JP7140751B2 - 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン誘導体及び使用方法 - Google Patents
2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン誘導体及び使用方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、2016年8月24日出願の米国仮出願第62/379192号に対する優先権を主張し、その開示全体が、参照により本明細書中に援用される。
本発明は、哺乳類における治療又は予防をするために有用な有機化合物、特に、ガン、線維性病態、炎症性疾患、及びNIK阻害に応答する他の病態を処置するために有用であるNF-kB誘導性キナーゼ(NIK)の阻害剤である2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン化合物に関する。
NF-kB誘導性キナーゼ(NIK)は、MAPKキナーゼキナーゼ14(MAP3K14)としても知られており、そして、セリン/スレオニンキナーゼかつMAPKファミリーのメンバーである。それは、TNF受容体(TNFR)関連因子2(TRAF2)の結合パートナーとしてツーハイブリッドスクリーニングにおいて最初に同定された。非特許文献1を参照。NIKの過剰発現によってNF-kBの活性化がもたらされ、そして、キナーゼ活性を有しないNIKのドミナントネガティブ形態は、TNF及びIL-1の処理に応答するNF-kBの活性化を阻害することができた。したがって、NIKは、NF-kBシグナル伝達経路の重要な要素として同定されている。ガン細胞におけるNF-kBシグナル伝達経路をブロックすると、このような細胞の増殖を停止させるか、死滅させるか又は他の抗ガン療法の作用に対するこのような細胞の感受性をより高めることができることが、科学的な研究によって示されている。更に、NIKは、多くの炎症性病態(特に、ループス(全身性エリテマトーデスを含む)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎及び喘息等)において役割を果たすTNFRSF受容体の非古典的なNF-kBシグナル下流にとって必要である。したがって、NIKを阻害し、それによって、NF-kBシグナル伝達経路の非所望の又は過剰な活性化を阻害するか、弱めるか又は少なくすることが可能な有機化合物は、NF-kBシグナル伝達のこのような非所望の又は過剰な活性化がみられる疾患及び障害を処置するための治療有益性を有し得る。
NIKキナーゼの阻害剤である4-アルキニル-4-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン化合物、これら化合物のうちの1個以上を含有する組成物、並びにNIKキナーゼによって媒介される疾患(ガン及び炎症性疾患等)を処置するための方法が開示される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
Qは、N又はCであり、ここで、QがNである場合、A1とQとの間の結合は二重結合ではなく、かつQとA4との間の結合は二重結合ではなく;
A1は、NR1、N、S、CR1又はCHR1であり;
A2は、NR2、N、O、S、CR2又はCHR2であり;
A3は、N又はCであり;
A4は、Nであるが;
ただし、(i)~(iii):
(i)A1は、NR1又はNである、(ii)A2は、NR2又はNである、及び(iii)A3は、Nである、
のうちの2個以下に当てはまり;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C3アルコキシ及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R1の前記C1-C3アルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、C1-C3アルコキシ又は3~11員のヘテロシクリルによって置換されており;R1の前記C3-C7シクロアルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されており;R1の前記C1-C3アルコキシは、場合によりF、OH、CN又はSHによって置換されており;そして、R1の前記3~11員のヘテロシクリルは、場合によりF、OH、CN、SH、CF3又はC1-C3アルキルによって置換されており;
各R2は、独立して、H、NRaRb、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R2の前記C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルは、場合によりRcによって置換されているか;又は
R1及びR2は、これらが結合している原子と共に、C3-C7シクロアルキル、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりRdによって置換されており;
各R4a及びR4bは、独立して、H又はFであり;
R5は、C1-C6アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり、R5の前記C1-C6アルキル及びC3-C4シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、OH又はC1-C6アルコキシによって置換されており;
各A5、A6、A7及びA8は、独立して、N又はCR6であるが、ただし、A5、A6、A7及びA8のうちの少なくとも3個は、独立して、CR6であり;
各R6は、独立して、H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及びN3からなる群から選択され;
Raは、H、及び場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されているC1-C6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C(O)Rg、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Rbは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよく;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、ハロゲン、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、オキソ、-(X1)0-1-C1-C6アルキル、-(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C6-C10アリール、-C(=O)(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-C(=O)(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及び-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)からなる群から選択され;X1は、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6アルキレンオキシ、C3-C7シクロアルキレン、3~11員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され;R1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキレン)C1-C6アルキル、3~11員のヘテロシクリル、(3~11員のヘテロシクリレン)C1-C6アルキル、フェニル及び(C6-C10アリーレン)C1-C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、N、O及びSから選択される0~3個の更なるヘテロ原子を含む3~11員のヘテロシクリルを形成し;Y1は、O、NR1c又はSであり、R1cは、H又はC1-C6アルキルであり;R1a、R1b及びR1cを含むRc又はRd置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、オキソ、C1-C6アルキル、-(C2-C6アルキニレン)-(3~11員のヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、場合によりReによって置換されている))、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C3-C7シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、-C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-C(=O)N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6アルキル、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(H)C(=O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(=O)OC1-C6(ハロ)アルキル、-S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(H)S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)S(O)1-2C1-C6アルキル、-S(O)0-1N(H)(C1-C6アルキル)、-S(O)0-1N(C1-C6アルキル)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C7シクロアルキル、-C(=NOH)C1-C6アルキル、-C(=NOC1-C6アルキル)C1-C6アルキル、-NHC(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6アルキル、-OC(=O)OC1-C6アルキル、-OP(=O)(OC1-C6アルキル)2、-SC(=O)OC1-C6アルキル及び-SC(=O)N(C1-C6アルキル)2からなる群から選択される0~4個のRf置換基によって更に置換されており、Rfの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており;
Reは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル及びオキソからなる群から選択され;そして、
Rgは、C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、Rgの前記C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよい)
が提供される。
(式中、環A、A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、R4a、R4b及びR5は、式(I)について定義されるとおりである)
で示される化合物である。
(式中、環A、A1、A2、A3、R4a、R4b及びR5は、式(I)について定義されるとおりであり、nは、0、1又は2であり、そして、各R6は、独立して、F、Cl、OCH3、CH3及びCF3からなる群から選択される)
