CN109641894B

CN109641894B - 2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法

Info

Publication number: CN109641894B
Application number: CN201780051619.7A
Authority: CN
Inventors: J·J·克劳福德; A·科列斯尼科夫; J·A·冯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-08-24
Filing date: 2017-08-23
Publication date: 2022-09-09
Anticipated expiration: 2037-08-23
Also published as: JP2019528292A; CN109641894A; WO2018037059A1; US20190119274A1; US10550117B2; JP7140751B2; EP3504206A1; EP3504206B1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Q、A₁、A₂、A₃、A₅、A₆、A₇、A₈、R^4a、R^4b和R⁵如本文所定义。式(I)化合物及其药物组合物可用于治疗其中观察到不期望的或过度活化的NF‑kB信号传导的疾病或障碍。

Description

2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2016年8月24号提交的第No.62/379,192号美国临时专利申请的优先权，其公开内容全部以引用方式并入本文。

发明领域

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，尤其2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物，其是NF-kB-诱导型激酶(NIK)抑制剂，可用于治疗癌症、纤维化病症、炎性疾病和其它响应于NIK抑制的病症。

发明背景

NF-kB诱导型激酶(NIK)也被称为MAPK激酶激酶14(MAP3K14)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，MAPK家族的成员。它最初在双杂合筛选系统中被确定为TNF受体(TNFR)相关因子2(TRAF2)的结合配对物，参见Malinin，NL等人，Nature，1997，385:540-4。NIK的过度表达导致NF-kB激活，且缺少激酶活性的NIK的显性失活形式能够响应于TNF和IL-1治疗而抑制NF-kB的激活。因此，NIK已被认为是NF-kB信号通路的重要组成部分。科学研究已经表明，阻断癌症细胞中的NF-kB信号通路可使这些细胞停止增殖、死亡或对其它抗癌症疗法的作用更为敏感。此外，NIK是TNFRSF受体的非标准型NF-kB信号下游所必需的，所述受体在许多炎性病症中都发挥作用，如尤其狼疮(包括系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、关节炎、败血症、胃炎和哮喘。因此，能够抑制NIK、从而抑制、削弱或减少不需要的或过度激活的NF-kB信号通路的有机化合物可对其中观察到不需要或过度激活NF-kB信号的疾病或病症的治疗具有治疗益处。

发明简述

本发明公开了为NIK激酶抑制剂的4-炔基-4-羟基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物、包含一种或多种该化合物的组合物及用于治疗由NIK激酶介导的疾病如癌症和炎性疾病的方法。

一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中：

环A是单环或稠合双环；

Q是N或C，其中当Q是N时，则A₁和Q之间的键不是双键且Q和A₄之间的键不是双键；

A₁是NR¹、N、S、CR¹或CHR¹；

A₂是NR²、N、O、S、CR²或CHR²；

A₃是N或C；

A₄是N；

条件是(i)-(iii)中不超过两个适用：(i)A₁是NR¹或N，(ii)A₂是NR²或N，和(iii)A₃是N；

每个R¹独立地选自H、卤素、-NR^aR^b、-NHC(O)NR^aR^b、-NHS(O)₂-C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₃烷氧基和3-11元杂环基，其中R¹的C₁-C₃烷基任选被F、OH、CN、SH、C₁-C₃烷氧基或3-11元杂环基取代；R¹的C₃-C₇环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；R¹的C₁-C₃烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；且R¹的3-11元杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF₃或C₁-C₃烷基取代，

每个R²独立地选自H、NR^aR^b、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R²的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、苯基和3-11元杂环基任选被R^c取代；或

R¹与R²与它们相连的原子一起形成环状基团，选自C₃-C₇环烷基、苯基和3-11元杂环基，其中所述环状基团任选被R^d取代；

每个R^4a和R^4b独立地是H或F；

R⁵是C₁-C₆烷基或C₃-C₄环烷基，其中R⁵的C₁-C₆烷基和C₃-C₄环烷基独立地任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代；

每个A₅、A₆、A₇和A₈独立地是N或CR⁶，条件是A₅、A₆、A₇和A₈中至少三个独立地是CR⁶；

每个R⁶独立地选自H、F、Cl、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、OCH₃、OCHF₂、OCH₂F、OCF₃、SH、SCH₃、SCHF₂、SCH₂F、CN、CH₃、CHF₂、CH₂F、CH₂OH、CF₃、NO₂和N₃；

R^a选自H和任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的C₁-C₆烷基，；

R^b选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、C(O)R^g、苯基和3-11元杂环基，其中R^b可任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；

R^c和R^d各自独立地选自卤素、-(X¹)_0-1-CN、-(X¹)_0-1-NO₂、-(X¹)_0-1-SF₅、-(X¹)_0-1-OH、-(X¹)_0-1-NH₂、-(X¹)_0-1-N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、氧带基、-(X¹)_0-1-C₁-C₆烷基、-(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-O-C₃-C₁₀环烷基、-(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C₆-C₁₀芳基、-C(＝O)(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-C(＝O)(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OH、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(H)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0- ₁NH₂、-(X¹)_0-1-S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-C(＝NOH)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝NOR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、-(X¹)-SC(＝Y¹)OR^1a和-(X¹)-SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)；其中X¹选自C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆亚炔基、C₁-C₆亚烷基氧基、C₃-C₇亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₇环烷基、(C₃-C₇亚环烷基)C₁-C₆烷基、3-11元杂环基、(3-11亚杂环基)C₁-C₆烷基、苯基和(C₆-C₁₀亚芳基)C₁-C₆烷基，或R^1a和R^1b当与同一氮原子相连时与它们所相连的氮原子一同形成3-11元杂环基，其包含0-3个额外选自N、O和S的杂原子；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C₁-C₆烷基；其中R^c或R^d取代基的任何部分、包括R^1a、R^1b和R^1c在每次出现时独立地进一步被0-4个选自以下的R^f取代基取代：卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NH(C₁-C₆烷基)、氧代基、C₁-C₆烷基、-(C₂-C₆亚炔基)-(3-11元杂环基，其中杂环基任选R^e取代)、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₇环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)OC₁-C₆烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(H)C(＝O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)OC₁-C₆(卤代)烷基、-S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(H)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-S(O)_0-1N(H)(C₁-C₆烷基)、-S(O)_0-1N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)_0-1NH₂、-C(＝O)C₁-C₆烷基、-C(＝O)C₃-C₇环烷基、-C(＝NOH)C₁-C₆烷基、-C(＝NOC₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、-NHC(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-NHC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(＝O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)NH₂、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)OC₁-C₆烷基、-OP(＝O)(OC₁-C₆烷基)₂、-SC(＝O)OC₁-C₆烷基和-SC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂，其中R^f的任意烷基部分任选被卤素取代；

R^e选自卤素、OH、C₁-C₆烷基和氧代基；且

R^g选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R^g的C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基可任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代。

在一些实施方案中，Q是C，且化合物具有式(II)：

其中环A、A₁、A₂、A₃、A₅、A₆、A₇、A₈、R^4a、R^4b和R⁵如式(I)中定义。

在一些实施方案中，环B是取代的苯基且Q是C；且化合物具有式(A)：

其中环A、A₁、A₂、A₃、R^4a、R^4b和R⁵如式(I)中定义，n是0、1或2，且每个R⁶独立地选自F、Cl、OCH₃、CH₃和CF₃。

一方面，本发明提供式(C)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中环A是单环或稠合双环；

A₁是NR¹或CR¹；

A₂是NR²、S或CR²；

A₃是N或C；

条件是(i)-(iii)中不超过一项适用：(i)A₁是NR¹，(ii)A₂是NR²，和(iii)A₃是N；

每个R¹独立地是-NR^aR^b；任选被F、OH、CN、SH或C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₃烷基；或与当存在时的R²以及它们所连接的的原子一起形成任选被R^d取代的6-元杂环基；

每个R²独立地不存在或与R¹以及它们所连接的原子一起形成任选被R^d取代的6-元杂环基；

n是0或1；

R⁶当存在时是卤素；

每个R^a和R^b独立地选自H和C₁-C₆烷基；且

每个R^d独立地选自任选被卤素取代的C₁-C₆烷基和任选被卤素取代的C₁-C₆烷氧基。

本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐。在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或其任意变体，或其立体异构体、互变异构体或盐(如其药学上可接受的盐)。

本发明还提供药物组合物，其包含式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物，或其任意变体，和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物，或其任意变体，或其药物组合物，用于治疗。

本发明进一步提供式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物，或其任意变体，或其药物组合物，用于治疗包括疾病或障碍，尤其包括癌症、纤维化病症、炎性病症和自身免疫性疾病。

本发明还提供式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体在制备用于治疗疾病和障碍、尤其包括癌症、纤维化病症、炎性病症和自身免疫性疾病的药剂中的用途。

另一方面，本发明提供治疗患者疾病或障碍如癌症、纤维化病症、炎性病症或自身免疫性疾病的方法，包括给患者施用有效量的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体，或含有式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体的药物组合物。

本发明还提供药盒，其包含式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体。在一些实施方案中，所述药盒包括根据本文所述方法的使用说明。

另一方面，本发明提供制备式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体的方法。本发明还提供化合物中间体，其可用于合成式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其任意变体。

一方面，化合物的变体是其药学上可接受的盐。

附图简要说明

图1显示与相应吡咯烷酮化合物相比，所测量的示例性2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物的人肝微粒体清除率(以mL/min/kg计)。

图2显示与相应吡咯烷酮化合物相比，所测量的示例性2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物的人肝细胞清除率(以mL/min/kg计)。

发明详述

本发明尤其提供式(I)化合物及其变体(如式(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物)、包括式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)化合物的药物组合物，和使用这些化合物和组合物治疗与不需要或过度激活的NF-kB信号通路有关的疾病和障碍的方法，如癌症、纤维性病症、炎性病症或自身免疫疾病。

定义

术语“烷基”意指饱和直链或支链单价烃基，其中烷基可以任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，烷基为1至18个碳原子(C₁-C₁₈)。在另一些实例中，烷基为C₀-C₆、C₀-C₅、C₀-C₃、C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄或C₁-C₃。C₀烷基意指键。烷基实例包括甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、n-丙基，-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，对于“任选取代的烷基”的取代基包括下列中1-6个实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH₂、NO₂、N₃、COOH、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO₂、苯基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可任选被取代。

术语“亚烷基”单独或作为另一个取代基的一部分，表示衍生自烷烃的二价基团，如-CH₂CH₂CH₂CH₂-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至12个碳原子，如1-8、1-6或1-3碳原子。“亚烯基”和“亚炔基”分别意指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式，通常具有2-12个碳原子，如2-8、2-6或2-3个碳原子。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”可任选被取代。

术语“杂烷基”意指直链或支链单价烃基，由所声称的碳原子数或如果没有声称最多18个碳原子和1至5个选自O、N、Si和S的杂原子组成，且其中N和S原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季胺化。在一些实施方案中，杂原子选自O、N和S，其中N和S原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季胺化。杂原子可位于杂烷基的任何内部位置，包括烷基与分子剩余部分相连处(如-O-CH₂-CH₃)。实例包括-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CF₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和-OCF₃。至多两个杂原子可是连续的，如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。杂烷基可任选被取代。在一些实施方案中，对于“任选取代的杂烷基”的取代基包括以下的1至4个实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH₂、NO₂、N₃、COOH、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO₂、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可任选被取代。

术语“亚杂烷基”表示衍生自杂烷基如-CH₂CH₂SCH₂CH₂、-CH₂SCH₂CH₂NHCH₃和-OCH₂CH₃的二价基团。对亚杂烷基来说，杂原子可占据一个或两个链终端(如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。亚杂烷基可任选被取代。

“环烷基”意指非芳族饱和或部分不饱和的烃环基，其中环烷基可任选被本文中描述的一个或多个取代基取代。在一个实例中，环烷基含有3至12个碳原子(C₃-C₁₂)。在另一些实例中，环烷基为C₃-C₆、C₃-C₈、C₃-C₁₀或C₅-C₁₀。在另一些实例中，环烷基为单环，为C₃-C₈、C₃-C₆或C₅-C₆。在另一个实例中，环烷基为双环，为C₇-C₁₂。在另一个实例中，环烷基为螺环，为C₅-C₁₂。单环的环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的双环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。示例性的桥连双环环烷基包括但不限于双环[4.1.0]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[4.1.0]庚烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，对于“任选取代的环烷基”的取代基包括1至4个以下实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH₂、NO₂、N₃、COOH、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO₂、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可任选被取代。

术语“亚环烷基”表示衍生自环烷基的二价基团。亚环烷基可任选被取代。

“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”(heterocycle)、“杂环基”或“杂环”(heterocyclo)可互换使用，意指任何单环、双环或螺环、饱和或不饱和的芳族(杂芳基)或非芳族(如杂环烷基)的环系统，其中环原子为碳且环或环系统中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。若环系统中任何环原子为杂原子，则该系统为杂环，而不论该环系统与分子剩余部分在何处相连。在一个实例中，杂环包括3-11个环原子(“元”，即3-11元杂环)且包括单环、双环与螺环系统，其中环原子为碳且环或环系统中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环包括1至4个杂原子。在另一个实例中，杂环包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一个实例中，杂环包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一个实例中，杂环包括3-元单环。在另一个实例中，杂环包括4-元单环。在另一个实例中，杂环包括5-6-元单环。在一个实例中，杂环包括0至3个双键。任意氮或硫杂原子可任选被氧化(如NO、SO、SO₂)，且任意氮杂原子可任选被季胺化(如[NR₄]⁺Cl-、[NR₄]⁺OH-)。在另一个实例中，杂环包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至9-元螺环。杂环的实例有环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyl)、硫氧杂环己烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、噻杂环庚基、氧杂

基、氧氮杂环庚基、二氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、二氮杂

基、硫氮杂

基、硫氮杂环庚基(thiazepanyl)、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基(imidazolidinonyl)、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基(thiatriazinyl)、噁三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基(thiapyranyl)、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡咯烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环并[3.1.1]庚基、6-氮杂双环并[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺环[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1至3个氮原子的5-元杂环的实例有噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，如噁唑-2-基，和噁二唑基如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的5-元环杂环的实例包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基，和四唑基，如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5-元杂环的实例为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元杂环的实例含有1至3个氮原子和任选硫原子或氧原子，如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，尤其是哒嗪-3-基，和吡嗪基。其它的杂环基实例有吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基。杂环可任选被取代。例如，“任选取代的杂环”的取代基包括1至6个以下实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH₂、NO₂、N₃、COOH、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO₂、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可任选被取代。

