KR20150144763A - 암을 치료하기 위한 ＮＩＫ 억제제로서의 3-(2-아미노피리미딘-4-일)-5-(3-하이드록시프로피닐)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 - Google Patents

암을 치료하기 위한 ＮＩＫ 억제제로서의 3-(2-아미노피리미딘-4-일)-5-(3-하이드록시프로피닐)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환 및 자가 면역 질환의 치료에 유용한 NF-κB 유도성 키나제(NIK - MAP3K14로서도 알려져 있음)의 억제제인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이와 같은 화합물과 조성물을 제조하기 위한 방법, 그리고 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환, 예를 들어 비만 및 당뇨병, 그리고 자가 면역 질환을 치료 또는 예방함에 있어서 이와 같은 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이기도 하다.
[화학식 I]

Description

암을 치료하기 위한 ＮＩＫ 억제제로서의 3-(2-아미노피리미딘-4-일)-5-(3-하이드록시프로피닐)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체{3-(2-AMINOPYRIMIDIN-4-YL)-5-(3-HYDROXYPROPYNYL)-1H-PYRROLO[2,3-C]PYRIDINE DERIVATIVES AS NIK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약학 제제, 구체적으로 암, 염증성 질환, 대사 질환, 예를 들어 비만 및 당뇨병, 그리고 자가 면역 질환의 치료에 유용한 NF-κB 유도성 키나제(NIK - MAP3K14로서도 알려져 있음)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물들을 포함하는 약학 조성물들, 이와 같은 화합물들과 조성물들을 제조하는 방법, 그리고 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환, 예를 들어 비만 및 당뇨병, 및 자가 면역 질환을 예방 또는 치료함에 있어서 이와 같은 화합물들 또는 약학 조성물들의 용도에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약학 제제, 구체적으로 질병, 예를 들어 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 NF-κB 유도성 키나제(NIK - MAP3K14로서도 알려져 있음)의 억제제에 관한 것이다. 핵내 인자-카파 B(NF-κB)는 면역 반응, 세포 증식, 세포자살 및 발암에 관여하는 다양한 유전자들의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존적 전사 활성화는, 인산화 및 단백질 분해를 비롯한 연속적인 현상들을 통하여 엄격하게 조절되는 신호 전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나제이다. NF- κB 신호 전달 경로는 정규 경로(canonical pathway)와 비정규 경로(non-canonical pathway) 2 가지가 존재한다. NIK는 상기 정규 신호 전달 경로와 비정규 신호 전달 경로 둘 다에서 작용하지만, 비정규 신호 전달 경로, 즉 IKKα를 인산화하여 p100의 부분 단백 분해를 초래하고; p52가 방출되었을 때 RelB와 이종 이량체를 형성시킨 다음, 이 이량체가 핵으로 이동하도록 만듦으로써 유전자 발현을 매개하는 경로에 필수 불가결한 것으로 보이는 요소이다. 비정규 경로는 오로지 소수의 리간드들, 예를 들어 CD40 리간드, B-세포 활성화 인자(BAFF), 림포톡신 β 수용체 리간드, 그리고 세포자살의 TNF-관련 약 유도체(TWEAK)에 의해서만 활성화되고, NIK는 이와 같은 리간드들에 의한 경로의 활성화에 필요한 것으로 나타내어진다. 상기 NIK의 핵심 역할로 말미암아 NIK 발현은 엄격하게 조절된다. 정상적인 비 자극 조건 하에서 NIK 단백질 수준은 매우 낮은데, 그 이유는 NIK 단백질과 다양한 TNF 수용체 연관 인자들(TRAF)(유비쿼틴 리가제로서 NIK의 분해를 초래함)의 상호 작용때문이다. 비정규 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 활성화된 수용체들은 TRAF들과 경쟁하면서 TRAF-NIK 복합체들을 해리시키고, 이로 말미암아 NIK의 수준이 높아지는 것으로 여겨진다(Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226). 암 세포들에서 NF-κB 신호 전달 경로를 차단하는 것은 세포들로 하여금 증식하는 것을 멈추게 하고, 세포가 사멸되게 할 뿐만 아니라, 기타 다른 항암 치료제들의 작용에 더 감수성이 있도록 만들 수 있음이 연구를 통해 밝혀진 바 있다. 혈액암과 고형 종양의 발병에 있어서 NIK의 역할은 밝혀져 있다.
NF-κB 경로는 다발성 골수종에 있어서 다양한 유전자 이상들로 말미암아 조절에 장애가 일어나게 되고, 그 결과 정규 및 비정규 경로의 교란이 초래된다(Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. ibid 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). 골수종 환자 샘플들은 종종 NIK 활성 수준이 증가한다. 이는, 염색체 증폭, TRAF 결합 도메인들이 결실된 NIK 단백질들이 생성되는 전좌, NIK의 TRAF 결합 도메인 내에서 발생하는 돌연변이 또는 TRAF의 기능 상실 돌연변이로 말미암을 수 있다. 연구자들은, 골수종 세포주들은 증식을 위해 NIK에 의존할 수 있으며; 이와 같은 세포주들에 있어서 만일 NIK 활성이 shRNA 억제 또는 화합물 억제 중 어느 하나에 의해 감소되면, NF-κB 신호 전달 및 세포 사멸 유도가 실패하게 된다는 것을 밝혀냈다(Annuziata 2007). 이와 유사한 방식으로, 호지킨 림프종(HL) 환자들로부터 유래한 샘플들도 TRAF 돌연변이와 NIK 수준 증가가 관찰되었다. HL 환자들로부터 유래한 세포주들의 재증식은, shRNA와 화합물들 둘 다에 의한 NIK 기능의 억제에 감수성이 있다(Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951). NIK 수준들은 또한 성숙 T 세포 백혈병(ATL) 세포들에서 증가하고, NIK가 shRNA로 표적화되면 생체내 ATL 생장은 감소하였다(Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). 점막 연관 림프 조직(MALT) 림프종에 있어서 반복성 전좌 t(11;18)(q21;q21)에 의해 발생된 API2-MALT1 융합 종양단백질은 325 번 아르기닌에서 NF-κB 유도성 키나제(NIK)의 단백 분해를 유도한다는 것이 입증된 바 있다. NIK 절단은, 키나제 활성은 보유하면서 (TRAF 결합 영역의 결실로 말미암아) 프로테아좀 분해에는 저항성인 C-말단 NIK 단편을 생성한다. 이러한 절두형 NIK(truncated NIK)의 존재는 구성적 비정규 NF-κB 신호전달, 증가된 B 세포 부착 및 세포자살 저항성을 초래한다. 그러므로 NIK 억제제들은 난치성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 신규 치료 접근법을 대표할 수 있었다(Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).
NIK는, 현지성 B 림프종 자극 인자(BLyS) 리간드와의 상호작용을 통한 B 세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 말미암아 융합 대형 B 세포 림프종(DLBCL) 세포들에 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플내 NIK 축적은, 구성적 NIK 키나제 활성화는 비정상 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 핵심적인 신호전달 기작일 가능성이 있음을 시사하였다. 성장 분석법들은, GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포들에서 NIK 키나제 단백질 발현을 억제하는데 shRNA가 사용되면 시험관 내 림프종 세포 성장은 억제되는데, 여기에는 NIK 유도성 NF-κB 경로 활성화가 DLBCL 증식에 있어서 유의적인 역할을 하면서 연루되어 있음을 나타내었다(Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210). 종양 세포 증식에 있어서 NIK의 역할은 혈액 세포들에 제한되어 있지 않다고 언급된 바와 같이, NIK 단백질 수준들은 몇몇 췌장암 세포주들에서 안정화되고, 혈액 세포들에서 보이는 바와 같이 이와 같은 췌장암 세포주들의 증식은 NIK siRNA 치료에 감수성이 있다는 보고들이 있다(Nishina et al. Biochem . Bioph . Res. Co. 2009, 388, 96-101). NF-κB의 구성적 활성화는 바람직하게 기저양 아형 유방암 세포주들의 증식(예를 들어, 특정 세포주들 내 NIK 단백질 수준들의 상승)에 연루되어 있다(Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010. 101, 2391-2397). NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은, 흑색종 종양들에 있어서 NIK 발현 수준은 양성 조직의 NIK 발현 수준과 비교되었을 때 통계학상 유의적으로 상승하였음을 밝혀냈다. 뿐만 아니라, 마우스 이종 이식편 모델에서, shRNA 기술들은 NIK를 녹다운(knock-down)시키는데 사용되었고, 이로부터 생성된 NIK 결실 흑색종 세포주들은 감소된 증식, 증가된 세포자살, 지연된 세포 주기 진행 및 감소된 종양 성장을 나타내었다(Thu et al. Oncogene 2011, 1-13). 비소세포 폐암 조직 표본들 및 세포주들에서 NF-κB가 종종 구성적으로 활성화됨을 보여준 증거들은 많이 존재한다. RNAi에 의한 NIK의 소모는 세포자살을 유도하였고, 부착 독립성 NSCLC 세포 성장의 효능에 영향을 미쳤다.
뿐만 아니라, 연구는 NF-κB가 염증에 관여하는 다수의 유전자들의 발현을 제어하고, NF-κB 신호전달은 다수의 염증성 질병들, 예를 들어 류머티즘성 관절염, 염증성 장 질환 및 패혈증 등에서 장기적으로 작동함을 나타내었다. 그러므로 NIK를 억제할 수 있고, 그로 말미암아 NF-κB 신호전달 경로의 진행을 늦출 수 있는 약학 제제들은, NF-κB 신호전달의 과활성화가 관찰되는 질병 및 질환에 대한 치료 이익을 가질 수 있다.
조절장애성 NF-κB 활성은 결장 염증 및 암과 연관되어 있으며, Nlrp12 결실 마우스는 결장염과 결장염 연관 결장암에 매우 감수성이 있음이 밝혀진 바 있다. 이와 같은 연구는, NLRP12가 자체의 상호작용, 그리고 NIK와 TRAF3를 조절함으로써 NF-κB 경로의 음 조절 인자로서의 기능을 할 뿐만 아니라, 염증 및 염증 연관 종양형성과 연관된 치명적 경로들의 체크포인트(checkpoint)로서도 기능을 한다는 것을 나타내었다(Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
종양 괴사 인자(TNF)-α는 질병, 예를 들어 류머티즘성 관절염과 염증성 장 질환에 있어서 염증 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포와 마우스 배 섬유아세포를 대상으로 수행된 일련의 실험들에 있어서, TNF-α는 세포자살과 염증 둘 다를 매개함으로써, NF-κB 활성화의 비정규 경로를 통한 염증 캐스케이드를 자극하였고, 그 결과 핵내 RelB 및 p52는 증가하였다. NIK와 상호작용을 하는 TNF-α는 TRAF들의 유비쿼틴화(ubiquitination)를 유도하였으며, 이로써 인-NIK의 수준은 증가하였다(Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).
NIK는 그램 음성 박테리아 비피막형 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza)로 인한 감염 후 질병을 악화시키는데 핵심적인 역할을 한다는 것이 밝혀진 바와 같이, 염증 반응들은 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 핵심 구성 요소이다(Shuto et a.l PNAS 2001, 98, 8774-8779). 이와 유사하게, 담배 연기(CS)는, 만성 염증성 폐 질환, 예를 들어 COPD 및 폐암의 가장 중요한 발병 원인들 중 하나인 것으로 간주되는 다수의 반응성 산소/질소 종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. NIK 및 p-IKKα의 증가된 수준은 흡연자 및 COPD 환자들의 주변 폐에서 관찰되었다. 또한 내인성 NIK는, CS 또는 TNF-α에 반응하여 전염증 유전자들을 프로모터 위치들에 보충함으로써, 히스톤의 번역 후 변경을 유도하고, 이로 말미암아 유전자 발현 프로필이 변경된다(Chung et al 2011). shRNA 스크린은 스트레스에 대한 세포내 반응을 변경하는 유전자들을 동정하기 위해 인간 드러거블 게놈(human druggable genome) siRNA 라이브러리를 탐색함에 있어 산화 스트레스 유도성 세포 사멸의 시험관 내 모델에서 (COPD 모델로서) 사용되었다. NIK는 이와 같은 스크린 중 만성 폐 질환에 있어서 상피 세포자살을 조정하기 위한 신규의 잠재적 치료 표적으로서 동정되는 유전자들 중 하나였다(Wixted et a.l Toxicol . In Vitro 2010, 24, 310-318).
당뇨병 개체들은 염증과 연관된 다양한 추가 징후들에 의해 문제를 일으킬 수 있다. 이와 같은 합병증들 중 하나는 심혈관 질환으로서, 당뇨병 대동맥 조직들에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 p-IκB-α의 수준은 상승하는 것으로 파악된 바 있다(Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853). 유사한 방식으로, NIK는 TRAF3이 관여하는 기작들을 통해 신장 근위세뇨관 상피 세포들의 전염증 반응들을 조절하는 것으로 파악되었다. 이는, 신장 근위세뇨관 상피에서 당뇨병 유도성 염증을 조정함에 있어 NF-κB 비정규 경로 활성화시 NIK가 담당하는 역할을 시사한다(Zhao et al. Exp . Diabetes Res. 2011, 1-9). 동일한 연구 군은, NIK가 NF-κB 비정규 경로 활성화에서 중요한 역할을 담당하고, 시험관 내에서 골격근 인슐린 저항성을 유도하였음을 나타내었는데, 이는 NIK가 비만 및 2형 당뇨병에서 염증과 연관된 인슐린 저항성의 치료에 중요한 치료 표적이 될 수 있었음을 시사한다(Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
NF-κB는 류머티즘성 관절염(RA)에서 자가면역성 및 골 파괴 둘 다에 중요한 구성 요소이다. 기능성 NIK가 결실된 마우스는 말초 림프절, 결손 B 세포 및 T 세포, 그리고 NF-κB 리간드 자극성 파골세포형성의 손상된 수용체 활성 인자를 가지지 않는다. Aya 등(J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854)은, Nik -/- 마우스를 사용하여 염증성 관절염의 쥣과동물 모델에서의 NIK 역할을 연구하였다. 혈청 운반 관절염 모델은 예비 생성 항체들에 의해 자극되었고, 수용 개체에서는 오로지 비변형 호중구 및 보체 시스템들이 필요하였다. Nik -/- 마우스는 Nik +/+ 대조군들의 염증과 동일한 염증을 일으켰던 반면에, 이 마우스의 관절 주위 파골세포형성 및 골 침식은 상당히 줄어들었음이 관찰되었다. 이와는 반대로, Nik -/- 마우스는, 비변형 항원 제시 및 림프구 기능을 필요로 하되, 림프절의 기능은 필요로 하지 않는 항원 유도성 관절염(AIA)에 완전히 저항성이었다. 뿐만 아니라, Nik +/- 비장 세포 또는 T 세포의 Rag2 -/- 마우스로의 이식은 AIA에 대한 감수성을 부여하였던 반면에, Nik -/- 세포들의 이식은 그러하지 않았다. Nik -/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체와 H-2 g7 둘 다를 발현하는 마우스에서 발생하는 관절염의 유전성 자발적 형태에 저항성이었다. 동일한 연구 군은, 기저 병태들과 염증 자극에 대한 반응 둘 다에 있어서 NIK의 구성적 활성화가 파골세포형성 및 골 재흡수를 증가시킨다는 것을 입증하기 위해, 자체의 TRAF3 결합 도메인(NT3)이 결실된 NIK의 OC-계통 발현이 동반되는 유전자 이식 마우스를 사용하였다(Yang et al. PLoS One 2010, 5, 1-9, e15383). 이로부터 상기 연구 군은, NIK는 염증성 관절염의 면역 구성 요소이자 골 파괴 구성 요소이고, 이와 같은 질병들에서 잠재적 치료 표적을 대표한다는 결론을 내리게 되었다.
T 세포들 내 NIK 수준의 조작은 치료적 가치가 있을 수 있다는 가설이 세워지기도 하였다. T 세포들 내 NIK 활성의 감소는, 정규 NF-κB 활성화의 억제제가 그러하듯이 면역계를 심각하게 망가뜨리지 않고도 자가 면역 및 이반응, 예를 들어 GVHD(이식편 대 숙주 병) 및 이식편 거부반응을 상당히 경감할 수 있다.
WO 2010/042337은, NIK 억제 활성을 가지는 신규 6-아자인돌 아미노피리미딘 유도체들을 기술한다.
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het1, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het1은 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3 기를 형성하며;
여기서 Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
Het3은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 2-옥소-3-피롤리디닐이고;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het5는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬; -OC1-4 알킬; 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
(i) 플루오로,
(ii) -NR8aR8b,
(iii) -NR8cC(=O)R8d,
(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
(v) -NR8cC(=O)OR8e,
(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii) -NR8cS(=O)2R8d,
(viii) -OR8f,
(ix) -OC(=O)NR8aR8b,
(x) -C(=O)NR8aR8b,
(xi) -SR8e,
(xii) -S(O)2R8d, 및
(xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
Figure pct00002
의 군으로부터 선택되고;
Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het11은
Figure pct00003
의 군으로부터 선택되고;
Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.
또한 본 발명은 약물로서 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 암, 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 대사 질환, 예를 들어 당뇨병과 비만의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은 혈액암 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
구체적인 구현예에서, 상기 혈액암은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 연관 림프 조직 림프종, 범발성 대 B 세포 림프종 및 외투세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체적 구현예에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 암, 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 대사 질환, 예를 들어 당뇨병과 비만의 치료 또는 예방에 추가의 약학 제제와 함께 사용됨에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이기도 하다.
뿐만 아니라, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체가 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 친밀하게 혼합되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 의한 약학 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 그리고 추가의 약학 제제를 포함하고, 암, 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 대사 질환, 예를 들어 당뇨병과 비만의 치료 또는 예방에 동시에, 별도로 또는 연속으로 사용되는, 복합 제제로서의 제품에 관한 것이기도 하다.
추가로 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물 또는 복합 제제를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들의 화학 명칭들은 IUPAC(순수 및 응용 화학 국제 연합)에 의해 승인된 명명 규칙들에 따라서, 시판중인 MDL 아이시스 오토놈 소프트웨어(MDL Isis AutoNom software)를 사용하여 생성하였다. 호변 이성체 형태들의 경우, 화학식으로 도시된 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나 도시되지 않은 기타 다른 호변 이성체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함됨이 분명할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 접두사 'Cx -y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 소정의 기에 존재하는 탄소 원자의 수를 나타내는 것이다. 그러므로 C1-6 알킬기는 탄소 원자를 1 개 내지 6 개 포함하고, C3-6 사이클로알킬기는 탄소 원자를 3 개 내지 6 개 포함하며, C1-4 알콕시기는 탄소 원자를 1 개 내지 4 개 포함하는 등의 식이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 'C1-4 알킬'은 탄소 원자를 1 개 내지 4 개 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸 등을 나타낸다.
본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 'C1-6 알킬'은 탄소 원자를 1 개 내지 6 개 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C1-4 알킬에 대해 정의된 기들과, n-펜틸, n-헥실 및 2-메틸부틸 등을 나타낸다.
본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 'C2-6 알킬'은 탄소 원자를 2 개 내지 6 개 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 2-메틸부틸 등을 나타낸다.
본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 'C1-4 알콕시' 또는 'C1-4 알킬옥시'는 탄소 원자 1 개 내지 4 개가 산소 원자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시 등을 나타낸다. 이와 유사하게, 본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 'C1-6 알콕시' 또는 'C1-6 알킬옥시'는 탄소 원자 1 개 내지 6 개가 산소 원자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 'C3-6 사이클로알킬'은 탄소 원자 3 개 내지 6 개를 가지는 환형 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
치환기들 및/또는 변인들의 조합은 오로지 그 조합이 화학적으로 안정한 화합물들을 만들어낼 때에만 허용 가능하다. “안정적인 화합물”이란, 충분히 강하여 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리될 뿐만 아니라, 치료제로 제형화될 때 손상 없이 유지되는 화합물을 나타내는 의미이다.
본원에서 어떤 기 또는 그 기의 일부를 나타내는데 사용된 바와 같은 용어 '치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬'이란, 1 개 또는 2 개 이상의 수소 원자가 다른 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬기를 말한다. 그러므로 상기 용어는 일치환 C1-6 알킬뿐만 아니라 다치환 C1-6 알킬도 포함한다. 치환기로 치환된 수소 원자들이 1 개, 2 개 또는 3 개 이상 존재할 수 있으므로, 전체 또는 부분 치환된 C1-6 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 치환기를 가질 수 있다. 치환기가, 예를 들어 플루오로인 기의 예들로서는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
일반적으로 용어 “치환된”이 본 발명에 사용되는 경우라면 어떠한 경우라도, 달리 지정되거나 내용으로부터 명확하지 않다면, 이는 이 “치환된”이란 용어가 사용된 표현에서 지정된 원자 또는 라디칼 상에 있는 1 개 이상의 수소, 특히 1 개 내지 4 개의 수소, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 수소, 더 바람직하게는 1 개의 수소가 지정된 기들로부터 선택되는 기로 치환되되, 다만 정상 원자가는 초과하지 않고, 이 치환으로 말미암아 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 충분히 강하여 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리될 때뿐만 아니라, 치료제로 제형화될 때 손상 없이 유지되는 화합물이 생성되는 것을 나타내는 의미이다.
예를 들어 “선택적으로 치환된 C1-6 알킬”에 사용된 바와 같은 용어 “선택적으로 치환된”이란, 달리 지정되거나 내용으로부터 명확하지 않다면, 이는 해당 기가 1 개 이상의 치환기, 예를 들어 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다.
특정 구현예에서, “Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬”이란 표현은 “Het5 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬”에 국한된다. 특정 구현예에서, “Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬”이란 표현은 “Het5 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬”에 국한된다.
C(O) 또는 C(=O)는 카르보닐부를 나타낸다.
S(O)2는 설포닐부를 나타낸다.
용어 “Hetx”, “헤테로사이클릴” 또는 “헤테로아릴”에 의해 포함되는 치환기들은, 달리 특정되지 않은 한, 적당한 대로 임의의 가용 고리 탄소 또는 이종 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
당업자는, 예를 들어 R6b의 정의에 존재하는 'C2-4 알킬옥시 C1-4 알킬'기는 C2-4 알킬을 통하여 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착한 것임(즉, -C2-4 알킬옥시C1-4 알킬)을 알 것이다. 이와 유사하게, 예를 들어 R6b의 정의에 존재하는 C2-4 알킬NR6xR6y는 C2-4 알킬을 통하여 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 것(즉, -C2-4 알킬NR6xR6y)이다.
치환기들이 화학식에 의해 나타내어질 때라면 언제든지, “---”는 어떤 치환기가 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착될 때의 결합을 나타낸다.
임의의 변인이 임의의 구조식에 2 회 이상 나타나면, 그 변인에 대한 각각의 정의는 독립적으로 내려진다.
임의의 변인이 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 2 회 이상 나타나면, 그 변인에 대한 각각의 정의는 독립적으로 내려진다.
