JP6389511B2 - 癌を治療するための、nik阻害剤としての3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシプロピニル)−1h−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 - Google Patents
癌を治療するための、nik阻害剤としての3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシプロピニル)−1h−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6389511B2 JP6389511B2 JP2016509468A JP2016509468A JP6389511B2 JP 6389511 B2 JP6389511 B2 JP 6389511B2 JP 2016509468 A JP2016509468 A JP 2016509468A JP 2016509468 A JP2016509468 A JP 2016509468A JP 6389511 B2 JP6389511 B2 JP 6389511B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- het
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
同様に、TRAFの突然変異およびNIK濃度の上昇もまた、ホジキンリンパ腫(HL)患者からのサンプルで見られた。HL患者から得られた細胞株の増殖もまた、shRNAおよび化合物の両方によるNIK作用に敏感である(Ranuncolo et al.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood−2012−01−405951)。
NIK濃度は、成人T細胞白血病(ATL)細胞でも増加し、shRNAでNIKを標的とすると、インビボでATLの増殖を抑えた(Saitoh et al.Blood 2008,111,5118−5129)。
粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫において、再発性転座t(11;18)(q21;q21)によって作られたAPI2−MALT1融合癌タンパク質が、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)のアルギニン325位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。NIKの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解(TRAF結合領域の欠損による)に抵抗するC末端NIKフラグメントが生じる。この切断されたNIKの存在は、構成的な非古典的NF−κBシグナル伝達、強化されたB細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、NIK粗害剤は、難治性のt(11;18)陽性MALTリンパ腫に対する新しい治療法となるであろう(Rosebeck et al.Science 2011,331,468−472)。
先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるNIKの役割は血液細胞に限らず、報告によればある種の膵臓癌細胞株でNIKタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖はNIKのsiRNA処理に敏感であるとされている(Nishina et al.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96−101)。NF−κBの構成的な活性化は、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係し、特定株のNIKタンパク質濃度を増大させる(Yamamoto et al.Cancer Sci.2010.101,2391−2397)。NIK発現の組織マイクロアレイ解析により、良性組織と比べると、メラノーマ腫瘍では統計的に優位なNIK発現の亢進があることが明らかになった。さらに、NIKをノックダウンするのにshRNA手法が使用され、そうして得られたNIK枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで、増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延および腫瘍増殖の減退を示した(Thu et al.Oncogene 2011,1−13)。豊富な証拠によりNF−κBは、非小細胞肺癌組織標本および細胞株で、しばしば構成的に活性化されることが示された。RNAiでNIKを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性NSCLC細胞増殖の効率に影響を及ぼした。
の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル、−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、
−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het1は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい2−オキソ−3−ピロリジニル基である)、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および
独立に
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8bの群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびNR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロゲン原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4アルキルから選ばれる1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または
の群から選択され、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
特定の実施形態において、「Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基」という表現は、「1つのHet5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基」に限定される。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、
−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
フェニル基は、任意選択により、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換され、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロ、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、1つのHet5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6CアルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および
独立に
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8bの群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびNR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され)、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロ原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロ原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または
の群から選択され、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
フェニル基は、任意選択により、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つ以上の置換基で置換され、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4は水素であり、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、および1つの−OC1〜4で置換された−OC2〜6アルキルの群から選択され、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および−NHC1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および
(i)、(ii)、(iii)、(viii)、(ix)、(x)、および(xii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、
C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、C1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hはそれぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロ原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロ原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4アルキルから選ばれる1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、の群から選択され、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
フェニル基は、任意選択により、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つ以上の置換基で置換され、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよび2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5d(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、および1つの−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜6アルキルの群から選択され、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および−NHC1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および
(i)、(ii)、(viii)、(ix)、(x)、および(xii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dはC1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロ原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロ原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4アルキルから選ばれる1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2dならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4は水素であり、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよび5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択される)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、および1つの−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜6アルキルの群から選択され、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および−NHC1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および
(i)、(ii)、(viii)、(ix)、(x)、および(xii)から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−OHおよび−OC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dはC1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロ原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロ原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4アルキルから選ばれる1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたアルキル基C1〜6の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、およびフェニル基の群から選択され、
R2cおよびR2dは、それぞれ独立にC1〜4アルキル基から選択され、
Het1は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2は、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基およびピリジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、窒素原子に、1つのC1〜4アルキル基で置換された2−オキソ−3−ピロリジニル基である)、
R3は、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5cおよびR5dは、それぞれ独立に、水素原子、および1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、
−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−O−C1〜6アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜6アルキルの群から選択され、
R7は、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つのシアノ基で置換されたC1〜4アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および(ii)、(iii)、(viii)、(x)、および(xii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、
C1〜6アルキル基、ならびに−OHおよび−OC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、C1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立にC1〜4アルキル基から選択され、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、−C(=O)−C1〜4アルキル、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het9は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
または、Het9は、
であり、
Het12は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい1−ピペラジニル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−OC1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択され、特には、R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−OC1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R2cおよびR2dは、それぞれ独立にC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基およびピリジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つのシアノ基で置換されたC1〜4アルキル基、
−CH2−C(=O)NR8aR8b、および(ii)、(viii)、(x)および(xii)から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、
C1〜6アルキル基、ならびに−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dはC1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hはそれぞれ独立にC1〜4アルキル基であり、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、−C(=O)−C1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het9は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
または、Het9は、
であり、
Het12は、1つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい1−ピペラジニル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、および−OC1〜6アルキルの群から選択され、
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8fは、C1〜4アルキル基であり、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R3は、水素原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、および−OC1〜6アルキルの群から選択され、特にハロゲン原子であり、
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8fは、C1〜4アルキル基であり、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、メチル基、および1つのフルオロ置換基で置換されたメチル基の群から選択され、
R2は、メチル基およびシクロプロピル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロペンチル基を形成し、
R3は、水素原子、シクロプロピル基およびメチル基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基の群から選択され、
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
R8fは、CH3であり、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、シクロプロピル基、3つのフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのメチル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、メチル基、および1つのフルオロ置換基で置換されたメチル基の群から選択され、
R2は、メチル基およびシクロプロピル基の群から選択され、
R3は、水素原子、シクロプロピル基およびメチル基の群から選択され、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、フッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基の群から選択され、特に、R6は、フッ素原子および塩素原子から選択され、より特に、R6は、フッ素原子から選択され、
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
R8fは、CH3であり、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、シクロプロピル基、3つのフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つのシクロプロピル基で置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのメチル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、
C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択され(但し、
フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、あるいは
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基;C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、
−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7bの群から選択され(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、
Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
C3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択され、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2およびフェニル基から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、
C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、およびフェニル基の群から選択され、(但し、
フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het1は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R3は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、
−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、および−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fそれぞれ独立に水素原子、
Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
C3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択され、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet2の群から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基、特にC3〜6シクロアルキル基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R3は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子;C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、
−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b,
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、
Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
C3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択され、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet2の群から選択され、(但し、
Het2は、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は水素原子の群から選択され、
R4は水素原子の群から選択され、
R5は水素原子の群から選択され、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は水素原子の群から選択され、
R8は、水素原子、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子、
C1〜6アルキル基、および
−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dはC1〜6アルキル基の群から選択され、
R8eはC1〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
かつ
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、かつ
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基、
C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、およびフェニル基の群から選択され、(但し、
フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het1は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R3は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、シアノ基、および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5cは、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5dは、C1〜4アルキル基、および1つの
−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基、
−C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、および1つの−OHまたは−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜4アルキルの群から選択され(但し、
R6aは、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基から選択される)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、および
(ii)−NR8aR8b、
(viii)−OR8f、および
(x)−C(=O)NR8aR8b;の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基、
C3〜6シクロアルキル基、Het2、およびフェニル基の群から選択され、(但し、
フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、シアノ基、および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5cは、水素原子およびC1〜4アルキル基からの群から選択され、
R5dは、C1〜4アルキル基、および1つの
−OC1〜4アルキル基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基、
−C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、および1つの−OHまたは−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜4アルキルの群から選択され(但し、
R6aは、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基から選択される)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、および
(ii)−NR8aR8b、
(viii)−OR8f、および
(x)−C(=O)NR8aR8bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜4アルキル基(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基およびHet2の群から選択され(但し、
フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基、特にC3〜6シクロアルキル基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R3は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、シアノ基、および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5cは、水素原子およびC1〜4アルキル基からの群から選択され、
R5dは、C1〜4アルキル基、および1つの
−OC1〜4アルキル基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基、
−C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−C(=O)−NR6aR6b;−OC1〜4アルキル、および1つの−OHまたは−OC1〜4アルキル基で置換された−OC2〜4アルキルの群から選択され(但し、
R6aは、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基から選択される)、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択され、
