 1,2-дибромэтана (0,11 мл, 1,28 ммоль), карбоната калия (0,53 г, 3,86 ммоль) и ΌΜΡ (4,6 мл) перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между ΕίОΑс и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ΕίОΑс и пентана (0:1-3:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (229 мг, 64%).

Пример А16.

Получение промежуточного соединения 75

о

Смесь промежуточного соединения 36 (0,25 г, 1,25 ммоль), 1,3-дибромпропана (0,14 мл, 1,37 ммоль), карбоната калия (0,57 г, 4,12 ммоль) и ΌΜΡ (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь разделяли между ΕίОΑс и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ΕίОΑс и пентана (0:1-3:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (0,22 г, 56%).

Пример А17.

а) Получение промежуточного соединения 76

Перемешанный раствор промежуточного соединения 62 (0,81 г, 2,63 ммоль) в безводном ΌΜΡ (25 мл) обрабатывали порциями гидрида натрия (0,32 г, 7,89 ммоль, 60% в минеральном масле) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 30 мин порциями добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,28 г, 4,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили водой и разделяли между водой и ΕΐΌΑ^ Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с по- 38 029219

мощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и БСМ (0:11:9 по объему), с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (0,53 г, 41%).

ЬСМ8 (способ С): к₍=3.44 мин, масса/заряд [М+Н]+=491/493.

Промежуточные соединения 77-79 и 166-168 получали в соответствии с протоколом реакции примера А17 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 10).

Таблица 10

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
	О Л-о /—Ν V—	а) промежуточное соединение 4;	ΙΥ=2,52 мин. ,
	νά	Ь) сложный трет-бутиловый эфир	масса/заряд
77	_Вг у Υν
		4-метансульфонилокси-пиперидин-	[М+Н]+=473/475
	νΑ А 6 η₂ν ν	1-карбоновой кислоты	(способ С)
	о		ΙΥ=2, 61 мин. ,
	и "У \ ^Вг 3	а) промежуточное соединение 62;	масса/заряд
78	ΑΙΑ	Ь) диметил-карбамилхлорид	[М+Н] +=379/381 (способ В)
	Η₂Ν ν
	ο_γο/	а) промежуточное соединение 62;
	2 2		РД=3,2 8 мин. ,
		Ь) сложный трет-бутиловый эфир
79			масса/заряд [М+Н]+=477
		3-метансульфонилокси-
	I /		(способ С)
	лУ Η₂Ν ν	пирролидин-1-карбоновой кислоты	РН=2,81 мин. ,
	ΝΑ+ /—\	а) промежуточное соединение 62;	масса/заряд
166	ΒγΑ 7 1 ъ ΑΪ	Ь) 1-метоксипропан-2-ил-

[М+Н] +=380/382
	метансульфонат
	η₂ν		(способ В)
	0	а) промежуточное соединение 62;	ΙΥ=2,5 6 мин. ,
167	Ν=Α ) ⁷ вгЧа γ У	Ь) сложный тетрагидро-фуран-3-	масса/заряд
	ί® ϊ ιΓ	иловый эфир метансульфоновой	[М+Н] +=378/380
	а υ η₂ν ν	кислоты	(способ С)
	ο _		А=2,2 9 мин. ,
168	ΝΑ / \ Ν—2^^Ν _⁷	а) промежуточное соединение 62; Ь) 4-метил-пиперазин-1-	масса/заряд
ι"
	_ΝΧγ4	[М+Н]+=436/438
	л Д	карбонилхлорид
	η₂ν 4		(способ С)

Пример А18.

а) Получение промежуточного соединения 96

Смесь промежуточного соединения 62 (0,50 г, 1,62 ммоль), сложного трет-бутилового эфира 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты (0,64 г, 2,27 ммоль), карбоната цезия (1,19 г, 3,65 ммоль) и ОМЕ (14 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 110°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐπ уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и БСМ (0:1-1:9 по объему), с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,50 г, 66%).

ЬСМ8 (способ А): Кд=3,30 мин, масса/заряд [М+Н]+=463/465.

- 39 029219

Пример А19.

а) Получение промежуточного соединения 100

Смесь промежуточного соединения 62 (0,50 г, 1,62 ммоль), 3-иодоксетана (1,45 г, 7,86 ммоль), карбоната цезия (2,11 г, 6,48 ммоль) и ΌΜΕ (0,95 мл) нагревали при 100°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίπ уасио с получением необходимого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,32 г, 55%).

ЬСМБ (способ С): К_г=2,49 мин, масса/заряд [М+Н]+=364/366.

Промежуточные соединения 80-116, 160, 169, 170,176, 185, 193, 194 и 195 получали в соответствии с протоколом реакции примера А19 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 11).

Таблица 11

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
80	Ν// X— Ν 1 бг -^χ^Χ Л ° X IX Η₂Ν N	а) промежуточное соединение 4; Ь) 2-хлор-ЛУизопропилацетамид	БЦ=0,3 0/1,8 7 мин., масса/заряд [М+Н]+=375/377 (способ А)
81	О— Ν-Ы // N ^Вг'^\д=Х X У, XX η₂ν	а) промежуточное соединение 62; Ь) 2-бромэтилметиловый эфир	Щ=2,65 мин., масса/заряд [М+Н]+=366/368 (способ С)
82	он / 1// ун 1 вг-\С ) У XX Η₂Ν N	а) промежуточное соединение 62; Ь) 2,2-диметил-оксиран	РЦ=2,41 мин., масса/заряд [М+Н]+=380/382 (способ А)
83	/—\ о вг-лдх XX Η₂Ν N	а) промежуточное соединение 4; Ь) сложный трет-бутиловый эфир 4-бромметилпиперидин-1-карбоновой кислоты	БЦ=2,32 мин., масса/заряд [М+Н]+=4 8 7 / 4 8 9 (способ ϋ)

- 40 029219

84	НО / Β'ΆΑ I X) η₂ν ν	а) промежуточное соединение 4;	А=1,60 мин., масса/заряд [М+Н] +=376/378 (способ ϋ)
Ь)	4-бром-2-метилбутанол
	ο Υθ γ^ν ΥΥ		а) промежуточное соединение 4;	А=2,39 мин., масса/заряд
85	_βγΧΥα	Ь)	сложный трет-бутиловый	[М+Н]+=445/447
	ΥΓ χχ η₂ν ν	эфир З-иод-азетидин-1-	(способ В)
		карбоновой кислоты
	/—° /ίΆ-Ν		а) промежуточное	А=1,73 мин., масса/заряд
86	ВгАДХ ΐ		соединение 4;	[М+Н]+=362/364
	XX η₂ν ν	Ь)	1-бром-3-метоксипропан	(способ С)
87	/-( Ο ΝΧΥ βγ-ΥΥχ Υ η₂ν ν	Ь)	а) промежуточное соединение 4; 4-бромметил-тетрагидропиран	А=1,78 мин., масса/заряд [М+Н]+=388/390 (способ С)
	Ν "Οχ / = Ν // Υν в.А^у		а) промежуточное	А=1,85 мин., масса/заряд
88			соединение 4;	[М+Н]+=329/331
	Α / η₂ν ν		Ь) хлор-ацетонитрил	(способ С)
	Ν Ν-"Α Α—⁷		а) промежуточное	А=1,81 мин., масса/заряд
89	Вг Α^Α Д X		соединение 4;	[М+Н]+=343/345
	νΑ Α / η₂ν ν	Ь) 3-хлор-пропионитрил	(способ С)
	ΟΗ ΝΑ\ / ]Вг-Υ / Γ		а) промежуточное	А=2,01 мин., масса/заряд
90	ίί		соединение 6;	[М+Н]+=376/378
	XX -ν ν	Ь) 2,2-диметил-оксиран	(способ С)
91	у Α Α ν-Α ^νΑ -Α Ν =\ / Ο Α'' ΒΓ-ΧΧΧ ΥΓ XX Η₂Ν ν	a) промежуточное соединение 4; b) Промежуточное соединение 74	А=2,22 мин., масса/заряд [М+Н]+=516/518 (способ С)
	X //Λα		а) промежуточное	А=1,83 мин., масса/заряд
92	β_γυυ γ X χΥ η₂ν ν		соединение 4;	[М+Н]+=346/348
		Ь) 3-иод-оксетан	(способ В)
	аа ΧΧα °		а) промежуточное	Рй=1,89 мин., масса/заряд
93	Βγ-ΑΗ/Α X		соединение 4;	[М+Н]+=390/392
	XX η₂ν ν	Ь)	метил-2-бромизобутират	(способ С)

- 41 029219

94	°5Ло\ ^Вг дЛ	a) промежуточное соединение 4; b) Промежуточное соединение 75	БМ=2,2 8 мин., масса/заряд [М+Н]+=530/532 (способ С)
	Ν^\ /			РУ=1,83 мин., масса/заряд
	вгАл“Г/^^о/		а) промежуточное
95	X °		соединение 52;	[М+Н]+=405/407

			Ь) метилиодид	(способ С)
			а) промежуточное	РУ=3,21 мин., масса/заряд
			соединение 66;
97	V			[М+Н]+=456/458
	ы^/Ч^/у		Ь) 4-(бромметил)
				(способ С)
	η₂ν^ν		тетрагидропиран
	он
	_βΟ/Ύν-~Ρ Вг—V—/ \		а) промежуточное	РУ=2,93 мин., масса/заряд
98	-Ύ V		соединение 66;	[М+Н]+=430/432

	л X ^в η,ν^ιΡ		Ь) 2,2-диметил-оксиран	(способ С)
	_Β1χχ~Ο		а) промежуточное	РУ=2,76 мин., масса/заряд
			соединение 62;
99		Ь)	4-бромметил-тетрагидро-	[М+Н]+=406/408
	χ ΰ Η₂Μ^Χ		пиран	(способ С)
	/ Γ~ο> /// %— Ν Вг^\^^/ \		а) промежуточное	РУ=2,72 мин., масса/заряд
101	1 Ρ		соединение 62;	[М+Н]+=380/382
	λΤ η₂ν^ν	Ь)	1-бром-3-метокси-пропан	(способ В)
	Χ° N^4 ^/~ // 3^Ν		а) промежуточное	РУ=1,89 мин., масса/заряд
	ВгХ^/ \
102	X		соединение 67;	[М+Н]+=376/378
	λ!	Ь)	1-бром-З-метокси-пропан	(способ С)
	η₂ν
	Ν^\ / \ Ο // Χ^Ν \_/		а) промежуточное	РМ=2,01 мин., масса/заряд
	^Вг %=у		соединение 53;
103	^Ν ιΑ	Ь)	4-бромметил-тетрагидро-	[М+Н]+=402/404
	Λ /			(способ С)
	η₂ν^ί<		пиран
	/ //^)—Ν		а) промежуточное	БМ=2,00 мин., масса/заряд
104			соединение 53;	[М+Н]+=376/378
	λΤ η₂ν^ν	Ь)	1-бром-З-метокси-пропан	(способ С)
	/ у /~~^/^° X /Ρ^Ν ^С\|^Х7 Α		а) промежуточное	Н₂=1,96 мин., масса/заряд
105	1		соединение 51;	[М+Н] +=332/334
	Ν^Χ л X	Ь)	1-бром-З-метокси-пропан	(способ В)
	Η₂Ν Ν

- 42 029219

106	/ о τ'¹ /^Ν	а) промежуточное соединение 117;	БР=2,83 мин., масса/заряд [М+Н]+=394/396
	аУ' Η₂Ν Ν	Ь) 1-бром-З-метокси-пропан	(способ С)
107	/ А /—^Ν ^Вг ν/Ц X	а) промежуточное соединение 118; Ь) 1-бром-З-метокси-пропан	РР=3,7О мин., масса/заряд [М+Н]+=399/401 (способ В)
108	_Νβγρ ^Вг Ф к Г ^в Η₂Ν^Ν^	a) промежуточное соединение 66; b) 3-иод-оксетан	РР=2,69 мин., масса/заряд [М+Н]+=414/416 (способ ϋ)
109	О"' Ν=\ / Г! Χ^Ν 1	а) промежуточное соединение 62;	БР=3,00 мин., масса/заряд
Ч \|Г	Ь) 1-иод-2-метокси-2-	[М+Н]+=394/396 (способ С)
	X / Η₂Ν N	метид-пропан
110	//^)- ν вгАХЭ ΪΓ Η₂Ν Ν	а) промежуточное соединение 62; Ь) 4-(3-хлор-пропил)морфолин	РР=1,78 мин., масса/заряд [М+Н]+=435/437 (способ В)
	+0 ΰ >1 Ν=\ /	а) промежуточное соединение 66;	РР=3,21 мин., масса/заряд
111	/ /—^ΝбгЛЛ 1	Ь) сложный трет-бутиловый	[М+Н]+=513/515
	Υχ η₂ν^+_ν^	эфир З-иод-азетидин-1карбоновой кислоты	(способ ϋ)
	0 ~ χ° .1 σ^;......	а) промежуточное соединение 125;	РР=3,34 мин., масса/заряд
112	^βγΑρ	Ь) сложный трет-бутиловый	[М+Н]+=503/505
	? ιΤ^ρ	эфир З-иод-азетидин-1-	(способ ϋ)
	Φ 1] Η₂Ν^·ν^	карбоновой кислоты
113	2/ Α /X ^Вг ХЛ У	а) промежуточное соединение 125;	БР=2,82 мин., масса/заряд [М+Н]+=404/406
	2/ Η₂Ν Ν	Ь) 3-иод-оксетан	(способ С)
114	/ /Г- Ν^Ζ ^Βγ^ΡΡ	а) промежуточное соединение 125;	РР=3,11 мин., масса/заряд [М+Н]+=420/422
	ху η₂ν ιγ	Ь) 1-бром-З-метоксипропан	(способ С)

- 43 029219

115	Я' βγΑΑ ^Ν\ ΑΪ Η₂Ν^+Ν^	а) промежуточное соединение 127; Ь) 1-бром-З-метоксипропан	РР=3,43 мин., масса/заряд [М+Н]+=414 / 416 (способ С)
	// Υ— Ν Υ-Ν ^Βγ—3	а) промежуточное соединение 62;	РР=2,44 мин., масса/заряд
116		Ь) сложный 1-метил-1Н-	[М+Н]+=402/404
	χΥ	пиразол-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты	(способ С)
	У°/	а) промежуточное
160	«Λ Α / / Αν 3_/ ^вг \Υχχ	соединение 62; Ь) сложный трет-бутиловый	РР=3,35 мин., масса/заряд [М+Н]+=507/509
	лУ η₂ν^ι<	эфир 2-хлорметил-морфолин-	(способ С)
	4-карбоновой кислоты
	ГуАу βγ^/ \	а) промежуточное
	соединение 62;	РР=2,57 мин., масса/заряд
169		Ь) сложный 3-метил-	[М+Н]+=392/394
	υυ η₂ν^γΡ	оксетан-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты	(способ В)
170	/ Ρ° Ν=\ / / г^-1 ^Βγ^%α3	а) промежуточное соединение 117;	РР=2,51 мин., масса/заряд [М+Н] +=378/380
	χγ η₂ν^ν	Ь) 3-иод-оксетан	(способ С)
176	ι>_ν-Ό ^Βγ—\^Ζ χ Η₂Ν Υ^	a) промежуточное соединение 62; b) 2-бромметилтетрагидрофуран	БР=2,82 мин., масса/заряд [М+Н]+=392/394 (способ С)
	Η	а) промежуточное
185	Ν^. / ^/, Αο УУз У	соединение 4; Ь) сложный трет-бутиловый	РР=2,19 мин., масса/заряд [М+Н]+=4 4 7 / 4 4 9
	χ) Η₂Ν Ν	эфир (3-бром-пропил)карбаминовой кислоты	(способ В)
	Ο-— Ν-. Ρ	а) промежуточное	РР=1,8О мин., масса/заряд
193	Βγ—\=< \	соединение 121;	[М+Н]+=421/423
	УГ Η,Ν'^ΙΑ	Ь) 1-бром-2-метокси-этан	(способ А)
	/ /__/~° /^ΝΑν	а) промежуточное	РР=1,80 мин., масса/заряд
194	Γ, _-// 7-Ν ^Βγ—\^γ \	соединение 121;	[М+Н]+=435/437
	л/ η₂ν^ι<	Ь) 1-бром-З-метокси-пропан	(способ В)
	// Υ—Ν	а) промежуточное	РР=1,84 мин., масса/заряд
195	Βγ^Υ \	соединение 121;	[М+Н]+=435/437
	ΥΥ η₂ν^ιψ	Ь) 1-бром-2-этокси-этан	(способ С)

- 44 029219

Пример А20.

а) Получение промежуточного соединения 121

Перемешанный раствор промежуточного соединения 96 (0,50 г, 1,073 ммоль) в БСМ (20 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали трифторуксусной кислотой (5,0 мл, 65,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали ΐη νасиο и остаток растирали с помощью МеОН с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,41 г, 100%).

Ι.ΥΜδ (способ В): К_|=1,98 мин, масса/заряд [М+Н]+=363/365.

Промежуточные соединения 117-128, 161, 171 и 186 получали в соответствии с протоколом реакции примера А20 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 12).