で示される化合物である。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
A1は、NR1又はCR1であり;
A2は、NR2、S又はCR2であり;
A3は、N又はCであるが;
ただし、(i)~(iii):
(i)A1は、NR1である、(ii)A2は、NR2である、及び(iii)A3は、Nである、
のうちの1個以下に当てはまり;
各R1は、独立して、-NRaRb;場合によりF、OH、CN、SH又はC1-C3アルコキシによって置換されているC1-C3アルキルであるか;又はR2(存在する場合)及びこれらが結合している原子と共に、場合によりRdによって置換されている6員ヘテロシクリルを形成し;
各R2は、独立して、存在しないか、又はR1及びこれらが結合している原子と共に、場合によりRdによって置換されている6員ヘテロシクリルを形成し;
nは、0又は1であり;
R6は、存在する場合、ハロであり;
各Ra及びRbは、独立して、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;そして、
各Rdは、独立して、場合によりハロゲンによって置換されているC1-C6アルキル、及び場合によりハロゲンによって置換されているC1-C6アルコキシからなる群から選択される)
が提供される。
本発明は、とりわけ、式(I)で示される化合物及びそれらの変形体(例えば、式(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)又は(Da-2)で示される化合物、式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)又は(Da-2)で示される化合物を含む医薬組成物、並びにNF-kBシグナル伝達経路の非所望の又は過剰な活性化に関連する疾患及び障害(例えば、ガン、線維性病態、炎症性病態又は自己免疫疾患)の処置におけるこのような化合物及び組成物の使用方法を提供する。
である。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
Qは、N又はCであり、ここで、QがNである場合、A1とQとの間の結合は二重結合ではなく、かつQとA4との間の結合は二重結合ではなく;
A1は、NR1、N、S、CR1又はCHR1であり;
A2は、NR2、N、O、S、CR2又はCHR2であり;
A3は、N又はCであり;
A4は、Nであり;そして、
A1~A4のうちの1、2又は3個は、Nであり、
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C3アルコキシ及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R1の前記C1-C3アルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、C1-C3アルコキシ又は3~11員のヘテロシクリルによって置換されており;R1の前記C3-C7シクロアルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されており;R1の前記C1-C3アルコキシは、場合によりF、OH、CN又はSHによって置換されており;そして、R1の前記3~11員のヘテロシクリルは、場合によりF、OH、CN、SH、CF3又はC1-C3アルキルによって置換されており;
各R2は、独立して、H、NRaRb、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R2の前記C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルは、場合によりRcによって置換されているか;又は
R1及びR2は、これらが結合している原子と共に、C3-C7シクロアルキル、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりRdによって置換されており;
各R4a及びR4bは、独立して、H又はFであり;
R5は、C1-C6アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり、R5の前記C1-C6アルキル及びC3-C4シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、OH又はC1-C6アルコキシによって置換されており;
各A5、A6、A7及びA8は、独立して、N又はCR6であるが、ただし、A5、A6、A7及びA8のうちの少なくとも3個は、独立して、CR6であり;
各R6は、独立して、H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及びN3からなる群から選択され;
Raは、H、及び場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されているC1-C6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C(O)Rg、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Rbは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよく;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、ハロゲン、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、オキソ、-(X1)0-1-C1-C6アルキル、-(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C6-C10アリール、-C(=O)(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-C(=O)(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及び-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)からなる群から選択され;X1は、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6アルキレンオキシ、C3-C7シクロアルキレン、3~11員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され;R1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキレン)C1-C6アルキル、3~11員のヘテロシクリル、(3~11員のヘテロシクリレン)C1-C6アルキル、フェニル及び(C6-C10アリーレン)C1-C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、N、O及びSから選択される0~3個の更なるヘテロ原子を含む3~11員のヘテロシクリルを形成し;Y1は、O、NR1c又はSであり、R1cは、H又はC1-C6アルキルであり;R1a、R1b及びR1cを含むRc又はRd置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、オキソ、C1-C6アルキル、-(C2-C6アルキニレン)-(3~11員のヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、場合によりReによって置換されている))、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C3-C7シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、-C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-C(=O)N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6アルキル、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(H)C(=O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(=O)OC1-C6(ハロ)アルキル、-S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(H)S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)S(O)1-2C1-C6アルキル、-S(O)0-1N(H)(C1-C6アルキル)、-S(O)0-1N(C1-C6アルキル)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C7シクロアルキル、-C(=NOH)C1-C6アルキル、-C(=NOC1-C6アルキル)C1-C6アルキル、-NHC(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6アルキル、-OC(=O)OC1-C6アルキル、-OP(=O)(OC1-C6アルキル)2、-SC(=O)OC1-C6アルキル及び-SC(=O)N(C1-C6アルキル)2からなる群から選択される0~4個のRf置換基によって更に置換されており、Rfの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており;
Reは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル及びオキソからなる群から選択され;そして、
Rgは、C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、Rgの前記C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよい)
を提供する。
(i)A1は、NR1又はNである、(ii)A2は、NR2又はNである、及び(iii)A3は、Nである、
のうちの2個以下に当てはまる。幾つかの実施態様では、前記化合物は、式(I)で示されるが、ただし、(iv)~(vi):
(iv)A1は、S、CR1又はCHR1である;(v)A2は、O、S、CR2又はCHR2である;及び(vi)A3は、Cである、
のうちの少なくとも1個に当てはまる。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
A1は、NR1、N、S、CR1又はCHR1であり;
A2は、NR2、N、O、S、CR2又はCHR2であり;
A3は、N又はCであり;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C3アルコキシ及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R1の前記C1-C3アルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、C1-C3アルコキシ又は3~11員のヘテロシクリルによって置換されており;R1の前記C3-C7シクロアルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されており;R1の前記C1-C3アルコキシは、場合によりF、OH、CN又はSHによって置換されており;そして、R1の前記3~11員のヘテロシクリルは、場合によりF、OH、CN、SH、CF3又はC1-C3アルキルによって置換されており;