R8は、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、および
(ii)−NR8aR8b、
(viii)−OR8f、および
(x)−C(=O)NR8aR8bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基、
−C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、および1つの−OHまたは−OC1〜4アルキル基で置換された−OC2〜4アルキルの群から選択され(但し、
R6aは、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基から選択される)、かつ
R7は水素である、あるいは
R6は水素原子であり、かつ
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7b(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)の群から選択される、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
[式中、
R1は、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、およびHet2の群から選択され(但し、
Het2は、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は水素原子であり、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、Het9で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、および
(ii)−NR8aR8b、および
(viii)−OR8fの群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、かつ
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1は、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、およびHet2の群から選択され(但し、
Het2は、チアゾリル基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は水素原子であり、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、Het9で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、および
(ii)−NR8aR8b、および
(viii)−OR8fの群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
Het9は、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、かつ
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
[式中、
R1はC1〜4アルキル基であり、
R2はC1〜4アルキル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は水素原子であり、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、水素原子およびハロゲン原子、特に水素原子および塩素原子、より特に塩素原子の群から選択され、
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OR8f置換基で置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され(但し、
R8fは、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択される)、
R9は水素原子である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
a)R1は、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する、
特に、R1は、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される、
b)R3は、水素原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択される、
c)R4は水素原子である、
d)R5は水素原子である、
e)R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、および−OC1〜6アルキルの群から選択され、特にR6は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、および
−OC1〜6アルキルの群から選択され、より特には、R6はハロゲン原子でありさらに特には、R6はフッ素原子である、
f)R7は水素原子である、
g)R8は、水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される、
h)R8fは、C1〜4アルキル基である、
i)Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基である、
j)Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である、
k)R9は水素原子である。
C1〜4アルキル基でR2は、C1〜4アルキル基およびHet2の群から選択される。
C1〜4アルキル基で、R2が、C1〜4アルキル基およびHet2の群から選択される、またはR1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともに、
C3〜6シクロアルキル基を形成する。
C1〜4アルキル基で、R2がC1〜4アルキル基である、またはR1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3〜6シクロアルキル基を形成する。
R1がC1〜4アルキル基、特に、メチル基であり、
R2がC1〜4アルキル基、特に、メチル基であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
R5が水素原子であり、
R6が水素原子またはハロゲン原子であり、
R7が水素原子であり、
R9が水素原子である。
R1がC1〜4アルキル基、特に、メチル基であり、
R2がC1〜4アルキル基、特にメチル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
R5が水素原子であり、
R6が水素原子またはハロゲン原子であり、特に水素原子もしくは塩素原子であり、
R7が水素原子であり、
R9が水素原子である。
R1がC1〜4アルキル基であり、
R2がC1〜4アルキル基であり、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R6が塩素原子である。
R1がC1〜4アルキル基であり、
R2がC1〜4アルキル基であり、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R6が塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基、特には、塩素原子、フッ素原子またはメチル基、より特には、塩素原子またはフッ素原子、さらに特には、フッ素基である。
R1がC1〜4アルキル基であり、
R2が、C1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R6が塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基、特には、塩素原子、フッ素原子またはメチル基、より特には、塩素原子またはフッ素原子、さらに特には、フッ素基である。
R1がC1〜4アルキル基であり、
R2が、C1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R6が塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基、特には、塩素原子、フッ素原子またはメチル基、より特には、塩素原子またはフッ素原子、さらに特には、フッ素基である。
R1がC1〜4アルキル基、特には、メチル基であり、
R2がC3〜6シクロアルキル基、特には、シクロプロピル基であり、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R6が塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基、特には、塩素原子、フッ素原子またはメチル基、より特には、塩素原子またはフッ素原子、さらに特には、フッ素基である。
R1がC1〜4アルキル基、特には、メチル基であり、
R2がC3〜6シクロアルキル基、特には、シクロプロピル基であり、
R6が塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基、特には、塩素原子、フッ素原子またはメチル基、より特には、塩素原子またはフッ素原子、さらに特には、フッ素基である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8が−C(=O)−NR8gR8h、−C(=O)−Het12、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および1つ以上の−C(=O)NR8aR8b置換基で置換されたC2〜6アルキル基以外の基、特に−C(=O)−NR8gR8h、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および1つ以上の−C(=O)NR8aR8b置換基で置換されたC2〜6アルキル基以外の基である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8が、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、および(i)、(ii)、および(xiii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、特に水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、および(i)、(ii)、(viii)、(ix)および(xii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、より特に水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R6が水素原子以外の基、特にはハロゲン原子である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8が−C(=O)−NR8gR8h、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および1つ以上の−C(=O)NR8aR8b置換基で置換されたC2〜6アルキル基以外の基であり、
Het9が、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、または、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、特に、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8が、−C(=O)−NR8gR8h、−C(=O)−Het12、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および1つ以上の−C(=O)NR8aR8b置換基で置換されたC2〜6アルキル基以外の基であり、
Het9が、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、または、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、特に、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R6が水素原子以外の基であり、
R8が、−C(=O)−NR8gR8h、−C(=O)−Het12、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および1つ以上の−C(=O)NR8aR8b置換基で置換されたC2〜6アルキル基以外の基であり、
Het9が、それぞれ1つのC1〜4アルキル基置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、または、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、特に、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC1〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R7が水素原子であり、
R8が−C(=O)−NR8gR8h、−C(=O)−Het12、−CH2−C(=O)NR8aR8b、および1つ以上の−C(=O)NR8aR8b置換基で置換されたC2〜6アルキル基以外の基であり、
Het8が、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9が、それぞれ1つのC1〜4アルキル基置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、または、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、特に、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9が水素原子である。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびC1〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC3〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R6が、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基および−OC1〜6アルキルの群から選択され、
R9が水素原子である。
R8fが、C1〜4アルキル基である。
R8fが、C1〜4アルキル基であり、R9が水素原子である。
R8fが、C1〜4アルキル基であり、R9が水素原子であり、R6が水素原子以外の基である。
R8fが、C1〜4アルキル基である。
R8fが、C1〜4アルキル基であり、R9が水素原子であり、R6が水素原子以外の基である。
(ii)−NR8aR8b、
(viii)−OR8fの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
R2が、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
R8が、水素原子、C1〜6アルキル基、および
(ii)−NR8aR8b、
(viii)−OR8fの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
(ii)−NR8aR8b、
(viii)−OR8fの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8a、R8bおよびR8fが、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
Het9が、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、およびオキセタニル基の群から選択される。
(i)、(ii)、(viii)、(ix)、(x)、および(xii)から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
の群から選択される。R8は、より特に、
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
[式中、
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2はC1〜4アルキル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は水素原子であり、
R4は水素原子であり、
R5は水素原子であり、
R6は、水素原子およびハロゲン原子、特に水素原子および塩素原子、より特に塩素原子の群から選択され、
R7は水素原子であり、
R8は、水素原子、−CH(CH3)2、
R9は水素原子である]
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2、およびフェニル基から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、
C3〜6シクロアルキル基、Het2、およびフェニル基の群から選択され(但し、フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および
1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する。
R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C1〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、
−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択され(但し、フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成する(但し、Het3は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい2−オキソ−3−ピロリジニル基である)。
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されてC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、ならびに(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)および(xiii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
R8a、R8b、R8cおよびR8fが、それぞれ独立に水素原子、−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基;C3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8dが、−NR8xR8y、−OH、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eが、C3〜6シクロアルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびにその遊離塩基、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の任意のものからなる群から選択される。
ならびに、薬学的に許容される、そのような化合物の塩および溶媒和物が挙げられる。
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
その互変異性体、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
式(I)の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであって、決して本発明を限定することを意図したものではない。
スキーム1は式(I)の化合物[式中、R3〜R7は水素原子、R8は水素原子またはC1〜6アルキル基であり(これにより、それぞれ式8および式8aで示される)、かつR1,R2およびR9は式(I)で定義された通りであり、AlkはC1〜6アルキル基を示す]の調製方法を示す。メチルピリジン1をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することによりビニルアミン2を得ることができる。ビニルアミン2の還元および環化は、酢酸中、鉄を用いて行うことができ、アザインドール3が得られる。アザインドール3を塩化アルミニウム/塩化アシルで処理することによりケトン4が得られ、次いで、これを塩化トシル(TsCl)と反応させることにより、N−置換アザインドール5を得ることができる。中間体5をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンと共に加熱することにより、アミノプロペノン6が得られ、これを、n−ブタノールなどのプロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、加熱しながら、適切なグアニジンと反応させることにより、アミノピリミジン7が得られる。アミノピリミジン7中の臭化アリール基を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、8などの最終生成物を得ることができる。最終化合物8をさらに、C1〜6ヨウ化アルキルなどのC1〜6ハロゲン化アルキルを適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に使用するなどの適当な条件下でN−アルキル化することにより、8aなどの最終生成物を得ることができる。最終生成物8はまた、化合物8の最終化合物8aへのN−アルキル化に使用される条件下、置換されていてもよいC1〜6ハロゲン化アルキル、または置換されていてもよいC2〜6ハロゲン化アルキルでN−アルキル化することにより、R8が置換されていてもよいC1〜6アルキル基またはC2〜6アルキル基である最終化合物を得ることができる。
スキーム2は式(I)の化合物[式中、R3〜R5およびR7は水素原子、R6は塩素原子、R8は水素原子またはC1〜6アルキル基であり(これにより、それぞれ式10および式10aで示される)、R1、R2およびR9は式(I)で定義された通りであり、AlkはC1〜6アルキル基を示す]の調製方法を示す。アミノピリミジン7を、例えばアセトニトリル中などの適当な条件下、加熱しながら、N−クロロスクシンイミドで処理することにより、クロロピリミジン9を得ることができる。9中の臭化アリール基部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、10などの最終生成物を得ることができる。最終化合物10をさらに、C1〜6ヨウ化アルキルなどのC1〜6ハロゲン化アルキルを適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に使用するなどの適当な条件下でN−アルキル化することにより、10aなどの最終生成物を得ることができる。アミノピリミジン7はまた、アミノピリミジン7のクロロピリミジン9への塩素化に使用される条件下、N−ブロモスクシンイミドおよびN−ヨードスクシンイミドで処理することにより、対応するブロモピリミジンおよびヨードピリミジン中間体を得ることができる。ブロモピリミジンおよびヨードピリミジン中間体は、クロロピリミジン9から化合物10および化合物10aへの場合に記載したのと同様の方法で、塩素原子が臭素原子またはヨウ素原子に置き換えられた式10および式10aの最終化合物に変換することができる。
スキーム3は式(I)の化合物[式中、R3〜R5およびR7は水素原子、R6は水素原子(これにより、式12で示される)または塩素原子(これにより、式14で示される)、R1、R2、R8およびR9は式(I)で定義された通りである]の調製方法を示す。塩基性条件下、アザインドール7をR8−LG(ここで、LGは、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子などの脱離基である)などの適当なアルキル化剤と、例えば、DMF中、炭酸セシウムを使用し、加熱しながら処理することにより、N−置換アザインドール11を得ることができる。N−置換アザインドール11中の臭化アリール基を、その後、パラジウムを触媒とする薗頭条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、12などの最終生成物を得ることができる。あるいは、N−置換アザインドール11中のアミノピリミジン部分をN−クロロスクシンイミドで処理することによりクロロピリミジン13を得ることができる。上記のように、13中の臭化アリール基部分を、パラジウムを触媒とする薗頭条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、14などの最終生成物を得ることができる。N−置換アザインドール11はまた、アザインドール11のクロロピリミジン13への塩素化に使用される条件下、N−ブロモスクシンイミドおよびN−ヨードスクシンイミドで処理することにより、対応するブロモピリミジンおよびヨードピリミジン中間体を得ることができる。ブロモピリミジンおよびヨードピリミジン中間体は、クロロピリミジン13から化合物14への場合に記載したのと同様の方法で、塩素原子が臭素原子またはヨウ素原子に置き換えられた式14の最終化合物に変換することができる。
スキーム4は式(I)の化合物[式中、R3〜R5、R7およびR9は水素原子、R6は水素原子(これにより、式12aの化合物を指す)または塩素原子(これにより、式14aの化合物を指す)、R1、R2およびR8は式(I)で定義された通りである]の調製方法を示す。適切な条件下、アザインドールケトン4をLG−R8’(ここで、LGは、適切な脱離基、例えば、メシラート基、トリフラート基、または塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子などのハロ原子であり、R8’は、水素原子を除き、式(I)で定義された通りのR8である)などの適当なアルキル化剤と、反応させることにより、N−置換アザインドール15を得ることができる。あるいは、アザインドールケトン4を、光延型条件下、Alk1−OHなどの試薬と反応させることにより、N−置換アザインドール15を得ることができる。ここで、Alk1は、置換されていてもよいC1〜6アルキル基、または式(I)のR8におけるような置換されていてもよいC2〜6アルキル基を示す。中間体4もしくは15をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンと共に加熱することにより、対応するアミノプロペノン16が得られ、これをグアニジンと反応させると、対応するアミノピリミジン11aが得られる。11a中の臭化アリール基部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、12aなどの最終生成物を得ることができる。あるいは、11a中のアミノピリミジン部分をN−クロロスクシンイミドで処理することにより、13aの対応するクロロピリミジンを得ることができる。上記のように、13a中の臭化アリール基部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、アルキンと反応させることにより、14aなどの最終生成物を得ることができる。アミノピリミジン11aはまた、アミノピリミジン11aのクロロピリミジン13aへの塩素化に使用される条件下、N−ブロモスクシンイミドおよびN−ヨードスクシンイミドで処理することにより、対応するブロモピリミジンおよびヨードピリミジン中間体を得ることができる。ブロモピリミジンおよびヨードピリミジン中間体は、クロロピリミジン13aからの化合物14aへの場合に記載したのと同様の方法で、塩素原子が臭素原子またはヨウ素原子に置き換えられた式14aの最終化合物に変換することができる。
スキーム5は式(I)の化合物[式中、R3〜R5およびR7は水素原子、R6は塩素原子、ならびにR1、R2、R8およびR9は式(I)で定義された通りである(これにより、式14bの化合物を指す)]の調製方法を示す。13a中のアミノピリミジン部分を、酢酸中、亜硝酸ナトリウムで処理することにより、ヒドロキシピリミジン17が得られ、これをオキシ塩化リン/五塩化リンで処理することにより、ジクロロピリミジン18が得られる。ジクロロピリミジン18を、例えば、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、またはジオキサン中のp−トルエンスルホン酸などの酸触媒または塩基触媒の存在下、加熱しながら、適当なアミンと反応させることにより、アミノピリミジン13bを得ることができる。上記のように、13b中の臭化アリール基部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、アルキンと反応させることにより、14bなどの最終生成物を得ることができる。
スキーム6は式(I)の化合物[式中、R3〜R5、およびR9は水素原子であり、R1、R2、R6およびR7は式(I)で定義された通りであり、R8は水素原子またはR8’であり(これにより、それぞれ式28または28aの化合物を指す)、ここで、R8’は、水素原子を除き、式(I)で定義された通りのR8である]の調製方法を示す。例えば、二炭酸ジ−tert−ブチルによる処理でアザインドール19を保護することにより、アザインドール20が得られる。ここで、PGはカルバメート型、例えば炭酸−tert−ブチル(Boc)などの好適な保護基である。20のイリジウムを触媒としたC−Hボリレーション(例えば、ここで、[Ir(OMe)cod]2は(1,5−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)ダイマーを意味する)によりボロネート21が得られる。パラジウム触媒条件下、21を塩化ヘテロアリール22と反応させることにより23が得られ、保護基がBocの場合、それを適当な条件下で、例えばトリフルオロ酢酸(TFA)で処理することにより脱保護すれば、中間体24が得られる。メチルエーテル24は、例えば、加熱しながら、酢酸中で、臭化水素酸水溶液で処理することにより、対応するヒドロキシル中間体25に変換することができる。得られた25のヒドロキシル官能基は、その後、反応して適当な脱離基が生成され、次いで、逐次保護/脱保護工程の有無にかかわらず、アザインドールのNH官能基で薗頭カップリング反応が起きる。有利なことに、25をN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)で処理すると、ビス−トリフラート26が得られ、これを、次に、パラジウムを触媒とした薗頭条件下、アルキンと反応させることにより、アルキン27が得られる。最後に、中間体27を水酸化リチウムで処理することにより、生成物28を得ることができる。最終生成物28をさらに、好適な条件下、LG−R8’(ここで、LGは、適切な脱離基、例えば、メシラート基、トリフラート基、または塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子などのハロ原子である)などの適当なアルキル化剤で処理することによりN−アルキル化することにより、N−置換アザインドール28aを得ることができる。あるいは、最終生成物28を、光延型条件下、Alk1−OHなどの試薬と反応させることにより、N−置換アザインドール28aを得ることができる。ここで、Alk1は、置換されていてもよいC1〜6アルキル基、または式(I)のR8におけるような、置換されていてもよいC2〜6アルキル基を示す。