术语“亚杂环基”表示衍生自杂环基的二价基团。亚杂环基可任选被取代。

“杂芳基”意指任意单-、双-或三元环系统，其中至少一个环为含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族环，在一个实例实施方案中，至少一个杂原子为氮。参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed.)13^th ed.表7-2[1985].中。定义包含任意双环基，其中任意上述杂芳基环与芳环稠合，其中所述芳基环或杂芳基环与分子剩余部分相连。在一个实施方案中，杂芳基包含4至6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子为氮、硫或氧。在另一个实施方案中，杂芳基包含5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子为氮、硫或氧。示例性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基，以及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基可任选被取代。在一些实施方案中，“任选取代的杂芳基”的取代基包括1-6个以下实例：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH₂、NO₂、N₃、COOH、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO₂、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环部分可任选被取代。

在具体实施方案中，杂环基以杂环基的碳原子相连。举例来说，碳键合的杂环基包括以下键合安排：吡啶环的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶环的2、4、5或6位，吡嗪环的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫杂呋喃(thiofuran)、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位，氮丙啶环的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位。

在某些实施方案中，杂环基是N-连接的。举例来说，氮键合的杂环基或杂芳基包括以下键合安排：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。

术语“烷氧基”意指以氧原子与分子剩余部分相连的烷基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。烷氧基可以是任选取代的，如被卤素取代。

术语“烷硫基”意指以硫原子与分子剩余部分相连的烷基。非限制性实例包括–SCH₃、-SCH₂CH₃和–SCH₂CH₂CH₃。烷硫基可以是任选取代的，如被卤素取代。

术语“卤代”或“卤素”其自身或作为其它取代基的一部分，除另外指出，表示氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”表示同时包含“烷基”和“卤代烷基”取代基。此外，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基和多卤代烷基。

术语“氧基”意指＝O或(＝O)₂。

术语“芳基”除另外指出，表示多不饱和的、通常为芳族的环烃基团，其可为单环或多环(至多3环)，所述多环是稠合在一起的且具有所示芳基环原子数。芳基可任选被取代。

“亚苯基”意指衍生自苯基的二价基团。亚苯基可任选被取代。

“任选取代的”除另外指出，表示基团可以是未取代的或被1个或多个(如0、1、2、3、4或5或更多)对该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。即任选取代的取代基在每次出现时都是独立的。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有4个取代基。

烷基和环烷基的任选取代基可为多种基团，包括但不限于卤素、氧代基、CN、NO₂、N₃、OR'、全氟-C_1-4烷氧基、未取代环烷基、未取代芳基(如苯基)、未取代杂环、NR'R”、SR'、SiR'R”R”'、OC(O)R'、C(O)R'、CO₂R'、CONR'R”、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”'C(O)NR'R”、NR”C(O)₂R'、S(O)₂R'、S(O)₂NR'R”、NR'S(O)₂R”、NR”'S(O)₂NR'R”、脒基、胍基、(CH₂)_1-4OR'、(CH₂)_1-4NR'R”、(CH₂)_1-4SR'、(CH₂)_1-4SiR'R”R”'、(CH₂)_1-4OC(O)R'、(CH₂)_1-4C(O)R'、(CH₂)_1- ₄CO₂R'和(CH₂)_1-4CONR'R”或其组合，数量为0到(2m'+1)，其中m'为该基团中碳原子的总数。R'、R”和R”'各自独立地意指基团，包括例如氢；未取代C_1-6烷基；未取代杂烷基；未取代芳基；被1-3个卤素、未取代C_1-C₆烷基、C_1-C₆烷氧基或C_1-C₆硫烷氧基取代的芳基；未取代芳基-C₁-C₄烷基和未取代杂芳基。当R'和R”连接在同一氮原子上时，其可与氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选被N、O或S取代。例如，NR'R”意欲包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。

类似地，芳基和杂环基的任选取代基种类繁多。在一些实施方案中，芳基和杂环基的取代基选自但不限于卤素、OR'、OC(O)R'、NR'R”、SR'、R'、CN、NO₂、CO₂R'、CONR'R”、C(O)R'、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”C(O)₂R'、NR'C(O)NR”R”'、S(O)R'、S(O)₂R'、S(O)₂NR'R”、NR'S(O)₂R”、N₃、全氟-C₁-C₄烷氧基、全氟-C₁-C₄烷氧基、(CH₂)_1-4OR'、(CH₂)_1-4NR'R”、(CH₂)_1-4SR'、(CH₂)_1-4SiR'R”R”'、(CH₂)_1-4OC(O)R'、(CH₂)_1-4C(O)R'、(CH₂)_1-4CO₂R'、(CH₂)_1-4CONR'R”或其组合，数量为0到芳族环系统上开放价键的总数；且其中R'、R”和R”'独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C_2-C₆炔基、未取代芳基和未取代杂芳基。其它适合的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链与环原子相连的每个上述芳基取代基。

如此文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。在一些实施方案中，杂原子意指O、N或S。在一些实施方案中，杂原子意指O或N。

如此文所用的术语“手性”意指具有镜像配对物不可重合性质的分子，而术语“非手性”意指其镜像配对物可重合的分子。

如此文所用的术语“立体异构体”意指具有相同化学组成但原子或基团空间排列不同的化合物。

“非对映异构体”意指具有两个或多个手性中心且分子非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析方法如电泳和色谱下分离。

“对映体”意指彼此为非重叠镜像的化合物的两个立体异构体。

本文所用的立体化学定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明化合物可包含非对称或手性中心，并由此存在不同的立体异构形式。旨在本发明化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映体和阻转异构体及其混合物如外消旋混合物形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S被用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)被用于表明化合物对平面偏振光的旋转，(-)或1表示化合物为左旋。以(+)或d为前缀的化合物为右旋。对已给定的化学结构，除非彼此呈镜像外，其立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可被称为对映体，这种异构体的混合物常称为对映体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，这在当化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时可出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”意指两种对映体的等摩尔混合物，没有光学活性。

如此文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”意指可低能垒互换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子的互变异构体)包括质子迁移相互转换，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构。价键互变异构体包括某些键合电子的重组导致的相互转换。

在其中任何特定手性原子的立体化学未示出的本文所示的结构中，所有立体异构体都被考虑并包括在本发明化合物中。当被实心楔形或虚线限定代表具体构型时，则该立体异构体就此被限定和定义。除非另有说明，如果使用实心楔子或虚线，旨在指示相对立体化学。如果结构和其名字间存在不一致，则以结构为准。

如此文所用的术语“溶剂化物”意指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”意指其中溶剂分子为水的复合物。

如此文所用的术语“保护基”意指常用阻断或保护化合物上的特定功能基的取代基。例如，“氨基-保护基”是与氨基相连以阻断或保护化合物中氨基功能性的取代基。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、t-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”意指阻断或保护羟基功能性的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基”意指阻断或保护羧基功能性的羧基的取代基。常用的羧基-保护基包括苯基磺酰乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(p-硝基苯亚磺酰(sulfenyl))乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。保护基的一般说明及其使用参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，New York，2006.中。

如此文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。

“受试者”、“个体”或“患者”为脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物为哺乳动物。受试者、个体或患者可能需要本发明化合物。一方面，受试者、个体或患者为人。

如此文所用的术语“药学上可接受的盐”意指包括以相对无毒酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于本文描述化合物上的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的功能基，可将该化合物中性形式与足量所需碱直接接触或在合适的惰性溶剂中反应得到碱加成盐。衍生自药学上可接受无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受有机碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括取代的胺、环胺和天然胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性功能基时，酸加成盐可由该化合物中性形式与足量所需酸直接接触或在合适惰性溶剂中反应得到。药学上可接受酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢酸、磷酸、磷酸一氢酸、磷酸二氢酸、硫酸、硫酸一氢酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。同样包括氨基酸如精氨酸等的盐，及有机酸如葡萄糖醛或半乳糖醛酸等的盐(参见Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19.中)。某些具体的本发明化合物同时具有碱性和酸性功能基，使得化合物可转换为碱加成盐或酸加成盐。

化合物的中性形式可通过使其盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质方面不同，如极性溶剂中的溶解度，但就本发明的目的而言盐与化合物的母体形式是等同的。

除盐形式外，本发明提供化合物的前药形式。如此文所用的术语“前药”意指在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可在离体环境中经化学或生化方法转换为本发明化合物。例如，当被置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时前药可被缓慢转换为本发明化合物。

本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或2个或更多(如2、3或4)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然氨基酸，常用三个字母符号命名，且同样包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对-苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

其它类型的前药也被包括。例如，本发明化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在另一个实例中，含有游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转换为包括但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基等而衍生为前药，如Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs,Advanced Drug Delivery Reviews，19:115.所示。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也被包括，如同羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基可衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可为烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸功能基的基团取代，或其中酰基为前文所述的氨基酸酯，也包括在内。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39:10.中。更多具体实例包括醇基上氢原子被置换为基团如(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C_1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基均独立地选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(除去碳水化合物的半缩醛羟基得到的基团)。

前药衍生物另外的实例参见例如a)Design of prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编辑(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，H.Bundgaard的第5章“Design and Application ofprodrugs”p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77:285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)，每一篇都以引用方式并入本文中。

此外，本发明提供本发明化合物的代谢物。如此文所用的“代谢物”意指特定化合物或其盐经由体内代谢得到的产物。这类产物可例如源自所给药化合物的氧化，还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、去酯化、酶促剪切等。

代谢物产物典型地如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的同位素(如¹⁴C或³H)，以可检测剂量(如大于约0.5mg/kg)施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，给予足够时间供代谢发生(通常约30秒至30小时)并从尿、血或其他生物样本中分离其转换产物。这些产物因被标记而易于分离(其余产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体进行分离)。代谢物结构以常规方式测定，如MS、LC/MS或NMR分析。通常，代谢物分析以与本领域技术人员熟知的常规药代研究相同的方式进行。代谢物产物，只要以其他方式在体内不被发现，即可用于本发明化合物治疗剂量的诊断测定。

某些本发明化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。本发明化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式均包含在本发明范围内。

本发明化合物还可以在构成该化合物的一个或多个原子处含有非自然比率的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文所述的相同，但实际上其一个或多个原子被原子量或原子质量数不同于自然界中通常可见的该原子的优势原子量或原子质量数的原子替代。文中定义的任何特定原子或元素的所有同位素及其用途均包含在本发明范围内。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘同位素，如²H(“D”)、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³ ₂P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。某些同位素标记的本发明化合物(如用³H或¹⁴C标记的那些)可用于化合物或底物组织分布测定。氚(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素由于易于制备与检测而是有用的。更进一步用较重同位素如氘(即²H)取代可提供由更高的代谢稳定性(如体内半衰期增加或剂量要求减少)带来的某些治疗优势，因此在一些情况中可能是优选的。正电子发射同位素如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用于正电子发射成像术(PET)研究，以检测底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可按照类似于本文方案和实施例所公开的那些方法、以同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。一个同位素取代部分的非限制性实例如下：

术语“本发明化合物”和“本发明的化合物”，除另外指出，包括式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)的化合物以及其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、盐(如药学上可接受的盐)和前药。在一些实施方案中，溶剂化物、代谢物、同位素或前药以及其任意组合被排除在外。

“治疗”(及变体如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)意指试图改变所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预，且可用于预防或在临床病理学过程中进行。治疗的期望效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接的病理后果、稳定(即不恶化)疾病状态、降低疾病进展速率、减轻或缓解疾病状态、与不接受治疗的预期存活期相比延长的存活期，和缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明化合物被用于延迟疾病或障碍的发生，或用于减缓疾病或障碍的进展。需要治疗的那些包括已经患有病症或障碍的那些，以及倾向于具有病症或障碍的那些(如通过基因变异)，或需要预防病症或障碍的那些。在一些实施方案中，预防不包含在“治疗”的定义中。

术语“治疗有效量”或“有效量”表示本发明化合物的量，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、减轻或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对癌症治疗，功效可例如通过评估疾病发展时间(TTP)或测定响应率(RR)来测量。对免疫性疾病，治疗有效量表示足以降低或缓解变应性障碍、自身免疫或炎性病症的症状(如银屑病或炎性肠病)或急性炎性反应的症状(如哮喘)的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以显著降低B-细胞活性或数量的本文所述化学实体的量。

术语“抑制”和“降低”或其任何变体，包括任何可测量的减少或完全抑制以实现期望结果。例如，与正常情况相比，可以是活性(如NIK活性)降低量约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或其中可衍生的任何范围。

术语“生物利用度”意指施用于患者的给定量药物的系统可利用率(即血/血浆水平)。生物利用度是一个绝对术语，表示从施用剂型到达一般循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。

“炎性病症”如此文所用意指任何疾病、障碍或综合征，其中过度或不受调节的炎性反应导致过度炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失。

“炎症”如此文所用意指由组织损伤或破坏引起的局部保护性响应，其用于破坏、稀释或分离(隔绝)致伤试剂和受伤组织。炎症尤其与白细胞流入或中性粒细胞趋化性显著相关。炎症可由致病生物体和病毒感染所致或由非传染性手段所致，如外伤或心肌梗死或中风后的再灌注、对外界抗原的免疫应答和自身免疫应答。

术语“癌症”和“癌症的”意指或描述哺乳动物的生理病症，其典型特征为不受控制的细胞生长或增殖。“肿瘤”包括一个或多个癌症细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。

“自身免疫疾病”如此文所用意指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的应答相关的任意一组障碍。

特别说明的是，就本发明的一个实施方案所讨论的任何限制可应用于任何其他本发明实施方案。此外，本发明任何化合物或组合物可用于本发明的任何方法中，且本发明的任意方法可用来制备或用于使用本发明的任何化合物或组合物。

术语“或”的使用用于指示“和/或”，除非清楚指明仅指备选项或备选项间相互排斥，但是本公开支持仅指备选项和“和/或”的定义。

在本申请上下文中的术语“约”用以表示数值包含用于测定该值的设备或方法的标准偏差。一方面，“约”包括该值本身。例如，约X包括和描述了X本身。

如此文所用的“一个(a)”或“一个(an)”表示一个或更多，除非清楚地另外说明。如此文所用的“另一个”表示至少第二个或更多。

此处所用标题仅用于排版目的。

NIK抑制剂

其中：

环A是单环或稠合双环；

Q是N或C，其中当Q是N时，则A₁与Q之间的键不是双键且Q和A₄之间的键不是双键；

A₁是NR¹、N、S、CR¹或CHR¹；

A₂是NR²、N、O、S、CR²或CHR²；

A₃是N或C；

A₄是N；且

A₁-A₄中的1、2或3个是N，其中：

R¹与R²与它们连接的原子一同形成环状基团，选自C₃-C₇环烷基、苯基和3-11元杂环基，其中所述环状基团任选被R^d取代；

每个R^4a和R^4b独立地是H或F；

R^a选自H和任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的C₁-C₆烷基；

R^b选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、C(O)R^g、苯基和3-11元杂环基，其中R^b可以任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；