본원에 사용된 바와 같은 용어“피험체”란, 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나, 이미 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 인간을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료학적 유효량”이란, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 다른 임상학자의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간 내에서 치료중인 질병이나 질환의 증상들을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는, 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.
용어 “조성물”은 지정된 성분들을 지정된 양으로 포함하는 물건(product) 및 지정된 성분들을 지정된 양으로 조합함으로써 직접적으로나 간접적으로 제조되는 임의의 물건을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료법”은 질병의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 지연시키거나, 중지시킬 수 있되, 반드시 해당 질병의 모든 증상들을 완전히 없애야 하는 것은 아닌 모든 방법들을 말하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “본 발명의 화합물들”은, 화학식 I의 화합물들, 이의 염들 및 용매화물들을 포함하는 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 오로지 실선의 형태들로만 보이고, 이어진 긁은 쐐기 형태 또는 그물망 금이 쳐진 쐐기 형태로는 보이지 않은 결합들을 가지거나, 또는 오로지 1 개 이상의 원자 주위로 특정 배열(예를 들어, R, S)로 배열되는 것으로 보인 임의의 화학식은, 나올 수 있는 각각의 입체이성체 또는 2 개 이상의 입체이성체들의 혼합물인 것으로 간주된다.
이상 및 이하에서, 용어 “화학식 I의 화합물(들)”은 이 화학식 I의 화합물의 입체이성체들과 호변이성체 형태들을 포함하는 의미를 갖는다.
이상 및 이하에서, 용어 “입체이성체들”, “입체이성체 형태” 또는 “입체화학적 이성체 형태”는 호환되어 사용되고 있다.
본 발명은, 본 발명의 화합물들의 순수한 입체이성체 또는 입체이성체 2 개 이상의 혼합물로서의 입체이성체들 모두를 포함한다.
거울상이성체들은 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성체들이다. 거울상이성체들 쌍의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
부분입체이성체(또는 부분입체이성질체)는 거울상이성체가 아닌(즉, 거울상으로서의 관계가 아닌) 입체이성체들이다. 만일 화합물이 이중 결합 1 개를 포함하면, 치환기들은 E 또는 Z 배열로 있을 수 있다.
2 가의 환형 (부분) 포화 라디칼들 상 치환기들은 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있는데; 예를 들어 만일 화합물이 2치환된 사이클로알킬기를 포함하면, 치환기들은 시스 또는 트랜스 배열로 있을 수 있는 것이다.
그러므로 본 발명은 화학적으로 가능한 경우라면 어떠한 경우라도, 거울상이성체들, 부분입체이성체들, 라세미체들, E 이성체들, Z 이성체들, 시스 이성체들, 트랜스 이성체들 및 이것들의 혼합물들을 포함한다.
이와 같은 용어들, 즉 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이것들의 혼합물과 같은 용어들 모두의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라서 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려져 있지 않은 분해 입체이성체들은, 해당 입체이성체들이 편광면을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어 절대 배열이 알려져 있지 않은 분해 거울상이성체들은 이 거울상이성체들이 편광면을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있는 것이다.
특정 입체이성체가 지정될 때, 이는 해당 입체이성체가 실질적으로 자유로운 경우, 즉 다른 입체이성체들의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만과 연관되어 있음을 의미한다. 그러므로 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 지정될 때, 이는 해당 화합물이 실질적으로 (S) 이성체로서는 존재하지 않음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 지정될 때, 이는 해당 화합물이 실질적으로 Z 이성체로서는 존재하지 않음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 지정될 때, 이는 해당 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체로서는 존재하지 않음을 의미한다.
화학식 I에 의한 화합물들 중 일부는 또한 자체의 호변이성체 형태로서 존재할 수도 있다. 이와 같은 형태들은, 상기 화학식 I에 명확하게 나타내어지지는 않았지만, 그것이 존재하는 한 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
이로부터 하나의 화합물은 입체이성체 형태 및 호변이성체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다는 결론이 나온다.
본 발명은 특히 R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het5는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬; -OC1-4 알킬; 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
(i) 플루오로,
(ii) -NR8aR8b,
(iii) -NR8cC(=O)R8d,
(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
(v) -NR8cC(=O)OR8e,
(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii) -NR8cS(=O)2R8d,
(viii) -OR8f,
(ix) -OC(=O)NR8aR8b,
(x) -C(=O)NR8aR8b,
(xi) -SR8e,
(xii) -S(O)2R8d, 및
(xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
Figure pct00004
의 군으로부터 선택되고;
Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het11은
Figure pct00005
의 군으로부터 선택되고;
Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소이고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, -OC1-4 알킬 및 -NHC1 -4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (i), (ii), (iii), (viii), (ix), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 그리고 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 C1-6 알킬이고;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
Figure pct00006
의 군으로부터 선택되며;
Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소이고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 그리고 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, -OC1-4 알킬 및 -NHC1 -4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (i), (ii), (viii), (ix), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 C1-6 알킬이고;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
Figure pct00007
의 군으로부터 선택되며;
Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되며;
R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소이고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 그리고 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, -OC1-4 알킬 및 -NHC1 -4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (i), (ii), (viii), (ix), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 C1-6 알킬이고;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
Figure pct00008
의 군으로부터 선택되고;
Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되며;
R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het1은 피페리디닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피리디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3기를 형성하되; 여기서
Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het3은 질소 원자 상 C1-4 알킬 1 개로 치환된 2-옥소-3-피롤리디닐이고;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소이고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -OC1-6 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; 시아노 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (ii), (iii), (viii), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; 및 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 C1-6 알킬이고;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이거나; 또는 Het9는
Figure pct00009
이며;
Het12는 C1-4 알킬 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 1-피페라지닐이고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되며; 특히 R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되며;
R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Het2는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피리디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소; C1-6 알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; 시아노 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (ii), (viii), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; 및 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 C1-6 알킬이고;
R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이거나; 또는 Het9는
Figure pct00010
이며;
Het12는 C1-4 알킬 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 1-피페라지닐이고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소; 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소이며;
R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8f는 -C1-4 알킬이고;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되며;
R3은 수소; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되는 것; 특히 할로겐이고;
R7은 수소이며;
R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8f는 -C1-4 알킬이고;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 메틸; 및 플루오로 치환기 1 개로 치환된 메틸의 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸 및 사이클로프로필의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸을 형성하며;
R3은 수소; 사이클로프로필; 및 메틸의 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 할로겐; 플루오로; 클로로; 메틸; 및 메톡시의 군으로부터 선택되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8f는 CH3이고;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 플루오로 치환기 3 개로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het9는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 메틸 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 수소인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 메틸; 및 플루오로 치환기 1 개로 치환된 메틸의 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸 및 사이클로프로필의 군으로부터 선택되며;
R3은 수소; 사이클로프로필; 및 메틸의 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 플루오로; 클로로; 메틸; 및 메톡시의 군으로부터 선택되며; 특히 R6은 플루오로 및 클로로로부터 선택되며; 보다 특히 R6은 플루오로로부터 선택되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
R8f는 CH3이고;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 플루오로 치환기 3 개로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 사이클로프로필 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het9는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 메틸 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het4는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het5는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬과, -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
(i) 플루오로,
(ii) -NR8aR8b,
(iii) -NR8cC(=O)R8d,
(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
(v) -NR8cC(=O)OR8e,
(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii) -NR8cS(=O)2R8d,
(viii) -OR8f,
(ix) -OC(=O)NR8aR8b,
(x) -C(=O)NR8aR8b,
(xi) -SR8e,
(xii) -S(O)2R8d, 및
(xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het11은
Figure pct00011
의 군으로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het1, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되며;
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het1은 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3 기를 형성하며;
여기서 Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het4는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het5는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
(i) 플루오로,
(ii) -NR8aR8b,
(iii) -NR8cC(=O)R8d,
(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
(v) -NR8cC(=O)OR8e,
(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii) -NR8cS(=O)2R8d,
(viii) -OR8f,
(ix) -OC(=O)NR8aR8b,
(x) -C(=O)NR8aR8b,
(xi) -SR8e,
(xii) -S(O)2R8d, 및
(xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het11은
Figure pct00012
의 군으로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 Het2의 군으로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3 기를 형성하며; 특히 C3-6 사이클로알킬을 형성하되; 여기서
Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
Het4는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het5는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
(i) 플루오로,
(ii) -NR8aR8b,
(iii) -NR8cC(=O)R8d,
(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
(v) -NR8cC(=O)OR8e,
(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii) -NR8cS(=O)2R8d,
(viii) -OR8f,
(ix) -OC(=O)NR8aR8b,
(x) -C(=O)NR8aR8b,
(xi) -SR8e,
(xii) -S(O)2R8d, 및
(xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het11은
Figure pct00013
의 군으로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소; C1-6 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 Het2의 군으로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고;
R3은 수소의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소의 군으로부터 선택되며;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소의 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
(i) 플루오로,
(ii) -NR8aR8b,
(iii) -NR8cC(=O)R8d,
(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
(v) -NR8cC(=O)OR8e,
(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii) -NR8cS(=O)2R8d,
(viii) -OR8f,
(ix) -OC(=O)NR8aR8b,
(x) -C(=O)NR8aR8b,
(xi) -SR8e,
(xii) -S(O)2R8d, 및
(xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8d는 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R8e는 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het1, Het2 및 페닐의 군으부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het1은 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3 기를 형성하며;
여기서 Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 시아노; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5c는 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R5d는 C1-4 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하되; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -C1-4 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-4 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-4 알킬; 및 -OH 또는 -OC1-4 알킬 중 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R6b는 수소, C1-4 알킬 및 C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 및 이하 (ii), (viii) 및 (x)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되:
(ii) -NR8aR8b,
(viii) -OR8f 및
(x) -C(=O)NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 시아노; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5c는 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R5d는 C1-4 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하되; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -C1-4 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-4 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-4 알킬; 및 -OH 또는 -OC1-4 알킬 중 1 개로 치환된 -OC2-4 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R6b는 수소, C1-4 알킬 및 C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 및 이하 (ii), (viii) 및 (x)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되:
(ii) -NR8aR8b,
(viii) -OR8f 및
(x) -C(=O)NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은, 특히
R1은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 Het2의 군으로부터 선택되되; 여기서
페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3기를 형성하고; 특히 C3-6 사이클로알킬을 형성하되; 여기서
Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
R5는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 시아노; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
R5c는 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R5d는 C1-4 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하되; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -C1-4 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-4 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-4 알킬; 및 -OH 또는 -OC1-4 알킬 중 1 개로 치환된 -OC2-4 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R6b는 수소, C1-4 알킬 및 C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 및 이하 (ii), (viii) 및 (x)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되:
(ii) -NR8aR8b,
(viii) -OR8f 및
(x) -C(=O)NR8aR8b; 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이의 호변이성체들, 입체이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -C1-4 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-4 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-4 알킬; 및 -OH 또는 -OC1-4 알킬 중 1 개로 치환된 -OC2-4 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R6a는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R6b는 수소, C1-4 알킬 및 C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소이거나; 또는
R6은 수소이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 예시된 임의의 하위군, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 염들과 용매화물들에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-4 알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되되;
Het2는 티아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬기를 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 할로겐의 군으로부터 선택되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소; Het9로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 및 하기 (ii) 및 (viii)의 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C2-4 알킬이되:
(ii) -NR8aR8b,
(viii) -OR8f; 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 치환될 수 있고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체들 및 입체이성체 형태, 그리고 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-4 알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되되; 여기서
Het2는 티아졸릴이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 할로겐의 군으로부터 선택되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소; Het9로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 및 하기 (ii) 및 (viii)의 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되:
(ii) -NR8aR8b,
(viii) -OR8f; 여기서
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het9는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체들 및 입체이성체 형태, 그리고 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 할로겐의 군으로부터 선택되며; 특히 수소 및 클로로의 군으로부터 선택되며; 보다 특히 클로로이며;
R7은 수소이고;
R8은 수소; C1-4 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
R8f는 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
R9는 수소인,
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체들 및 입체이성체 형태, 그리고 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 다음과 같은 제한들 중 1 개 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
a) R1은 C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
특히 R1은 C1-6 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되며;
b) R3은 수소; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
c) R4는 수소이며;
d) R5는 수소이고;
e) R6은 수소; 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되며; 특히 R6은 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되며; 보다 특히 R6은 할로겐이며; 훨씬 보다 특히 R6은 플루오로이며;
f) R7은 수소이고;
g) R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
h) R8f는 C1-4 알킬이고;
i) Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
j) Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
k) R9는 수소임.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R2가 수소, 메틸 및 티아졸릴의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R9가 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R2가 C1-4 알킬 및 티아졸릴의 군으로부터 선택되고; 특히 메틸 및 티아졸릴의 군으로부터 선택되고; 보다 특히 티아졸릴인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고; R2는 수소; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R2가 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1은 C1-4 알킬이고; R2는 C1-4 알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1은 C1-4 알킬이고; R2는 C1-4 알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1은 C1-4 알킬이고; R2는 C1-4 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1은 C1-4 알킬 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고; R2는 C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; C3-6 사이클로알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1은 C1-4 알킬이고; R2는 C1-4 알킬 및 Het2의 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R3이 수소이고; R4는 수소이며; R5는 수소이고; R7은 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het2가 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환된 티아졸릴이고; Het9는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되고, 이것들은 각각 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het2가 티아졸릴이고; Het9는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고; 특히 수소 또는 할로겐이고; 보다 특히 수소 또는 클로로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 -OC1-4 알킬인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬; 특히 메틸이고;
R2는 C1-4 알킬; 특히 메틸이며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 또는 할로겐이며;
R7은 수소이고;
R9는 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬; 특히 메틸이고;
R2는 C1-4 알킬; 특히 메틸이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 또는 할로겐; 특히 수소 또는 클로로이며
R7은 수소이고;
R9는 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 클로로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R6은 클로로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R6은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; 특히 R6은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 보다 특히 R6은 클로로 또는 플루오로이고; 훨씬 보다 특히 R6은 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R6은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; 특히 R6은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 보다 특히 R6은 클로로 또는 플루오로이고; 훨씬 보다 특히 R6은 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되며;
R6은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; 특히 R6은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 보다 특히 R6은 클로로 또는 플루오로이고; 훨씬 보다 특히 R6은 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고; 특히 R1은 메틸이고;
R2는 C3-6 사이클로알킬이며; 특히 R2는 사이클로프로필이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R6은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; 특히 R6은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 보다 특히 R6은 클로로 또는 플루오로이고; 훨씬 보다 특히 R6은 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고; 특히 R1은 메틸이고;
R2는 C3-6 사이클로알킬이며; 특히 R2는 사이클로프로필이며;
R6은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; 특히 R6은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 보다 특히 R6은 클로로 또는 플루오로이고; 훨씬 보다 특히 R6은 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-6 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 함께 취하여지지 않는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 함께 취하여지는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취하여져 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 수소; 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 할로겐 및 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고; 특히 R6이 할로겐인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; 특히 R6이 클로로, 플루오로 또는 메틸; 보다 특히 R6이 클로로 또는 플루오로; 훨씬 보다 특히 R6이 플루오로인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R6이 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; R9가 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8f가 C1-6 알킬; 특히 C1-4 알킬; 보다 특히 메틸인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것이고; 특히 R8이 -C(=O)-NR8gR8h; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; 및 (i), (ii), (viii), (ix) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며; 특히 R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; 및 (i), (ii) 및 (viii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며; 보다 특히 R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 이외의 것이고; 특히 R6은 할로겐인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(=O)-NR8gR8h; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것이고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이며; 특히 Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것이고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이며; 특히 Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 이외의 것이며;
R8은 -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것이고;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이며; 특히 Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
R7은 수소이며;
R8은 -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것이고;
Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통하여 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이며; 특히 Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고; R9는 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는
화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
R9는 수소인
화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R3이 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 -C(=O)-NR8gR8h; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 -C(=O)-NR8gR8h; -C(=O)-Het12; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 -C(=O)NR8aR8b 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고; R8f는 C1-4 알킬인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고; R8f는 C1-4 알킬이며; R9는 수소인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고; R8f는 C1-4 알킬이며; R9는 수소이고; R6은 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고; R8f는 C1-4 알킬인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고; R8f는 C1-4 알킬이며; R9는 수소이고; R6은 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 (ii) -NR8aR8b 및 (viii) -OR8f의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R2가 수소 및 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고; R8이 수소; C1-6 알킬; 및 (ii) -NR8aR8b 및 (viii) -OR8f의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 (ii) -NR8aR8b 및 (viii) -OR8f의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8a, R8b 및 R8f는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
Het9는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (i), (ii), (viii), (ix), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소; CH3, -CH(CH3)2,
Figure pct00014
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다. 보다 특히, R8은
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 수소, -CH(CH3)2,
Figure pct00019
Figure pct00020
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 -CH(CH3)2,
Figure pct00021
Figure pct00022
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8이 CH3, -CH(CH3)2,
Figure pct00023
Figure pct00024
및
Figure pct00025
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬기를 형성하며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 할로겐의 군; 특히 수소 및 클로로의 군; 보다 특히 클로로로부터 선택되며;
R7은 수소이고;
R8은 수소, -CH(CH3)2,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
의 군으로부터 선택되며;
R9는 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물들, 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서 페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서 페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3기를 형성하되; 여기서 Het3은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 2-옥소-3-피롤리디닐인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R8이 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 및 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii) 및 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het8이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있되; 다만 Het8이 옥세타닐일 때, R3은 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het8이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있되; 다만 Het8이 옥세타닐일 때, R3은 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het8이 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 때, 이 헤테로사이클릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고, N 원자 상에서 치환되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 때, 이 헤테로사이클릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고, N 원자 상에서 치환되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het8이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het8이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het8이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9가 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9가 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het9가 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het1이 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R4가 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R8g 및 R8h가 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Het6이 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R7이 수소, C1-4 알킬, -OC1-4 알킬 및 -NHC1 -4 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은
R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
R8d는 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되며;
R8e는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물들, 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에 언급된 이것들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
상기 나타낸 구현예들의 가능한 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 유리 염기들, 약학적으로 허용 가능한 부가염들 및 용매화물들 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 의한 구체적인 화합물들로서는 다음과 같은 것들, 이와 같은 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들을 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명에 의한 구체적인 화합물들로서는 다음과 같은 것들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들을 포함한다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
본 발명에 의한 더 구체적인 화합물들로서는 다음과 같은 것들, 이것들의 호변이성체들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들을 포함한다:
Figure pct00039
Figure pct00040
본 발명에 의한 더 구체적인 화합물들로서는 다음과 같은 것들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들을 포함한다:
Figure pct00041
Figure pct00042
약물에 사용될, 본 발명의 화합물들의 염들이란, 무독성의 “약학적으로 허용 가능한 염들”을 말한다. 그러나 다른 염들도 본 발명에 의한 화합물들 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염들의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들로서 적당한 것으로서는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 약학적으로 허용 가능한 산, 예를 들어 염화수소산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합함으로써 제조될 수 있는 산 부가염들을 포함한다.
역으로 상기 염 형태들은 적당한 염기가 사용되는 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
더욱이 본 발명의 화합물들이 산부를 보유하는 경우, 이 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들로서 적당한 염들은 알카리 금속 염들, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염들; 알칼리토 금속 염들, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염들; 그리고 적당한 유기 리간드로 생성된 염들, 예를 들어 4 차 암모늄 염들을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염들의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-이염화 아세트산, 아크릴화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세타미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토비온산, 말레산, (+)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산.
약학적으로 허용 가능한 염들의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연.
역으로 상기 염 형태들은 적당한 산이 이용되는 처리에 의해 유리 산 형태들로 전환될 수 있다.
“용매화물”이란 용어는, 화학식 I의 화합물들이 형성할 수 있는 용매 부가 형태들과 이것들의 염들을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태들의 예들로서는, 예를 들어 수화물 및 알코올레이트등이 있다.
본원의 틀 내에서 어떠한 요소가 화학식 I에 의한 화합물과 관련하여 예시될 때, 이는 해당 요소의 천연 생성되었거나 합성에 의해 생성된 모든 동위 원소들(천연 존재비로 존재하거나 또는 동위 원소 농축형으로서 존재하는 동위 원소들)과 동위 원소 혼합물들을 포함한다. 화학식 I의 방사능 표지화 화합물들은 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게 방사성 동위 원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게 방사성 동위 원소는 2H이다. 특히 중수소 화합물들은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
합성 방법들
화학식 I의 화합물들은 당업자들에게 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다. 다음 반응식들은 오로지 본 발명의 예들을 나타내는 의미일 뿐, 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
표시 'Δ'는 반응 단계가 통상 가열 조건 하에 수행될 수 있음을 의미한다.
본원에서 용어 'Ac'는 아세틸을 의미하고, 'Me'는 메틸을 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'DCM'은 이염화메탄을 의미하며, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, 'DMF.DMA'는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 의미하며, 'HATU'는 헥사플루오로인산 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-산화물를 의미하고, 'NMP'는 N-메틸-2-피롤리돈을 의미하며, 'TsCl'은 염화토실을 의미하고, 'DMAP'는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하며, 'NIS'는 N-요도숙신이미드를 의미하고, 'NCS'는 N-염화 숙신이미드를 의미하며, 'AcOH'는 아세트산을 의미하고, 'Et3N'은 트리에틸아민을 의미하며, 'Pd(PPh3)4'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고, 'PhN(SO2CF3)2'는 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 의미하며, 'Boc'는 탄산 tert-부틸을 의미하고, '[Ir(OMe)cod]2'는 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체를 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
[반응식 1]
Figure pct00043
반응식 1은, R3-R7이 수소이고, R8이 수소이거나(본원에서 화학식 8로 표시됨) C1-6 알킬이며(본원에서 8a로 표시됨), R1, R2 및 R9 는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Alk는 C1-6 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 메틸피리딘(1)은 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈로 처리되어, 비닐아민(2)으로 제조될 수 있다. 비닐아민(2)의 환원 및 고리화는 아세트산 중에서 철이 이용되어 이루어질 수 있으며, 그 결과 아자인돌(3)이 제조된다. 아자인돌(3)이 염화알루미늄/염화아실로 처리되면, 케톤(4)이 제조되고, 이 케톤(4)은 추후 염화토실(TsCl)과 반응하며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(5)이 제조된다. 중간체(5)가 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄과 함께 가열되면, 아미노프로페논(6)이 제조되는데, 이 아미노프로페논(6)은 양자성 용매, 예를 들어 n-부탄올 중에서 염기, 예를 들어 메톡시화나트륨의 존재 하에 적당한 구아니딘과 가열되는 조건 하에서 반응하면, 아미노피리미딘(7)이 제조된다. 아미노피리미딘(7) 중 브롬화아릴기는, 팔라듐 촉매화 소노가시라(Sonogashira) 커플링 조건들 하에서 가열되면서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되면서 알킨과 반응할 수 있으며, 그 결과, 최종 생성물, 예를 들어 화합물(8)이 제공될 수 있다. 이 최종 화합물(8)은 적당한 조건들, 예를 들어 할로겐화 C1-6 알킬, 예를 들어 요오드화 C1-6 알킬이 사용되고, 적당한 용매 중 적당한 염기의 존재 하에서 추가로 N-알킬화될 수 있으며, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(8a)이 제공될 수 있다. 이 최종 화합물(8)은 또한 화합물(8)의 최종 화합물(8a)로의 N-알킬화가 수행되는데 적용되는 조건들 하에서, 선택적으로 치환된 할로겐화 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 할로겐화 C2-6 알킬로 N-알킬화될 수 있고, 그 결과 R8이 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬인 최종 화합물들이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00044
반응식 2는 R3-R5 및 R7이 수소이고, R6이 클로로이며, R8이 수소이거나(본원에서 화학식 10으로 표시됨) 또는 C1-6 알킬이며(본원에서 10a로 표시됨), R1, R2 및 R9 는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Alk는 C1-6 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 아미노피리미딘(7)은 적당한 조건들, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 가열되는 조건 하에서 N-염화숙신이미드로 처리될 수 있고, 그 결과 염화피리미딘(9)이 제조될 수 있다. 화합물(9) 중 브롬화아릴부는 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서, Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있으며, 그 결과, 최종 생성물, 예를 들어 화합물(10)이 제공될 수 있다. 이 최종 화합물(10)은 적당한 조건들, 예를 들어 할로겐화 C1-6 알킬, 예를 들어 요오드화 C1-6 알킬이 사용되고, 적당한 용매 중 적당한 염기의 존재 하에서 추가로 N-알킬화될 수 있으며, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(10a)이 제공될 수 있다. 아미노피리미딘(7)은 또한 아미노피리미딘(7)의 염화피리미딘(9)으로의 염소화가 진행되는데 적용된 조건들 하에서 N-브롬화숙신이미드 및 N-요오드화숙신이미드로 처리될 수도 있으며, 그 결과 이에 상응하는 브롬화피리미딘 및 요오드화피리미딘 중간체들이 제조될 수 있다. 상기 브롬화피리미딘 및 요오드화피리미딘 중간체들은 화합물들(10 및 10a)에 대해 기술된 바와 동일한 방법으로 염화피리미딘(9)으로부터 화학식 10 및 10a의 최종 화합물들로 전환될 수 있는데, 이때 클로로는 브로모 또는 요오도로 치환된다.