スキーム7は式(I)の化合物[式中、R1〜R4、R5c、R5d、R6およびR9は式(I)で定義された通りであり、R7は水素原子であり、かつR8は水素原子であり(これにより、式35で示される)、あるいはR8は式(I)で定義された通りである(これにより、式37で示される)]の調製方法を示す。アザインドール29(ここで、LG1は、適切なハロゲン化物などの脱離基である)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの標準カップリング条件下、アミンと反応させることにより、アミデ30を得ることができる。30を塩化アルミニウムおよび酸塩化物で処理することによりケトン31が得られ、次いで、これを例えばトシルなどの適切な基で保護することにより、N−置換アザインドール32を得ることができる。中間体32をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンと共に加熱することにより、アミノプロペノン33が得られ、これを、n−ブタノールなどのプロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、加熱しながら、適切なグアニジンと反応させることにより、アミノピリミジン34が得られる。化合物34中のアリール−LG1基を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、35などの最終生成物を得ることができる。あるいは、中間体34をさらに、適当な溶媒中の適切な塩基の存在下に、適当な条件下で、C1〜6ヨウ化アルキルなどの、適切な求電子剤で処理して官能化することにより、36を得ることができる。上記のように、36中のアリール−LG1部分を、パラジウムを触媒とする薗頭条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、37などの最終生成物を得ることができる。
スキーム8は式(I)の化合物[式中、R3〜R5およびR7は水素原子であり、R1、R2、R6、R8およびR9は、式(I)で定義された通りであり(これにより、式41で示される)]の調製方法を示す。アミノピリミジン7を、適当な溶媒中、適切な塩基の存在下に、C1〜6ハロゲン化アルキルを使用するなどの、適当な条件下、適切な求電子剤でN−官能化することにより、38を得ることができる。化合物38を、アセトニトリル中で加熱しながらなどの適当な条件下、加熱しながら、N−ヨードスクシンイミドで処理することにより、ヨードピリミジン39を得ることができる。化合物39をさらに、適切なカップリングパートナー、R6−LG2(ここで、LG2は適切な脱離基である。)と、R6がニトリル基の場合、パラジウム触媒下、シアン化銅を使用するなどの適当な条件下に反応させて官能化することにより、置換されたピリミジン40を得ることができる。40中の臭化アリール基部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、アセトニトリル中、例えば、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、41などの最終生成物を得ることができる。
スキーム9は式(I)の化合物[式中、R7は水素原子であり、R1〜R5、R8およびR9は式(I)で定義された通りであり、かつR6は、式(I)で定義された通りの、水素原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、および−C(=O)−NR6aR6bの群から選択される(これにより、式47の化合物で示される)]の調製方法を示す。アザインドール42(ここで、LG3は、適切なハロゲン化物などの脱離基である)を、塩化アルミニウムおよび酸クロライドで処理することにより、ケトン43が得られ、次に、これをさらに、適当な溶媒中、適切な塩基の存在下、C1〜6ハロゲン化アルキルを使用するなどの、適当な条件下、適切な求電子剤と反応させてN−官能化することにより、44を得ることができる。中間体44をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンと共に加熱することにより、アミノプロペノン45が得られ、これを、n−ブタノールなどのプロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、加熱しながら、適切なグアニジンと反応させることにより、アミノピリミジン46が得られる。アミノピリミジン46中のアリール−LG3部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、47などの最終生成物を得ることができる。
スキーム10は式(I)の化合物[式中、R1〜R7およびR9は式(I)で定義された通りであり、かつR8’は、前に定義された通りである(これにより、式55の化合物を指す)]の調製方法を示す。例えば、ニ炭酸ジ−tert−ブチルによる処理でアザインドール48(ここで、LG4は好適なハロゲン原子などの脱離基である)を保護することにより、アザインドール49(ここで、PGはカルバメート型、例えば炭酸−tert−ブチル(Boc)などの好適な保護基である)が得られる。49のイリジウムを触媒としたC−Hボリレーション(例えば、[Ir(OMe)cod]2が(1,5−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)ダイマー)によりボロネート50が得られる。パラジウム触媒条件下、50を塩化ヘテロアリール51と反応させることにより、52が得られ、保護基がBocの場合、適当な条件下で脱保護後、それを、例えばTFAで処理することにより中間体53が得られる。中間体53を適当な条件下でLG5−R8’(ここで、LG5は、適切な脱離基、例えば、メシラート基、トリフラート基、またはハロゲン原子である)などの適切な求電子剤で処理してN−官能化することにより、N−置換アザインドール54を得ることができる。あるいは、中間体53を、光延型条件下、Alk1−OHなどの試薬と反応させることにより、N−置換アザインドール54を得ることができる。ここで、Alk1は、C1〜6アルキル基、または式(I)のR8におけるような、置換されていてもよいC2〜6アルキル基を示す。アミノピリミジン54中のアリール−LG4部分を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびトリエチルアミンなどの塩基を用いてアルキンと反応させることにより、55などの最終生成物を得ることができる。
本発明の化合物は、NF−κB誘導キナーゼ(NIK−MAP3K14としても知られる)。本発明の化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常(肥満および糖尿病など)、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、悪性血液疾患または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、T細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
− 白金配位化合物、例えば、アミフォスチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンと任意選択により併用されるシスプラチン;
− タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子(AbraxaneTM)またはドセタキセル;
− カンプトテシン化合物などのトポイソメラーザI阻害薬、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
− 抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーザII阻害薬、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
− 抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビンオレルビン;
− 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
− ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル;
− 抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドクシル、イダルビシン、ミトキサントローン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
− IGF−1受容体を標的にする分子、例えばピクロポドフィリン;
− テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
− グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
− 抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
− エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデクス(faslodex)、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
− エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
− レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテインなどの分化誘導薬;
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
− 抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム;
− 抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
− 代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
− Bcl−2阻害剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤;
− ツブリン−結合剤、例えばコンブレスタチン、コルチシンまたはノコダゾール;
− キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えばナトリウムブチレート、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、クイジノスタット、トリコスタンチンA、ボリノスタット;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
− ヨンデリス;
− テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
− マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
− 組替えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
− MAPK阻害剤;
− レチノイド、例えばアレトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
− 三酸化砒素;
− アスパラギナーゼ;
− ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、メガストロールアセテート、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
− ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
− サリドマイド、レナリドマイド;
− メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
− BH3模倣体、例えばABT−737;
− MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
− コロニー−刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン;
− ステロイドシトクロームP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17、20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
1治療コースで、体表面積の1平方メール当たり2〜30Mg(mg/m2)の投与量で、具体的には、ビンブラスチンでは約3〜12mg/m2の投与量で、ビンクリスチンでは約1〜2mg/m2の投与量で、またビノレルビンでは約10〜30Mg/m2の投与量で、投与されることが有利である。
これらの投与量は、1治療コースにつき、例えば、1回、2回もしくはそれ以上、投与され得、それは例えば7日、14日、21日または28日繰り返され得る。
本明細書では、「AC」という用語はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「EtOAc」はエチルアセテートを意味し、「HATU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「MTBE」はメチルtert−ブチルエーテルを意味し、「NMP」はN−メチル−2−ピロリドンを意味し、「Rt]は保持時間を意味し、「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「RT」は室温を意味し、「SCX−2」はISOLUTE(登録商標)シリカプロピルスルホン酸強カチオン交換体(SCX)カラムを意味し、そして「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
実施例A1
a)中間体1の調製
周囲温度で撹拌した5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(2.00g、10.2mmol)の無水DCM(65ml)中混合物を、塩化アルミニウム(2.70g、20.3mmol)により何回かに分けて処理した。15分間の撹拌後、混合物を塩化アセチル(1.44ml、20.3mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を周囲温度で24時間撹拌した。発泡が観察されなくなるまで、注意深くMeOHで処理した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を2.0M水酸化ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、所期の生成物(2.12g、87%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.29分、m/z[M+H]+=239/241
周囲温度で撹拌した中間体1(2.12g、8.87mmol)、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.86g、9.76mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.08ml、17.7mmol)および無水DCM(20ml)の混合物を4−ジメチルアミノピリジン(0.01g、0.09mmol)で処理した。得られた混合物を3時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHとDCMの混合物(体積で0:1〜1:99)で溶出して残渣を精製し、所期の生成物(3.14g、90%)を得た。
LCMS(C法):Rt=3.91分、m/z[M+H]+=393/395
a)中間体3の調製
撹拌した中間体2(0.98g、2.50mmol)とtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.03ml、5.0mmol)の混合物を100℃で2.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、18時間放置した。tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.52ml、2.50mmol)の第2の一定分量を加え、その混合物を100℃で2.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、茶色の半固体物質として所期の生成物(1.40g)を得た。
LCMS(D法):Rt=2.04分、m/z[M+H]+=294/296
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した塩化水素(2.38g、25.0mmol)と1−ブタノール(9.0ml)の混合物を、ナトリウムメトキシド(1.35g、25.0mmol)により何回かに分けて処理した。30分間の撹拌後、中間体3(1.40g、4.75mmol)の1−ブタノール(8.0ml)中スラリーを加え、得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcとMeOHの混合物(体積で9:1)で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、淡黄褐色の固体として所期の生成物(0.47g、2工程で64%)を得た。
LCMS(D法):Rt=1.51分、m/z[M+H]+=290/292
中間体4(0.47g、1.62mmol)とN−クロロスクシンイミド(0.22g、1.62mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を85°Cで5時間撹拌した。混合物を0°Cにまで冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、無色の固体として所期の生成物(0.24g、46%)を得た。
LCMS(C法):Rt=2.58分、m/z[M+H]+=324/326
a)中間体6の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌したN−メチルグアジニン塩化水素塩(1.99g、18.2mmol)と1−ブタノール(8.0ml)の混合物を、ナトリウムメトキシド(0.98g、18.2mmol)で処理した。30分間の撹拌後、混合物を中間体3(1.05g、3.57mmol)の1−ブタノール(3.0ml)中スラリーで処理し、得られた混合物を100℃で16時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcならびにEtOAcおよびMeOHの混合物(体積で9:1)で順次抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHとEtOAcの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して残渣を精製し、その後Et2Oと共に粉砕して所期の生成物(0.12g、22%)を得た。
LCMS(C法):Rt=1.88分、m/z[M+H]+=304/306
a)中間体7の調製
中間体4(0.11g、0.38mmol)、ヨウ化メチル(0.03ml、0.42mmol)、炭酸カリウム(0.10g、0.76mmol)およびDMF(2.0ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して所期の生成物(0.12g、100%)を得た。
LCMS(D法):Rt=1.67分、m/z[M+H]+=304/306
中間体8〜15、25〜32および162〜165は、適切な出発物質を使用して実施例A4の反応手順にしたがって調製した(表1)。
a)中間体16の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した中間体11(0.17g、0.50mmol)のDCM(3.0ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(0.39ml、5.0mmol)で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物を真空中でISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して残渣を精製し、淡黄色固体として所期の生成物(0.13g、96%)を得た。
LCMS(C法):Rt=1.32分、m/z[M+H]+=347/349
a)中間体17の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(2.0g、10.2mmol)の無水DMF(80ml)溶液を、水素化ナトリウム(0.49g、12.2mmol、鉱油中60%)により何回かに分けて処理した。20分間の撹拌後、2−ヨードプロパン(1.1ml、11.2mmol)を滴下により加え、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で1:9〜1:1)で溶出して残渣を精製し、茶色の油として所期の生成物(1.87g、77%)を得た。
LCMS(C法):Rt=3.19分、m/z[M+H]+=239/241
周囲温度で撹拌した中間体17(1.87g、7.81mmol)、塩化アルミニウム(2.08g、15.6mmol)および無水DCM(40ml)の混合物を、塩化アセチル(1.1ml、15.6mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を4時間撹拌した。混合物を、順次、MeOH(2.0ml)、水酸化アンモニウム水溶液(10ml)および水で処理した。分離した水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で1:9〜1:0)で溶出して残渣を精製し、淡黄色固体として所期の生成物(1.67g、76%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.88分、m/z[M+H]+=281/283
中間体18(1.66g、5.92mmol)とtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(2.44ml、11.8mmol)の混合物を100℃で30分間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、淡黄色固体として所期の生成物(1.99g、100%)を得た。
LCMS(C法):Rt=2.80分、m/z[M+H]+=336/338
窒素雰囲気中、0℃で撹拌したグアジニン塩化水素塩(5.65g、59.2mmol)と1−ブタノール(40ml)の混合物を、ナトリウムメトキシド(3.20g、59.2mmol)により何回かに分けて処理した。30分間の撹拌後、中間体19(1.99g、5.92mmol)を加え、得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、無色の固体として所期の生成物(1.77g、90%)を得た。
LCMS(C法):Rt=2.04分、m/z[M+H]+=332/334
中間体20(0.50g、1.45mmol)、N−クロロスクシンイミド(0.19g、1.45mmol)およびアセトニトリル(10ml)の混合物を、窒素雰囲気中、85℃で3.5時間撹拌した。混合物を0℃にまで冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収した。濾液を真空中でシリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとDCMの混合物(体積で1:4)で溶出して残渣を精製した。濾過により回収した固体分と所期の生成物を含む画分を一緒にし、この混合物を真空中で濃縮した。Et2Oと共に粉砕して残渣を精製した後、引き続きシリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとDCMの混合物(体積で1:9〜1:4)で溶出し、微量のスクシンイミドを含むオフホワイト色の固体として所期の生成物を得た。この固体をEtOAcに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を真空中で除去し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.42g、79%)を得た。
LCMS(B法):Rt=3.17分、m/z[M+H]+=366/368
中間体22〜24は、適切な出発物質を使用し、中間体21の反応手順により調製した(表2)。
a)中間体33の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.50g、2.07mmol)、HATU(0.94g、2.48mmol)、DIPEA(0.79ml、4.55mmol)およびDMF(40.0ml)の混合物を2−メトキシエチルアミン(0.32ml、3.73mmol)で処理した。18時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾液を真空中で、濃縮した。ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して残渣をDCMと共に粉砕してさらに精製し、白色固体として所期の生成物(0.28g、46%)を得た。
LCMS(D法):Rt=2.20分、m/z[M+H]+=298/300
a)中間体34の調製
アルゴン雰囲気中、−40℃で撹拌した6−ブロモ−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン(0.25g、1.15mmol)の無水テトラヒドロフラン(11.5ml)溶液を、臭化ビニルマグネシウムの1.0M濃度テトラヒドロフラン溶液(3.46ml、3.46mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(11.5ml)で希釈し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して残渣を精製し、黄色ゴム状物質として所期の生成物(0.07g、25%)を得た。
LCMS(B法):Rt=1.84分、m/z[M+H]+=211/213
a)中間体35の調製
0℃で撹拌した5−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(0.40g、2.41mmol)のDCM(10ml)中の懸濁液を、4−ジメチルアミノピリジン(0.02g、0.14mmol)、トリエチルアミン(0.67ml、4.8mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.63g、2.89mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。混合物をDCMと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.58g、90%)を得た。
LCMS(B法):Rt=3.98分、m/z[M+H]+=267/269
中間体36〜38は、適切な出発物質を使用して実施例A9の反応手順にしたがって調製した(表3)。
a)中間体39の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した中間体38(1.38g、3.67mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.21g、0.184mmol)の無水テトラヒドロフラン(14ml)中の懸濁液を、臭化シクロプロピル亜鉛の0.5M濃度テトラヒドロフラン溶液(11.0ml、5.51mmol)で処理し、得られた混合物を4時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、DCMとペンタンの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.91g、74%)を得た。
LCMS(C法):Rt=4.61分、m/z[M+H]+=337/339
a)中間体40の調製
周囲温度で撹拌した5−クロロ−7−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(0.95g、5.71mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(33.3ml)中混合物を、塩化アルミニウム(1.52g、11.4mmol)により何回かに分けて処理した。15分間の撹拌後、混合物を塩化アセチル(0.81ml、11.4mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を周囲温度で5時間撹拌した。発泡が観察されなくなるまで、注意深くMeOHで混合物を処理した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を2.0M水酸化ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、所期の生成物(1.06g、78%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.25分、m/z[M+H]+=209/211
中間体41〜43および188は、適切な出発物質を使用して中間体40の反応手順にしたがって調製した(表4)。
周囲温度で撹拌した中間体40(1.06g、5.08mmol)、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.06g、5.59mmol)、DIPEA(1.77ml、10.2mmol)および無水DCM(51.6ml)を、4−ジメチルアミノピリジン(0.06g、0.51mmol)で処理した。得られた混合物を2時間撹拌し、その後水とDCMの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜3:1)で溶出して残渣を精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(1.36g、74%)を得た。
LCMS(B法):Rt=3.90分、m/z[M+H]+=363/365
中間体45〜46は、適切な出発物質を使用して中間体44の反応手順にしたがって調製した(表5)。
撹拌した中間体40(1.36g、3.75mmol)とtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(3.09ml、14.9mmol)の混合物を100℃で3.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、茶色の半固体物質として所期の生成物(0.99g、100%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.10分、m/z[M+H]+=264/266
中間体48〜50および180は、適切な出発物質を使用して中間体47の反応手順にしたがって調製した(表6)。