R^c和R^d各自独立地选自卤素、-(X¹)_0-1-CN、-(X¹)_0-1-NO₂、-(X¹)_0-1-SF₅、-(X¹)_0-1-OH、-(X¹)_0-1-NH₂、-(X¹)_0-1-N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、氧代基、-(X¹)_0-1-C₁-C₆烷基、-(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-O-C₃-C₁₀环烷基、-(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C₆-C₁₀芳基、-C(＝O)(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-C(＝O)(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OH、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(H)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0- ₁NH₂、-(X¹)_0-1-S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-C(＝NOH)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝NOR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、-(X¹)-SC(＝Y¹)OR^1a和-(X¹)-SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)；其中X¹选自C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆亚炔基、C₁-C₆亚烷基氧基、C₃-C₇亚环烷基、3-11亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₇环烷基、(C₃-C₇亚环烷基)C₁-C₆烷基、3-11元杂环基、(3-11亚杂环基)C₁-C₆烷基、苯基和(C₆-C₁₀亚芳基)C₁-C₆烷基，或R^1a和R^1b当连接于同一氮原子时与它们所连接的氮一同形成3-11元杂环基，其含有0-3个选自N、O和S的额外杂原子；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C₁-C₆烷基；其中R^c或R^d取代基的任意部分，包括R^1a、R^1b和R^1c，在每次出现时独立地进一步被0-4个选自以下的R^f取代基取代：卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NH(C₁-C₆烷基)、氧代基、C₁-C₆烷基、-(C₂-C₆亚炔基)-(3-11元杂环基，其中杂环任选被R^e取代)、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₇环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)OC₁-C₆烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(H)C(＝O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)OC₁-C₆(卤代)烷基、-S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(H)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-S(O)_0-1N(H)(C₁-C₆烷基)、-S(O)_0-1N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)_0-1NH₂、-C(＝O)C₁-C₆烷基、-C(＝O)C₃-C₇环烷基、-C(＝NOH)C₁-C₆烷基、-C(＝NOC₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、-NHC(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-NHC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(＝O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)NH₂、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)OC₁-C₆烷基、-OP(＝O)(OC₁-C₆烷基)₂、-SC(＝O)OC₁-C₆烷基和-SC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂，其中R^f的任意烷基部分任选被卤素取代；

R^e选自卤素、OH、C₁-C₆烷基和氧代基；且

R^g选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R^g的C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基可以任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代。

在一些实施方案中，所述化合物是式(I)，条件是(i)-(iii)中不超过两个适用：(i)A₁是NR¹或N，(ii)A₂是NR²或N，和(iii)A₃是N。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)，条件是(iv)-(vi)中至少一个适用：(iv)A₁是S、CR¹或CHR¹；(v)A₂是O、S、CR²或CHR²；和(vi)A₃是C。

在一些实施方案中，环A是不饱和单环或不饱和稠合双环。

在一些实施方案中，式(I)化合物进一步定义为式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中：

环A是单环或稠合双环；

A₁是NR¹、N、S、CR¹或CHR¹；

A₂是NR²、N、O、S、CR²或CHR²；

A₃是N或C；

每个R²独立地选自：H、NR^aR^b、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、苯基和3-11元杂环基，其中R²的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、苯基和3-11元杂环基任选被R^c取代；或

R¹与R²与它们所连接的原子一同形成环状基团，选自C₃-C₇环烷基、苯基和3-11元杂环基，其中所述环状基团任选被R^d取代；

每个R^4a和R^4b独立地是H或F；

R^c和R^d各自独立地选自卤素、-(X¹)_0-1-CN、-(X¹)_0-1-NO₂、-(X¹)_0-1-SF₅、-(X¹)_0-1-OH、-(X¹)_0-1-NH₂、-(X¹)_0-1-N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、氧代基、-(X¹)_0-1-C₁-C₆烷基、-(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-O-C₃-C₁₀环烷基、-(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C₆-C₁₀芳基、-C(＝O)(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-C(＝O)(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OH、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(H)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0- ₁NH₂、-(X¹)_0-1-S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-C(＝NOH)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝NOR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、-(X¹)-SC(＝Y¹)OR^1a和-(X¹)-SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)；其中X¹选自C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆亚炔基、C₁-C₆亚烷基氧基、C₃-C₇亚环烷基、3-11亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₇环烷基、(C₃-C₇亚环烷基)C₁-C₆烷基、3-11元杂环基、(3-11元亚杂环基)C₁-C₆烷基、苯基和(C₆-C₁₀亚芳基)C₁-C₆烷基，或R^1a和R^1b当连接于同一氮原子时与它们所连接的氮一同形成3-11元杂环基，其包含0-3选自N、O和S的额外杂原子；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C₁-C₆烷基；其中R^c或R^d取代基的任意部分，包括R^1a、R^1b和R^1c，在每次出现时独立地进一步被0-4个选自以下的R^f取代基取代：卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NH(C₁-C₆烷基)、氧代基、C₁-C₆烷基、-(C₂-C₆亚炔基)-(3-11元杂环基，其中该杂环基任选被R^e取代)、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₇环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)OC₁-C₆烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(H)C(＝O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)OC₁-C₆(卤代)烷基、-S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(H)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-S(O)_0-1N(H)(C₁-C₆烷基)、-S(O)_0-1N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)_0- ₁NH₂、-C(＝O)C₁-C₆烷基、-C(＝O)C₃-C₇环烷基、-C(＝NOH)C₁-C₆烷基、-C(＝NOC₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、-NHC(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-NHC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(＝O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)NH₂、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)OC₁-C₆烷基、-OP(＝O)(OC₁-C₆烷基)₂、-SC(＝O)OC₁-C₆烷基和-SC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂，其中R^f的任意烷基部分任选被卤素取代；

R^e选自卤素、OH、C₁-C₆烷基和氧代基；且

在一些实施方案中，所述化合物是式(II)，条件是(i)-(iii)中不超过两个适用：(i)A₁是NR¹或N，(ii)A₂是NR²或N，和(iii)A₃是N。在一些实施方案中，所述化合物是式(II)，条件是(iv)-(vi)中至少一个适用：(iv)A₁是S、CR¹或CHR¹；(v)A₂是O、S、CR²或CHR²；和(vi)A₃是C。

在一些实施方案中，环A是不饱和单环或不饱和稠合双环。

在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，环A是单环。在一些实施方案中，环A是含有1或2个环氮原子的单环杂芳基(如噻唑或咪唑)。在一些实施方案中，A₁是N或CHR¹。在一些实施方案中，A₁是N。在一些实施方案中，A₁是N，A₂是S且A₃是C(环A是噻二唑)。在一些实施方案中，A₂是N、O或CHR²。在一些实施方案中，A₂是N。在一些实施方案中，A₁是S，A₂是N且A₃是C(环A是噻二唑)。在一些实施方案中，A₁是CR¹，A₂是O且A₃是C(环A是噁唑)。在一些实施方案中，A₁是CR¹，A₂是S且A₃是C(环A是噻唑)。在一些实施方案中，A₁是CR¹，A₂是NR²且A₃是C(环A是咪唑)。

在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，A₁是HR¹，A₂是CHR²，且环A是非芳族杂环。在一些实施方案中，A₁是CHR¹且A₂是CHR²，且环A是非芳族单环杂环。在一些实施方案中，A₁是CHR¹且A₂是CHR²，且环A是稠合双环非芳族杂环。在一些实施方案中，A₁是CHR¹；A₂是CHR²；且R¹与R²与它们连接的原子一同形成任选被R^d取代的C₃-C₇环烷基或任选被R^d取代的3-11元杂环基。在一些实施方案中，R¹与R²一同形成如下环状基团，其中星号表示环与环A稠合的位置，且每个环状基团任选被R^d取代：

在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，A₁是NR¹、S或CR¹；且A₂是NR²、S或CR²。在一些实施方案中，A₁是S。在一些实施方案中，A₁是S，A₂是CR²且A₃是C。在一些实施方案中，R²是H。

在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，A₇是CR⁶，其中R⁶是H。在一些实施方案中，A₈是CR⁶，其中R⁶是H或F。在一些实施方案中，A₅是CR⁶，其中R⁶是H。在一些实施方案中，A₆是CR⁶，其中R⁶选自H、F、OCH₃和CH₃。在一些实施方案中，环B是苯基(即每个A₅-A₈独立地是CR⁶)。在一些实施方案中，每个A₅-A₈是CH。

在式(I)或式(II)化合物的一些实施方案中，每个R^4a和R^4b独立地是H或F；且R⁵是任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基，或任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₃-C₄环烷基。在一些实施方案中，每个R^4a和R^4b是H。在一些实施方案中，每个R^4a和R^4b是F。在一些实施方案中，R⁵是任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁵是任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₃-C₄环烷基。在一些实施方案中，R⁵是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁵是C₁-C₃烷基(如甲基)。

旨在和应当理解的是，对于式(I)或式(II)所描述的A₁-A₄的每个和每一个变体、包括适用时的R¹和R²的变体，可以与对式(I)或式(II)所描述的A₅-A₈的每个和每一个变体以及与对于式(I)或式(II)所描述的R^4a、R^4b和R⁵的每个和每一个变体或本文所述的任意变体组合，如同每个和每一个组合被单独描述一样。例如，在式(I)或式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，环A是噻唑(如A₁是CR¹，A₂是S，A₃是C且A₄是N)；环B是苯基(如每个A₅-A₈是CH)；每个R^4a和R^4b是H；且R⁵是甲基。

在一些实施方案中，式(I)化合物被进一步定义为式(A)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中：

环A是单环或稠合双环；

A₁是NR¹或CR¹；

A₂是NR²、S或CR²；

A₃是N或C；

每个R^4a和R^4b独立地是H或F；

n是0、1、2、3或4；

R^b选自：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、C(O)R^g、苯基和3-11元杂环基，其中R^b可以任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；

R^c和R^d各自独立地选自卤素、-(X¹)_0-1-CN、-(X¹)_0-1-NO₂、-(X¹)_0-1-SF₅、-(X¹)_0-1-OH、-(X¹)_0-1-NH₂、-(X¹)_0-1-N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、氧代基、-(X¹)_0-1-C₁-C₆烷基、-(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-O-C₃-C₁₀环烷基、-(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C₆-C₁₀芳基、-C(＝O)(X¹)_0-1-C₃-C₁₀环烷基、-C(＝O)(X¹)_0-1-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OH、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(H)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0- ₁NH₂、-(X¹)_0-1-S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-C(＝NOH)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝NOR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)R^1a、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)H、-(X¹)_0-1-OC(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、-(X¹)-SC(＝Y¹)OR^1a和-(X¹)-SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)；其中X¹选自C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚杂烷基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆亚炔基、C₁-C₆亚烷基氧基、C₃-C₇亚环烷基、3-11元亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₇环烷基、(C₃-C₇亚环烷基)C₁-C₆烷基、3-11元杂环基、(3-11亚杂环基)C₁-C₆烷基、苯基和(C₆-C₁₀亚芳基)C₁-C₆烷基，或R^1a和R^1b当连接于同一氮原子时与它们所连接的氮一同形成3-11元杂环基，其含有0-3选自N、O和S的额外杂原子；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C₁-C₆烷基；其中R^c或R^d取代基的任意部分、包括R^1a、R^1b和R^1c，在每次出现时独立地进一步被0-4个选自以下的R^f取代基取代：卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NH(C₁-C₆烷基)、氧代基、C₁-C₆烷基、-(C₂-C₆亚炔基)-(3-11元杂环基，其中该杂环任选被R^e取代)、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₇环烷基、3-11元杂环基、-C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)OC₁-C₆烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)(C₁-C₆烷基)、-N(H)C(＝O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)OC₁-C₆(卤代)烷基、-S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(H)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)_1-2C₁-C₆烷基、-S(O)_0-1N(H)(C₁-C₆烷基)、-S(O)_0-1N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)_0-1NH₂、-C(＝O)C₁-C₆烷基、-C(＝O)C₃-C₇环烷基、-C(＝NOH)C₁-C₆烷基、-C(＝NOC₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、-NHC(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-NHC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(＝O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)N(H)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(＝O)NH₂、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)OC₁-C₆烷基、-OP(＝O)(OC₁-C₆烷基)₂、-SC(＝O)OC₁-C₆烷基和-SC(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂，其中R^f的任意烷基部分任选被卤素取代；

R^e选自卤素、OH、C₁-C₆烷基和氧代基；且

R^g选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基、其中R^g的C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基可以任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代。

在一些实施方案中，所述化合物是式(A)，条件是(i)-(iii)中不超过两个适用：(i)A₁是NR¹；(ii)A₂是NR²；和(iii)A₃是N。在一些实施方案中，所述化合物是式(A)，条件是(iv)-(vi)中至少一个适用：(iv)A₁是CR¹；(v)A₂是S或CR²；和(vi)A₃是C。

在一些实施方案中，环A是不饱和单环或不饱和稠合双环。

在一些实施方案中，式(A)化合物进一步定义为式(Aa)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂、A₃、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶和n如对式(A)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(A)化合物进一步定义为式(Aa-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

在一些实施方案中，式(A)化合物进一步定义为式(Aa-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

在一些实施方案中，其中n是0的式(A)化合物进一步定义为式(B)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂、A₃、R^4a、R^4b和R⁵如对式(A)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(B)化合物进一步定义为式(Ba)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂、A₃、R^4a、R^4b和R⁵如对式(B)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(B)化合物进一步定义为式(Ba-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

在一些实施方案中，式(B)化合物进一步定义为式(Ba-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中：

环A是单环或稠合双环；

A₁是NR¹或CR¹；

A₂是NR²、S或CR²；

A₃是N或C；

条件是(i)-(iii)中不超过一个适用：(i)A₁是NR¹，(ii)A₂是NR²，和(iii)A₃是N；

每个R¹独立地是-NR^aR^b；C₁-C₃烷基，任选被F、OH、CN、SH或C₁-C₃烷氧基取代；或和存在时的R²以及它们所连接的原子一同形成任选被R^d取代的6-元杂环基；

每个R²独立地不存在或与R¹以及它们所连接的原子一同形成任选被R^d取代的6-元杂环基；

n是0或1；

R⁶在存在时是卤素；

每个R^a和R^b独立地选自H和C₁-C₆烷基；且

应当理解，在式(C)化合物中，(i)-(iii)中不超过一个适用：(i)A₁是NR¹；(ii)A₂是NR²；和(iii)A₃是N。还应该理解，在式(C)化合物中，(iv)-(vi)中至少两个适用：(iv)A₁是CR¹；(v)A₂是S或CR²；和(vi)A₃是C。