Таблица 12

Промежуточное соединение	Структура	Исходные	материалы	Данные ЬСМЗ
	ν^\η
117	^Вг—	Промежуточное	соединение	68	БД=2,22 мин., масса/заряд [М+Н]+=322/324 (способ С)
	1 Г Н₂М^"-\|\Г
	Ν=\ Н				ί%=3,25 мин., масса/заряд
118	1^ л	Промежуточное	соединение	69	[М+Н]+=327/329
	ХТ				(способ В)

119	^Вг^\^/ \	Промежуточное	соединение	77
	Л / Η₂Ν N
	Н // Э—N				РД=1,47 мин., масса/заряд
120		Промежуточное	соединение	76	[М+Н]+=391/393
	X Η₂Ν N				(способ С)

- 45 029219

Пример А21.

Получение промежуточного соединения 129

- 46 029219

Перемешанный раствор промежуточного соединения 124 (0,38 г, 0,83 ммоль) в смеси МеОН (13 мл) и 1,2-дихлорэтана (7,6 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали последовательно ацетатом натрия (0,07 г, 0,832 ммоль), раствором формальдегида (37 вес.% в воде) (0,12 мл, 1,664 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,35 г, 1,664 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь очищали с помощью колонки ΣδΟΕυΤΕ® 8СХ-2 8РЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (231 мг, 77%).

БСМ8 (способ С): К_!=0,86 мин, масса/заряд [М+Н]+=359/361.

Промежуточные соединения 130-134, 172, 173, 176, 187, 189, 196 и 197 получали в соответствии с протоколом реакции примера А21 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 13).

Таблица 13

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
	Р 14-¾ /	а)	промежуточное соединение	РД=1,82 мин., масса/заряд
			121;
130				[М+Н]+=377/379
	X л	Ь)	раствор формальдегида (37
	ϊ ιΓ			(способ С)
	к и Η,Ν^Ν		вес. % в воде)
	/Р
	а)	промежуточное соединение	РД=1,20 мин., масса/заряд
131			124;	[М+Н] +=3 8 7 / 3 8 9
			Ь) ацетон	(способ С)
	Л }
	Η₂Ν N
	к 14^\ /	а)	промежуточное соединение	РМ=2,04 мин., масса/заряд
	/ /)—^Ν Вг —\\ // \		122;
132				[М+Н]+=427/429
	Т	Ь)	раствор формальдегида (37
	Ιί р			(способ ϋ)
	к Н ^г		вес. % в воде)
	/к У\ /	а)	промежуточное соединение	РМ=1,98 мин., масса/заряд
			12 6;
133			[М+Н]+=417 / 419
	Т	Ь)	раствор формальдегида (37
				(способ ϋ)
	к 1] η₂ν^ιψ		вес. % в воде)
	У	а)	промежуточное соединение	РМ=1,76 мин., масса/заряд
	Ν^\ /
	/ //—N Вг—\ II \		12 8;
134				[М+Н]+=391/393
	у Η,Ν'+Ι	Ь)	раствор формальдегида (37	(способ С)
		вес. % в воде)
	/Τ' ν^. / // у— N	а)	промежуточное соединение	РМ=1,80 мин., масса/заряд
172	Вг—А		121;	[М+Н]+=405/407
			Ь) пропиональдегид	(способ С)

	„И®
	пк // 7—N	а)	промежуточное соединение	РМ=1,85 мин., масса/заряд
173	^Вг^\^/ д		121;	[М+Н]+=417/419
		Ь)	циклопропанкарбальдегид	(способ С)
	к 1) η₂ν^μ

- 47 029219

189	Р ^Ν ιΓ^Ρ η₂ν^%Τ	а) промежуточное соединение 121; Ь) циклопентанон	РЦ=1,88 мин., масса/заряд [М+Н]+=431/433 (способ В)
187	У-Р // ρ—N ^Вг^\^< 5	а)	промежуточное соединение 121;	Ки=2,Об мин., масса/заряд [М+Н]+=445/447
	ХУ η₂ν^^ν	Ь)	циклопентанкарбальдегид	(способ С)
196	_ΓΝ^	а)	промежуточное соединение 121;	РЦ=1,80 мин., масса/заряд [М+Н]+=405/407
	и η₂ι\γίμ		Ь) ацетон	(способ С)
197	Р°~~ ,— N	а)	промежуточное соединение 121;	РЦ=1,72 мин., масса/заряд [М+Н]+=435/437
	XX	Ь) 1-метокси-пропан-2-он	(способ С)

Пример А22.

а) Получение промежуточного соединения 135

Смесь промежуточного соединения 13 (0,15 г, 0,43 ммоль), Ν-иодсукцинимида (0,29 г, 1,29 ммоль) и ΌΜΡ (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали т νасиο. Остаток разделяли между водой и ΕΙΌΑ^ Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали т νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН в □ΟΜ (0:1-1:19 по объему), с получением необходимого продукта (0,30 г, 51%). Ι.ΟΜ3 (способ С): Κ_ί=2,96 мин, масса/заряд [М+Н]+=474/476.

Промежуточные соединения 136, 137 и 202 получали в соответствии с протоколом промежуточного соединения 135 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 14).

Таблица 14

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
	ОН 1
136	Л А— N 1 ХУ Η₂Ν N	Промежуточное соединение 14	РЦ=2,72 мин., масса/заряд [М+Н]+=488/490 (способ С)
137	ΝΑ / \ О	Промежуточное
лГ' Н₂М^\|<	соединение 87

202		Промежуточное	БД=3,26 мин., масса/заряд
ху' Η₂Ν N	соединение 20	[М+Н]+=458/460 (способ С)

- 48 029219

Ь) Получение промежуточного соединения 138

Смесь промежуточного соединения 135 (0,10 г, 0,22 ммоль), цианида меди (0,02 г, 0,22 ммоль) и ΌΜΡ (1,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 9 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и пентан (0:1-1:0 по объему), с получением необходимого продукта (0,06 г, 68%).

БСМ8 (способ А): ^=2,78 мин, масса/заряд [М+Н]+=373/375.

Промежуточные соединения 139 и 140 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 138 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 15).

Таблица 15

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
139	он /~~{— вгЧдл ¹ лТ Н₂М М	Промежуточное соединение 136	РД=2,59 мин., масса/заряд [М+Н] +=387/389 (способ С)
140	X та Х/Г	Промежуточное соединение 137	РД=2,92 мин., масса/заряд [М+Н] +=413/415 (способ С)

Пример А23.

а) Получение промежуточного соединения 141

Перемешанный раствор промежуточного соединения 93 (0,10 г, 0,26 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали 1 М раствором алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (0,38 мл, 0,38 ммоль). Через 0,5 ч смесь разбавляли последовательно водой (1,0 мл) и 3,75 М водным раствором гидроксида натрия (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали через целит, сушили над сульфатом магния и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси БСМ и МеОН (1:0-9:1 по объему), с получением необходимого продукта (0,06 г, 65%).

БСМ8 (способ С): ^=1,88 мин, масса/заряд [М+Н]+=362/364.

Пример А24.

а) Получение промежуточного соединения 142

Смесь промежуточного соединения 4 (0,10 г, 0,35 ммоль), метансульфонил-этена (0,26 мл, 2,92 ммоль), триэтиламина (0,12 мл, 0,828 ммоль) и МеОН (2,0 мл) нагревали с помощью микроволнового

- 49 029219

излучения при 120°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси БСМ и 2 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-19:1 по объему), с получением необходимого продукта в виде бежевого твердого вещества (0,11 г, 81%).

ЬСМ8 (способ В): К₍=1,59/1,72 мин, масса/заряд [М+Н]+=396/398.

Пример А25.

а) Получение промежуточного соединения 143

Смесь промежуточного соединения 107 (0,21 г, 0,52 ммоль), метиламина гидрохлорида (0,14 г, 2,10 ммоль), ОПАЛ (0,55 мл, 3,15 ммоль), 1-бутанола (2,5 мл) и тетрагидрофурана (1,5 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и циклогексана (0:1-1:0 по объему), с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (0,18 г, 86%).

ЬСМ8 (способ С): К,=3,14 мин, масса/заряд [М+Н]+=394/396.

Пример А26.

а) Получение промежуточного соединения 144

Перемешанный раствор промежуточного соединения 121 (0,34 г, 0,94 ммоль) в смеси МеОН (9 мл) и уксусной кислоты (4,5 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали (1этоксициклопропокси)триметилсиланом (0,94 мл, 4,68 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин смесь обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,35 г, 5,62 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 8РЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и БСМ (0:11:19 по объему) получали необходимый продукт в виде белого твердого вещества (0,09 г, 25%).

ЕСМ8 (способ В): К_г=1,82 мин, масса/заряд [М+Н]+=403/405.

Промежуточное соединение 199 получали в соответствии с протоколом реакции примера А26 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 16).

Таблица 16

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
		а) промежуточное соединение	РД=1,39 мин., масса/заряд
	119;
199	Вг—\-^/ \		[М+Н]+=413/415
		Ь) (1-этоксицикло
			(способ С)
	η₂ν'^ν	пропокси)триметилсилан

- 50 029219

Пример А27.

а) Получение промежуточного соединения 145

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 101 (0,20 г, 0,526 ммоль) и дифторметансульфината цинка (0,31 г, 1,05 ммоль) в смеси ЭСМ (8,0 мл) и воды (3,2 мл) обрабатывали последовательно трифторуксусной кислотой (0,04 мл, 0,52 ммоль) и 70% раствором трет-бутилгидропероксида в воде (1,84 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 24 ч смесь обрабатывали последовательно дифторметансульфинатом цинка (0,31 г, 1,05 ммоль) и 70% раствором третбутилгидропероксида в воде (0,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь разделяли между 6СМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и ЭСМ (0:100-1:19 по объему), с получением необходимого продукта (0,06 г, 24%).

ЬСМ§ (способ В): К_!=3,22 мин, масса/заряд [М+Н]+=430/432.

Пример А28.

а) Получение промежуточного соединения 146

Перемешанный раствор промежуточного соединения 54 (0,2 г, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3,6 мл) и воды (0,4 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали последовательно триэтиламином (0,15 г, 1,44 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонатом (0,2 г, 0,96 ммоль) и трифенилфосфином (0,25 г, 0,96 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью препаративной ТЬС с получением необходимого продукта (0,05 г, 21%).

Пример А29.

а) Получение промежуточного соединения 147

Перемешанный раствор 1-(3-метилоксетан-3-ил)этанона (0,5 г, 4,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7,0 мл) в атмосфере азота при -78°С обрабатывали 0,5 М раствором бромида этинилмагния в тетрагидрофуране (9,7 мл, 4,85 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью Е!₂О. Объединенные экстракты промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли ίη уасио с получением необходимого продукта (0,67 г, 100%).

Промежуточные соединения 148, 149, 159 и 174 получали в соответствии с протоколом реакции примера А29 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 17).

- 51 029219

Таблица 17

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы
148		1-циклопропил-пропан-2он
149	ϋ он Ά о-Тнэ ϋ	циклопропил-метилкетон68
	он \| —	сложный трет-бутиловый

159	Л / ^Ν УоА,	эфир 3-ацетил-азетидин-
	1-карбоновой кислоты
174	^он	1-циклопропил-2-фторэтанон

Пример А30.

а) Получение промежуточного соединения 150

Дегазированную суспензию промежуточного соединения 85 (0,07 г, 0,16 ммоль), 2-метил-бут-3-ин2-ола (0,02 мл, 0,20 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,04 г, 0,04 ммоль), иодида меди (3,7 мг, 0,020 ммоль) и триэтиламина (0,191 мл, 1,37 ммоль) в ацетонитриле (2,6 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1,25 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали ш уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН в ЭСМ (0:1-1:10 по объему), с получением необходимого продукта (0,04 г, 55%).

ЬСМЗ (способ В): К₍=2,18 мин, масса/заряд [М+Н]+=449.

Промежуточные соединения 151-158 получали в соответствии с протоколом реакции примера А30 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 18).

Таблица 18

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЪСМЗ
151	о— Χν Η,νΧ	а) промежуточное соединение 13; Ь) сложный трет-бутиловый эфир 4-(1гидрокси-1-метил-проп-2-инил)-	РЦ=2,92 мин. , масса/заряд [М+Н]+=521
	Хо о	пиперидин-1-карбоновой кислоты	(способ Е)
152	О, -Я р	а) промежуточное соединение 73;	Щ=2,94 мин. , масса/заряд
лУ Η₂Ν N	Ь) 2-метил-бут-3-ин-2-ол	[М+Н]+=440 (способ В)
	А/		Щ=1,99 мин.,
153	а) промежуточное соединение 91; Ь) 2-метил-бут-3-ин-2-ол	масса/заряд [М+Н]+=520
	л) Η,Ν^Ν		(способ С)

- 52 029219

154	о 9 У-У УЧУ лЭ	а) промежуточное соединение 94; Ь) 2-метил-бут-3-ин-2-ол	РУ=2,02 мин. , масса/заряд [М+Н]+=534 (способ С)
155	\_/ у н₂м Аг	а) промежуточное соединение 83; Ь) 2-метил-бут-3-ин-2-ол	БУ=1,95 мин. , масса/заряд [М+Н] +=491 (способ А)
156	„-.У	а) промежуточное соединение 146; Ь) 2-метил-бут-3-ин-2-ол
157	о — ^но Г \ 'ΐΐΐ N к ϋ уУ° ”	a) промежуточное соединение 13; b) Промежуточное соединение 159	БУ=2,10 мин., масса/заряд [М+Н]+=493 (способ В)
158	^ογΑ/ Α° λ)	а) промежуточное соединение 13; Ь) сложный трет-бутиловый эфир 3этинил-3-гидрокси-азетидин-1карбоновой кислоты	БУ=1,90 мин . , масса/заряд [М+Н]+=465 (способ С)

Пример А31.

а) Получение промежуточного соединения 175

Перемешанную смесь промежуточного соединения 62 (0,70 г, 1,66 ммоль), порошкообразного гидроксида калия (0,11 г, 1,96 ммоль), толуола (15,0 мл) и 1)М1·' (1,0 мл) в атмосфере азота при 80°С обрабатывали порциями сложного трет-бутилового эфира 3-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,98 ммоль) на протяжении 1 ч. Через 6 ч добавляли вторую аликвоту сложного третбутилового эфира 3-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,98 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐη уасио. Остаток разделяли между водой и БСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уасио с получением необходимого продукта в виде желтого масла (0,79 г, 97%).

ЬСМ8 (способ С): К,=3,51 мин, масса/заряд [М+Н]+=491/493.

Пример А32.

а) Получение промежуточного соединения 177

Перемешанную смесь промежуточного соединения 186 (0,17 г, 0,49 ммоль), триэтиламина (0,10 мл, 0,73 ммоль) и 1)М1·' (5,0 мл) обрабатывали пентаноилхлоридом (0,06 мл, 0,54 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 0,5 ч смесь концентрировали ΐη уасио и остаток очищали с помощью колонки ГООЬИТЕ® 8СХ-2 8РЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и 1)СМ (0:1-1:9 по объему) получали необходимый продукт в виде желтой пены (0,12 г, 57%). ЬСМ8 (способ С): К_!=2,08 мин, масса/заряд [М+Н]+=431/433.

- 53 029219

Промежуточное соединение 191 получали в соответствии с протоколом примера А32 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 19).

Таблица 19

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
		а) промежуточное	Щ=1, 81 мин. , масса/заряд
191	л) Η₂Ν N	соединение 186; Ь) ацетилхлорид	[М+Н] +=389/3 91 (способ В)

Пример А33.

а) Получение промежуточного соединения 178

Перемешанную смесь промежуточного соединения 128 (0,23 г, 0,61 ммоль), ОПХА (0,16 мл, 0,92 ммоль) и ΌΜΕ (6,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 1,1,1-трифтор-3-иодпропаном (0,09 мл, 0,79 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 72 ч, а затем при 70°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐπ ναοπο. Остаток очищали с помощью колонки ЛОБИТЕ® 8СХ-2 8РЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и БСМ (0:1-1:19 по объему) получали необходимый продукт в виде твердого вещества кремового цвета (0,12 г, 43%).

ЬСМ8 (способ С): К, 2,18 мин, масса/заряд [М+Н]+=473/475.

Промежуточные соединения 179, 198, 200 и 201 получали в соответствии с протоколом реакции примера А33 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 20).

Таблица 20

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
179	цуХ X	а) промежуточное соединение 128; Ь) 1-бром-2-фтор-этан	РД=1,81 мин., масса/заряд [М+Н]+=423/425 (способ С)
198	Г с/' л	а) промежуточное соединение 120; Ь) 1-бром-2-фтор-этан	РД=1,84 мин., масса/заряд [М+Н]+=437/439 (способ В)
200	гЛ р Ν'Χ вг X „X	а) промежуточное соединение 120; Ь) иодметил-циклопропан	РД=1,91 мин., масса/заряд [М+Н]+=445/447 (способ В)
201	X Р	а) промежуточное соединение 120; Ь) 1,1,1-трифтор-З-иод-пропан	РД=2,01 мин., масса/заряд [М+Н]+=487/489 (способ С)

- 54 029219

Пример А34.

а) Получение промежуточного соединения 190

Перемешанную смесь промежуточного соединения 121 (0,25 г, 0,52 ммоль), ΌΙΡΕΆ (0,27 мл, 1,57 ммоль) и тетрагидрофурана (7,0 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали сложным 2,2,2-трифторэтиловым эфиром трифтор-метансульфоновой кислоты (0,08 мл, 0,55 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч добавляли вторую аликвоту сложного 2,2,2-трифторэтилового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты (0,18 мл, 1,24 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и ЭСМ (0:1-1:19 по объему), с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (0,12 г, 74%).

ЬСМ§ (способ В): К_±=3,12 мин, масса/заряд [М+Н]+=445/447.

Пример А35.