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌したグアニジンヒドロクロリド(3.58g、37.5mmol)と1−ブタノール(38ml)を、ナトリウムメトキシド(2.02g、37.5mmol)により何回かに分けて処理した。30分間の撹拌後、中間体47(0.99g、37.5mmol)の1−ブタノール(18.0ml)中スラリーを加え、得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水により希釈し、EtOAcにより抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、茶色の固体として所期の生成物(0.61g、63%)を得た。
LCMS(B法):Rt=1.67分、m/z[M+H]+=260/262
中間体52〜54および181は、適切な出発物質を使用して中間体51の反応手順にしたがって調製した(表7)。
a)中間体55の調製
中間体43(0.3g、0.84mmol)、窒化ナトリウム(0.1g、1.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)およびDMF(15ml)の混合物を55℃で18時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮して所期の生成物(0.3g、97%)を得た。
a)中間体56の調製
アルゴン雰囲気中、周囲温度で脱ガスした5−ブロモ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.10g、0.34mmol)、4,4,−ジ−tert−ブチル−2,2−ジピリジル(9.0mg、0.03mmol)およびシクロヘキサン(2.5ml)の混合物を、ジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(0.01g、0.02mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.24ml、1.69mmol)で順次処理した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物を得た。
LCMS(B法):Rt=4.83分、m/z[M+H]+=423/425
中間体57〜61および182は、適切な出発物質を使用して中間体56の反応手順にしたがって調製した(表8)。
中間体56(0.36g、0.84mmol)、4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−アミン(0.10g、0.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.08g、0.07mmol)、炭酸ナトリウム(1.01ml、2.02mmol)、トルエン(12.5ml)およびMeOH(1.5m)の混合物を、アルゴン雰囲気中、85℃で4時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:0)で溶出して精製し、黄色固体として所期の生成物(0.09g、36%)を得た。
LCMS(C法):Rt=2.26分、m/z[M+H]+=308/310
中間体63〜71、183および184は、適切な出発物質を使用して中間体62の反応手順にしたがって調製した(表9)。
a)中間体72の調製
中間体65(0.17g、0.49mmol)、臭化水素酸48%水溶液(1.24ml、7.38mmol)および氷酢酸(3.5ml)の混合物を110℃で2時間撹拌し、その後、周囲温度で18時間放置した。この混合物を110℃でさらに7時間撹拌し、周囲温度にまで冷却し、濾過により固体を回収した。ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して精製し、黄色固体として所期の生成物(0.09g、71%)を得た。
LCMS(D法):Rt=0.29分、m/z[M+H]+=242
中間体72(0.08g、0.35mnol)、トリエチルアミン(0.24ml、1.76mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.31g、0.880mmol)のDMF(5ml)溶液を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して所期の生成物(0.18g、100%)を得た。
LCMS(C法):Rt=4.00分、m/z[M+H]+=506
a)中間体74の調製
中間体36(0.23g、1.16mmol)、1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.28mmol)、炭酸カリウム(0.53g、3.86mmol)およびDMF(4.6ml)の混合物を50℃で2.5時間撹拌した。混合物を、EtOAcと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜3:1)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(229mg、64%)を得た。
中間体75の調製
中間体36(0.25g、1.25mmol)、1,3−ジブロモプロパン(0.14ml、1.37mmol)、炭酸カリウム(0.57g、4.12mmol)およびDMF(5ml)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜3:1)で溶出して残渣を精製し、無色の油として所期の生成物(0.22g、56%)を得た。
a)中間体76の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した中間体62(0.81g、2.63mmol)の無水DMF(25ml)溶液を、水素化ナトリウム(0.32g、7.89mmol、鉱油中60%)により何回かに分けて処理した。30分間の撹拌後、4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g、4.6mmol)を何回かに分けて加え、得られた混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水で急冷し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHとDCMの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して残渣を精製し、黄色固体として所期の生成物(0.53g、41%)を得た。
LCMS(C法):Rt=3.44分、m/z[M+H]+=491/493
中間体77〜79および166〜168は、適切な出発物質を使用して実施例A17の反応手順にしたがって調製した(表10)。
a)中間体96の調製
中間体62(0.50g、1.62mmol)、3−ヨード−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.64g、2.27mmol)、炭酸セシウム(1.19g、3.65mmol)およびDMF(14ml)をマイクロ波照射により110℃で2.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液と、DCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.50g、66%)を得た。
LCMS(A法):Rt=3.30分、m/z[M+H]+=463/465
a)中間体100の調製
中間体62(0.50g、1.62mmol)、3−ヨードオキセタン(1.45g、7.86mmol)、炭酸セシウム(2.11g、6.48mmol)およびDMF(0.95ml)の混合物を100℃で48時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して淡黄色固体として所期の生成物を得た(0.32g、55%)。
LCMS(C法):Rt=2.49分、m/z[M+H]+=364/366
中間体80〜116、160、169、170、176、185、193、194および195は、適切な出発物質を使用して実施例A19の反応手順にしたがって調製した(表11)。
a)中間体121の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した中間体96(0.50g、1.073mmol)のDCM(20ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(5.0ml、65.0mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOHと共に粉砕し、オフホワイト色固体として所期の生成物を得た(0.41g、100%)。
LCMS(B法):Rt=1.98分、m/z[M+H]+=363/365
中間体117〜128、161、171および186は、適切な出発物質を使用して実施例A20の反応手順にしたがって調製した(表12)。
中間体129の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した、MeOH(13ml)および1,2−ジクロロエタン(7.6ml)中の中間体124(0.38g、0.83mmol)を、酢酸ナトリウム(0.07g、0.832mmol)、ホルムアルデヒド溶液(37重量%水)(0.12ml、1.664mmol)およびナトリウム三アセトキシボロハイドライド(0.35g、1.664mmol)で順次処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して混合物を精製し、黄色固体として所期の生成物(231mg、77%)を得た。
LCMS(C法):Rt=0.86分、m/z[M+H]+=359/361
中間体130〜134、172、173、176、187、189、196および197は、適切な出発物質を使用して実施例A21の反応手順にしたがって調製した(表13)。
a)中間体135の調製
中間体13(0.15g、0.43mmol)、N−ヨードスクシンイミド(0.29g、1.29mmol)およびDMF(3ml)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHをDCMに加えた混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して残渣を精製し、所期の生成物(0.30g、51%)を得た。
LCMS(C法):Rt=2.96分、m/z[M+H]+=474/476
中間体136、137および202は、適切な出発物質を使用して中間体135の反応手順にしたがって調製した(表14)。
中間体135(0.10g、0.22mmol)、シアン化銅(0.02g、0.22mmol)およびDMF(1.0ml)の混合物を、窒素雰囲気中、100℃で9時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:0)で溶出して残渣を精製し、所期の生成物(0.06g、68%)を得た。
LCMS(A法):Rt=2.78分、m/z[M+H]+=373/375
中間体139および140は、適切な出発物質を使用して中間体138の反応手順にしたがって調製した(表15)。
a)中間体141の調製
窒素雰囲気中、0oで撹拌した中間体93(0.10g、0.26mmol)の無水テトラヒドロフラン(6ml)溶液を、水素化リチウムアルミニウムの1.0M濃度テトラヒドロフラン溶液(0.38ml、0.38mmol)で処理した。0.5時間後、水(1.0ml)および水酸化ナトリウムの3.75M水溶液(0.5ml)で混合物を順次希釈し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、DCMとMeOHの混合物(体積で1:0〜9:1)で溶出し、残渣を精製して所期の生成物(0.06g、65%)を得た。
LCMS(C法):Rt=1.88分、m/z[M+H]+=362/364
a)中間体142の調製
中間体4(0.10g、0.35mmol)、メタンスルホニルエタン(0.26ml、2.92mmol)、トリエチルアミン(0.12ml、0.828mmol)およびMeOH(2.0ml)の混合物をマイクロ波照射により120℃で0.5時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、DCMと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜19:1)で溶出して残渣を精製し、ベージュ色固体として所期の生成物(0.11g、81%)を得た。
LCMS(B法):Rt=1.59/1.72分、m/z[M+H]+=396/398
a)中間体143の調製
中間体107(0.21g、0.52mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.14g、2.10mmol)、DIPEA(0.55ml、3.15mmol)、1−ブタノール(2.5ml)およびテトラヒドロフラン(1.5ml)の混合物をマイクロ波照射により150℃で8時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとシクロヘキサンの混合物(体積で0:1〜1:0)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.18g、86%)を得た。
LCMS(C法):Rt=3.14分、m/z[M+H]+=394/396
a)中間体144の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した、MeOH(9ml)および酢酸(4.5ml)の混合物中の中間体121(0.34g、0.94mmol)の溶液を、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.94ml、4.68mmol)で処理した。10分間の撹拌後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.35g、5.62mmol)で処理し、得られた混合物を55℃で1.5時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して精製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液と、DCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出してさらに精製し、白色固体として所期の生成物(0.09g、25%)を得た。
LCMS(B法):Rt=1.82分、m/z[M+H]+=403/405
中間体199は、適切な出発物質を使用して実施例A26の反応手順にしたがって調製した(表16)。
a)中間体145の調製
周囲温度で撹拌した、中間体101(0.20g、0.526mmol)とジフルオロメタンスルホン酸亜鉛(0.31g、1.05mmol)のDCM(8.0ml)と水(3.2ml)の混合物中懸濁液を、トリフルオロ酢酸(0.04ml、0.52mmol)とtert−ブチルヒドロペルオキシドの70%水溶液(1.84mmol)で順次処理した。24時間の撹拌後、混合物をジフルオロメタンスルホン酸亜鉛(0.31g、1.05mmol)とtert−ブチルヒドロペルオキシド70%水溶液(0.94mmol)で順次処理し、得られた混合物を48時間撹拌した。混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHとDCMの混合物(体積で0:100〜1:19)で溶出して残渣を精製し、所期の生成物(0.06g、24%)を得た。
LCMS(B法):Rt=3.22分、m/z[M+H]+=430/432
a)中間体146の調製
周囲温度で撹拌した中間体54(0.2g、0.48mmol)のテトラヒドロフラン(3.6ml)と水(0.4ml)の混合物中溶液を、トリエチルアミン(0.15g、1.44mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.2g、0.96mmol)とトリフェニルホスフィン(0.25g、0.96mmol)で順次処理し、得られた混合物を30℃で18時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。分取TLCにより残渣を精製し、所期の生成物(0.05g、21%)を得た。
a)中間体147の調製
窒素雰囲気中、−78oで撹拌した、1−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−エタノン(0.5g、4.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(7.0ml)溶液を、臭化エチニルマグネシウムの0.5M濃度テトラヒドロフラン溶液(9.7ml、4.85mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度に加温し、3.5時間撹拌した。混合物を0℃にまで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を真空中で除去し、所期の生成物(0.67g、100%)を得た。
中間体148、149、159および174は、適切な出発物質を使用して実施例A29の反応手順にしたがって調製した(表17)。
a)中間体150の調製
脱ガスした、中間体85(0.07g、0.16mmol)、2−メチル−ブト−3−イン−2−オール(0.02ml、0.20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04g、0.04mmol)、ヨウ化銅(3.7mg、0.020mmol)およびトリエチルアミン(0.191ml、1.37mmol)のアセトニトリル(2.6ml)中の懸濁液をマイクロ波照射により100℃で1.25時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHをDCMに加えた混合物(体積で0:1〜1:10)で溶出して残渣を精製し、所期の生成物(0.04g、55%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.18分、m/z[M+H]+=449
中間体151〜158は、適切な出発物質を使用して実施例A30の反応手順にしたがって調製した(表18)。
a)中間体175の調製
窒素雰囲気中、80℃で撹拌した中間体62(0.70g、1.66mmol)、粉末水酸化カリウム(0.11g、1.96mmol)、トルエン(15.0ml)およびDMF(1.0ml)の混合物を、1時間かけて3−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.27g、0.98mmol)により何回かに分けて処理した。6時間後、3−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの第2の一定分量(0.27g、0.98mmol)を加え、得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とDCMの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して黄色油として所期の生成物を得た(0.79g、97%)。
LCMS(C法):Rt=3.51分、m/z[M+H]+=491/493
a)中間体177の調製
周囲温度で撹拌した中間体186(0.17g、0.49mmol)、トリエチルアミン(0.10ml、0.73mmol)およびDMF(5.0ml)の混合物をペンタノイルクロリド(0.06ml、0.54mmol)で処理した。0.5時間後、混合物を真空中で濃縮し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して残渣を精製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液と、DCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出してさらに精製し、黄色泡状物質として所期の生成物(0.12g、57%)を得た。LCMS(C法):Rt=2.08分、m/z[M+H]+=431/433
中間体191は、適切な出発物質を使用して実施例A32の反応手順にしたがって調製した(表19)。
a)中間体178の調製
周囲温度で撹拌した中間体128(0.23g、0.61mmol)、DIPEA(0.16ml、0.92mmol)およびDMF(6.0ml)の混合物を、1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパン(0.09ml、0.79mmol)で処理し、得られた混合物を50℃で72時間、その後70℃で10時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して残渣を精製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液と、DCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出してさらに精製し、クリーム色の固体として所期の生成物(0.12g、43%)を得た。
LCMS(C法):Rt=2.18分、m/z[M+H]+=473/475
中間体179、198、200および201は、適切な出発物質を使用して実施例A33の反応手順にしたがって調製した(表20)。
a)中間体190の調製
窒素雰囲気中、0℃で撹拌した中間体121(0.25g、0.52mmol)、DIPEA(0.27ml、1.57mmol)およびテトラヒドロフラン(7.0ml)の混合物を、トリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(0.08ml、0.55mmol)で処理した。周囲温度で2時間撹拌後、トリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル第2の一定分量(0.18ml、1.24mmol)を加え、得られた混合物を50℃で2.5時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHとDCMの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.12g、74%)を得た。
LCMS(B法):Rt=3.12分、m/z[M+H]+=445/447
a)中間体192の調製
窒素雰囲気中、0℃で撹拌した中間体121(0.20g、0.42mmol)、トリエチルアミン(0.17ml、1.22mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0ml)の混合物を、塩化アセチル(0.04ml、0.61mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2M濃度MeOH溶液と、DCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.10g、59%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.29分、m/z[M+H]+=405/407
a)中間体203の調製
窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した中間体202(0.47g、1.03mmol)のTHF(12ml)中の懸濁液を、4−ジメチルアミノピリジン(0.03g、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.43ml、3.09mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.49g、2.27mmol)で順次処理した。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネートの第2の一定分量(0.49g、2.27mmol)を加え、混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜7:3)で溶出して残渣を精製し、茶色の固体として所期の生成物(0.55g、81%)を得た。
LCMS(B法):Rt=4.64分、m/z[M+H]+=658/660
b)中間体204の調製
撹拌した中間体203(0.50g、0.76mmol)、ヨウ化銅(0.06g、0.30mmol)、1,10−フェナントロリン(0.11g、0.608mmol)、炭酸セシウム(0.49g、1.52mmol)および2−メトキシエタノール(10.0ml、127mmol)の混合物をマイクロ波照射により100℃で0.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をDCM(10ml)で希釈し、トリフルオロ酢酸(5ml)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して残渣を精製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、EtOAcとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:0)、続いてアンモニアの2.0M濃度MeOH溶液とDCM(体積で0:1〜1:19)で溶出してさらに精製し、白色固体として所期の生成物(0.09g、30%)を得た。
LCMS(B法):Rt=2.28分、m/z[M+H]+=406/408
a)中間体205の調製
アルゴン雰囲気中、−78℃で撹拌した、−70℃未満の温度を維持しながら、n−ブチルリチウムの1.6M濃度ヘキサン溶液(3.2ml、5.12mmol)で処理した。1時間の撹拌後、混合物を1−フルオロ−2−プロパノン(0.36ml、5.00mmol)で処理し、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。水を加えて混合物を急冷し、水とジエチルエーテルの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、ジエチルエーテルとペンタンの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して残渣を精製し、無色の油として所期の生成物(0.91g、61%)を得た。
中間体206は、適切な出発物質を使用して実施例A37の反応手順にしたがって調製した(表21)。
a)中間体207の調製
次の条件で、キラル分取HPLCにより中間体206(1.40g、4.57mmol)を精製した:カラム、Diacel Chiralpak IC、250×20mm、5μm;移動相、ヘプタン中DCM(40%)、流量18ml/分;検出器、UV254nm。第1の溶出エナンチオマーは無色の油(0.45g、32%)として、第2の溶出エナンチオマー(中間体207)は無色の油(0.49g、35%)として単離された。
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量(例えば、ギ酸または酢酸)の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、1H NMRの積分により決定されたものであり、1H NMRの結果と共に報告されている。酸含有量が0.5当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
実施例B1.a
化合物1の調製
中間体4(0.07g、0.21mmol)、2−メチルブト−3−イン−2−オール(0.02g、0.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05g、0.04mmol)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、0.02mmol)、トリエチルアミン(0.24ml、1.43mmol)およびアセトニトリル(1.5ml)の混合物をマイクロ波照射により100°Cで15分間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOHとDCMの混合物(体積で1:19〜1:4)で溶出して残渣を精製し、その後Et2Oと共に粉砕し、淡黄色固体として所期の生成物(0.022g、31%)を得た。
LCMS(E法):Rt=1.69分、m/z[M+H]+=294
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.27(s,1H),8.73(d,J=1.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.45(d,J=2.9Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),1.52(s,6H).
第2のバッチを単離したところ、1.0当量のギ酸が存在した。
化合物97の調製
中間体100(0.35g、0.96mmol)、2−シクロプロピル−ブト−3−イン−2−オール(0.33g、2.96mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.22g、0.19mmol)、ヨウ化銅(I)(0.02g、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.95ml、6.82mmol)およびアセトニトリル(15ml)の混合物をマイクロ波照射により100℃で2時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して残渣を精製した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で1:19)で溶出してさらに精製し、淡黄色固体として所期の生成物(0.24g、62%)を得た。
LCMS(E法):Rt=2.62分、m/z[M+H]+=394
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=0.9Hz,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),6.01−5.93(m,1H),5.35(s,1H),5.11(t,J=7.5Hz,2H),5.00(t,J=6.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.39(m,4H).
a)化合物104の調製
中間体144(0.09g、0.23mmol)、2−シクロプロピル−ブト−3−イン−2−オール(0.07g、0.69mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05g、0.04mmol)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、0.02mmol)、トリエチルアミン(0.23ml、1.62mmol)およびアセトニトリル(3.0ml)の混合物をマイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で1:0〜1:19)で溶出して残渣を精製した。逆相分取HPLCにより、アセトニトリルと、0.1%水酸化アンモニウム含有水との混合物(20分かけて体積で1:19〜7:3)で溶出してさらに精製し、白色固体として所期の生成物(0.044g、43%)を得た。
LCMS(E法):Rt=2.25分、m/z[M+H]+=433
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37−5.29(m,2H),3.90−3.85(m,2H),3.63−3.58(m,2H),2.13−2.07(m,1H),1.54(s,3H),1.21−1.14(m,1H),0.61−0.48(m,2H),0.48−0.36(m,4H),0.34−0.30(m,2H).