在一些实施方案中，环A是不饱和单环或不饱和稠合双环。

在一些实施方案中，式(C)化合物进一步定义为式(Ca)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂、A₃、R⁶和n如对式(C)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(C)化合物进一步定义为式(Ca-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

在一些实施方案中，式(C)化合物进一步定义为式(Ca-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

在一些实施方案中，其中n是0的式(C)化合物进一步定义为式(D)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂和A₃如对式(C)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(D)化合物进一步定义为式(Da)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂和A₃如对式(D)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(D)化合物进一步定义为式(Da-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂和A₃如对式(D)所定义，或其任意变体。

在一些实施方案中，式(D)化合物进一步定义为式(Da-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐：

其中A₁、A₂和A₃如对式(D)所定义，或其任意变体。

在式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)化合物或其任意适当变体或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，环A是单环。在一些实施方案中，A₁是NR¹。在一些实施方案中，A₁是CR¹。在这些实施方案的一些中，R¹是NH₂。在一些实施方案中，A₂是R²。在一些实施方案中，A₂是S。在一些实施方案中，A₃是C。在一些实施方案中，A₁是CR¹，A₂是S且A₃是C。在一些实施方案中，A₁是CR¹，其中R¹是NH₂，A₂是S，且A₃是C。在一些实施方案中，A₁是CR¹，A₂是NR²且A₃是C。

在式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)化合物或其任意适当变体或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，A₁是CR¹，其中R¹选自NHC(O)NR^aR^b；NHS(O)₂CH₃；被C₁-C₃烷氧基或3-11元杂环基取代的C₁-C₃烷基；和被C₁-C₃烷基取代的3-11元杂环基。在一些实施方案中，A₁是CR¹，其中R¹是NHC(O)NR^aR^b。在这些实施方案的一些中，R^a和R^b独立地选自H和C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，A₁是CR¹，其中R¹是NHS(O)₂CH₃。在一些实施方案中，A₁是CR¹，其中R¹是被C₁-C₃烷基取代的3-11元杂环基。在一些实施方案中，A₁是CR¹，其中R¹是被C₁-C₃烷氧基或3-11元杂环基取代的C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，R¹选自H、F和Cl。

在一些实施方案中，R¹是NR^aR^b。在这些实施方案的一些中，R^a是H或C₁-C₆烷基。在这些实施方案的一些中，R^b是H；任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的C₁-C₆烷基；或任选被C₁-C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的3-11元杂环基。在这些实施方案的一些中，R^b是C(O)R^g。在一些实施方案中，R^g是C₃-C₆环烷基，任选被F取代。在一些实施方案中，R¹是NH₂。

在一些实施方案中，A₁是NR¹。在一些实施方案中，A₁是NR¹，A₂是CR²且A₃是C。在这些实施方案的一些中，R¹是H或C₁-C₃烷基。在这些实施方案的一些中，R¹是C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，A₁是CR¹。在一些实施方案中，A₁是CR¹，A₂是CR²且A₃是N。在一些实施方案中，A₁是CR¹且A₆是CR⁶。在这些实施方案的一些中，A₂是CR²，其中R²是H或–OCH₃。

在一些实施方案中，R¹是任选被F、OH、CN、SH、C₁-C₃烷氧基或3-11元杂环基取代的C₁-C₃烷基；任选被F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的C₃-C₇环烷基；或C₁-C₃烷氧基。在一些实施方案中，R¹是任选被F、OH、CN、SH或C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，R¹是3-11元杂环基，任选被F、OH、CN、SH、CF₃或C₁-C₃烷基取代。

在一些实施方案中，R¹是5-6元杂芳基，任选被F、OH、CN、SH、CF₃或C₁-C₃烷基取代。

在一些实施方案中，R¹选自：

H，-CH₃，-CH₂CH₃，

其中波浪线表示R¹在母体结构中的连接点。

在一些实施方案中，R²选自H、NH₂、CH₃和环丙基。在其他实施方案中，R²是C₃-C₁₁杂环烷基。

在一些实施方案中，A₁是NR¹或CR¹；且A₂是NR²或CR²。

在式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)化合物或其任意适当变体或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，环A是稠合双环。在一些实施方案中，A₁是NR¹或CR¹，A₂是NR²或CR²，且R¹与R²与它们连接的原子一同形成任选被R^d取代的3-11元杂环基。在这些实施方案的一些中，A₁是CR¹，A₂是CR²且A₃是N。在这些实施方案的一些中，A₁是NR¹，A₂是CR²且A₃是C。在这些实施方案的一些中，A₁是CR¹，A₂是NR²且A₃是C。

在一些实施方案中，R¹与R²一同形成下列环状基团，其中星号表示环与环A稠合的点，且每个环状基团任选被R^d取代：

在一些实施方案中，R¹与R²和它们所连接的原子一同形成下列环状基团，其中星号表示环与环A稠合的点，且每个环状基团任选被R^d取代：

在一些实施方案中，R¹与R²一同形成未取代的环状基团。在一些实施方案中，R¹与R²与它们所连接的原子一同形成未取代的6-元杂环基。

在一些实施方案中，环A选自：

其中每个m独立地是0、1、2或3。

在一些实施方案中，环A是

在一些实施方案中，环A选自：

在一些实施方案中，R^d选自OH、CN、F、C₁-C₃烷氧基、-O-C₁-C₃烷基-苯基、NR^aR^b、4-6元杂环基、C(O)R^g、C(O)₂R^g和任选被OH、CN或4-6元杂环基取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^d是任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^d是C₁-C₃烷氧基(如OCH₃)。

在一些实施方案中，R^c和R^d各自独立地选自卤素、-(X¹)_0-1-CN、-(X¹)_0-1-NO₂、-(X¹)_0-1-SF₅、-(X¹)_0-1-OH、-(X¹)_0-1-NH₂、-(X¹)_0-1-N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-CF₃、C_1-C₆烷基、C_1-C₆卤代烷基、C_1-C₆杂烷基、C_1-C₆烷氧基、C_1-C₆烷硫基、氧代基、-(X¹)_0-1-C_1-C₆烷基、-(X¹)_0-1-C_3-C₇环烷基、-(X¹)_0-1-3-11元杂环基(如4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基)、-(X¹)_0-1-C₆-C₁₀芳基、-C(＝O)(X¹)₁-C_3-C₇环烷基、-C(＝O)(X¹)₁-3-11元杂环基、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)NH₂、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)OH、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、-(X¹)_0-1-N(H)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_1- ₂R^1a、-(X¹)_0-1-N(H)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-N(R^1b)S(O)_1-2R^1a、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(H)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1N(R^1b)(R^1a)、-(X¹)_0-1-S(O)_0-1NH₂、-(X¹)_0-1-S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)R^1a和-(X¹)_0-1-C(＝Y¹)H，其中X¹选自C_1-C₆亚烷基、C_1-C₆亚杂烷基、C_2-C₆亚烯基、C_2-C₆亚炔基、C_1-C₆亚烷氧基、C_3-C₇亚环烷基、3-11亚杂环基和亚苯基；R^1a与R^1b各自独立地选自C_1-C₆烷基、C_1-C₆卤代烷基、C_1-C₆杂烷基、C_3-C₇环烷基、3-11元杂环基和苯基，或R^1a与R^1b当连接于同一氮原子时任选结合以形成包含0-3选自N、O和S的额外杂原子的3-11元杂环基(如4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基)；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C_1-C₆烷基；其中R^c或R^d取代基的任意部分、包括R^1a、R^1b和R^1c，在每次出现时各自独立地进一步被0至4个选自以下的R^f取代基取代：卤素、CN、NO₂、OH、NH₂、-N(C_1-C₆烷基)₂、-NH(C_1-C₆烷基)、氧代基、C_1-C₆烷基、C_1-C₆卤代烷基、C_1-C₆羟基烷基、C_1-C₆杂烷基、C_1-C₆烷氧基、C_1-C₆烷硫基、C_3-C₇环烷基或3-11元杂环基(如4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基)。

在式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)或(Ca-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，n是0、1或2，且每个R⁶独立地选自F、Cl、OCH₃、CH₃和CF₃。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是1，且R⁶是F。

在一些实施方案中，n是1且带有R⁶基团的环(环B)是：

在一些实施方案中，n是2且带有两个独立选择的R⁶基团的环(环B)是：

在式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)或(Ba-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，每个R^4a和R^4b独立地是H或F；且R⁵是任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基或任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₃-C₄环烷基。在一些实施方案中，每个R^4a和R^4b是H。在一些实施方案中，每个R^4a和R^4b是F。在一些实施方案中，R⁵是C₁-C₆烷基，任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代。在一些实施方案中，R⁵是C₃-C₄环烷基，任选被卤素、OH或C₁-C₆烷氧基取代。在一些实施方案中，R⁵是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁵是C₁-C₃烷基(如甲基)。

旨在且应当理解的是，对于式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)或(Ba-2)所描述的A₁-A₄的每个和每一个变体、包括适用时的R¹和R²的变体，可以与对式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)或(Ba-2)所描述的R^4a、R^4b和R⁵的每个和每一个变体组合，如同每个和每一个组合被单独描述一样。例如，在式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)或(Ba-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的一些实施方案中，每个R^4a和R^4b是H；R⁵是甲基；且环A选自：

在一些实施方案中，杂环基含有1至3个氮原子、1个氧原子或1个硫原子，或其任何组合。

在一些实施方案中，本发明的化合物定义为如下任意一种或多种：

一些实施方案提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所述的化合物或药物组合物可用于疗法，如治疗癌症、纤维化病症或炎性病症(例如狼疮，如系统性红斑狼疮、肾外狼疮(extra-renal lupus)或狼疮性肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位和移植排斥)。还提供本文所述化合物或药物组合物在制备用于治疗炎性病症(例如狼疮，如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮性肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位和移植排斥)的药物中的用途。

还提供了治疗患者炎性病症的方法，包括向所述患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。炎性病症可选自狼疮，如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮性肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位和移植排斥。

还提供了药盒，包含式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐。还提供了药盒，包含含有式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐的药物组合物。所述药盒可进一步包括使用说明，例如根据本文描述的方法。在一些实施方案中，所述药盒包括包装。

还提供了制备式(I)化合物的方法：

其中Q、A₁、A₂、A₃、A₅、A₆、A₇、A₈、R^4a、R^4b和R⁵如上定义，包括：

(i)使式(I-1)化合物：

其中X是-Cl、-Br、-I、-OS(O)₂CF₃(即-OTf)、-OC(O)CH₃(即-OAc)、-OS(O)₂CH₃(即-OMs)、-OS(O)₂(CH₃C₆H₄)(即-OTs)或-N₂ ⁺(即重氮盐)；且LG是离去基团；

与式(I-2)化合物反应：

生成式(I-3)化合物：

和

(ii)将式(I-3)化合物转换为式(I)化合物。

在制备方法的一些实施方案中，Q是C。

在一些实施方案中，式(I)化合物的制备方法还包括以下步骤：

(i)使式(I-4)化合物：

其中R^4a、R^4b和R⁵如上定义，

与双(三甲基甲硅烷基)过氧化物反应，生成式(I-5)化合物：

和

(ii)将式(I-5)化合物转换为式(I-2)化合物。

还提供了式(A)化合物的制备方法：

其中A₁、A₂、A₃、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶和n如上定义，包括：

(i)使式(A-1)化合物：

其中X是-Cl、-Br、-I、-OS(O)₂CF₃(即-OTf)、-OC(O)CH₃(即-OAc)、-OS(O)₂CH₃(即-OMs)、-OS(O)₂(CH₃C₆H₄)(即-OTs)、或-N₂ ⁺(即重氮盐)；且LG是离去基团；

与式(A-2)化合物反应：

生成式(A-3)化合物：

和(ii)将式(A-3)化合物转换为式(A)化合物。

在这些实施方案的一些中，n是0(即R⁶不存在)。

在一些实施方案中，式(A)化合物的制备方法还包括以下步骤：(i)使式(A-4)化合物：

其中R^4a、R^4b和R⁵如上定义，

与双(三甲基甲硅烷基)过氧化物反应，生成式(A-5)化合物：

和

(ii)将式(I-5)化合物转换为式(A-2)化合物。

在式(I)或(A)化合物制备方法的一些实施方案中，每个R^4a和R^4b是H；且R⁵是甲基。

还提供了式(C)化合物的制备方法：

其中A₁、A₂、A₃、R⁶和n如上定义，包括：

(i)使式(C-1)化合物：

与式(C-2)化合物反应：

生成式(C-3)化合物：

和

(ii)将式(C-3)化合物转换为式(C)化合物。

在这些实施方案的一些中，n是0(即R⁶不存在)。

在一些实施方案中，式(C)化合物的制备方法还包括以下步骤：

(i)使式(1)化合物：

与双(三甲基甲硅烷基)过氧化物反应，生成式(2)化合物：

和

(ii)将式(2)化合物转换为式(C-2)化合物。

式(1)化合物α-羟基化生成式(2)化合物是用双(三甲基甲硅烷基)过氧化物进行的。更常用于酰胺和内酰胺化合物α-羟基化的试剂为Davis试剂(3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮杂环丙烷)及相关的N-磺酰基氧氮杂环丙烷化合物。然而，使式(1)化合物与Davis试剂反应以生成式(2)化合物的尝试并不成功。无机过氧化物(如Vedejs试剂)也可用于酰胺和内酰胺的α-羟基化。参见例如Davis,F.A.等人,Tetrahedron Lett.1978,19,5171,Davis,F.A.等人J.org.Chem.1984,49,3241,Davis,F.A.等人,J.Am.Chem.Soc.1990,112,6679，和Davis,F.A.等人Chem.Rev.1992,92,919；Pohmakotr,M.等人,Synth.Commun.,1988,18(16-17),2141-6；Wagnieres,O.等人,J.Am.Chem.Soc.,2014,136(42),15102-15108；和Sears,J.E.等人,org.Lett.,2015,17(21),5460-5463中。

式(I-1)化合物或其变体(如式(A-1)或(C-1))与式(I-2)化合物或其变体(如(A-2)或(C-2)化合物)之间的偶联反应可使用本领域已知的偶联方法进行，例如Suzuki反应或Sonogashira反应，并使用已知试剂和催化剂。在一些实施方案中，制备方法包括使式(I-1)化合物或其变体(如式(A-1)或(C-1))与式(I-2)化合物或其变体(如(A-2)或(C-2)化合物)在包含选自Fe、Pd、Ni、Co、Cu及其组合的金属的金属催化剂存在下反应。在一些实施方案中，金属催化剂包括Pd、Ni、Fe或Cu。在一些实施方案中，催化剂包括Fe/Cu混合物、Pd/Cu混合物、Ni/Cu混合物或Co/Cu混合物。在一些实施方案中，催化剂包括Pd(单独)；Ni(单独)；Fe(单独)或Cu(单独)。这些催化剂可以与合适的配体或本领域已知试剂使用。