[반응식 3]
Figure pct00045
반응식 3은, R3-R5 및 R7이 수소이고, R6이 수소이거나(본원에서 화학식 12로 표시됨) 또는 R6이 클로로이며(본원에서 화학식 14로 표시됨), R1, R2, R8 및 R9 는 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 염기성 조건 하에서 아자인돌(7)이, 예를 들어 DMF 중 탄산세슘이 사용되어 가열되면서 적당한 알킬화제, 예를 들어 R8-LG(식 중, LG는 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도임)로 처리되면, N-치환된 아자인돌(11)이 제조된다. 이후, N-치환 아자인돌(11) 중 브롬화아릴 작용기는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 조건들 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(12)이 제공될 수 있다. 대안적으로, N-치환 아자인돌(11) 중 아미노피리미딘부가 N-염화숙신이미드로 처리될 수 있으며, 그 결과 염화피리미딘(13)이 제조될 수 있다. 상기한 바와 같이, 화합물(13) 중 브롬화아릴부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 조건들 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(14)이 제공될 수 있다. N-치환된 아자인돌(11)은, 아자인돌(11)의 염화피리미딘(13)으로의 염소화가 수행될 때 적용되는 조건 하에서 N-브롬화숙신이미드 및 N-요오드화숙신이미드로 처리될 수 있고, 그 결과 상응하는 브롬화피리미딘 및 요오드화피리미딘 중간체들이 제조될 수 있다. 상기 브롬화피리미딘 및 요오드화피리미딘 중간체들은, 화합물(14)에 대해 기술된 바와 동일한 방법으로 염화피리미딘(13)으로부터 화학식 14의 최종 화합물로 전환될 수 있는데, 이때 클로로는 브로모 또는 요오도로 치환된다.
[반응식 4]
Figure pct00046
반응식 4는, R3-R5, R7 및 R9가 수소이고, R6이 수소이거나(본원에서 화학식 12a의 화합물로 표시됨), 또는 R6이 클로로이며(본원에서 화학식 14a의 화합물로 표시됨), R1, R2, R8은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 아자인돌 케톤(4)은 적당한 알킬화제, 예를 들어 LG-R8'(식 중, LG는 적당한 이탈기, 예를 들어 메실산염, 트리플산염 또는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R8'는 화학식 I에 정의된 바와 같은 R8임(다만, 수소 제외))와 적당한 조건들 하에서 반응할 수 있으며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(15)이 제조될 수 있다. 대안적으로 아자인돌 케톤(4)은 미츠노부(Mitsunobu) 유형의 조건들 하에서 시약, 예를 들어 Alk1-OH(식 중, Alk1은, 화학식 I의 R8에서와 같이, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C2-6 알킬을 나타냄)와 반응할 수 있으며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(15)이 제조될 수 있다. 중간체들(4 또는 15)이 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄과 함께 가열되면, 상응하는 아미노프로페논(16)이 제조되는데, 이 아미노프로페논이 구아니딘과 반응하면, 상응하는 아미노피리미딘(11a)이 제조된다. 화합물(11a) 내 브롬화아릴부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(12a)이 제공될 수 있다. 대안적으로 화합물(11a) 내 아미노피리미딘부는 N-염화숙신이미드로 처리될 수 있고, 그 결과 화합물(13a) 내 상응하는 염화피리미딘이 제조될 수 있다. 상기한 바와 같이, 화합물(13a) 내 브롬화아릴부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서 알킨과 반응할 수 있으며, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(14a)이 제조될 수 있다. 아미노피리미딘(11a)은 또한 아미노피리미딘(11a)의 염화피리미딘(13a)으로의 염소화를 수행하는데 적용되는 조건들 하에서, N-브롬화숙신이미드 및 N-요오드화숙신이미드로 처리될 수도 있으며, 그 결과 상응하는 브롬화피리미딘 및 요오드화피리미딘 중간체들이 제조될 수 있다. 브롬화피리미딘 및 요오드화피리미딘 중간체들은 화합물(14a)에 대해 기술된 바와 동일한 방법으로, 염화피리미딘(13a)으로부터 최종 화합물(화학식 14a)로 전환될 수 있는데, 이때 클로로는 브로모 또는 요오도로 치환된다.
[반응식 5]
Figure pct00047
반응식 5는, R3-R5 및 R7이 수소이고, R6이 클로로이며, R1, R2, R8 및 R9 는 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(본원에서 화학식 14b의 화합물로 표시됨)을 제조하는 방법을 나타낸다. 화합물(13a) 내 아미노피리미딘부가 아세트산 중 아질산나트륨으로 처리되면 하이드록시피리미딘(17)이 제조되고, 이 하이드록시피리미딘이 옥시염화인/5염화인으로 처리되면 이염화피리미딘(18)이 제조된다. 이 이염화피리미딘(18)은 산 또는 염기 촉매화가 진행되는 중에 가열될 때 적당한 아민, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 중 N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 디옥산 중 p-톨루엔설폰산과 반응할 수 있으며, 그 결과 아미노피리미딘(13b)이 제조될 수 있다. 상기한 바와 같이, 화합물(13b) 내 브롬화아릴부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서 알킨과 반응할 수 있으며, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(14b)가 제공될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00048
반응식 6은, R3-R5 및 R9가 수소이고, R1, R2, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같으며, R8 또는 R8'가 수소(본원에서 각각 화학식 28의 화합물 또는 28a의 화합물로 표시되며, R8'는 화학식 I에 정의된 바와 같은 R8임(다만, 수소는 제외))인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 예를 들어 중탄산 디-tert-부틸 처리에 의한 아자인돌(19)의 보호를 통해서는, PG가 적당한 보호기, 예를 들어 카르밤산염류, 예를 들어 탄산 tert-부틸(Boc)인 아자인돌(20)이 제조된다. 화합물(20)의 이리듐 촉매화 C-H 보릴화(여기서, 예를 들어 [Ir(OMe)cod]2는 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체를 의미함)를 통해서는 보론산염(21)이 제조된다. 팔라듐 촉매화 조건들 하에서의 화합물(21)과 염화헤테로아릴(22)의 반응으로부터 화합물(23)이 제조되는데, 이 화합물(23)은 적당한 조건들 하에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 처리에 의해 탈보호되면(보호기가 Boc일 때) 중간체(24)들이 제조된다. 메틸에테르(24)는 가열되면서, 예를 들어 아세트산 중 수성 브롬화수소산으로 처리될 때 상응하는 하이드록실 중간체(25)들로 전환될 수 있다. 이후, 이로부터 제조된 화합물(25) 내 하이드록실 작용기는 반응하여 적당한 이탈기를 형성할 수 있고, 그 다음에는 아자인돌의 NH 작용기에서 연속 보호/탈보호 단계들이 진행되거나 진행되지 않으면서, 소노가시라 커플링이 일어난다. 유리하게 화합물(25)이 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)로 처리될 때, 비스-트리플산염(26)이 제조될 수 있는데, 이는 추후 팔라듐 촉매화 소노가시라 조건들 하에서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 알킨(27)이 제조된다. 마지막으로 중간체(27)는 수산화라튬으로 처리될 수 있으며, 그 결과 최종 생성물(28)이 제공될 수 있다. 최종 생성물(28)은 적당한 조건들 하에서, 적당한 알킬화제, 예를 들어 LG-R8'(여기서, LG는 적당한 이탈기, 예를 들어 메실산염, 트리플산염 또는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도임)로 처리됨으로써 추가로 N-알킬화될 수 있으며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(28a)이 제조될 수 있다. 대안적으로 최종 생성물(28)은 미츠노부 유형의 조건들 하에서 시약, 예를 들어 Alk1-OH(여기서, Alk1은 화학식 I의 R8에서와 같이 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C2-6 알킬을 나타냄)와 반응할 수 있으며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(28a)이 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00049
반응식 7은, R1-R4, R5c, R5d, R6 및 R9가 화학식 I에 정의된 바와 같고, R7은 수소이며, R8은 수소이거나(본원에서 화학식 35로 표시됨) 또는 R8은 화학식 I에 정의된 바와 같은(본원에서 화학식 37로 표시됨) 화학식 I의 화합물들을 제조하는 방법을 나타낸다. LG1이 이탈기, 예를 들어 적당한 할로겐화물인 아자인돌(29)은 표준적인 커플링 조건들, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 헥사플루오로인산 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-산화물(HATU)의 존재 하에서 아민과 반응할 수 있으며, 그 결과 아미드(30)가 제조될 수 있다. 화합물(30)이 염화암모늄 및 산 염화물로 처리되면, 케톤(31)이 제조되는데, 이는 추후 적당한 기, 예를 들어 토실로 보호될 수 있고, 그 결과 N-치환된 아자인돌(32)이 제조될 수 있다. 중간체(32)가 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄과 함께 가열되면 아미노프로페논(33)이 제조되는데, 이 아미노프로페논(33)은, 가열되면서 양자성 용매, 예를 들어 n-부탄올 중 염기, 예를 들어 메톡시화나트륨의 존재 하에 적당한 구아니딘과 반응할 때 아미노피리미딘(34)이 제조된다. 화합물(34) 내 아릴-LG1 기는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(35)이 제공될 수 있다. 대안적으로 중간체(34)는 적당한 조건들, 예를 들어 적당한 용매 중 적당한 염기의 존재 하에서, 적당한 친전자체, 예를 들어 요오드화 C1-6 알킬 처리에 의해 추가로 작용기화될 수 있고, 그 결과 화합물(36)이 제공될 수 있다. 전술된 바와 같이, 화합물(36) 내 아릴-LG1부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 조건들 하에서, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(37)이 제공될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00050
반응식 8은, R3-R5 및 R7이 수소이고, R1, R2, R6, R8 및 R9가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(본원에서 화학식 41에 의해 표시됨)을 제조하는 방법을 나타낸다. 아미노피리미딘(7)은 적당한 조건들, 예를 들어 적당한 용매 중 적당한 염기의 존재 하에서, 할로겐화C1 -6 알킬이 사용되어 적당한 친전자체 처리에 의해 추가로 N-작용기화될 수 있으며, 그 결과 화합물(38)이 제공될 수 있다. 화합물(38)은 적당한 조건들, 예를 들어 아세토니트릴 중 가열되면서 N-요오드화숙신이미드로 처리될 수 있으며, 그 결과 요오드화피리미딘(39)이 제조될 수 있다. 화합물(39)은 적당한 조건들, 예를 들어 팔라듐 촉매화가 진행되는 중에 시안화구리가 사용되는 조건 하에서 적당한 커플링 파트너 R6-LG2(식 중, LG2는 적당한 이탈기이고, R6은 니트릴임)와의 반응을 통해 추가로 작용기화될 수 있으며, 그 결과 치환된 피리미딘(40)이 제조될 수 있다. 화합물(40) 내 브롬화아릴부는 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(41)이 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00051
반응식 9는, R7은 수소이고, R1-R5, R8 및 R9는 화학식 I에 정의된 바와 같으며, R6은 화학식 I에 정의된 바와 같이 수소; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; 및 -C(=O)-NR6aR6b 인 화학식 I의 화합물(본원에서는 화학식 47의 화합물로서 표시됨)을 제조하는 방법을 나타낸다. LG3이 이탈기, 예를 들어 적당한 할로겐화물인 아자인돌(42)의 염화알루미늄 및 산 염화물 처리를 통하여 케톤(43)이 제조되고, 이 케톤(43)은 적당한 조건들, 예를 들어 적당한 용매 중에서 적당한 염기의 존재 하에 할로겐화 C1-6 알킬이 사용되는 조건 하에서 적당한 친핵체와 반응함으로써 추가로 N-작용기화될 수 있고, 그 결과 화합물(44)이 제공될 수 있다. tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄과 중간체(44)의 가열을 통하여 아미노프로페논(45)이 제조되는데, 이 아미노프로페논(45)은 가열되면서 양자성 용매, 예를 들어 n-부탄올 중에서 염기, 예를 들어 메톡시화나트륨의 존재 하에 적당한 구아니딘과 반응할 때, 아미노피리미딘(46)이 제조된다. 아미노피리미딘(46) 내 아릴-LG3부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서 가열되면서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(47)이 제공될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00052
반응식 10은, R1-R7 및 R9가 화학식 I에 정의된 바와 같고, R8'가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(본원에서는 화학식 55의 화합물로 표시됨)을 제조하는 방법을 나타낸다. 예를 들어 중탄산 디-tert-부틸의 처리에 의해 LG4가 이탈기, 예를 들어 적당한 할로겐인 아자인돌(48)이 보호되면, PG가 적당한 보호기, 예를 들어 카르밤산류(예를 들어, 탄산 tert-부틸(Boc))인 아자인돌(49)이 제조된다. 화합물(49)의 이리듐 촉매화 C-H 보릴화(여기서, 예를 들어 [Ir(OMe)cod]2는 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체를 의미함)를 통하여 보론산염(50)이 제조된다. 팔라듐 촉매화 조건들 하에서의 화합물(50)과 염화헤테로아릴(51)의 반응을 통해서는 화합물(52)이 제조되는데, 이는 적당한 조건, 예를 들어 보호기가 Boc일 때 TFA로 처리되는 조건 하에서 탈보호된 후 중간체(53)로 제조된다. 중간체(53)는 적당한 조건들 하에서 적당한 친핵체, 예를 들어 LG5-R8(식 중, LG5는 적당한 이탈기, 예를 들어 메실산염, 트리플산염 또는 할로겐임) 처리에 의하여 N-작용기화될 수 있으며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(54)이 제조될 수 있다. 대안적으로 중간체(53)는 미츠노부 유형의 조건 하에서 시약, 예를 들어 Alk1-OH(식 중, Alk1은 화학식 I의 R8에서와 같이 선택적으로 치환된 C2-6 알킬 또는 C1-6 알킬을 나타냄)와 반응할 수 있으며, 그 결과 N-치환된 아자인돌(54)이 제조될 수 있다. 아미노피리미딘(54) 내 아릴-LG4부는, 팔라듐 촉매화 소노가시라 커플링 조건들 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4, CuI 및 염기, 예를 들어 아세토니트릴 중 트리에틸아민이 사용되어 가열되면서 알킨과 반응할 수 있고, 그 결과 최종 생성물, 예를 들어 화합물(55)이 제공될 수 있다.
적당한 작용기들이 존재할 경우, 화합물들의 제조에 사용된 임의의 중간체들 또는 다양한 화학식의 화합물들은 축합, 치환, 산화, 환원 또는 분해 반응들이 사용되는 표준 합성 방법 1 개 이상에 의해 추가로 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법들로서는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 질산화, 포르밀화 및 커플링 방법들을 포함한다.
화학식 I의 화합물들은 다음과 같은 업계 공지된 분할 방법들에 따라서 서로 분리될 수 있는 거울상이성체들의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물들은 적당한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질 염 형태들은 추후, 예를 들어 선택적 결정화 또는 분별 결정화에 의해 혼합물로부터 분리되고, 거울상이성체들은 알칼리에 의해 혼합물로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물들의 거울상이성체 형태들을 분리하는 대안적 방법은 키랄 고정상이 사용되는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 입체화학적 순수 이성체 형태들은 또한 적당한 출발 물질들의 상응하는 입체화학적 순수 이성체 형태들로부터 유도될 수 있되, 다만 반응은 입체 특이적으로 일어난다.
본 발명의 화합물들이 제조됨에 있어서, 중간체들의 원위 작용기(예를 들어, 1 차 또는 2 차 아민)의 보호는 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질과 제조 방법의 조건들에 따라서 달라질 것이다. 적당한 아미노 보호기들(NH-Pg)로서는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)를 포함한다. 이러한 보호의 필요 여부는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기들과 이것들의 용도에 관한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물들은 본원에 예시된 일반적 방법들이 사용되어 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물들은 NF-κB-유도성 키나제(NIK - MAP3K14로도 알려져 있음)를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 의한 화합물들과, 이 화합물들을 포함하는 약학 조성물들은 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환, 예를 들어 비만 및 당뇨병, 그리고 자가 면역 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 특히 본 발명에 의한 화합물들과, 이 화합물들을 포함하는 약학 조성물들은 혈액암 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 혈액암은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 연관 림프 조직 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종 및 외투세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 특정 구현예에 있어서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예들로서는 암종, 예를 들어 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종(예를 들어, 대장 암종, 예를 들어 결장 선암종 및 결장 선종), 신장 암종, 요로상피 암종, 자궁 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평상피 폐암), 식도 암종, 두경부 암종, 쓸개 암종, 난소 암종, 췌장 암종(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위장 암종, 위장관(위라고도 알려짐) 암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 전립선암 또는 피부암(예를 들어, 편평상피세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체암, 림프 계열 조혈모세포 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종), T 세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수 계열 조혈모세포 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 골수증식성 질환, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 또는 급성전골수성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선여포암; 간세포암, 간엽기원 종양(예를 들어, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아세포종, 교모세포종(예를 들어, 다형성 신경교아종) 또는 슈반종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 건피성색소증; 각질가시세포종; 갑상선여포암; 또는 카포시 육종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
그러므로 본 발명은 약물로서 사용되기 위한 화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체들, 입체 이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물을 제조함에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB-유도성 키나제 기능장애와 연관된 질환을 치료, 예방, 완화 또는 억제하거나, 이러한 질환의 발병 위험을 감소시키고, NF-κB-유도성 키나제의 억제에 의해 발병 또는 촉진되는 질환을 치료 또는 예방하는데에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 의한 약학 조성물에 관한 것이다. 뿐만 아니라 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB-유도성 키나제 기능장애와 연관된 질환을 치료, 예방, 완화 또는 억제하거나, 이러한 질환의 발병 위험을 감소시키고, NF-κB-유도성 키나제의 억제에 의해 발병 또는 촉진되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조함에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 상기 예시된 바와 같은 질병들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 상기 예시된 바와 같은 질병들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 상기 예시된 바와 같은 병태들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한 약물을 제조함에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 화합물들은 상기 예시된 질병들 중 임의의 하나를 치료 또는 예방하기 위해서 포유동물, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체, 입체이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유용성의 관점에서, 상기 예시된 질병들 중 임의의 하나를 앓고 있는 온혈 동물, 예를 들어 인간을 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 치료학적 유효량으로 온혈 동물, 예를 들어 인간에 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로 본 발명은, 본 발명에 의한 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 예시된 질병들 중 임의의 하나를 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
당업자는, 본 발명의 화합물들의 치료학적 유효량이, 치료 활성을 발휘하기에 충분한 양으로서, 무엇보다도 질병의 유형, 치료 제형 중 화합물의 농도, 그리고 환자의 상태에 따라서 달라지는 양임을 인식할 것이다. 일반적으로 본원에 예시된 질환들을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 본 발명의 화합물의 양은 치료에 참여하는 전문의에 의해 사례별로 결정될 것이다.
본원에서 활성 성분이라고도 칭하여지는 본 발명에 의한 화합물의 양으로서, 치료 효과를 달성하는데 필요한 양은 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 피투여 개체의 연령 및 상태, 그리고 치료중인 특정 질환 또는 질병에 따라서 다를 수 있다. 치료 방법은 또한 1 일 1 회 내지 4 회 투여하는 투여 계획을 바탕으로 하여 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수도 있다. 이와 같은 치료 방법들에 있어서, 본 발명에 의한 화합물들은 승인이 있기 전에 제형화되는 것이 바람직하다. 이하에 기술된 바와 같이, 적당한 약학 제형들은 널리 알려져 있으며, 용이하게 사용 가능한 성분들을 사용하는 공지의 방법들에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 본원에 예시된 질환들을 예방 또는 치료하기 위한 조성물들을 제공하기도 한다. 상기 조성물은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 치료학적 유효량으로 포함한다.
활성 성분이 단독으로 투여될 수 있을 때, 이 활성 성분은 약학 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 그러므로 본 발명은, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 의한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 혼화 가능하고 이 조성물의 투여를 받는 피투여 개체에게 무해하다는 의미에서 “허용 가능한”것임이 분명하다.