化合物2〜96、98〜103、105〜110、123、126〜156、158〜160および162〜168は、実施例B1(B1.a、B1.b、B1.c)の反応手順にしたがって調製した(表22)。
a)化合物111の調製
脱ガスした、中間体14(0.06g、0.166mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−4−トリメチルシラニル−ブト−3−イン−2−オール(0.35g、1.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04g、0.033mmol)、ヨウ化銅(3.2mg、0.017mmol)、トリエチルアミン(0.17ml、1.20mmol)およびアセトニトリル(1.5ml)の混合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M濃度テトラヒドロフラン溶液(1.67ml、1.67mmol)で処理した。得られた混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ法により、MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して残渣を精製した。ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出してさらに精製し、所期の生成物(0.03g、50%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.99(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),4.83(s,1H),4.28(s,2H),1.68(s,3H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.49分、m/z[M+H]+=420
化合物157と161は、実施例B2の反応手順にしたがって調製した(表23)。化合物157は立体配置が不明な、エナンチオマーとして純粋の化合物である(SまたはRエナンチオマー)。
a)化合物112の調製
中間体152(0.17mmol)、2.0M水酸化リチウム水溶液(3ml)およびジオキサン(3ml)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。逆相分取HPLCにより、アセトニトリルと、0.1%ギ酸含有水との混合物(20分かけて体積で1:19〜1:1)で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物(0.02g、35%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.22(s,1H),8.74(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=0.9Hz,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),6.35(s,2H),5.44(s,1H),2.28(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.78分、m/z[M+H]+=308
a)化合物113の調製
アルゴン雰囲気中、周囲温度で、中間体150(0.04g、0.09mmol)、トリフルオロ酢酸(0.4ml)およびDCM(1.6ml)を2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、DCM、MeOHおよびアンモニアの2.0M濃度MeOH溶液の混合物(体積で1:1:0〜1:0:1)で溶出して残渣を精製し、その後、Et2Oオフホワイト色の固体として所期の生成物(0.03g、92%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.79(d,J=0.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.65(d,J=0.9Hz,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),7.12(d,J=5.5Hz,1H),5.64−5.58(m,1H),4.19−4.05(m,4H),1.62(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.55分、m/z[M+H]+=349
化合物114〜118、124および125は、実施例B4の反応手順にしたがって調製した(表24)。
a)化合物119および120の調製
次の条件で、キラル分取SFCにより化合物88(0.04g、0.09mmol)を精製した:カラム、Phenomenex Lux(登録商標)5u Cellulose−4、250×21.2mm、5μm;移動相、CO2(60%)、MeOh(40%);検出器、UV240nm。これにより、淡黄色固体として化合物119(第1溶出エナンチオマー;RまたはS)(0.01g、33%)および淡黄色固体として化合物120(第2溶出エナンチオマー;RまたはS)(0.01g、32%)を得た。
a)化合物121および122の調製
次の条件で、キラル分取SFCにより化合物97(0.20g、0.51mmol)を精製した:カラム、Phenomenex Lux(登録商標)5u Cellulose−4、250×21.2mm、5μm;移動相、CO2(45%)、イソプロピルアルコール(55%);検出器、UV240nm。これにより、淡黄色固体として化合物121(第1溶出エナンチオマー;RまたはS)(0.08g、41%)および淡黄色固体として化合物122(第2溶出エナンチオマー;RまたはS)(0.08g、42%)を得た。
LCMS
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析(LCMS)実験を行った。
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量(例えば、ギ酸または酢酸)の値は、実験的に得られたものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、1H NMRの積分により決定したものである。酸含有量が0.5当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.90(d,J=1.1Hz,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.96分、m/z[M+H]+=352
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.45(d,J=1.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.52(s,6H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.89分、m/z[M+H]+=366
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.30−12.10(br s,1H),8.73(d,J=1.1Hz,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),7.04−7.03(m,2H),5.47(s,1H),2.91(s,3H),1.50(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.89分、m/z[M+H]+=308
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.84(d,J=1.1Hz,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),3.96(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.78分、m/z[M+H]+=308
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=1.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.33(s,0.5H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.36−4.32(m,2H),3.86−3.81(m,1H),3.69−3.64(m,2H),3.49−3.47(m,1H),2.86−2.83(m,1H),1.93−1.88(m,1H),1.65−1.61(m,1H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.01分、m/z[M+H]+=378
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.47(d,J=1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),4.45(t,J=6.1Hz,2H),3.50(t,J=4.4Hz,4H),2.74(t,J=6.1Hz,2H),2.45−2.40(m,4H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.67分、m/z[M+H]+=407
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.52(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),5.00(t,J=5.0Hz,1H),4.46(t,J=5.0Hz,2H),3.81−3.75(m,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.29分、m/z[M+H]+=372/374
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.28(br s,1H),8.73(d,J=1.1Hz,1H),8.54(d,J=1.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.29(s,1H),1.01(s,4H).
LCMS(E法):Rt=1.64分、m/z[M+H]+=292
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(d,J=5.4Hz,1H),4.99−4.98(m,1H),4.64−4.63(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,6H),1.44(d,J=6.6Hz,3H).
LCMS(E法):Rt=1.06分、m/z[M+H]+=322
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,トリフルオロ酢酸)δ ppm:9.51(s,1H),9.39(s,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J=6.6Hz,1H),7.41(d,J=6.6Hz,1H),4.55(t,J=7.1Hz,2H),2.82(t,J=7.1Hz,2H),2.18−2.11(m,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.55分、m/z[M+H]+=351
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.89(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),5.01(t,J=5.2Hz,1H),4.39(t,J=5.2Hz,2H),3.79(q,J=5.2Hz,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.71分、m/z[M+H]+=338
第2のバッチを単離したところ、1.5当量のギ酸が存在した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.97(d,J=1.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.60(d,J=1.1Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.36(t,J=5.9Hz,1H),4.99−4.98(m,1H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),1.55(d,J=6.6Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=1.83分、m/z[M+H]+=308
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.39(s,1H),8.79(s,1H),8.63(d,J=2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,0.5H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.33分、m/z[M+H]+=328/330
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.52(d,J=0.9Hz,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),8.14(s,1.8H),7.08(d,J=5.4Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),5.02−4.93(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,6H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.07分、m/z[M+H]+=336
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.99(d,J=1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.46(d,J=1.1Hz,1H),8.28(s,1H),6.90(s,2H),5.47(s,1H),5.06−4.98(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,6H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.88分、m/z[M+H]+=370/372
第2のバッチを単離したところ、1.0当量のギ酸が存在した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(s,2H),5.04−5.03(m,1H),1.93(s,3H),1.56(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=3.19分、m/z[M+H]+=439/441
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1.5H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.46−5.20(br s,1H),4.98−4.97(m,1H),1.96−1.93(m,4H),1.78−1.72(m,4H),1.55(d,J=6.6Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=2.33分、m/z[M+H]+=362
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.62(s,1H),8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.28(s,1H),6.90(s,2H),5.32(s,1H),5.02−5.01(m,1H),1.96−1.93(m,4H),1.75−1.72(m,4H),1.57(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=3.17分、m/z[M+H]+=396/398
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=1.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J=1.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(s,0.2H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.90(s,2H),4.60(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H).
LCMS(E法):Rt=2.92分、m/z[M+H]+=455/457
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.26(s,1H),6.90(s,2H),6.28(s,1H),4.82(s,1H),4.31(s,2H),1.13(s,6H),1.01(s,4H).
LCMS(E法):Rt=2.53分、m/z[M+H]+=398/400
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.49(d,J=1.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.29(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.13(s,6H),1.01(s,4H).
LCMS(E法):Rt=1.85分、m/z[M+H]+=364
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.00(d,J=1.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J=1.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.89(s,2H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.93(s,3H),1.12(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.76分、m/z[M+H]+=469/471
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=1.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.27(s,1H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.51(s,6H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.54分、m/z[M+H]+=400/402
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.22(s,0.2H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),4.59(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.69分、m/z[M+H]+=386/388
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.92(d,J=1.1Hz,1H),8.51(d,J=1.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(s,0.2H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.53(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H).
LCMS(E法):Rt=2.20分、m/z[M+H]+=421
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,0.4H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.11−7.00(br s,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.90−4.74(br s,1H),4.26(s,2H),1.93(s,3H),1.12(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.13分、m/z[M+H]+=435
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.51(d,J=1.1Hz,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.65−4.66(m,4H),4.44(t,J=6.1Hz,2H),3.55−3.57(m,1H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.91分、m/z[M+H]+=364
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J=4.8Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.48(s,2H),6.05(s,1H),5.00(s,1H),4.24(s,2H),3.93−3.85(m,4H),2.32−2.18(m,2H),1.10(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.84分、m/z[M+H]+=394
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.60(d,J=1.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J=5.5Hz,1H),7.00−6.98(m,1H),5.35(s,2H),3.19(s,3H),2.96(s,3H),1.59(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.82分、m/z[M+H]+=379
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.93(d,J=1.0Hz,1H),8.54(d,J=1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1.5H),8.15(d,J=0.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.57(s,2H),4.54(t,J=5.0Hz,2H),3.74(t,J=5.0,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H).
LCMS(E法):Rt=2.11分、m/z[M+H]+=405
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.90(d,J=1.1Hz,1H),8.45(d,J=1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,0.5H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.33(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.23(s,3H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.26分、m/z[M+H]+=378
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=0.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),6.89(s,2H),5.29(s,1H),4.84(s,1H),4.32(s,2H),1.98−1.91(m,4H),1.79−1.68(m,4H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.84分、m/z[M+H]+=426/428
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.51(d,J=1.0Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.16(s,1.7H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),6.59(s,2H),5.33−5.26(m,1H),3.81(t,J=7.0Hz,2H),3.48(t,J=7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.56分、m/z[M+H]+=363
第2のバッチを遊離塩基として単離した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.16−5.12(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.72−1.64(m,4H),1.03(t,J=7.4Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=2.38分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:d 8.97(d,J=0.9Hz,1H),8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.71−7.68(m,2H),7.42−7.37(m,2H),7.32−7.26(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.21(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.77(s,3H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.56分、m/z[M+H]+=428
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=0.9Hz,1H),8.44(d,J=0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.28(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),2.57−2.53(m,1H),2.15−2.02(m,2H),1.97−1.68(m,4H),1.36(s,3H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.40分、m/z[M+H]+=406
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.87(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.15(s,1.5H),7.08(d,J=5.6Hz,1H),4.32(s,2H),2.07−2.02(m,2H),1.78−1.67(m,6H),1.67−1.58(m,1H),1.41−1.28(m,1H),1.25(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.36分、m/z[M+H]+=406
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J=4.9Hz,1.5H),7.08(d,J=5.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.84−3.72(m,2H),3.38(s,3H),2.11−2.05(m,2H),1.61(s,3H),1.25(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.05分、m/z[M+H]+=410
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.42(d,J=0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.25(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.86−1.78(m,1H),1.43(s,3H),1.13(s,6H),1.03(dd,J=6.8,15.7Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=2.32分、m/z[M+H]+=394
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.97(s,1H),8.63(d,J=3.2Hz,2H),8.51(s,1H),7.89(s,2H),5.48(s,1H),4.61(t,J=4.9Hz,2H),3.73(t,J=4.9Hz,2H),3.25(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.63分、m/z[M+H]+=377
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),8.13(s,0.5H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.88(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),2.48−2.40(m,2H),2.29−2.20(m,2H),1.87−1.79(m,2H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.04分、m/z[M+H]+=378
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.39(d,J=0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,0.6H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),6.50(s,2H),5.29(s,1H),4.77(s,1H),4.21(s,2H),1.69−1.61(m,2H),1.42(s,3H),1.08(s,6H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).
LCMS(E法):Rt=2.10分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.87(d,J=1.0Hz,1H),8.51−8.46(m,2H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.14(s,0.6H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.46(s,1H),4.40(t,J=7.1Hz,2H),3.27(t,J=6.2Hz,2H),3.21(s,3H),2.12−2.04(m,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.10分、m/z[M+H]+=366
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.40(s,1H),8.78(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.1Hz,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),8.24(d,J=4.0Hz,1H),8.16(s,0.9H),6.62(s,2H),5.47(s,1H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.19分、m/z[M+H]+=312
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.87(s,1H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),8.22(s,0.8H),7.98(s,1H),6.79(d,J=5.2Hz,1H),6.54(s,2H),5.44(s,1H),4.77(s,1H),4.26(s,2H),2.75(s,3H),1.49(s,6H),1.17(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.94分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.53(s,2H),5.80(s,1H),4.81(dd,J=5.5,15.4Hz,3H),4.26(s,2H),4.15(dd,J=5.5,7.4Hz,2H),1.49(s,3H),1.40(s,3H),1.12(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.04分、m/z[M+H]+=422
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.29(s,1H),8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,2H),7.12−7.06(m,1H),7.03(d,J=5.3Hz,1H),5.47(s,1H),3.35−3.17(m,2H),1.50(s,6H),1.22(t,J=6.7Hz,3H).