各R2は、独立して、H、NRaRb、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R2の前記C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルは、場合によりRcによって置換されているか;又は
R1及びR2は、これらが結合している原子と共に、C3-C7シクロアルキル、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりRdによって置換されており;
各R4a及びR4bは、独立して、H又はFであり;
R5は、C1-C6アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり、R5の前記C1-C6アルキル及びC3-C4シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、OH又はC1-C6アルコキシによって置換されており;
各A5、A6、A7及びA8は、独立して、N又はCR6であるが、ただし、A5、A6、A7及びA8のうちの少なくとも3個は、独立して、CR6であり;
各R6は、独立して、H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及びN3からなる群から選択され;
Raは、H、及び場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されているC1-C6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C(O)Rg、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Rbは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよく;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、ハロゲン、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、オキソ、-(X1)0-1-C1-C6アルキル、-(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C6-C10アリール、-C(=O)(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-C(=O)(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及び-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)からなる群から選択され;X1は、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6アルキレンオキシ、C3-C7シクロアルキレン、3~11員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され;R1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキレン)C1-C6アルキル、3~11員のヘテロシクリル、(3~11員のヘテロシクリレン)C1-C6アルキル、フェニル及び(C6-C10アリーレン)C1-C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、N、O及びSから選択される0~3個の更なるヘテロ原子を含む3~11員のヘテロシクリルを形成し;Y1は、O、NR1c又はSであり、R1cは、H又はC1-C6アルキルであり;R1a、R1b及びR1cを含むRc又はRd置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、オキソ、C1-C6アルキル、-(C2-C6アルキニレン)-(3~11員のヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、場合によりReによって置換されている))、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C3-C7シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、-C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-C(=O)N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6アルキル、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(H)C(=O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(=O)OC1-C6(ハロ)アルキル、-S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(H)S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)S(O)1-2C1-C6アルキル、-S(O)0-1N(H)(C1-C6アルキル)、-S(O)0-1N(C1-C6アルキル)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C7シクロアルキル、-C(=NOH)C1-C6アルキル、-C(=NOC1-C6アルキル)C1-C6アルキル、-NHC(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6アルキル、-OC(=O)OC1-C6アルキル、-OP(=O)(OC1-C6アルキル)2、-SC(=O)OC1-C6アルキル及び-SC(=O)N(C1-C6アルキル)2からなる群から選択される0~4個のRf置換基によって更に置換されており、Rfの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており;
Reは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル及びオキソからなる群から選択され;そして、
Rgは、C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、Rgの前記C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよい)
として更に定義される。
(i)A1は、NR1又はNである、(ii)A2は、NR2又はNである、及び(iii)A3は、Nである、
のうちの2個以下に当てはまる。幾つかの実施態様では、前記化合物は、式(II)で示されるが、ただし、(iv)~(vi):
(iv)A1は、S、CR1又はCHR1である;(v)A2は、O、S、CR2又はCHR2である;及び(vi)A3は、Cである、
のうちの少なくとも1個に当てはまる。
の環状基(式中、アスタリスクは、環Aに対する環縮合点を示す)を形成し、そして、各環状基は、場合によりRdによって置換されている。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
A1は、NR1又はCR1であり;
A2は、NR2、S又はCR2であり;
A3は、N又はCであり;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C3アルコキシ及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R1の前記C1-C3アルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、C1-C3アルコキシ又は3~11員のヘテロシクリルによって置換されており;R1の前記C3-C7シクロアルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されており;R1の前記C1-C3アルコキシは、場合によりF、OH、CN又はSHによって置換されており;そして、R1の前記3~11員のヘテロシクリルは、場合によりF、OH、CN、SH、CF3又はC1-C3アルキルによって置換されており;
各R2は、独立して、H、NRaRb、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R2の前記C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルは、場合によりRcによって置換されているか;又は
R1及びR2は、これらが結合している原子と共に、C3-C7シクロアルキル、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりRdによって置換されており;
各R4a及びR4bは、独立して、H又はFであり;
R5は、C1-C6アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり、R5の前記C1-C6アルキル及びC3-C4シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、OH又はC1-C6アルコキシによって置換されており;
nは、0、1、2、3又は4であり;
各R6は、独立して、H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及びN3からなる群から選択され;
Raは、H、及び場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されているC1-C6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C(O)Rg、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Rbは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよく;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、ハロゲン、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、オキソ、-(X1)0-1-C1-C6アルキル、-(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C6-C10アリール、-C(=O)(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-C(=O)(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及び-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)からなる群から選択され;X1は、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6アルキレンオキシ、C3-C7シクロアルキレン、3~11員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され