본 발명의 약학 조성물들은 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법들, 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 염기 형태 또는 부가염 형태를 가지는, 활성 성분인 특정 화합물의 치료학적 유효량은 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라서 여러 가지 형태를 취하게 만들 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 담체와의 친밀한 혼합물 중에 혼합된다. 이러한 약학 조성물은, 바람직하게 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피 또는 비경구 투여에 적당한 단위 투여형; 또는 국소 투여, 예를 들어 흡입, 비강 스프레이, 점안액을 통한 투여, 크림, 겔 또는 샴푸 등을 통한 투여에 적당한 단위 투여형을 취하는 것이 요망될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 조성물을 경구 투여형으로서 제조함에 있어서, 통상의 약학 매질들 중 임의의 것, 예를 들어 물, 글리콜, 오일 및 알코올 등(경구 투여용 액체 제제, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우); 또는 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제 및 붕해제 등(분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 이것들의 투여의 용이함으로 인해 가장 유리한 경구 투여용 단위 투여형(unitary dosage form)이 되고 있는데, 이 경우 약학적 고체 담체가 분명히 사용된다. 비경구 투여용 조성물의 경우, 담체는 보통(적어도 대부분) 멸균수를 포함할 것이지만, 다른 성분들, 예를 들어 용해를 돕는 성분들이 포함될 수도 있다. 예를 들어 담체가 염 용액, 글루코스 용액, 또는 염 용액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사 현탁액도 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적당한 액체 담체 및 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적당한 조성물에 있어서, 담체는 선택적으로 경피 흡수 촉진제 및/또는 적당한 습윤제를, 선택적으로 피부에 어떠한 유의적 악영향을 주지 않으며 임의의 성질을 가지는 적당한 첨가제 소량과 혼합하여 포함한다. 상기 첨가제들은 피부에의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물들을 제조하는 것을 도울 수 있다. 이와 같은 조성물들은 다양한 방법, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물을 투여의 편이와 투여량의 균일성이 도모되는 투여량 단위형(dosage unit form)으로서 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서와 특허청구의 범위의 청구항들에서 사용된 바와 같은 투여량 단위형이란, 각각의 단위들이, 요구되는 약학적 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 발휘하도록 산정된 소정량의 활성 성분을 담고 있는 단위 투여형으로서 적당한, 물리적으로 분리된 단위들을 말한다. 이와 같은 투여량 단위형의 예로서는 정제(분할선이 있는 정제 또는 코팅된 정재), 캡슐, 알약, 분말 포대, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사 현탁액, 티스푼 양의 것(teaspoonful) 및 테이블스푼 양의 것(tablespoonful) 등과, 이것들의 분리된 다수의 단위형들이 있다.
본 발명의 화합물들은 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피 또는 비경구 투여용으로서 사용될 수 있거나; 또는 국소 투여, 예를 들어 흡입, 비강 스프레이, 점안액을 통한 투여, 크림, 겔 또는 샴푸 등을 통한 투여용으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 경구 투여되는 것이 바람직하다. 정확한 투여량과 투여 횟수는, 당업자들에게 널리 알려져 있는 바와 같이, 사용된 화학식 I의 특정 화합물, 치료중인 특정 병태, 치료중인 병태의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 정도 및 전체적인 몸 상태, 그리고 해당 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라서 달라진다. 뿐만 아니라, 상기 1 일 유효 투여량은 치료된 피험체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물들을 처방한 전문의의 평가에 따라서 감량 또는 증량될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 아니면 추가 치료제 1 개 이상과 함께 투여될 수 있다. 병행 요법으로서는, 본 발명에 의한 화합물과, 추가 치료제 1 개 이상을 포함하는 약학적 투여량 제형(pharmaceutical dosage formulation) 1 개를 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 의한 화합물과, 별도의 약학적 투여량 제형 자체에 포함된 각각의 추가 치료제들을 따로따로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 본 발명에 의한 화합물과 치료제는 단일 경구 투여량 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 함께 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 별도의 경구 투여량 제형으로서 따로따로 투여될 수 있다.
상기 병태들을 치료하기 위해 본 발명의 화합물들은 유리하게는 기타 다른 의료용 제제, 더 구체적으로는 암 치료에 사용되는 다른 항암제 또는 보조제 1 개 이상과 함께 사용될 수 있다.
항암제 또는 보조제(암 치료에 사용되는 보강제(supporting agent))의 예들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 아미포스틴과 선택적으로 합체된 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자들(아브락산TM(AbraxaneTM)) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캠프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라제 II 억제제, 예를 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 인산염 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 루코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로람부실, 카머스틴, 티오테파, 메파란(멜파란), 로머스틴, 알트레타민, 부설판, 다카르바진, 에스트라머스틴, 메스나와 선택적으로 합체된 이포스파미드, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 도노루비신, 덱스라족산과 선택적으로 합체된 독소루비신, 독실, 이다루비신, 미토잔트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이덴, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 합성에 있어서 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D, 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸기전달효소 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항엽산, 예를 들어 프레메트렉시드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 도노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 대사길항물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노사이드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 세포자살 유도제 및 항신생혈관제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 가시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린 결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나제 억제제(예를 들어, EGFR(상피성장인자 수용체) 억제제, MTKI(다중표적키나제억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실산염, 얼로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실산염, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레산염, 템시롤리무스;
- 파르네실전달효소 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 하이드록사미드 산(SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스타트, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비쿼틴-프로테아좀 경로 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스;
- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 기질 금속단백분해효소 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루틴 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;
- MAPK 억제제;
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;
- 삼산화비소;
- 아스파라기나제;
- 스테로이드, 예를 들어 프로피온산드로모스타놀론, 아세트산메게스트롤, 난드롤론(데칸산염, 펜프로피온산염), 덱사메타손;
- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 아세트산고세렐린, 아세트산히스트렐린, 아세트산루프롤리드;
- 탈리도미드, 레날리도미드;
- 머캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파라가제, 라스부리카제;
- BH3 모의체, 예를 들어 ABT-737;
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;
- 콜로니자극인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리스로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-라이아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아세트산아비라테론.
그러므로 본 발명의 하나의 구현예는 암을 앓고 있는 환자를 치료함에 있어서 동시, 별도 또는 연속 사용되기 위한 복합 제제로서, 제1 활성 성분으로 본 발명에 의한 화합물을 포함하고, 추가의 활성 성분으로서는 항암제 1 개 이상을 포함하는 물건에 관한 것이다.
기타 다른 의료용 제제 1 개 이상과, 본 발명에 의한 화합물은 동시에(예를 들어, 별개의 조성물 또는 단위 조성물로서) 투여될 수 있거나, 또는 순서에 상관 없이 연속으로 투여될 수 있다. 연속 투여의 경우, 2 개 이상의 화합물들은 유리한 효과 또는 상승 효과가 달성되는 것을 보장하는데 충분한 방식으로 특정 양만큼 특정 기간 이내에 투여될 것이다. 상기 조합의 각 성분에 바람직한 투여 방법과 투여 순서, 그리고 각 성분의 투여량과 투여 계획은, 투여되는 기타 다른 특정 의료 제제와 본 발명의 화합물, 이것들의 투여 경로, 치료중인 특정 종양, 그리고 치료중인 특정 숙주에 따라서 달라질 것임이 이해될 것이다. 최적의 투여 방법, 투여 순서, 투여량 및 투여 계획은 본원에 제시된 정보가 고려되어 종래의 방법들이 이용됨으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물 및 1 개 이상의 기타 다른 항암제(들)가 조합되어 투여될 때 이것들의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 당업자들에게 널리 알려진 바와 같이, 상기 비율, 정확한 투여량 및 투여 횟수는, 본 발명에 의한 특정 화합물, 사용된 다른 항암제(들), 치료중인 특정 병태, 치료중인 병태의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식습관, 투여시간 및 전체적인 몸상태, 투여 방식뿐만 아니라, 해당 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라서 다르다. 뿐만 아니라, 상기 1 일 유효 투여량은 치료된 피험체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물들을 처방한 전문의의 평가에 따라서 감량 또는 증량될 수 있다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 1 ㎎ 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡, 특히, 시스플라틴의 경우에는 약 75 ㎎/㎡, 카르보플라틴의 경우에는 약 300 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
탁산 화합물은 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 50 ㎎ 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 75 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 특히, 파클리탁셀의 경우에는 약 175 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 도세탁셀의 경우에는 약 75 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
캠프토테신 화합물은 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 0.1 ㎎ 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 1 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡, 특히, 이리노테칸의 경우에는 약 100 ㎎/㎡ 내지 350 ㎎/㎡, 토포테칸의 경우에는 약 1 ㎎/㎡ 내지 2 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 30 ㎎ 내지 300 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 특히, 에토포시드의 경우에는 약 35 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡, 테니포시드의 경우에는 약 50 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
항종양 빈카 알칼로이드는 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 2 ㎎ 내지 30 ㎎(㎎/㎡), 특히, 빈블라스틴의 경우에는 약 3 ㎎/㎡ 내지 12 ㎎/㎡, 빈크리스틴의 경우에는 약 1 ㎎/㎡ 내지 2 ㎎/㎡, 그리고 비노렐빈의 경우에는 약 10 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 200 ㎎ 내지 2500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 700 ㎎/㎡ 내지 1500 ㎎/㎡, 특히, 5-FU의 경우에는 200 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡, 겜시타빈의 경우에는 약 800 ㎎/㎡ 내지 1200 ㎎/㎡, 카페시타빈의 경우에는 약 1000 ㎎/㎡ 내지 2500 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 또는 니트로소우레아는 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 100 내지 500㎎(㎎/㎡), 예를 들어 120 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 특히, 사이클로포스파미드의 경우에는 약 100 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡, 클로람부실의 경우에는 약 0.1 ㎎/㎡ 내지 0.2 ㎎/㎡, 카머스틴의 경우에는 약 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 로머스틴의 경우에는 약 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 10 ㎎ 내지 75 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 15 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡, 특히, 독소루비신의 경우에는 약 40 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡, 도노루비신의 경우에는 약 25 ㎎/㎡ 내지 45 ㎎/㎡, 이다루비신의 경우에는 약 10 ㎎/㎡ 내지 15 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다.
항에스트로겐 제제는 특정 제제와 치료중인 병태에 따라서 1 일 약 1 ㎎ 내지 100 ㎎의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다. 타목시펜은, 치료 효과가 달성 및 유지되는데 충분한 시간 동안 치료법이 진행될 때, 1 일 2 회 5 ㎎ 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 내지 20 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 것이 유리하다. 토레미펜은, 치료 효과가 달성 및 유지되는데 충분한 시간 동안 치료법이 진행될 때, 1 일 1 회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 것이 유리하다. 아나스트로졸은 1 일 1 회 약 1 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 것이 유리하다. 드롤록시펜은 1 일 1 회 약 20 ㎎ 내지 100 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 것이 유리하다. 랄록시펜은 1 일 1 회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 것이 유리하다. 엑세메스탄은 1 일 1 회 약 25 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 것이 유리하다.
항체는 체 표면적 1 제곱미터당 약 1 ㎎ 내지 5 ㎎(㎎/㎡)의 투여량으로 투여되거나, 또는 상이하다면 당업계에 알려진 바대로 투여되는 것이 유리하다. 트라스투주맙은 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터당 1 ㎎ 내지 5 ㎎(㎎/㎡), 특히 2 ㎎ 내지 4 ㎎/㎡의 투여량으로 투여되는 것이 유리하다. 이와 같은 투여량들은, 예를 들어 7 일, 14 일, 21 일 또는 28 일마다 반복될 수 있는 하나의 치료 경로에 대해 1 회, 2 회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
이하 실시예들은 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예
본 발명의 화합물들을 제조하기 위한 방법들 몇가지가 이하 실시예들에 예시되어 있다. 달리 주의가 요망되지 않는 한, 모든 출발 물질들은 상업적 제공처로부터 입수되어 추가의 정제를 거치지 않고 사용되었다.
본원에 있어서, 용어 'Ac'는 아세틸을 의미하고, 'Me'는 메틸을 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며,'DCM'은 이염화메탄을 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, 'DMSO'는 설폭시화디메틸을 의미하고, 'Et2O'는 디에틸에테르를 의미하며, 'EtOAc'는 아세트산에틸을 의미하고,'HATU'는 헥사플루오로인산 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-산화물을 의미하며, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, 'LCMS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'MTBE'는 메틸 tert-부틸에테르를 의미하며, 'NMP'는 N-메틸-2-피롤리돈을 의미하고, 'Rt'는 체류 시간을 의미하며, 'TLC'는 박막 크로마토그래피를 의미하고,'RT'는 실온을 의미하며, 'SCX-2'는 이솔루트(ISOLUTE)® 실리카 프로필설폰산 강 양이온 교환기(silica propylsulfonic acid strong cation exchanger;SCX) 컬럼을 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.
이하 실시예들에 있어서 중간체들 또는 화합물들이 어떤 실시예에 자세히 기술된 반응 프로토콜에 따라서 제조되었다 함은, 해당 중간체 또는 화합물이 언급된 실시예에 기술된 반응 프로토콜과 (반드시 동일할 필요는 없고) 유사한 반응 프로토콜에 의해서 제조되었음을 의미하는 것이다.
중간체들의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1의 제조
Figure pct00053
상온에서 무수 DCM(65 ㎖) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.00 g, 10.2 mmol)의 교반된 혼합물에 염화알루미늄(2.70 g, 20.3 mmol)을 일부씩 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 염화아세틸(1.44 ㎖, 20.3 mmol)을 적가하여 처리하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 거품이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 이 혼합물을 MeOH로 조심스럽게 처리하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 2.0 M 수성 수산화나트륨과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄한 결과 원하는 생성물(2.12 g, 87%)이 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.29 분, m/z [M+H]+ = 239/241.
b) 중간체 2의 제조
Figure pct00054
상온에서 중간체 1(2.12 g, 8.87 mmol), 염화 4-메틸벤젠설포닐(1.86 g, 9.76 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.08 ㎖, 17.7 mmol) 및 무수 DCM(20 ㎖)의 교반된 혼합물을 4-디메틸아미노피리딘(0.01 g, 0.09 mmol)으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 DCM의 혼합물 용리(0:1에서 1:99, 부피 기준))으로 정제한 결과, 원하는 생성물(3.14 g, 90%)이 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.91 분, m/z [M+H]+ = 393/395
실시예 A2
a) 중간체 3의 제조
Figure pct00055
중간체 2(0.98 g, 2.50 mmol) 및 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(1.03 ㎖, 5.0 mmol)의 교반된 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 후 18 시간 동안 방치하여 두었다. 여기에 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(0.52 ㎖, 2.50 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물이 갈색의 반고체(1.40 g)로서 제조되었다.
LCMS(방법 D): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 294/296.
b) 중간체 4의 제조
상온에서 질소 대기하에 염화수소산구아니딘(2.38 g, 25.0 mmol) 및 1-부탄올(9.0 ㎖)의 교반된 혼합물에 메톡시화나트륨(1.35 g, 25.0 mmol)을 일부씩 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고 나서, 여기에 1-부탄올(8.0 ㎖) 중 중간체 3(1.40 g, 4.75 mmol)의 슬러리를 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 나서, EtOAc 및 MeOH의 혼합물(9:1, 부피 기준)로 추출하였다. 합하여진 추출물들을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물(0.47 g, 2 단계들에 걸쳐 64%)이 연한 황갈색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 D): Rt = 1.51 분, m/z [M+H]+ = 290/292
c) 중간체 5의 제조
Figure pct00057
아세토니트릴(10 ㎖) 중 중간체 4(0.47 g, 1.62 mmol) 및 N-염화숙신이미드(0.22 g, 1.62 mmol)의 용액을 85℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 나서, 이로부터 생성된 침전물을 여과로 수집한 결과, 원하는 생성물(0.24 g, 46%)이 무색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.58 분, m/z [M+H]+ = 324/326
실시예 A3
a) 중간체 6의 제조
Figure pct00058
질소 대기 하에 상온에서 염화수소산 N-메틸구이니딘(1.99 g, 18.2 mmol) 및 1-부탄올(8.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 메톡시화나트륨(0.98 g, 18.2 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 1-부탄올(3.0 ㎖) 중 중간체 3(1.05 g, 3.57 mmol)의 슬러리로 처리하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출한 후, 계속해서 EtOAc, 그리고 EtOAc와 MeOH의 혼합물(9:1, 부피 기준)로 추출하였다. 합하여진 추출물들을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 EtOAc의 혼합물 용리(0:1에서 1:9, 부피 기준))로 정제한 후, Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물(0.12 g, 22%)이 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 1.88 분, m/z [M+H]+ = 304/306
실시예 A4
a) 중간체 7의 제조
Figure pct00059
중간체 4(0.11 g, 0.38 mmol), 요오드화메틸(0.03 ㎖, 0.42 mmol), 탄산칼륨(0.10 g, 0.76 mmol) 및 DMF(2.0 ㎖)의 혼합물을 극초단파 조사를 통해 가열하였다(100℃, 1 시간). 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(0.12 g, 100%)이 제조되었다.
LCMS(방법 D): Rt = 1.67 분, m/z [M+H]+ = 304/306
중간체 8 내지 15, 25 내지 32, 그리고 162 내지 165는 적당한 출발 물질(표 1)을 사용하여 실시예 A4의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 A5
a) 중간체 16의 제조
Figure pct00063
질소 대가 하에 상온에서 DCM(3.0 ㎖) 중 중간체 11(0.17 g, 0.50 mmol)의 교반된 용액을 트리플루오로아세트산(0.39 ㎖, 5.0 mmol)으로 처리한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.13 g, 96%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 1.32 분, m/z [M+H]+ = 347/349
실시예 A6
a) 중간체 17의 제조
Figure pct00064
질소 대기하에 상온에서 무수 DMF(80 ㎖) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.0 g, 10.2 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(0.49 g, 12.2 mmol, 무기 오일 중 60%)을 일부씩 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 20 분 동안 교반하고 나서, 여기에 2-요오드화프로판(1.1 ㎖, 11.2 mmol)을 적가하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(1:9에서 1:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물이 갈색의 오일(1.87 g, 77%)로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.19 분, m/z [M+H]+ = 239/241
b) 중간체 18의 제조
Figure pct00065
상온에서 중간체 17(1.87 g, 7.81 mmol), 염화알루미늄(2.08 g, 15.6 mmol) 및 무수 DCM(40 ㎖)의 교반된 혼합물에 염화아세틸(1.1 ㎖, 15.6 mmol)을 적가하여 처리하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH(2.0 ㎖)로 처리한 다음, 계속해서 수성 수산화암모늄(10 ㎖) 및 물로 처리하였다. 분리된 수성상을 DCM으로 추출한 후, 합하여진 유기상들을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(1:9에서 1:0, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(1.67 g, 76%)이 연황색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.88 분, m/z [M+H]+ = 281/283
c) 중간체 19의 제조
Figure pct00066
중간체 18(1.66 g, 5.92 mmol) 및 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(2.44 ㎖, 11.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(1.99 g, 100%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.80 분, m/z [M+H]+ = 336/338
d) 중간체 20의 제조
Figure pct00067
질소 대기 하에 0℃에서 염화수소산구아니딘(5.65 g, 59.2 mmol) 및 1-부탄올(40 ㎖)의 교반된 혼합물에 메톡시화나트륨(3.20 g, 59.2 mmol)을 일부씩 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 여기에 중간체 19(1.99 g, 5.92 mmol)를 첨가하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물(1.77 g, 90%)이 무색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 332/33
e) 중간체 21의 제조
Figure pct00068
질소 대기 하에 중간체 20(0.50 g, 1.45 mmol), N-염화숙신이미드(0.19 g, 1.45 mmol) 및 아세토니트릴(10 ㎖)의 혼합물을 85℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각하였으며, 이로부터 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 여과물을 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 DCM의 혼합물 용리(1:4, 부피 기준))로 정제하였다. 원하는 생성물이 포함된 분획들을, 상기 여과에 의해 회수된 고체와 합하고, 이 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하고 나서, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 DCM의 혼합물 용리(1:9에서 1;4, 부피 기준))로 정제한 결과, 미량의 숙신이미드가 포함된 원하는 생성물이 회백색 고체로서 제조되었다. 이 고체를 EtOAc 중에 용해하고 나서, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거한 결과, 원하는 생성물(0.42 g, 79%)이 회백색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 3.17 분, m/z [M+H]+ =366/368
중간체 22 내지 24는 적당한 출발 물질(표 2)을 사용하여 중간체 21의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 A7
a) 중간체 33의 제조
Figure pct00070
질소 대기 하에 상온에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(0.50 g, 2.07 mmol), HATU(0.94 g, 2.48 mmol), DIPEA(0.79 ㎖, 4.55 mmol) 및 DMF(40.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 2-메톡시에틸아민(0.32 ㎖, 3.73 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 나서, 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제하였다. DCM이 사용되는 분쇄에 의해 추가로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.28 g, 46%)이 백색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 D): Rt = 2.20 분, m/z [M+H]+ = 298/300
실시예 A8
a) 중간체 34의 제조
Figure pct00071
아르곤 대기 하에 -40℃에서 무수 테트라하이드로푸란(11.5 ㎖) 중 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(0.25 g, 1.15 mmol)의 교반된 용액을 테트라하이드로푸란(3.44 ㎖, 3.46 mmol) 중 브롬화비닐마그네슘의 1.0 M 용액으로 처리하고, 이로부터 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(11.5 ㎖)으로 희석한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.07 g, 25%)이 황색의 고무로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 1.84 분, m/z [M+H]+ = 211/213
실시예 A9
a) 중간체 35의 제조
Figure pct00072
0℃에서 DCM(10 ㎖) 중 5-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.40 g, 2.41 mmol)의 교반된 현탁액을 4-디메틸아미노피리딘(0.02 g, 0.14 mmol)으로 처리한 다음, 계속해서 트리에틸아민(0.67 ㎖, 4.8 mmol) 및 중탄산 디-tert-부틸(0.63 g, 2.89 mmol)로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 상온까지 승온시키고 나서, 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.58 g, 90%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 3.98 분, m/z [M+H]+ = 267/269
중간체 36 내지 38은 적당한 출발 물질들(표 3)을 사용하여 실시예 A9의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00073
실시예 A10
a) 중간체 39의 제조
Figure pct00074
질소 대기 하에 상온에서 무수 테트라하이드로푸란(14 ㎖) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.21 g, 0.184 mmol) 및 중간체 38(1.38 g, 3.67 mmol)의 교반된 현탁액을 테트라하이드로푸란(11.0 ㎖, 5.51 mmol) 중 브롬화사이클로프로필아연의 0.5 M 용액으로 처리하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 2:3, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.91 g, 74%)이 백색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 4.61 분, m/z [M+H]+ = 337/339
실시예 A11
a) 중간체 40의 제조
Figure pct00075
상온에서 무수 1,2-이염화에탄(33.3 ㎖) 중 5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.95 g, 5.71 mmol)의 교반된 혼합물에 염화알루미늄(1.52 g, 11.4 mmol)을 일부씩 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고 나서, 염화아세틸(0.81 ㎖, 11.4 mmol)로 적가 처리하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을, 거품이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 MeOH로 조심스럽게 처리하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공 하에서 농축하였으며, 잔류물을 2.0 M 수산화나트륨 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(1.06 g, 78%)이 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.25 분, m/z [M+H]+ = 209/211
중간체 41 내지 43과 188은 적당한 출발 물질들(표 4)을 사용하여 중간체 40의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00076
b) 중간체 44의 제조
Figure pct00077
상온에서 중간체 40(1.06 g, 5.08 mmol), 염화 4-메틸벤젠설포닐(1.06 g, 5.59 mmol), DIPEA(1.77 ㎖, 10.2 mmol) 및 무수 DCM(51.4 ㎖)의 교반된 혼합물을 4-디메틸아미노피리딘(0.06 g, 0.51 mmol)으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 나서, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 3:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(1.36 g, 74%)이 회백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 3.90 분, m/z [M+H]+ = 363/365
중간체 45 및 46은 적당한 출발 물질들(표 5)을 사용하여 중간체 44의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00078
c) 중간체 47의 제조
Figure pct00079
중간체 40(1.36 g, 3.75 mmol) 및 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(3.09 ㎖, 14.9 mmol)의 교반된 혼합물을 100℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(0.99 g, 100%)이 갈색의 반고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.10 분, m/z [M+H]+ = 264/266
중간체 48 내지 50 및 180은 적당한 출발 물질들(표 6)을 사용하여 중간체 47의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00080
d) 중간체 51의 제조
Figure pct00081
질소 대기 하에 상온에서 염화수소산구아니딘(3.58 g, 37.5 mmol) 및 1-부탄올(38 ㎖)의 교반된 혼합물에 메톡시화나트륨(2.02 g, 37.5 mmol)을 적가하여 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고 나서, 여기에 1-부탄올(18.0 ㎖) 중 중간체 47(0.99 g, 37.5 mmol)의 슬러리를 첨가하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합하여진 추출물들을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물(0.61 g, 63%)이 갈색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 1.67 분, m/z [M+H]+ = 260/262
중간체 52 내지 54 및 181은 적당한 출발 물질들(표 7)을 사용하여 중간체 51의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00082
실시예 A12
a) 중간체 55의 제조
Figure pct00083
중간체 43(0.3 g, 0.84 mmol), 아지드화나트륨(0.1 g, 1.5 mmol), 요오드화나트륨(촉매량) 및 DMF(15 ㎖)의 혼합물을 55℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(0.3 g, 97%)이 제조되었다.
실시예 A13
a) 중간체 56의 제조
Figure pct00084
아르곤 대기 하에 상온에서 5-브로모피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.10 g, 0.34 mmol), 4,4,-디-tert-부틸-2,2-디피리딜(9.0㎎, 0.03 mmol) 및 사이클로헥산(2.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 디-m-메톡소비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(0.01 g, 0.02 mmol)으로 처리한 다음, 계속해서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.24 ㎖, 1.69 mmol)으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 4.83 분, m/z [M+H]+ = 423/425
중간체 57 내지 61 및 182는 적당한 출발 물질들(표 8)을 사용하여 중간체 56의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00085
b) 중간체 62의 제조
Figure pct00086
아르곤 대기 하에 85℃에서 4 시간 동안 중간체 56(0.36 g, 0.84 mmol), 4-크롤로-5-플루오로피리미딘-2-아민(0.10 g, 0.67 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.08 g, 0.07 mmol), 탄산나트륨(1.01 ㎖, 2.02 mmol), 톨루엔(12.5 ㎖) 및 MeOH(1.5 ㎖)의 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:0, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.09 g, 36%)이 황색의 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.26 분, m/z [M+H]+ = 308/310
중간체 63 내지 71, 183 및 184는 적당한 출발 물질들(표 9)을 사용하여 중간체 62의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 A14
a) 중간체 72의 제조
Figure pct00089
110℃에서 2 시간 동안 중간체 65(0.17 g, 0.49 mmol), 48% 브롬화수소산 수용액(1.24 ㎖, 7.38 mmol) 및 빙초산(3.5 ㎖)의 혼합물을 교반한 다음, 이를 상온에 18 시간 동안 방치하여 두었다. 이 혼합물을 110℃에서 7 시간 더 교반하고 나서, 상온까지 냉각한 다음, 여과로 고체들을 수집하였다. 이 고체를 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.09 g, 71%)이 황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 D): Rt = 0.29 분, m/z [M+H]+ = 242
b) 중간체 73의 제조
Figure pct00090
상온에서 18 시간 동안 DMF(5 ㎖) 중 중간체 72(0.08 g, 0.35 mmol), 트리에틸아민(0.24 ㎖, 1.76 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.31 g, 0.880 mmol)의 용액을 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(0.18 g, 100%)이 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 4.00 분, m/z [M+H]+ = 506
실시예 A15
a) 중간체 74의 제조
Figure pct00091
중간체 36(0.23 g, 1.16 mmol), 1,2-이브롬화메탄(0.11 ㎖, 1.28 mmol), 탄산칼륨(0.53 g, 3.86 mmol) 및 DMF(4.4 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 3:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(229 ㎎, 64%)이 백색의 고체로서 제조되었다.
실시예 A16
중간체 75의 제조
Figure pct00092
중간체 36(0.25 g, 1.25 mmol), 1,3-이브롬화프로판(0.14 ㎖, 1.37 mmol), 탄산칼륨(0.57 g, 4.12 mmol) 및 DMF(5 ㎖)의 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 3:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.22 g, 56%)이 무색의 오일로서 제조되었다.
실시예 A17
a) 중간체 76의 제조
Figure pct00093
질소 대기 하에 상온에서 무수 DMF(25 ㎖) 중 중간체 62(0.81 g, 2.63 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(0.32 g, 7.89 mmol, 무기 오일 중 60%)을 일부씩 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고 나서, 여기에 4-메탄설포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.28 g, 4.6 mmol)를 일부씩 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 물로 급랭시킨 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 DCM의 혼합물 용리(0:1에서 1;9, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.53 g, 41%)이 황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.44 분, m/z [M+H]+ = 491/493
중간체 77 내지 79, 및 166 내지 168은 적당한 출발 물질들(표 10)을 사용하여 중간체 A17의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00094
실시예 A18
a) 중간체 96의 제조
Figure pct00095
중간체 62(0.50 g, 1.62 mmol), 3-요오도아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.64 g, 2.27 mmol), 탄산세슘(1.19 g, 3.65 mmol) 및 DMF(14 ㎖)의 혼합물을 극초단파 조사하여 가열하였다(110℃, 2.5 시간). 이 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 1:9, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.50 g, 66%)이 회백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 A): Rt = 3.30 분, m/z [M+H]+ = 463/465
실시예 A19
a) 중간체 100의 제조
Figure pct00096
중간체 62(0.50 g, 1.62 mmol), 3-요오드화 옥세탄(1.45 g, 7.86 mmol), 탄산세슘(2.11 g, 6.48 mmol) 및 DMF(0.95 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(0.32 g, 55%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.49 분, m/z [M+H]+ = 364/366
중간체 80 내지 116, 160, 169, 170, 176, 185, 193, 194 및 195는 적당한 출발 물질들(표 11)을 사용하여 실시예 A19의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 A20
a) 중간체 121의 제조
Figure pct00104
질소 대기 하에 상온에서 DCM(20 ㎖) 중 중간체 96(0.50 g, 1.073 mmol)의 교반된 용액을 트리플루오로아세트산(5.0 ㎖, 65.0 mmol)으로 처리한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 MeOH로 분쇄한 결과, 원하는 생성물(0.41 g, 100%)이 회백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 1.98 분, m/z [M+H]+ = 363/365
중간체 117 내지 128, 161, 171 및 186은 적당한 출발 물질들(표 12)을 사용하여 실시예 A20의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 A21
중간체 129의 제조
Figure pct00107
질소 대기 하에 상온에서 MeOH(13 ㎖) 및 1,2-이염화에탄(7.4 ㎖)의 혼합물 중 중간체 124(0.38 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액을 아세트산나트륨(0.07 g, 0.832 mmol)로 처리한 다음, 계속해서 포름알데히드 용액(물 중 37wt%)(0.12 ㎖, 1.664 mmol)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.35 g, 1.664 mmol)로 처리한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제한 결과, 원하는 생성물(231㎎, 77%)이 황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 0.86 분, m/z [M+H]+ = 359/361
중간체 130 내지 134, 172, 173, 176, 187, 189, 196 및 197은 적당한 출발 물질들(표 13)을 사용하여 실시예 A21의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00108
Figure pct00109
실시예 A22
a) 중간체 135의 제조
Figure pct00110
중간체 13(0.15 g, 0.43 mmol), N-요오드화숙신이미드(0.29 g, 1.29 mmol) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 혼합물 용리(0:1에서 1:19, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.30 g, 51%)이 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.96 분, m/z [M+H]+ = 474/476
중간체 136, 137 및 202는 적당한 출발 물질들(표 14)을 사용하여 중간체 135의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00111
b) 중간체 138의 제조
Figure pct00112
중간체 135(0.10 g, 0.22 mmol), 시안화구리(0.02 g, 0.22 mmol), DMF(1.0 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:0, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.06 g, 68%)이 제조되었다.
LCMS(방법 A): Rt = 2.78 분, m/z [M+H]+ = 373/375
중간체 139 및 140은 적당한 출발 물질들(표 15)을 사용하여 중간체 138의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00113
실시예 A23
a) 중간체 141의 제조
Figure pct00114
질소 대기 하에 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중 중간체 93(0.10 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액을 테트라하이드로푸란(0.38 ㎖, 0.38 mmol) 중 수소화리튬알루미늄 1 M 용액으로 처리하였다. 0.5 시간 경과 후, 이 혼합물을 물(1.0 ㎖)로 희석하고 나서, 계속해서 3.75 M 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)으로 희석한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 나서, 황산마그네슘으로 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH의 혼합물 용리(1:0에서 9:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.06 g, 65%)이 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 1.88 분, m/z [M+H]+ = 362/364
실시예 A24
a) 중간체 142의 제조
Figure pct00115
120℃에서 0.5 시간 동안 중간체 4(0.10 g, 0.35 mmol), 메탄설포닐에텐(0.24 ㎖, 2.92 mmol), 트리에틸아민(0.12 ㎖, 0.828 mmol) 및 MeOH(2.0 ㎖)의 혼합물을 극초단파 조사에 의해 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 19:1, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.11 g, 81%)이 베이지색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 1.59/1.72 분, m/z [M+H]+ = 396/398
실시예 A25
a) 중간체 143의 제조
Figure pct00116
중간체 107(0.21 g, 0.52 mmol), 염화수소산메틸아민(0.14 g, 2.10 mmol), DIPEA(0.55 ㎖, 3.15 mmol), 1-부탄올(2.5 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖)의 혼합물을 150℃에서 8 시간 동안 극초단파 조사로 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 사이클로헥산의 혼합물 용리(0:1에서 1:0, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.18 g, 86%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.14 분, m/z [M+H]+ = 394/396
실시예 A26
a) 중간체 144의 제조
Figure pct00117
질소 대기 하에 상온에서 MeOH(9 ㎖) 및 아세트산(4.5 ㎖)의 혼합물 중 중간체 121(0.34 g, 0.94 mmol)의 교반된 용액을 (1-에톡시사이클로프로폭시)메틸실란(0.94 ㎖, 4.68 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 10 분 동안 교반하고 나서, 시안화수소화붕소나트륨(0.35 g, 5.62 mmol)으로 처리한 후, 이로부터 생성된 혼합물을 55℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제하였다. 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(0:1에서 1:19, 부피 기준))로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물(0.09 g, 25%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 1.82 분, m/z [M+H]+ = 403/405
중간체 199는 적당한 출발 물질들(표 16)을 사용하여 실시예 A26의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 A27
a) 중간체 145의 제조
Figure pct00119
상온에서 DCM(8.0 ㎖) 및 물(3.2 ㎖)의 혼합물 중 중간체 101(0.20 g, 0.526 mmol) 및 디플루오로메탄설핀산아연(0.31 g, 1.05 mmol)의 교반된 현탁액을 트리플루오로아세트산(0.04 ㎖, 0.52 mmol) 및 물(1.84 mmol) 중 tert-부틸하이드로퍼옥사이드의 70% 용액으로 계속해서 처리하였다. 이 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 디플루오로메탄설핀산아연(0.31 g, 1.05 mmol)으로 처리한 다음, 계속해서 물(0.94 mmol) 중 tert-부틸하이드로퍼옥사이드의 70% 용액으로 처리하고, 이로부터 생성된 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조한 후, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 DCM의 혼합물 용리(0:100에서 1:19, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.06 g, 24%)이 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 3.22 분, m/z [M+H]+ = 430/432
실시예 A28
a) 중간체 146의 제조
Figure pct00120
상온에서 테트라하이드로푸란(3.4 ㎖) 및 물(0.4 ㎖)의 혼합물 중 중간체 54(0.2 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액을 트리에틸아민(0.15 g, 1.44 mmol), 중탄산 디-tert-부틸(0.2 g, 0.96 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.25 g, 0.96 mmol)으로 계속해서 처리하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 30℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.05 g, 21%)이 제조되었다.
실시예 A29
a) 중간체 147의 제조
Figure pct00121
질소 대기 하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(7.0 ㎖) 중 1-(3-메틸옥세탄-3-일)에타논(0.5 g, 4.4 mmol)의 교반된 용액을 테트라하이드로푸란(9.7 ㎖, 4.85 mmol) 중 브롬화에티닐마그네슘의 0.5 M 용액으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 상온까지 승온시키고 나서, 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석한 후, Et2O로 추출하였다. 합하여진 추출물들을 물로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 결과, 원하는 생성물(0.67 g, 100%)이 제조되었다.
중간체 148, 149, 159 및 174는 적당한 출발 물질들(표 17)을 사용하여 실시예 A29의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 A30
a) 중간체 150의 제조
Figure pct00123
아세토니트릴(2.4 ㎖) 중 중간체 85(0.07 g, 0.16 mmol), 2-메틸-부트-3-인-2-올(0.02 ㎖, 0.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04 g, 0.04 mmol), 요오드화구리(3.7㎎, 0.020 mmol) 및 트리에틸아민(0.191 ㎖, 1.37 mmol)의 탈기된 현탁액을 100℃에서 1.25 시간 동안 극초단파 조사하여 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 혼합물 용리(0:1에서 1:10, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.04 g, 55%)이 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.18 분, m/z [M+H]+ = 449
중간체 151 내지 158은 적당한 출발 물질들(표 18)을 사용하여 실시예 A30의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 A31
a) 중간체 175의 제조
Figure pct00126
질소 대기 하에 80℃에서 중간체 62(0.70 g, 1.66 mmol), 분말 수산화칼륨(0.11 g, 1.96 mmol), 톨루엔(15.0 ㎖) 및 DMF(1.0 ㎖)의 교반된 혼합물에, 1 시간에 걸쳐 3-메탄설포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.27 g, 0.98 mmol)를 일부씩 첨가하여 처리하였다. 6 시간 경과 후, 여기에 3-메탄설포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.27 g, 0.98 mmol)의 제2 분취액을 첨가한 후, 이로부터 생성된 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물(0.79 g, 97%)이 황색 오일로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.51 분, m/z [M+H]+ = 491/493
실시예 A32
a) 중간체 177의 제조
Figure pct00127
상온에서 중간체 186(0.17 g, 0.49 mmol), 트리에틸아민(0.10 ㎖, 0.73 mmol) 및 DMF(5.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 염화펜타노일(0.04 ㎖, 0.54 mmol)로 처리하였다. 0.5 시간 경과 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제하였다. 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(0:1에서 1:9, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.12 g, 57%)이 황색 소포로서 제조되었다. LCMS(방법 C): Rt = 2.08 분, m/z [M+H]+ = 431/433
중간체 191은 적당한 출발 물질들(표 19)을 사용하여 실시예 A32의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 A33
a) 중간체 178의 제조
Figure pct00129
상온에서 중간체 128(0.23 g, 0.61 mmol), DIPEA(0.14 ㎖, 0.92 mmol) 및 DMF(6.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 1,1,1-트리플루오로-3-요오드화프로판(0.09 ㎖, 0.79 mmol)으로 처리하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 50℃에서 72 시간 동안 가열한 후, 70℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제하였다. 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(0:1에서 1:19, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.12 g, 43%)이 크림색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.18 분, m/z [M+H]+ = 473/475
중간체 179, 198, 200 및 201은 적당한 출발 물질들(표 20)을 사용하여 실시예 A33의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 A34
a) 중간체 190의 제조
Figure pct00131
질소 대기 하에 0℃에서 중간체 121(0.25 g, 0.52 mmol), DIPEA(0.27 ㎖, 1.57 mmol) 및 테트라하이드로푸란(7.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 트리플루오로메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로에틸에스테르(0.08 ㎖, 0.55 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 여기에 트리플루오로메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로에틸에스테르(0.18 ㎖, 1.24 mmol)의 제2 분취액을 첨가한 후, 이로부터 생성된 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 DCM의 혼합물 용리(0:1에서 1:19, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.12 g, 74%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 3.12 분, m/z [M+H]+ = 445/447
실시예 A35
a) 중간체 192의 제조
Figure pct00132
질소 대기 하에 0℃에서 중간체 121(0.20 g, 0.42 mmol), 트리에틸아민(0.17 ㎖, 1.22 mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 염화아세틸(0.04 ㎖, 0.61 mmol)로 처리한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(0:1에서 1:9, 부피 기준))으로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.10 g, 59%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.29 분, m/z [M+H]+ = 405/407
실시예 A36
a) 중간체 203의 제조
Figure pct00133
질소 대기 하에 상온에서 THF(12 ㎖) 중 중간체 202(0.47 g, 1.03 mmol)의 교반된 현탁액을 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.21 mmol)으로 처리한 다음, 계속해서 트리에틸아민(0.43 ㎖, 3.09 mmol) 및 중탄산 디-tert-부틸(0.49 g, 2.27 mmol)로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 중탄산 디-tert-부틸(0.49 g, 2.27 mmol)의 제2 분취액을 첨가한 후, 이 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 이를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 7:3, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.55 g, 81%)이 갈색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 4.64 분, m/z [M+H]+ = 658/660
b) 중간체 204의 제조
Figure pct00134
중간체 203(0.50 g, 0.76 mmol), 요오드화구리(0.06 g, 0.30 mmol), 1,10-페난트롤린(0.11 g, 0.608 mmol), 탄산세슘(0.49 g, 1.52 mmol) 및 2-메톡시에탄올(10.0 ㎖, 127 mmol)의 교반된 혼합물을 100℃의 극초단파 조사에 의해 0.5 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 ㎖)으로 희석한 다음, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제하였다. 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:0) 이후, DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(0:1에서 1:19, 부피 기준))로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물(0.09 g, 30%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.28 분, m/z [M+H]+ = 406/408
실시예 A37
a) 중간체 205의 제조
Figure pct00135
아르곤 대기 하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중 (메틸디페닐실릴)아세틸렌(1.10 ㎖, 4.99 mmol)의 교반된 용액을, 온도는 -70℃로 유지하면서 헥산(3.2 ㎖, 5.12 mmol) 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 나서, 1-플루오로-2-프로판(0.34 ㎖, 5.00 mmol)으로 처리한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하여 상기 혼합물을 급랭한 후, 이를 물과 디에틸에테르 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(디에틸에테르 및 펜탄의 혼합물 용리(0:1에서 1:19, 부피 기준))로 정제한 결과, 원하는 생성물(0.91 g, 61%)이 무색 오일로서 제조되었다.
중간체 206은 적당한 출발 물질들(표 21)을 사용하여 실시예 A37의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00136
실시예 A38
a) 중간체 207의 제조
중간체 206(1.40 g, 4.57 mmol)을 다음과 같은 조건들에 따라서 키랄 예비 HPLC로 정제하였다: 컬럼, 디아셀 키랄팩(Diacel Chiralpak) IC, 250×20㎜, 5㎛; 이동 상, 헵탄 중 DCM(40%), 유속 18 ㎖/분; 검출기, UV 254㎚. 첫 번째로 용리되는 거울상이성체(0.45 g, 32%)는 무색의 오일로 분리되었으며, 두 번째로 용리되는 거울상이성체(중간체 207)(0.49 g, 35%)도 무색의 오일로 분리되었다.
화합물들의 제조
본원에 제공된 바와 같은 화합물들 중 산(예를 들어, 포름산 또는 아세트산) 함량 값들은 실험을 통하여 구하여진 것들로서, 상이한 분석 방법들이 실시될 때 달라질 수 있다. 본원에 보고된 포름산 또는 아세트산의 함량은 1H NMR 적분(1H NMR integration)에 의해 측정되었으며, 1H NMR 결과들과 함게 보고된다. 산 함량이 0.5당량 이하인 화합물들은 유리 염기로서 간주될 수 있다.
실시예 B1
실시예 B1.a
화합물 1의 제조
Figure pct00137
중간체 4(0.07 g, 0.21 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올(0.02 g, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05 g, 0.04 mmol), 요오드화구리 (I)(4.0㎎, 0.02 mmol), 트리에틸아민(0.24 ㎖, 1.43 mmol) 및 아세토니트릴(1.5 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 15 분 동안 극초단파로 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 DCM의 혼합물 용리(1:19에서 1:4, 부피 기준))로 정제한 후, Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물(0.022 g, 31%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 E): Rt = 1.69 분, m/z [M+H]+ = 294
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.27(s, 1H), 8.73(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 1.52(s, 6H)
포름산 1.0 당량이 존재하는 제2 회분을 분리하였다.
실시예 B1.b
화합물 97의 제조
Figure pct00138
중간체 100(0.35 g, 0.96 mmol), 2-사이클로프로필-부트-3-인-2-올(0.33 g, 2.96 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.22 g, 0.19 mmol), 요오드화구리 (I)(0.02 g, 0.09 mmol), 트리에틸아민(0.95 ㎖, 6.82 mmol) 및 아세토니트릴(15 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 극초단파 조사하여 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 정제하였다. 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:19, 부피 기준))로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물(0.24 g, 62%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 E): Rt = 2.62 분, m/z [M+H]+ = 394
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J =0.9 Hz, 1H), 8.60(d, J =0.9 Hz, 1H), 8.54(d, J =2.1 Hz, 1H), 8.30(d, J =3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 6.01-5.93(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.11(t, J =7.5 Hz, 2H), 5.00(t, J =6.6 Hz, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.39(m, 4H).
실시예 B1.c
a) 화합물 104의 제조
Figure pct00139
중간체 144(0.09 g, 0.23 mmol), 2-사이클로프로필-부트-3-인-2-올(0.07 g, 0.69 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05 g, 0.04 mmol), 요오드화구리 (I)(4.0㎎, 0.02 mmol), 트리에틸아민(0.23 ㎖, 1.62 mmol) 및 아세토니트릴(3.0 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 극초단파 조사하여 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 1:19, 부피 기준))로 정제하였다. 역상 예비 HPLC(0.1% 수산화암모늄을 포함하는 물과 아세토니트릴의 혼합물 용리(1:19에서 7:3, 부피 기준, 20 분에 걸쳐 수행))에 의한 추가 정제를 수행한 결과, 원하는 생성물(0.044 g, 43%)이 백색 고체로서 제조되었다.
LCMS(방법 E): Rt = 2.25 분, m/z [M+H]+ = 433
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.45(d, J =2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J =3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.37-5.29(m, 2H), 3.90-3.85(m, 2H), 3.63-3.58(m, 2H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.21-1.14(m, 1H), 0.61-0.48(m, 2H), 0.48-0.36(m, 4H), 0.34-0.30(m, 2H).