а) Получение промежуточного соединения 192

Перемешанную смесь промежуточного соединения 121 (0,20 г, 0,42 ммоль), триэтиламина (0,17 мл, 1,22 ммоль) и тетрагидрофурана (4,0 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали ацетилхлоридом (0,04 мл, 0,61 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2 М нашатырного спирта в МеОН и ЭСМ (0:1-1:9 по объему), с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (0,10 г, 59%).

ЬСМ§ (способ В): К,=2.29 мин, масса/заряд [М+Н]+=405/407.

Пример А36.

а) Получение промежуточного соединения 203

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 202 (0,47 г, 1,03 ммоль) в ТНР (12 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали последовательно 4диметиламинопиридином (0,03 г, 0,21 ммоль), триэтиламином (0,43 мл, 3,09 ммоль) и ди-третбутилдикарбонатом (0,49 г, 2,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Добавляли вторую аликвоту ди-трет-бутилдикарбоната (0,49 г, 2,27 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и пентана (0:1-7:3 по объему), с получением необходимого продукта в виде коричневого твердого вещества (0,55 г, 81%).

ЬСМ§ (способ В): К,=4,64 мин, масса/заряд [М+Н]+=658/660Ь.

- 55 029219

Получение промежуточного соединения 204

Перемешанную смесь промежуточного соединения 203 (0,50 г, 0,76 ммоль), иодида меди (0,06 г, 0,30 ммоль), 1,10-фенантролина (0,11 г, 0,608 ммоль), карбоната цезия (0,49 г, 1,52 ммоль) и 2метоксиэтанола (10,0 мл, 127 ммолей) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и фильтрат концентрировали ΐη уасио. Остаток разбавляли ЭСМ (10 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали ΐη уасио и остаток очищали с помощью колонки ВОШТЕ® 8СХ-2 δΡΕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси ЕЮАс и пентана (0:1-1:0), а затем 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и ЭСМ (0:1-1:19 по объему), получали необходимый продукт в виде белого твердого вещества (0,09 г, 30%).

БСМ8 (способ В): К=2,28 мин, масса/заряд [М+Н]+=406/408.

Пример А37.

а) Получение промежуточного соединения 205

Перемешанный раствор (метилдифенилсилил)ацетилена (1,10 мл, 4,99 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона при -78°С обрабатывали 1,6 М раствором н-бутиллития в гексанах (3,2 мл, 5,12 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали 1-фтор-2-пропаноном (0,36 мл, 5,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили посредством добавления воды и разделяли между водой и простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси простого диэтилового эфира и пентана (0:1-1:19 по объему), с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (0,91 г, 61%).

Промежуточное соединение 206 получали в соответствии с протоколом примера А37 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 21).

Таблица 21

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы
	™ 9	1-циклопропил-
206
	А ©А	этанон
	и

Пример А38.

а) Получение промежуточного соединения 207.

Промежуточное соединение 206 (1,40 г, 4,57 ммоль) очищали с помощью хиральной препаративной НРЬС со следующими условиями: колонка, Э1асе1 СЫга1рак Ю, 250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза, ЭСМ в гептане (40%), поток 18 мл/мин; детектор, УФ, 254 нм. Первый элюируемый энантиомер выделяли в виде бесцветного масла (0,45 г, 32%) и второй элюируемый энантиомер (промежуточное соединение 207) - в виде бесцветного масла (0,49 г, 35%).

Получение соединений.

Значения содержания кислоты (например, муравьиной кислоты или уксусной кислоты) в соединениях, предусматриваемых в данном документе, являются таковыми, которые получены экспериментальным путем и могут варьировать при применении различных аналитических методов. Содержание муравьиной кислоты или уксусной кислоты, описанное в данном документе, определяли с помощью интеграции 'И ЯМР и описывали вместе с результатами 'И ЯМР. Соединения с содержанием кислоты ниже

- 56 029219

0,5 экв. могут считаться свободными основаниями. Пример В1.

Пример В1.а.

Получение соединения 1

Смесь промежуточного соединения 4 (0,07 г, 0,21 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-ола (0,02 г, 0,23 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,05 г, 0,04 ммоль), иодида мсди(4) (4,0 мг, 0,02 ммоль), триэтиламина (0,24 мл, 1,43 ммоль) и ацетонитрила (1,5 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и ОСМ (1:19-1:4 по объему), а затем растирали с помощью ЕГО с получением необходимого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,022 г, 31%).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=1,69 мин, масса/заряд [М+Н]+=294.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)М5О-сЕ) δ ррт: 12,27 (5, 1Н), 8,73 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,45 (б, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,04 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 1,52 (5, 6Н).

Вторую партию выделяли с помощью присутствующей муравьиной кислоты, 1,0 экв.

Пример В1.Ь.

Получение соединения 97

Смесь промежуточного соединения 100 (0,35 г, 0,96 ммоль), 2-циклопропил-бут-3-ин-2-ола (0,33 г, 2,96 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,22 г, 0,19 ммоль), иодида медиД) (0,02 г, 0,09 ммоль), триэтиламина (0,95 мл, 6,82 ммоль) и ацетонитрила (15 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колонки КОШТЕ® БСХ-2 8РЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и ОСМ (1:19 по объему) получали необходимый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (0,24 г, 62%).

ЬСМ8 (способ Е): К,=2.62 мин, масса/заряд [М+Н]+=394.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\КО-сЕ) δ ррт: 9,03 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,54 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,30 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 6,01-5,93 (т, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 5,11 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,00 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,39 (т, 4Н).

Пример В1.с.

а) Получение соединения 104

Смесь промежуточного соединения 144 (0,09 г, 0,23 ммоль), 2-циклопропил-бут-3-ин-2-ола (0,07 г, 0,69 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,05 г, 0,04 ммоль), иодида медиД) (4,0 мг, 0,02 ммоль), триэтиламина (0,23 мл, 1,62 ммоль) и ацетонитрила (3,0 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси 2,0 М нашатырного спирта в МеОН и ОСМ (1:0-1:19 по объему). С помощью

- 57 029219

дополнительной очистки посредством препаративной НРЬС с обращенной фазой с элюированием с помощью смеси ацетонитрил и вода, содержащей 0,1% гидроксида аммония (1:19-7:3 по объему на протяжении 20 мин.), получали необходимый продукт в виде белого твердого вещества (0,044 г, 43%).

ЬСМ8 (способ Е): К=2,25 мин, масса/заряд [М+Н]+=433.

²Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-а₆) δ ррт: 9,01 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,28 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (δ, 2Н), 5,37-5,29 (т, 2Н), 3,90-3,85 (т, 2Н), 3,63-3,58 (т, 2Н), 2,13-2,07 (т, 1Н), 1,54 (δ, 3Н), 1,21-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,48 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 4Н), 0,34-0,30 (т, 2Н).

Соединения 2-96, 98-103, 105-110, 123, 126-156, 158-160 и 162-168 получали в соответствии с протоколами примера В1 (В1.а, В1.Ь, В1.с) (табл. 22).

Таблица 22

Соединение	Структура	Исходные материалы
	о~
	Ν"Α НО ]/ А—N	а)	промежуточное
2		соединение 13;
	Η₂Ν^^Ν	Ь)	2-метилбут-3-ин-2-ол
	он /
		а)	промежуточное
3		соединение 14;
	/О Н₂м"и^х	Ь)	2-метилбут-3-ин-2-ол
		а)	промежуточное
4		соединение 6;
	АО	Ь)	2-метилбут-3-ин-2-ол
5	Ν^. / ^но /А А	a) промежуточное соединение 7; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол

- 58 029219

6	но	у-улХ νΑ л / н₂1\ХХ	a) промежуточное соединение 8; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		О N—^Ζ
7	ИО		а) промежуточное соединение 9;
			Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		χ Ί η₂ν^Χ
		он
	но	Ν""'Χ / __// γ—Ν	а) промежуточное
8			соединение 10;
		_ΝΛχ' Η,Ν^Χ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Ν^Χ Η / ^Ν " +^\Х	а) промежуточное
9			соединение 4;
		χ) η₂ι\ΧΧ	Ь) 1-этинил-циклопропанол
	но	ν^\ )— _^// у—ν	а) промежуточное
10		Ху	соединение 20;
		_Νχ η₂ν^/£ζν	Ь) бут-З-ин-2-ол
		^^^ΝΗ2
	но	Ν^Χ / ' Π γ—Ν	а) промежуточное
			соединение 16;
11
		ώ Η,Ν-'Γ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		ОН
	он	,^Ν^χ /—^ζ/ ^Ν	а) промежуточное
12		3=Χχ	соединение 12;
		χ) Η₂Ν^%Γ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	лХч ^,^// у—Ν	а) промежуточное
13		+Χ-Χ	соединение 20;
		χ) η₂ν^%	Ь) проп-2-ин-1-ол

- 59 029219

14	но	Ν^. Н ___// О—N X Ы ^Ν X η₂νΑγ	a) промежуточное соединение 5; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	НО	// у—N	а) промежуточное
15			соединение 20;
		^ΝΧ Η₂νΛ^	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол

	/ ^Ν	а) промежуточное
16		-\Х X. /С1 Χχ η₂ν^~ν^	соединение 21;
		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Ν^\ —X / ^Ν\	а) промежуточное
			соединение 21;
17	Λ^Ν ^зх
	/1 /С1 лТ	Ь) 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин-
		нр+ЫГ	2-ол
	он	Ν^. /* // 7— N	а) промежуточное
18			соединение 20;
		лХ Η₂Ν^Ν^	Ь) 1-этинилциклопентанол
	он	XX	а) промежуточное
19			соединение 21;
		хХ нр'Ыг	Ь) 1-этинилциклопентанол
		о—
		ΝΧ, / ^/ // X—N	а) промежуточное
	но
		'ХХХ	соединение 23;
20	/=;Ν ⁵Х	Х^с\| X X	Ь) 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин-
		η₂ν тг	2-ол
		он 1
	но __	хХх	а) промежуточное
21	\=χχ	соединение 22;
		_ΝΧ^ΟΙ
		н₂м^Чу	Ь) 1-этинил-циклопропанол

- 60 029219

22	НО ___	ОН ?-у»А а=а _ν а η₂ν^Α<	a) промежуточное соединение 14; b) 1-этинил-циклопропанол
	но	ОН ууА	а) промежуточное
			соединение 22;
23	Αν ⁵А	N л 7 Η₂Ν^Ν+	Ь) 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин2-ол
		он
	НО	,;Ά	а) промежуточное
	__\----
24		Л /С1	соединение 22;
		Ν 1 7 Η₂Ν+^Ν^Χ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		о~
	НО	N^4 / ^Ζ // ф—Ν	а) промежуточное
		ААА
25			соединение 23;
		N А
		л 7 η₂νΆ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		о-—
		ΝΑ\ /	а) промежуточное
	но	// ф—N
		ААА	соединение 13;
26
	⁵А	А	Ь) 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин-
		Η₂Ν N	2-ол
	НО	ОН гу»А	а) промежуточное
			соединение 14;
27
	/αν ⁵А	л 7 η₂νΑ^ζ	Ь) 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин2-ол
	НО	Ν^\ /-Αθ // ф— Ν	а) промежуточное
28		+ΆΑ	соединение 15;
		N^1 Л7	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		Η₂Ν N
		ОН
	он	гА	а) промежуточное
	о+	аад	соединение 14;
29		7 А	Ь) 3-этинил-тетрагидро-
		_НМА 7
			фуран-3-ол

- 61 029219

30	НО	, А	a) промежуточное соединение 80; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
// 7 ^Ν ν Αχ о η₂νΆ\ι	Ν — /
			ο—	а) промежуточное
		-Аа^А		соединение 13;
31	Αν	Ν^ίΐ		Ь) 2-оксазол-2-ил-бут-3-
		А
		η₂ν ν		ин-2-ол
			Ο—
	но___			а) промежуточное
	ΑΑΖ		соединение 13;
32		Ν Λ		Ь) 2-циклопропил-бут-З-ин-
		ΛΑ
		η₂ν Ν		2-ол
			ОН
	он	Ν<\ __// А—Г	У~	а) промежуточное
33			С1	соединение 22; Ь) 1-этинил-циклопентанол
		Α / η₂ν^ν'
			ζ
			ζ
		^-Ογ^ν		а) промежуточное
	но
34				соединение 129;
		Ν^⁵ η₂ν^ν'		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
			ο—

	он	// =^ν<Α		а) промежуточное
35				соединение 13;
		η₂ν^ν"		Ь) З-этил-пент-1-ин-З-ол
			он
	но	//^АА-		а) промежуточное
	εΑ^Α®
36				соединение 14;
	о	Ν" η,ν^Αι'	5	Ь) 2-фенил-бут-3-ин-2-ол

- 62 029219

- 63 029219

44	/ /—о	a) промежуточное соединение 86; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
но ,	να / // Ч—N ХЭ Η₂Ν^^Ι\Γ
	но	N "7 н __// О—N ХЧХ	а) промежуточное
45			соединение 62;
		X У Η₂Ν^Ά	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	он ν^\ /—А	а) промежуточное
46		л) Η₂Ι\Αν	соединение 26;
		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		он
		ί	а) промежуточное
47	но ох	χ) η₂νΑ^ζ	соединение 14; Ь) Промежуточное соединение 147
	но	Ν^\ Н // у— N	а) промежуточное
48		N Ч	соединение 64;
		н	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но __	X^й ^νλ /—^/ У/ Ч—N	а) промежуточное
49		А/	соединение 25;
		х) Η₂Αν	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		А ^/ Αν ^ΝΑ ⁷~ // Αν
	но __	а) промежуточное
50			соединение 27;
		ЛЛ л у	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		η₂ν^ν^

- 64 029219

51	НО	но / / П γ—N Η₂Ν^4τ	a) промежуточное соединение 84; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Ν=\ Η Лл~Х^°	а) промежуточное
52		1 о	соединение 52;
		^Ν<ί\|\| Η₂νΆ+	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		он
		(Α^νΊ	а) промежуточное
53	но	та η₂ν^ι+	соединение 14; Ь) Промежуточное соединение 148
		О—
54	но	// γ—Ν ©тага ©	а) промежуточное соединение 81;
		Η₂Ν^/^Ν	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	дуХ©	а) промежуточное
55		Ν^Τΐ	соединение 87;
		X 5 Η₂Ν Ν	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Ν^. /-=Ν // Ο—Ν χχ	а) промежуточное
56		N"©1	соединение 88;
		η,Χν-"	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		/
	но	ν--χ / ^ζ __// γ—Ν	а) промежуточное
57			соединение 89;
		Λ / Η₂Ν Ν	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол

- 65 029219

- 66 029219

65		a) промежуточное соединение 92; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
но	Н₂м"+г
66	но	УС°^Н // А—Ν	а) промежуточное соединение 141;
		η₂ν^Ύτ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		°У	а) промежуточное
67	но		соединение 142;
		χ) η₂ν^μ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
68	но	он Ν^^Ν⁷ ^χχ/	а) промежуточное соединение 90;
		χ) У ^Ν	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Ν=\ / Αχ“ΧΥ-^^ο/		а) промежуточное
69		1 о να		соединение 95;
		Η₂νΥΥ		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	ρ^ν/ Ν'""Χ / χ/ у—Ν	а) промежуточное
70		^Χ+=Χ/	соединение 130;
		^ΝΧ ^Ρ Η₂Υ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
71	но	»Ύν'~Ο 'χχ	а) промежуточное соединение 97;
		η₂Χν^ζ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол

- 67 029219

72	но	он дуХ УуХ Η₂Ν N	a) промежуточное соединение 98; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Ν'Χ. / \ О У—N \ /	а) промежуточное
73		У нр'г	соединение 99;
		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	I—°	а) промежуточное
74		У\	соединение 100;
		Η₂νΧγ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	Г~\ Р I/ О— N 1'	а) промежуточное
75			соединение 140;
		лхУ Η,Ν^'ΊχΓ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		/ /—О
	но	Ν^. / ^/ ^// у—N	а) промежуточное
76		У	соединение 101;
		хУ η,ν'+τ	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		Γ^Νί
	но	^ХУ-Ν	а) промежуточное
77			соединение 28;
		νΑ X А	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		К
78	но	у—N	а) промежуточное соединение 29;
			Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		Н₂1\Ум^Х

- 68 029219

79	НО	ΝΑ Р Л Н₂Р	/—ν' " 0 Ί	a) промежуточное соединение 30; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
			У
80	но	хр	а) промежуточное соединение 131;
		\|Р η₂νΑι	)	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
			/
				а) промежуточное
81	но	ΡρΡ		соединение 102;
		Η₂νΡ'		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
	но	ΝΑ 7 Ρ ' Ху	XX	а) промежуточное
82		Ι\\|Ρ Η,νΡ	у	соединение 103; Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		Ν^. / // Ο—Ν Η₂γΡν	/ /~~~о
83	но___		a) промежуточное соединение 104; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		νΧ / Ρ3	-Ρ~^ο/
	но		а) промежуточное
84			соединение 105;
		Ν+4 нУу		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
			^^ΝΓ
	но	Α // Ρ^Ν	/	а) промежуточное
85				соединение 31;
		н₂мУ<	Ρ Ι\|	Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол

- 69 029219

86	ио	хъ к η₂ν^ν	—7-0	a) промежуточное соединение 106; b) 2-метилбут-3-ин-2-ол
			/
87	НО	// γ—N УХУ ХУ		a) промежуточное соединение 101; b) 1-этинил-циклопентанол
88	но	Ν^\ /-^/ У у—Ы _ΝΛχ у 1 Η₂Ν N	/ •~о	a) промежуточное соединение 101; b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол
			/ /~°
89	он	Ν^\ / кдл к Р		а) промежуточное соединение 143;
		кл^Чг н		Ь) 1-этинил-циклопентанол
	но	Ν=\ / Сп	/ -о	а) промежуточное
90		λ /Р		соединение 143;
		ΛΪ к^Ак н		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
91	но__ ^νΧ οΧχ	Ν^. / ' // О—N ^ху У л \|Х/ л,) н₂мХ	/ •—О	a) промежуточное соединение 101; b) 2-(5-метил-изоксазол-Зил)-бут-З-ин-2-ол
92	но	С1 Ζ νΧ / ун	/ -о	а) промежуточное соединение 115;
		л Η₂Ν^Ν		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол

- 70 029219

93	ОН	Г / / ζ~ο	a) промежуточное соединение 114; b) 1-этинил-циклопентанол
АА η₂ν^Ά±	,Ρ
	он	Ν=Λ_ //	Ρ Ν	а) промежуточное
94			соединение 113;
		А η₂νΆι	κ/Ρ у	Ь) 1-этинил-циклопентанол
			θ/
		ΝΑ		а) промежуточное
	но	// γ^-Ν		соединение 101;

95		Α	.Ρ	Ь) 2-циклобутил-бут-З-ин-
		λ.		2-ол
		η₂ν ν
		Ρ Αρ	/	а) промежуточное
	он	Ν-Υ / // Α—_Ν ^ζ
	1—ар			соединение 145;
96		—χΑ
		ΑΑ	_ΧΡ	Ь) 2-циклопропил-бут-З-ин-
		1ϊ Η₂Ν^\|\Γ		2-ол
	но	у-	Ρ \ι	а) промежуточное
				соединение 113;
98
		νΛΡ	Ь) 2-циклопропил-бут-З-ин-
		κΛ'		2-ол
		Ν Ν
			/
		Ν=_χ	Ρ	а) промежуточное
	но	Ш //	Ν	соединение 132;
99		Τ Ρ
		1\Х Η₂Ν^^>Ν	\.Ρ	Ь) 2-циклопропил-бут-З-ин-
			2-ол
			0	а) промежуточное
	но	ш Γ	Μ	соединение 108;
100		\Ά 1 Ρ
		\|\]Α		Ь) 2-циклопропил-бут-З-ин-
		Η₂Ν Υν'		2-ол

- 71 029219

a) промежуточное соединение 109;

b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

a) промежуточное соединение 133;

b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

a) промежуточное соединение 78;

b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

о а) промежуточное

соединение 110;

Ь) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

a) промежуточное соединение 31;

b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

a) промежуточное соединение 134;

b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

a) промежуточное соединение 32;

b) 2-циклопропил-бут-З-ин2-ол

- 72 029219

- 73 029219

- 74 029219

- 75 029219

- 76 029219

- 77 029219

- 78 029219

Пример В2.

а) Получение соединения 111

Дегазированную смесь промежуточного соединения 14 (0,06 г, 0,166 ммоль), 1,1,1-трифтор-2метил-4-триметилсиланил-бут-3-ин-2-ола (0,35 г, 1,67 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,04 г, 0,033 ммоль), иодида меди (3,2 мг, 0,017 ммоль), триэтиламина (0,17 мл, 1,20 ммоль) и ацетонитрила (1,5 мл) обрабатывали 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,67 мл, 1,67 ммоль). Полученную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐη уаеио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси МеОН и ЭСМ (0:1-1:9 по объему). С помощью дополнительной очистки на колонке ΣδΟΕυΤΕ® ЗСХ-2 ЗРЕ с элюированием с помощью смеси МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:0-0:1 по объему) получали необходимый продукт (0,03 г, 50%).

А ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ ррт: 8,99 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,36 (δ, 1Н), 8,18 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,13 (δ, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (δ, 2Н), 4,83 (δ, 1Н), 4,28 (δ, 2Н), 1,68 (δ, 3Н), 1,13 (δ, 6Н).

ГСМЗ (способ Е): К₁=2,49 мин, масса/заряд [М+Н]+=420.

Соединения 157 и 161 получали в соответствии с протоколами примера В2 (табл. 23). Соединение 157 представляет собой энантиомерно чистое соединение неизвестной конфигурации (З или К энантиомер).

Таблица 23

Соединение	Структура	Исходные материалы
	К п Ν^\ / ИО 5-N	а) промежуточное
157		соединение 144;
	Α _ΝΧγ	Ь) промежуточное
	л I н₂гг	соединение 207
	5- или К-
	Ζ	а) промежуточное
161	соединение 144; Ь) промежуточное
	νΑυ Н₂Х\|Г	соединение 205

Пример В3.

а) Получение соединения 112

Смесь промежуточного соединения 152 (0,17 ммоль), 2,0 М водного раствора гидроксида лития (3 мл) и диоксана (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали ΐη уаеио. Остаток очищали с помощью препаративной НРГС с обращенной фазой с элюированием с помощью смеси ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (1:19-1:1 по объему на протяжении 20 мин.), с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (0,02 г, 35%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-άβ) δ ррт: 12,22 (δ, 1Н), 8,74 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,47 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,14 (δ, 1Н), 8,09 (δ, 1Н), 6,35 (δ, 2Н), 5,44 (δ, 1Н), 2,28 (δ, 3Н), 1,51 (δ, 6Н).

ГСМЗ (способ Ε): К₁=1,78 мин, масса/заряд [М+Н]+=308.

- 79 029219

Пример В4.

а) Получение соединения 113

Смесь промежуточного соединения 150 (0,04 г, 0,09 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,4 мл) и □СМ (1,6 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали т νасиο и остаток очищали с помощью колонки Ι8ΟΕυΤΕ® 8СХ-2 8ΡΕ с элюированием с помощью смеси БСМ, МеОН и 2,0 М нашатырного спирта в МеОН (1:1:0-1:0:1 по объему), а затем растирания в Ε!₂Ο с получением необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,03 г, 92%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Π)._;Ο[)) δ ррт: 8,79 (ά, -I=0,9 Гц, 1Н), 8,67 (δ, 1Н), 8,65 (ά, Л 0,9 Гц, 1Н), 8,18 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,12 (ά, >5,5 Гц, 1Н), 5,64-5,58 (т, 1Н), 4,19-4,05 (т, 4Н), 1,62 (δ, 6Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_!=1,55 мин, масса/заряд [М+Н]+=349.

Соединения 114-118, 124 и 125 получали в соответствии с протоколом реакции примера В4 (табл. 24).

Таблица 24

Соединение	Структура	Исходные материалы
114	но		Промежуточное
	νΧ η₂νΥ%τ		соединение 155
			Ο—
115	но	Ν^Χ"		Промежуточное
	> хЭ Н₂М"Т1 Η ²		соединение 151
116	но	Ν=\ /^г~' хь	Α Ζ^Ν4 ο	Промежуточное соединение 153
		ϊχ Η₂Ν^^\|\Γ
117	НО	Ν=\ / ' XX	X 'X	Промежуточное соединение 154
		н₂м^%у
118	но	// Ο—Ν X Υ Η,Ν'ΤΙ	Ά^-ΝΗ₂	Промежуточное соединение 156
124	он	ΝΧ //~^Ν	ο—	Промежуточное
^ΧΝ Н	Η₂νΥ%Τ		соединение 157
125	ΗΝΟ	он V^- ν X ¹ Η₂Ν Ν''	0 —	Промежуточное соединение 158

- 80 029219

Пример С1.

а) Получение соединений 119 и 120

Соединение 88 (0,04 г, 0,09 ммоль) очищали с помощью хиральной препаративной 8РС со следующими условиями: колонка, Рйепотепех Ьих® 5и Се11и1озе-4, 250x21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза, СО₂(60%), МеОН (40%); детектор, УФ, 240 нм. Таким образом получали соединение 119 (первый элюируемый энантиомер; К или 8) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,01 г, 33%) и соединение 120 (второй элюируемый энантиомер; 8 или К) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,01 г, 32%).

Пример С2.

а) Получение соединений 121 и 122

Соединение 121 (первый элюируемый энантиомер; К или 8), соединение 122 (второй элюируемый энантиомер; 8 или К)

Соединение 97 (0,20 г, 0,51 ммоль) очищали с помощью хиральной препаративной 8РС со следующими условиями: колонка, Рйепотепех Ьих® 5и Се11и1озе-4, 250x21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза, СО₂(45%), изопропиловый спирт (55%); детектор, УФ, 240 нм. Таким образом получали соединение 121 (первый элюируемый энантиомер; К или 8) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,08 г, 41%) и соединение 122 (второй элюируемый энантиомер; 8 или К) в виде бледно-желтого твердого вещества (0,08 г, 42%).

Аналитическая часть

ЬСМ8.

Масс-спектрометрические (ЙСМ8) эксперименты для определения значений времени удерживания и связанных с массой ионов осуществляли с применением следующих способов.

Способ А. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре Ша1егк ДМЭ, связанном с ЬС-системой Ша1егк 1525 с детектором на диодной матрице. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительная детекция обеспечивается применением испарительного детектора светорассеяния 8ебех 85. ЬС осуществляли с применением колонки Сипа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18, и при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,5 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ В. Эксперименты осуществляли на квадрупольном спектрометре Ша1егк УО Р1а11'огт II, связанном с ЬС-системой Не\\1е11 Раскагй 1050 с детектором на диодной матрице. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительная детекция обеспечивается применением испарительного детектора светорассеяния 8ебех 85. ЬС осуществляли с применением колонки Сипа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18, и при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,3 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ С. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре Ша1егк Р1а11'огт ЬС, связанном с ЬС-системой Не\\1е11 Раскагй НР1100 с детектором на диодной матрице. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительная детекция обеспечивается применением испарительного детектора светорассеяния 8ебех 85. ЬС осуществляли с использованием колонки Рйепотепех Ьипа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18, при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,5 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и

- 81 029219

95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ И. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре \Уа1ег5 Ζφ. связанном с ЬС-системой Нс\у1с11 Раскагб НР1100 с насосом для четырехкомпонентных смесей и РИАдетектором. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительная детекция обеспечивается применением испарительного детектора светорассеяния 8ебех 65. ЬС осуществляли с использованием колонки РНспошспсх Ьииа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18, при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,3 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ Е. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре \Уа1ег5 М1сгота55 Ζφ2000, связанном с ИРЬС-системой \Уа1ег5 АссщПу с РИА-ИУ-детектором. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. ЬС осуществляли с использованием колонки Асс|иПу ВЕН, 1,7 мкм, С18, колонки Асс|иПу ВЕН 8ЫеМ 1,7 мкм, КР18, или колонки Асс|иПу Н8Т, 1,8 мкм. Каждая колонка характеризовалась размерами 100x2,1 мм и эксплуатировалась при 40°С со скоростью потока 0,4 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,4 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 5,2 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 0,8 мин.

Данные ЯМР.

Значения содержания кислоты (например, муравьиной кислоты или уксусной кислоты) в соединениях, предусматриваемых в данном документе, являются таковыми, которые получены экспериментальным путем и могут варьировать при применении различных аналитических методов. Содержание муравьиной кислоты или уксусной кислоты, описанное в данном документе, определяли с помощью интеграции ¹Н ЯМР. Соединения с содержанием кислоты ниже 0,5 экв. могут считаться свободными основаниями.

ЯМР-эксперименты в соответствии с данным документом осуществляли с использованием спектрометра Уапаи ИиКу 1ноуа со стандартными последовательностями импульсов, действующего при 400 МГц при температуре окружающей среды. Химические сдвиги (δ) указаны в частях на миллион (ррт) для слабопольного сдвига от тетраметилсилана (ТМ8), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Соединение 2.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,90 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,17 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,52 (1, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,73 (1, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,= 1,96 мин, масса/заряд [М+Н]+=352.

Соединение 3.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,94 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,17 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,97 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 1,52 (5, 6Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,= 1,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=366.

Соединение 4.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 12,30-12,10 (Ьг 5, 1Н), 8,73 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,20 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,04-7,03 (т, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 2,91 (5, 3Н), 1,50 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,= 1,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=308.

Соединение 5.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,84 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,16 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,= 1,78 мин, масса/заряд [М+Н]+=308.

Соединение 6 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,95 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,50 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,33 (5, 0,5Н), 8,17 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 4,36-4,32 (т, 2Н), 3,86-3,81 (т, 1Н), 3,69-3,64 (т, 2Н), 3,49-3,47 (т, 1Н), 2,86-2,83 (т, 1Н), 1,93-1,88 (т, 1Н), 1,65-1,61 (т, 1Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,=2,01 мин, масса/заряд [М+Н]+=378.

Соединение 7.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,91 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,47 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,16 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 4,45 (1, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,50 (1, 1=4,4 Гц,

- 82 029219

4Н), 2,74 (!, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,45-2,40 (т, 4Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,67 мин, масса/заряд [М+Н]+=407.

Соединение 8.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,93 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,52 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,27

(5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 5,00 (!, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,46 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,81-3,75 (т, 2Н), 1,52 (5, 6Н). ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,29 мин, масса/заряд [М+Н]+=372/374.

Соединение 9.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 12,28 (Ьг 5, 1Н), 8,73 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,54 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н),

8,45 (5, 1Н), 8,15 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 6,29 (5, 1Н), 1,01 (5, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,64 мин, масса/заряд [М+Н]+=292.

Соединение 10.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт: 8,96 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,17

(ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,48 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,99-4,98 (т, 1Н), 4,64-4,63 (т, 1Н), 1,55 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,44 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,06 мин, масса/заряд [М+Н]+=322.

Соединение 11.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆. трифторуксусная кислота) δ ррт: 9,51 (5, 1Н), 9,39 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н),

8,37 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,55 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,82 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,18-2,11 (т, 2Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,55 мин, масса/заряд [М+Н]+=351.

Соединение 12.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 8,89 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,17

(ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 5,01 (!, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,39 (!, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,79 (ц, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,71 мин, масса/заряд [М+Н]+=338.

Вторую партию выделяли с помощью присутствующей муравьиной кислоты, 1,5 экв.

Соединение 13.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 8,97 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,60 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,16

(ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,36 (!, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,99-4,98 (т, 1Н), 4,35 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,55 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,83 мин, масса/заряд [М+Н]+=308.

Соединение 14 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 12,39 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,63 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н),

8,27 (5, 1Н), 8,17 (5, 0,5Н), 6,90 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,=2.33 мин, масса/заряд [М+Н]+=328/330.

Соединение 15 (муравьиная кислота, 1,8 экв.).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 8,94 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,52 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,17

(ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1,8Н), 7,08 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 5,02-4,93 (т, 1Н), 1,54 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,07 мин, масса/заряд [М+Н]+=336.

Соединение 16.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 8,99 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,46 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,28

(5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 1,56 (ά, 1=6,6 Гц, 6 Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,88 мин, масса/заряд [М+Н]+=370/372.

Соединение 17 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 9,01 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,48 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,29

(5, 1Н), 7,78 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,04-5,03 (т, 1Н), 1,93 (5, 3Н), 1,56 (ά, 1=6,7 Гц, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=3,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=439/441.

Соединение 18 (муравьиная кислота, 1,5 экв.).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 8,94 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,53 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,16

(ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1,5Н), 7,08 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,46-5,20 (Ьг 5, 1Н), 4,98-4,97 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 4Н), 1,78-1,72 (т, 4Н), 1,55 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,33 мин, масса/заряд [М+Н]+=362.

Соединение 19.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОУ₆) δ ррт: 9,00 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,47 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,28

(5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,32 (5, 1Н), 5,02-5,01 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 4Н), 1,75-1,72 (т, 4Н), 1,57 (ά, 1=6,7 Гц, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=3,17 мин, масса/заряд [М+Н]+=396/398.

Соединение 20 (муравьиная кислота, 0,2 экв.).

- 83 029219

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,95 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,52 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,25 (5, 0,2Н), 7,78 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 4,60 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,72 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,93 (5, 3Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,92 мин, масса/заряд [М+Н]+=455/457.

Соединение 21.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,98 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,53 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 6,28 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,31 (5, 2Н), 1,13 (5, 6Н), 1,01 (5, 4Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,53 мин, масса/заряд [М+Н]+=398/400.

Соединение 22.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-й.) δ ррт: 8,94 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,16 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,97 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 6,29 (5, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 1,13 (5, 6Н), 1,01 (5, 4Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=1,85 мин, масса/заряд [М+Н]+=364.

Соединение 23.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-й.) δ ррт: 9,00 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,52 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,78 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 4,83 (5, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 1,93 (5, 3Н), 1,12 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,76 мин, масса/заряд [М+Н]+=469/471.

Соединение 24.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,98 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,50 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 1,51 (5, 6Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,54 мин, масса/заряд [М+Н]+=400/402.

Соединение 25 (муравьиная кислота, 0,2 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,93 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,50 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,22 (5, 0,2Н), 6,90 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,59 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,72 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,69 мин, масса/заряд [М+Н]+=386/388.

Соединение 26 (муравьиная кислота, 0,2 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,92 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,51 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,26 (5, 0,2Н), 8,17 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,98 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 4,53 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,73 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,93 (5, 3Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,20 мин, масса/заряд [М+Н]+=421.

Соединение 27 (муравьиная кислота, 0,4 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,96 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,29 (5, 0,4Н), 8,17 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,11-7,00 (Ьг 5, 1Н), 6,97 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 4,90-4,74 (Ьг 5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 1,93 (5, 3Н), 1,12 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,13 мин, масса/заряд [М+Н]+=435.