;R1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキレン)C1-C6アルキル、3~11員のヘテロシクリル、(3~11員のヘテロシクリレン)C1-C6アルキル、フェニル及び(C6-C10アリーレン)C1-C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、N、O及びSから選択される0~3個の更なるヘテロ原子を含む3~11員のヘテロシクリルを形成し;Y1は、O、NR1c又はSであり、R1cは、H又はC1-C6アルキルであり;R1a、R1b及びR1cを含むRc又はRd置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、オキソ、C1-C6アルキル、-(C2-C6アルキニレン)-(3~11員のヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、場合によりReによって置換されている))、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C3-C7シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、-C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-C(=O)N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6アルキル、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(H)C(=O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(=O)OC1-C6(ハロ)アルキル、-S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(H)S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)S(O)1-2C1-C6アルキル、-S(O)0-1N(H)(C1-C6アルキル)、-S(O)0-1N(C1-C6アルキル)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C7シクロアルキル、-C(=NOH)C1-C6アルキル、-C(=NOC1-C6アルキル)C1-C6アルキル、-NHC(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6アルキル、-OC(=O)OC1-C6アルキル、-OP(=O)(OC1-C6アルキル)2、-SC(=O)OC1-C6アルキル及び-SC(=O)N(C1-C6アルキル)2からなる群から選択される0~4個のRf置換基によって更に置換されており、Rfの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており;
Reは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル及びオキソからなる群から選択され;そして、
Rgは、C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、Rgの前記C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよい)
として更に定義される。
(i)A1は、NR1である;(ii)A2は、NR2である;及び(iii)A3は、Nである、
のうちの2個以下に当てはまる。幾つかの実施態様では、前記化合物は、式(A)で示されるが、ただし、(iv)~(vi):
(iv)A1は、CR1である;(v)A2は、S又はCR2である;及び(vi)A3は、Cである、
のうちの少なくとも1個に当てはまる。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b、R5、R6及びnは、式(A)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b、R5、R6及びnは、式(A)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b、R5、R6及びnは、式(A)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b及びR5は、式(A)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b及びR5は、式(B)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b及びR5は、式(B)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b及びR5は、式(B)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
A1は、NR1又はCR1であり;
A2は、NR2、S又はCR2であり;
A3は、N又はCであるが;
ただし、(i)~(iii):
(i)A1は、NR1である、(ii)A2は、NR2である、及び(iii)A3は、Nである、
のうちの1個以下に当てはまり;
各R1は、独立して、-NRaRb;場合によりF、OH、CN、SH又はC1-C3アルコキシによって置換されているC1-C3アルキルであるか;又はR2(存在する場合)及びこれらが結合している原子と共に、場合によりRdによって置換されている6員ヘテロシクリルを形成し;
各R2は、独立して、存在しないか、又はR1及びこれらが結合している原子と共に、場合によりRdによって置換されている6員ヘテロシクリルを形成し;
nは、0又は1であり;
R6は、存在する場合、ハロであり;
各Ra及びRbは、独立して、H及びC1-C6アルキルからなる群から選択され;そして、
各Rdは、独立して、場合によりハロゲンによって置換されているC1-C6アルキル、及び場合によりハロゲンによって置換されているC1-C6アルコキシからなる群から選択される)
を提供する。
(i)A1は、NR1である;(ii)A2は、NR2である;及び(iii)A3は、Nである、
のうちの1個以下に当てはまることが理解される。また、式(C)で示される化合物では、(iv)~(vi):
(iv)A1は、CR1である;(v)A2は、S又はCR2である;及び(vi)A3は、Cである、
のうちの少なくとも2個に当てはまることが理解される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R6及びnは、式(C)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R6及びnは、式(C)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2、A3、R6及びnは、式(C)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2及びA3は、式(C)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2及びA3は、式(D)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2及びA3は、式(D)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩(式中、A1、A2及びA3は、式(D)について定義されるとおりである)、或いはその任意の変形体として更に定義される。
の環状基(式中、アスタリスクは、環Aに対する環縮合点を示す)を形成し、そして、各環状基は、場合によりRdによって置換されている
からなる群から選択される。
(式中、Q、A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、R4a、R4b及びR5は、上に定義されるとおりである)
で示される化合物を調製する方法であって、
(i)式(I-1):
(式中、Xは、-Cl、-Br、-I、-OS(O)2CF3(即ち、-OTf)、-OC(O)CH3(即ち、-OAc)、-OS(O)2CH3(即ち、-OMs)、-OS(O)2(CH3C6H4)(即ち、-OTs)又は-N2 +(即ち、ジアゾニウム)であり;そして、LGは、脱離基である)
で示される化合物を、式(I-2):
で示される化合物と反応させて、式(I-3)
で示される化合物を形成することと、
(ii)式(I-3)で示される化合物を式(I)で示される化合物に変換することと
を含む、方法が提供される。
(i)式(I-4):
(式中、R4a、R4b及びR5は、上に定義されるとおりである)
で示される化合物をビス(トリメチルシリル)ペルオキシドと反応させて、式(I-5):
で示される化合物を形成する工程と、
(ii)式(I-5)で示される化合物を式(I-2)で示される化合物に変換する工程と
を更に含む。
(式中、A1、A2、A3、R4a、R4b、R5、R6及びnは、上に定義されるとおりである)
で示される化合物を調製する方法であって、
(i)式(A-1):
(式中、Xは、-Cl、-Br、-I、-OS(O)2CF3(即ち、-OTf)、-OC(O)CH3(即ち、-OAc)、-OS(O)2CH3(即ち、-OMs)、-OS(O)2(CH3C6H4)(即ち、-OTs)又は-N2 +(即ち、ジアゾニウム)であり;そして、LGは、脱離基である)
で示される化合物を、式(A-2):
で示される化合物と反応させて、式(A-3):
で示される化合物を形成することと、
(ii)式(A-3)で示される化合物を式(A)で示される化合物に変換することと
を含む、方法も提供される。
(i)式(A-4):
(式中、R4a、R4b及びR5は、上に定義されるとおりである)
で示される化合物をビス(トリメチルシリル)ペルオキシドと反応させて、式(A-5):
で示される化合物を形成する工程と、
(ii)式(I-5)で示される化合物を式(A-2)で示される化合物に変換する工程と
を更に含む。
(式中、A1、A2、A3、R6及びnは、上に定義されるとおりである)
で示される化合物を調製する方法であって、
(i)式(C-1):
(式中、Xは、-Cl、-Br、-I、-OS(O)2CF3(即ち、-OTf)、-OC(O)CH3(即ち、-OAc)、-OS(O)2CH3(即ち、-OMs)、-OS(O)2(CH3C6H4)(即ち、-OTs)又は-N2 +(即ち、ジアゾニウム)であり;そして、LGは、脱離基である)
で示される化合物を、式(C-2):
で示される化合物と反応させて、式(C-3):
で示される化合物を形成することと、
(ii)式(C-3)で示される化合物を式(C)で示される化合物に変換することと
を含む、方法が提供される。
(i)式(1):
で示される化合物をビス(トリメチルシリル)ペルオキシドと反応させて、式(2):
で示される化合物を形成する工程と、
(ii)式(2)で示される化合物を式(C-2)で示される化合物に変換する工程と
を更に含む。
炭酸ナトリウムの水中溶液(79mL、79mmol、1mol/L)及びジ炭酸ジ-tert-ブチル(9060mg、41.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(4410mg、36.9mmol)の水及びテトラヒドロフラン混合物(1:1、90mL)中溶液に同時に滴加した。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、濃縮した。ヘプタン中 20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム(40g)で残渣を精製して、標題化合物(6230mg(92%))を得た。LC-MS (ES、m/z):367 [2M+H]+。