화합물 2 내지 96, 98 내지 103, 105 내지 110, 123, 126 내지 156, 158 내지 160, 및 162 내지 168은 실시예 B1(B1.a, B1.b, B1.c)(표 22)의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 B2
a) 화합물 111의 제조
Figure pct00161
중간체 14(0.06 g, 0.166 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-4-트리메틸실라닐부트-3-인-2-올(0.35 g, 1.67 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04 g, 0.033 mmol), 요오드화구리(3.2 mg, 0.017 mmol), 트리에틸아민(0.17 ㎖, 1.20 mmol) 및 아세토니트릴(1.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 테트라하이드로푸란(1.67 ㎖, 1.67 mmol) 중 플루오르화 테트라부틸암모늄 1.0 M 용액으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 극초단파로 조사하여 가열하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 DCM의 혼합물 용리(0:1에서 1:9, 부피 기준))로 정제하였다. 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:0에서 0:1, 부피 기준))으로 추가 정제를 실시한 결과, 원하는 생성물(0.03 g, 50%)이 제조되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.99(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 4.83(s, 1H), 4.28(s, 2H), 1.68(s, 3H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.49 분, m/z [M+H]+ = 420
화합물 157 및 161은 실시예 B2의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다(표 23). 화합물 157은 미지의 배열을 가지는 거울상이성체상 순수한 화합물(S 또는 R 거울상이성체)이다.
Figure pct00162
실시예 B3
a) 화합물 112의 제조
Figure pct00163
중간체 152(0.17 mmol), 수산화리튬 2.0 M 수용액(3 ㎖) 및 디옥산(3 ㎖)의 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 예비 HPLC(포름산 0.1%를 포함하는 물과 아세토니트릴의 혼합물 용리(1:19에서 1:1, 부피 기준, 20 분에 걸쳐 실시))에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물(0.02 g, 35%)이 백색 고체로서 제조되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.22(s, 1H), 8.74(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.09(s, 1H), 6.35(s, 2H), 5.44(s, 1H), 2.28(s, 3H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.78 분, m/z [M+H]+ = 308
실시예 B4
a) 화합물 113의 제조
Figure pct00164
아르곤 대기 하에 상온에서 중간체 150(0.04 g, 0.09 mmol), 트리플루오로아세트산(0.4 ㎖) 및 DCM(1.4 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(DCM, MeOH 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물 용리(1:1:0에서 1:0:1, 부피 기준))으로 정제한 다음, Et2O 중에서 분쇄한 결과, 원하는 생성물(0.03 g, 92%)이 회백색 고체로서 제조되었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm: 8.79(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.65(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.64 - 5.58(m, 1H), 4.19 - 4.05(m, 4H), 1.62(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.55 분, m/z [M+H]+ = 349
화합물 114 내지 118, 124 및 125는 실시예 B4의 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다(표 24).
Figure pct00165
실시예 C1
a) 화합물 119 및 120의 제조
Figure pct00166
화합물 88(0.04 g, 0.09 mmol)을 다음과 같은 조건들에 따라서 키랄 예비 SFC로 정제하였다: 컬럼, 페노메넥스 럭스(Phenomenex Lux)® 5u 셀룰로스-4, 250×21.2㎜, 5㎛; 이동 상, CO2(60%), MeOH(40%); 검출기, UV 240㎚. 이로부터 화합물 119(첫 번째로 용리되는 거울상이성체; R 또는 S)(0.01 g, 33%)가 연황색 고체로서 제조되었고, 화합물 120(두 번째로 용리되는 거울상이성체; S 또는 R)(0.01 g, 32%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
실시예 C2
a) 화합물 121 및 122의 제조
Figure pct00167
화합물 97(0.20 g, 0.51 mmol)을 다음과 같은 조건들에 따라서 키랄 예비 SFC로 정제하였다: 컬럼, 페노메넥스 럭스® 5u 셀룰로스-4, 250×21.2 ㎜, 5 ㎛; 이동 상, CO2(45%), 이소프로필알코올(55%); 검출기, UV 240 ㎚. 이로부터 화합물 121(첫 번째로 용리되는 거울상이성체; R 또는 S)(0.08 g, 41%)가 연황색 고체로서 제조되었고, 화합물 122(두 번째로 용리되는 거울상이성체; S 또는 R)(0.08 g, 42%)이 연황색 고체로서 제조되었다.
분석 파트
LCMS
체류 시간과, 연관 질량 이온을 분석하기 위해 이하와 같은 방법들에 따라서 질량 분광분석법(LCMS) 실험을 실시하였다.
방법 A: 다이오드 어레이 검출기와 함께 워터스 1525 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) ZMD 사중극자 질량 분광분석계를 사용하여 실험들을 실시하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스(Sedex) 85 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 루나 3 마이크론(Luna 3micron) 30×4.6 ㎜ C18 컬럼을 사용하고 유속 2 ㎖/분을 적용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.5 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 B: 다이오드 어레이 검출기와 함께 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1050 LC계에 연결된 워터스 VG 플랫폼 II 사중극자 분광분석계 상에서 실험들을 실시하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스 85 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 루나 3 마이크론 30×4.6 ㎜ C18 컬럼을 사용하고 유속 2 ㎖/분을 적용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.3 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 C: 다이오드 어레이 검출기와 함께 휴렛 팩커드 HP1100 LC계에 연결된 워터스 플랫폼 LC 사중극자 질량 분광분석계상에서 실험들을 실시하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스 85 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 페노메넥스 루나 3 마이크론 30×4.6 ㎜ C18 컬럼을 사용하고 유속 2 ㎖/분을 적용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.5 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 D: 4 원 펌프 및 PDA 검출기와 함께 휴렛 팩커드 HP1100 LC계에 연결된 워터스 ZQ 사중극자 질량 분광분석계상에서 실험들을 실시하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스 65 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 페노메넥스 루나 3 마이크론 30×4.6 ㎜ C18 컬럼을 사용하고 유속 2 ㎖/분을 적용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.3 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 E: PDA UV 검출기와 함께 워터스 액쿼티 UPLC(Waters Acquity UPLC)계에 연결된 워터스 마이트로매스 ZQ2000 사중극자 질량 분광분석계상에서 실험들을 실시하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 액쿼티 BEH 1.7 마이크론 C18 컬럼, 액쿼티 BEH 쉴드 1.7 마이크론 RP18 컬럼 또는 액쿼티 HST 1.8 마이크론 컬럼을 사용하여 LC를 실시하였다. 각각의 컬럼의 크기는 100×2.1 ㎜였으며, 온도는 40℃로 유지시키고, 유속은 0.4 ㎖/분으로 적용시켰다. 처음 0.4 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이었으며, 이후 5.2 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 0.8 분 더 일정하게 유지시켰다.
NMR 데이터
본원에 제공된 바와 같은 화합물 중 산 함량(예를 들어, 포름산 또는 아세트산 함량) 값을 실험으로 구하였는데, 이 값은 상이한 분석 방법들이 사용될 때 달라질 수 있다. 본원에 보고된 포름산 또는 아세트산의 함량은 1H NMR 적분을 통해 측정하였다. 산 함량이 0.5 당량 미만인 화합물들은 유리 염기로서 간주하였다.
본원의 NMR 실험들은 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 분광분석기(표준 펄스 시퀀스, 상온 및 400 MHz에서 작동)를 사용하여 실시하였다. 화학 이동(chemical shift)(δ)은 백만당부(ppm)(테트라메틸실란(TMS)로부터 다운필드(downfield)됨)으로 보고하였으며, 이를 내부 표준으로 사용하였다.
화합물 2
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.90(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.48(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.52(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.96 분, m/z [M+H]+ = 352
화합물 3
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(s, 2H), 1.52(s, 6H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.89 분, m/z [M+H]+ = 366
화합물 4
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.30-12.10(br s, 1H), 8.73(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.53(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.20(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04-7.03(m, 2H), 5.47(s, 1H), 2.91(s, 3H), 1.50(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.89 분, m/z [M+H]+ = 308
화합물 5
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.84(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.48(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.47(s, 1H), 3.96(s, 3H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.78 분, m/z [M+H]+ = 308
화합물 6(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.95(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.50(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.33(s, 0.5H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.36-4.32(m, 2H), 3.86-3.81(m, 1H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.49-3.47(m, 1H), 2.86-2.83(m, 1H), 1.93-1.88(m, 1H), 1.65-1.61(m, 1H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.01 분, m/z [M+H]+ = 378
화합물 7
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.47(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.45(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45-2.40(m, 4H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.67 분, m/z [M+H]+ = 407
화합물 8
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.93(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.52(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 6.90(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.00(t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.46(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81-3.75(m, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.29 분, m/z [M+H]+ = 372/374
화합물 9
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.28(br s, 1H), 8.73(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.15(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 6.29(s, 1H), 1.01(s, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.64 분, m/z [M+H]+ = 292
화합물 10
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.48(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.99-4.98(m, 1H), 4.64-4.63(m, 1H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.06 분, m/z [M+H]+ = 322
화합물 11
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 트리플루오로아세트산) d ppm: 9.51(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.37(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.55 분, m/z [M+H]+ = 351
화합물 12
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.89(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 5.01(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79(q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.71 분, m/z [M+H]+ = 338
포름산 1.5 당량이 포함된 제2 회분이 분리됨.
화합물 13
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.97(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.60(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.36(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.99-4.98(m, 1H), 4.35(d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.83 분, m/z [M+H]+ = 308
화합물 14(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.39(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.63(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.17(s, 0.5H), 6.90(s, 2H), 5.46(s, 1H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.33 분, m/z [M+H]+ = 328/330
화합물 15(포름산 1.8 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.52(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14(s, 1.8H), 7.08(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 5.02 - 4.93(m, 1H), 1.54(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.07 분, m/z [M+H]+ = 336
화합물 16
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.99(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.46(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 6.90(s, 2H), 5.47(s, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 1.56(d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.88 분, m/z [M+H]+ = 370/372
포름산 1.0 당량이 포함된 제2 회분이 분리됨.
화합물 17(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.48(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90(s, 2H), 5.04-5.03(m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.56(d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.19 분, m/z [M+H]+ = 439/441
화합물 18(포름산 1.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.53(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15(s, 1.5H), 7.08(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.46-5.20(br s, 1H), 4.98-4.97(m, 1H), 1.96-1.93(m, 4H), 1.78-1.72(m, 4H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.33 분, m/z [M+H]+ = 362
화합물 19
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.00(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.47(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 6.90(s, 2H), 5.32(s, 1H), 5.02-5.01(m, 1H), 1.96-1.93(m, 4H), 1.75-1.72(m, 4H), 1.57(d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.17 분, m/z [M+H]+ = 396/398
화합물 20(포름산 0.2 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.95(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.52(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.25(s, 0.2H), 7.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.90(s, 2H), 4.60(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.93(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.92 분, m/z [M+H]+ = 455/457
화합물 21
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.53(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 6.90(s, 2H), 6.28(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.31(s, 2H), 1.13(s, 6H), 1.01(s, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.53 분, m/z [M+H]+ = 398/400
화합물 22
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.49(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 6.29(s, 1H), 4.81(s, 1H), 4.25(s, 2H), 1.13(s, 6H), 1.01(s, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.85 분, m/z [M+H]+ = 364
화합물 23
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.00(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.52(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 7.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.89(s, 2H), 4.83(s, 1H), 4.32(s, 2H), 1.93(s, 3H), 1.12(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.76 분, m/z [M+H]+ = 469/471
화합물 24
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.50(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 6.90(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.32(s, 2H), 1.51(s, 6H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.54 분, m/z [M+H]+ = 400/402
화합물 25(포름산 0.2 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.93(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.50(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.22(s, 0.2H), 6.90(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.59(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.69 분, m/z [M+H]+ = 386/388
화합물 26(포름산 0.2 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.92(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26(s, 0.2H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 4.53(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.93(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.20 분, m/z [M+H]+ = 421
화합물 27(포름산 0.4 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.29(s, 0.4H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11-7.00(br s, 1H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 4.90-4.74(br s, 1H), 4.26(s, 2H), 1.93(s, 3H), 1.12(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.13 분, m/z [M+H]+ = 435
화합물 28
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.65-4.66(m, 4H), 4.44(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55-3.57(m, 1H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.91 분, m/z [M+H]+ = 364
화합물 29
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.15(d, J =4.8 Hz, 1H), 6.98(d, J =5.3 Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 6.05(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.93-3.85(m, 4H), 2.32-2.18(m, 2H), 1.10(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.84 분, m/z [M+H]+ = 394
화합물 30
1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm: 8.63(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.60(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.12(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 5.35(s, 2H), 3.19(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.59(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.82 분, m/z [M+H]+ = 379
화합물 31(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.93(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1.5H), 8.15(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.57(s, 2H), 4.54(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74(t, J = 5.0, 2H), 3.23(s, 3H), 1.93(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.11 분, m/z [M+H]+ = 405
화합물 32(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.90(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15(s, 0.5 H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.33(s, 1H), 4.52(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.21-1.13(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.26 분, m/z [M+H]+ = 378
화합물 33
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.50(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 6.89(s, 2H), 5.29(s, 1H), 4.84(s, 1H), 4.32(s, 2H), 1.98-1.91(m, 4H), 1.79-1.68(m, 4H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.84 분, m/z [M+H]+ = 426/428
화합물 34(포름산 1.7 당량)
1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm: 8.92(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.51(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16(s, 1.7H), 7.14(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.59(s, 2H), 5.33 - 5.26(m, 1H), 3.81(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.56 분, m/z [M+H]+ = 363
제2 회분은 유리 염기로서 분리됨.
화합물 35
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 5.16-5.12(s, 1H), 4.52(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.72-1.64(m, 4H), 1.03(t, J = 7.4 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.38 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 36
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: d 8.97(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.51(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.68(m, 2H), 7.42 - 7.37(m, 2H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 6.21(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(s, 2H), 1.77(s, 3H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.56 분, m/z [M+H]+ = 428
화합물 37
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.95(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.44(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 5.28(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(s, 2H), 2.57-2.53(m, 1H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.97-1.68(m, 4H), 1.36(s, 3H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.40 분, m/z [M+H]+ = 406
화합물 38(포름산 1.5 당량)
1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm: 8.87(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.15(s, 1.5H), 7.08(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 2.07-2.02(m, 2H), 1.78-1.67(m, 6H), 1.67-1.58(m, 1H), 1.41-1.28(m, 1H), 1.25(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.36 분, m/z [M+H]+ = 406
화합물 39(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm: 8.87(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.15(d, J = 4.9 Hz, 1.5H), 7.08(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.84-3.72(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.11-2.05(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.25(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.05 분, m/z [M+H]+ = 410
화합물 40
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.42(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.25(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(s, 2H), 1.86-1.78(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.13(s, 6H), 1.03(dd, J = 6.8, 15.7 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 394
화합물 41
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.97(s, 1H), 8.63(d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.51(s, 1H), 7.89(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.61(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.63 분, m/z [M+H]+ = 377
화합물 42(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.51(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.17(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13(s, 0.5H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.88(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(s, 2H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.29-2.20(m, 2H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 378
화합물 43(포름산 0.6 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.89(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.13(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 0.6H), 6.92(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 5.29(s, 1H), 4.77(s, 1H), 4.21(s, 2H), 1.69-1.61(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.08(s, 6H), 0.99(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.10 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 44(포름산 0.6 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.87(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51-8.46(m, 2H), 8.17(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14(s, 0.6H), 6.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.40(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 2.12-2.04(m, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.10 분, m/z [M+H]+ = 366
화합물 45(포름산 0.9 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.40(s, 1H), 8.78(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.16(s, 0.9H), 6.62(s, 2H), 5.47(s, 1H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.19 분, m/z [M+H]+ = 312
화합물 46(포름산 0.8 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.87(s, 1H), 8.25(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22(s, 0.8H), 7.98(s, 1H), 6.79(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 5.44(s, 1H), 4.77(s, 1H), 4.26(s, 2H), 2.75(s, 3H), 1.49(s, 6H), 1.17(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.94 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 47
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.95(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.53(s, 2H), 5.80(s, 1H), 4.81(dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 3H), 4.26(s, 2H), 4.15(dd, J = 5.5, 7.4 Hz, 2H), 1.49(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.12(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 422
화합물 48(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.29(s, 1H), 8.73(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.19(d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.12-7.06(m, 1H), 7.03(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 3.35-3.17(m, 2H), 1.50(s, 6H), 1.22(t, J = 6.7 Hz, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.10 분, m/z [M+H]+ = 322
화합물 49(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.89(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.17(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.82(m, 1H), 6.95(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.57(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.82 분, m/z [M+H]+ = 379
화합물 50(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.92(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.45(m, 2H), 8.18-8.16(m, 2H), 6.95(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.55(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.79(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.96 분, m/z [M+H]+ = 393
화합물 51
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.86(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.17(s, 1H), 6.99(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.55(s, 1H), 4.41(dd, J = 5.7, 10.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.92(m, 2H), 1.52(s, 6H), 1.18(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 52
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.82(s, 1H), 11.23(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.41(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.02(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86(s, 2H), 5.48(s, 1H), 3.63 - 3.53(m, 4H), 3.28(s, 3H), 1.49(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.28 분, m/z [M+H]+ = 395
화합물 53
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.95(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 5.37(s, 1H), 4.81(s, 1H), 4.25(s, 2H), 1.75(dd, J = 6.3, 13.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.50(m, 4H), 1.13(s, 6H), 0.99 - 0.90(m, 1H), 0.51 - 0.45(m, 2H), 0.20 - 0.15(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.33 분, m/z [M+H]+ = 406
화합물 54
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.59(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.46 분, m/z [M+H]+ = 370
화합물 55
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.49(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18 - 8.16(m, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.26(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.17-2.08(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.43-1.29(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.07 분, m/z [M+H]+ = 392
화합물 56(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53-8.50(m, 2H), 8.28(s, 1H), 8.22(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.73(s, 2H), 5.55-5.49(m, 1H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.99 분, m/z [M+H]+ = 333
화합물 57(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(s, 1H), 8.50(d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.20(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 6.95(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 5.49(s, 1H), 4.69(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19(t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.87 분, m/z [M+H]+ = 347
화합물 58
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.36(s, 1H), 5.46(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.32(s, 2H), 2.97-2.92(m, 3H), 1.49(s, 6H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.90 분, m/z [M+H]+ = 414/416
화합물 59(아세트산 0.87 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59-8.56(m, 1H), 8.45(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.17(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.80(m, 2H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.97(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 6.34(s, 1H), 4.81(s, 1H), 4.25(s, 2H), 1.91(s, 2.6H), 1.86(s, 3H), 1.12(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.95 분, m/z [M+H]+ = 429
화합물 60
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.62(d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.67(s, 1H), 5.47-5.45(m, 1H), 4.87(s, 1H), 4.33(s, 2H), 1.52(s, 6H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.42 분, m/z [M+H]+ = 391
화합물 61(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.30(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.21 - 8.19(m, 1.5H), 8.02(s, 1H), 7.49(s, 2H), 5.48(s, 1H), 1.50(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.54 분, m/z [M+H]+ = 362
화합물 62(포름산 0.6 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.49(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.15(s, 0.6H), 8.12(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.51(s, 2H), 5.29(s, 1H), 4.76(s, 1H), 4.30(s, 2H), 4.21(s, 2H), 1.08(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.62 분, m/z [M+H]+ = 338
화합물 63
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.97(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.17(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.98(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 6.18(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.40(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.12(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.95 분, m/z [M+H]+ = 423
화합물 64
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.99(s, 1H), 8.60(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.25(d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.32(s, 2H), 1.52(s, 6H), 1.12(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.34 분, m/z [M+H]+ = 384
포름산 1.0 당량을 포함하는 제2 회분이 분리됨.
화합물 65(포름산 0.5 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.93(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17(s, 0.5H), 7.15(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.61(s, 2H), 5.99-5.92(m, 1H), 5.49(s, 1H), 5.11-4.98(m, 4H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.87 분, m/z [M+H]+ = 350
화합물 66(포름산 0.6 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.07(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.56(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.20(s, 0.6H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.11(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 5.48(s, 1H), 5.18(s, 1H), 3.84(s, 2H), 1.70(s, 6H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.93 분, m/z [M+H]+ = 366
화합물 67
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.50(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 5.49(s, 1H), 4.80(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.81 분, m/z [M+H]+ = 400
화합물 68
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.21(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.96(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 4.80(s, 1H), 4.25(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.50(s, 6H), 1.13(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.06 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 69
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.27-9.21(m, 1H), 8.93(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.38(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.75(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65(s, 2H), 5.48(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52-3.49(m, 4H), 3.28(s, 3H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.96 분, m/z [M+H]+ = 409
화합물 70
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.49(s, 1H), 5.39-5.31(m, 1H), 3.80-3.75(m, 2H), 3.51-3.46(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.82 분, m/z [M+H]+ = 381
화합물 71
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.99(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.15(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.50(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.34(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85-3.79(m, 2H), 3.26-3.17(m, 2H), 2.12-2.03(m, 1H), 1.50(s, 6H), 1.43-1.20(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.98 분, m/z [M+H]+ = 460
화합물 72
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.20(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.49(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.31(s, 2H), 1.50(s, 6H), 1.11(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.75 분, m/z [M+H]+ = 434
화합물 73
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.28(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.59(s, 2H), 5.45(s, 1H), 4.28(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80-3.74(m, 2H), 3.21-3.12(m, 2H), 2.11-2.03(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.33-1.24(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.57 분, m/z [M+H]+ = 410
포름산 1.3 당량이 포함된 제2 회분이 분리됨.
화합물 74
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 6.02-5.93(m, 1H), 5.50(s, 1H), 5.11(t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.00(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 368
화합물 75(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: d 9.03(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.48-8.46(m, 2H), 6.83(s, 2H), 5.50(s, 1H), 4.36(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82(dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.42-1.23(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.68 분, m/z [M+H]+ = 417
화합물 76
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.61(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.46(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.23(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.57 분, m/z [M+H]+ = 384
화합물 77(포름산 1.7 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.54(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17-8.15(m, 2.7H), 7.09(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.64-4.54(m, 1H), 2.94(d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.24-1.99(m, 6H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.56 분, m/z [M+H]+ = 391
화합물 78(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.97(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.55(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.10(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.63-4.54(m, 1H), 2.95(d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.46-2.38(m, 2H), 2.08-2.00(m, 4H), 1.52(s, 6H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.67 분, m/z [M+H]+ = 419
화합물 79(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.55(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17-8.14(m, 2H), 7.09(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.69-4.59(m, 1H), 3.14-3.05(m, 2H), 2.51-2.49(m, 2H), 2.32-2.24(m, 2H), 2.14-2.01(m, 4H), 1.52(s, 6H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.59 분, m/z [M+H]+ = 405
화합물 80(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.93(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.52(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.19(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.13(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.59(s, 2H), 5.49(s, 1H), 5.28-5.23(m, 1H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 2.51-2.50(m, 1H), 1.51(s, 6H), 0.94(d, J = 6.2 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.61 분, m/z [M+H]+ = 391
화합물 81
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.86(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.49(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.46(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.39(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29-3.23(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.11 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 82(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.47(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20-8.19(m, 2H), 8.09(s, 1H), 6.36(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.30(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.27-3.17(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.17-2.09(m, 1H), 1.51(s, 6H), 1.40-1.30(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.16 분, m/z [M+H]+ = 406
화합물 83(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: d 8.87(s, 1H), 8.49(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.18-8.17(m, 2H), 8.09(s, 1H), 6.36(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.44(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.30-3.24(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.16 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 84
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: d 8.43(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.46(s, 1H), 4.51(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.98 분, m/z [M+H]+ = 380
화합물 85(포름산 1.2 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.04(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.60(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16(s, 1.2H), 6.64(s, 2H), 5.50(s, 1H), 4.73-4.65(m, 1H), 3.09(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.49-2.45(m, 2H), 2.32-2.22(m, 2H), 2.14-2.04(m, 4H), 1.52(s, 6H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.91 분, m/z [M+H]+ = 423
화합물 86
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.54(s, 1H), 8.25-8.21(m, 2H), 6.62(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.60-4.54(m, 2H), 3.41-3.26(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.55 분, m/z [M+H]+ = 398
화합물 87
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.65(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.46(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 2.10-2.01(m, 2H), 1.99-1.92(m, 4H), 1.79-1.68(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.86 분, m/z [M+H]+ = 410
화합물 88
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.79(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.41(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.27(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.73(s, 3H), 1.33-1.24(m, 1H), 0.80-0.50(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.87 분, m/z [M+H]+ = 410
화합물 89
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.92(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.64(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.31(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.47(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 2.90(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.92(dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 4H), 1.79-1.68(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.26 분, m/z [M+H]+ = 424
화합물 90
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.92(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.34-8.31(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.49(s, 1H), 4.47(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20(s, 3H), 2.90(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.50(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.97 분, m/z [M+H]+ = 398
화합물 91
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: d 8.79(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.72(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.14(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.41(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.26(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.17-2.08(m, 2H), 2.02(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.95 분, m/z [M+H]+ = 451
화합물 92
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.70(s, 1H), 8.36(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72(s, 2H), 5.54(s, 1H), 4.69(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.83 분, m/z [M+H]+ = 418/420
화합물 93
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.50(s, 1H), 8.25 - 8.22(m, 2H), 6.62(s, 2H), 5.31(s, 1H), 4.71(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.33(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.66-2.58(m, 1H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.97-1.90(m, 4H), 1.78-1.67(m, 4H), 1.20-1.13(m, 2H), 1.06-0.99(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.32 분, m/z [M+H]+ = 450
화합물 94
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.30(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 6.38-6.30(m, 1H), 5.32(s, 1H), 5.14(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.97(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45-2.39(m, 1H), 1.97-1.91(m, 4H), 1.78-1.67(m, 4H), 1.15-1.02(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.97 분, m/z [M+H]+ = 434
화합물 95
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.82(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.73(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.16(d, J =3.6 Hz, 1H), 8.06(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.44(t, J =6.6 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.29(t, J =5.6 Hz, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.44-2.35(m, 2H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.01-1.88(m, 2H), 1.27(s, 1H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.72 분, m/z [M+H]+ = 396
화합물 96
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.06(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.42(d, J =2.4 Hz, 1H), 7.70(dd, J =1.0, 2.5 Hz, 1H), 7.55(t, J =51.6 Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 5.38(s, 1H), 4.59(t, J =7.6 Hz, 2H), 3.41(t, J =5.9 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.51(s, 3H), 1.19-1.12(m, 1H), 0.57-0.35(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.68 분, m/z [M+H]+ = 460
화합물 98
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.53(d, J =2.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.30(d, J =3.8 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 6.38-6.30(m, 1H), 5.32(s, 1H), 5.14(t, J =7.2 Hz, 2H), 4.98(t, J =6.5 Hz, 2H), 2.45-2.37(m, 1H), 1.53(s, 3H), 1.20-1.03(m, 5H), 0.59-0.48(m, 2H), 0.47-0.35(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.04 분, m/z [M+H]+ = 434
화합물 99
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.00(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.11(d, J =1.0 Hz, 1H), 7.54(s, 2H), 5.40-5.31(m, 2H), 3.80(t, J =7.7 Hz, 2H), 3.45-3.37(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.19-1.11(m, 1H), 0.57-0.37(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.46 분, m/z [M+H]+ = 457
화합물 100
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.02(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.10(d, J =1.0 Hz, 1H), 7.55(s, 2H), 6.03-5.95(m, 1H), 5.34(s, 1H), 5.13(t, J =7.5 Hz, 2H), 4.94-4.89(m, 2H), 1.52(s, 3H), 1.20-1.12(m, 1H), 0.57-0.37(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.07 분, m/z [M+H]+ = 444
화합물 101
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.25(d, J =3.8 Hz, 1H), 8.18(d, J =2.7 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.33(s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.16(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 1.11(s, 6H), 0.60-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.12 분, m/z [M+H]+ = 424
화합물 102
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.47(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.28(d, J =3.8 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.75-5.68(m, 1H), 5.32(s, 1H), 3.76(t, J =7.6 Hz, 2H), 3.54-3.49(m, 2H), 2.47-2.43(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.19-1.09(m, 3H), 1.06-1.00(m, 2H), 0.58-0.37(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.29 분, m/z [M+H]+ = 447
화합물 103
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.61(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.42(d, J =2.1 Hz, 1H), 8.35(d, J =3.5 Hz, 1H), 6.78(s, 2H), 5.38(s, 1H), 3.07(s, 6H), 1.55(s, 3H), 1.23-1.14(m, 1H), 0.60-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.04 분, m/z [M+H]+ = 409
화합물 105(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.58(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.35(d, J =2.6 Hz, 1H), 8.25(d, J =3.8 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 6.62(s, 2H), 5.33(s, 1H), 4.45(t, J =6.5 Hz, 2H), 3.52(t, J =4.5 Hz, 4H), 2.30-2.23(m, 4H), 2.21(t, J =6.5 Hz, 2H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.62-0.49(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.14 분, m/z [M+H]+ = 465
화합물 106(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.30(d, J =2.2 Hz, 1H), 8.26(d, J =3.7 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 6.62(s, 2H), 5.39-5.38(m, 1H), 4.72-4.62(m, 1H), 3.05(d, J =11.4 Hz, 2H), 2.45(q, J =7.2 Hz, 2H), 2.23-2.03(m, 6H), 1.54(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 1.05(t, J =7.1 Hz, 3H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.16 분, m/z [M+H]+ = 449
화합물 107
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.10(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.39(d, J =2.4 Hz, 1H), 8.25(d, J =3.8 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.42-5.35(m, 1H), 5.33(s, 1H), 3.13-3.01(m, 2H), 2.68-2.52(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.27(q, J =8.5 Hz, 1H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.21-1.13(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.12 분, m/z [M+H]+ = 421
화합물 108(포름산 0.7 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.17(s, 0.7H), 6.63(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 3.48(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 3.06(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.57(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.34-2.24(m, 2H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.22 분, m/z [M+H]+ = 479
화합물 109
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.62(s, 2H), 5.48(s, 2H), 5.33(s, 1H), 3.77(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.21-1.13(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.67 분, m/z [M+H]+ = 432
화합물 110
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.92(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.69(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.35(d, J =1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J =3.5 Hz, 1H), 5.73-5.65(m, 1H), 5.27(t, J =7.5 Hz, 2H), 5.11-5.03(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.61 분, m/z [M+H]+ = 402
화합물 114
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.92(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.49(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.17(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.47(s, 1H), 4.21(d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.40-2.31(m, 2H), 1.96-1.88(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.39(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.19-1.06(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.60 분, m/z [M+H]+ = 391
화합물 115
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62(s, 2H), 5.75(s, 1H), 4.52(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29-3.26(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.82-2.71(m, 2H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.74-1.57(m, 3H), 1.48(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.61 분, m/z [M+H]+ = 421
화합물 116(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.79(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.16(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.96(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.50(s, 1H), 4.52(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.79 분, m/z [M+H]+ = 420
화합물 117(포름산 0.85 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50-8.49(m, 2H), 8.17(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.04(s, 1H), 6.95(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.37(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.41(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.85 분, m/z [M+H]+ = 434
화합물 118
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , 트리플루오로아세트산) d ppm: 9.64(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.34(s, 1H), 5.30-5.21(m, 1H), 2.98(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87-1.77(m, 2H), 1.66(d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.59(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.70 분, m/z [M+H]+ = 393
화합물 119
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.79(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.66(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.15(d, J =3.6 Hz, 1H), 8.04(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.42(t, J =6.6 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.27(t, J =5.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.09(m, 2H), 1.73(s, 3H), 1.33 - 1.25(m,
1H), 0.80 - 0.51(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.83 분, m/z [M+H]+ = 410
화합물 120
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.79(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.66(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.15(d, J =3.6 Hz, 1H), 8.04(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.42(t, J =6.6 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.27(t, J =5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.09(m, 2H), 1.73(s, 3H), 1.33 - 1.25(m, 1H), 0.80 - 0.50(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.83 분, m/z [M+H]+ = 410
화합물 121
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.92(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.36(d, J =1.5 Hz, 1H), 8.20(d, J =3.5 Hz, 1H), 5.73 - 5.65(m, 1H), 5.28(t, J =7.5 Hz, 2H), 5.10(t, J =6.6 Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 2.21(s, 1H), 1.74(s, 3H), 1.34 - 1.26(m, 1H), 0.80 - 0.52(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.62 분, m/z [M+H]+ = 394
화합물 122
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.91(s, 1H), 8.69(d, J =1.0 Hz, 1H), 8.35(d, J =1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J =3.5 Hz, 1H), 5.73 - 5.65(m, 1H), 5.28(t, J =7.5 Hz, 2H), 5.11 - 5.07(m, 2H), 5.04(s, 2H), 2.26(s, 1H), 1.74(s, 3H), 1.34 - 1.26(m, 1H), 0.80 - 0.52(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.62 분, m/z [M+H]+ = 394
화합물 123(포름산 1.8 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.91(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.19-8.16(m, 2.8H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 4.52(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.23(s, 3H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.87-1.77(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.55 분, m/z [M+H]+ = 407
화합물 124
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6, 트리플루오로아세트산) d ppm: 9.58(s, 1H), 9.43(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.43(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14-3.99(m, 4H), 3.81(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.22-3.12(m, 1H), 1.50(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.59 분, m/z [M+H]+ = 393
화합물 125
1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm: 8.79(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.97-3.94(m, 2H), 3.80 - 3.73(m, 4H) 3.23(s, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.55 분, m/z [M+H]+ = 365
화합물 126(포름산 0.7 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.17(s, 0.7H), 6.63(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 3.48(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 3.06(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.57(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.34-2.24(m, 2H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.22 분, m/z [M+H]+ = 479
화합물 127
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.97(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.65(s, 2H), 5.35(s, 1H), 4.59-4.42(m, 2H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.47-3.38(m, 1H), 2.94(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.69-2.63(m, 1H), 2.36-2.30(m, 2H), 2.01-1.92(m, 1H), 1.75(t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.56(s, 3H), 1.23-1.15(m, 1H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.62-0.40(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.17 분, m/z [M+H]+ = 465
화합물 128
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.00(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.36(s, 1H), 5.13-5.06(m, 1H), 3.79(dd, J = 7.5, 10.4 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 4.2, 10.4 Hz, 1H), 3.21(s, 3H), 1.56-1.53(m, 6H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.92 분, m/z [M+H]+ = 410
화합물 129
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.00(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.32(s, 1H), 4.64(s, 2H), 4.58(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.20-1.12(m, 1H), 0.59-0.37(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.78 분, m/z [M+H]+ = 422
화합물 130
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.56(dd, J = 3.2, 14.4 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 7.6, 14.4 Hz, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 3.78-3.71(m, 1H), 3.66-3.59(m, 1H), 2.07-1.97(m, 1H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.55(s, 4H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.89 분, m/z [M+H]+ = 422
화합물 131
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.57-5.50(m, 1H), 5.36(s, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.98(dd, J = 5.7, 10.1 Hz, 1H), 3.88-3.80(m, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.61-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.73 분, m/z [M+H]+ = 408
화합물 132
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 12.42(s, 1H), 8.79(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.62(s, 2H), 5.33(s, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.61-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.39 분, m/z [M+H]+ = 338
화합물 133
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.56(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.30(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 6.16-6.09(m, 1H), 5.34(s, 1H), 5.09(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.94(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.21-1.13(m, 1H), 0.58-0.37(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.52 분, m/z [M+H]+ = 408
화합물 134
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.80(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.16(d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.47(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14-3.09(m, 2H), 2.81(d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.34-1.25(m, 1H), 0.80-0.51(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.56 분, m/z [M+H]+ = 464
화합물 135
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.02(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.37-5.31(m, 2H), 3.78(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.09 분, m/z [M+H]+ = 407
화합물 136
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.40-5.30(m, 2H), 3.77(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.59-2.52(m, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.16 분, m/z [M+H]+ = 421
화합물 137
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.92(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.72(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.36(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.72-5.65(m, 1H), 5.28(t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.08(dd, J = 6.0, 7.4 Hz, 4H), 4.71-4.48(m, 2H), 2.88(s, 1H), 1.35-1.27(m, 1H), 0.90-0.83(m, 1H), 0.77-0.59(m, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.71 분, m/z [M+H]+ = 412
화합물 138(포름산 1.0 당량)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.90(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.14(d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.85-4.77(m, 1H), 3.28(dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 2.99(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65-2.53(m, 3H), 2.38-2.30(m, 1H), 2.23(d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.99-1.89(m, 3H), 1.73(s, 3H), 1.33-1.24(m, 1H), 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79-0.50(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.37 분, m/z [M+H]+ = 449
화합물 139
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.05(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.41-5.32(m, 2H), 3.76(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58-3.42(m, 2H), 2.48-2.47(m, 2H), 1.55(s, 3H), 1.40-1.33(m, 2H), 1.22-1.13(m, 1H), 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.26 분, m/z [M+H]+ = 435
화합물 140
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.04(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.39-5.31(m, 2H), 3.83(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.48(dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 2H), 2.42(d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.13(m, 1H), 0.83-0.76(m, 1H), 0.58-0.39(m, 6H), 0.17-011(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.41 분, m/z [M+H]+ = 447
화합물 141
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.13(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.41-5.35(m, 1H), 5.34(s, 1H), 3.18-3.11(m, 2H), 2.68-2.55(m, 4H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 1.11(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.60-0.39(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.24 분, m/z [M+H]+ = 435
화합물 142
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.34(s, 1H), 5.33-5.27(m, 1H), 3.74(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.91-2.85(m, 1H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.60-1.47(m, 7H), 1.44-1.36(m, 2H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.49 분, m/z [M+H]+ = 461
화합물 143
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.21(s, 1H), 6.71(s, 2H), 5.33(s, 1H), 5.06-4.95(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.37(s, 3H), 1.57-1.53(m, 9H), 1.20-1.12(m, 1H), 0.59-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.68 분, m/z [M+H]+ =406
화합물 144
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.22(s, 1H), 6.72(s, 2H), 5.47(s, 1H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.29(s, 2H), 3.37(s, 3H), 1.56(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.51(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.42 분, m/z [M+H]+ =380
화합물 145
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: d 9.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.48(tt, J = 6.4, 6.5 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 4.02(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.79-3.74(m, 2H), 3.44(q, J = 10.1 Hz, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.60-0.38(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 3.41 분, m/z [M+H]+ =475
화합물 146
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.07(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.65(s, 2H), 5.33(s, 2H), 3.76(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48-3.43(m, 2H), 2.47-2.44(m, 2H), 1.93-1.80(m, 1H), 1.75-1.65(m, 2H), 1.59-1.44(m, 7H), 1.25-1.12(m, 3H), 0.59-0.37(m, 4H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.73 분, m/z [M+H]+ =475
화합물 147
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.89(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88-7.82(m, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.35(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02-1.93(m, 2H), 1.52(s, 6H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.29-1.22(m, 2H), 0.86(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 435
화합물 148(포름산 0.6 당량)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.17(s, 0.6H), 7.95-7.89(m, 1H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.48-5.48(m, 1H), 4.36(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.81(s, 3H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.81 분, m/z [M+H]+ = 393
화합물 149
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.96(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.68(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.22(s, 0.5H), 8.11(s, 1H), 6.16(s, 2H), 5.32-5.32(m, 1H), 5.05-4.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.55(d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.62-0.48(m, 2H), 0.47-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.61 분, m/z [M+H]+ = 392
화합물 150
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.04(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.64(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 6.43(s, 1H), 5.09-5.00(m, 1H), 3.42-3.36(m, 3H), 2.82(s, 2H), 2.55-2.52(m, 1H), 2.26-2.17(m, 1H), 1.57(d, J = 6.7 Hz, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.58 분, m/z [M+H]+ = 409
화합물 151
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.12(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.60(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 5.48(s, 1H), 5.43-5.36(m, 1H), 4.65(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54(t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.23-3.16(m, 2H), 2.95-2.74(m, 3H), 2.56-2.53(m, 1H), 2.47-2.38(m, 1H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.52(s, 6H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.98 분, m/z [M+H]+ = 427
화합물 152
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.10(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.58(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.43-5.38(m, 1H), 5.34(s, 1H), 3.23-3.18(m, 2H), 2.81-2.67(m, 3H), 2.62-2.52(m, 3H), 2.38-2.29(m, 1H), 2.03-1.92(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.62-0.49(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.11 분, m/z [M+H]+ = 503
화합물 153
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.12(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.58(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.43-5.36(m, 1H), 5.34(s, 1H), 4.66(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54(t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.24-3.16(m, 2H), 2.93-2.76(m, 3H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.43(q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.62-0.49(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.24 분, m/z [M+H]+ = 453
화합물 154
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.94(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 5.73 - 5.64(m, 1H), 5.35(s, 1H), 4.70(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.44(t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.61-0.48(m, 2H), 0.48-0.37(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.53 분, m/z [M+H]+ = 435
화합물 155
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.39-5.33(m, 2H), 3.83(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.55-3.49(m, 2H), 3.38(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 2.72(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.61-0.48(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.27 분, m/z [M+H]+ = 451
화합물 156
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm:9.04(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.37-5.34(m, 2H), 3.77(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.38(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.60-2.54(m, 2H), 1.61-1.54(m, 5H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.62-0.49(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 465
화합물 157
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.56(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.37-5.29(m, 2H), 3.87(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62-3.57(m, 2H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.21-1.13(m, 1H), 0.61-0.48(m, 2H), 0.47-0.34(m, 4H), 0.34-0.28(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.28 분, m/z [M+H]+ = 433
화합물 158
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.41-5.32(m, 2H), 3.83(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.47-3.38(m, 4H), 2.71(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 1.11(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.61-0.48(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.42 분, m/z [M+H]+ = 465
화합물 159
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.04(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.44(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.34(s, 1H), 5.32-5.24(m, 1H), 3.78(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.48-2.43(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.13(m, 1H), 0.93(d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.55(d, J = 50.2 Hz, 2H), 0.42(d, J = 39.5 Hz, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.25 분, m/z [M+H]+ = 435
화합물 160
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.47(s, 1H), 5.38-5.29(m, 1H), 3.87(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.62-3.57(m, 2H), 2.13-2.07(m, 1H), 0.44-0.38(m, 2H), 0.34-0.30(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.05 분, m/z [M+H]+ = 413
화합물 161
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.64(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 5.95(s, 1H), 5.38-5.30(m, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 3.90-3.85(m, 2H), 3.63-3.58(m, 2H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.52(d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.44-0.38(m, 2H), 0.34-0.30(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 425
화합물 162
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.35(s, 1H), 5.34-5.27(m, 1H), 3.84(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.30-3.28(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.15(dd, J = 5.4, 9.6 Hz, 1H), 2.66-2.59(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.91(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62-0.48(m, 2H), 0.48-0.37(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.35 분, m/z [M+H]+ = 465
화합물 163
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.04(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.70-4.62(m, 2H), 4.52(t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10-3.03(m, 2H), 2.76(t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.68(t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.14-2.01(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.61-0.49(m, 2H), 0.48-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.19 분, m/z [M+H]+ = 467
화합물 164
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.98(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 3.09(d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.48-2.43(m, 1H), 2.06-1.97(m, 4H), 1.76-1.69(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.22-1.13(m, 1H), 0.61-0.37(m, 7H), 0.36-0.32(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 1.89 분, m/z [M+H]+ = 443
화합물 165
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 3.18-3.11(m, 2H), 2.29-2.19(m, 4H), 2.13-2.06(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.92-0.84(m, 1H), 0.59-0.38(m, 6H), 0.14-0.08(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 475
화합물 166
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.01(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 5.49(s, 1H), 5.37-5.29(m, 1H), 3.87(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.62-3.57(m, 2H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.52(s, 6H), 0.44-0.38(m, 2H), 0.34-0.30(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.00 분, m/z [M+H]+ = 407
화합물 167
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 9.03(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 5.34(s, 1H), 4.73-4.63(m, 1H), 3.06(d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.68-2.54(m, 4H), 2.34-2.23(m, 2H), 2.11-2.03(m, 4H), 1.55(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.61-0.48(m, 2H), 0.48-0.37(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.42 분, m/z [M+H]+ = 517
화합물 168
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm: 8.95(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.71-8.69(m, 2H), 8.12(s, 1H), 6.22(s, 2H), 5.33(s, 1H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.78-3.74(m, 2H), 3.39(s, 3H), 1.55(s, 6H), 1.53(s, 3H), 1.22-1.14(m, 1H), 0.62-0.49(m, 2H), 0.47-0.36(m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.73 분, m/z [M+H]+ = 436
약리학 파트
생물 분석법 A
재조합 인간 NF - 카파B 유도 키나제 ( NIK / MAP3K14 ) 활성 억제
분석용 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na3VO4, 5 mM MgCl2, 0.01% 트윈(Tween) 20을 포함하는 50 MM 트리스(pH 7.5)였다. 수초 염기성 단백질(MBP)로 코팅되고 소 혈청 알부민으로 차단되어 비특이적 단백질 결합을 막아 놓은, 384 웰 메소스케일(Mesoscale) 고 결합 평판 내에서 분석을 수행하였다. 테스트된 모든 화합물들을 설폭시화디메틸(DMSO) 중에 용해하고 나서, 분석 완충액으로 희석하였다. 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 항온처리물들은 화합물(대조군 및 블랭크 웰 내 1% DMSO), 25 mM 5'-삼인산아데노신(ATP) 및 완충액으로 치환되는 10 nM NIK/MAP3K14 효소(블랭크 웰 내)로 이루어졌다. 25℃에서 1 시간 동안 항온처리를 수행하고 나서, 세정한 다음, 계속해서 토끼 항 인산화MBP와 항 토끼 Ig 설포태그(Sulfotag) 항체와 함께 항온처리한 후, 메소스케일 디스커버리(Mesoscale Discovery)상에 결합된 설포태그를 판독하였다. 블랭크 샘플들이 담긴 웰에서 획득된 신호는 나머지 모든 웰들에서 획득된 신호들로부터 공제하였으며, IC50들은 대조군의 억제% 대 Log10 화합물 농도에 S자 곡선을 피팅(fitting)하여 측정하였다.