Соединение 28.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,96 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,51 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,01 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,65-4,66 (т, 4Н), 4,44 (!, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,55-3,57 (т, 1Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=1,91 мин, масса/заряд [М+Н]+=364.

Соединение 29.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,91 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,15 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,98 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,48 (5, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 5,00 (5, 1Н), 4,24 (5, 2Н), 3,93-3,85 (т, 4Н), 2,32-2,18 (т, 2Н),

1,10 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=1,84 мин, масса/заряд [М+Н]+=394.

Соединение 30.

¹Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ ррт: 8,63 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,60 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,12 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (т, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 3,19 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н), 1,59 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=1,82 мин, масса/заряд [М+Н]+=379.

Соединение 31 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,93 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,54 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,18 (й, 1=5,3 Гц, 1,5Н), 8,15 (й, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,99 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 4,54 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,74 (!, 1=5,0, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,93 (5, 3Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,11 мин, масса/заряд [М+Н]+=405.

Соединение 32 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,90 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,45 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,18 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,15 (5, 0,5 Н), 6,98 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,33 (5, 1Н), 4,52 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,73 (!, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 1,21-1,13 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМЗ (способ Е): К_!=2,26 мин, масса/заряд [М+Н]+=378.

- 84 029219

Соединение 33.

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМУО-сГ,) δ ррт: 8,98 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,50 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 4,84 (5, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 1,98-1,91 (т, 4Н), 1,79-1,68 (т, 4Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,84 мин, масса/заряд [М+Н]+=426/428.

Соединение 34 (муравьиная кислота, 1,7 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЩОЭ) δ ррт: 8,92 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,51 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1,7Н), 7,14 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,59 (5, 2Н), 5,33-5,26 (т, 1Н), 3,81 (!, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,48 (!, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=1,56 мин, масса/заряд [М+Н]+=363.

Вторую партию выделяли в виде свободного основания.

Соединение 35.

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМУО-сГ,) δ ррт: 8,90 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,18 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,98 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,54 (5, 2Н), 5,16-5,12 (5, 1Н), 4,52 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,73 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 1,72-1,64 (т, 4Н), 1,03 (!, 1=7,4 Гц, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,38 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 36.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМУО-с1₆) δ ррт: б 8,97 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,18 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 6,98 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н),

6.21 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 1,77 (5, 3Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,56 мин, масса/заряд [М+Н]+=428.

Соединение 37.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМУО-сГ,) δ ррт: 8,95 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,44 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,18 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,54 (5, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 2,57-2,53 (т, 1Н), 2,15-2,02 (т, 2Н), 1,97-1,68 (т, 4Н), 1,36 (5, 3Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,40 мин, масса/заряд [М+Н]+=406.

Соединение 38 (муравьиная кислота, 1,5 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, С1УОП) δ ррт: 8,87 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,15 (5, 1,5Н), 7,08 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 2,07-2,02 (т, 2Н), 1,78-1,67 (т, 6Н), 1,67-1,58 (т, 1Н), 1,41-1,28 (т, 1Н), 1,25 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,36 мин, масса/заряд [М+Н]+=406.

Соединение 39 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ ррт: 8,87 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,15 (б, 1=4,9 Гц, 1,5Н), 7,08 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 3,84-3,72 (т, 2Н), 3,38 (5, 3Н), 2,11-2,05 (т, 2Н), 1,61 (5, 3Н), 1,25 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,05 мин, масса/заряд [М+Н]+=410.

Соединение 40.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМУО-сГ,) δ ррт: 8,94 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,42 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,18 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 5,25 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 1,86-1,78 (т, 1Н), 1,43 (5, 3Н), 1,13 (5, 6Н), 1,03 (бб, 1=6,8, 15,7 Гц, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=394.

Соединение 41.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б..) δ ррт: 8,97 (5, 1Н), 8,63 (б, 1=3,2 Гц, 2Н), 8,51 (5, 1Н), 7,89 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,61 (!, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,73 (!, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,63 мин, масса/заряд [М+Н]+=377.

Соединение 42 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМУО-сГ,) δ ррт: 8,96 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,17 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,13 (5, 0,5Н), 6,98 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,88 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 2,48-2,40 (т, 2Н), 2,29-2,20 (т, 2Н), 1,87-1,79 (т, 2Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=378.

Соединение 43 (муравьиная кислота, 0,6 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМУО-сГ,) δ ррт: 8,89 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,39 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,13 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,10 (5, 0,6Н), 6,92 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,50 (5, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 4,77 (5, 1Н), 4,21 (5, 2Н), 1,69-1,61 (т, 2Н), 1,42 (5, 3Н), 1,08 (5, 6Н), 0,99 (!, 1=7,4 Гц, 3Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,10 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 44 (муравьиная кислота, 0,6 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б..) δ ррт: 8,87 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,51-8,46 (т, 2Н), 8,17 (б, 1=5,2 Гц, 1Н),

8,14 (5, 0,6Н), 6,99 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,40 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,27 (!, 1=6,2 Гц, 2Н),

3.21 (5, 3Н), 2,12-2,04 (т, 2Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ§ (способ Е): К_!=2,10 мин, масса/заряд [М+Н]+=366.

Соединение 45 (муравьиная кислота, 0,9 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б..) δ ррт: 12,40 (5, 1Н), 8,78 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,30 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,24 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,16 (5, 0,9Н), 6,62 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 1,52 (5, 6Н).

- 85 029219

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=312.

Соединение 46 (муравьиная кислота, 0,8 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ ррт: 8,87 (к, 1Н), 8,25 (б, 6=5,3 Гц, 1Н), 8,22 (к, 0,8Н), 7,98 (к, 1Н), 6,79 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,54 (к, 2Н), 5,44 (к, 1Н), 4,77 (к, 1Н), 4,26 (к, 2Н), 2,75 (к, 3Н), 1,49 (к, 6Н), 1,17 (к, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): Р,= 1.94 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 47.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,95 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,33 (к, 1Н), 8,18 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,53 (к, 2Н), 5,80 (к, 1Н), 4,81 (бб, 1=5,5, 15,4 Гц, 3Н), 4,26 (к, 2Н),

4,15 (бб, 1=5,5, 7,4 Гц, 2Н), 1,49 (к, 3Н), 1,40 (к, 3Н), 1,12 (к, 6Н).

6СМ8 (способ Е): 6,=2,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=422.

Соединение 48 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 12,29 (к, 1Н), 8,73 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,47 (к, 1Н),

8,19 (б, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,12-7,06 (т, 1Н), 7,03 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,47 (к, 1Н), 3,35-3,17 (т, 2Н), 1,50 (к, 6Н),

1,22 (1, 1=6,7 Гц, 3Н).

6СМ8 (способ Е): К,=2,10 мин, масса/заряд [М+Н]+=322.

Соединение 49 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,89 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,46 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,39 (к, 1Н), 8,29 (к, 1Н), 8,17 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,88-7,82 (т, 1Н), 6,95 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (к, 2Н), 5,47 (к, 1Н), 4,57 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,68 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,50 (к, 3Н), 1,51 (к, 6Н).

6СМ8 (способ Е): К₁=1,82 мин, масса/заряд [М+Н]+=379.

Соединение 50 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,92 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,47-8,45 (т, 2Н), 8,18-8,16 (т, 2Н), 6,95 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (к, 2Н), 5,47 (к, 1Н), 4,55 (1, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,96 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,89 (к, 3Н), 2,79 (к, 3Н), 1,52 (к, 6Н).

^СΜ§ (способ Е): К₁=1,96 мин, масса/заряд [М+Н]+=393.

Соединение 51.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,86 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,50 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,49 (к, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 6,99 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,55 (к, 2Н), 5,47 (к, 1Н), 4,55 (к, 1Н), 4,41 (бб, 1=5,7, 10,5 Гц, 2Н), 1,98-1,92 (т, 2Н), 1,52 (к, 6Н), 1,18 (к, 6Н).

6СМ8 (способ Е): К₁=2,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 52.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 12,82 (к, 1Н), 11,23 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,41 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,02 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,86 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 3,63-3,53 (т, 4Н), 3,28 (к, 3Н), 1,49 (к, 6Н).

^СΜ§ (способ Е): К₁=2,28 мин, масса/заряд [М+Н]+=395.

Соединение 53.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,95 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,44 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,18 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,54 (к, 2Н), 5,37 (к, 1Н), 4,81 (к, 1Н), 4,25 (к, 2Н), 1,75 (бб, 1=6,3, 13,6 Гц, 1Н), 1,57-1,50 (т, 4Н), 1,13 (к, 6Н), 0,99-0,90 (т, 1Н), 0,51-0,45 (т, 2Н), 0,20-0,15 (т, 2Н).

6СМ8 (способ Е): К₁=2,33 мин, масса/заряд [М+Н]+=406.

Соединение 54.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,94 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,25 (б, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,64 (к, 2Н), 5,47 (к, 1Н), 4,59 (1, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,72 (1, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,23 (к, 3Н), 1,52 (к, 6Н).

6СМ8 (способ Е): К₁=2,46 мин, масса/заряд [М+Н]+=370.

Соединение 55.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,96 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,49 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 8,188,16 (т, 1Н), 6,98 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (к, 2Н), 5,47 (к, 1Н), 4,26 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,86-3,79 (т, 2Н), 3,273,18 (т, 2Н), 2,17-2,08 (т, 1Н), 1,52 (к, 6Н), 1,43-1,29 (т, 4Н).

6СМ8 (способ Е): К₁=2,07 мин, масса/заряд [М+Н]+=392.

Соединение 56 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 9,01 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,53-8,50 (т, 2Н), 8,28 (к, 1Н), 8,22 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,66 (к, 2Н), 5,73 (к, 2Н), 5,55-5,49 (т, 1Н), 1,52 (к, 6Н).

^СΜ§ (способ Е): К₁=1,99 мин, масса/заряд [М+Н]+=333.

Соединение 57 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 9,01 (к, 1Н), 8,50 (б, 1=5,1 Гц, 2Н), 8,20 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 6,95 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,60 (к, 2Н), 5,49 (к, 1Н), 4,69 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,19 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,52 (к, 6Н).

6СМ8 (способ Е): К₁=1,87 мин, масса/заряд [М+Н]+=347.

Соединение 58.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ ррт: 8,98 (к, 1Н), 8,65 (к, 1Н), 8,60 (к, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 7,36 (к, 1Н),

- 86 029219

5,46 (5, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 2,97-2,92 (т, 3Н), 1,49 (5, 6Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,90 мин, масса/заряд [М+Н]+=414/416.

Соединение 59 (уксусная кислота, 0,87 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с1₆) δ ррт: 8,94 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,59-8,56 (т, 1Н), 8,45 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н),

8,32 (5, 1Н), 8,17 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,93-7,80 (т, 2Н), 7,35-7,31 (т, 1Н), 6,97 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 6,34 (5, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 1,91 (5, 2,6Н), 1,86 (5, 3Н), 1,12 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,95 мин, масса/заряд [М+Н]+=429.

Соединение 60.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,01 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,62 (ά, 1=4,3 Гц, 2Н), 8,50 (ά, 1=1,0 Гц,

1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 5,47-5,45 (т, 1Н), 4,87 (5, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 1,52 (5, 6Н), 1,13 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,42 мин, масса/заряд [М+Н]+=391.

Соединение 61 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 12,30 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,77 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,218,19 (т, 1,5Н), 8,02 (5, 1Н), 7,49 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 1,50 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,54 мин, масса/заряд [М+Н]+=362.

Соединение 62 (муравьиная кислота, 0,6 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,91 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,15

(5, 0,6Н), 8,12 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,51 (5, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 4,76 (5, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,21 (5, 2Н), 1,08 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,62 мин, масса/заряд [М+Н]+=338.

Соединение 63.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,97 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,17

(ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 6,18 (5, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 3,40 (5, 3Н), 2,91 (5, 3Н), 1,68 (5, 3Н), 1,12 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,95 мин, масса/заряд [М+Н]+=423.

Соединение 64.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,99 (5, 1Н), 8,60 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,25 (ά, 1=3,9

Гц, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 1,52 (5, 6Н), 1,12 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,34 мин, масса/заряд [М+Н]+=384.

Соединение 65 (муравьиная кислота, 0,5 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,93 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,20

(ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,17 (5, 0,5Н), 7,15 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,61 (5, 2Н), 5,99-5,92 (т, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 5,11-4,98 (т, 4Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,87 мин, масса/заряд [М+Н]+=350.

Соединение 66 (муравьиная кислота, 0,6 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,07 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,20

(5, 0,6Н), 8,18-8,15 (т, 1Н), 7,11 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,54 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 3,84 (5, 2Н), 1,70 (5, 6Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,93 мин, масса/заряд [М+Н]+=366.

Соединение 67.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,96 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,50 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,19

(ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,60 (5, 2Н), 5,49 (5, 1Н), 4,80 (!, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,83 (!, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,00 (5, 3Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,81 мин, масса/заряд [М+Н]+=400.

Соединение 68.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,94 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,21 (ά, 1=5,4

Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,96 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 2,92 (5, 3Н), 1,50 (5, 6Н),

1,13 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,06 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 69.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,27-9,21 (т, 1Н), 8,93 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,38 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н),

8,20 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,65 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 3,52-3,49 (т, 4Н), 3,28 (5, 3Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,96 мин, масса/заряд [М+Н]+=409.

Соединение 70.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,01 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=2,3 Гц,

1Н), 8,28 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,49 (5, 1Н), 5,39-5,31 (т, 1Н), 3,80-3,75 (т, 2Н), 3,51-3,46 (т, 2Н), 2,37 (5, 3Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=1,82 мин, масса/заряд [М+Н]+=381.

- 87 029219

Соединение 71.

'ί I ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ ррт: 8,99 (б, 6=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (к, 1Н), 8,15 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,50 (к, 2Н), 5,46 (к, 1Н), 4,34 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,85-3,79 (т, 2Н), 3,26-3,17 (т, 2Н), 2,12-2,03 (т, 1Н), 1,50 (к, 6Н), 1,43-1,20 (т, 4Н).

Γί',’Μδ (способ Е): К_|=2,98 мин, масса/заряд [М+Н]+=460.

Соединение 72.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-6₆) δ ррт: 8,98 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,20 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,01 (к, 1Н), 7,49 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 4,82 (к, 1Н), 4,31 (к, 2Н), 1,50 (к, 6Н), 1,11 (к, 6Н).

Γί',’Μδ (способ Е): К_|=2,75 мин, масса/заряд [М+Н]+=434.

Соединение 73.

'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-6₆) δ ррт: 8,96 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,59 (к, 2Н), 5,45 (к, 1Н), 4,28 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,80-3,74 (т, 2Н), 3,21-3,12 (т, 2Н), 2,11-2,03 (т, 1Н), 1,47 (к, 6Н), 1,33-1,24 (т, 4Н).

Γί',’Μδ (способ Е): К=2,57 мин, масса/заряд [М+Н]+=410.

Вторую партию выделяли с помощью присутствующей муравьиной кислоты, 1,3 экв.

Соединение 74.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бф δ ррт: 9,03 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,63 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,54 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,69 (к, 2Н), 6,02-5,93 (т, 1Н), 5,50 (к, 1Н), 5,11 (ί, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,00 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,52 (к, 6Н).

Εί',’Μδ (способ Е): К=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=368.

Соединение 75 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бф δ ррт: б 9,03 (к, 1Н), 8,63 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,48-8,46 (т, 2Н), 6,83 (к, 2Н), 5,50 (к, 1Н), 4,36 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,82 (бб, 1=2,5, 11,3 Гц, 2Н), 3,27-3,18 (т, 2Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,52 (к, 6Н), 1,42-1,23 (т, 4Н).

Εί',’Μδ (способ Е): К_|=2,68 мин, масса/заряд [М+Н]+=417.

Соединение 76.

'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ ррт: 8,91 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,61 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,25 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,64 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 4,46 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,28-3,23 (т, 2Н), 3,21 (к, 3Н), 2,10-2,02 (т, 2Н), 1,52 (к, 6Н).

^Μδ (способ Е): К=2,57 мин, масса/заряд [М+Н]+=384.

Соединение 77 (муравьиная кислота, 1,7 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бф δ ррт: 8,98 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,61 (к, 1Н), 8,54 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,178,15 (т, 2,7Н), 7,09 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 4,64-4,54 (т, 1Н), 2,94 (б, 1=11,1 Гц, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,24-1,99 (т, 6Н), 1,52 (к, 6Н).

^Μδ (способ Е): К=1,56 мин, масса/заряд [М+Н]+=391.

Соединение 78 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύό) δ ррт: 8,97 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,65 (к, 1Н), 8,55 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,15 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,55 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 4,63-4,54 (т, 1Н), 2,95 (б, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,86-2,76 (т, 1Н), 2,46-2,38 (т, 2Н), 2,08-2,00 (т, 4Н), 1,52 (к, 6Н), 1,03 (б, 1=6,6 Гц, 6Н).

^Μδ (способ Е): К_|=1,67 мин, масса/заряд [М+Н]+=419.

Соединение 79 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бД δ ррт: 8,98 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,63 (к, 1Н), 8,55 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,178,14 (т, 2Н), 7,09 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 4,69-4,59 (т, 1Н), 3,14-3,05 (т, 2Н), 2,51-2,49 (т, 2Н), 2,32-2,24 (т, 2Н), 2,14-2,01 (т, 4Н), 1,52 (к, 6Н), 1,07 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).

^Μδ (способ Е): К_|=1,59 мин, масса/заряд [М+Н]+=405.