ジオキソルテニウム水和物(2055mg、13.6mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(36.4g、170mmol)の水(500mL)中溶液を、4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-カルボン酸tert-ブチル(6230mg、34.0mmol)の酢酸エチル(650mL)中混合物に少しずつ添加した。混合物を20時間激しく撹拌した。黒色の沈殿物を濾取し、濾液を5%Na2S2O3水溶液(250mL)と混合し、そして、有機層を分離した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。静置時に残渣(重い油状物)が固化して、標題化合物(5557mg(83%))を得た。LC-MS (ES、m/z):142 [M-i-ブチレン+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.52 (dt, J = 18.8, 1.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.49 - 0.40 (m, 1H)。
HClのジオキサン中溶液(20mL、80mmol、4.0mol/L)を、3-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-カルボン酸tert-ブチル(1973mg、10.0mmol)のジクロロメタン(40mL)中の撹拌溶液に滴加した。CO2の発生が終了した後、2時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、そして、再度濃縮した。この操作を更に2回繰り返して、標題化合物(946mg(97%))を得た。LC-MS (ES、m/z):195 [2M+H]+。
4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(900mg、9.3mmol)及び炭酸セシウム(5120mg、15.7mmol)のアセトニトリル(40mL)中混合物を15分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(0.87mL、14mmol)を懸濁液に添加した。混合物を、密閉したバイアル内において70~80℃で12時間加熱した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、そして、濾過した。減圧中で濾液を濃縮して、標題化合物(873mg(85%))を得た。LC-MS (ES、m/z):223 [2M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.36 (dt, J = 17.8, 1.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.34 - 0.31 (m, 1H)。
テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(7.5mL、7.5mmol、1mol/L)を、-76℃で4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(556mg、5.0mmol)及びビス(トリメチルシリル)ペルオキシド(3.3mL、15mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中混合物に滴加した。混合物をこの温度で1時間撹拌し、-30℃まで加温するにまかせ、そして、この温度で1時間放置した。混合物を1M HCl水溶液でクエンチし、そして、30分間撹拌した。得られた混合物をペンタンで3回抽出した。飽和NaHCO3水溶液を添加することによって水層をpH7まで中和化し、そして、減圧中で濃縮乾固した。乾燥残渣をジクロロメタンで抽出し、濾過し、そして、濾液を濃縮して、黄色がかった油状物として標題化合物(498mg(78%))を得、静置して結晶化させた。LC-MS (ES、m/z):255 [2M+H]+、128 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 3.12 -3.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 1H)。
デス-マーチンペルヨージナン(1994mg、4.7mmol)を、2-ヒドロキシ-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(498mg、3.9169mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に少しずつ添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧中で濃縮し、残留酢酸を2回ヘプタンと共エバポレーション(coevaporated)し、そして、半固形状の残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、濾過し、そして、ヘプタン中 0~100%酢酸エチルの勾配で溶離するカラム(24g)にロードして、標題化合物(320mg(65%))を得た。LC-MS (ES、m/z):251 [2M+H]+、126 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。
4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオン(318mg、2.5mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中溶液を、-76℃でテトラヒドロフラン中のブロモ(エチニル)マグネシウム(10.0mL、5mmol、0.5mol/L)に滴加した。混合物を1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(5mL)で混合物をクエンチし、そして、周囲温度まで加温した後、酢酸エチル(10mL)で4回抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、そして、濃縮して、ジアステレオマーの混合物(NMRによれば3:1)として標題化合物(213mg(55%))を得た。LC-MS (ES、m/z):303 [2M+H]+、152 [M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージし、そして、維持した5000mLの4つ口丸底フラスコに、N-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩のジクロロメタン(3000mL)中溶液(90g、836.57mmol、1.00当量)を入れ、続いて、氷/塩浴中で撹拌しながら、トリエチルアミン(295.9g、2.92mol、3.50当量)を滴加した。これに、-20℃で撹拌しながら、2-クロロアセチルクロリド(103.2g、913.74mmol、1.10当量)を滴加した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水/氷浴で冷却し、次いで、水(1000mL)を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(2×1000mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用して、明黄色の油状物として2-クロロ-N-シクロプロピル-N-メチルアセトアミド(110g(89%))を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.32 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 4H)。
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、そして、維持した3000mLの4つ口丸底フラスコに、2-クロロ-N-シクロプロピル-N-メチルアセトアミド(22.2g、150.40mmol、1.00当量)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(2.6g、4.48mmol、0.03当量)、(3aR,8aR)-4,4,8,8-テトラキス(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2,2-ジメチル-6-フェニルテトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e][1,3,2]ジオキサホスフェピン(9.2g、9.02mmol、0.06当量)、アダマンタン-1-カルボン酸(810mg、4.49mmol、0.03当量)、Cs2CO3(73.5g、225mmol、1.50当量)、4Å分子篩(22.2g)及びトルエン(1500mL)を入れた。得られた混合物を油浴中において70℃で一晩撹拌した。この反応を3回繰り返した。反応混合物を室温まで冷却した。固形物を濾取し、そして、酢酸エチル(1×2L)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を減圧下(10mmHg)での蒸留によって精製し、そして、80℃で画分を収集して、明黄色の液状物として2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(51g(76%))を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 2.99- 2.96(m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (d, J = 18.0, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 0.89 - 0.85(m, 1H), 0.32 - 0.29 (m, 1H)。
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、そして、維持した1000mLの3つ口丸底フラスコに、2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(11g、98.97mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(500mL)を入れ、続いて、-30℃で撹拌しながら、リチウムジイソプロピルアミド(75mL、1.50当量)を1時間で滴加した。これに、-30℃で撹拌しながら、(メタンスルホニルスルファニル)メタン(19g、150.56mmol、1.50当量)を2時間で滴加した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。この反応を3回繰り返した。反応混合物を水/氷浴で冷却し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(800mL)を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し、そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用して、黄色の油状物として2-メチル-4,4-ビス(メチルスルファニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(44g(55%))を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 3.21-3.14 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.79 - 0.82 (m, 1H)。