本领域技术人员熟知Suzuki反应及在这类反应中使用的试剂。参见例如Suzuki，J.Organometallic Chem.，576:147-168(1999)中。钯催化剂的非限制性实例包括Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂和Pd(PPh₃)₂Cl₂。铜催化剂的一个非限制性实例为醋酸铜(II)。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或它们的混合物。在一些实施方案中，如本领域已知，醋酸铜(II)和作为碱的吡啶在Chan-Lam偶联条件下使用。例如，使用Chan-Lam偶联条件可形成吲唑或氮杂-吲唑中的碳氮键。可使用多种有机溶剂，包括甲苯、THF、二噁烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈。反应温度依条件变化，但通常为室温至150℃。

Sonogashira反应中使用的试剂、催化剂和配体均为本领域已知，参见例如RafaelChinchilla,Carmen Nájera,Chem.Soc.Rev.，2011,40:5084-5121，和Marc Schilz,Herbert Plenio,J.org.Chem.,2012,77(6):2798–2807中。

可用于本文所述合成方法中的离去基团(LG)包括但不限为烷氧基(如-OCH₃)、卤素(如-F、-Cl、-Br、-I)、-CN、-O-杂芳基(如-O-(苯并三唑-1-基)和-O-(N-琥珀酰亚胺基))、-O-芳基(如-OC₆F₅)、N-咪唑基、-O-芳基和硫醇基。本领域已知的其它合适离去基团(LG)也可用于制备方法中，例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis4th edition,Wiley-Interscience,New York,2006中所述的离去基团。

在一些实施方案中，制备方法进一步包括制备式(I-1)化合物或其变体(如式(A-1)或(C-1))的步骤。在一些实施方案中，所述方法进一步包括制备式(I-2)化合物或其变体(如(A-2)或(C-2)化合物)的步骤。

式(I-2)或(A-2)或(C-2)的合成中间体可使用本领域已知的方法(参见例如Angew.Chem.Int’l Ed.,2015,40:11826–11829)和本文所述的合成方法合成。例如，式(C-2)化合物可根据方案1或2合成。

方案1

方案2

其中R^4a和R^4b是F的式(I-2)化合物可按照类似于方案1的方法、使用6,6-二氟-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔-丁酯为起始材料合成，或类似于方案2、使用2,2-二氟环丙烷-1-胺为起始材料合成。式(I-2)的二氟化合物可以与式(I-1)化合物反应生成式(I)化合物或其盐，其中R^4a和R^4b是F，例如化合物Nos.8-12或其盐。

在一些实施方案中，本发明提供选自表1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐。在一些实施方案中，本发明提供选自表1的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐。本发明还包括表1中描述化合物的非立体特定形式，或其立体异构体的混合物，或其盐。

表1

在一些实施方案中，本发明提供实施例中的化合物。

在一些实施方案中，化合物选自化合物Nos.1-12或其盐。在一些实施方案中，化合物选自化合物Nos.1-5或其盐。在一些实施方案中，化合物选自化合物No.6或其盐。

本发明的4-炔基-4-羟基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物表现出优于相应3-炔基-3-羟基-吡咯烷-2-酮类似物的代谢稳定性。例如，化合物Nos.1-6被发现可提高代谢稳定性，并在人肝微粒体和人肝细胞中具有比表2所示相应比较化合物普遍更低的清除率。因此，本发明的2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮NIK抑制剂化合物在用于治疗人响应于NIK抑制的人受试者的疾病或病症(如炎性病症或癌症)中可以是有利的。药物化合物的代谢稳定性可用已知方法评估，例如在人肝微粒体和人肝细胞中，按照以下所述的方案：Halladay等人，Drug Metabol.Lett.2007，1:67-72；Hallifax等人.DrugMetabol.Disposition，2005，33:1852-1858；和Liu等人,Drug Metabol.Disposition，2011，39:1840-1849。

表2

NIK抑制剂的合成

本发明化合物及中间物的制备方法在以下实施例部分展示。本领域技术人员将理解，其它合成途径也可用于合成本发明化合物。尽管特定的起始材料和试剂在下述方案中描述和讨论，其它起始材料和试剂可容易地替代以提供不同的衍生物或反应条件。此外，根据下述方法制备的许多化合物可进一步根据本公开内容、使用本领域技术人员熟知的常规化学进行修饰。

起始材料通常可从商业来源购得，如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(如按以下一般所述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.)，或Beilstein’s Handbuch der organishcen chemie，4,Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，包括也经由Beilstein线上数据库囊括的增刊)。

在制备式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)或(Da-2)化合物中，可能有必要保护中间体的远端功能基(如伯胺或仲胺)。对这种保护的需求可依据远端功能基和制备方法的条件而异。对这种保护的需求由本领域技术人员很容易地决定。本文提供示例性保护基团。有关保护基与其用途的一般描述参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene's Protective Groups inorganic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，New York，2006。

非对映异构体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法如色谱或分步结晶、基于其物理化学差异而分离成各自非对映异构体。对映体可如下分离：与适当的旋光活性化合物(例如手性助剂如手性醇类或Mosher's酰氯)反应而将对映体混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，并将单个非对映异构体转换(如水解)为相应的纯对映体。同样，一些本发明化合物可为阻转异构体(如取代的联芳基)，也被视为本发明的一部分。对映体也可使用手性HPLC柱或超临界流体色谱分离。

基本不含有其立体异构体的单一立体异构体如对映体可经由拆分外消旋混合物得到，使用方法如利用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.，Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,113(3):283-302(1975))。本发明手性化合物的外消旋混合物可经由任何合适的方法分离和隔离，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐，通过分步结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转换为纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,IrvingW.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。

非对映异构体盐可通过对映体纯手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命)等与带有酸性功能基如羧酸和磺酸的不对称化合物的反应而形成。非对映异构体盐可通过分步结晶或离子色谱被诱导分离。对于氨基化合物光学异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可形成非对映异构体盐。

或者，使要拆分的底物与手性化合物的一个对映体反应以生成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994,p.322)。非对映异构体化合物可通过使非对称化合物与对映体纯手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应、之后分离非对映异构体并水解以得到纯的或富集的对映体而形成。测定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯如薄荷基酯、例如碱存在下的(-)氯甲酸薄荷酯、或Mosher酯、α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基醋酸酯(Jacob,J.Org.Chem.47:4165(1982))，并对两种阻转异构对映体或非对映异构体的存在进行NMR光谱分析。可通过正相-和反向-色谱、按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)分离和隔离阻转异构化合物的稳定非对映异构体。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可通过手性固定相色谱分离(Chiral Liquid Chromatography W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York,(1989)；Okamoto,J.of Chromatogr.513:375-378(1990))分离。富集或纯化的对映体可通过用于辨别其它含有不对称碳原子的手性分子的方法辨别，如旋光和圆二色谱。手性中心和对映体的绝对立体化学可通过x-射线晶体学测定。

式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)化合物的位置异构体如E和Z型及其合成的中间体，可通过表征方法如NMR和分析型HPLC观测。对于其中相互转换能垒足够高的化合物，其E和Z异构体可以分离，例如通过制备型HPLC。

药物组合物与施用

本发明所涉及的化合物为NIK激酶抑制剂，且可用于治疗若干疾病如癌症或炎性病症。

本发明还提供组合物与药剂，其包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体和至少一种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。本发明的组合物可用于通过例如抑制NIK活性来抑制哺乳动物(如人类患者)的NF-kB信号活性。

“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂其余成分兼容并对其接受者无害。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药剂)，包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体，和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供制备含有本发明化合物的组合物(或药剂)。在另一个实施方案中，本发明提供向有需要的哺乳动物(如人类患者)施用本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体，和包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体的组合物。

组合物的配制、给药和施用均符合良好医学实践。在此背景下需考虑的因素包括所治疗特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者临床情况、障碍的起因、药剂递送位置、施用方式和施用安排以及医生从业者熟知的其他因素。待施用的化合物的有效量受这些因素限制，且为预防或治疗不期望的疾病或障碍如神经退行性疾病、淀粉样变性、形成神经原纤维缠结或不期望的细胞生长(如癌细胞生长)所要求的抑制NIK活性必须的最小量。例如，该量可低于对正常细胞或哺乳动物整体的有毒量。

在一个实例中，每剂经胃肠外施用的本发明化合物的治疗有效量约在0.01-100mg/kg范围或约例如0.1至20mg/kg患者体重每天，如0.3至15mg/kg/天。在一些实施方案中，日剂量以单一日剂量或以每日2至6次的分剂量或以持续释放形式给药。对于70kg成年人，总日剂量通常为约7mg到约1,400mg。此给药方案可调整以提供最佳治疗响应。化合物可以按每天1至4次方案给药，优选为每日一次或两次。

本发明化合物可以以任意便捷的施用形式给药，如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这些组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。

本发明化合物可采取任意合适方式给药，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，和如需局部治疗，也可采取病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。

包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体的组合物通常按照标准药学实践配制成药物组合物。典型的制剂通过混合本发明化合物和稀释剂、载体或赋形剂而制备。合适的稀释剂、载体和赋形剂为本领域技术人员熟知并详述于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其它已知添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外形或有助于药物产品(即药剂)的生产。

合适的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员熟知，且包括材料如碳水化合物、蜡、水溶或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂和水等。所用特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物所使用的方式和目的。溶剂的选择通常基于本领域技术人员认可为对哺乳动物施用安全(GRAS)的溶剂。通常，安全的溶剂为无毒含水溶剂如水，和其它在水中可溶或混溶的无毒溶剂。合适的水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其它已知添加剂以提供药物(即本发明的化合物或药物组合物)的优雅外形或有助于药物产品(即药剂)的生产。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用剂量及浓度下对接受者无毒，且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化己烷双铵；苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁基或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子如钠；金属络合物(如Zn-蛋白络合物)；或非离子表面活性剂如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(如本文详述式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体)也可以被包埋在微囊中，所述微囊例如通过凝聚技术或界面聚合反应制备，例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊；包埋在胶体药物输送系统中(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或包埋在粗乳液中。此类技术被公开在Remington:The Science and Practice ofPharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中。

可以制备本发明化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括固体疏水聚合物的半透性基质，其包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体，该基质可以为成形物品，如薄膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S.专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRONDEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

制剂包括适用于本文所述给药途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈递，并可以通过任何药学领域熟知的方法制备。技术和制剂通常可见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。这些方法包括将活性成分与包含一种或多种辅助成分的载体结合在一起的步骤。

通常，制剂的制备如下：将活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细碎的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者都有均匀且紧密的结合在一起，之后若有需要对产品塑形。典型的制剂通过混合本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂而制备。制剂可使用常规溶解和混合步骤制备。例如，将原料药(即本发明的化合物)或化合物稳定形式(如与环糊精衍生物或其它已知络合剂的络合物)在上述一种或多种赋形剂存在下溶解于合适的溶剂中。本发明化合物典型地配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量并使患者能够依从预定方案。

在一个实例中，式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)的化合物可通过在环境温度、在适合的pH和所需纯度下与生理上可接受的载体混合而配置制。制剂的pH主要取决于化合物具体用途及浓度，但典型处于约3至约8的范围的任何数值。在一个实例中，本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体被配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)的化合物是无菌的。化合物可被储存例如作为固体或无定型组合物、作为冻干制剂或作为水溶液。

适于口服施用的本发明化合物制剂可制备为离散单位如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的本发明化合物。

压缩片剂可通过在合适机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分混合物而得到。片剂可任选被包衣或刻痕，并任选配制成提供其中活性成分的缓慢或可控释放。

片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊如明胶胶囊、糖浆或酏剂可被制备以供口服使用。用于口服的本发明化合物的制剂可以根据任意本领域熟知制备药物组合物的方法制备，且这类组合物可含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口配制物。含有活性成分与适用于生产片剂的无毒药学上可接受赋形剂的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术进行包衣，包括微囊化，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或与蜡同用。

适合的口服施用形式的实例为片剂，其含有约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明化合物，或其中可衍生的各种范围，混合有约5-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。粉末状成分首先一起混合，然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并施用常规设备压制成片剂。气溶胶制剂的实例可以通过将例如5-400mg本发明化合物溶解于合适的缓冲溶剂如磷酸盐缓冲液中、如需要可加入张力剂例如盐如氯化钠。该溶液可例如施用0.2微米过滤器过滤，以去除杂质和污染物。

对眼或其它外部组织如嘴和皮肤的治疗，制剂优选用作局部用药膏或霜剂，含有一定量如0.075至20％w/w的活性成分。当配剂于软膏中时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一同使用。或者，活性成分可配制于具有水包油霜剂基质的霜剂中。

如需要，霜剂基质的水相可包含多元醇，即含有一个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁基1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可依需含有促进活性成分通过皮肤或其它感染部位吸收或渗透的化合物。该皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜及相关类似物。

本发明乳剂的油相可以以已知方式由已知成分构成。尽管该油相中可仅含有乳化剂，但期望含有至少一种乳化剂与脂肪或油或二者皆有的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括在内。还优选含有油和脂肪二者。总之，一种或多种乳化剂与或无一种或多种稳定剂构成所谓的乳化蜡，且该蜡与油、脂肪一同构成所谓的乳化软膏基质，其形成霜剂制剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括

60、

80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。

本发明化合物的水混悬液含有活性物质与适于生产水混悬液的赋形剂的混合物。该赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂如天然磷脂(如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七烷乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水混悬液也可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

本发明化合物的制剂可以为无菌可注射配制物的形式，如无菌可注射水性或含油混悬液。该混悬液可依据本领域已知的方法、使用那些合适的分散剂或润湿剂和前文所述悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以为在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液如1,3-丁二醇溶液，或制成冻干粉末。可以使用的可接受媒介物和溶剂有水、Ringer氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制备可注射配制物。

可以与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量将依据所治疗宿主及特定给药方式而改变。例如，用于人类口服的时间释放制剂可含有约1至1000mg活性材料，该活性成分与适当便捷量的载体材料掺和，其中载体的量可为总组合物约5至约95％(重量:重量)。药物组合物可制备以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输液的水溶液的每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，以可以实现以约30mL/hr的速率输注适合的体积。

适于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可含有悬浮剂和增稠剂。

适于眼部局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载体中，尤其是活性成分的水溶剂。活性成分在该制剂中的优选浓度为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。