Соединение 80 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ ррт: 8,93 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,70 (к, 1Н), 8,52 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 7,13 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,59 (к, 2Н), 5,49 (к, 1Н), 5,28-5,23 (т, 1Н), 3,84-3,78 (т, 2Н), 3,45-3,38 (т, 2Н), 2,51-2,50 (т, 1Н), 1,51 (к, 6Н), 0,94 (б, 1=6,2 Гц, 6Н).

^Μδ (способ Е): К_|=1,61 мин, масса/заряд [М+Н]+=391.

Соединение 81.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ ррт: 8,86 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,49 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 6,91 (к, 1Н), 6,46 (к, 2Н), 5,48 (к, 1Н), 4,39 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,29-3,23 (т, 2Н), 3,21 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 2,12-2,03 (т, 2Н), 1,51 (к, 6Н).

^Μδ (способ Е): К_|=2,11 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 82 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бД δ ррт: 8,96 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,20-8,19 (т, 2Н), 8,09 (к, 1Н), 6,36 (к, 2Н), 5,46 (к, 1Н), 4,30 (б, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,86-3,79 (т, 2Н), 3,27-3,17 (т, 2Н), 2,28 (к, 3Н), 2,17-2,09 (т, 1Н), 1,51 (к, 6Н), 1,40-1,30 (т, 4Н).

^Μδ (способ Е): К_|=2,16 мин, масса/заряд [М+Н]+=406.

- 88 029219

Соединение 83 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ ррт: ά 8,87 (5, 1Н), 8,49 (а, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,18-8,17 (т, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 6,36 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,44 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 3,21 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,12-2,03 (т, 2Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): Р,=2.16 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 84.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ ррт: а 8,43 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,16 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,51 (ί, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,39-3,33 (т, 2Н), 3,24 (5, 3Н), 2,84 (5, 3Н), 2,082,00 (т, 2Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): Κ_ί=1,98 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 85 (муравьиная кислота, 1,2 экв.).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ ррт: 9,04 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1,2Н), 6,64 (5, 2Н), 5,50 (5, 1Н), 4,73-4,65 (т, 1Н), 3,09 (ά, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,49-2,45 (т, 2Н), 2,32-2,22 (т, 2Н), 2,14-2,04 (т, 4Н), 1,52 (5, 6Н), 1,07 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_ί=1,91 мин, масса/заряд [М+Н]+=423.

Соединение 86.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,54 (5, 1Н), 8,25-8,21 (т, 2Н), 6,62 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,604,54 (т, 2Н), 3,41-3,26 (т, 2Н), 3,24 (5, 3Н), 2,86 (5, 3Н), 2,07-1,99 (т, 2Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_ί=2,55 мин, масса/заряд [М+Н]+=398.

Соединение 87.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,91 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,61 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,65 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,46 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,26 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,21 (5, 3Н), 2,10-2,01 (т, 2Н), 1,99-1,92 (т, 4Н), 1,79-1,68 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_ί=2,86 мин, масса/заряд [М+Н]+=410.

Соединение 88.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт: 8,79 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,66 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 4,41 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,33 (5, 3Н), 3,27 (ί, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,17-2,09 (т, 2Н), 1,73 (5, 3Н), 1,33-1,24 (т, 1Н), 0,80-0,50 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_ί=2,87 мин, масса/заряд [М+Н]+=410.

Соединение 89.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,92 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,64 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,34-8,31 (т, 2Н),

7,15 (5, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 4,47 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,25 (ί, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,21 (5, 3Н), 2,90 (ά, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,11-2,02 (т, 2Н), 1,92 (άά, 1=2,6, 4,3 Гц, 4Н), 1,79-1,68 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): Κ_ί=3,26 мин, масса/заряд [М+Н]+=424.

Соединение 90.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,92 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,34-8,31 (т, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 4,47 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,26 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,20 (5, 3Н), 2,90 (ά, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,10-2,02 (т, 2Н), 1,50 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_ί=2,97 мин, масса/заряд [М+Н]+=398.

Соединение 91.

Ή ЯМР (400 МГц, СРСЪ) δ ррт: ά 8,79 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,72 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,41 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,32 (5, 3Н), 3,26 (ί, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,17-2,08 (т, 2Н), 2,02 (5, 3Н).

ЬСМ8 (способ Ε): Κ_ί=2,95 мин, масса/заряд [М+Н]+=451.

Соединение 92.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,70 (5, 1Н), 8,36 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,72 (5, 2Н), 5,54 (5, 1Н), 4,69 (ί, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,35-3,32 (т, 2Н), 3,22 (5, 3Н), 2,11-2,03 (т, 2Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): Κ_ί=3,83 мин, масса/заряд [М+Н]+=418/420.

Соединение 93.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,50 (5, 1Н), 8,25-8,22 (т, 2Н), 6,62 (5, 2Н), 5,31 (5, 1Н), 4,71 (ί, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,35-3,33 (т, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 2,66-2,58 (т, 1Н), 2,16-2,06 (т, 2Н), 1,97-1,90 (т, 4Н), 1,781,67 (т, 4Н), 1,20-1,13 (т, 2Н), 1,06-0,99 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): Κ_ί=3,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=450.

Соединение 94.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗОА) δ ррт: 8,53 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,30 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 6,38-6,30 (т, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 5,14 (ί, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,97 (ί, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,45-2,39 (т, 1Н), 1,971,91 (т, 4Н), 1,78-1,67 (т, 4Н), 1,15-1,02 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): Κ_ί=2,97 мин, масса/заряд [М+Н]+=434.

Соединение 95.

Ή ЯМР (400 МГц, СРСЪ) δ ррт: 8,82 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,06 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 4,44 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,34 (5, 3Н), 3,29 (ί, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,70-2,62 (т,

- 89 029219

2Н), 2,44-2,35 (т, 2Н), 2,19-2,13 (т, 2Н), 2,01-1,88 (т, 2Н), 1,27 (5, 1Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,72 мин, масса/заряд [М+Н]+=396.

Соединение 96.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 9,06 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (Д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (ДД, 1=1,0, 2,5

Гц, 1Н), 7,55 (1, 1=51,6 Гц, 1Н), 6,77 (5, 2Н), 5,38 (5, 1Н), 4,59 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,41 (1, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,24 (5, 3Н), 2,12-2,03 (т, 2Н), 1,51 (5, 3Н), 1,19-1,12 (т, 1Н), 0,57-0,35 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,=3,68 мин, масса/заряд [М+Н]+=460.

Соединение 98.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 8,53 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,30 (Д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,66

(5, 2Н), 6,38-6,30 (т, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 5,14 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,98 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,45-2,37 (т, 1Н), 1,53 (5, 3Н), 1,20-1,03 (т, 5Н), 0,59-0,48 (т, 2Н), 0,47-0,35 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=3,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=434.

Соединение 99.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 9,00 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,11 (Д, 1=1,0

Гц, 1Н), 7,54 (5, 2Н), 5,40-5,31 (т, 2Н), 3,80 (1, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,45-3,37 (т, 2Н), 2,37 (5, 3Н), 1,52 (5, 3Н),

1.19- 1,11 (т, 1Н), 0,57-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,46 мин, масса/заряд [М+Н]+=457.

Соединение 100.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 9,02 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,10 (Д, 1=1,0

Гц, 1Н), 7,55 (5, 2Н), 6,03-5,95 (т, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 5,13 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,94-4,89 (т, 2Н), 1,52 (5, 3Н),

1.20- 1,12 (т, 1Н), 0,57-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=3,07 мин, масса/заряд [М+Н]+=444.

Соединение 101.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 8,98 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,25 (Д, 1=3,8 Гц,

1Н), 8,18 (Д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,33 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 3,16 (5, 3Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 1,11 (5, 6Н), 0,60-0,39 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=3,12 мин, масса/заряд [М+Н]+=424.

Соединение 102.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 8,47 (Д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,28 (Д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,63

(5, 2Н), 5,75-5,68 (т, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 3,76 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,54-3,49 (т, 2Н), 2,47-2,43 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,53 (5, 3Н), 1,19-1,09 (т, 3Н), 1,06-1,00 (т, 2Н), 0,58-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,29 мин, масса/заряд [М+Н]+=447.

Соединение 103.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 8,91 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,61 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (Д, 1=2,1 Гц,

1Н), 8,35 (Д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,78 (5, 2Н), 5,38 (5, 1Н), 3,07 (5, 6Н), 1,55 (5, 3Н), 1,23-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,39 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=3,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=409.

Соединение 105 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 8,96 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,35 (Д, 1=2,6 Гц,

1Н), 8,25 (Д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 6,62 (5, 2Н), 5,33 (5, 1Н), 4,45 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,52 (1, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,30-2,23 (т, 4Н), 2,21 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,04-1,94 (т, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,62-0,49 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,14 мин, масса/заряд [М+Н]+=465.

Соединение 106 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 9,03 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,30 (Д, 1=2,2 Гц,

1Н), 8,26 (Д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 6,62 (5, 2Н), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,72-4,62 (т, 1Н), 3,05 (Д, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,45 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,23-2,03 (т, 6Н), 1,54 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 1,05 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,600,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,16 мин, масса/заряд [М+Н]+=449.

Соединение 107.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 9,10 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,39 (Д, 1=2,4 Гц,

1Н), 8,25 (Д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,42-5,35 (т, 1Н), 5,33 (5, 1Н), 3,13-3,01 (т, 2Н), 2,68-2,52 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 2,27 (ц, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,04-1,94 (т, 1Н), 1,54 (5, 3Н), 1,21-1,13 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,12 мин, масса/заряд [М+Н]+=421.

Соединение 108 (муравьиная кислота, 0,7 экв.).

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт: 9,03 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,31 (Д, 1=2,2 Гц,

1Н), 8,26 (Д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,17 (5, 0,7Н), 6,63 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,70-4,60 (т, 1Н), 3,48 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,06 (Д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,57 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,34-2,24 (т, 2Н), 2,11-2,00 (т, 4Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,22 мин, масса/заряд [М+Н]+=479.

- 90 029219

Соединение 109.

'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт: 9,01 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,42 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,25 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 6,62 (5, 2Н), 5,48 (5, 2Н), 5,33 (5, 1Н), 3,77 (5, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 1,21-1,13 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,=2,67 мин, масса/заряд [М+Н]+=432.

Соединение 110.

'б ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт: 8,92 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,69 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=1,8 Гц, 1Н),

8,20 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,73-5,65 (т, 1Н), 5,27 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,11-5,03 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,61 мин, масса/заряд [М+Н]+=402.

Соединение 114.

'б ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт: 8,92 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,49 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,17 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 4,21 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,88 (б, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,40-2,31 (т, 2Н), 1,96-1,88 (т, 1Н), 1,52 (5, 6Н), 1,39 (б, 1=10,5 Гц, 2Н), 1,19-1,06 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,= 1,60 мин, масса/заряд [М+Н]+=391.

Соединение 115.

'б ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт: 8,91 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,18 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,98 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,62 (5, 2Н), 5,75 (5, 1Н), 4,52 (1, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,73 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,29-3,26 (т, 2Н), 3,23 (5, 3Н), 2,82-2,71 (т, 2Н), 2,08-1,88 (т, 2Н), 1,74-1,57 (т, 3Н), 1,48 (5, 3Н).

ЬСМ8 (способ Е): К,= 1.61 мин, масса/заряд [М+Н]+=421.

Соединение 116 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'б ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт: 8,79 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,16 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 6,96 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,50 (5, 1Н), 4,52 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,81 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,75 (5, 2Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=1,79 мин, масса/заряд [М+Н]+=420.

Соединение 117 (муравьиная кислота, 0,85 экв.).

'б ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт: 8,91 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,50-8,49 (т, 2Н), 8,17 (б, 1=5,2 Гц, 1Н),

8,15 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 6,95 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,37 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 3,41 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,16-2,06 (т, 2Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=1,85 мин, масса/заряд [М+Н]+=434.

Соединение 118.

'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆, трифторуксусная кислота) δ ррт: 9,64 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 5,30-5,21 (т, 1Н), 2,98 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,84 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,87-1,77 (т, 2Н), 1,66 (б, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,59 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=1,70 мин, масса/заряд [М+Н]+=393.

Соединение 119.

'б ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт: 8,79 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,66 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,42 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,33 (5, 3Н), 3,27 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,18-2,09 (т, 2Н), 1,73 (5, 3Н), 1,33-1,25 (т, 1Н), 0,80-0,51 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,83 мин, масса/заряд [М+Н]+=410.

Соединение 120.

'б ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ ррт: 8,79 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,66 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,42 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,33 (5, 3Н), 3,27 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,17-2,09 (т, 2Н), 1,73 (5, 3Н), 1,33-1,25 (т, 1Н), 0,80-0,50 (т, 4Н).

Соединение 121.

'б ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ ррт: 8,92 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,36 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,73-5,65 (т, 1Н), 5,28 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,10 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 2,21 (5, 1Н), 1,74 (5, 3Н), 1,34-1,26 (т, 1Н), 0,80-0,52 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,62 мин, масса/заряд [М+Н]+=394.

Соединение 122.

'б ЯМР (400 МГц, δ ррт: 8,91 (5, 1Н), 8,69 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,20 (б,

1=3,5 Гц, 1Н), 5,73-5,65 (т, 1Н), 5,28 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,11-5,07 (т, 2Н), 5,04 (5, 2Н), 2,26 (5, 1Н), 1,74 (5, 3Н), 1,34-1,26 (т, 1Н), 0,80-0,52 (т, 4Н).

Соединение 123 (муравьиная кислота, 1,8 экв.).

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт: 8,91 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,50 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,198,16 (т, 2,8Н), 6,98 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 4,52 (1, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,75 (1, 1=5,2 Гц, 4Н), 3,23 (5, 3Н), 2,68-2,57 (т, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 1,99-1,90 (т, 2Н), 1,87-1,77 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=1,55 мин, масса/заряд [М+Н]+=407.

- 91 029219

Соединение 124.

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ§О-4₆, трифторуксусная кислота) δ ррт: 9,58 (8, 1Н), 9,43 (8, 1Н), 9,09 (8, 1Н), 8,43 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,75 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,14-3,99 (т, 4Н), 3,81 (1, 1=4,8 Гц, 2Н),

3.25 (8, 3Н), 3,22-3,12 (т, 1Н), 1,50 (8, 3Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=1,59 мин, масса/заряд [М+Н]+=393.

Соединение 125.

¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ ррт: 8,79 (8, 1Н), 8,69 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н), 8,12 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,51 (1, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,97-3,94 (т, 2Н), 3,80-3,73 (т, 4Н) 3,23 (8, 3Н).

ЬСМ§ (способ Е): К,= 1.55 мин, масса/заряд [М+Н]+=365.

Соединение 126 (муравьиная кислота, 0,7 экв.).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЛ₆) δ ррт: 9,03 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,17 (8, 0,7Н), 6,63 (8, 2Н), 5,34 (8, 1Н), 4,70-4,60 (т, 1Н), 3,48 (1, 1=5,8 Гц, 2Н),

3.26 (8, 3Н), 3,06 (ά, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,57 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,34-2,24 (т, 2Н), 2,11-2,00 (т, 4Н), 1,55 (8, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,22 мин, масса/заряд [М+Н]+=479.

Соединение 127.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 8,97 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,65 (8, 2Н), 5,35 (8, 1Н), 4,59-4,42 (т, 2Н), 3,85-3,77 (т, 2Н), 3,47-3,38 (т, 1Н), 2,94 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,69-2,63 (т, 1Н), 2,36-2,30 (т, 2Н), 2,01-1,92 (т, 1Н), 1,75 (1, 1=10,5 Гц, 1Н), 1,56 (8, 3Н), 1,23-1,15 (т, 1Н), 1,01 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,62-0,40 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,17 мин, масса/заряд [М+Н]+=465.

Соединение 128.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 9,00 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,33 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,63 (8, 2Н), 5,36 (8, 1Н), 5,13-5,06 (т, 1Н), 3,79 (άά, 1=7,5, 10,4 Гц, 1Н), 3,69 (άά, 1=4,2, 10,4 Гц, 1Н), 3,21 (8, 3Н), 1,56-1,53 (т, 6Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,39 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,92 мин, масса/заряд [М+Н]+=410.

Соединение 129.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 9,00 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,34 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,63 (8, 2Н), 5,32 (8, 1Н), 4,64 (8, 2Н), 4,58 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,21 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,53 (8, 3Н), 1,22 (8, 3Н), 1,20-1,12 (т, 1Н), 0,59-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,78 мин, масса/заряд [М+Н]+=422.

Соединение 130.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 8,96 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,32 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,63 (8, 2Н), 5,34 (8, 1Н), 4,56 (άά, 1=3,2, 14,4 Гц, 1Н), 4,41 (άά, 1=7,6, 14,4 Гц, 1Н), 4,25-4,17 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 3,66-3,59 (т, 1Н), 2,07-1,97 (т, 1Н), 1,82-1,73 (т, 2Н), 1,55 (8, 4Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,39 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=422.

Соединение 131.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 9,03 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,23 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,66 (8, 2Н), 5,57-5,50 (т, 1Н), 5,36 (8, 1Н), 4,16-4,09 (т, 2Н), 3,98 (άά, 1=5,7, 10,1 Гц, 1Н), 3,88-3,80 (т, 1Н), 2,65-2,55 (т, 1Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 1,55 (8, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,610,39 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,73 мин, масса/заряд [М+Н]+=408.

Соединение 132.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 12,42 (8, 1Н), 8,79 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,62 (8, 2Н), 5,33 (8, 1Н), 1,55 (8, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,39 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,39 мин, масса/заряд [М+Н]+=338.