LCMS(E法):Rt=2.10分、m/z[M+H]+=322
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.89(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.88−7.82(m,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.47(s,1H),4.57(t,J=6.6Hz,2H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.50(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.82分、m/z[M+H]+=379
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.47−8.45(m,2H),8.18−8.16(m,2H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.55(t,J=6.7Hz,2H),2.96(t,J=6.7Hz,2H),2.89(s,3H),2.79(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.96分、m/z[M+H]+=393
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.86(d,J=1.0Hz,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),6.99(d,J=5.4Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),4.55(s,1H),4.41(dd,J=5.7,10.5Hz,2H),1.98−1.92(m,2H),1.52(s,6H),1.18(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.04分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.82(s,1H),11.23(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J=5.2Hz,1H),6.86(s,2H),5.48(s,1H),3.63−3.53(m,4H),3.28(s,3H),1.49(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.28分、m/z[M+H]+=395
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=1.0Hz,1H),8.44(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),6.97(d,J=5.4Hz,1H),6.54(s,2H),5.37(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.75(dd,J=6.3,13.6Hz,1H),1.57−1.50(m,4H),1.13(s,6H),0.99−0.90(m,1H),0.51−0.45(m,2H),0.20−0.15(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.33分、m/z[M+H]+=406
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.60(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),8.25(d,J=3.9Hz,1H),6.64(s,2H),5.47(s,1H),4.59(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.46分、m/z[M+H]+=370
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.18−8.16(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.26(d,J=7.3Hz,2H),3.86−3.79(m,2H),3.27−3.18(m,2H),2.17−2.08(m,1H),1.52(s,6H),1.43−1.29(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.07分、m/z[M+H]+=392
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.53−8.50(m,2H),8.28(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.66(s,2H),5.73(s,2H),5.55−5.49(m,1H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.99分、m/z[M+H]+=333
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(s,1H),8.50(d,J=5.1Hz,2H),8.20(d,J=5.4Hz,1H),8.15(s,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.60(s,2H),5.49(s,1H),4.69(t,J=6.5Hz,2H),3.19(t,J=6.5Hz,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.87分、m/z[M+H]+=347
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),7.36(s,1H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),2.97−2.92(m,3H),1.49(s,6H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.90分、m/z[M+H]+=414/416
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.59−8.56(m,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.93−7.80(m,2H),7.35−7.31(m,1H),6.97(d,J=5.4Hz,1H),6.55(s,2H),6.34(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.91(s,2.6H),1.86(s,3H),1.12(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.95分、m/z[M+H]+=429
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=0.9Hz,1H),8.62(d,J=4.3Hz,2H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),5.47−5.45(m,1H),4.87(s,1H),4.33(s,2H),1.52(s,6H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.42分、m/z[M+H]+=391
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.30(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=1.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.21−8.19(m,1.5H),8.02(s,1H),7.49(s,2H),5.48(s,1H),1.50(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.54分、m/z[M+H]+=362
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=0.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(s,0.6H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),6.51(s,2H),5.29(s,1H),4.76(s,1H),4.30(s,2H),4.21(s,2H),1.08(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.62分、m/z[M+H]+=338
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.97(d,J=0.9Hz,1H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=5.4Hz,1H),6.98(d,J=5.4Hz,1H),6.57(s,2H),6.18(s,1H),4.83(s,1H),4.26(s,2H),3.40(s,3H),2.91(s,3H),1.68(s,3H),1.12(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.95分、m/z[M+H]+=423
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.99(s,1H),8.60(d,J=0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(d,J=3.9Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.52(s,6H),1.12(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.34分、m/z[M+H]+=384
第2のバッチを単離したところ、1.0当量のギ酸が存在した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.17(s,0.5H),7.15(d,J=5.3Hz,1H),6.61(s,2H),5.99−5.92(m,1H),5.49(s,1H),5.11〜4.98(m,4H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.87分、m/z[M+H]+=350
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.07(d,J=0.9Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(s,0.6H),8.18−8.15(m,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.48(s,1H),5.18(s,1H),3.84(s,2H),1.70(s,6H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.93分、m/z[M+H]+=366
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.60(s,2H),5.49(s,1H),4.80(t,J=6.9Hz,2H),3.83(t,J=6.9Hz,2H),3.00(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.81分、m/z[M+H]+=400
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J=5.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),5.49(s,1H),4.80(s,1H),4.25(s,2H),2.92(s,3H),1.50(s,6H),1.13(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.06分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.27−9.21(m,1H),8.93(d,J=1.0Hz,1H),8.38(d,J=1.0Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),6.75(d,J=5.2Hz,1H),6.65(s,2H),5.48(s,1H),3.87(s,3H),3.52−3.49(m,4H),3.28(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.96分、m/z[M+H]+=409
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.49(s,1H),5.39−5.31(m,1H),3.80−3.75(m,2H),3.51−3.46(m,2H),2.37(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.82分、m/z[M+H]+=381
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.99(d,J=1.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=1.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(s,2H),5.46(s,1H),4.34(d,J=7.3Hz,2H),3.85−3.79(m,2H),3.26−3.17(m,2H),2.12−2.03(m,1H),1.50(s,6H),1.43−1.20(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.98分、m/z[M+H]+=460
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(s,1H),8.56(s,1H),8.20(d,J=0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.49(s,2H),5.48(s,1H),4.82(s,1H),4.31(s,2H),1.50(s,6H),1.11(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.75分、m/z[M+H]+=434
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.1Hz,1H),8.28(d,J=2.6Hz,1H),8.20(d,J=3.7Hz,1H),6.59(s,2H),5.45(s,1H),4.28(d,J=7.3Hz,2H),3.80−3.74(m,2H),3.21−3.12(m,2H),2.11−2.03(m,1H),1.47(s,6H),1.33−1.24(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.57分、m/z[M+H]+=410
第2のバッチを単離したところ、1.3当量のギ酸が存在した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.63(d,J=0.9Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.69(s,2H),6.02−5.93(m,1H),5.50(s,1H),5.11(t,J=7.4Hz,2H),5.00(t,J=6.6Hz,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.32分、m/z[M+H]+=368
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:d 9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.48−8.46(m,2H),6.83(s,2H),5.50(s,1H),4.36(d,J=7.3Hz,2H),3.82(dd,J=2.5,11.3Hz,2H),3.27−3.18(m,2H),2.15−2.06(m,1H),1.52(s,6H),1.42−1.23(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.68分、m/z[M+H]+=417
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.6Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.46(t,J=6.8Hz,2H),3.28−3.23(m,2H),3.21(s,3H),2.10−2.02(m,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.57分、m/z[M+H]+=384
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=0.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.54(d,J=1.0Hz,1H),8.17−8.15(m,2.7H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.48(s,1H),4.64−4.54(m,1H),2.94(d,J=11.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.24−1.99(m,6H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.56分、m/z[M+H]+=391
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.97(d,J=1.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),7.10(d,J=5.4Hz,1H),6.55(s,2H),5.48(s,1H),4.63−4.54(m,1H),2.95(d,J=11.5Hz,2H),2.86−2.76(m,1H),2.46−2.38(m,2H),2.08−2.00(m,4H),1.52(s,6H),1.03(d,J=6.6Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=1.67分、m/z[M+H]+=419
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.17−8.14(m,2H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.48(s,1H),4.69−4.59(m,1H),3.14−3.05(m,2H),2.51−2.49(m,2H),2.32−2.24(m,2H),2.14−2.01(m,4H),1.52(s,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(E法):Rt=1.59分、m/z[M+H]+=405
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.93(d,J=0.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.52(d,J=0.9Hz,1H),8.19(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.13(d,J=5.4Hz,1H),6.59(s,2H),5.49(s,1H),5.28−5.23(m,1H),3.84−3.78(m,2H),3.45−3.38(m,2H),2.51−2.50(m,1H),1.51(s,6H),0.94(d,J=6.2Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=1.61分、m/z[M+H]+=391
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.86(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),6.91(s,1H),6.46(s,2H),5.48(s,1H),4.39(t,J=6.9Hz,2H),3.29−3.23(m,2H),3.21(s,3H),2.25(s,3H),2.12−2.03(m,2H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.11分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.20−8.19(m,2H),8.09(s,1H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),4.30(d,J=7.4Hz,2H),3.86−3.79(m,2H),3.27−3.17(m,2H),2.28(s,3H),2.17−2.09(m,1H),1.51(s,6H),1.40−1.30(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.16分、m/z[M+H]+=406
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:d 8.87(s,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.18−8.17(m,2H),8.09(s,1H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),4.44(t,J=6.9Hz,2H),3.30−3.24(m,2H),3.21(s,3H),2.29(s,3H),2.12−2.03(m,2H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.16分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:d 8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.46(s,1H),4.51(t,J=7.3Hz,2H),3.39−3.33(m,2H),3.24(s,3H),2.84(s,3H),2.08−2.00(m,2H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.98分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.9Hz,1H),8.16(s,1.2H),6.64(s,2H),5.50(s,1H),4.73−4.65(m,1H),3.09(d,J=11.6Hz,2H),2.49−2.45(m,2H),2.32−2.22(m,2H),2.14−2.04(m,4H),1.52(s,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(E法):Rt=1.91分、m/z[M+H]+=423
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.54(s,1H),8.25−8.21(m,2H),6.62(s,2H),5.48(s,1H),4.60−4.54(m,2H),3.41−3.26(m,2H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),2.07−1.99(m,2H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.55分、m/z[M+H]+=398
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=3.9Hz,1H),6.65(s,2H),5.34(s,1H),4.46(t,J=6.9Hz,2H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.10−2.01(m,2H),1.99−1.92(m,4H),1.79−1.68(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.86分、m/z[M+H]+=410
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=2.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J=5.7Hz,2H),2.17−2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33−1.24(m,1H),0.80−0.50(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.87分、m/z[M+H]+=410
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.64(d,J=0.8Hz,1H),8.34−8.31(m,2H),7.15(s,1H),5.36(s,1H),4.47(t,J=6.8Hz,2H),3.25(t,J=5.9Hz,2H),3.21(s,3H),2.90(d,J=4.4Hz,3H),2.11−2.02(m,2H),1.92(dd,J=2.6,4.3Hz,4H),1.79−1.68(m,4H).
LCMS(E法):Rt=3.26分、m/z[M+H]+=424
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.34−8.31(m,2H),7.15(s,1H),5.49(s,1H),4.47(t,J=6.9Hz,2H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.90(d,J=4.4Hz,3H),2.10−2.02(m,2H),1.50(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.97分、m/z[M+H]+=398
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:d 8.79(d,J=0.9Hz,1H),8.72(d,J=0.9Hz,1H),8.14(d,J=3.6Hz,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.10(s,2H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.26(t,J=5.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.17−2.08(m,2H),2.02(s,3H).
LCMS(E法):Rt=2.95分、m/z[M+H]+=451
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.70(s,1H),8.36(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.72(s,2H),5.54(s,1H),4.69(t,J=7.1Hz,2H),3.35−3.32(m,2H),3.22(s,3H),2.11−2.03(m,2H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=3.83分、m/z[M+H]+=418/420
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.50(s,1H),8.25−8.22(m,2H),6.62(s,2H),5.31(s,1H),4.71(t,J=7.1Hz,2H),3.35−3.33(m,2H),3.23(s,3H),2.66−2.58(m,1H),2.16−2.06(m,2H),1.97−1.90(m,4H),1.78−1.67(m,4H),1.20−1.13(m,2H),1.06−0.99(m,2H).
LCMS(E法):Rt=3.32分、m/z[M+H]+=450
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.53(d,J=2.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J=3.8Hz,1H),6.67(s,2H),6.38−6.30(m,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J=7.3Hz,2H),4.97(t,J=6.5Hz,2H),2.45−2.39(m,1H),1.97−1.91(m,4H),1.78−1.67(m,4H),1.15−1.02(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.97分、m/z[M+H]+=434
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.82(d,J=1.0Hz,1H),8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.16(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.44(t,J=6.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.70−2.62(m,2H),2.44−2.35(m,2H),2.19−2.13(m,2H),2.01−1.88(m,2H),1.27(s,1H).
LCMS(E法):Rt=2.72分、m/z[M+H]+=396
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.06(d,J=1.0Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.70(dd,J=1.0,2.5Hz,1H),7.55(t,J=51.6Hz,1H),6.77(s,2H),5.38(s,1H),4.59(t,J=7.6Hz,2H),3.41(t,J=5.9Hz,2H),3.24(s,3H),2.12−2.03(m,2H),1.51(s,3H),1.19−1.12(m,1H),0.57−0.35(m,4H).
LCMS(E法):Rt=3.68分、m/z[M+H]+=460
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J=3.8Hz,1H),6.66(s,2H),6.38−6.30(m,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J=7.2Hz,2H),4.98(t,J=6.5Hz,2H),2.45−2.37(m,1H),1.53(s,3H),1.20−1.03(m,5H),0.59−0.48(m,2H),0.47−0.35(m,2H).
LCMS(E法):Rt=3.04分、m/z[M+H]+=434
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,J=1.0Hz,1H),7.54(s,2H),5.40−5.31(m,2H),3.80(t,J=7.7Hz,2H),3.45−3.37(m,2H),2.37(s,3H),1.52(s,3H),1.19−1.11(m,1H),0.57−0.37(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.46分、m/z[M+H]+=457
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.02(d,J=1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J=1.0Hz,1H),7.55(s,2H),6.03−5.95(m,1H),5.34(s,1H),5.13(t,J=7.5Hz,2H),4.94−4.89(m,2H),1.52(s,3H),1.20−1.12(m,1H),0.57−0.37(m,4H).
LCMS(E法):Rt=3.07分、m/z[M+H]+=444
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.33(s,1H),4.43(s,2H),3.16(s,3H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),1.11(s,6H),0.60−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=3.12分、m/z[M+H]+=424
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.75−5.68(m,1H),5.32(s,1H),3.76(t,J=7.6Hz,2H),3.54−3.49(m,2H),2.47−2.43(m,1H),2.35(s,3H),1.53(s,3H),1.19−1.09(m,3H),1.06−1.00(m,2H),0.58−0.37(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.29分、m/z[M+H]+=447
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.35(d,J=3.5Hz,1H),6.78(s,2H),5.38(s,1H),3.07(s,6H),1.55(s,3H),1.23−1.14(m,1H),0.60−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=3.04分、m/z[M+H]+=409
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=2.6Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),8.14(s,1H),6.62(s,2H),5.33(s,1H),4.45(t,J=6.5Hz,2H),3.52(t,J=4.5Hz,4H),2.30−2.23(m,4H),2.21(t,J=6.5Hz,2H),2.04−1.94(m,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.62−0.49(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.14分、m/z[M+H]+=465
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.16(s,1H),6.62(s,2H),5.39−5.38(m,1H),4.72−4.62(m,1H),3.05(d,J=11.4Hz,2H),2.45(q,J=7.2Hz,2H),2.23−2.03(m,6H),1.54(s,3H),1.22−1.14(m,1H),1.05(t,J=7.1Hz,3H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.16分、m/z[M+H]+=449
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.10(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.42−5.35(m,1H),5.33(s,1H),3.13−3.01(m,2H),2.68−2.52(m,2H),2.36(s,3H),2.27(q,J=8.5Hz,1H),2.04−1.94(m,1H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.12分、m/z[M+H]+=421
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.17(s,0.7H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70−4.60(m,1H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.06(d,J=12.0Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.34−2.24(m,2H),2.11−2.00(m,4H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.22分、m/z[M+H]+=479
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.1Hz,1H),8.56(d,J=1.1Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=3.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),6.62(s,2H),5.48(s,2H),5.33(s,1H),3.77(s,3H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.67分、m/z[M+H]+=432
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.69(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.73−5.65(m,1H),5.27(t,J=7.5Hz,2H),5.11−5.03(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.61分、m/z[M+H]+=402
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.21(d,J=7.1Hz,2H),2.88(d,J=12.0Hz,2H),2.40−2.31(m,2H),1.96−1.88(m,1H),1.52(s,6H),1.39(d,J=10.5Hz,2H),1.19−1.06(m,2H).
LCMS(E法):Rt=1.60分、m/z[M+H]+=391
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.51(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.62(s,2H),5.75(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.29−3.26(m,2H),3.23(s,3H),2.82−2.71(m,2H),2.08−1.88(m,2H),1.74−1.57(m,3H),1.48(s,3H).
LCMS(E法):Rt=1.61分、m/z[M+H]+=421
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8.03(s,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.50(s,1H),4.52(t,J=5.8Hz,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),3.75(s,2H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.79分、m/z[M+H]+=420
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.50−8.49(m,2H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.37(t,J=7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),2.16−2.06(m,2H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.85分、m/z[M+H]+=434
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,トリフルオロ酢酸)δ ppm:9.64(s,1H),9.00(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),5.30−5.21(m,1H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),2.84(t,J=7.4Hz,2H),1.87−1.77(m,2H),1.66(d,J=6.7Hz,6H),1.59(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.70分、m/z[M+H]+=393
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.18−2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33−1.25(m,1H),0.80−0.51(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.83分、m/z[M+H]+=410
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.17−2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33−1.25(m,1H),0.80−0.50(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.83分、m/z[M+H]+=410
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.73−5.65(m,1H),5.28(t,J=7.5Hz,2H),5.10(t,J=6.6Hz,2H),5.04(s,2H),2.21(s,1H),1.74(s,3H),1.34−1.26(m,1H),0.80−0.52(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.62分、m/z[M+H]+=394
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.91(s,1H),8.69(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.73−5.65(m,1H),5.28(t,J=7.5Hz,2H),5.11−5.07(m,2H),5.04(s,2H),2.26(s,1H),1.74(s,3H),1.34−1.26(m,1H),0.80−0.52(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.62分、m/z[M+H]+=394
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.19−8.16(m,2.8H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.52(t,J=4.9Hz,2H),3.75(t,J=5.2Hz,4H),3.23(s,3H),2.68−2.57(m,2H),2.26(s,3H),1.99−1.90(m,2H),1.87−1.77(m,2H).