适于嘴部局部施用的制剂包括锭剂，其包括在调味基质中的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂(pastille)，其包括惰性基质中的活性成分，如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶；以及含有在合适液体载体中的活性成分的漱口剂。

直肠给药制剂可为栓剂，其具有合适的基质，包含例如可可脂或水杨酸酯。

适于肺内或鼻给药的制剂的颗粒大小例如在0.1至500微米的范围(包括0.1至500微米范围中以微米增量计的颗粒大小，如0.5、1、30微米，35微米等)，其通过经鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入以到达肺泡囊而施用。合适的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。适于气溶胶和干粉施用的制剂可依常规方法制备，且可与其它治疗剂一同递送，例如迄今为止用于治疗下述疾病的化合物。

适于阴道给药的制剂可为阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂，其除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。

制剂可包装在单剂或多剂容器中，例如密封安瓿瓶和小瓶，且可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前立即加入注射用无菌液体载体如水。临时注射溶液和悬液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是那些含有如上所述日剂量或单位日分剂量或其适当部分的活性成分。

适应症及治疗方法

式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)的化合物抑制NIK活性。由此，本发明的另一方面，本发明化合物可用于治疗哺乳动物如人类患者的疾病和障碍，其中抑制患者的NIK将是治疗上有效的。例如，本发明化合物可用于治疗哺乳动物(如人类患者)的疾病或障碍，所述疾病或障碍与经由例如NIK过度激活的过度活化或不需要的NF-kB信号有关。在一个实施方案中，本发明化合物用于抑制NIK活性，例如在体外测定设置中，将所述本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体与NIK接触。例如，式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)的化合物在体外测定装置中可作为对照化合物。

在另一个实施方案中，本发明化合物用于抑制不需要的NF-kB信号，例如在细胞增殖实验中，向细胞内引入本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体。在另一个实施方案中，本发明提供对哺乳动物(如人类患者)与过度活跃或不需要的NF-kB信号相关的疾病或障碍(如癌症、炎性疾病等)的治疗，所述方法包括给有需要的哺乳动物(如人类患者)施用治疗有效量的本发明化合物。

可根据本发明方法治疗的疾病或障碍包括癌症、炎性病症、纤维化病症、自身免疫疾病和医疗程序后引起的增殖(如关节炎、移植排斥、炎性肠病、手术血管成形术后诱导的细胞增殖等)。在一个实施方案中，哺乳动物(如人类患者)以本发明化合物及药学可接受的载体、辅药或赋形剂治疗，其中本发明化合物的存在量可经由例如但不限于抑制NIK而抑制NF-kB信号。

在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性障碍。

在本发明一个实施方案中，可用式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)化合物治疗的癌症选自肺(支气管肺癌(非小细胞肺癌)；胃肠道–直肠、结肠直肠和结肠；泌尿生殖道-肾(乳头状肾细胞癌)；和皮肤-头颈部鳞状细胞癌。

在一个实施方案中，式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)化合物可用于治疗选自下列的癌症：头颈部鳞状细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。

在一个实施方案中，式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)化合物可用于治疗选自下组的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。

在一个实施方案中，式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)化合物可用于治疗选自下组的癌症：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

在一个实施方案中，本发明提供药剂的制备，所述药剂包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体，用于治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。

在一个实施方案中，本发明提供对淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的治疗，该方法包括施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体。

在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗炎性疾病和病症，其包括但不限于狼疮(包括系统性红斑狼疮、肾外狼疮和狼疮性肾炎)、哮喘、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、胃炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位、移植排斥、心肌梗死、阿尔兹海默症、II型糖尿病、炎性肠病、败血症、关节硬化和动脉粥样硬化。

在一个实施方案中，本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体用于治疗炎性病症的用途。

在一个实施方案中，本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体在制备用于治疗炎性病症的药剂中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体，用于治疗炎性病症。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗炎性病症的方法，该方法包括向有需求的患者施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体。

在一个实施方案中，本发明提供对炎性病症的治疗方法，所述炎性病症选自狼疮(包括系统性红斑狼疮、肾外狼疮和狼疮性肾炎)、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位和移植排斥，该方法包括施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体。

在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗纤维化疾病和病症，包括但不限于纤维化、心肌心内膜纤维化、肺纤维化、继发于硬化的肺纤维化、囊性纤维症、特发性肺纤维化和肝纤维化。

在一个实施方案中，本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体用于治疗纤维化病症的用途。

在一个实施方案中，本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体在制备用于治疗纤维化病症的药剂中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体，用于治疗炎性病症。

在一个实施方案中，本发明提供治疗纤维化病症的方法，该方法包括向有需求的患者施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体。

在一个实施方案中，本发明提供对选自下组的纤维化病症的治疗：纤维化、心肌心内膜纤维化、肺纤维化、继发于硬化的肺纤维化、囊性纤维症、特发性肺纤维化和肝纤维化，该方法包括施用有效量的本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)的化合物或其任意变体。

组合

式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)和(Da-2)的化合物可以单独使用或与其他治疗剂组合用于治疗。在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与化疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与抗炎剂组合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与抗纤维化剂组合使用。本发明的化合物可以与一种或多种其他药物组合使用，例如抗炎化合物、抗纤维化化合物或抗癌化合物，其通过不同的作用机理发挥作用。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本发明化合物互补的活性，从而它们不会不利地影响彼此。这类分子以对预期目的有效的量适宜地存在于组合中。所述化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用，且当分开施用时，这可以同时或以任意顺序相继进行。这类相继施用在时间上可以是接近或隔远的。

在某些实施方案中，本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体与第二治疗化合物组合在药物组合制剂或给药方案中作为组合疗法，所述第二治疗化合物具有抗炎、抗纤维化或抗癌性质或可用于治疗炎症、纤维化病症、免疫响应障碍或过度增殖障碍(例如癌症)。所述第二治疗剂可以是NSAID(非甾类抗炎药物)或其他抗炎剂。所述第二治疗剂可以是抗纤维化剂。所述第二治疗剂可以是化疗剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含本文详述的式(I)、(II)、(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(B)、(Ba)、(Ba-1)、(Ba-2)、(C)、(Ca)、(Ca-1)、(Ca-2)、(D)、(Da)、(Da-1)、(Da-2)化合物或其任意变体与治疗剂如NSAID的组合。

实施例

尽管本发明的描述和说明有一定程度的具体性，应理解本公开仅为举例，各部分组合排列的多种变化可由本领域技术人员做出，而不会背离如权利要求定义的本发明的精神和范围。

所述实施例中的化学反应可易于调整以制备一些本发明的其它化合物，且制备本发明化合物的备选方法被视为在本发明范围内。例如，根据本发明的非示例化和物的合成可通过本领域技术人员显而易见的修改而成功进行，例如适当保护干扰基团、使用除本文所述外本领域熟知的其它合适试剂，或对反应条件进行常规修改。或者，本文公开的或本领域熟知的其它反应被认为是对制备本发明其它化合物具有适用性。

在一些情况下，立体异构体被分离以得到单一对映体或非对映异构体作为单个的未知立体异构体，且任意绘制为单一异构体。酌情提供关于分离方法和洗脱时间及顺序的信息。

实施例A4-乙炔基-4-羟基-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

步骤1：2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔-丁基酯的合成

将碳酸钠水溶液(79ml，79mmol，1mol/l)和二碳酸二-叔-丁基酯(9060mg，41.5mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液同时逐滴加入2-氮杂-双环[3.1.0]己烷盐酸盐(4410mg，36.9mmol)在水和四氢呋喃(1:1，90ml)混合物中的溶液。将混合物搅拌2小时，以乙酸乙酯萃取，有机提取物以水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过40g硅胶柱纯化，用20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到6230mg(92％)标题化合物。LC-MS(ES，m/z)：367[2M+H]⁺。

步骤2：3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔-丁基酯的合成

将二氧代钌(dioxoruthenium)水合物(2055mg，13.6mmol)和高碘酸钠(36.4g，170mmol)在500ml水中的溶液分批加入4-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸叔-丁基酯(6230mg，34.0mmol)在650ml乙酸乙酯的混合物中。将混合物剧烈搅拌20小时。滤出黑色沉淀，将滤液与250ml 5％Na₂S₂O₃水溶液混合，分离有机层。有机萃取液以水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。残留物为重油，静置后固化，得到5557mg(83％)标题化合物。LC-MS(ES，m/z)：142[M-i-丁烯+H]⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.61–3.53(m,1H)，2.94–2.84(m,1H)，2.52(dt,J＝18.8,1.1Hz,1H),1.55(s,9H),1.52–1.46(m,1H),1.06–0.96(m,1H),0.49–0.40(m,1H)。

步骤3：2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

将HCl的二噁烷溶液(20mL,80mmol,4.0mol/L)逐滴加入3-氧代-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酸叔-丁基酯(1973mg,10.0mmol)在40ml二氯甲烷中的搅拌棒溶液中。CO₂停止放出后继续搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，残留物再溶解于二氯甲烷并再次浓缩。此操作再重复两次，得到946mg(97％)标题化合物。LC-MS(ES,m/z)：195[2M+H]+。

步骤4：2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

将4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(900mg,9.3mmol)和碳酸铯(5120mg,15.7mmol)在乙腈(40ml)中的混合物搅拌15min，然后将碘甲烷(0.87ml,14mmol)加至悬液中。将混合物于封口小瓶内在70-80℃加热12小时。将所得混合物冷却至环境温度并过滤。滤液真空浓缩，得到873mg(85％)标题化合物。LC-MS(ES,m/z)：223[2M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.04–2.95(m,1H),2.90(s,3H),2.83–2.72(m,1H),2.36(dt,J＝17.8,1.1Hz,1H),1.55–1.45(m,1H),0.90–0.83(m,1H),0.34–0.31(m,1H)。

步骤5：4-羟基-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

将含二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃(7.5ml,7.5mmol,1mol/l)在-76℃逐滴加入4-甲基-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(556mg,5.0mmol)和二(三甲基甲硅烷基)过氧化物(3.3ml,15mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物。将混合物在该温度搅拌1小时，允许升温至-30℃并在该温度保持1小时。将混合物用1M HCl水溶液猝灭并搅拌30min。将所得混合物用戊烷萃取3次。水层通过加入饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7并在真空下浓缩至干燥。干残留物用二氯甲烷萃取、过滤且浓缩滤液，得到498mg(78％)黄色油状标题化合物，静置结晶。LC-MS(ES,m/z)：255[2M+H]+,128[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.86(d,J＝4.3Hz,1H),4.17(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),3.12–3.01(m,1H),2.91(s,3H),1.72–1.63(m,1H),1.02–0.92(m,1H),0.39–0.31(m,1H)。

步骤6：2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,4-二酮的合成

将Dess-Martin氧化剂(periodinane)(1994mg,4.7mmol)分批加入2-羟基-4-甲基-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(498mg,3.9169mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，将残留的乙酸与庚烷共蒸发两次，并将半固体残留物重新溶解在二氯甲烷中，过滤并装载到24g柱上，以0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到320mg(65％)标题化合物。LC-MS(ES,m/z)：251[2M+H]+，126[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.72–3.66(m,1H),3.11(s,3H),2.36–2.27(m,1H),1.64–1.55(m,1H),1.55–1.48(m,1H)。

步骤7：4-乙炔基-4-羟基-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

将4-甲基-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二酮(318mg,2.5mmol)在8ml四氢呋喃中的溶液在-76℃逐滴加入含溴(乙炔基)镁(10.0mL,5mmol,0.5mol/L)的四氢呋喃中。将混合物搅拌1小时。混合物经5ml NH₄Cl饱和水溶液猝灭，在升温至环境温度后，以10ml乙酸乙酯萃取4次。有机萃取液经MgSO₄干燥并浓缩，得到213mg(55％)标题化合物，为非对映异构体混合物(NMR测得3:1)。LC-MS(ES,m/z)：303[2M+H]+，152[M+H]+。

实例A-bis4-乙炔基-4-羟基-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的备选合成

步骤1：2-氯代-N-环丙基-N-甲基乙酰胺的合成

向氮气惰性氛围吹扫并保持的5000-mL四颈圆底烧瓶中加入N-甲基环丙胺盐酸盐(90g,836.57mmol,1.00equiv)在二氯甲烷(3000mL)中的溶液，然后在冰/盐浴中搅拌并逐滴加入三乙基胺(295.9g,2.92mol,3.50equiv)。在-20℃向其中搅拌逐滴加入2-氯乙酰氯(103.2g,913.74mmol,1.10equiv)。将所得溶液在25℃搅拌过夜。反应混合物以水/冰浴冷却，然后加入1000mL水猝灭。所得溶液以2x1000mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残留物应用于硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，得到110g(89％)浅黄色油状2-氯代-N-环丙基-N-甲基乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.32(s,2H),2.98(s,3H),2.84-2.72(m,1H),0.97-0.84(m,4H)。

步骤2：2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

向氩气惰性氛围吹扫和保持的3000-mL四颈圆底烧瓶中加入2-氯-N-环丙基-N-甲基乙酰胺(22.2g,150.40mmol,1.00equiv)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(2.6g,4.48mmol,0.03equiv)、(3aR,8aR)-4,4,8,8-四(3,5-二-叔-丁基苯基)-2,2-二甲基-6-苯基四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3,2]二氧磷杂环庚三烯(dioxaphosphepine)(9.2g,9.02mmol,0.06equiv)、金刚烷-1-甲酸(810mg,4.49mmol,0.03equiv)、Cs₂CO₃(73.5g,225mmol,1.50equiv)、

分子筛(22.2g)和甲苯(1500mL)。将所得混合物在70℃于油浴中搅拌过夜。将反应重复3次。将反应混合物冷却至室温。将固体滤出并以1x2 L乙酸乙酯洗涤。滤液真空下浓缩。通过减压蒸馏(10mmHg)纯化粗产物，在80℃收集级分，得到51g(76％)浅黄色液体2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ2.99–2.96(m,1H),2.92(s,3H),2.74–2.70(m,1H),2.35(d,J＝18.0,1H),1.52–1.43(m,1H),0.89–0.85(m,1H),0.32–0.29(m,1H)。

步骤3：2-甲基-4,4-二(甲硫基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

向氩气惰性氛围吹扫和保护的1000-mL三颈圆底烧瓶中加入2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(11g,98.97mmol,1.00equiv)和四氢呋喃(500mL)，之后于1小时内在-30℃搅拌下逐滴加入二异丙基氨基锂(75mL,1.50equiv)。在-30℃搅拌下于2小时内向其逐滴加入(甲磺酰硫基)甲烷(19g,150.56mmol,1.50equiv)。将所得溶液在25℃搅拌过夜。此反应重复3次。将反应混合物用水/冰浴冷却，然后加入800mLNH₄Cl饱和水溶液猝灭。所得溶液以3x1000mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，以无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物加载至硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到44g(55％)黄色油状2-甲基-4,4-二(甲基硫基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.21-3.14(m,1H),2.91(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.70-2.62(m,1H),1.04–0.97(m,1H),0.79–0.82(m,1H)。