窒素の不活性雰囲気でパージし、そして、維持した3Lの4つ口丸底フラスコに、2-メチル-4,4-ビス(メチルスルファニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(22g、108.20mmol、1.00当量)及びアセトニトリル(2000mL)、水(200mL)を入れ、続いて、(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(92.9g、216.03mmol、2.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を氷/塩浴中において0℃で2時間撹拌した。この反応を1回繰り返した。次いで、飽和NaHCO3水溶液(1000mL)を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液をクロロホルム(4×1L)で抽出し、そして、有機層を合わせ、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用して、明黄色の固形物として2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4-ジオン(19g(70%))を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H)。
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、そして、維持した1000mLの3つ口丸底フラスコに、ブロモ(エチニル)マグネシウム(0.5M)(256mL)を入れ、続いて、-78℃で撹拌しながら、2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4-ジオン(8g、63.94mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を滴加し、次いで、同温度で1時間撹拌した。得られた溶液を、液体窒素浴中において-78~0℃で4時間撹拌した。この反応を1回繰り返した。反応混合物を-30℃まで冷却した。次いで、飽和NH4Cl水溶液(400mL)を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させることによって精製して、明黄色の固形物として4-エチニル-4-ヒドロキシ-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(17g(88%))を得た。LC-MS (ES、m/z):303 [2M+H]+、152 [M+H]+。
1-(3-(((1R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミドの合成。
1-(3-ブロモフェニル)ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(国際公開第2015/025025号を参照)(150mg、0.45mmol)、2-エチニル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(106mg、0.70mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(51mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(0.39mL、2.8mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)中混合物を脱気し、密閉バイアル中で95℃にて1時間加熱した。混合物を水で混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を1%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル 0~100%の勾配で溶離する12gのシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(143mg(79%))をジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (ES、m/z):403 [M+H]+。
1-[3-[2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-3-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)エチニル]フェニル]ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(143mg、0.36mmol)とメタノール中の飽和アンモニア(6ml)との混合物を、密閉バイアル中で60℃にて12時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、残留物をメタノール中に再溶解し、再び濃縮して、標題化合物(134mg(97%))をジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (ES、m/z):388 [M+H]+。
ジアステレオマーの混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によるキラル分離に付して、4つの個々の異性体を得た。
3-(3-(((1R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボキサミドの合成。
1-ブロモ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(200mg、0.743mmol)、(3-トリメチルシリルフェニル)ボロン酸(174mg、0.896mmol)、1.0M Cs2CO3水溶液(0.75mL、0.75mmol)及び1.0M Cs2CO3水溶液(0.75mL、0.75mmol)のアセトニトリル(6mL)中の脱気した混合物を、密閉バイアル中で80℃にて3時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル 0~80%の勾配で溶離する24gのシリカゲルカラムで精製して、1-(3-(トリメチルシリル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(163mg(65%))を得た。
1M ジクロロメタン中のヨードクロリド(D、2.4mL、2.4mmol)を、1-(3-トリメチルシリルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(163mg、0.482mmol)のジクロロメタン中溶液に加えた。混合物を18時間放置し、5%Na2S2O5水溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル 0~80%の勾配で溶離する12gのシリカゲルカラムで精製して、1-(3-ヨードフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(185mg(97%))を得た。LC-MS (ES、m/z):393 [M+H]+。
この化合物を、実施例1及び2、工程1について記載したものと同様の手順により得、1-(3-((4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(147mg(75%))を得た。LC-MS (ES、m/z):416 [M+H]+。
この化合物を、実施例1及び2、工程2について記載したものと同様の手順により得、標題化合物(133mg(97.2%))を立体異性体の混合物として得た。混合物をキラルSFC分離に付して、4つの立体異性体を得た:
1-(3-(((1R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)-7-メトキシイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミドの合成。
立体異性体の混合物を、実施例3、工程1及び2のように同じ反応シーケンスに従い、そして、工程1において1-ブロモ-7-メトキシイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルを出発物質として用いて、2工程で調製した。上記混合物をキラルSFC分離に付して、4つの立体異性体を得た:
SFC分取条件:装置:SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC);カラム:Chiralpak ID(150×21.1mm、5μm);方法:アイソクラチック(45%移動相B);移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.1%NH4OHを含むメタノール;流速:70mL/min;圧力:100bars;温度:40℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性(例えば、NMRデータ、及び分析SFCの保持時間)により同定され、それらのそれぞれの絶対配置は、NIK阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた(X線結晶解析では確認しなかった)。
3-(3-(((1R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボキサミドの合成。
3-(3-((4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸エチルを、工程1において出発物質として3-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸エチルを用いて、実施例3、工程1及び2のように同じ反応シーケンスに従って2工程で調製した。
1-[3-[2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-3-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)エチニル]フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(147mg、0.354mmol)と1M LiOH水溶液(0.88mL、0.88mmol)とのメタノール(4ml)中混合物を、18時間撹拌した。得られた混合物をpH4に酸性化し、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の粗残留物(170mg、100%)を得、これを更に精製することなく用いた。LC-MS (ES、m/z):386 [M-H]-、388 [M+H]+。
HATU(200mg、0.526mmol)を、3-[3-[2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-3-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)エチニル]フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸(170mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(0.327mL、2.35mmol)及び微粉化した塩化アンモニウム(101mg、1.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の撹拌した混合物に加えた。混合物を4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を5%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する4gのシリカゲルカラムで精製した。集めた画分が、立体異性体の混合物として標題化合物(95mg(57%))を与えた。
SFC分取条件:装置:SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC);カラム:Chiralpak IA(250×21.1mm、5μm);方法:アイソクラチック(40%移動相B);移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.1%NH4OHを含むメタノール;流速:70mL/min;圧力:100bars;温度:40℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性により同定され(例えば、NMRデータ、及び分析SFCの保持時間)、それらのそれぞれの絶対配置は、NIK阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた(X線結晶解析では確認しなかった)。
5-アミノ-2-(3-(((1R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-イル)エチニル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミドの合成。
炭酸tert-ブトキシカルボニル tert-ブチル(tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate)(476mg、2.18mmol)の溶液を、2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸メチル(633mg、1.88mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.2mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(25mg、0.20463mmol)のジクロロメタン(20ml)中懸濁液に滴加した。混合物を3時間撹拌し、濃縮し、そして、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を5%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中のiPrOAcの勾配で溶離する12gのシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(633mg、94.7%)を得た。LC-MS (ES、m/z):337 [M+H]+。
標題化合物を、実施例3、工程1のような手順に従って調製し、出発物質として2-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール-4-カルボン酸メチルを用いて、185mg(73.7%)を得た。LC-MS (ES、m/z):407 [M+H]+。
標題化合物を、実施例3、工程2のような手順に従って調製し、出発物質として5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(トリメチルシリル)フェニル)チアゾール-4-カルボン酸メチルを用いて、140mg(66.8%)を得た。LC-MS (ES、m/z):461 [M+H]+。
標題化合物を、実施例1及び2、工程1について記載したものと同様の手順により得、112mg(76.2%)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS (ES、m/z):484 [M+H]+。
標題化合物を、実施例1及び2、工程2について記載したものと同様の手順により得、102mg(94%)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS (ES、m/z):469 [M+H]+。
標題化合物を、以下のような脱保護手順により得た:塩化水素(4mL、16mmol、4.0mol/L)のジオキサン中溶液を、N-[4-カルバモイル-2-[3-[2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-3-オキソ-4-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)エチニル]フェニル]チアゾール-5-イル]カルバミン酸tert-ブチル(102mg、0.22mmol)のジクロロメタン(6ml)中溶液に加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮し、そして、飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物(51mg(63%))をジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (ES、m/z):369 [M+H]+。
SFC分取条件:装置:SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC);カラム:Chiralpak IA(250×21.1mm、5μm);方法:アイソクラチック(40%移動相B);移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.1%NH4OHを含むメタノール;流速:70mL/min;圧力:100bars;温度:40℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性(例えば、NMRデータ、及び分析SFCの保持時間)により同定され、それらのそれぞれの絶対配置は、NIK阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた(X線結晶解析では確認しなかった)。
核因子-カッパB(NF-kB)誘導性キナーゼ(NIK)がアデノシン-5’-トリホスファート(ATP)の加水分解を触媒する能力を、Transcreener ADP(アデノシン-5’-ジホスファート)アッセイ(BellBrook Labs)を用いてモニタリングした。バキュロウイルスに感染した昆虫細胞発現系由来の精製されたNIK(0.5nM)を、10mM MgCl2、2mM ジチオスレイトール、10μM ATP、0.01%Triton X-100、0.1%ウシ血液由来のガンマ-グロブリン、1%ジメチルスルホキシド(DMSO)、7μg/mL ADP抗体及び5nM ADP-MR121 633トレーサを含有する50mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸バッファ(pH7.2)中で1~3.5時間、試験化合物と共にインキュベートした。20mM 2,2’,2’’,2’’’-(エタン-1,2-ジイルジニトリロ)四酢酸及び0.01%Brij 35を添加することによって反応物をクエンチした。抗体に結合したトレーサが、NIK反応中に生成されたADPによって置き換えられ、これは、Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus reader(Evotec AG)を用いた633nmにおけるレーザ励起によって測定された蛍光偏光を減少させる。強結合の潜在力を明らかにするモリソン二次方程式を用いて、そして、また、競合的阻害を明らかにする変換係数及びそのミカエリス定数(Km)に対するアッセイで使用される基質の濃度を適用することによって、活性対阻害剤濃度のプロットからNIK阻害剤についての平衡解離定数(Ki)値を計算する。得られた阻害値(NIK ADP-FP、Ki)を表B1に列挙する。
NIK阻害剤の細胞活性についてモニタリングするために幾つかのアッセイを開発した。
概要。プールされたメスCD-1マウス、オスSprague-Dawleyラット、オスビーグル犬、オスカニクイザル、並びにオス及びメス混合のヒト肝ミクロソームのインキュベーション物を用いて、肝ミクロソームにおける代謝安定性アッセイを実施する。一般的なアッセイ条件は、以下のとおりである。インキュベーション混合物は、リン酸カリウムバッファ(100mM;pH7.4)中のNADPH(1.0mM)を含むか又は含まない肝ミクロソーム(ミクロソームタンパク質 0.5mg/mL)及び試験化合物(1.0μM)からなっており、最終インキュベーション容量は0.25mLであった。NADPH又はバッファを添加することによって反応を開始させ、そして、空気への開放下(open to the air)、水浴中、37℃で振盪する。0、20、40及び60分の時点において、アリコート(50μL)を取り出し、そして、アセトニトリル及び内部標準を含有する終結混合物(100μL)に添加する。次いで、サンプルを2000gで10分間遠心分離する。上清(90μL)を取り出し、水(180μL)と合わせ、そして、LC-MS/MSによって分析する。
概要。凍結保存された、プールされたメスCD-1マウス、オスSprague-Dawleyラット、オスビーグル犬、オスカニクイザル、並びにオス及びメス混合のヒト肝細胞(CellzDirect)を用いて、肝細胞における代謝安定性アッセイを実施する。肝細胞のバイアルを37℃に設定された水浴中で速やかに解凍し、次いで、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、pH7.4で希釈する。細胞を遠心分離によって単離し、プールし、そして、100.0万生存細胞/mLでDMEM中に再懸濁させる。細胞の膜の完全性をトリパンブルー排除によって評価する。試験化合物を、最終濃度 10mMでジメチルスルホキシド中に溶解させる。この試験化合物ストックをDMEM(125μL)中に2μMまで更に希釈し、その後、等容量の106細胞/mL 細胞懸濁液を添加する。試験化合物(最終インキュベーション濃度 1.0μM、0.1%ジメチルスルホキシドを含む)及び細胞(最終濃度 0.5×106細胞/mL)を95%空気/5%CO2雰囲気中、37℃で3時間インキュベートする。0、1、2及び3時間の時点でアリコート(50μL)を取り出し、そして、アセトニトリル及び内部標準を含有する終結混合物(100μL)に添加する。次いで、サンプルを2000gで10分間遠心分離する。上清(90μL)を取り出し、水(180μL)と合わせ、そして、LC-MS/MSによって分析する。
Claims (21)
- 式(A):
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩
(式中、
環Aは、単環又は縮合二環であり;
A1は、NR1、N、S、CR1又はCHR1であり;
A2は、NR2、N、O、S、CR2又はCHR2であり;
A3は、N又はCであり;
ただし、(i)~(iii):
(i)A1は、NR1又はNである、(ii)A2は、NR2又はNである、及び(iii)A3は、Nである、
のうちの2個以下に当てはまり;
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-NHS(O)2-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C3アルコキシ及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R1の前記C1-C3アルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、C1-C3アルコキシ又は3~11員のヘテロシクリルによって置換されており;R1の前記C3-C7シクロアルキルは、場合によりF、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されており;R1の前記C1-C3アルコキシは、場合によりF、OH、CN又はSHによって置換されており;そして、R1の前記3~11員のヘテロシクリルは、場合によりF、OH、CN、SH、CF3又はC1-C3アルキルによって置換されており;
各R2は、独立して、H、NRaRb、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、R2の前記C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルは、場合によりRcによって置換されているか;又は
R1及びR2は、これらが結合している原子と共に、C3-C7シクロアルキル、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択される環式基を形成し、前記環式基は、場合によりRdによって置換されており;
各R4a及びR4bは、独立して、H又はFであり;
R5は、C1-C6アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり、R5の前記C1-C6アルキル及びC3-C4シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、OH又はC1-C6アルコキシによって置換されており;
各R6は、独立して、F、Cl、OCH3、CH3及びCF3からなる群から選択され;
nは、0又は1であり;
Raは、H、及び場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されているC1-C6アルキルからなる群から選択され;
Rbは、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C(O)Rg、フェニル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Rbは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよく;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、ハロゲン、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、オキソ、-(X1)0-1-C1-C6アルキル、-(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C6-C10アリール、-C(=O)(X1)0-1-C3-C10シクロアルキル、-C(=O)(X1)0-1-3~11員のヘテロシクリル、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及び-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)からなる群から選択され;X1は、C1-C6アルキレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6アルキレンオキシ、C3-C7シクロアルキレン、3~11員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され;R1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキレン)C1-C6アルキル、3~11員のヘテロシクリル、(3~11員のヘテロシクリレン)C1-C6アルキル、フェニル及び(C6-C10アリーレン)C1-C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、N、O及びSから選択される0~3個の更なるヘテロ原子を含む3~11員のヘテロシクリルを形成し;Y1は、O、NR1c又はSであり、R1cは、H又はC1-C6アルキルであり;R1a、R1b及びR1cを含むRc又はRd置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、オキソ、C1-C6アルキル、-(C2-C6アルキニレン)-(3~11員のヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、場合によりReによって置換されている))、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C3-C7シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、-C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-C(=O)N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6アルキル、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)(C1-C6アルキル)、-N(H)C(=O)OC1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)C(=O)OC1-C6(ハロ)アルキル、-S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(H)S(O)1-2C1-C6アルキル、-N(C1-C6アルキル)S(O)1-2C1-C6アルキル、-S(O)0-1N(H)(C1-C6アルキル)、-S(O)0-1N(C1-C6アルキル)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C7シクロアルキル、-C(=NOH)C1-C6アルキル、-C(=NOC1-C6アルキル)C1-C6アルキル、-NHC(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6アルキル)C(=O)N(H)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6アルキル、-OC(=O)OC1-C6アルキル、-OP(=O)(OC1-C6アルキル)2、-SC(=O)OC1-C6アルキル及び-SC(=O)N(C1-C6アルキル)2からなる群から選択される0~4個のRf置換基によって更に置換されており、Rfの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており;
Reは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル及びオキソからなる群から選択され;そして、
Rgは、C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、Rgの前記C1-C6アルキル及びC3-C6シクロアルキルは、場合によりC1-C3アルコキシ、F、OH、CN、SH、CH3又はCF3によって置換されていてもよい)。 - A1が、NR1又はCR1である、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- 環Aが、単環であり、
A1が、CR1であり、A2が、Sであり、そして、A3が、Cであり、そして
R1が、NH2である、
請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。 - 環Aが、縮合二環である、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- A1が、NR1又はCR1であり、A2が、NR2又はCR2であり、そして、R1及びR2が、これらが結合している原子と共に、場合によりRdによって置換されている3~11員のヘテロシクリルを形成する、請求項4記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- A1が、CR1であり、A2が、CR2であり、そして、A3が、Nである、請求項5記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- A1が、NR1であり、A2が、CR2であり、そして、A3が、Cである、請求項5記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- A1が、CR1であり、A2が、NR2であり、そして、A3が、Cである、請求項5記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- 各R4a及びR4bが、Hであり、R5が、メチルである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。
- 請求項1~15のいずれか一項記載の化合物或いはその立体異性体、互変異性体、若しくは溶媒和物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1~16のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
- 炎症性病態又は線維性病態を処置するための医薬を調製するための、請求項1~16のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物の使用。
- 炎症性病態が、ループス、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項18記載の使用。
- 患者における炎症性病態又は線維性病態を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項1~16のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物を含む、医薬組成物。
- 炎症性病態が、ループス、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項20記載の医薬組成物。
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