LCMS(E法):Rt=1.55分、m/z[M+H]+=407
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,トリフルオロ酢酸)δ ppm:9.58(s,1H),9.43(s,1H),9.09(s,1H),8.43(d,J=6.8Hz,1H),7.54(d,J=6.8Hz,1H),4.75(t,J=4.8Hz,2H),4.14−3.99(m,4H),3.81(t,J=4.8Hz,2H),3.25(s,3H),3.22−3.12(m,1H),1.50(s,3H).
LCMS(E法):Rt=1.59分、m/z[M+H]+=393
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J=5.5Hz,1H),7.01(d,J=5.5Hz,1H),4.51(t,J=4.9Hz,2H),3.97−3.94(m,2H),3.80−3.73(m,4H)3.23(s,3H).
LCMS(E法):Rt=1.55分、m/z[M+H]+=365
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.17(s,0.7H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70−4.60(m,1H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.06(d,J=12.0Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.34−2.24(m,2H),2.11−2.00(m,4H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.22分、m/z[M+H]+=479
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.97(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H),8.27(d,J=3.8Hz,1H),6.65(s,2H),5.35(s,1H),4.59−4.42(m,2H),3.85−3.77(m,2H),3.47−3.38(m,1H),2.94(d,J=10.8Hz,1H),2.69−2.63(m,1H),2.36−2.30(m,2H),2.01−1.92(m,1H),1.75(t,J=10.5Hz,1H),1.56(s,3H),1.23−1.15(m,1H),1.01(t,J=7.1Hz,3H),0.62−0.40(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.17分、m/z[M+H]+=465
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.36(s,1H),5.13−5.06(m,1H),3.79(dd,J=7.5,10.4Hz,1H),3.69(dd,J=4.2,10.4Hz,1H),3.21(s,3H),1.56−1.53(m,6H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.92分、m/z[M+H]+=410
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.34(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.32(s,1H),4.64(s,2H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),1.53(s,3H),1.22(s,3H),1.20−1.12(m,1H),0.59−0.37(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.78分、m/z[M+H]+=422
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),8.26(d,J=4.0Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.56(dd,J=3.2,14.4Hz,1H),4.41(dd,J=7.6,14.4Hz,1H),4.25−4.17(m,1H),3.78−3.71(m,1H),3.66−3.59(m,1H),2.07−1.97(m,1H),1.82−1.73(m,2H),1.55(s,4H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.89分、m/z[M+H]+=422
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.27(d,J=4.0Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),6.66(s,2H),5.57−5.50(m,1H),5.36(s,1H),4.16−4.09(m,2H),3.98(dd,J=5.7,10.1Hz,1H),3.88−3.80(m,1H),2.65−2.55(m,1H),2.25−2.15(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.73分、m/z[M+H]+=408
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.42(s,1H),8.79(d,J=1.1Hz,1H),8.57(d,J=1.1Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.62(s,2H),5.33(s,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.39分、m/z[M+H]+=338
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.56(d,J=1.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),6.16−6.09(m,1H),5.34(s,1H),5.09(t,J=7.3Hz,2H),4.94(t,J=6.5Hz,2H),2.79(s,3H),1.53(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.58−0.37(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.52分、m/z[M+H]+=408
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J=3.5Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.47(t,J=5.7Hz,2H),3.61(t,J=5.8Hz,2H),3.14−3.09(m,2H),2.81(d,J=8.2Hz,2H),2.78(s,3H),1.73(s,3H),1.34−1.25(m,1H),0.80−0.51(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.56分、m/z[M+H]+=464
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.02(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37−5.31(m,2H),3.78(t,J=7.7Hz,2H),3.52−3.46(m,2H),2.38(s,3H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.09分、m/z[M+H]+=407
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.1Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.40−5.30(m,2H),3.77(t,J=7.7Hz,2H),3.48−3.41(m,2H),2.59−2.52(m,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.95(t,J=7.1Hz,3H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.16分、m/z[M+H]+=421
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.92(d,J=0.9Hz,1H),8.72(d,J=0.9Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.72−5.65(m,1H),5.28(t,J=7.5Hz,2H),5.08(dd,J=6.0,7.4Hz,4H),4.71〜4.48(m,2H),2.88(s,1H),1.35−1.27(m,1H),0.90−0.83(m,1H),0.77−0.59(m,3H).
LCMS(E法):Rt=2.71分、m/z[M+H]+=412
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J=3.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.85−4.77(m,1H),3.28(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),2.99(d,J=10.8Hz,1H),2.65−2.53(m,3H),2.38−2.30(m,1H),2.23(d,J=9.0Hz,1H),1.99−1.89(m,3H),1.73(s,3H),1.33−1.24(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.79−0.50(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.37分、m/z[M+H]+=449
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.05(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.41−5.32(m,2H),3.76(t,J=7.6Hz,2H),3.58−3.42(m,2H),2.48−2.47(m,2H),1.55(s,3H),1.40−1.33(m,2H),1.22−1.13(m,1H),0.90(t,J=7.4Hz,3H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.26分、m/z[M+H]+=435
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.39−5.31(m,2H),3.83(t,J=7.5Hz,2H),3.48(dd,J=5.8,7.6Hz,2H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.22−1.13(m,1H),0.83−0.76(m,1H),0.58−0.39(m,6H),0.17−011(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.41分、m/z[M+H]+=447
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.13(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.41−5.35(m,1H),5.34(s,1H),3.18−3.11(m,2H),2.68−2.55(m,4H),2.33−2.25(m,1H),2.02−1.91(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),0.60−0.39(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.24分、m/z[M+H]+=435
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.06(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.8Hz,1H),6.66(s,2H),5.34(s,1H),5.33−5.27(m,1H),3.74(t,J=7.6Hz,2H),3.44−3.39(m,2H),2.91−2.85(m,1H),1.72−1.62(m,2H),1.60−1.47(m,7H),1.44−1.36(m,2H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.49分、m/z[M+H]+=461
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.36(d,J=1.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),6.71(s,2H),5.33(s,1H),5.06−4.95(m,1H),4.28(s,2H),3.37(s,3H),1.57−1.53(m,9H),1.20−1.12(m,1H),0.59−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.68分、m/z[M+H]+=406
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),6.72(s,2H),5.47(s,1H),5.05−4.96(m,1H),4.29(s,2H),3.37(s,3H),1.56(d,J=6.8Hz,6H),1.51(s,6H).
LCMS(E法):Rt=2.42分、m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:d 9.06(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.48(tt,J=6.4,6.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.02(t,J=7.7Hz,2H),3.79−3.74(m,2H),3.44(q,J=10.1Hz,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.60−0.38(m,4H).
LCMS(E法):Rt=3.41分、m/z[M+H]+=475
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.07(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.65(s,2H),5.33(s,2H),3.76(t,J=7.6Hz,2H),3.48−3.43(m,2H),2.47−2.44(m,2H),1.93−1.80(m,1H),1.75−1.65(m,2H),1.59−1.44(m,7H),1.25−1.12(m,3H),0.59−0.37(m,4H).
LCMS(E法):Rt=2.73分、m/z[M+H]+=475
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.88−7.82(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.35(t,J=6.9Hz,2H),3.07(q,J=6.3Hz,2H),2.07(t,J=7.5Hz,2H),2.02−1.93(m,2H),1.52(s,6H),1.51−1.42(m,2H),1.29−1.22(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
LCMS(E法):Rt=2.32分、m/z[M+H]+=435
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,0.6H),7.95−7.89(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48−5.48(m,1H),4.36(t,J=6.9Hz,2H),3.05(q,J=6.4Hz,2H),2.02−1.92(m,2H),1.81(s,3H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.81分、m/z[M+H]+=393
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.68(d,J=1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(s,0.5H),8.11(s,1H),6.16(s,2H),5.32−5.32(m,1H),5.05−4.94(m,1H),3.90(s,3H),1.57(s,3H),1.55(d,J=1.7Hz,6H),1.22−1.14(m,1H),0.62−0.48(m,2H),0.47−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.61分、m/z[M+H]+=392
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.64(s,2H),6.43(s,1H),5.09−5.00(m,1H),3.42−3.36(m,3H),2.82(s,2H),2.55−2.52(m,1H),2.26−2.17(m,1H),1.57(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS(E法):Rt=2.58分、m/z[M+H]+=409
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.12(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=0.9Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),5.43−5.36(m,1H),4.65(t,J=4.9Hz,1H),4.54(t,J=4.9Hz,1H),3.23−3.16(m,2H),2.95−2.74(m,3H),2.56−2.53(m,1H),2.47−2.38(m,1H),2.03−1.93(m,1H),1.52(s,6H).
LCMS(E法):Rt=1.98分、m/z[M+H]+=427
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.10(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.43−5.38(m,1H),5.34(s,1H),3.23−3.18(m,2H),2.81−2.67(m,3H),2.62−2.52(m,3H),2.38−2.29(m,1H),2.03−1.92(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.62−0.49(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.11分、m/z[M+H]+=503
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.12(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.43−5.36(m,1H),5.34(s,1H),4.66(t,J=4.9Hz,1H),4.54(t,J=4.9Hz,1H),3.24−3.16(m,2H),2.93−2.76(m,3H),2.60−2.52(m,1H),2.43(q,J=8.5Hz,1H),2.03−1.93(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.62−0.49(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.24分、m/z[M+H]+=453
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.94(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.2Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.68(s,2H),5.73−5.64(m,1H),5.35(s,1H),4.70(t,J=8.8Hz,1H),4.64−4.59(m,1H),4.44(t,J=9.4Hz,1H),4.28−4.22(m,1H),1.88(s,3H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.48(m,2H),0.48−0.37(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.53分、m/z[M+H]+=435
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.39−5.33(m,2H),3.83(t,J=7.7Hz,2H),3.55−3.49(m,2H),3.38(t,J=5.7Hz,2H),3.26(s,3H),2.72(t,J=5.7Hz,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.48(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.27分、m/z[M+H]+=451
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37−5.34(m,2H),3.77(t,J=7.3Hz,2H),3.48−3.42(m,2H),3.38(t,J=6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.60−2.54(m,2H),1.61−1.54(m,5H),1.22−1.14(m,1H),0.62−0.49(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.32分、m/z[M+H]+=465
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=0.9Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.6Hz,1H),6.66(s,2H),5.37−5.29(m,2H),3.87(t,J=7.6Hz,2H),3.62−3.57(m,2H),2.13−2.06(m,1H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.61−0.48(m,2H),0.47−0.34(m,4H),0.34−0.28(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.28分、m/z[M+H]+=433
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.41−5.32(m,2H),3.83(t,J=7.6Hz,2H),3.54−3.50(m,2H),3.47−3.38(m,4H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),0.61−0.48(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.42分、m/z[M+H]+=465
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.34(s,1H),5.32−5.24(m,1H),3.78(t,J=7.6Hz,2H),3.44−3.39(m,2H),2.48−2.43(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.13(m,1H),0.93(d,J=6.3Hz,6H),0.55(d,J=50.2Hz,2H),0.42(d,J=39.5Hz,2H).
LCMS(E法):Rt=2.25分、m/z[M+H]+=435
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.47(s,1H),5.38−5.29(m,1H),3.87(t,J=7.7Hz,2H),3.62−3.57(m,2H),2.13−2.07(m,1H),0.44−0.38(m,2H),0.34−0.30(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.05分、m/z[M+H]+=413
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.68(s,2H),5.95(s,1H),5.38−5.30(m,1H),4.48−4.42(m,1H),4.36−4.30(m,1H),3.90−3.85(m,2H),3.63−3.58(m,2H),2.14−2.08(m,1H),1.52(d,J=1.9Hz,3H),0.44−0.38(m,2H),0.34−0.30(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.04分、m/z[M+H]+=425
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.35(s,1H),5.34−5.27(m,1H),3.84(t,J=7.5Hz,2H),3.52−3.46(m,2H),3.30−3.28(m,1H),3.26(s,3H),3.15(dd,J=5.4,9.6Hz,1H),2.66−2.59(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.62−0.48(m,2H),0.48−0.37(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.35分、m/z[M+H]+=465
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70−4.62(m,2H),4.52(t,J=4.8Hz,1H),3.10−3.03(m,2H),2.76(t,J=4.8Hz,1H),2.68(t,J=5.0Hz,1H),2.40−2.30(m,2H),2.14−2.01(m,4H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.49(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.19分、m/z[M+H]+=467
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.15(d,J=5.4Hz,1H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.34(s,1H),4.70−4.60(m,1H),3.09(d,J=11.4Hz,2H),2.48−2.43(m,1H),2.06−1.97(m,4H),1.76−1.69(m,1H),1.54(s,3H),1.22−1.13(m,1H),0.61−0.37(m,7H),0.36−0.32(m,2H).
LCMS(E法):Rt=1.89分、m/z[M+H]+=443
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.32(d,J=2.1Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70−4.60(m,1H),3.18−3.11(m,2H),2.29−2.19(m,4H),2.13−2.06(m,4H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.92−0.84(m,1H),0.59−0.38(m,6H),0.14−0.08(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.32分、m/z[M+H]+=475
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.1Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.49(s,1H),5.37−5.29(m,1H),3.87(t,J=7.7Hz,2H),3.62−3.57(m,2H),2.13−2.07(m,1H),1.52(s,6H),0.44−0.38(m,2H),0.34−0.30(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.00分、m/z[M+H]+=407
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.64(s,2H),5.34(s,1H),4.73−4.63(m,1H),3.06(d,J=11.5Hz,2H),2.68−2.54(m,4H),2.34−2.23(m,2H),2.11−2.03(m,4H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.48(m,2H),0.48−0.37(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.42分、m/z[M+H]+=517
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=0.9Hz,1H),8.71−8.69(m,2H),8.12(s,1H),6.22(s,2H),5.33(s,1H),5.04−4.96(m,1H),4.20−4.17(m,2H),3.78−3.74(m,2H),3.39(s,3H),1.55(s,6H),1.53(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.62−0.49(m,2H),0.47−0.36(m,2H).