步骤4：2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,4-二酮的合成

向氮气惰性氛围吹扫和保持的3-L四颈圆底烧瓶中加入2-甲基-4,4-二(甲基硫基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(22g,108.20mmol,1.00equiv)和乙腈(2000mL)、水(200mL)，之后分批加入(双(三氟乙酰氧基)碘)苯(92.9g,216.03mmol,2.00equiv)。将所得溶液在0℃冰/盐浴中搅拌2小时。此反应重复一次。反应随后通过加入1000mL NaHCO₃饱和水溶液猝灭。所得溶液以4x1L氯仿萃取并合并有机层，以无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物加载至硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到19g(70％)淡黄色固体2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,4-二酮。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.75–3.69(m,1H),3.14(s,3H),2.38–2.32(m,1H),1.66–1.53(m,2H)。

步骤5：4-乙炔基-4-羟基-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的合成

向氩气惰性氛围吹扫和保持的1000-mL三颈圆底烧瓶中加入溴(乙炔基)镁(0.5M)(256mL)，随后在-78℃于搅拌才逐滴加入2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,4-二酮(8g,63.94mmol,1.00equiv)在四氢呋喃(200mL)中的溶液，之后在同样温度搅拌1小时。将所得溶液在-78至0℃、在液氮浴中搅拌4小时。此反应重复一次。将反应混合物冷却至-30℃。此反应通过加入400mL NH₄Cl饱和水溶液猝灭。所得溶液以3x500mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，以无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物加载至硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱。粗产物通过从乙酸乙酯中重结晶纯化，得到17g(88％)淡黄色固体4-乙炔基-4-羟基-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮。LC-MS(ES,m/z)：303[2M+H]⁺，152[M+H]⁺。

实施例1和2

1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤1：1-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成

将1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(见WO2015/025025)(150mg,0.45mmol)、2-乙炔基-2-羟基-4-甲基-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(106mg,0.70mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(51mg,0.07mmol)和三乙基胺(0.39mL,2.8mmol)在二甲基亚砜(10ml)中的混合物脱气并置于密闭小瓶中在95℃加热1小时。将混合物与水混合并以乙酸乙酯萃取。有机萃取液以1％柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，以MgSO₄干燥并浓缩。将残留物在12g硅胶柱上纯化，以0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到143mg(79％)标题化合物，为非对映异构体混合物。LC-MS(ES,m/z)：403[M+H]⁺。

步骤2：1-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将1-[3-[2-(2-羟基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(143mg,0.36mmol)和6ml饱和氨甲醇溶液的混合物于密闭小瓶中在60℃加热12小时。将所得混合物浓缩，残留物重溶于甲醇并再次浓缩，得到134mg(97％)标题化合物，为非对映异构体混合物。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]⁺。

步骤3：1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的分离

通过超临界流体色谱(SFC)对非对映异构体的混合物进行手性分离，得到四种单独的异构体。

SFC制备条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100 SFC)；柱：Chiralpak AD(150x21.1mm,5μm)；方法：等度(45％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的乙醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃。

化合物1：1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(31.7mg,23.7％)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.53–8.48(m,2H),8.25(s,1H),7.71(s,1H),7.64(td,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),6.47(s,1H),3.38–3.31(m,1H),2.82(s,3H),2.10–2.02(m,1H),0.86(ddd,J＝8.4,5.8,4.7Hz,1H),0.64(ddd,J＝5.8,4.7,2.4Hz,1H)。超临界流体色谱分析条件：仪器：Waters ACQUITY UPC2 System(Waters UPC2)；柱：Chiralpak AD(50x 4.6mm,3μm)；方法：等度(40％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的乙醇；流速：4mL/min；压力：120bars；温度：40℃；保留时间：1.20min。这是4种立体异构体中最强效的NIK酶抑制剂。绝对立体构型由蛋白质共晶X-射线晶体学证实。

化合物2：1-(3-(((1S,4R,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(12.4mg,9.3％)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.52–8.45(m,2H),8.25(s,1H),7.71(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.51(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.86(s,1H),3.29(dd,J＝4.6,2.2Hz,1H),2.85(s,3H),1.89(ddd,J＝8.8,6.7,4.8Hz,1H),1.06(ddd,J＝8.8,6.0,4.8Hz,1H),0.52(ddd,J＝6.0,4.8,2.3Hz,1H)。SFC分析条件：仪器：Waters ACQUITY UPC2 System(WatersUPC2)；柱：Chiralpak AD(50x 4.6mm,3μm)；方法：等度(40％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的乙醇；流速：4mL/min；压力：120bars；温度：40℃；保留时间：0.83min。这是4种立体异构体中第二强效的NIK酶抑制剂。绝对立体构型由蛋白质共晶X-射线晶体学证实。

1-(3-(((1S,4S,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(32.3mg,24.1％)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.54–8.47(m,2H),8.26(s,1H),7.71(s,1H),7.64(td,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),6.47(s,1H),3.38–3.33(m,1H),2.82(s,3H),2.11–2.01(m,1H),0.86(ddd,J＝8.4,5.9,4.8Hz,1H),0.64(ddd,J＝5.8,4.7,2.4Hz,1H)。SFC分析条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100SFC)；柱：Chiralpak AD(150x 21.1mm,5μm)；方法：等度(45％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的乙醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃；保留时间：1.51min。该立体异构体对NIK酶没有显示出可测量的抑制作用。绝对立体构型由单晶X-射线晶体学证实。

1-(3-(((1R,4S,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(11.3mg,8.43％)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.52–8.45(m,2H),8.25(s,1H),7.71(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.51(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.86(s,1H),3.29(dd,J＝4.6,2.2Hz,1H),2.85(s,3H),1.89(ddd,J＝8.8,6.7,4.8Hz,1H),1.06(ddd,J＝8.8,6.0,4.8Hz,1H),0.52(ddd,J＝6.0,4.8,2.3Hz,1H)。SFC分析条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100 SFC)；柱：ChiralpakAD(150x 21.1mm,5μm)；方法：等度(45％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的乙醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃；保留时间：1.08min。该立体异构体对NIK酶没有显示出可测量的抑制作用。

实施例3

3-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的合成

步骤1：1-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成

将1-溴-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.743mmol)、(3-三甲基甲硅烷基苯基)硼酸(174mg,0.896mmol)、1.0M Cs₂CO₃水溶液(0.75mL,0.75mmol)和1.0M Cs₂CO₃水溶液(0.75mL,0.75mmol)在乙腈(6mL)中的脱气混合物在80℃、于密闭小瓶中加热3小时。将混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机萃取液以水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残留物用24g硅胶柱纯化，以0-80％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到163mg(65％)1-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。

步骤2：1-(3-碘苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成

将1M氯化碘的二氯甲烷溶液(D,2.4mL,2.4mmol)加入1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(163mg,0.482mmol)在二氯甲烷中的溶液。将混合物静置18小时，以5％Na₂S₂O₅水溶液猝灭并以乙酸乙酯萃取。有机萃取液以水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残留物用12g硅胶柱纯化，以0-80％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到185mg(97％)1-(3-碘苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。LC-MS(ES，m/z)：393[M+H]⁺。

步骤3：1-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成

通过类似于对实施例1和2步骤1描述的方法获得化合物，得到147mg(75％)1-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)：416[M+H]⁺。

步骤4：1-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成

通过类似与对实施例1和2步骤2描述的方法获得化合物，得到133mg(97.2％)标题化合物，为立体异构体混合物。将混合物进行手性SFC分离，得到四种立体异构体：

SFC制备条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100 SFC)；柱：Chiralpak OJ(250x 21.1mm,5μm)；方法：等度(30％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃。各个立体异构体依据其各自物理性质确定(如NMR数据和分析SFC保留时间)，其各自绝对构型基于NIK抑制功效及相对收率来归属(非由X-射线晶体学证实)。

化合物3：3-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(25mg,18.4％)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.13(dt,J＝9.3,1.2Hz,1H),8.06(td,J＝1.7,0.6Hz,2H),8.03–7.98(m,1H),7.60(s,1H),7.52(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.27–7.19(m,1H),7.10–6.99(m,1H),6.40(s,1H),3.31(s,1H),2.81(s,3H),2.09–2.01(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.67–0.59(m,1H)。SFC分析条件：仪器：WatersACQUITY UPC2 System(Waters UPC2)；柱：Chiralpak OJ(50x 4.6mm,3μm)；方法：等度(25％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：4mL/min；压力：120bars；温度：40℃；保留时间：0.95min(峰4)。此为4种立体异构体中最强效的NIK酶抑制剂。

1-(3-(((1S,4R,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(9.2mg,7.2％)。保留时间为0.77min(峰2)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(dt,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.11(dt,J＝9.3,1.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.04(td,J＝1.7,0.5Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.60(s,1H),7.51(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.38(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.08–7.02(m,1H),6.79(s,1H),3.30–3.25(m,1H),2.84(s,3H),1.94–1.84(m,1H),1.11–1.01(m,1H),0.55–0.48(m,1H)。此为4种立体异构体中第二强效的NIK酶抑制剂。

1-(3-(((1S,4S,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(27.2mg,20.0％)。保留时间0.82min(峰3)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.13(dt,J＝9.2,1.2Hz,1H),8.07(td,J＝1.7,0.6Hz,2H),8.03–7.98(m,1H),7.60(s,1H),7.52(dt,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.39(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.09–7.01(m,1H),6.40(s,1H),3.38–3.31(m,1H),2.81(s,3H),2.09–2.02(m,1H),0.89-0.81(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。该立体异构体没有展现出可测量的NIK酶抑制作用。

1-(3-(((1R,4S,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(8.6mg,6.4％)。保留时间0.62min(峰1)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.11(dt,J＝9.3,1.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.04(td,J＝1.7,0.6Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.60(s,1H),7.51(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.38(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),7.08–7.02(m,1H),6.79(s,1H),3.30–3.25(m,1H),2.84(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.10–1.01(m,1H),0.55–0.47(m,1H)。此为4种立体异构体中第三有效的NIK酶抑制剂。

实施例4

1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成

按照实施例3步骤1和2中相同的反应顺序并在步骤1中使用1-溴-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯为起始材料，两步制得立体异构体混合物。将上述混合物进行手性SFC分离，得到4种立体异构体：

SFC制备条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100 SFC)；柱：Chiralpak ID(150x21.1mm,5μm)；方法：等度(45％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃。各个立体异构体依据其各自物理性质确定(如NMR数据和分析SFC保留时间)，其各自绝对构型基于NIK抑制功效及相对收率归属(非由X-射线晶体学证实)。

化合物4：1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(20.5mg,20％)。LC-MS(ES,m/z)：417[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.38(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),8.06(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.54–7.47(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.25(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),6.80(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.39(s,1H),3.94(s,3H),3.39–3.32(m,1H),2.81(s,3H),2.10–1.99(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.66–0.60(m,1H)。SFC分析条件：仪器：Waters ACQUITY UPC2 System(Waters UPC2)；柱：Chiralpak ID(50x4.6mm,3μm)；方法：等度(40％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：4mL/min；压力：120bars；温度：40℃；保留时间：1.22min(峰3)。此为4种立体异构体中最强效的NIK酶抑制剂。

1-(3-(((1S,4S,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(16mg,16％)。LC-MS(ES,m/z)：417[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),8.06(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.50(td,J＝7.7,0.6Hz,1H),7.25(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),6.80(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.39(s,1H),3.94(s,3H),3.39–3.32(m,1H),2.81(s,3H),2.10–1.98(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.68–0.59(m,1H)。保留时间1.33min(峰4)。该立体异构体未展现出可测量的NIK酶抑制作用。

1-(3-(((1S,4R,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(15.4mg,15％)。LC-MS(ES,m/z)：417[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),8.03(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.99–7.94(m,2H),7.52–7.46(m,2H),7.35–7.30(m,1H),7.24(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),6.82–6.76(m,2H),3.94(s,3H),3.30–3.27(m,1H),2.84(s,3H),1.93–1.83(m,1H),1.09–1.01(m,1H),0.55–0.48(m,1H)。保留时间0.96min(峰1)。此为4种立体异构体中第二有效的NIK酶抑制剂。

1-(3-(((1R,4S,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(10.3mg,10％)。LC-MS(ES,m/z)：417[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),8.03(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.01–7.93(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.36–7.30(m,1H),7.24(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),6.83–6.76(m,2H),3.94(s,3H),3.29–3.26(m,1H),2.84(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.10–1.02(m,1H),0.54–0.47(m,1H)。保留时间1.05min(峰2)。此为4种立体异构体中第三有效的NIK酶抑制剂。

实施例5

按照实施例3步骤1和2中相同的反应顺序、使用3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯为步骤1中的起始材料，两步制得3-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯。

步骤3：1-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸的合成

将1-[3-[2-(2-羟基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(147mg,0.354mmol)和1M LiOH水溶液(0.88mL,0.88mmol)在甲醇(4ml)中的混合物搅拌18小时。将所得混合物酸化至pH4，在乙酸乙酯和盐水中分配。有机萃取液以MgSO₄干燥并浓缩，得到粗残渣标题化合物(170mg,100％)，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ES,m/z)：386[M-H]-,388[M+H]+。

将HATU(200mg,0.526mmol)加至3-[3-[2-(2-羟基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(170mg,0.44mmol)、三乙基胺(0.327mL,2.35mmol)和氯化铵精细粉末(101mg,1.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌的混合物中。将混合物搅拌4小时。将混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机萃取液以5％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。残留物用4g硅胶柱纯化，以甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。收集级分，得到95mg(57％)标题化合物，为立体异构体混合物。

将上述混合物进行手性SFC分离，得到四种立体异构体中的三种：

SFC制备条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100 SFC)；柱：Chiralpak IA(250x21.1mm,5μm)；方法：等度(40％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃。各个立体异构体依据其各自物理性质确定(如NMR数据和分析SFC保留时间)，其各自绝对构型基于NIK抑制功效及相对收率归属(非由X-射线晶体学证实)。

化合物5：1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺)(12mg,12.4％)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.21(dt,J＝9.1,1.3Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.66–7.55(m,2H),7.22–7.13(m,2H),6.97–6.89(m,1H),6.43(s,1H),3.34–3.32(m,1H),2.81(s,3H),2.08–2.00(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.67–0.59(m,1H)。超临界流体色谱分析条件：仪器：Waters ACQUITY UPC2 System(Waters UPC2)；柱：Chiralpak IA(50x4.6mm,3μm)；方法：等度(35％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：4mL/min；压力：120bars；温度：40℃；保留时间：1.17min(峰2)。这是4种立体异构体中最强效的NIK酶抑制剂。