Соединение 133.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 8,56 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,48 (8, 1Н), 8,30 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (8, 2Н), 6,16-6,09 (т, 1Н), 5,34 (8, 1Н), 5,09 (1, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,94 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,79 (8, 3Н), 1,53 (8, 3Н),

1,21-1,13 (т, 1Н), 0,58-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,52 мин, масса/заряд [М+Н]+=408.

Соединение 134.

^!Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ ррт: 8,80 (8, 1Н), 8,66 (8, 1Н), 8,16 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,06 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,04 (8, 2Н), 4,47 (1, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,61 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,14-3,09 (т, 2Н), 2,81 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,78 (8, 3Н), 1,73 (8, 3Н), 1,34-1,25 (т, 1Н), 0,80-0,51 (т, 4Н).

ЬСМ§ (способ Е): К₁=2,56 мин, масса/заряд [М+Н]+=464.

Соединение 135.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт: 9,02 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (8, 2Н), 5,37-5,31 (т, 2Н), 3,78 (1, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,52-3,46 (т, 2Н), 2,38 (8,

- 92 029219

3Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,09 мин, масса/заряд [М+Н]+=407.

Соединение 136.

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с1₆) δ ррт: 9,03 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,2 Гц,

1Н), 8,28 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,40-5,30 (т, 2Н), 3,77 (!, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,48-3,41 (т, 2Н), 2,592,52 (т, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,95 (!, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,16 мин, масса/заряд [М+Н]+=421.

Соединение 137.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт: 8,92 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,72 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,36 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н),

8,20 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,72-5,65 (т, 1Н), 5,28 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,08 (άά, 1=6,0, 7,4 Гц, 4Н), 4,71-4,48 (т, 2Н), 2,88 (5, 1Н), 1,35-1,27 (т, 1Н), 0,90-0,83 (т, 1Н), 0,77-0,59 (т, 3Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,71 мин, масса/заряд [М+Н]+=412.

Соединение 138 (муравьиная кислота, 1,0 экв.).

'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ ррт: 8,90 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,14 (ά, 1=3,7 Гц,

1Н), 5,21 (5, 2Н), 4,85-4,77 (т, 1Н), 3,28 (άά, 1=1,3, 8,6 Гц, 1Н), 2,99 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,65-2,53 (т, 3Н), 2,38-2,30 (т, 1Н), 2,23 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 1,99-1,89 (т, 3Н), 1,73 (5, 3Н), 1,33-1,24 (т, 1Н), 1,16 (!, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,79-0,50 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,37 мин, масса/заряд [М+Н]+=449.

Соединение 139.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,05 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=2,3 Гц,

1Н), 8,28 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,41-5,32 (т, 2Н), 3,76 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,58-3,42 (т, 2Н), 2,482,47 (т, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,40-1,33 (т, 2Н), 1,22-1,13 (т, 1Н), 0,90 (!, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,26 мин, масса/заряд [М+Н]+=435.

Соединение 140.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,04 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,47 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=3,7

Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,39-5,31 (т, 2Н), 3,83 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,48 (άά, 1=5,8, 7,6 Гц, 2Н), 2,42 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,13 (т, 1Н), 0,83-0,76 (т, 1Н), 0,58-0,39 (т, 6Н), 0,17-011 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,41 мин, масса/заряд [М+Н]+=447.

Соединение 141.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,13 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,4 Гц,

1Н), 8,25 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,41-5,35 (т, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 3,18-3,11 (т, 2Н), 2,68-2,55 (т, 4Н), 2,33-2,25 (т, 1Н), 2,02-1,91 (т, 1Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 1,11 (!, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,60-0,39 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,24 мин, масса/заряд [М+Н]+=435.

Соединение 142.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,06 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,2 Гц,

1Н), 8,28 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 5,33-5,27 (т, 1Н), 3,74 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,91-2,85 (т, 1Н), 1,72-1,62 (т, 2Н), 1,60-1,47 (т, 7Н), 1,44-1,36 (т, 2Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,49 мин, масса/заряд [М+Н]+=461.

Соединение 143.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,96 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,36 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,21

(5, 1Н), 6,71 (5, 2Н), 5,33 (5, 1Н), 5,06-4,95 (т, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,37 (5, 3Н), 1,57-1,53 (т, 9Н), 1,20-1,12 (т, 1Н), 0,59-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,68 мин, масса/заряд [М+Н]+=406.

Соединение 144.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,96 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,39 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,22

(5, 1Н), 6,72 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 5,05-4,96 (т, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 3,37 (5, 3Н), 1,56 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,51 (5, 6Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,42 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 145.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: ά 9,06 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=2,2 Гц,

1Н), 8,30 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,48 (!!, 1=6,4, 6,5 Гц, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 4,02 (!, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,793,74 (т, 2Н), 3,44 (ц, 1=10,1 Гц, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,38 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=3,41 мин, масса/заряд [М+Н]+=475.

Соединение 146.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 9,07 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 1=2,3 Гц,

1Н), 8,27 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,65 (5, 2Н), 5,33 (5, 2Н), 3,76 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,47-2,44 (т, 2Н), 1,93-1,80 (т, 1Н), 1,75-1,65 (т, 2Н), 1,59-1,44 (т, 7Н), 1,25-1,12 (т, 3Н), 0,59-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ8 (способ Е): К_!=2,73 мин, масса/заряд [М+Н]+=475.

Соединение 147.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ ррт: 8,89 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,18

- 93 029219

(Д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,88-7,82 (т, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 4,35 (!, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,07 (ф 1=6,3 Гц, 2Н), 2,07 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,52 (5, 6Н), 1,51-1,42 (т, 2Н), 1,29-1,22 (т, 2Н), 0,86 (!, 1=7,4 Гц, 3Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=435.

Соединение 148 (муравьиная кислота, 0,6 экв.).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-сГ,) δ ррт: 8,90 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,48 (δ, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,17 (5, 0,6Н), 7,95-7,89 (т, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,57 (δ, 2Н), 5,48-5,48 (т, 1Н), 4,36 (!, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,05 (ф 1=6,4 Гц, 2Н), 2,02-1,92 (т, 2Н), 1,81 (5, 3Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К=1,81 мин, масса/заряд [М+Н]+=393.

Соединение 149.

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-ά,,) δ ррт: 8,96 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,68 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,22 (5, 0,5Н), 8,11 (5, 1Н), 6,16 (5, 2Н), 5,32-5,32 (т, 1Н), 5,05-4,94 (т, 1Н), 3,90 (5, 3Н), 1,57 (5, 3Н), 1,55 (ά, 1=1,7 Гц, 6Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,62-0,48 (т, 2Н), 0,47-0,36 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2.61 мин, масса/заряд [М+Н]+=392.

Соединение 150.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 9,04 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,64 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,35 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 6,43 (5, 1Н), 5,09-5,00 (т, 1Н), 3,42-3,36 (т, 3Н), 2,82 (5, 2Н), 2,552,52 (т, 1Н), 2,26-2,17 (т, 1Н), 1,57 (ά, 1=6,7 Гц, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,58 мин, масса/заряд [М+Н]+=409.

Соединение 151.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 9,12 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 5,43-5,36 (т, 1Н), 4,65 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,54 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,23-3,16 (т, 2Н), 2,95-2,74 (т, 3Н), 2,56-2,53 (т, 1Н), 2,47-2,38 (т, 1Н), 2,03-1,93 (т, 1Н), 1,52 (5, 6Н).

ЬСМЗ (способ Е): К=1,98 мин, масса/заряд [М+Н]+=427.

Соединение 152.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 9,10 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,42 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,43-5,38 (т, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 3,23-3,18 (т, 2Н), 2,81-2,67 (т, 3Н), 2,62-2,52 (т, 3Н), 2,38-2,29 (т, 1Н), 2,03-1,92 (т, 1Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,62-0,49 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,11 мин, масса/заряд [М+Н]+=503.

Соединение 153.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 9,12 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,43-5,36 (т, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 4,66 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,54 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (т, 2Н), 2,93-2,76 (т, 3Н), 2,60-2,52 (т, 1Н), 2,43 (ф 1=8,5 Гц, 1Н), 2,03-1,93 (т, 1Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,62-0,49 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,24 мин, масса/заряд [М+Н]+=453.

Соединение 154.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 8,94 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,54 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,68 (5, 2Н), 5,73-5,64 (т, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 4,70 (!, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,64-4,59 (т, 1Н), 4,44 (!, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,28-4,22 (т, 1Н), 1,88 (5, 3Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,48 (т, 2Н), 0,48-0,37 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,53 мин, масса/заряд [М+Н]+=435.

Соединение 155.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 9,03 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,39-5,33 (т, 2Н), 3,83 (!, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,55-3,49 (т, 2Н), 3,38 (!, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 2,72 (!, 1=5,7 Гц, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,48 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,27 мин, масса/заряд [М+Н]+=451.

Соединение 156.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт:9,04 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,47 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,37-5,34 (т, 2Н), 3,77 (!, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,48-3,42 (т, 2Н), 3,38 (!, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,24 (5, 3Н), 2,60-2,54 (т, 2Н), 1,61-1,54 (т, 5Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,62-0,49 (т, 2Н), 0,480,36 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=465.

Соединение 157.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-сГ) δ ррт: 9,01 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,28 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,37-5,29 (т, 2Н), 3,87 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 2,132,06 (т, 1Н), 1,54 (5, 3Н), 1,21-1,13 (т, 1Н), 0,61-0,48 (т, 2Н), 0,47-0,34 (т, 4Н), 0,34-0,28 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): К,=2,28 мин, масса/заряд [М+Н]+=433.

Соединение 158.

- 94 029219

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-с1₆) δ ррт: 9,03 (б, 6=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,41-5,32 (т, 2Н), 3,83 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,54-3,50 (т, 2Н), 3,473,38 (т, 4Н), 2,71 (1, 1=5,7 Гц, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 1,11 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,61-0,48 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМЗ (способ Е): Р,=2.42 мин, масса/заряд [М+Н]+=465.

Соединение 159.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,04 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,44 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 5,32-5,24 (т, 1Н), 3,78 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,48-2,43 (т, 1Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,13 (т, 1Н), 0,93 (б, 1=6,3 Гц, 6Н), 0,55 (б, 1=50,2 Гц, 2Н), 0,42 (б, 1=39,5 Гц, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): Ρ_ι=2,25 мин, масса/заряд [М+Н]+=435.

Соединение 160.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,01 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 5,38-5,29 (т, 1Н), 3,87 (1, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 2,13-2,07 (т, 1Н), 0,44-0,38 (т, 2Н), 0,34-0,30 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,05 мин, масса/заряд [М+Н]+=413.

Соединение 161.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,03 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,64 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,68 (5, 2Н), 5,95 (5, 1Н), 5,38-5,30 (т, 1Н), 4,48-4,42 (т, 1Н), 4,36-4,30 (т, 1Н), 3,90-3,85 (т, 2Н), 3,63-3,58 (т, 2Н), 2,14-2,08 (т, 1Н), 1,52 (б, 1=1,9 Гц, 3Н), 0,44-0,38 (т, 2Н), 0,34-0,30 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=425.

Соединение 162.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,03 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 2Н), 5,35 (5, 1Н), 5,34-5,27 (т, 1Н), 3,84 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,52-3,46 (т, 2Н), 3,30-3,28 (т, 1Н), 3,26 (5, 3Н), 3,15 (бб, 1=5,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,66-2,59 (т, 1Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,91 (б, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,62-0,48 (т, 2Н), 0,48-0,37 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,35 мин, масса/заряд [М+Н]+=465.

Соединение 163.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,04 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,70-4,62 (т, 2Н), 4,52 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,10-3,03 (т, 2Н), 2,76 (1, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,68 (1, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (т, 2Н), 2,14-2,01 (т, 4Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,49 (т, 2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=467.

Соединение 164.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 8,98 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,15 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,08 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,54 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,70-4,60 (т, 1Н), 3,09 (б, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,48-2,43 (т, 1Н), 2,06-1,97 (т, 4Н), 1,76-1,69 (т, 1Н), 1,54 (5, 3Н), 1,22-1,13 (т, 1Н), 0,61-0,37 (т, 7Н), 0,36-0,32 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=1,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=443.

Соединение 165.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,03 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,27 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,70-4,60 (т, 1Н), 3,18-3,11 (т, 2Н), 2,29-2,19 (т, 4Н), 2,13-2,06 (т, 4Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,92-0,84 (т, 1Н), 0,59-0,38 (т, 6Н), 0,14-0,08 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=475.

Соединение 166.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,01 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,67 (5, 2Н), 5,49 (5, 1Н), 5,37-5,29 (т, 1Н), 3,87 (1, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 2,13-2,07 (т, 1Н), 1,52 (5, 6Н), 0,44-0,38 (т, 2Н), 0,34-0,30 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,00 мин, масса/заряд [М+Н]+=407.

Соединение 167.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 9,03 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,27 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,73-4,63 (т, 1Н), 3,06 (б, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,68-2,54 (т, 4Н), 2,34-2,23 (т, 2Н), 2,11-2,03 (т, 4Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,48 (т, 2Н), 0,48-0,37 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,42 мин, масса/заряд [М+Н]+=517.

Соединение 168.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б₆) δ ррт: 8,95 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,71-8,69 (т, 2Н), 8,12 (5, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 5,33 (5, 1Н), 5,04-4,96 (т, 1Н), 4,20-4,17 (т, 2Н), 3,78-3,74 (т, 2Н), 3,39 (5, 3Н), 1,55 (5, 6Н), 1,53 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,62-0,49 (т, 2Н), 0,47-0,36 (т, 2Н).

ЬСМ8 (способ Е): К₁=2,73 мин, масса/заряд [М+Н]+=436.

- 95 029219

Фармакологическая часть

Биологический анализ А.

Ингибирование активности рекомбинантной ΝΡ-каппаВ-индуцирующей киназы человека (№К/МАР3К14).

Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Τήδ с рН 7,5, содержащий 1 мМ ЕСТА (этиленгликоль тетрауксусная кислота), 1 мМ ΌΤΤ (дитиотреитол), 0,1 мМ Ν-ΛΌ 5 мМ МдС1₂, 0,01% Т\уссп 20. Анализы осуществляли в 384-луночных планшетах с высокой степенью связывания Μеδоδса1е, которые были покрыты основным белком миелина (МВР) и блокированы бычьим сывороточным альбумином для предотвращения неспецифического связывания белка. Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ИМЗО) и в аналитическом буфере были выполнены дополнительные разведения. Конечная концентрация ЭМЗО в анализах составляла 1% (об./об.). Инкубирования включали соединение (1% ИМЗО, в контрольных и холостых лунках), 25 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР) и 10 нМ №К/МАР3К14-замещающий фермент с буфером в холостых лунках. Инкубирования осуществляли в течение 1 ч. при 25°С с последующей промывкой и последовательным инкубированием с антителом кролика к фосфо-МВР и Зи1Го1ад-антителом к Ь кролика перед считыванием значений связанного Зи1Го1ад на Μеδоδса1е Όίδ^νβΓγ. Сигнал, полученный в лунках, содержащих холостые образцы, вычитали из всех других лунок и Юо определяли с помощью аппроксимации сигмоидальной кривой к % ингибирования контроля в зависимости от Ьод₁₀ концентрации соединения.

Биологический анализ А2.

Ингибирование автофосфорилирования, влияющего на активность рекомбинантной ΝΡ-каппаВиндуцирующей киназы человека (№К/МАР3К14) (А1рйаЗсгееп®).

Активность автофосфорилирования №К/МАР3К14 измеряли с использованием формата А1рЬаЗсгееп® (аскрин) (Регкш Е1тег). Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ИМЗО) и в аналитическом буфере были выполнены дополнительные разведения. Конечная концентрация ЭМЗО в анализах составляла 1% (об./об.). Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Τπδ с рН 7,5, содержащий 1 мМ ЕСГА (этиленгликоль тетрауксусная кислота), 1 мМ ΌΤΤ (дитиотреитол), 0,1 мМ NазVΟ₄, 5 мМ М§С1₂, 0,01% ГОуееп 20. Анализы осуществляли в 384-луночных А1рЬар1аΐеδ (Регкш Е1тег). Инкубирования включали соединение, 25 ммМ аденозин-5'-трифосфата (АТР) и 0,2 нМ №К/МАР3К14.

Инкубирования инициировали посредством добавления СЗΤ-меченного фермента №К/МАР3К14, осуществляли в течение 1 ч. при 25°С и завершали посредством добавления стоп-буфера, содержащего антитело к фосфо-1КК Зег176/180. Гранулы с акцептором белка А и донором глутатиона добавляли перед считыванием с применением мультиметочного ридера для планшетов ΕηV^δ^оη® (Регкш Е1тег). Сигнал, полученный в лунках, содержащих холостые образцы, вычитали из всех других лунок и Κ.\₀ определяли с помощью аппроксимации сигмоидальной кривой к % ингибирования контроля в зависимости от Ьод₁₀ концентрации соединения.

Биологический анализ В.

Влияние соединений на уровни Р-ЖКа в Ь363-клетках.

Все тестируемые соединения растворяли в ЭМЗО и были выполнены дополнительные разведения в культуральной среде. Конечная концентрация ЭМЗО в клеточных анализах составляла 1% (об./об.). Клетки человека Ь363 (АТСС) культивировали в среде КРΜI 1640, дополненной С1и1аМах и 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА). Клетки по стандартной методике выдерживали при плотностях 0,2х10⁶ клеток на 1 мл - 1 х 10⁶ клеток на 1 мл при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2. Клетки пассировали два раза в неделю с разделением для получения низкой плотности. Клетки высеивали в 96луночные планшеты (№тс 167008) при плотности 2х10⁶ на 1 мл среды в объеме 75 мкл на лунку с добавлением 25 мкл 1 мкг/мл рекомбинантного фактора активации В-клеток ΒΛΓΡ/ΒΓ^/ΤΝΓΈΡΠΒ человека. Посеянные клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2 в течение 24 ч. Добавляли лекарственные средства и/или растворители (20 мкл) до конечного объема 120 мкл. В дальнейшем после 2 ч обработки планшеты извлекали из инкубатора и обеспечивали лизис клеток посредством добавления 30 мкл 5х буфера для лизиса с последующим встряхиванием на шейкере для планшетов при 4°С в течение 10 мин. В конце данного инкубирования лизированные клетки центрифугировали при 800хд в течение 20 мин. при 4°С и оценивали уровни Р-ЖКа в лизате с помощью иммуноанализа сэндвич-типа, осуществляемого в планшетах Μеδоδса1е, покрытых кроличьим антителом. В рамках эксперимента результаты каждой обработки были средним 2-х дублирующих лунок. Для исходных целей скрининга соединения тестировали с использованием 8-точечной кривой разведения (серийные разведения 1:3). Для каждого эксперимента контроли (включающие МС132 и ВАРР, но не содержащие лекарственное средство) и холостое инкубирование (включающее МС132 и ВАРР и 10 мкмМ АПЗ125117, тестовая концентрация, которая, как известно, обеспечивает полное ингибирование) проводили параллельно. Значение холостого инкубирования вычитали из всех значений контролен и образцов. Для определения Юс аппроксимировали сигмоидальную кривую на графике зависимости % ингибирования уровней РЖКа контроля от Ьод₁₀ концентрации соединения.

- 96 029219

Биологический анализ С.

Определение антипролиферативной активности клеток ЬР-1, Ь-363 и ΠΝ-3.

Все тестируемые соединения растворяли в ^ΜЗО и были выполнены дополнительные разведения в культуральной среде. Конечная концентрация ^ΜЗО в клеточных антипролиферативных анализах составляла 0,3% (об./об.). Жизнеспособность оценивали с использованием набора для анализа жизнеспособности клеток Сс11Τ^ίс^-Θ1ο (Рготеда). Клетки человека ЬР-1, Ь-363 и ΠΝ-3 (Ό3ΜΖ) культивировали в среде ΚΙΛΙΜΙ 1640, дополненной 2 мМ Ь-глутамином и 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА). Клетки по стандартной методике сохраняли в виде суспензии клеток при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО₂. Клетки пассировали при плотности посева 0,2х10⁶/мл два раза в неделю. Клетки высеивали в обработанных тканевой культурой черных 96-луночных планшетах (Регкт Е1тег). Плотности, применяемые для посева, находились в диапазоне от 2000 до 6000 клеток на лунку в общем объеме среды 75 мкл. Через 24 ч добавляли лекарственные средства и/или растворители (25 мкл) до конечного объема 100 мкл. В дальнейшем после 72 ч обработки планшеты извлекали из инкубатора и обеспечивали установление комнатной температуры в течение примерно 10 мин. Добавляли 100 мкл реагента Сс11Τ^ίс^-Θ1ο в каждую лунку, которую затем закрывали (Регкт Е1тег Τοрδса1) и встряхивали на шейкере для планшетов в течение 10 мин. Люминесценцию измеряли на ΗΤ3 ^рсои^; (Регкт Е1тег). В рамках эксперимента результаты каждой обработки были средним 2-х дублирующих лунок. Для исходных целей скрининга соединения тестировали с использованием 9-точечной кривой разведения (серийные разведения 1:3). Для каждого эксперимента контроли (не включающие лекарственное средство) и холостое инкубирование (включающее клетки считывали во время добавления соединения) проводили параллельно. Холостое значение вычитали из всех значений контролей и образцов. Для каждого образца среднее значение роста клеток (в относительных световых единицах) выражали как процент среднего значения роста клеток контроля.

Данные для соединений (Со.) по настоящему изобретению в вышеупомянутых анализах приведены в табл. 25 (значения в табл. 25 представляют собой средние значения в течение всех измерений для всех партий соединения).

Таблица 25

Соед.	Биохимическая (МЗБ МБР) 1С₅о (нМ)	аскрин 1С₅о (нМ)	ΙΚΚα клеточная 1С₅о (нМ)	дды-з ЕСзо (нМ)	Ъ-363 ЕСзо (нМ)	ЪР-1 ЕС₅о (нМ)
1	6,9	4,0	93	200	180	3200
2	9,7	48	82	220	210	1900
3	15	34	75	500	230	11000
4	46	21	130	420	400	5300
5	1, б	8,0	30	160	94	320
б	2,3	11	68	860	790	3000
7	15	210	540	1900	1900	3200
8	3,3	1,0	8	94	250	2700
9	1,1	2,0	37	74	120	1200
10	9,2	29	100	80	46	230
11	8,0	27	300	41	130	600
12	7,4	3, 0	150	1300	1200	12000
13	30	150	η. с.	150	36	710
14	0,9	0,4	11	75	75	390
15	4,8	12	16	120	44	370
16	4,3	2,0	7,3	35	57	92
17	4,9	б, 0	17	460	810	8000

- 97 029219

18	3,7	8,0	47	340	450	1500
19	5, 3	16	18	160	430	1200
20	9,4	15	30	1000	5000	11000
21	18	3,0	13	66	74	2800
22	20	9,0	75	280	190	1600
23	30	9,0	89	2500	9900	7700
24	8,7	15	13	140	96	760
25	9,9	20	11	110	63	190
26	49	19	120	5600	11000	15000
27	25	70	360	9700	>10000	>10000
28	17	49	84	1200	810	5800
29	140	110	6300	>10000	>10000	>10000
30	120	930	1700	12000	24000	>10000
31	36	79	110	1900	6400	>10000
32	59	40	89	460	740	1500
33	4,2	16	53	150	1100	4100
34	76	42	160	330	240	4100
35	120	150	470	2000	3000	3800
36	17	86	900	1700	7900	12000
37	45	100	330	3600	16000	>10000
38	21	56	370	1900	15000	>10000
39	930	1600	η. с .	η. с .	η. с .	η. с .
40	43	110	530	2300	4500	25000
41	3,5	9,0	43	240	290	2200
42	5,7	24	84	330	1500	16000
43	29	38	280	650	4100	>10000
44	25	21	36	250	400	1700
45	3,9	2,0	12	22	90	590
46	60	55	180	1100	3600	>10000
47	2900	9200	η. с .	>10000	>10000	>10000
48	65	16	260	380	650	3900
49	150	360	5900	32000	>10000	>10000
50	140	230	650	2700	7500	>10000
51	48	23	83	990	2400	>10000
52	29	33	99	1200	3200	30000
53	45	57	370	450	>10000	>10000
54	27	17	21	89	59	330
55	84	180	140	380	980	11000
56	25	18	140	840	840	14000
57	17	23	180	1300	910	31000
58	430	700	110	550	500	2000
59	71	230	5000	17000	>10000	>10000

- 98 029219

60	8,4	11	19	170	150	14000
61	3, 8	5, 0	23	260	340	4600
62	250	680	η. с .	970	880	18000
63	600	780	η. с .	η. с.	η. с.	η. с.
64	5,2	29	20	81	51	2000
65	15	54	140	470	400	7000
66	5, 8	52	240	250	270	7600
67	57	30	880	2400	2400	>10000
68	130	47	360	1500	960	16000
69	250	89	600	1800	870	16000
70	28	130	51	210	120	3000
71	26	61	η. с .	550	520	2600
72	6, 3	38	η. с .	320	190	7200
73	56	71	η. с .	190	140	1600
74	17	43	η. с .	76	45	1100
75	η. с .	35	η. с .	540	670	>10000
76	η . С .	16	12	140	по	300
77	η . С .	88	η. с .	570	320	4000
78	η . С .	130	η. с .	580	410	2000
79	η . С .	47	η. с .	160	61	2000
80	η . С .	76	η. с .	310	160	2500
81	η . С .	100	η. с .	5700	5900	28000
82	η . С .	35	η. с .	1100	890	13000
83	η . С .	86	η. с .	670	550	4700
84	η . С .	68	η. с .	67	22	250
85	η . С .	33	η. с .	44	15	190
86	η . С .	11	η. с .	9,2	5,9	16
87	η . С .	9,0	η. с .	530	450	1200
88	η . С .	15	η. с .	130	по	220
89	η . С .	130	η. с .	3700	4200	7600
90	η . С .	44	η. с .	720	510	740
91	η . С .	12	η. с .	1100	470	4900
92	η . С .	47	η. с .	54	32	86
93	η . С .	10	η. с .	310	250	860
94	η . С .	31	η. с .	300	200	2700
95	η . С .	7,0	η. с .	150	95	470
96	η . С .	170	η. с .	>10000	6600	>10000
97	η . С .	21	70	170	100	1200
98	η . С .	220	по	78	42	210
99	η . С .	ПО	η. с.	1100	1100	2000
100	η . С .	61	η. с.	1400	1500	3000
101	η . С .	38	η. с.	160	160	220

- 99 029219

102	η. с .	900	32	35	21	65
103	η . С .	13	49	91	48	680
104	η . С .	53	η. с.	260	180	470
105	η . С .	190	η. с.	200	140	530
106	η . С .	95	η. с.	120	90	340
107	η . С .	88	η. с.	78	57	150
108	η . С .	140	η. с.	270	280	640
109	η . С .	120	η. с.	460	360	1200
110	η . С .	17	η. с.	170	140	580
111	220	190	290	640	1300	7500
112	6, 3	17	140	440	1300	14000
113	52	38	660	1400	4600	24000
114	160	190	3800	1600	1500	5500
115	η. с .	4900	η. с.	>10000	>10000	>10000
116	120	170	5300	5600	11000	>10000
117	100	14	3400	3300	9000	>10000
118	240	740	1700	330	1600	3800
119	η . С .	230	η. с.	700	900	2100
120	η . С .	17	20	95	74	200
121	η . С .	680	η. с.	1400	1300	3400
122	η . С .	26	36	100	69	310
123	23%^а	27%^а	η. с.	η. с.	η. с.	η. с.
124	40%^а	33%^а	η. с.	η. с.	η. с.	η. с.
125	18%^а	24%^а	η. с.	η. с.	η. с.	η. с.
126	η. с.	140	η. с.	270	280	640
127	η. с.	180	η. с.	240	190	420
128	η. с.	76	η. с.	130	120	310
129	η. с.	23	η. с.	210	150	920
130	η. с.	28	η. с.	300	190	640
131	η. с.	21	η. с.	150	89	440
132	η. с.	6, 5	η. с.	77	30	410
133	η. с.	50	η. с.	140	66	330
134	η. с.	110	η. с.	4100	3000	24000
135	η. с.	68	η. с.	180	64	410
136	η. с.	120	η. с.	240	140	450
137	η. с.	53	η. с.	550	380	1990
138	η. с.	110	η. с.	94	80	250
139	η. с.	98	η. с.	220	160	340
140	η. с.	100	η. с.	170	140	320
141	η. с.	66	η. с.	96	56	320
142	η. с.	210	η. с.	150	190	410
143	η. с.	74	η. с.	270	170	η. с.

- 100 029219

144	п.с.	37	п.с.	35	16	п.с.
145	п.с.	140	п.с.	260	340	п.с.
146	п.с.	200	п.с.	450	580	п.с.
147	п.с.	130	п.с.	1400	530	п.с.
148	п.с.	64	п.с.	9100	7600	п.с.
149	п.с.	22	п.с.	38	22	п.с.
150	п.с.	210	п.с.	1600	1500	п.с.
151	п.с.	54	п.с.	46	45	п.с.
152	п.с.	47	п.с.	48	75	п.с.
153	п.с.	74	п.с.	130	150	п.с.
154	п.с.	190	п.с.	4700	2800	п.с.
155	п.с.	140	п.с.	400	380	п.с.
156	п.с.	190	п.с.	320	360	п.с.
157	п.с.	46	п.с.	180	140	п.с.
158	п.с.	180	п. с	440	390	740
159	п.с.	270	п. с	230	180	320
160	п.с.	82	п. с	110	93	210
161	п.с.	40	п. с	150	110	340
162	п.с.	340	п. с	370	350	790
163	п.с.	73	п. с	110	59	110
164	п.с.	89	п. с	390	270	680
165	п.с.	46	п. с	220	200	460
166	п.с.	76	п. с	96	60	180
167	п.с.	58	п. с	390	390	1000
168	п.с.	36	п. с	27	23	93

п.с.: не рассчитано. ^а макс.% ингиб. @ 10 мкМ (средний).

Примеры возможных композиций

Используемый во всех данных примерах "активный ингредиент" (а.и.) относится к соединению формулы (I), включая какую-либо его таутомерную или стереоизомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль; в частности, к любому из приведенных в качестве иллюстративных соединений.

- 101 029219

Типичные примеры прописей состава по настоящему изобретению являются следующими.

1. Таблетки.

Активный ингредиент 5-50 мг

Фосфат дикальция 20 мг

Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал до 200 мг

2. Суспензия.

Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Композиции для инъекций.

Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе ЫаС1 или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь.

Активный ингредиент от 5 до 1000 мг

Стеариловый спирт 3 г

Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В данном примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (Ι)

к³

или его таутомер, или стереоизомерная форма, или его фармацевтически приемлемая соль, где

Κ¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С1_-6алкила и С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Κ² выбран из группы, состоящей из водорода; Сц6алкила; Сц6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ЮСмалкила и С3-6циклоалкила; Α(=Ο)-ΝΚ^2ί;Κ^2ά; С3-6циклоалкила; Не!¹; Не!² и фенила;

каждый из Κ^2ί; и Κ^2ά независимо представляет собой Ср₄алкил;

Не!¹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно замещен одним Ср₄алкилом;

Не!² представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, изоксазолила и пиридинила;

или Κ¹ и Κ² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил или Не!³-группу; где

Не!³ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, тетрагидрофуранила и азетидинила, каждый из которых необязательно замещен одним Ср₄алкилом;

или Не!³ представляет собой 2-оксо-3-пирролидинил, замещенный одним Сщалкилом на атоме азота;

Κ³ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С_3-6циклоалкила; Ср₄алкила и Ср₄алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Κ⁴ представляет собой водород;

Κ⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, Ср₆алкила и Α(=Ο)-ΝΚ^5ί;Κ^5ά; где

каждый из Κ^5ί; и Κ^5ά независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_2-6алкила, замещенного одним -С)С|_-Д1лкило\1;

- 102 029219

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1_-6алкила; С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1_-6алкила, замещенного одним ΝΉ₂; -С_1-6алкилокси-С₁₄алкила; -О-С_1-6алкила; и -ОС_2-6алкила, замещенного одним -ОС_!-4алкилом;

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; -С(=О)-МК^8дК^8Ь; Не!⁸; С1-6алкила, необязательно замещенного одним Не!⁹; -С(=О)-Не!¹²; С1-4алкила, замещенного одним циано; -СН₂-С(=О)ИК^8аК^8Ь и С_2-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (ίί), (ίίί), (νίίί), (х), (χίί):

(ίί) -ИК^8аК^8Ь;

(ίίί) -ЫК^8сС(=О)К^8<1;

(νίίί) -ОК^8Г;

(χ) -С(=О)ЫК^8аК^8Ь;

(χίί) -8(О)2К^8<1;

где каждый из К^8а, К^8Ь, К^8с и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1_-6алкила и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -ОС1_-4алкила;

К^8<1 представляет собой С_1-6алкил;

каждый из К^8д и К^8Ь независимо представляет собой С1_-4алкил;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, -С(=О)-С1_-4алкила, С1_-4алкила, замещенного одним С_3-6циклоалкилом, С1_-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С1_-4алкила, замещенного одним -ОС1_-4алкилом;

Не!⁹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила, каждый из которых необязательно замещен одним С1-4алкилом;

или Не!⁹ представляет собой пиразолил, который необязательно замещен одним С_1-4алкилом;

или Не!⁹ представляет собой ° '

Не!¹² представляет собой 1-пиперазинил, который необязательно замещен одним С1_-4алкилзаместителем;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил.
2. Соединение по п.1, где

К¹ выбран из группы, состоящей из С1_-6алкила и С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила и С_3-6циклоалкила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_3-6циклоалкила и С_!-4алкила;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила и -ОС_1-6алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; Не!⁸; С1-6алкила, необязательно замещенного одним Не!⁹; и С2-6алкила, замещенного одним или несколькими -ОК^8Г-заместителями;

К^8Г представляет собой С1_-4алкил;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, связанный посредством любого доступного атома углерода, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_!-4алкила, замещенного одним С_3-6циклоалкилом, С_!-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С1_-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом;

Не!⁹ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила, каждый из которых необязательно замещен одним С_1-4алкилом;

К⁹ представляет собой водород.
3. Соединение по п.1, где

К¹ представляет собой С1_-4алкил;

К² представляет собой С1_-4алкил;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К⁶ представляет собой хлор, фтор, метил или метокси.
4. Соединение по п.1, где К⁸ выбран из водорода, -СН(СН₃)₂,

- 103 029219

- 104 029219

- 105 029219

их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их фармацевтически приемлемых солей.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения рака.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения рака.
10. Применение фармацевтической композиции по п.7 для профилактики или лечения рака.
11. Способ лечения или профилактики заболевания, обусловленного пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.