생물학적 분석법 A2
재조합 인간 NF - 카파B 유도 키나제 ( NIK / MAP3K14 )( 알파스크린 ( AlphaScreen )) ® 의 자기인산화 활성 억제
알파스크린®(a스크린) 포맷(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 이용하여 NIK/MAP3K14 자기 인산화 활성을 측정하였다. 테스트된 모든 화합물들을 설폭시화디메틸(DMSO) 중에 용해하고 나서, 분석 완충액으로 희석하였다. 세포 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 분석용 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na3VO4, 5 mM MgCl2, 0.01% 트윈 20을 포함하는 50 MM 트리스(pH 7.5)였다. 항온처리물들은 화합물, 0.2 nM NIK/MAP3K14 효소로 이루어졌다. GST 태깅된 NIK/MAP3K14 효소를 첨가하는 것으로부터 항온처리를 시작하여, 25℃에서 1 시간 동안 유지하다가, 마지막에는 항 인산화IKK Ser176/180 항체를 포함하는 종결 완충액(stop buffer)을 첨가하여 종결시켰다. 엔비젼(EnVision)® 다중 표지 평판 판독기(퍼킨 엘머)을 사용하여 판독하기 전에 단백질 A 수용체 및 글루타치온-공여체 비드들을 첨가하였다. 블랭크 샘플들이 담긴 웰들로부터 획득된 신호는 나머지 모든 웰들에서 획득된 신호들로부터 공제하였으며, IC50들은 대조군의 억제% 대 Log10 화합물 농도에 S자 곡선을 피팅하여 측정하였다.
생물 분석 B
L363 세포들 내 P- IKKa 수준들
테스트된 모든 화합물들을 DMSO 중에 용해하고 나서, 배양 배지로 희석하였다. 세포 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 인간 L363 세포들(ATCC)을, 글루타맥스(GlutaMax) 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지 중에 배양하였다. 세포들을, 관례대로 가습된 5% CO2 대기 중에 0.2×106 세포/㎖ 내지 1×106 세포/㎖의 밀도로 유지시켰다. 배양액을 분할하여 세포 농도를 낮추면서 세포들을 1 주일에 2 회씩 계대배양하였다. 25 ㎕ 재조합 인간 B 세포 활성화 인자 BAFF/BlYS/TNFSF13B(1 ㎍/㎖)와 함께, 세포들을 96 웰 평판(넝(Nunc) 167008) 내에 (각 웰마다) 부피 75 ㎖ 배지 중 1 ㎖당 2×106 세포의 농도로 접종하였다. 접종된 세포들을 관례대로 가습된 5% CO2 대기 중에서 24 시간 동안 항온처리하였다(37℃). 약물 및/또는 용매(20㎕)를 최종 부피 120 ㎕가 되도록 첨가하였다. 2 시간 동안의 처리가 이루어진 다음, 평판들을 항온처리기로부터 꺼내고 나서, 이 평판들에 5 배 용해 완충액 30 ㎕를 첨가한 후, 평판 진탕기에서 진탕하여(4℃, 10 분) 세포 용해를 달성하였다. 항온처리의 막바지에, 용해된 세포들을 4℃에서 800×g로 20 분 동안 원심분리한 다음, 항 토끼 항체 코팅된 메소스케일 평판들 내에서 샌드위치 면역분석법을 수행하여 용해물을 P-IKKa 수준들에 대해 평가하였다. 하나의 실험으로부터 얻어진, 각각의 처리에 대한 결과들은 2 개의 동일 웰들의 평균 값이었다. 초기의 스크리닝을 위해서, 8 점 희석 곡선(8 point dilution curve)(1:3 연속 희석)을 사용하여 화합물들을 테스트하였다. 각각의 실험에 있어서, 대조군들(MG132와 BAFF는 포함하되, 테스트 약물을 포함하지 않음)과 블랭크 항온처리물(활성을 완전히 억제하는 것으로 알려진 테스트 농도만큼의 MG132와 BAFF 및 10 MM ADS125117 포함)을 동시에 전개하였다. 블랭크 항온처리로부터 얻어진 값은 모든 대조군과 샘플들로부터 얻어진 값들로부터 공제하였다. IC50을 측정하기 위해서, S자형 곡선을 대조군 P-IKKa 수준의 억제% 대 Log10 화합물 농도 그래프에 피팅하였다.
생물 분석 C
LP-1, L-363 및 JJN -3 세포들에 대한 항증식 활성 측정
테스트된 모든 화합물들을 DMSO 중에 용해하고 나서, 배양 배지로 희석하였다. 세포 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 0.3%(v/v)였다. 셀타이터-글로 세포 생존도 분석 키트(CellTiter-Glo cell viability assay kit)(프로메가(Promega))를 사용하여 생존도를 평가하였다. 인간 LP-1, L-363 및 JJN-3 세포들(DSMZ)을 2 mM L-글루타민 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지 중에서 배양하였다. 세포들을, 관례대로 37℃에서 가습된 5% CO2 대기 중에 세포 현탁액으로서 유지시켰다. 세포들을, 접종 밀도 0.2×106/㎖가 되도록 1 주일에 2 회씩 계대배양하였다. 세포들을 블랙 조직 배양액 처리된 96웰 평판들(퍼킨 엘머) 내에 접종하였다. 도말에 사용된 밀도들은 총 부피 75 ㎕의 배지 중 웰당 2,000 개 내지 6,000 개 세포였다. 24 시간 경과 후, 약물들 및/또는 용매들을 첨가하여(25 ㎕), 최종 부피 100㎕가 되도록 하였다. 처리후 72 시간 경과시 평판들을 항온처리기로부터 꺼내고 나서, 약 10 분 동안 실온으로 평형화하였다. 셀타이터-글로 시약 100 ㎕를, 퍼킨 엘머 탑시일(Perkin Elmer Topseal)로 덮어서 평판 진탕기 상에서 10 분 동안 진탕한 웰 각각에 첨가하였다. HTS 탑카운트(HTS Topcount)(퍼킨 엘머) 상에서 발광도를 측정하였다. 하나의 실험으로부터 얻어진, 각각의 처리에 대한 결과들은 2 개의 동일 웰들의 평균 값이었다. 초기의 스크리닝을 위해서, 9 점 희석 곡선(9 point dilution curve)(1:3 연속 희석)을 사용하여 화합물들을 테스트하였다. 각각의 실험에 있어서, 대조군들(약물을 포함하지 않음)과 블랭크 항온처리물(화합물 첨가시 판독될 세포들 포함)을 동시에 전개하였다. 항온처리로부터 얻어진 블랭크 값은 모든 대조군과 샘플들로부터 얻어진 값들로부터 공제하였다. 각각의 샘플에 있어서, 세포 성장에 대한 평균 값(상대적 광 단위; RLU) 을 대조군 세포 성장에 대한 평균 값의 백분율로서 나타내었다.
상기 분석법들에 있어서 본 발명의 화합물(Co.)들에 대한 데이터를 이하 표 25에 제시하였다(표 25의 값들은 화합물의 모든 회분들에 대한 모든 측정치들을 평균 낸 값들임).
Co. 생화학데이터
( MSD MBP )
IC 50 (nM) 		α스크린
IC 50 (nM) 		IKKα
세포내
IC 50 (nM) 		JJN -3
EC 50 (nM) 		L-363
EC 50 (nM) 		LP-1
EC 50 (nM)
1 6.9 4.0 93 200 180 3200
2 9.7 48 82 220 210 1900
3 15 34 75 500 230 11000
4 46 21 130 420 400 5300
5 1.6 8.0 30 160 94 320
6 2.3 11 68 860 790 3000
7 15 210 540 1900 1900 3200
8 3.3 1.0 8 94 250 2700
9 1.1 2.0 37 74 120 1200
10 9.2 29 100 80 46 230
11 8.0 27 300 41 130 600
12 7.4 3.0 150 1300 1200 12000
13 30 150 n.c. 150 36 710
14 0.9 0.4 11 75 75 390
15 4.8 12 16 120 44 370
16 4.3 2.0 7.3 35 57 92
17 4.9 6.0 17 460 810 8000
18 3.7 8.0 47 340 450 1500
19 5.3 16 18 160 430 1200
20 9.4 15 30 1000 5000 11000
21 18 3.0 13 66 74 2800
22 20 9.0 75 280 190 1600
23 30 9.0 89 2500 9900 7700
24 8.7 15 13 140 96 760
25 9.9 20 11 110 63 190
26 49 19 120 5600 11000 15000
27 25 70 360 9700 >10000 >10000
28 17 49 84 1200 810 5800
29 140 110 6300 >10000 >10000 >10000
30 120 930 1700 12000 24000 >10000
31 36 79 110 1900 6400 >10000
32 59 40 89 460 740 1500
33 4.2 16 53 150 1100 4100
34 76 42 160 330 240 4100
35 120 150 470 2000 3000 3800
36 17 86 900 1700 7900 12000
37 45 100 330 3600 16000 >10000
38 21 56 370 1900 15000 >10000
39 930 1600 n.c. n.c. n.c. n.c.
40 43 110 530 2300 4500 25000
41 3.5 9.0 43 240 290 2200
42 5.7 24 84 330 1500 16000
43 29 38 280 650 4100 >10000
44 25 21 36 250 400 1700
45 3.9 2.0 12 22 90 590
46 60 55 180 1100 3600 >10000
47 2900 9200 n.c. >10000 >10000 >10000
48 65 16 260 380 650 3900
49 150 360 5900 32000 >10000 >10000
50 140 230 650 2700 7500 >10000
51 48 23 83 990 2400 >10000
52 29 33 99 1200 3200 30000
53 45 57 370 450 >10000 >10000
54 27 17 21 89 59 330
55 84 180 140 380 980 11000
56 25 18 140 840 840 14000
57 17 23 180 1300 910 31000
58 430 700 110 550 500 2000
59 71 230 5000 17000 >10000 >10000
60 8.4 11 19 170 150 14000
61 3.8 5.0 23 260 340 4600
62 250 680 n.c. 970 880 18000
63 600 780 n.c. n.c. n.c. n.c.
64 5.2 29 20 81 51 2000
65 15 54 140 470 400 7000
66 5.8 52 240 250 270 7600
67 57 30 880 2400 2400 >10000
68 130 47 360 1500 960 16000
69 250 89 600 1800 870 16000
70 28 130 51 210 120 3000
71 26 61 n.c. 550 520 2600
72 6.3 38 n.c. 320 190 7200
73 56 71 n.c. 190 140 1600
74 17 43 n.c. 76 45 1100
75 n.c. 35 n.c. 540 670 >10000
76 n.c. 16 12 140 110 300
77 n.c. 88 n.c. 570 320 4000
78 n.c. 130 n.c. 580 410 2000
79 n.c. 47 n.c. 160 61 2000
80 n.c. 76 n.c. 310 160 2500
81 n.c. 100 n.c. 5700 5900 28000
82 n.c. 35 n.c. 1100 890 13000
83 n.c. 86 n.c. 670 550 4700
84 n.c. 68 n.c. 67 22 250
85 n.c. 33 n.c. 44 15 190
86 n.c. 11 n.c. 9.2 5.9 16
87 n.c. 9.0 n.c. 530 450 1200
88 n.c. 15 n.c. 130 110 220
89 n.c. 130 n.c. 3700 4200 7600
90 n.c. 44 n.c. 720 510 740
91 n.c. 12 n.c. 1100 470 4900
92 n.c. 47 n.c. 54 32 86
93 n.c. 10 n.c. 310 250 860
94 n.c. 31 n.c. 300 200 2700
95 n.c. 7.0 n.c. 150 95 470
96 n.c. 170 n.c. >10000 6600 >10000
97 n.c. 21 70 170 100 1200
98 n.c. 220 110 78 42 210
99 n.c. 110 n.c. 1100 1100 2000
100 n.c. 61 n.c. 1400 1500 3000
101 n.c. 38 n.c. 160 160 220
102 n.c. 900 32 35 21 65
103 n.c. 13 49 91 48 680
104 n.c. 53 n.c. 260 180 470
105 n.c. 190 n.c. 200 140 530
106 n.c. 95 n.c. 120 90 340
107 n.c. 88 n.c. 78 57 150
108 n.c. 140 n.c. 270 280 640
109 n.c. 120 n.c. 460 360 1200
110 n.c. 17 n.c. 170 140 580
111 220 190 290 640 1300 7500
112 6.3 17 140 440 1300 14000
113 52 38 660 1400 4600 24000
114 160 190 3800 1600 1500 5500
115 n.c. 4900 n.c. >10000 >10000 >10000
116 120 170 5300 5600 11000 >10000
117 100 14 3400 3300 9000 >10000
118 240 740 1700 330 1600 3800
119 n.c. 230 n.c. 700 900 2100
120 n.c. 17 20 95 74 200
121 n.c. 680 n.c. 1400 1300 3400
122 n.c. 26 36 100 69 310
123 23% a 27% a n.c. n.c. n.c. n.c.
124 40% a 33% a n.c. n.c. n.c. n.c.
125 18% a 24% a n.c. n.c. n.c. n.c.
126 n.c. 140 n.c. 270 280 640
127 n.c. 180 n.c. 240 190 420
128 n.c. 76 n.c. 130 120 310
129 n.c. 23 n.c. 210 150 920
130 n.c. 28 n.c. 300 190 640
131 n.c. 21 n.c. 150 89 440
132 n.c. 6.5 n.c. 77 30 410
133 n.c. 50 n.c. 140 66 330
134 n.c. 110 n.c. 4100 3000 24000
135 n.c. 68 n.c. 180 64 410
136 n.c. 120 n.c. 240 140 450
137 n.c. 53 n.c. 550 380 1990
138 n.c. 110 n.c. 94 80 250
139 n.c. 98 n.c. 220 160 340
140 n.c. 100 n.c. 170 140 320
141 n.c. 66 n.c. 96 56 320
142 n.c. 210 n.c. 150 190 410
143 n.c. 74 n.c. 270 170 n.c.
144 n.c. 37 n.c. 35 16 n.c.
145 n.c. 140 n.c. 260 340 n.c.
146 n.c. 200 n.c. 450 580 n.c.
147 n.c. 130 n.c. 1400 530 n.c.
148 n.c. 64 n.c. 9100 7600 n.c.
149 n.c. 22 n.c. 38 22 n.c.
150 n.c. 210 n.c. 1600 1500 n.c.
151 n.c. 54 n.c. 46 45 n.c.
152 n.c. 47 n.c. 48 75 n.c.
153 n.c. 74 n.c. 130 150 n.c.
154 n.c. 190 n.c. 4700 2800 n.c.
155 n.c. 140 n.c. 400 380 n.c.
156 n.c. 190 n.c. 320 360 n.c.
157 n.c. 46 n.c. 180 140 n.c.
158 n.c. 180 n.c 440 390 740
159 n.c. 270 n.c 230 180 320
160 n.c. 82 n.c 110 93 210
161 n.c. 40 n.c 150 110 340
162 n.c. 340 n.c 370 350 790
163 n.c. 73 n.c 110 59 110
164 n.c. 89 n.c 390 270 680
165 n.c. 46 n.c 220 200 460
166 n.c. 76 n.c 96 60 180
167 n.c. 58 n.c 390 390 1000
168 n.c. 36 n.c 27 23 93
n.c.: 산정되지 않음
a) 10 μM(평균)에서의 최대 억제%
예언적 조성물 실시예
상기 실시예들 전반에 걸쳐 사용된 “활성 성분”(a.i.)은 화학식 I의 화합물(이의 임의의 호변이성체, 입체이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물 포함); 특히 예시된 화합물들 중 임의의 하나(이의 임의의 호변이성체, 입체이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물 포함)에 관한 것이다.
본 발명의 제제에 대한 통상의 제조예에 관한 예들로서는 다음과 같은 것들이 있다:
1. 정제
활성 성분 5 ㎎ 내지 50 ㎎
인산이칼슘 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
감자 전분 ad 200 ㎎
2. 현탁액
1 ㎖당 활성 성분 1 ㎎ 내지 5 ㎎, 나트륨카르복시메틸셀룰로스 50 ㎎, 벤조산나트륨 1 ㎎, 솔비톨 500 ㎎ 및 물 약 1 ㎖가 포함되도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조하였다.
3. 주사제
0.9% NaCl 용액 중 또는 물 중 10 부피% 프로필렌글리콜에 활성 성분 1.5%(중량/부피)을 첨가하고 교반함으로써 비경구 투여용 조성물을 제조하였다.
4. 연고
활성 성분 5 ㎎ 내지 1000 ㎎
스테아릴알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 약 100 g
이 실시예에서 활성 성분은, 본 발명에 의한 화합물들 중 임의의 것 동량, 특히 예시된 화합물들 중 임의의 것 동량으로 대체될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 I]
    Figure pct00168

    (상기 식 중,
    R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het1, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
    페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
    R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    Het1은 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3 기를 형성하며;
    여기서 Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    Het3은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 2-옥소-3-피롤리디닐이고;
    R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Het5는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬; -OC1-4 알킬; 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
    R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
    (i) 플루오로,
    (ii) -NR8aR8b,
    (iii) -NR8cC(=O)R8d,
    (iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
    (v) -NR8cC(=O)OR8e,
    (vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
    (vii) -NR8cS(=O)2R8d,
    (viii) -OR8f,
    (ix) -OC(=O)NR8aR8b,
    (x) -C(=O)NR8aR8b,
    (xi) -SR8e,
    (xii) -S(O)2R8d, 및
    (xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
    R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
    R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
    Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
    Figure pct00169

    의 군으로부터 선택되고;
    Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Het11은
    Figure pct00170

    의 군으로부터 선택되고;
    Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R9는 수소 또는 C1-4 알킬임)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het1, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
    페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
    R1a, R1b, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    Het1은 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3 기를 형성하며;
    여기서 Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R3은 수소; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소; 할로겐; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 시아노의 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Het4의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; Het5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    Het4는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Het5는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5c 및 R5d는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 Het6기를 형성하는데; 여기서 Het6은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, 및 -OH 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -C1-6 알킬-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; Het7 치환기 1 개로 치환된 -OC1-6 알킬; -NR6cR6d, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬; 및 -C(=O)-NR6aR6b의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R6a, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R6b는 수소, C1-4 알킬, C2-4 알킬옥시C1 -4 알킬 및 C2-4 알킬NR6xR6y로부터 선택되거나; 또는
    R6a 및 R6b는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는데, 이때 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R6x는 수소 또는 C1-4 알킬이며, R6y는 C1-4 알킬이고; Het7은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R7은 수소, C1-4 알킬, 시아노, -OC1-4 알킬, -NHC1 -4 알킬, -NH-C(=O)-C1-4 알킬 및 -C(=O)-NR7aR7b의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소; Het8; Het9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 이하 (i) 내지 (xiii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되:
    (i) 플루오로,
    (ii) -NR8aR8b,
    (iii) -NR8cC(=O)R8d,
    (iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,
    (v) -NR8cC(=O)OR8e,
    (vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,
    (vii) -NR8cS(=O)2R8d,
    (viii) -OR8f,
    (ix) -OC(=O)NR8aR8b,
    (x) -C(=O)NR8aR8b,
    (xi) -SR8e,
    (xii) -S(O)2R8d, 및
    (xiii) -S(O)2NR8aR8b; 여기서
    R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8d는 -NR8xR8y, -OH, -OC1-4 알킬, Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
    R8e는 Het10 및 Het11로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -NR8xR8y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R8x 및 R8y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Het10은 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het11은
    Figure pct00171

    의 군으로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 C1-4 알킬
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
    페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
    R1a, R1b, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    Het2는 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
    R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 시아노; -NR5aR5b, -OH, -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며; R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 및 -NR5xR5y, -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R5x 및 R5y는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OH 1 개로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -OC1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 -OC1-6 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-4 알킬, -OC1-4 알킬 및 -NHC1 -4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; -OC1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 시아노 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (i), (ii), (iii), (viii), (ix), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
    R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; 그리고 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8d는 C1-6 알킬이고;
    R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    Het8은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, -C(=O)-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 할로, C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는
    Figure pct00172

    의 군으로부터 선택되며;
    Het12는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-4 알킬
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -OC1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6 사이클로알킬; Het1; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되며;
    R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    Het1은 피페리디닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het2는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피리디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 Het3기를 형성하되; 여기서
    Het3은 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 아제티디닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het3은 질소 원자 상 C1-4 알킬 1 개로 치환된 2-옥소-3-피롤리디닐이고;
    R3은 수소; 할로; C3-6 사이클로알킬; C1-4 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소; C1-6 알킬; 및 -C(=O)-NR5cR5d의 군으로부터 선택되되; 여기서
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소; 할로겐; 시아노; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; NH2 1 개로 치환된 C1-6 알킬; -C1-6 알킬옥시C1 -4 알킬; -OC1-6 알킬; 및 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 -OC2-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8은 수소; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(=O)-Het12; 시아노 1 개로 치환된 C1-4 알킬; -CH2-C(=O)NR8aR8b; 및 (ii), (iii), (viii), (x) 및 (xii)의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되되: 여기서
    R8a, R8b, R8c 및 R8f는 각각 독립적으로 수소; C1-6 알킬; 및 -OH 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8d는 C1-6 알킬이고;
    R8g 및 R8h는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 Het9는 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이거나; 또는 Het9는
    Figure pct00173
    이며;
    Het12는 C1-4 알킬 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있는 1-피페라지닐이고;
    R9는 수소 또는 C1-4 알킬
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -NR1aR1b, -OH 및 -OC1-4 알킬의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬; -NR2aR2b, -OH, -OC1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, Het2 및 페닐의 군으로부터 선택되는 치환기 1 개로 치환된 C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; Het2; 및 페닐의 군으로부터 선택되되; 여기서
    페닐기는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬옥시의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6 알킬; 및 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-6 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬의 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
    R3은 수소; C3-6 사이클로알킬; 및 C1-4 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소; 할로겐; C1-6 알킬; 및 -OC1-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소; Het8; Het9 1 개로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 -OR8f 치환기 1 개 이상으로 치환된 C2-6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R8f는 C1-4 알킬이고;
    Het8은 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는, 임의의 가용 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬, 플루오로 치환기 1 개 이상으로 치환된 C1-4 알킬, 그리고 -OC1-4 알킬 1 개로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기 1 개로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 옥세타닐의 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴로서, 이것들 각각은 C1-4 알킬 1 개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R9는 수소
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 C1-4 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
    R6은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R8은 수소, -CH(CH3)2,
    Figure pct00174

    Figure pct00175
    으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 플루오로인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것들, 이것들의 호변이성체들, 입체이성체 형태들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 용매화물들로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약품으로서 사용되기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암을 예방 또는 치료하는데 사용되기 위한 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 암을 예방 또는 치료하는데 사용되기 위한 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 치료학적 유효량을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에 있어서 세포 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
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