3-(3-(((1S,4R,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(11.6mg,12％)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.21(dt,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.65–7.54(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.97–6.90(m,1H),6.43(s,1H),3.31–3.30(m,1H),2.81(s,3H),2.09–2.00(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.66–0.61(m,1H)。保留时间1.38min(峰3)。此为4种立体异构体中第二有效的NIK酶抑制剂。

3-(3-(((1S,4S,5R)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(4mg,4％)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.21(dt,J＝9.1,1.3Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.65–7.54(m,3H),7.22–7.12(m,2H),6.97–6.90(m,1H),6.43(s,1H),3.31–3.29(m,1H),2.81(s,3H),2.08–2.00(m,1H),0.89–0.81(m,1H),0.67–0.59(m,1H)。保留时间0.98min(峰1)。此为4种立体异构体中第三有效的NIK酶抑制剂。

实施例6

5-氨基-2-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：2-溴-5-((叔-丁氧羰基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯的合成

将叔-丁氧羰基叔-丁基碳酸酯(476mg,2.18mmol)溶液逐滴加入2-溴-5-(叔-丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(633mg,1.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg,0.20463mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混悬液。将混合物搅拌3小时、浓缩，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取液以5％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，以MgSO₄干燥并浓缩。残留物用12g硅胶柱纯化，以iPrOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(633mg,94.7％)。LC-MS(ES,m/z)：337[M+H]+。

步骤2：5-((叔-丁氧羰基)氨基)-2-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯的合成

使用2-溴-5-((叔-丁氧羰基)氨基)噻唑-4-甲酸甲酯为原料、按照实施例3步骤1的方法，制备标题化合物，得到185mg(73.7％)。LC-MS(ES,m/z)：407[M+H]+。

步骤3：5-((叔-丁氧羰基)氨基)-2-(3-碘苯基)噻唑-4-甲酸甲酯的合成

使用5-((叔-丁氧羰基)氨基)-2-(3-(三甲基甲硅烷基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯为起始材料、按照实施例3步骤2的方法，制备标题化合物，得到140mg(66.8％)。LC-MS(ES,m/z)：461[M+H]+。

步骤4：5-((叔-丁氧羰基)氨基)-2-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯的合成

采用与对实施例1和2步骤1所述类似的方法获得标题化合物，得到112mg(76.2％)，为立体异构体混合物。LC-MS(ES,m/z)：484[M+H]+。

步骤5：(4-氨基甲酰基-2-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔-丁基酯的合成

采用与对实施例1和2步骤2所述类似的方法得到标题化合物，得到102mg(94％)，为立体异构体混合物。LC-MS(ES,m/z)：469[M+H]+。

步骤6：5-氨基-2-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺

标题化合物通过以下去保护过程得到：将氯化氢的二噁烷溶液(4mL,16mmol,4.0mol/L)加入N-[4-氨甲酰基-2-[3-[2-(2-羟基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)乙炔基]苯基]噻唑-5-基]氨基甲酸叔-丁基酯(102mg,0.22mmol)在6ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物搅拌1小时、浓缩，并在饱和NaHCO₃和乙酸乙酯之间分配。有机萃取液以盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到51mg(63％)标题化合物，为非对映异构体混合物。LC-MS(ES,m/z)：369[M+H]+。

将上述混合物进行手性SFC分离，得到4种立体异构体：

SFC制备条件：仪器：SFC PICLab PREP 100(PIC 100 SFC)；柱：Chiralpak IA(250x21.1mm,5μm)；方法：等度(40％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.1％NH₄OH的甲醇；流速：70mL/min；压力：100bars；温度：40℃。各个立体异构体依据其各自物理性质确定(如NMR数据和分析SFC保留时间)，其各自绝对构型基于NIK抑制功效和相对收率归属(非由X-射线晶体学证实)。

化合物6：1-(3-(((1R,4R,5S)-4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺)(8.2mg,16％)。LC-MS(ES,m/z)：369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(td,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.48–7.37(m,5H),7.07(s,1H),6.40(s,1H),3.31–3.29(m,1H),2.81(s,3H),2.06–1.99(m,1H),0.89–0.81(m,1H),0.66–0.59(m,1H)。超临界流体色谱分析条件：仪器：Waters ACQUITY UPC2System(Waters UPC2)；柱：Chiralpak IA(50x4.6mm,3μm)；方法：等度(35％流动相B)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.1％NH₄OH的甲醇；流速：4mL/min；压力：120bars；温度：40℃；保留时间1.01min(峰2)。此为4种立体异构体中最强效的NIK酶抑制剂。

5-氨基-2-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，峰4(3.3mg,6.4％)。LC-MS(ES,m/z)：369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(td,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.49–7.37(m,5H),7.07(s,1H),6.40(s,1H),3.31–3.29(m,1H),2.81(s,3H),2.07–2.00(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.66–0.59(m,1H)。保留时间1.40min(峰4)。此异构体为与化合物6相比较弱的NIK酶抑制剂。

5-氨基-2-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺,峰1(3.2mg,6.3％)。LC-MS(ES,m/z)：369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.48–7.37(m,5H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),3.30–3.26(m,2H),2.83(s,3H),1.90–1.82(m,1H),1.09–1.00(m,1H),0.55–0.48(m,1H)。保留时间0.85min(峰1)。此异构体为与化合物6相比较弱的NIK酶抑制剂。

5-氨基-2-(3-((4-羟基-2-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-基)乙炔基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，峰3(3.9mg,7.7％)。LC-MS(ES,m/z)：369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.47–7.37(m,5H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),3.30–3.26(m,1H),2.83(s,3H),1.91–1.82(m,1H),1.08–1.00(m,1H),0.54–0.48(m,1H)。保留时间1.08min(峰3)。此异构体为与化合物6相比较弱的NIK酶抑制剂。

生物学实施例

实施例B1–NIK酶抑制试验

采用Transcreener ADP(腺苷-5′-二磷酸)测定法(BellBrook Labs)，监测了核因子-kappa B(NF-kB)-诱导型激酶(NIK)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力。将来源于杆状病毒感染的昆虫细胞表达系统的纯化NIK(0.5nM)与供试化合物在50mM 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸缓冲液(pH7.2)中孵育1-3.5小时，所述缓冲液含有10mM MgCl₂、2mM二硫苏糖醇、10μM ATP、0.01％Triton X-100、0.1％来自牛血的γ-球蛋白、1％二甲亚砜(DMSO)、7μg/mL ADP抗体和5nM ADP-MR121633示踪剂。加入20mM 2,2',2”,2”'-(乙烷-1,2-二基二次氮基(dinitrilo))四乙酸和0.01％Brij35淬灭反应。与抗体结合的示踪剂被NIK反应期间生成的ADP替代，这引起荧光极化的降低，所述荧光极化通过在633nm处激光激发、用荧光关联光谱+读数仪(EvotecAG)测量。NIK抑制剂的平衡解离常数(K_i)值由活性vs.抑制剂浓度的图计算，使用Morrison’s二次方程来解释紧密结合的潜力，还应用了解释竞争性抑制的转化因子，以及测定中使用的、相对于其米氏常数(K_m)的底物浓度。所得抑制值(NIK ADP-FP,K_i)列于表B1。

表B1

实施例B2–细胞试验

开发了若干测定法以描述NIK抑制剂的细胞活性。

(1)第一测定法可用于显示是否供试化合物可通过NIK抑制而抑制NF-kB信号，而不影响细胞活力。在该测定法中，将人胚肾293细胞用四环素诱导型NIK DNA构建体稳定转染，所述构建体含有巨细胞病毒启动子和两个报道基因DNA构建体。一个报道基因编码萤火虫荧光素酶，受控于来自ELAM-1基因的三个重复NF-kB响应元件，且反映细胞中NIK活性的水平，而另一个报道基因组成型表达海肾(Renilla)荧光素酶，受控于单纯疱疹病毒胸腺激酶启动子，并用作细胞活力的一般量度。将细胞与不同浓度的化合物(0.2％DMSO最终)在培养基中孵育24小时，所述培养基含有1μg/mL脱氧土霉素(doxycycline)和10％tet-系统验证的胎牛血清(Clontech)，之后使用Dual Glo荧光素酶检测系统、根据供应商协议(Promega)检测报道基因信号。

(2)第二套细胞测定法使用源于Lonza的原代人脐静脉细胞(HUVEC)，使用高含量细胞成像，以定义NIK抑制剂对于抑制典型vs.非典型NF-kB信号的选择性。对于p52(非典型NF-kB信号)核易位测定法，将HUVEC用不同浓度的化合物(0.2％DMSO最终)在含有2％胎牛血清的EBM-2培养基(LONZA)中处理，然后用300ng/mL抗-淋巴毒素β受体抗体(R&DSystems)刺激4.5小时。在REL-A核易位测定法中，将HUVEC与化合物(0.2％DMSO最终)在含有2％胎牛血清的EBM-2培养基中孵育4小时50分钟，然后用2ng/mL肿瘤坏死因子(TNF)-α(R&D Systems)刺激10分钟。将细胞用4％多聚甲醛固定，通过加入含0.1％Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水使之渗透，然后与2μg/mL抗p52抗体(Millipore)或400ng/mL抗-REL-A(p65)抗体(SantaCruzBiotechnology)孵育。最后，将细胞与Alexa488-标记的二抗(Invitrogen)和DRAQ5DNA染料(Biostatus)孵育。使用Opera读数仪(Perkin Elmer)进行成像，借助Acapella软件(Perkin Elmer)分析数据。p52或REL-A的入核易位通过核与胞质信号强度的比值进行定量。在这些细胞测定中50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50值)得自信号vs.抑制剂浓度的图表。

(3)第三套细胞测定法用于定义NIK抑制剂对于抑制典型vs.非典型NF-kB信号的选择性，依赖于使用高含量细胞成像对p52(NF-kB2)和REL-A(p65)核易位的定量。对于p52(非典型NF-kB信号)核易位测定法，将HeLa细胞用不同浓度的化合物(0.2％DMSO最终)在含有10％胎牛血清的培养基中处理，然后用100ng/mL抗-淋巴毒素β受体抗体(R&D Systems)刺激5小时。在REL-A核易位测定法中，将HeLa细胞与化合物(0.2％DMSO最终)在含有10％胎牛血清的培养基中孵育4.5小时，然后用10ng/mL肿瘤坏死因子(TNF)-α(R&D Systems)刺激30分钟。将细胞用4％多聚甲醛固定，通过加入含0.1％Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水使之渗透，然后与2μg/mL抗-p52抗体(Millipore)或400ng/mL抗-REL-A(p65)抗体(SantaCruz Biotechnology)孵育。最后，将细胞与Alexa488-标记的二抗(Invitrogen)和DRAQ5DNA染料(Biostatus)孵育。使用Opera读数仪(Perkin Elmer)进行成像，借助Acapella软件(Perkin Elmer)分析数据。p52或REL-A的入核易位通过核与胞质信号强度的比值进行定量。在这些细胞测定中50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50值)得自信号vs.抑制剂浓度的图表。供试化合物在NIK REL-A(p65)和p52易位测定法中具有表B2所示的相应的抑制数值(IC₅₀)。

表B2

实施例B3–肝微粒体稳定性

一般方法：肝微粒体中代谢稳定性试验使用混合雌性CD-1小鼠、雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性比格犬、雄性食蟹猴(cynomolgus)和雌雄混合人肝微粒体的孵育进行。一般试验条件如下。孵育混合物的组成为肝微粒体(0.5mg微粒体蛋白/ml)和供试化合物(1.0μM)，含有或不含NADPH(1.0mM)，在磷酸钾缓冲液中(100mM；pH7.4)中，最终孵育体积为0.25ml。加入NADPH或缓冲液引发反应，在敞口水浴中于37℃振摇。在0、20、40和60分钟的时间，移取等分试液(50μl)，加至含有乙腈和内标的终止混合物(100μl)中。然后将样品以2000g离心10分钟。除去上清液(90μl)，合并180μl水，并通过LC-MS/MS分析。

按照Halladay等人，Drug Metabol.Lett.2007,1:67-72中所述的已知方案，在人肝微粒体中评价供试化合物的代谢稳定性。

所得供试化合物的人肝微粒体清除率(HLMCL,以mL/min/kg计)显示于表B3。低清除值指示较好的代谢稳定性。化合物1、3、4、5和6在每种情况下于人肝微粒体中比各自比较化合物C-1、C-3、C-4、C-5和C-6显示更好的代谢稳定性。还参见图1。

表B3

实施例B4–肝细胞稳定性

一般方法：肝细胞中的代谢稳定性试验使用冷藏的混合的雌性CD-1小鼠、雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性比格犬、雄性食蟹猴和雌雄混合人肝细胞(CellzDirect)进行。将肝细胞小瓶在37℃水浴中迅速融化，然后用Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(DMEM)pH7.4稀释。离心分离细胞，混合，并以1,000,000活细胞/ml重悬于DMEM。通过锥虫蓝排除法评估细胞的膜完整性。将供试化合物以终浓度10mM溶解于二甲亚砜中。将该供试化合物储备液进一步用DMEM(125μl)稀释至2μM，然后加入等体积的10⁶细胞/ml细胞悬液。将供试化合物(最终孵育浓度1.0μM，含有0.1％二甲亚砜)和细胞(终浓度0.5x10⁶细胞/ml)于37℃、95％空气/5％CO₂气氛中孵育3小时。在0、1、2和3小时移取等分试液(50μl)，加至含有乙腈和内标的终止混合物(100μl)中。然后将样品以2000g离心10分钟。除去上清液(90μl)，合并180μl水，并通过LC-MS/MS分析。

按照Hallifax等人，Drug Metabol.Disposition,2005,33:1852-1858中所述的方案，也在人肝细胞中评价供试化合物的代谢稳定性。

所得供试化合物的人肝细胞清除率(Hep CL，以mL/min/kg计)显示于表B4。低清除值指示较好的代谢稳定性。化合物1、3和5于人肝细胞试验中显示比相应各个比较化合物C-1、C-3和C-5更好的稳定性。2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮化合物显示更大的改进，而相应的吡咯烷酮化合物具有较高的清除值。还参见图2。

表B4

贯穿全文的所有参考文献如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请通过引用其全部并入本文。

尽管为了清楚理解的目的，已经借助阐释和实施例描述了前述发明的一些细节，但对本领域技术人员显而易见的是将进行某些微小的改变和修饰。因此，所述描述和实施例不应解读为限制本发明的范围。