LCMS(E法):Rt=2.73分、m/z[M+H]+=436
生物学的アッセイA
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性の阻害
アッセイ緩衝液は、1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)でコーティングされ、非特異的なタンパク質の結合を防ぐよう牛血清アルブミンでブロックされた、384ウェルMesoscale高結合プレート中で行った。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。インキュベーションは、化合物(コントロールおよびブランクのウェルでは1%DMSO)、25μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および10nM NIK/MAP3K14置換酵素から構成され、緩ブランクのウェルには緩衝液を入れた。インキュベーションは、25℃で1時間行い、その後、洗浄し、ウサギanti−phospho−MBPおよびanti−rabbit Ig Sulfotag抗体で順次インキュベーションを行い、結合したSulfotagをMesoscale Discoveryで読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性の阻害(AlphaScreen(登録商標))
AlphaScreen(登録商標)(αスクリーン)フォーマット(Perkin Elmer)を使用して、NIK/MAP3K14の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。アッセイ緩衝液は、1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、384ウェルAlphaplates(Perkin Elmer)中で行った。インキュベーションは、化合物、25マイクロMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および0.2nM NIK/MAP3K14から構成された。インキュベーションは、GST−タグ付きNIK/MAP3K14酵素の添加により開始させ、25℃で1時間行ない、anti−phospho−IKK Ser176/180抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインA受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer)を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
L363細胞中のP−IKKαに対する化合物の効果
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。GlutaMaxおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、ヒトL363細胞(ATCC)を培養した細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、型通りの方法で1ml当たり0.2x106細胞〜1ml当たり1x106細胞の密度に維持した。細胞は週に2回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、ウェル当たり75μlの体積の培養液および25μlの1μg/ml濃度組み換えヒトB−細胞活性化因子BAFF/BlYS/TNFSF13Bの1ml当たり2x106個の割合で、96ウェルプレート(Nunc 167008)に播いた。播いた細胞を、37℃、加湿した5%CO2雰囲気で24時間インキュベートした。薬剤および/または溶媒(20μl)を加えて最終体積を120μlにした。2時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、30μlの5x溶解緩衝液を加え、続いてプレート振盪機により4℃で10分間振盪することにより細胞の溶解を行った。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を4℃で20分間、800xgで遠心分離し、P−IKKα値について、anti−rabbit抗体コーティングMesoscaleプレート中で行ったサンドイッチ方式免疫アッセイにより溶解液を評価した。実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、8点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して化合物を試験した。各試験で、コントロール(MG132およびBAFFを含むが、試験用薬剤は含まない)およびブランクのインキュベーション(MG132、BAFFおよび10μM ADS125117を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度)も並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランクのインキュベーション値を減じた。IC50を決定するために、コントロールのP−IKKα値の%阻害対Log10化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
LP−1、L−363およびJJN−3細胞に対する抗増殖活性の決定
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のDMSO濃度は0.3%(体積/体積)であった。CellTiter−Glo細胞生存率アッセイキット(Promega)を使用して生存率を評価した。2mM L−グルタミンおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、LP−1、L−363およびJJN−3細胞(DSMZ)を培養した。細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、型通りの方法で懸濁細胞として維持した。細胞は週に2回、0.2x106/mlの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理96ウェルプレート(Perkin Elmer)中に細胞を播いた。播種に用いた密度は、全体積75μlの培養液中へ、ウェル当たり2,000〜6,000細胞の範囲であった。24時間後、薬剤および/または溶媒(25μl)を加えて最終体積を100μlにした。72時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約10分間室温と平衡化させ、各ウェルに100μlのCellTiter−Glo reagentを加えてカバー(Perkin Elmer Topseal)をし、プレート振盪機で10分間振盪した。HTS Topcount(Perkin Elmer)実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は9点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して試験した。各実験でコントロール(薬剤不含)およびブランクインキュベーション(化合物の添加時に読み取られる細胞を含有)を並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランク値を減じた。各試料について細胞成長の平均値(相対的な光の単位で)は、コントロールの細胞成長の平均値に対する百分率で表した。
上記アッセイにおける本発明の化合物(Co.)のデータは、表25に示されている(表25の値は、その化合物の全バッチに対する全測定の平均値である)。
これらの例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
水性懸濁液を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールを含有し、水を加えて1mlとなるように調製する。
非経腸組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
Claims (15)
- 式(I)
の化合物、またはその互変異性体または立体異性体の形態
[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het1は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het3は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい2−オキソ−3−ピロリジニル基である)、
R3は、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7は、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7bの群から選択され(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
R8は、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、ならびに
独立に
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8b
の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよび8fは、それぞれ独立に水素原子、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロ原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロ原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または、Het9は、
の群から選択され、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]
あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。 - R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het1は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R3が、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4が、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R5が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基およびHet4の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het5で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
Het4は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het5は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet6基を形成し(但し、Het6は、それぞれ、C1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である))、
R6が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet7置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC2〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され(但し、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択されるか、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、かつ
Het7は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R7が、水素原子、C1〜4アルキル基、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキル、−NH−C(=O)−C1〜4アルキルおよび−C(=O)−NR7aR7bの群から選択され(但し、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
R8が、水素原子、Het8、Het9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、
ならびに独立に
(i)フルオロ基、
(ii)−NR8aR8b、
(iii)−NR8cC(=O)R8d、
(iv)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)OR8e、
(vi)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(vii)−NR8cS(=O)2R8d、
(viii)−OR8f、
(ix)−OC(=O)NR8aR8b、
(x)−C(=O)NR8aR8b、
(xi)−SR8e、
(xii)−S(O)2R8d、および
(xiii)−S(O)2NR8aR8b
の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよび8fは、それぞれ独立に水素原子、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキル、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het10およびHet11から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
(但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択される)、
かつ
Het8は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het10は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het11は、
の群から選択される)、
R9が水素原子またはC1〜4アルキル基である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく、
R1a、R1b、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基である)、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から選択され、
R4が、水素原子であり、
R5が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択される)、
R6が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに1つの−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜6アルキルの群から選択され、
R7が、水素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルおよび−NHC1〜4アルキルの群から選択され、
R8が、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つの−OC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基、1つのシアノ基で置換されたC1〜6アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、ならびに独立に(i)、(ii)、(iii)、(viii)、(ix)、(x)および(xii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよび8fは、それぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dはC1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立に水素原子、C1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜4アルキル基の群から選択され、
かつ
Het8は、それぞれハロ原子、−C(=O)−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれハロ原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、オキサゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
または、Het9は、
の群から選択され、
Het12は、それぞれC1〜4アルキル基および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよい、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基および1−アゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R9が水素原子またはC1〜4アルキル基である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素原子、C1〜6アルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−OC1〜4アルキルおよびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−C(=O)−NR2cR2d、C3〜6シクロアルキル基、Het1、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され、
R2cおよびR2dが、それぞれ独立にC1〜4アルキル基から選択され、
Het1が、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het2が、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、およびピリジニル基の群から選択されるヘテロアリールであり、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet3基を形成し(但し、
Het3は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het3は、前記窒素原子上で1つのC1〜4アルキル基で置換された2−オキソ−3−ピロリジニル基である)、
R3が、水素原子、ハロ原子、C3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4が水素原子であり、
R5が、水素原子、C1〜6アルキル基および−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され(但し、
R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される)、
R6が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つのNH2で置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−OC1〜6アルキル、および1つの−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜6アルキルの群から選択され、
R7が、水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R8が、水素原子、−C(=O)−NR8gR8h、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、−C(=O)−Het12、1つのシアノ基で置換されたC1〜4アルキル基、−CH2−C(=O)NR8aR8b、ならびに(ii)、(iii)、(viii)、(x)、(xii)の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され(但し、
R8a、R8b、R8cおよび8fは、それぞれ独立に水素原子、C1〜6アルキル基、ならびに−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dはC1〜6アルキル基であり、
R8gおよびR8hは、それぞれ独立にC1〜4アルキル基から選択され、
Het8は、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、−C(=O)−C1〜4アルキル、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9は、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基、
または、Het9は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
または、Het9は、
であり、
Het12は、1つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい1−ピペラジニル基である)、
R9が水素原子またはC1〜4アルキル基である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−NR1aR1b、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、−NR2aR2b、−OH、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、Het2およびフェニル基の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、Het2、ならびにフェニル基の群から選択され(但し、前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基の群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)、
あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成している、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1〜6アルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2が、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
または、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3が、水素原子、C3〜6シクロアルキル基およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4が水素原子であり、
R5が水素原子であり、
R6が、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基および−OC1〜6アルキルの群から選択され、
R7が水素原子であり、
R8が、水素原子、Het8、1つのHet9で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8fがC1〜4アルキル基であり、
Het8が、それぞれC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択される、任意の利用可能な炭素原子を介して結合したヘテロシクリル基であり、
Het9が、それぞれ1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9が水素原子である、
請求項1に記載の化合物。 - R1がC1〜4アルキル基であり、
R2がC1〜4アルキル基であり、
または、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R6が、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基である、
請求項1に記載の化合物。 - R8が、水素原子、−CH(CH3)2、
から選択される請求項1に記載の化合物。 - R6がフッ素原子である請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
-
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13165167 | 2013-04-24 | ||
EP13165167.1 | 2013-04-24 | ||
EP13186116.3 | 2013-09-26 | ||
EP13186116 | 2013-09-26 | ||
PCT/EP2014/058361 WO2014174021A1 (en) | 2013-04-24 | 2014-04-24 | 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-5-(3-hydroxypropynyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as nik inhibitors for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016517859A JP2016517859A (ja) | 2016-06-20 |
JP6389511B2 true JP6389511B2 (ja) | 2018-09-12 |
Family
ID=50543609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016509468A Active JP6389511B2 (ja) | 2013-04-24 | 2014-04-24 | 癌を治療するための、nik阻害剤としての3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシプロピニル)−1h−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9643964B2 (ja) |
EP (1) | EP2989101B1 (ja) |
JP (1) | JP6389511B2 (ja) |
KR (1) | KR102336291B1 (ja) |
CN (1) | CN105143223B (ja) |
AU (1) | AU2014259477B2 (ja) |
BR (1) | BR112015026721B1 (ja) |
CA (1) | CA2907751C (ja) |
EA (1) | EA029219B1 (ja) |
ES (1) | ES2773138T3 (ja) |
HK (1) | HK1215430A1 (ja) |
IL (1) | IL242170B (ja) |
MX (1) | MX369159B (ja) |
TW (1) | TWI663166B (ja) |
WO (1) | WO2014174021A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2016002238A (es) | 2013-08-22 | 2016-05-31 | Hoffmann La Roche | Alcoholes de alquilino y metodos de uso. |
TWI704146B (zh) * | 2013-09-26 | 2020-09-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作NIK抑制劑之新的1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑並[3,2-c]吡啶衍生物 |
TWI627173B (zh) * | 2013-09-26 | 2018-06-21 | 比利時商健生藥品公司 | 作為NIK抑制劑的新穎3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 |
DK3157916T3 (en) * | 2014-06-19 | 2019-03-18 | Ariad Pharma Inc | HETEROARYL COMPOUNDS FOR CHINESE INHIBITION |
US10323045B2 (en) | 2014-10-23 | 2019-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienopyrimidine derivatives as NIK inhibitors |
KR102523405B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-04-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체 |
KR102500071B1 (ko) * | 2014-10-23 | 2023-02-14 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 화합물 |
MX371150B (es) | 2014-10-23 | 2020-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZOL EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE LA CINASA INDUCTORA DE NF-kB (NIK). |
US10112924B2 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
AU2016365400C1 (en) * | 2015-12-02 | 2022-11-10 | Astraea Therapeutics, Llc | Piperidinyl nociceptin receptor compounds |
WO2017125534A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors |
AU2017209935B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | New substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors |
CN109689645B (zh) * | 2016-06-30 | 2022-06-03 | 杨森制药有限公司 | 作为nik抑制剂的氰基吲哚啉衍生物 |
EP3478675B1 (en) | 2016-06-30 | 2020-04-22 | Janssen Pharmaceutica NV | Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors |
WO2018037058A1 (en) * | 2016-08-24 | 2018-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-one derivatives and methods of use |
JP7140751B2 (ja) | 2016-08-24 | 2022-09-21 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン誘導体及び使用方法 |
BR112021023796A2 (pt) | 2019-05-31 | 2022-02-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores de moléculas pequenas de quinase indutora de nf-capab |
CN113816957B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-04-07 | 浙江工业大学 | 4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物及其应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR056786A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com |
DE102008005493A1 (de) | 2008-01-22 | 2009-07-23 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate |
US20110086834A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-04-14 | Amgen Inc. | Alkynyl alcohols as kinase inhibitors |
US20110201599A1 (en) * | 2008-07-03 | 2011-08-18 | Exelixis, Inc. | CDK Modulators |
US20110183975A1 (en) * | 2008-10-07 | 2011-07-28 | Yasuhiro Goto | Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity |
CN101723936B (zh) | 2008-10-27 | 2014-01-15 | 上海睿星基因技术有限公司 | 激酶抑制剂及其在药学中的用途 |
WO2012123522A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6,5-heterocyclic propargylic alcohol compounds and uses therefor |
TWI627173B (zh) | 2013-09-26 | 2018-06-21 | 比利時商健生藥品公司 | 作為NIK抑制劑的新穎3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 |
TWI704146B (zh) | 2013-09-26 | 2020-09-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作NIK抑制劑之新的1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑並[3,2-c]吡啶衍生物 |
MX371150B (es) | 2014-10-23 | 2020-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZOL EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE LA CINASA INDUCTORA DE NF-kB (NIK). |
KR102500071B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-02-14 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 화합물 |
KR102523405B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-04-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체 |
US10323045B2 (en) | 2014-10-23 | 2019-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienopyrimidine derivatives as NIK inhibitors |
-
2014
- 2014-04-23 TW TW103114451A patent/TWI663166B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-04-24 JP JP2016509468A patent/JP6389511B2/ja active Active
- 2014-04-24 US US14/786,338 patent/US9643964B2/en active Active
- 2014-04-24 CN CN201480023232.7A patent/CN105143223B/zh active Active
- 2014-04-24 ES ES14719024T patent/ES2773138T3/es active Active
- 2014-04-24 EP EP14719024.3A patent/EP2989101B1/en active Active
- 2014-04-24 BR BR112015026721-1A patent/BR112015026721B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-24 CA CA2907751A patent/CA2907751C/en active Active
- 2014-04-24 AU AU2014259477A patent/AU2014259477B2/en active Active
- 2014-04-24 MX MX2015014944A patent/MX369159B/es active IP Right Grant
- 2014-04-24 WO PCT/EP2014/058361 patent/WO2014174021A1/en active Application Filing
- 2014-04-24 KR KR1020157031481A patent/KR102336291B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-24 EA EA201592033A patent/EA029219B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-20 IL IL242170A patent/IL242170B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-22 HK HK16103291.2A patent/HK1215430A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014174021A1 (en) | 2014-10-30 |
EA201592033A1 (ru) | 2016-04-29 |
AU2014259477B2 (en) | 2018-05-24 |
CA2907751C (en) | 2021-04-20 |
CN105143223A (zh) | 2015-12-09 |
CN105143223B (zh) | 2018-11-30 |
KR102336291B1 (ko) | 2021-12-07 |
EP2989101A1 (en) | 2016-03-02 |
HK1215430A1 (zh) | 2016-08-26 |
CA2907751A1 (en) | 2014-10-30 |
MX369159B (es) | 2019-10-30 |
US9643964B2 (en) | 2017-05-09 |
JP2016517859A (ja) | 2016-06-20 |
BR112015026721B1 (pt) | 2022-07-19 |
EP2989101B1 (en) | 2019-11-27 |
TWI663166B (zh) | 2019-06-21 |
US20160075699A1 (en) | 2016-03-17 |
BR112015026721A2 (pt) | 2017-07-25 |
MX2015014944A (es) | 2016-03-07 |
TW201534605A (zh) | 2015-09-16 |
EA029219B1 (ru) | 2018-02-28 |
KR20150144763A (ko) | 2015-12-28 |
ES2773138T3 (es) | 2020-07-09 |
IL242170B (en) | 2020-08-31 |
AU2014259477A1 (en) | 2015-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6389511B2 (ja) | 癌を治療するための、nik阻害剤としての3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシプロピニル)−1h−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 | |
JP6402179B2 (ja) | 新規な、NIK阻害剤としての1−(4−ピリミジニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン誘導体 | |
JP6404332B2 (ja) | 新規な、NIK阻害剤としての3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 | |
JP6616411B2 (ja) | 新規な、nik阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
KR102524622B1 (ko) | Nik 억제제로서의 신규 티에노피리미딘 유도체 | |
KR102500071B1 (ko) | Nik 억제제로서의 신규 화합물 | |
KR102523405B1 (ko) | Nik 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체 | |
JP2020525471A (ja) | Nik阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体 | |
RU2780577C2 (ru) | Новые замещенные производные азаиндолина в качестве ингибиторов nik |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180130 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180131 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180501 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180730 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180814 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180817 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6389511 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |