TW201534605A

TW201534605A - 新化合物

Info

Publication number: TW201534605A
Application number: TW103114451A
Authority: TW
Inventors: George Hynd; Stephen Price; Janusz Kulagowski; Calum Macleod; Samuel Edward Mann; Terry Aaron Panchal; Patrizia Tisselli; John Gary Montana
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2013-04-24
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2015-09-16
Also published as: WO2014174021A1; EA201592033A1; AU2014259477B2; CA2907751C; CN105143223A; CN105143223B; KR102336291B1; EP2989101A1; JP6389511B2; HK1215430A1; CA2907751A1; MX369159B; US9643964B2; JP2016517859A; BR112015026721B1; EP2989101B1; TWI663166B; US20160075699A1; BR112015026721A2; MX2015014944A

Abstract

本發明涉及有用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且尤其涉及有用於治療疾病(如癌症、炎性病症、代謝障礙及自身免疫病症)的NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)之抑制劑。本發明還針對包含這樣的化合物之藥物組成物；針對製備這樣的化合物和組成物之方法；並且針對這樣的化合物或藥物組成物用於預防或治療疾病(如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病症)之用途。

Description

新化合物

本發明涉及可用於在一哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且尤其涉及可用於治療疾病(如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病症)的NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)之抑制劑。本發明還針對包含這樣的化合物之藥物組成物；針對製備這樣的化合物和組成物之方法；並且針對這樣的化合物或藥物組成物用於預防或治療疾病(如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病症)之用途。

本發明涉及可用於在一種哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且尤其涉及可用於治療疾病(如癌症和炎性病症)的NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)之抑制劑。核因子-κB(NF-κB)是一種調節參與免疫應答、細胞增殖、細胞凋亡以及癌發生的不同基因的表現之轉錄因子。NF-κB依賴性轉錄活化是一種藉由連續事件(包括磷酸化和蛋白降解)進行的緊密控制之信號傳導路徑。NIK是一調節NF-κB路徑活化之絲胺酸/蘇胺酸激酶。存在兩種NF-κB信號傳導路徑，即標準的和非標準的。NIK在兩種路徑中都具有一定作用，但已經顯示對於非標準信號傳導路徑是必不可少的，其中它使IKKα磷酸化，導致p100部分蛋白水解；釋放p52，該p52然後與RelB雜二聚，易位到核，並且介導基因表現。非標準路徑僅由少數配體(如CD40配體、B細胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受體配體以及TNF相關的弱細胞凋亡誘導劑(TWEAK))活化，並且NIK已經顯示為由該等配體活化路徑所需。由於其關鍵作用，因此NIK表現受到緊密調節。在正常非刺激條件下，NIK蛋白水平非常低，這是由於其與一系列TNF受體相關因子(TRAF)的相互作用，所述因子是泛素連接酶並且導致NIK降解。相信當非標準路徑由配體刺激時，被活化的受體現在為TRAF而競爭，使TRAF-NIK複合物解離並且由此增加NIK水平。(杜(Thu)和裡奇蒙(Richmond)，《細胞因數與生長因子評論》(Cytokine Growth F.R.) 2010,21,213-226)。

研究已經顯示，阻斷癌細胞中的NF-κB信號傳導路徑可以導致細胞停止增殖、死亡以及變得對其他抗癌療法作用更敏感。NIK的一作用已經在血液惡性病和實體腫瘤的發病機制中得以顯示。

NF-κB路徑在多發性骨髓瘤中由於一系列導致標準和非標準路徑參與的多樣基因異常而失調(阿努西塔(Annuziata)等人《癌細胞》(Cancer Cell) 2007,12,115-130；濟慈(Keats)等人同上2007,12,131-144；傑姆琴科(Demchenko)等人《血液》(Blood)2010，115,3541-3552)。骨髓瘤患者樣品時常具有增加的NIK活性水平。這可能是由於染色體擴增、易位(所述易位產生已經喪失TRAF結合域的NIK蛋白)、突變(在NIK的TRAF結合域中)或功能突變的TRAF喪失。研究者已經顯示，骨髓瘤細胞系可以依賴於NIK而增殖；在該等細胞系中，如果NIK活性藉由shRNA或化合物抑制而降低，那麼這導致NF-κB信號傳導和對細胞死亡的誘導失敗(阿努西塔2007)。

以一種類似方式，TRAF突變和NIK水平增加還已經在來自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)患者的樣品中可見。再次，衍生自HL患者的細胞系的增殖易受NIK功能藉由shRNA和化合物的抑制所影響 (拉農可羅(Ranuncolo)等人《血液》第一版論文，2012,DOI 10.1182/《血液》-2012-01-405951)。

NIK水平還在成人T細胞白血病細胞中有所提高並且用shRNA靶向NIK減少體內ATL生長(齋騰(Saitoh)等人《血液》 2008,111,5118-5129)。

已經證實，粘膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤中藉由重複發生的易位t(11；18)(q21；q21)產生的API2-MALT1融合癌蛋白誘導NF-κB誘導的激酶(NIK)在精胺酸325處蛋白水解裂解。NIK裂解產生一種C末端NIK片段，該片段保持激酶活性並且對蛋白酶體降解具有抗性(由於TRAF結合區的喪失)。這種截短的NIK的存在產生了構成性非標準NF-κB信號傳導、提高的B細胞粘附以及細胞凋亡抗性。因此，NIK抑制劑可以代表一種用於難治性t(11；18)陽性MALT淋巴瘤的新治療方法(羅斯貝克(Rosebeck)等人《科學》(Science) 2011,331,468-472)。

NIK在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞中由於B細胞活化因子(BAFF)藉由與原地B淋巴細胞刺激劑(BLyS)配體相互作用的構成性活化而異常積聚。人類DLBCL細胞系和患者腫瘤樣品中的NIK積聚表明，構成性NIK激酶活化很可能是一種參與異常淋巴瘤腫瘤細胞增殖的關鍵信號傳導機制。生長分析顯示，使用shRNA來抑制GCB和ABC樣DLBCL細胞中的NIK激酶蛋白表現減少體外淋巴瘤細胞生長，暗示NIK誘導的NF-κB路徑活化在DLBCL增殖中具有一種顯著作用(範(Pham)等人《血液》 2011,117,200-210)。

如所提及，NIK在腫瘤細胞增殖中的作用並不限於血液細胞，報導了NIK蛋白水平在一些胰腺癌細胞系中是穩定的，並且如血液細胞中所見，該等胰腺癌系的增殖易受NIK siRNA治療所影響(仁科(Nishina) 等人《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochem.Bioph.Res.Co.) 2009,388,96-101)。NF-κB的構成性活化優先參與基底樣亞型乳癌細胞系的增殖，包括提升特異性系中的NIK蛋白水平(山本(Yamamoto)等人《癌症科學》(Cancer Sci.) 2010. 101,2391-2397)。在黑色素瘤腫瘤中，NIK表現的組織微陣列分析顯露，當與良性組織相比時，NIK表現存在一種統計學上顯著的提升。此外，shRNA技術用以阻斷NIK，所得NIK耗盡的黑色素瘤細胞系在一小鼠異種移植模型中展現出減少的增殖、增加的細胞凋亡、延遲的細胞週期進程以及減少的腫瘤生長(杜等人《癌基因》(Oncogene) 2011,1-13)。大量證據顯示，NF-κB經常在非小細胞肺癌組織樣品和細胞系中構成性活化。NIK藉由RNAi的耗盡誘導細胞凋亡並且影響固著非依賴性NSCLC細胞生長之效率。

另外，研究已經顯示，NF-κB控制許多參與炎症的基因的表現，並且發現NF-κB信號傳導在許多炎性疾病(如類風濕性關節炎、炎性腸病、敗血症以及其他炎性疾病)中是長期活性的。因此，能夠抑制NIK並且由此減少NF-κB信號傳導路徑的藥物試劑可能對於觀測到NF-κB信號傳導的過度活化的疾病和病症的治療具有一治療效益。

失調的NF-κB活性與結腸炎症和癌症相關，並且已經顯示，Nlrp12缺乏小鼠非常易受結腸炎和結腸炎相關結腸癌所影響。在此上下文中，研究顯示，NLRP12藉由其對NIK和TRAF3的相互作用和調節而充當NF-κB路徑的一負調節劑，並且充當與炎症和炎症相關腫瘤發生相關的關鍵路徑的一檢驗點(艾倫(Allen)等人《免疫學》(Immunity) 2012,36,742-754)。

腫瘤壞死因子(TNF)-α響應於疾病(如類風濕性關節炎和炎性腸病)中的炎性刺激而分泌。在結腸上皮細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中的一系列實驗中，TNF-α介導細胞凋亡和炎症，藉由非標準NF-κB活化路徑刺激一炎性級聯，導致核RelB和p52增加。TNF-α誘導TRAF的泛素化，它與NIK相互作用，導致磷酸化NIK的水平增加(巴特查裡亞(Bhattacharyya)等人《生物化學雜誌》(J Biol.Chem.) 2011,285,39511-39522)。

炎性應答是慢性阻塞性肺病(COPD)之關鍵組分，因此，已經顯示，NIK在使革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌不可分型流感嗜血桿菌(Hemophilus influenza)感染之後的疾病惡化中起關鍵作用(修鬥(Shuto)等人PNAS 2001,98,8774-8779)。同樣地，香煙煙霧(CS)含有眾多反應性氧氣/氮氣物質、反應性醛以及醌，它們被視為慢性炎性肺病(如COPD和肺癌)的發病機制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已經在吸煙者和患有COPD的患者的周邊肺中觀測到。另外，已經顯示，內生NIK響應於CS或TNFα而募集到促炎性基因的啟動子位點以誘導組蛋白的轉譯後修飾，由此修飾基因表現譜(鐘(Chung)等人2011)。shRNA篩網用於氧化應激誘導的細胞死亡的一體外模型(作為一種COPD模型)中來詢問一人類可藥化基因組siRNA庫以便鑒定調節細胞對應激的響應的基因。NIK是在這種篩網中被鑒定為一用以調節慢性肺病中的上皮細胞凋亡的潛在新治療標靶的基因之一(威世德(Wixted)等人《體外毒理學》(Toxicol.In Vitro) 2010,24,310-318)。

糖尿病性個體可能受一系列與炎症相關的另外的表現困擾。一種這樣的併發症是心血管疾病，並且已經顯示，在糖尿病性主動脈組織中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平升高(比塔爾(Bitar)等人《生命科學》(Life Sci.) 2010,86,844-853)。以一類似方式，NIK已經顯示經由包括TRAF3的機制調節腎近端管狀上皮細胞的促炎性應答。這表明NF-κB非標準路徑活化在調節腎管狀上皮中糖尿病誘導的炎症中的一作用(趙(Zhao)等人《實驗糖尿病研究》(Exp.Diabetes Res.) 2011,1-9)。同一群組已經顯示，NIK在非標準NF-κB路徑活化體外誘導的骨骼肌胰島素抗性中起關鍵作用，表明NIK可能是一種用於治療與肥胖症和2型糖尿病中的炎症相關的胰島素抗性的重要治療標靶(喬杜裡(Choudhary)等人《內分泌學》(Endocrinology) 2011,152,3622-3627)。

NF-κB是類風濕性關節炎(RA)中自身免疫性和骨破壞的一種重要組分。缺乏功能NIK的小鼠不具有周邊淋巴結，B和T細胞有缺陷，並且NF-κB配體刺激的破骨細胞生成的受體活化劑有所削弱。阿雅(Aya)等人(《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.) 2005,115,1848-1854)使用Nik-/-小鼠研究NIK在炎性關節炎的鼠類模型中的作用。血清轉移關節炎模型藉由預先形成的抗體引發，並且在接受者中僅需要完整中性粒細胞和補體系統。雖然Nik-/-小鼠具有等效於Nik+/+對照的炎症的炎症，但它們顯示顯著更少關節周破骨細胞生成和更少骨侵蝕。相比之下，Nik-/-小鼠對抗原誘導的關節炎(AIA)具有完全抗性，該關節炎需要完整抗原呈現和淋巴細胞功能但不需要淋巴結。另外，Nik+/+脾細胞或T細胞向Rag2-/-小鼠的轉移賦予AIA以敏感性，而Nik-/-細胞的轉移則不。Nik-/-小鼠還對在表現KRNT細胞受體和H-2g7的小鼠中產生的一基因自發關節炎形式具有抗性。同一群組使用NIK的OC譜系表現缺乏其TRAF3結合域(NT3)的轉基因小鼠來顯示，NIK的構成性活化在基礎條件下和響應於炎性刺激都驅使破骨細胞生成和骨吸收增加(楊(Yang)等人PLoS One 2010,5,1-9,e15383)。因此，這一群組推斷，NIK在炎性關節炎的免疫和骨破壞性組分中是重要的，並且代表了一用於該等疾病的可能治療標靶。

還已經假設，操縱T細胞中NIK的水平可能具有治療價值。降低T細胞中的NIK活性可以顯著改善自身免疫和同種異體應答，如GVHD和移植排斥反應，而不如標準NF-κB活化的抑制劑那樣嚴重地損害免疫系統。

WO2010/042337描述了具有NIK抑制活性的新穎6-氮雜吲哚胺基嘧啶衍生物。

本發明涉及新穎式(I)化合物：

以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het¹、Het²以及苯基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het³是任選地被一個C_1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯啶基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基以及Het⁴；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、嗎福啉基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、嗎福啉基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH取代的C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH以及-OC_1-4烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中 R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；任選地被一個-OC_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；被一個氰基取代的C_1-6烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b,(iii)-NR^8cC(=O)R^8d,(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b,(v)-NR^8cC(=O)OR^8e,(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b,(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d,(viii)-OR^8f,(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b,(x)-C(=O)NR^8aR^8b,(xi)-SR^8e,(xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6 烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自下組：氫、C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、-C(=O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及-OC_1-4烷基；或Het⁹是選自下組的雜芳基：唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹選自下組：，以；及 Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組：，以及； Het¹²是選自下組之雜環基：1-哌啶基、1-哌基、1-吡咯啶基以及1-氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和-OC_1-4烷基的取代基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明還涉及一種藥物組成物，包含治療有效量的一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及一種藥學上可接受的載劑或賦形劑。

另外，本發明涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，用作一種藥劑；並且涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，用於治療或預防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖症的代謝障礙。

在一個具體實施方式中，本發明涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，用於治療或預防一種血液惡性病或實體腫瘤。

在一個具體實施方式中，所述血液惡性病選自由以下各項組成之群組：多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發明的另一個具體實施方式中，該實體腫瘤選自由以下各項組成之群組：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。

本發明還涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與一種另外的藥物試劑組合的用途，用於治療或預防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖症的代謝障礙。

此外，本發明涉及一種用於製備根據本發明的藥物組成物的方法，其特徵在於一種藥學上可接受的載劑與治療有效量的一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物緊密地混合。

本發明還涉及一種產物，包含一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及一種另外的藥物試劑，作為一種用於同時、單獨或連續用於治療或預防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖症的代謝障礙的組合製劑。

另外，本發明涉及一種治療或預防溫血動物的細胞增殖疾病的方法，該方法包括將有效量的如在此定義的一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或如在此定義的一種藥物組成物或組合給予所述動物。

發明詳細說明

本發明的化合物的化學名稱根據由IUPAC(國際純粹與應用化學聯合會)認同的命名規則使用商業MDL Isis AutoNom軟體(產品版本2.5)來產生。在互變異構形式的情況下，產生結構的所描繪形式的名稱。然而，應該清楚，另一未描繪的互變異構形式也包括在本發明的範圍內。

如在此所用的首碼‘C_x-y’(其中x和y是整數)是指一個給定基團中碳原子的數目。因此，C_1-6烷基含有從1到6個碳原子，C_3-6環烷基含有從3到6個碳原子，C_1-4烷氧基含有從1到4個碳原子，等等。

如在此所用的術語‘鹵基’或‘鹵素’代表氟、氯、溴以及碘。

如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語‘C_1-4烷基’代表一個具有從1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基等。

如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語‘C_1-6烷基’代表一個具有從1到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如關於C_1-4烷基定義的基團以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語‘C_2-6烷基’代表一個具有從2到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語‘C_1-4烷氧基’或‘C_1-4烷基氧基’代表一個具有從1到4個鍵結到一個氧原子的碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。類似地，如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語‘C_1-6烷氧基’或‘C_1-6烷基氧基’代表一個具有從1到6個鍵結到一個氧原子的碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。

如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語‘C_3-6環烷基’代表具有從3到6個碳原子的環狀飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

取代基和/或變數的組合是可容許的，只要這樣的組合產生化學上穩定化合物即可。“穩定化合物”意欲指示充分地穩固以經受住從一種反應混合物分離到一種適用純度程度和配製為一種治療劑的一種化合物。

如在此用作一個基團或一個基團的一部分的術語被一個或多個取代基取代的C_1-6烷基是指一個或多於一個氫原子被另一個基團置換的一個如在此定義的C_1-6烷基。因此，該術語包括單取代C_1-6烷基以及多取代C_1-6烷基。可以有一個、兩個、三個或更多個氫原子被一種取代基置換，因此完全或部分被取代的C_1-6烷基可以具有一個、兩個、三個或更多個取代基。取代基是例如氟的這樣的基團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。

一般來說，每當術語“被取代的”用於本發明中時，除非另外指示或從上下文明確得出，否則它意欲指示表述中使用“被取代的”指定的原子或基團上的一個或多個氫、尤其從1到4個氫、較佳的是從1到3個氫、更較佳的是1個氫被一種來自指定基團的選擇置換，其條件是不超過正常原子價，並且該取代產生一種化學上穩定化合物，即充分地穩固以經受住從一種反應混合物分離到一種適用純度程度和配製為一種治療劑的一種化合物。

例如用於任選地被取代的C_1-6烷基中的術語任選地被取代的意指，除非另外指示或從上下文清楚得出，否則基團未被取代或被一個或多個、例如1個、2個或3個取代基取代。

在一個具體實施方式中，表述“任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基”限於“任選地被一個Het⁵取代的C_1-6烷基”。在一個具體實施方式中，表述“任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基”限於“任選地被一個Het⁵取代的C_1-6烷基”。

C(O)或C(=O)代表一個羰基部分。

S(O)₂代表一個磺醯基部分。

如果不另外規定，那麼適當時，由術語“Het^x”、“雜環基”或“雜芳基”涵蓋的取代基可以藉由任何可用環碳或雜原子連接到式(I)分子的剩餘部分。

熟練的人員將認識到，存在於例如R^6b的定義中的基團‘C_2-4烷基氧基C_1-4烷基’經由C_2-4烷基連接到式(I)分子的剩餘部分：即-C_2-4烷基氧基C_1-4烷基。類似地，存在於例如R^6b的定義中的C_2-4烷基NR^6xR^6y經由C_2-4烷基連接到式(I)分子的剩餘部分：即-C_2-4烷基NR^6xR^6y。

每當取代基由化學結構表示時，“---”代表連接到式(I)分子的剩餘部分的鍵。

當任何變數在任何成分中出現多於一次時，每條定義是獨立的。

當任何變數在任何化學式(例如式(I))中出現多於一次時，每條定義是獨立的。

如在此所用，術語“受試者”是指是或已經是治療、觀察或實驗的物件的一種動物、較佳的是一種哺乳動物(例如貓、狗、靈長類動物或人類)、更較佳的是一種人類。

如在此所用，術語“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發一種組織系統(動物或人類)的生物或醫藥應答的量，該生物或醫藥應答正為一名研究者、獸醫、醫藥醫生或其他臨床醫生所尋求，包括所治療的疾病或病症的症狀的減輕或逆轉。

術語“組成物”旨在涵蓋一種包含規定量的規定成分的產品，以及任何直接或間接由規定量的規定成分的組合產生的產品。

如在此所用，術語“治療”旨在是指可能減緩、中斷、遏制或阻止一種疾病的進展的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。

如在此所用，術語“本發明的化合物”意欲包括式(I)化合物以及其鹽和溶劑合物。

如在此所用，鍵僅顯示為實線並且不顯示為實楔形或虛楔形鍵或另外指示為圍繞一個或多個原子具有一種具體組態(例如R、S)的任何化學式涵蓋每種可能的立體異構物或兩種或更多種立體異構物的混合物。

在上文和下文中，術語“一種或多種式(I)化合物”意欲包括其立體異構物和其互變異構形式。

術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”在上文或下文中可互換地使用。

本發明包括本發明的化合物呈一種純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的一種混合物形式的所有立體異構物。

鏡像異構物是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的一種1：1混合物是一種外消旋體或外消旋混合物。

非鏡像異構物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))是不是鏡像異構物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果一種化合物含有一個雙鍵，那麼取代基可能呈E或Z組態。

二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可能具有順式或反式組態；例如，如果一種化合物含有一個二取代環烷基，那麼取代基可能呈順式或反式組態。

因此，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物，只要化學上可能即可。

所有那些術語(即鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。

絕對組態根據坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統來規定。一個不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。舉例來說，絕對組態未知的經過拆分的鏡像異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

當鑒別一種具體立體異構物時，這意指所述立體異構物實質上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更較佳的是少於10%、甚至更較佳的是少於5%、尤其少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當一種式(I)化合物例如規定為(R)時，這意指該化合物實質上不含(S)異構物；當一種式(I)化合物例如規定為E時，這意指該化合物實質上不含Z異構物；當一種式(I)化合物例如規定為順式時，這意指該化合物實質上不含反式異構物。

一些根據式(I)的化合物還可以按其互變異構形式存在。這樣的形式就它們可能存在來說，儘管在以上式(I)中未明確指示，但旨在包括在本發明的範圍內。

由此得出，一種單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基以及Het⁴；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被一個Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、嗎福啉基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代； Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、嗎福啉基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH取代的C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH以及-OC_1-4烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、 -NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；任選地被一個-OC_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；被一個氰基取代的C_1-6烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e，(xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基； R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自下組：氫、C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、-C(=O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及-OC_1-4烷基；或Het⁹是選自下組的雜芳基：唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹選自下組：，以及； Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組：，以及；Het¹²是選自下組之雜環基：1-哌啶基、1-哌基、1-吡咯啶基以及1-氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和-OC_1-4烷基的取代基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R⁴選自下組：氫；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；和被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基； -C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；其中R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基以及-NHC_1-4烷基；其中R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；任選地被一個-OC_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；被一個氰基取代的C_1-6烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)、(ii)、(viii)、(ix)、(x)以及(xii)；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自-OH和-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R^8d選自下組：C_1-6烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自下組：氫、C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、-C(=O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及-OC_1-4烷基；或Het⁹是選自下組的雜芳基：唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹選自下組：，以及；Het¹²是選自下組之雜環基：1-哌啶基、1-哌基、1-吡咯啶基以及1-氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和-OC_1-4烷基的取代基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-OC_1-4烷基和C_3-6環烷基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；R^2c和R^2d各自獨立地選自C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻唑基、唑基、異唑基以及吡啶基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或一個Het³基團；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫呋喃基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het³是在氮原子上被一個C_1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯啶基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；和-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；和被一個選自-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；以及-O-C_1-6烷基；R⁷選自下組：氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；被一個氰基取代的C_1-4烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(ii)、(iii)、(viii)、(x)、(xii)；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個選自-OH和-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R^8d選自C_1-6烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自C_1-4烷基；Het⁸是一個選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-C(=O)-C_1-4烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹是可以任選地被一個C_1-4烷基取代的吡唑基；或Het⁹是 Het¹²是可以任選地被一個C_1-4烷基取代基取代的1-哌基；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-OC_1-4烷基和C_3-6環烷基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；R^2c和R^2d各自獨立地選自C_1-4烷基；Het²是選自下組的雜芳基：噻唑基、唑基、異唑基以及吡啶基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴是氫；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；和-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；和被一個選自-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；R⁷選自下組：氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；被一個氰基取代的C_1-4烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(ii)、(viii)、(x)、(xii)；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個選自-OH和-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R^8d選自C_1-6烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自C_1-4烷基；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-C(=O)-C_1-4烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹是可以任選地被一個C_1-4烷基取代的吡唑基；或Het⁹是 Het¹²是可以任選地被一個C_1-4烷基取代基取代的1-哌基；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：C_1-6烷基；和被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：C_1-6烷基和C_3-6環烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；C_3-6環烷基；以及C_1-4烷基；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫；鹵素；以及C_1-6烷基；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個-OR^8f取代基取代的C_2-6烷基；R^8f是C_1-4烷基；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁹是氫；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：C_1-6烷基；和被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：C_1-6烷基和C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；C_3-6環烷基；以及C_1-4烷基；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：鹵素；和C_1-6烷基；尤其是鹵素；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個-OR^8f取代基取代的C_2-6烷基；R^8f是C_1-4烷基；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁹是氫；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：甲基；和被一個氟取代基取代的甲基；R²選自下組：甲基和環丙基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一個環戊基；R³選自下組：氫；環丙基；以及甲基；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫；氟；氯；以及甲基；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個-OR^8f取代基取代的C_2-4烷基；R^8f是CH₃；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、環丙基以及被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個甲基取代；R⁹是氫；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：甲基；和被一個氟取代基取代的甲基；R²選自下組：甲基和環丙基； R³選自下組：氫；環丙基；以及甲基；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氟；氯；以及甲基；尤其R⁶選自氟和氯；更尤其R₆選自氟；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個-OR^8f取代基取代的C_2-4烷基；R^8f是CH₃；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、環丙基以及被一個環丙基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個甲基取代；R⁹是氫；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、 C_3-6環烷基、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基以及Het⁴；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代； Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成一個Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH以及-OC_1-6烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中 R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e，(xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組：，以及；並且R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R^l選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基； R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het¹、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4 烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基以及Het⁴；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成一個Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH以及-OC_1-4烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4 烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e， (xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組：，以及；並且 R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及Het²；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；尤其是C_3-6環烷基；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4 烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基以及Het⁴；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH以及-OC_1-4烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4 烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e， (xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組： (c)，，以及；並且R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及Het²；其中Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；R⁴選自下組：氫；R⁵選自下組：氫；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；R⁷選自下組：氫；其中R⁸選自下組：氫；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟， (ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e，(xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：C_1-6烷基；R^8e選自下組：C_1-6烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；並且R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫和C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-4烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het¹、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中該苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4 烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；氰基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5c選自下組：氫和C_1-4烷基；R^5d選自下組：C_1-4烷基；和被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；被一個-OH取代的C_1-4烷基；-C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-4烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH或-OC_1-4烷基取代的-OC_2-4烷基；其中R^6a選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基以及C_2-4烷基氧基C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-4烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-4烷基：(ii)-NR^8aR^8b，(viii)-OR^8f，以及 (x)-C(=O)NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫和C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-4烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；其中R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；氰基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5c選自下組：氫和C_1-4烷基；R^5d選自下組：C_1-4烷基；和被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；被一個-OH取代的C_1-4烷基；-C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-4烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH或-OC_1-4烷基取代的-OC_2-4烷基；其中R^6a選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基以及C_2-4烷基氧基C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基； R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-4烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-4烷基：(ii)-NR^8aR^8b，(viii)-OR^8f，以及(x)-C(=O)NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫和C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het²；其中該苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基； Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；尤其是C_3-6環烷基；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；氰基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5c選自下組：氫和C_1-4烷基；R^5d選自下組：C_1-4烷基；和被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成一個Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；被一個-OH取代的C_1-4烷基；-C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-4 烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH或-OC_1-4烷基取代的-OC_2-4烷基；其中R^6a選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基以及C_2-4烷基氧基C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-4烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-4烷基：(ii)-NR^8aR^8b，(viii)-OR^8f，以及(x)-C(=O)NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；被一個-OH取代的C_1-4烷基；-C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-4烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH或-OC_1-4烷基取代的-OC_2-4烷基；其中R^6a選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基以及C_2-4烷基氧基C_1-4烷基；並且R⁷是氫；或R⁶是氫；並且R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

在另一個實施方式中，本發明涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫和C_1-4烷基；R²選自下組：氫、C_1-4烷基以及Het²；其中Het²是選自下組的雜芳基：噻唑基、吡唑基以及咪唑基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³是氫；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫和鹵素；R⁷是氫； R⁸選自下組：氫；任選地被Het⁹取代的C_1-4烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_2-4烷基：(ii)-NR^8aR^8b，和(viii)-OR^8f；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；並且R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

在另一個實施方式中，本發明涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫和C_1-4烷基；R²選自下組：氫、C_1-4烷基以及Het²；其中Het²是噻唑基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³是氫；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫和鹵素；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；任選地被Het⁹取代的C_1-4烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_2-4烷基：(ii)-NR^8aR^8b，和 (viii)-OR^8f；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基；並且R⁹是氫或C_1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

在另一個實施方式中，本發明涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹是C_1-4烷基；R²是C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³是氫；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫和鹵素；尤其是氫和氯；更尤其是氯；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個-OR^8f取代基取代的C_2-4烷基；其中R^8f選自下組：氫和C_1-4烷基；R⁹是氫；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

本發明的另一個實施方式涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用： a)R¹選自下組：C_1-6烷基；和被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：C_1-6烷基和C_3-6環烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；b)R³選自下組：氫；C_3-6環烷基；以及C_1-4烷基；c)R⁴是氫；d)R⁵是氫；e)R⁶選自下組：氫；鹵素；以及C_1-6烷基；f)R⁷是氫；g)R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個-OR^8f取代基取代的C_2-6烷基；h)R^8f是C_1-4烷基；i)Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；j)Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；k)R⁹是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R²選自下組：氫、甲基以及噻唑基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁹是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R²選自下組：C_1-4烷基和噻唑基；尤其是甲基和噻唑基；更尤其是噻唑基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R²是甲基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基以及Het²。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基和Het²。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基和Het²；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；R²是C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：C_1-4烷基和被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基以及Het²；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R³是氫；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁷是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het²是任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的噻唑基：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；並且Het⁹選自下組：嗎福啉基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het²是噻唑基；並且Het⁹選自下組：嗎福啉基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一個C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁶是氫、鹵素或C_1-4烷基；尤其是氫或鹵素；更尤其是氫或氯。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；尤其是甲基；R²是C_1-4烷基；尤其是甲基；R³是氫；R4是氫；R⁵是氫；R⁶是氫或鹵素；R⁷是氫；R⁹是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；尤其是甲基； R²是C_1-4烷基；尤其是甲基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。

R³是氫；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶是氫或鹵素；尤其是氫或氯；R⁷是氫；R⁹是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁶是氯。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁶是氟。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R⁶是氯。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中 R¹是C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R⁶是氯、氟或甲基；尤其R⁶是氯或氟；更尤其R⁶是氟。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；尤其R¹是甲基；R²是C_3-6環烷基；尤其R²是環丙基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R⁶是氯、氟或甲基；尤其R⁶是氯或氟；更尤其R⁶是氟。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹是C_1-4烷基；尤其R¹是甲基；R²是C_3-6環烷基；尤其R²是環丙基；R⁶是氯、氟或甲基；尤其R⁶是氯或氟；更尤其R⁶是氟。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：C_1-6烷基；和被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：C_1-6烷基和C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸不是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹和R²不是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹和R²不結合在一起。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹和R²結合在一起。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中當R¹和R²與它們所連接的碳原子結合在一起時形成一個C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁶選自下組：鹵素；和C_1-6烷基；尤其是鹵素。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基以及C_3-6環烷基；-C(=O)-NR^2cR^2d；以及C_3-6環烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R⁸不是-C(=O)-NR^8gR^8h；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個-C(=O)NR^8aR^8b取代基取代的C_2-6烷基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；以及C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基以及C_3-6環烷基；-C(=O)-NR^2cR^2d；以及C_3-6環烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸不是-C(=O)-NR^8gR^8h；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個-C(=O)NR^8aR^8b取代基取代的C_2-6烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自下組：氫；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(ii)-NR^8aR^8b，(viii)-OR^8f。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R²選自下組：氫和C_1-6烷基；R⁸選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(ii)-NR^8aR^8b，(viii)-OR^8f。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自下組：氫；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(ii)-NR^8aR^8b，(viii)-OR^8f，R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自氫、CH₃、-CH(CH₃)₂、、、、、、以及。

更具體地說，R⁸選自和。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH(CH₃)₂、、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自-CH(CH₃)₂、、、、、以及

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自CH₃、-CH(CH₃)₂、、、、、、以及。

在另一個實施方式中，本發明涉及如在此定義的式(I)化合物以及其互變異構物和立體異構形式，其中R¹是C_1-4烷基； R²是C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³是氫；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫和鹵素；尤其是氫和氯；更尤其是氯；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫、-CH(CH₃)₂、、以及 R⁹是氫；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C₁-₆烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中Het³是任選地被一個C_1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯啶基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；任選地被一個-OC_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)以及(xiii)。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C₁-₄烷基取代。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；其條件是當Het⁸是氧雜環丁烷基時，那麼R³不是氫。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中當Het⁸是一個含有一個N原子的雜環基時，那麼所述雜環基在該N原子上被取代。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中當Het⁹是一個含有一個N原子的雜環基時，那麼所述雜環基在該N原子上被取代。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁴是氫或鹵素。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R^8g和R^8h各自獨立地選自下組：氫、C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基的取代基取代；以及-OC_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基以及-NHC_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及那些式(I)化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物，或如其他實施方式中任一者中提及的其任何子組，其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自C_3-6環烷基的取代基取代的C_1-6烷基；和被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基。

以上指示的實施方式的所有可能組合都視為包涵在本發明的範圍內。

在一實施方式中，式(I)化合物選自由以下各項組成之群組：所例證的化合物中任一者，其互變異構物和立體異構形式，和其游離鹼、藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。

根據本發明的具體化合物包括：

以及這樣的化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑合物形式。

根據本發明的具體化合物包括：

其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

根據本發明的更具體化合物包括：

其互變異構物，以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。

根據本發明的更具體化合物包括：

對於用於醫學中來說，本發明之化合物的鹽是指無毒性“藥學上可接受的鹽”。然而，其他鹽可以適用於製劑根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。化合物的適合的藥學上可接受的鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與一藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

相反地，所述鹽形式可以藉由用一適當鹼處理而轉化為游離鹼形式。

此外，在本發明的化合物攜帶一酸性部分時，其適合的藥學上可接受的鹽可以包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與適合的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。

可以用於製備藥學上可接受的鹽的代表性酸包括但不限於以下各項：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸/L-穀胺酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦穀胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。

可以用於製備藥學上可接受的鹽的代表性鹼包括但不限於以下各項：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎福啉、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。

相反地，所述鹽形式可以藉由用一種適當酸處理而轉化為游離酸形式。

術語溶劑合物包括式(I)化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這樣的溶劑加成形式的實例是例如水合物、醇化物等。

在本申請的框架中，一元素，尤其當關於一根據式(I)之化合物提及時，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產生的，具有天然豐度或呈一同位素富集的形式。放射性標記的式(I)化合物可以包含一種選自下組之放射性同位素：²H、³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br。較佳的是，放射性同位素選自下組：²H、³H、¹¹C以及¹⁸F。更較佳的是，放射性同位素是²H。具體地說，氘化的化合物旨在包括在本發明的範圍內。

合成方法

式(I)化合物可以藉由熟習該項技術者所已知之方法來製備。以下方案僅意欲代表本發明之實例並且決不意欲為本發明之限制。

方案1

方案1展示了製備式(I)化合物之方法，其中R³-R⁷是氫並且R⁸是氫或C_1-6烷基，該等化合物特此對應地由式8和8a表示，並且其中R¹、R²以及R⁹如式(I)中所定義並且Alk代表C_1-6烷基。甲基吡啶1可以用N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛進行處理以給出乙烯胺2。乙烯胺2的還原和環化可以使用鐵在乙酸中來實現以產生氮雜吲哚3。用氯化鋁/醯基氯化物處理氮雜吲哚3給出酮4，該酮又可以與甲苯磺醯氯反應以產生N-取代氮雜吲哚5。與三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷一起加熱中間物5給出胺基丙烯酮6，該胺基丙烯酮當在一鹼(如甲醇鈉)存在下在一質子溶劑(如正丁醇)中在加熱下與一適合的胍反應時產生胺基嘧啶7。胺基嘧啶7中的芳基溴化物基團可以在鈀催化的薗頭偶合(Sonogashira coupling)條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如8。最終化合物8可以在適當條件下、如使用C_1-6烷基鹵化物(如C_1-6烷基碘化物)在一適合的鹼存在下在一適當溶劑中進一步N-烷基化，以提供最終產物，如8a。最終化合物8還可以在用於執行化合物8向最終化合物8a的N-烷基化的條件下用一任選地被取代的C_1-6烷基鹵化物或一任選地被取代的C_2-6烷基鹵化物進行N-烷基化，以產生最終化合物，其中R⁸是一任選地被取代的C_1-6烷基或C_2-6 烷基。

方案2展示了製備式(I)化合物之方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氫，R⁶是氯，並且R⁸是氫或C_1-6烷基，該等化合物特此對應地由式10或10a表示，其中R¹、R²以及R⁹如式(I)中所定義並且Alk代表C_1-6烷基。胺基嘧啶7可以在適當條件下、如例如在乙腈中在加熱下用N-氯琥珀醯亞胺進行處理，以產生氯嘧啶9。9中的芳基溴化物部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如10。最終化合物10可以在適當條件下、如使用C_1-6烷基鹵化物(如C_1-6烷基碘化物)在一適合的鹼存在下在一適當溶劑中進一步N-烷基化，以提供最終產物，如10a。胺基嘧啶7還可以在用於執行胺基嘧啶7向氯嘧啶9的氯化的條件下用N-溴琥珀醯亞胺和N-碘琥珀醯亞胺進行處理，以產生相對應的溴嘧啶和碘嘧啶中間物。溴嘧啶和碘嘧啶中間物可以按如關於來自氯嘧啶9的化合物10和10a所述的相同方式轉化為式10和10a的最終化合物，其中氯已經被溴或碘置換。

方案3

方案3展示了製備式(I)化合物之方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氫，並且R⁶是氫，該化合物特此由式12表示，或R⁶是氯，該化合物特此由式14表示，其中R¹、R²、R⁸以及R⁹如式(I)中所定義。在鹼性條件下使用例如碳酸銫在DMF中在加熱下用一種適合的烷基化劑(如R⁸-LG，其中LG是一種離去基，如氯、溴或碘)處理氮雜吲哚7產生N-取代氮雜吲哚11。N-取代氮雜吲哚11中的芳基溴化物官能團然後可以在鈀催化的薗頭條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一種鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如12。可替代地，N-取代氮雜吲哚11中的胺基嘧啶部分可以用N-氯琥珀醯亞胺進行處理以產生氯嘧啶13。如上所述，13中的芳基溴化物部分可以在鈀催化的薗頭條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如14。N-取代氮雜吲哚11還可以在用於執行氮雜吲哚11向氯嘧啶13的氯化的條件下用N-溴琥珀醯亞胺和N-碘琥珀醯亞胺進行處理，以產生相對應的溴嘧啶和碘嘧啶中間物。溴嘧啶和碘嘧啶中間物可以按如關於來自氯嘧啶13之化合物14所述的相同方式轉化為式14之最終化合物，其中氯已經被溴或碘置換。

方案4

方案4展示了製備式(I)化合物之方法，其中R³-R⁵、R⁷以及R⁹是氫，並且R⁶是氫，該化合物特此稱為式12a化合物，或R⁶是氯，該化合物特此稱為式14a化合物，其中R¹、R²以及R⁸如式(I)中所定義。氮雜吲哚酮4可以在適合的條件下與一適當烷基化劑(如LG-R^8’，其中LG是一適合的離去基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或鹵基(如氯、溴或碘)，並且其中R^8’是如式(I)中所定義的除氫外的R⁸)反應，以產生N-取代氮雜吲哚15。可替代地，氮雜吲哚酮4可以在光延(Mitsunobu)型條件下與一種試劑(如Alk¹-OH，其中Alk¹代表如式(I)中的R⁸中的一個任選地被取代的C_1-6烷基或一任選地被取代的C_2-6烷基)反應，以產生N-取代氮雜吲哚15。與三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷一起加熱中間物4或15給出相對應的胺基丙烯酮16，該胺基丙烯酮當與胍反應時產生相對應的胺基嘧啶11a。11a中的芳基溴化物部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如12a。可替代地，11a中的胺基嘧啶部分可以用N-氯琥珀醯亞胺進行處理以產生13a中的相對應的氯嘧啶。如上所述，13a中的芳基溴化物部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下與炔烴反應，以提供最終產物，如14a。胺基嘧啶11a還可以在用於執行胺基嘧啶11a向氯嘧啶13a的氯化的條件下用N-溴琥珀醯亞胺和N-碘琥珀醯亞胺進行處理，以產生相對應的溴嘧啶和碘嘧啶中間物。溴嘧啶和碘嘧啶中間物可以按如關於來自氯嘧啶13a的化合物14a所述的相同方式轉化為式14a之最終化合物，其中氯已經被溴或碘置換。

方案5展示了製備式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氫，R⁶是氯，並且R¹、R²、R⁸以及R⁹如式(I)中所定義，該化合物特此稱為式14b化合物。用亞硝酸鈉在乙酸中處理13a中的胺基嘧啶部分產生羥基嘧啶17，該羥基嘧啶當用氧氯化磷/五氯化磷處理時給出二氯嘧啶18。二氯嘧啶18可以在酸或鹼催化下、如例如在N,N-二異丙基乙胺存在下在N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中或在對甲苯磺酸存在下在二中在加熱下與適當胺反應，以產生胺基嘧啶13b。如上所述，13b中的芳基溴化物部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下與炔烴反應，以提供最終產物，如14b。

方案6展示了製備式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁹是氫，並且R¹、R²、R⁶以及R⁷如式(I)中所定義，並且R⁸是氫或R^8’，該等化合物特此對應地稱為式28或28a的化合物，其中R^8’是如式(I)中所定義的除氫外的R⁸。藉由例如用二碳酸二三級丁酯處理來保護氮雜吲哚19產生氮雜吲哚20，其中PG是一適合的保護基，如胺基甲酸酯型，例如碳酸三級丁酯(Boc)。20的銥催化的C-H硼基化(例如其中[Ir(OMe)cod]₂意指(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體)產生硼酸酯21。21與雜芳基氯化物22在鈀催化的條件下反應產生23，該物質在適合的條件下脫保護(例如當保護基是Boc時藉由用三氟乙酸(TFA)處理)之後產生中間物24。甲基醚24在用例如水性氫溴酸在乙酸中在加熱下處理後可以轉化為相對應的羥基中間物25。25中的所得羥基官能團然後可以反應以形成一適當離去基，接著進行薗頭偶合，其中在氮雜吲哚的NH官能團處有或沒有連續保護/脫保護步驟。有利的是，當25用N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)進行處理時，它可以給出雙-三氟甲磺酸酯26，該等雙-三氟甲磺酸酯又可以在鈀催化的薗頭條件下與炔烴反應，以給出炔烴27。最終，中間物27可以用氫氧化鋰進行處理以提供最終產物28。最終產物28可以藉由用一種適當烷基化劑(如LG-R^8’，其中LG是一適合的離去基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或鹵基(如氯、溴或碘))在適合條件下處理來進一步N-烷基化，以產生N-取代氮雜吲哚28a。可替代地，最終產物28可以在光延型條件下與一試劑(如Alk¹-OH，其中Alk¹代表如式(I)中的R⁸中的一個任選地被取代的C_1-6烷基或一任選地被取代的C_2-6烷基)反應，以產生N-取代氮雜吲哚28a。

方案7

方案7展示了製備式(I)化合物的方法，其中R¹-R⁴、R^5c、R^5d、R⁶以及R⁹如式(I)中所定義，R⁷是氫，並且R⁸是氫，該化合物特此由式35表示，或R⁸如式(I)中所定義，該化合物特此由式37表示。氮雜吲哚29(其中LG¹是一離去基，如一適合的鹵化物)可以在標準偶合條件下(如六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物(HATU))在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中與一胺反應以給出醯胺30。用氯化鋁和醯氯處理30給出酮31，該酮又可以用一適合的基團(如例如甲苯磺醯基)進行保護以給出N-取代氮雜吲哚32。與三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷一起加熱中間物32給出胺基丙烯酮33，該胺基丙烯酮當在一鹼(如甲醇鈉)存在下在一質子溶劑(如正丁醇)中在加熱下與一適合的胍反應時產生胺基嘧啶34。化合物34中的芳基-LG¹基團可以在鈀催化的薗頭偶合條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如35。可替代地，中間物34可以藉由在適當條件(如C_1-6烷基碘化物)下在一種適合的鹼存在下在一適當溶劑中用一適合的親電子試劑進行處理來進一步官能化，以提供36。如上所述，36中的芳基-LG¹部分可以在鈀催化的薗頭條件下使用例如四(三苯膦)鈀(Pd(PPh₃)₄)、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如37。

方案8展示了製備式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氫並且R¹、R²、R⁶、R⁸以及R⁹如式(I)中所定義，該化合物特此由式41表示。胺基嘧啶7可以在適當條件下(如使用一C_1-6烷基鹵化物)在一適合的鹼存在下在一適當溶劑中用一適合的親電子試劑來N-官能化，以提供38。化合物38可以在適當條件下、如在乙腈中在加熱下用N-碘琥珀醯亞胺進行處理，以產生碘嘧啶39。化合物39可以藉由與一適合的偶合伴侶R⁶-LG²(其中LG²是一適合的離去基)在適當條件下、如在R⁶是腈時使用氰化銅在鈀催化下反應來進一步官能化，以給出被取代的嘧啶40。40中的芳基溴化物部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如41。

方案9展示了製備式(I)化合物的方法，其中R⁷是氫，R¹-R⁵、R⁸以及R⁹如式(I)中所定義，並且R⁶如式(I)中所定義而選自下組：氫；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；以及-C(=O)-NR^6aR^6b，該等化合物特此由式47化合物表示。用氯化鋁和一種醯氯處理氮雜吲哚42(其中LG³是一離去基，如一適合的鹵化物)給出酮43，該酮又可以藉由在適當條件下、如使用C_1-6烷基鹵化物在一適合的鹼存在下在一適當溶劑中與一適合的親電子試劑反應來進一步N-官能化，以提供44。與三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷一起加熱中間物44給出胺基丙烯酮45，該胺基丙烯酮當在一鹼(如甲醇鈉)存在下在一質子溶劑(如正丁醇)中在加熱下與一適合的胍反應時產生胺基嘧啶46。胺基嘧啶46中的芳基-LG³部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如47。

方案10

方案10展示了製備式(I)化合物的方法，其中R¹-R⁷以及R⁹如式(I)中所定義，並且其中R⁸'如之前所定義；該等化合物特此稱為式55化合物。藉由例如用二碳酸二三級丁酯處理來保護氮雜吲哚48(其中LG⁴是一離去基，如一適合的鹵素)產生氮雜吲哚49，其中PG是一適合的保護基，如胺基甲酸酯型，例如碳酸三級丁酯(Boc)。49的銥催化的C-H硼基化(例如其中[Ir(OMe)cod]₂意指(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體)產生硼酸酯50。50與雜芳基氯化物51在鈀催化的條件下反應產生52，該物質在適合的條件下脫保護(例如當保護基是Boc時藉由用TFA處理)之後產生中間物53。中間物53可以藉由在適合的條件下用一適合的親電子試劑(如LG⁵-R^8’，其中LG⁵是一適合的離去基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或鹵素)處理來N-官能化，以產生N-取代氮雜吲哚54。可替代地，中間物53可以在光延型條件下與一試劑(如Alk¹-OH，其中Alk¹代表如式(I)中的R⁸中的C_1-6烷基或任選地被取代的C_2-6烷基)反應，以產生N-取代氮雜吲哚54。胺基嘧啶54中的芳基 -LG⁴部分可以在鈀催化的薗頭偶合條件下使用例如Pd(PPh₃)₄、CuI以及一鹼(如三乙胺)在乙腈中在加熱下與炔烴反應，以提供最終產物，如55。

應瞭解，在存在適當官能團時，具有不同式的化合物或用於其製備的任何中間物可以藉由一種或多種標準合成方法採用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生。具體取代方法包括常規烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝化、甲醯化以及偶合程序。

式(I)化合物可以按鏡像異構物的可以按照領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以藉由與一種適合的手性酸反應而轉化為相對應的非對映異構鹽形式。所述非對映異構鹽形式接著例如藉由選擇性或分步結晶而分離，並且鏡像異構物藉由鹼由其釋放。分離式(I)化合物的對映異構形式的一種替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相層析法。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件是反應立體特異性地進行。

在本發明的化合物之製備中，中間物的遠端官能團(例如一級或二級胺)之保護可能是必需的。這樣的保護的需要將取決於遠端官能團的性質和製備方法的條件而不同。適合的胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。這樣的保護之需要容易由熟習該項技術者確定。關於保護基和其用途的一般說明，參看T.W.格林(T.W.Greene)，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，約翰威利父子公司(John Wiley & Sons)，紐約(New York)，1991。

本發明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商購之起始物質製備。

藥理學

已經發現，本發明的化合物抑制NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)。根據本發明之化合物和包含這樣的化合物的藥物組成物可以適用於治療或預防疾病，如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病症。具體地說，根據本發明之化合物和其藥物組成物可以適用於治療一種血液惡性病或實體腫瘤。在一個具體實施方式中，所述血液惡性病選自由以下各項組成之群組：多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發明的另一個具體實施方式中，該實體腫瘤選自由以下各項組成之群組：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。

可以被治療(或抑制)的癌症之實例包括但不限於一癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、結腸癌(例如結腸直腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌、鱗狀肺癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質腫瘤)、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，一種淋巴系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤)、T-細胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、毛細胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；一種骨髓系造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生性綜合症、骨髓發育不良綜合症或前髓細胞性白血病；多發性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌，一種間充質源腫瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；一種中樞或周邊神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤(如多形性成膠質細胞瘤)或神經鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性幹皮病；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。

因此，本發明涉及式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物，用作一藥劑。

本發明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物之用途，用於製造一藥劑。

本發明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物，用於治療、預防、改善、控制或降低一哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關的病症的風險，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導的激酶之抑制影響或促進。

此外，本發明涉及一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物的用途，用於製造一種用於治療、預防、改善、控制或降低一哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關的病症的風險之藥劑，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。

本發明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

本發明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物之用途，用於製造一種用於治療或預防上文中提及的疾病病狀中任一者之藥劑。

可以將本發明之化合物給予哺乳動物、較佳的是人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

鑒於式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的效用，提供了一種治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血動物(包括人類)之方法。

所述方法包括將治療有效量之式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物給予(即全身性或局部給予)、較佳的是經口給予溫血動物(包括人類)。

因此，本發明還涉及一種用於治療上文中提及的疾病中任一者的方法，包括將治療有效量的根據本發明之化合物給予一名對其有需要的患者。

熟習該項技術者將認識到，本發明之化合物的治療有效量是足以具有治療活性的量，並且這個量取決於疾病類型、治療性配製物中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來說，一種本發明的化合物的待以一治療劑形式給予用於治療在此提及的病症的量將由一主治醫生根據情況來確定。

一種根據本發明之化合物(此處也稱為活性成分)的達到一治療作用所需的量可以根據情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病症或疾病而不同。一種治療方法還可以包括按照一種每天一次與四次之間的攝取之方案來給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明之化合物較佳的是在給予之前進行配製。如下文中所述，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可用的成分來製備。

本發明還提供了用於預防或治療在此提及的病症之組成物。所述組成物包含治療有效量的一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受的載劑或稀釋劑。

雖然活性成分有可能單獨進行給予，但較佳的是將其以一藥物組成物形式呈現。因此，本發明進一步提供了一種藥物組成物，包含一根據本發明之化合物以及一藥學上可接受的載劑或稀釋劑。載劑或稀釋劑必須在與組成物的其他成分相容的意義上是“可接受的”並且對其接受者不是有害的。

本發明的藥物組成物可以藉由藥學領域中熟知的任何方法來製備，例如使用如真納羅(Gennaro)等人《雷明頓藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其參看部分8：藥物製劑和其製造(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的方法之方法。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與一藥學上可接受的載劑組合成緊密混合物，該載劑可以取決於給藥所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等藥物組成物合意地呈整體劑型，較佳的是適用於全身性給予，如經口、經皮或不經腸給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波等。舉例來說，在製備呈經口劑型的組成物時，可以使用常見藥物介質中任一者，如例如在經口液體製劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，是水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，是固體載劑，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由於其給藥簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載劑。對於不經腸組成物來說，載劑通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。可以製備例如可注射溶液，其中載劑包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液之混合物。還可以製備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當液體載劑、懸浮劑等。在適用于經皮給予之組成物中，載劑任選地包括一滲透增強劑和/或一適合的可濕潤劑，任選地與微小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可能有助於給予到皮膚和/或可能有助於製備所希望的組成物。該等組成物可以按不同方式、例如以一透皮貼片形式、以一噴滴劑形式或以一軟膏形式給予。

尤其有利的是將以上提及的藥物組成物配製成單位劑型以實現給藥簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用之單位劑型在此是指適合作為整體劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需之藥物載劑結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。這樣的單位劑型之實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分離多倍劑。

本發明化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或不經腸給予；或局部給予，如經由吸入、一鼻用噴霧、滴眼劑或經由一乳膏、凝膠、香波等。化合物較佳的是經口給予。給藥的確切劑量和頻率取決於所用的具體式(I)化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、病症程度和一般物理病狀以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。

本發明之化合物可以單獨或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有一種根據本發明之化合物和一種或多種另外的治療劑的一種單一藥物劑量配製物，以及給予根據本發明之化合物和每種另外的治療劑(呈其自身單獨藥物劑量配製物形式)。舉例來說，一根據本發明之化合物和一治療劑可以按一種單一經口劑量組成物(如一片劑或膠囊)形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨經口劑量配製物形式給予。

為了治療以上病狀，本發明之化合物可以有利地與一種或多種其他醫藥劑、更具體地說與其他抗癌劑或癌症療法中的佐劑組合使用。抗癌劑或佐劑(療法中的支援劑(supporting agent))的實例包括但不限於：- 鉑配位化合物，例如順鉑(任選地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；- 紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白結合顆粒(AbraxaneTM)或多西他賽；- 拓撲異構酶I抑制劑，如喜樹鹼化合物，例如伊立替康、SN-38、拓撲替康、鹽酸拓撲替康；- 拓撲異構酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依託泊苷、磷酸依託泊苷或替尼泊苷；- 抗腫瘤長春花生物鹼，例如長春鹼、長春新鹼或長春瑞濱；- 抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達拉濱、奈拉濱；- 烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀、異環磷醯胺(任選地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；- 抗腫瘤蒽環黴素衍生物，例如道諾黴素、多柔比星(任選地與右雷佐生組合)、阿黴素脂質體(doxil)、黃膽素、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；- 靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素；- 替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；- 糖皮質激素，例如強的松；- 抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫組單抗、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO 328；- 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來曲唑；- 芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睾內酯以及伏氯唑；- 分化劑，如類視黃素、維生素D或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如異維甲酸；- DNA甲基轉移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；- 抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉； - 抗生素，例如抗黴素D、博萊黴素、絲裂黴素C、放線菌素、洋紅黴素、道諾黴素、左旋咪唑、普卡黴素、光神黴素；- 抗代謝物，例如氯法拉濱、胺基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或胺甲蝶呤(methotrexate)、阿紮胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥嘌呤；- 細胞凋亡誘導劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；- 微管蛋白結合劑，例如康普瑞汀、秋水仙鹼或諾考達唑；- 激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多標靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司；- 法呢基轉移酶抑制劑，例如替吡法尼；- 組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西諾他(quisinostat)、曲古黴素A、伏立諾他；- 泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；- 曲貝替定(Yondelis)；- 端粒酶抑制劑，例如端粒酶素；-基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；- 重組白細胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2b；- MAPK抑制劑； - 類視黃素，例如亞利崔托甯、貝瑟羅汀、維甲酸；- 三氧化二砷；- 天冬醯胺酶；- 類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；- 促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；- 沙立度胺、來那度胺；- 巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；- BH3模擬物，例如ABT-737；- MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；- 集落刺激因子類似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；紅細胞生成素或其類似物(例如達貝泊汀α)；白細胞介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；- 一種類固醇細胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍。

因此，本發明的一實施方式涉及一種產品，含有一根據本發明之化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一活性成分，以一組合製劑形式用於同時、單獨或連續用於治療罹患癌症之患者。

一種或多種其他醫藥劑與根據本發明之化合物可以同時(例如以單獨或整體組成物形式)或以任一順序依序給予。在後一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一種有利或協同作用。應瞭解，組合的每種組分之較佳的給予方法和順序以及對應的劑量和方案將取決於所給予的具體其他醫藥劑和本發明之化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療之具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述之資訊而容易地確定。

當以一組合形式給出時，根據本發明之化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由熟習該項技術者確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決於所用的具體的根據本發明之化合物和其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者之年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般物理病狀、給藥模式以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，明顯的是，有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。本發明式(I)化合物與另一抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1、更尤其從1/5到5/1、甚至更尤其從1/3到3/1的範圍內。

鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對於順鉑，以約75mg/m2之劑量給予，並且對於卡鉑，以每個療程約300mg/m2給予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對於太平洋紫杉醇，以約175到250mg/m2之劑量給予，並且對於多西他賽，以每個療程約75到150mg/m2給予。

喜樹鹼化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於伊立替康，以約100到350mg/m2之劑量給予，並且對於拓撲替康，以每個療程約1到2mg/m2給予。

抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別對於依託泊苷，以約35到100mg/m2之劑量給予，並且對於替尼泊苷，以每個療程約50到250mg/m2給予。

抗腫瘤長春花生物鹼有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對於長春鹼，以約3到12mg/m2之劑量給予，對於長春新鹼，以約1到2mg/m2之劑量給予，並且對於長春瑞濱，以每個療程約10到30mg/m2之劑量給予。

抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2體表面積的劑量給予，特別對於5-FU，以200到500mg/m2之劑量給予，對於吉西他濱，以約800到1200mg/m2之劑量給予，並且對於卡培他濱，以每個療程約1000到2500mg/m2給予。

烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2體表面積的劑量給予，特別對於環磷醯胺，以約100到500mg/m2之劑量給予，對於苯丁酸氮芥，以約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對於卡莫司汀，以約150到200mg/m2之劑量給予，並且對於洛莫司汀，以每個療程約100到150mg/m2之劑量給予。

抗腫瘤蒽環黴素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2體表面積的劑量給予，特別對於多柔比星，以約40到75mg/m2之劑量給予，對於道諾黴素，以約25到45mg/m2之劑量給予，並且對於黃膽素，以每個療程約10到15mg/m2之劑量給予。

抗雌激素劑有利地取決於具體藥劑和所治療的病狀而以每天約1到100mg之劑量給予。他莫西芬有利地以一天兩次5到50mg、較佳的是10到20mg之劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg之劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1 mg之劑量經口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg之劑量經口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg之劑量經口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg之劑量經口給予。

抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如果不同，那麼如本領域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個療程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2體表面積之劑量給予。

該等劑量可以每個療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重複該療程。

以下實例進一步展示了本發明。

實例

數種用於製備本發明化合物之方法在以下實例中進行了展示。除非另外指出，否則所有起始物質都從商業供應商獲得並且不經進一步純化即使用。

在此，術語‘Ac’意指乙醯基，‘Me’意指甲基，‘DIPEA’意指二異丙基乙胺，‘HPLC’意指高效液相層析法，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMF’意指N,N-二甲基甲醯胺，‘DMSO’意指二甲亞碸，‘Et₂O’意指乙醚，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘HATU’意指六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘HPLC’意指高效液相層析法，‘LCMS’意指液相層析法/質譜法，‘MeOH’意指甲醇，‘MTBE’意指甲基三級丁基醚，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯啶酮，‘Rt’意指滯留時間，‘RT’意指室溫，‘SCX-2’意指ISOLUTE®二氧化矽丙基磺酸強陽離子交換器(SCX)柱，並且‘SFC’意指超臨界流體層析法。

製備中間物 實例A1

a)製備中間物1

將5-溴-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶(2.00g，10.2mmol)于無水DCM(65ml)中的攪拌混合物在環境溫度下用氯化鋁(2.70g，20.3mmol)逐份處理。在攪拌15分鐘之後，將混合物用乙醯氯(1.44ml，20.3mmol)逐滴處理，並且將所得混合物在環境溫度下攪拌24小時。將混合物用MeOH小心地處理直到觀測不到進一步冒泡。然後將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物分配在2.0M氫氧化鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物用Et₂O濕磨以獲得所希望的產物(2.12g，87%)。

LCMS(方法B)：R_t=2.29min，m/z[M+H]⁺=239/241

b)製備中間物2

將中間物1(2.12g，8.87mmol)、4-甲基苯磺醯氯(1.86g，9.76mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.08ml，17.7mmol)以及無水DCM(20ml)的攪拌混合物在環境溫度下用4-二甲胺基吡啶(0.01g，0.09mmol)處理。將所得混合物攪拌3小時，並且然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與DCM的混合物(按體積計0：1到1：99)洗提來純化，以獲得所希望的產物(3.14g，90%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.91min，m/z[M+H]⁺=393/395

實例A2

a)製備中間物3

將中間物2(0.98g，2.50mmol)和三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷(1.03ml，5.0mmol)的攪拌混合物在100℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且靜置18小時。添加第二等分試樣的三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷(0.52ml，2.50mmol)，並且將混合物在100℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮，以獲得呈褐色半固體狀的所希望的產物(1.40g)。

LCMS(方法D)：R_t=2.04min，m/z[M+H]⁺=294/296

b)製備中間物4

將胍鹽酸鹽(2.38g，25.0mmol)和1-丁醇(9.0ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在環境溫度下用甲醇鈉(1.35g，25.0mmol)逐份處理。在攪拌30分鐘之後，添加中間物3(1.40g，4.75mmol)於1-丁醇(8.0ml)中的漿液，並且將所得混合物在100℃下加熱18小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc與MeOH的混合物(按體積計9：1)萃取。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物用Et₂O濕磨以獲得呈淺黃褐色固體狀的所希望的產物(0.47g，經兩個步驟64%)。

LCMS(方法D)：R_t=1.51min，m/z[M+H]⁺=290/292

c)製備中間物5

將中間物4(0.47g，1.62mmol)和N-氯琥珀醯亞胺(0.22g，1.62mmol)於乙腈(10ml)中的溶液在85℃下攪拌5小時。將混合物冷卻到0℃，並且將所得沈澱物藉由過濾來收集，以獲得呈無色固體狀的所希望的產物(0.24g，46%)。

LCMS(方法C)：R_t=2.58min，m/z[M+H]⁺=324/326

實例A3

a)製備中間物6

將N-甲基胍鹽酸鹽(1.99g，18.2mmol)和1-丁醇(8.0ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在環境溫度下用甲醇鈉(0.98g，18.2mmol)處理。在攪拌30分鐘之後，將混合物用中間物3(1.05g，3.57mmol)於1-丁醇(3.0ml)中的漿液處理，並且將所得混合物在100℃下加熱16小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且依序用EtOAc和用EtOAc與MeOH的混合物(按體積計9：1)萃取。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與EtOAc的混合物(按體積計0：1到1：9)洗提來純化，接著用Et₂O濕磨，以獲得所希望的產物(0.12g，22%)。

LCMS(方法C)：R_t=1.88min，m/z[M+H]⁺=304/306

實例A4

a)製備中間物7

將中間物4(0.11g，0.38mmol)、碘代甲烷(0.03ml，0.42mmol)、碳酸鉀(0.10g，0.76mmol)以及DMF(2.0ml)的混合物藉由在100℃下微波照射而加熱1小時。將混合物冷卻到環境溫度，過濾，並且將濾液在真空中濃縮，以獲得所希望的產物(0.12g，100%)。

LCMS(方法D)：R_t=1.67min，m/z[M+H]⁺=304/306

中間物8到15、25到32以及162到165根據實例A4的反應方案使用適當起始物質來製備(表1)。

實例A5

a)製備中間物16

將中間物11(0.17g，0.50mmol)於DCM(3.0ml)中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在環境溫度下用三氟乙酸(0.39ml，5.0mmol)處理，並且將所得混合物攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產物(0.13g，96%)。

LCMS(方法C)：R_t=1.32min，m/z[M+H]⁺=347/349

實例A6

a)製備中間物17

將5-溴-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶(2.0g，10.2mmol)于無水DMF(80ml)中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在環境溫度下用氫化鈉(0.49g，12.2mmol，60%於礦物油中)逐份處理。在攪拌20分鐘之後，逐滴添加2-碘丙烷(1.1ml，11.2mmol)，並且將所得混合物攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計1：9到1：1)洗提來純化，以獲得呈褐色油狀的所希望的產物(1.87g，77%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.19min，m/z[M+H]⁺=239/241

b)製備中間物18

將中間物17(1.87g，7.81mmol)、氯化鋁(2.08g，15.6mmol)以及無水DCM(40ml)的攪拌混合物在環境溫度下用乙醯氯(1.1ml，15.6mmol)逐滴處理，並且將所得混合物攪拌4小時。將混合物依序用MeOH(2.0ml)、氫氧化銨水溶液(10ml)以及水處理。將分離的水相用DCM萃取，並且將合併的有機相經硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計1：9到1：0)洗提來純化，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產物(1.67g，76%)。

LCMS(方法B)：R_t=2.88min，m/z[M+H]⁺=281/283

c)製備中間物19

將中間物18(1.66g，5.92mmol)與三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷(2.44ml，11.8mmol)的混合物在100℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產物(1.99g，100%)。

LCMS(方法C)：R_t=2.80min，m/z[M+H]⁺=336/338

d)製備中間物20

將胍鹽酸鹽(5.65g，59.2mmol)與1-丁醇(40ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在0℃下用甲醇鈉(3.20g，59.2mmol)逐份處理。在攪拌30分鐘之後，添加中間物19(1.99g，5.92mmol)，並且將所得混合物在100℃下加熱18小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物用Et₂O濕磨，以獲得呈無色固體狀的所希望的產物(1.77g，90%)。

LCMS(方法C)：R_t=2.04min，m/z[M+H]⁺=332/334

e)製備中間物21

將中間物20(0.50g，1.45mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(0.19g，1.45mmol)以及乙腈(10ml)的混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌3.5小時。將混合物冷卻到0℃，並且將所得沈澱物藉由過濾而收集。將濾液在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與DCM的混合物(按體積計1：4)洗提來純化。將含有所希望的產物的洗提份與藉由過濾回收的固體合併，並且將混合物在真空中濃縮。藉由用Et₂O濕磨、接著在矽膠上柱層析法、用EtOAc與DCM的混合物(按體積計1：9到1：4)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀的含有痕量琥珀醯亞胺的所希望的產物。將固體溶解於EtOAc中，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，並且經硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空中移除，以獲得呈灰白色固體狀的所希望的產物(0.42g，79%)。

LCMS(方法B)：R_t=3.17min，m/z[M+H]⁺=366/368

中間物22到24根據中間物21的反應方案使用適當起始物質來製備(表2)。

實例A7

a)製備中間物33

將5-溴-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.50g，2.07mmol)、HATU(0.94g，2.48mmol)、DIPEA(0.79ml，4.55mmol)以及DMF(40.0ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在環境溫度下用2-甲氧基乙胺(0.32ml，3.73mmol)處理。在攪拌18小時之後，將混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化。藉由用DCM濕磨來進一步純化，得到呈白色固體狀的所希望的產物(0.28g，46%)。

LCMS(方法D)：Rt=2.20min，m/z[M+H]⁺=298/300

實例A8

a)製備中間物34

將6-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(0.25g，1.15mmol)于無水四氫呋喃(11.5ml)中的攪拌溶液在氬氣氛圍下在-40℃下用1.0M溴化乙烯基鎂於四氫呋喃中的溶液(3.46ml，3.46mmol)處理，並且將所得混合物攪拌1小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(11.5ml)稀釋，並且分配在水與EtOAc之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到1：1)洗提來純化，以獲得呈黃色膠狀的所希望的產物(0.07g，25%)。

LCMS(方法B)：Rt=1.84min，m/z[M+H]⁺=211/213

實例A9

a)製備中間物35

將5-氯-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶(0.40g，2.41mmol)於DCM(10ml)中的攪拌懸浮液在0℃下依序用4-二甲胺基吡啶(0.02g，0.14mmol)、三乙胺(0.67ml，4.8mmol)以及二碳酸二-三級丁酯(0.63g，2.89mmol)處理。將所得混合物升溫到環境溫度，並且攪拌1小時。將混合物分配在DCM與水之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到1：1) 洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(0.58g，90%)。

LCMS(方法B)：Rt=3.98min，m/z[M+H]⁺=267/269

中間物36到38根據實例A9的反應方案使用適當起始物質來製備(表3)。

實例A10

a)製備中間物39

將中間物38(1.38g，3.67mmol)與四(三苯膦)鈀(0.21g，0.184mmol)于無水四氫呋喃(14ml)中的攪拌懸浮液在氮氣氛圍下在環境溫度下用0.5M溴化環丙基鋅於四氫呋喃中的溶液(11.0ml，5.51mmol)處理，並且將所得混合物攪拌4小時。將混合物分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用DCM與戊烷的混合物(按體積計0：1到2：3)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(0.91g，74%)。

LCMS(方法C)：Rt=4.61min，m/z[M+H]⁺=337/339

實例A11

a)製備中間物40

將5-氯-7-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶(0.95g，5.71mmol)于無水1,2-二氯乙烷(33.3ml)中的攪拌混合物在環境溫度下用氯化鋁(1.52g，11.4mmol)逐份處理。在攪拌15分鐘之後，將混合物用乙醯氯(0.81ml，11.4mmol)逐滴處理，並且將所得混合物在環境溫度下攪拌5小時。將混合物用MeOH小心地處理直到觀測不到進一步冒泡。然後將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物分配在2.0M氫氧化鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮，以獲得所希望的產物(1.06g，78%)。

LCMS(方法B)：Rt=2.25min，m/z[M+H]⁺=209/211

中間物41到43以及188根據中間物40的反應方案使用適當起始物質來製備(表4)。

b)製備中間物44

將中間物40(1.06g，5.08mmol)、4-甲基苯磺醯氯(1.06g，5.59mmol)、DIPEA(1.77ml，10.2mmol)以及無水DCM(51.6ml)的攪拌混合物在環境溫度下用4-二甲胺基吡啶(0.06g，0.51mmol)處理。將所得混合物攪拌2小時，並且然後分配在水與DCM之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到3：1)洗提來純化，以獲得呈灰白色固體狀的所希望的產物(1.36g，74%)。

LCMS(方法B)：Rt=3.90min，m/z[M+H]+=363/365

中間物45和46根據中間物44的反應方案使用適當起始物質來製備(表5)。

c)製備中間物47

將中間物40(1.36g，3.75mmol)與三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷(3.09 ml，14.9mmol)的攪拌混合物在100℃下加熱3.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮，以獲得呈褐色半固體狀的所希望的產物(0.99g，100%)。

LCMS(方法B)：Rt=2.10min，m/z[M+H]+=264/266

中間物48到50以及180根據中間物47的反應方案使用適當起始物質來製備(表6)。

d)製備中間物51

將胍鹽酸鹽(3.58g，37.5mmol)與1-丁醇(38ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在環境溫度下用甲醇鈉(2.02g，37.5mmol)逐份處理。在攪拌 30分鐘之後，添加中間物47(0.99g，37.5mmol)於1-丁醇(18.0ml)中的漿液，並且將所得混合物在100℃下加熱18小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物用Et₂O濕磨，以獲得呈褐色固體狀的所希望的產物(0.61g，63%)。

LCMS(方法B)：Rt=1.67min，m/z[M+H]+=260/262

中間物52到54以及181根據中間物51的反應方案使用適當起始物質來製備(表7)。

實例A12

a)製備中間物55

將中間物43(0.3g，0.84mmol)、疊氮化鈉(0.1g，1.5mmol)、碘化鈉(催化量)以及DMF(15ml)的混合物在55℃下攪拌18小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮，以獲得所希望的產物(0.3g，97%)。

實例A13

a)製備中間物56

將5-溴-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸三級丁酯(0.10g，0.34mmol)、4,4-二-三級丁基-2,2-聯吡啶(9.0mg，0.03mmol)以及環己烷(2.5ml)的經過脫氣的混合物在氬氣氛圍下在環境溫度下依序用二-μ-甲氧代雙(1,5-環辛二烯)二銥(0.01g，0.02mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.24ml，1.69mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到1：1)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物。

LCMS(方法B)：Rt=4.83min，m/z[M+H]⁺=423/425

中間物57到61以及182根據中間物56的反應方案使用適當起始物質來製備(表8)。

b)製備中間物62

將中間物56(0.36g，0.84mmol)、4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(0.10g，0.67mmol)、四(三苯膦)鈀(0.08g，0.07mmol)、碳酸鈉(1.01ml，2.02mmol)、甲苯(12.5ml)以及MeOH(1.5ml)的混合物在氬氣氛圍下在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到1：0)洗提來純化，以獲得呈黃色固體狀的所希望的產物(0.09g，36%)。

LCMS(方法C)：Rt=2.26min，m/z[M+H]⁺=308/310

中間物63到71、183以及184根據中間物62的反應方案使用適當起始物質來製備(表9)。

實例A14

a)製備中間物72

將中間物65(0.17g，0.49mmol)、48%氫溴酸水溶液(1.24ml，7.38mmol)以及冰醋酸(3.5ml)的混合物在110℃下攪拌2小時，並且然後在環境溫度下靜置18小時。將混合物在110℃下再攪拌7小時，冷卻到環境溫度，並且將固體藉由過濾來收集。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化，得到呈黃色固體狀的所希望的產物(0.09g，71%)。

LCMS(方法D)：Rt=0.29min，m/z[M+H]⁺=242

b)製備中間物73

將中間物72(0.08g，0.35mmol)、三乙胺(0.24ml，1.76mmol)以及N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(0.31g，0.880mmol)於DMF(5ml)中的溶液在環境溫度下攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮，並且分配在EtOAc與水之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮，以獲得所希望的產物(0.18g，100%)。

LCMS(方法C)：Rt=4.00min，m/z[M+H]⁺=506

實例A15

a)製備中間物74

將中間物36(0.23g，1.16mmol)、1,2-二溴乙烷(0.11ml，1.28mmol)、碳酸鉀(0.53g，3.86mmol)以及DMF(4.6ml)的混合物在50℃下攪拌2.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且分配在EtOAc與水之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到3：1)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(229mg，64%)。

實例A16

製備中間物75

將中間物36(0.25g，1.25mmol)、1,3-二溴丙烷(0.14ml，1.37mmol)、碳酸鉀(0.57g，4.12mmol)以及DMF(5ml)的混合物在環境溫度下攪拌18小時。將混合物分配在EtOAc與水之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到3：1)洗提來純化，以獲得呈無色油狀的所希望的產物(0.22g，56%)。

實例A17

a)製備中間物76

將中間物62(0.81g，2.63mmol)于無水DMF(25ml)中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在環境溫度下用氫化鈉(0.32g，7.89mmol，60%於礦物油中)逐份處理。在攪拌30分鐘之後，逐份添加4-甲烷磺醯基氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.28g，4.6mmol)，並且將所得混合物在100℃下攪拌24小時。將混合物冷卻到環境溫度，用水淬滅，並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與DCM的混合物(按體積計0：1到1：9)洗提來純化，以獲得呈黃色固體狀的所希望的產物(0.53g，41%)。

LCMS(方法C)：Rt=3.44min，m/z[M+H]⁺=491/493

中間物77到79以及166到168根據實例A17的反應方案使用適當起始物質來製備(表10)。

實例A18

a)製備中間物96

將中間物62(0.50g，1.62mmol)、3-碘-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.64g，2.27mmol)、碳酸銫(1.19g，3.65mmol)以及DMF(14ml)的混合物藉由在110℃下微波照射而加熱2.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用2.0M氨於MeOH和DCM中的溶液的混合物(按體積計0：1到1：9)洗提來純化，以獲得呈灰白色固體狀的所希望的產物(0.50g，66%)。

LCMS(方法A)：Rt=3.30min，m/z[M+H]+=463/465

實例A19

a)製備中間物100

將中間物62(0.50g，1.62mmol)、3-碘氧雜環丁烷(1.45g，7.86mmol)、碳酸銫(2.11g，6.48mmol)以及DMF(0.95ml)的混合物在100℃下加熱48小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產物(0.32g，55%)。

LCMS(方法C)：Rt=2.49min，m/z[M+H]+=364/366

中間物80到116、160、169、170、176、185、193以及194根據實例A19的反應方案使用適當起始物質來製備(表11)。

實例A20

a)製備中間物121

將中間物96(0.50g，1.073mmol)於DCM(20ml)中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在環境溫度下用三氟乙酸(5.0ml，65.0mmol)處理，並且將所得混合物攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物用MeOH濕磨，以獲得呈灰白色固體狀的所希望的產物(0.41g，100%)。

LCMS(方法B)：Rt=1.98min，m/z[M+H]+=363/365

中間物117到128、161、171以及186根據實例A20的反應方案使用適當起始物質來製備(表12)。

實例A21

製備中間物129

將中間物124(0.38g，0.83mmol)於MeOH(13ml)與1,2-二氯乙烷(7.6ml)的混合物中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在環境溫度下依序用乙酸鈉(0.07g，0.832mmol)、甲醛溶液(37重量%于水中)(0.12ml，1.664mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.35g，1.664mmol)處理，並且將所得混合物攪拌3小時。將混合物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M 氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化，以獲得呈黃色固體狀的所希望的產物(231mg，77%)。

LCMS(方法C)：Rt=0.86min，m/z[M+H]⁺=359/361

中間物130到134、172、173、176、187以及189根據實例A21的反應方案使用適當起始物質來製備(表13)。

實例A22

a)製備中間物135

將中間物13(0.15g，0.43mmol)N-碘琥珀醯亞胺(0.29g，1.29mmol)以及DMF(3ml)的混合物在100℃下攪拌1小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH於DCM中的混合物(按體積計0：1到1：19)洗提來純化，以獲得所希望的產物(0.30g，51%)。

LCMS(方法C)：Rt=2.96min，m/z[M+H]⁺=474/476

中間物136和137根據中間物135的反應方案使用適當起始物質來製備(表14)。

b)製備中間物138

將中間物135(0.10g，0.22mmol)、氰化銅(0.02g，0.22mmol)以及DMF(1.0ml)的混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌9小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且分配在EtOAc與水之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與戊烷的混合物(按體積計0：1到1：0)洗提來純化，以獲得所希望的產物(0.06g，68%)。

LCMS(方法A)：Rt=2.78min，m/z[M+H]⁺=373/375

中間物139和140根據中間物138的反應方案使用適當起始物質來製備(表15)。

實例A23

a)製備中間物141

將中間物93(0.10g，0.26mmol)于無水四氫呋喃(6ml)中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在0℃下用1M氫化鋰鋁於四氫呋喃中的溶液(0.38ml，0.38mmol)處理。在0.5小時之後，將混合物依序用水(1.0ml)和3.75M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)稀釋，並且將所得混合物攪拌10分鐘。將混合物通過矽藻土過濾，經硫酸鎂乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用DCM與MeOH的混合物(按體積計1：0到9：1)洗提來純化，以獲得所希望的產物(0.06g，65%)。

LCMS(方法C)：Rt=1.88min，m/z[M+H]⁺=362/364

實例A24

a)製備中間物142

將中間物4(0.10g，0.35mmol)、甲烷磺醯基-乙烯(0.26ml，2.92mmol)、三乙胺(0.12ml，0.828mmol)以及MeOH(2.0ml)的混合物藉由在120℃下微波照射而加熱0.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用DCM與2M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到19：1)洗提來純化，以獲得呈米色固體狀的所希望的產物(0.11g，81%)。

LCMS(方法B)：Rt=1.59/1.72min，m/z[M+H]⁺=396/398

實例A25

a)製備中間物143

將中間物107(0.21g，0.52mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.14g，2.10mmol)、DIPEA(0.55ml，3.15mmol)、1-丁醇(2.5ml)以及四氫呋喃(1.5ml)的混合物藉由在150℃下微波照射而加熱8小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用EtOAc與環己烷的混合物(按體積計0：1到1：0)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(0.18g，86%)。

LCMS(方法C)：Rt=3.14min，m/z[M+H]⁺=394/396

實例A26

a)製備中間物144

將中間物121(0.34g，0.936mmol)於MeOH(9ml)與乙酸(4.5ml)的混合物中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在環境溫度下用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.94ml，4.68mmol)處理。在攪拌10分鐘之後，將混合物用氰基硼氫化鈉(0.35g，5.62mmol)處理，並且將所得混合物在55℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化。藉由在矽膠上柱層析法、用2.0M氨於MeOH中的溶液與DCM的混合物(按體積計0：1到1：19)洗提來進一步純化，得到呈白色固體狀的所希望的產物(0.09g，25%)。

LCMS(方法B)：Rt=1.82min，m/z[M+H]⁺=403/405

實例A27

a)製備中間物145

將中間物101(0.20g，0.526mmol)和二氟甲烷亞磺酸鋅(0.31g，1.05mmol)於DCM(8.0ml)與水(3.2ml)的混合物中的攪拌懸浮液在環境溫度下依序用三氟乙酸(0.04ml，0.52mmol)和70%三級丁基氫過氧化物于水中的溶液(1.84mmol)處理。在攪拌24小時之後，將混合物依序用二氟甲烷亞磺酸鋅(0.31g，1.05mmol)和70%三級丁基氫過氧化物于水中的溶液(0.94mmol)處理，並且將所得混合物攪拌48小時。將混合物分配在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經硫酸鎂乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與DCM的混合物(按體積計0：100到1：19)洗提來純化，以獲得所希望的產物(0.06g，24%)。

LCMS(方法B)：Rt=3.22min，m/z[M+H]⁺=430/432

實例A28

a)製備中間物146

將中間物54(0.2g，0.48mmol)於四氫呋喃(3.6ml)與水(0.4ml)的混合物中的攪拌溶液在環境溫度下依序用三乙胺(0.15g，1.44mmol)、二碳酸二-三級丁酯(0.2g，0.96mmol)以及三苯膦(0.25g，0.96mmol)處理，並且將所得混合物在30℃下攪拌18小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以獲得所希望的產物(0.05g，21%)。

實例A29

a)製備中間物147

將1-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-乙酮(0.5g，4.4mmol)于無水四氫呋喃(7.0ml)中的攪拌溶液在氮氣氛圍下在-78℃下用0.5M溴化乙炔基鎂於四氫呋喃中的溶液(9.7ml，4.85mmol)處理。將所得混合物升溫到環境溫度，並且攪拌3.5小時。將混合物冷卻到0℃，用飽和氯化銨水溶液稀釋，並且用Et₂O萃取。將合併的萃取物用水洗滌，並且經硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空中移除以獲得所希望的產物(0.67g，100%)。

中間物148、149、159以及174根據實例A29的反應方案使用適當起始物質來製備(表16)。

實例A30

a)製備中間物150

將中間物85(0.07g，0.16mmol)、2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.02ml，0.20mmol)、四(三苯膦)鈀(0.04g，0.04mmol)、碘化銅(3.7mg，0.020mmol)以及三乙胺(0.191ml，1.37mmol)於乙腈(2.6ml)中的脫氣懸浮液藉由在100℃下微波照射而加熱1.25小時。將混合物冷卻到環境溫度，過濾，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH於DCM中的混合物(按體積計0：1到1：10)洗提來純化，以獲得所希望的產物(0.04g，55%)。

LCMS(方法B)：Rt=2.18min，m/z[M+H]⁺=449

中間物151到158根據實例A30的反應方案使用適當起始物質來製備(表17)。

實例A31

a)製備中間物175

將中間物62(0.70g，1.66mmol)、粉末狀氫氧化鉀(0.11g，1.96mmol)、甲苯(15.0ml)以及DMF(1.0ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在80℃下用3-甲烷磺醯基氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.27g，0.98mmol)經1小時逐份處理。在6小時之後，添加第二等分試樣的3-甲烷磺醯基氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.27g，0.98mmol)，並且將所得混合物在80℃下攪拌18小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物分配在水與DCM之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀的所希望的產物(0.79g，97%)。

LCMS(方法C)：Rt=3.51min，m/z[M+H]⁺=491/493

實例A32

a)製備中間物177

將中間物186(0.17g，0.49mmol)、三乙胺(0.10ml，0.73mmol)以及DMF(5.0ml)的攪拌混合物在環境溫度下用戊醯氯(0.06ml，0.54mmol)處理。在0.5小時之後，將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化。藉由在矽膠上柱層析法、用2.0M氨於MeOH中的溶液與DCM的混合物(按體積計0：1到1：9)洗提來進一步純化，得到呈黃色泡沫狀的所希望的產物(0.12g，57%)。LCMS(方法C)：Rt=2.08min，m/z[M+H]⁺=431/433

中間物191根據實例A32的反應方案使用適當起始物質來製備(表18)。

實例A33

a)製備中間物178

將中間物128(0.23g，0.61mmol)、DIPEA(0.16ml，0.92mmol)以及DMF(6.0ml)的攪拌混合物在環境溫度下用1,1,1-三氟-3-碘-丙烷(0.09 ml，0.79mmol)處理，並且將所得混合物在50℃下加熱72小時並且然後在70℃下加熱10小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化。藉由在矽膠上柱層析法、用2.0M氨於MeOH中的溶液與DCM的混合物(按體積計0：1到1：19)洗提來進一步純化，得到呈奶油色固體狀的所希望的產物(0.12g，43%)。

LCMS(方法C)：Rt=2.18min，m/z[M+H]⁺=473/475

中間物179根據實例A33的反應方案使用適當起始物質來製備(表19)。

實例A34

a)製備中間物190

將中間物121(0.25g，0.52mmol)、DIPEA(0.27ml，1.57mmol)以及四氫呋喃(7.0ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在0℃下用三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯(0.08ml，0.55mmol)處理。在環境溫度下攪拌2小時之後，添加第二等分試樣的三氟-甲烷磺酸2,2.2-三氟-乙酯(0.18ml，1.24 mmol)，並且將所得混合物在50℃下攪拌2.5小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與DCM的混合物(按體積計0：1到1：19)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(0.12g，74%)。

LCMS(方法B)：Rt=3.12min，m/z[M+H]⁺=445/447

實例A35

a)製備中間物192

將中間物121(0.20g，0.42mmol)、三乙胺(0.17ml，1.22mmol)以及四氫呋喃(4.0ml)的攪拌混合物在氮氣氛圍下在0℃下用乙醯氯(0.04ml，0.61mmol)處理，並且將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用2M氨於MeOH中的溶液與DCM的混合物(按體積計0：1到1：9)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(0.10g，59%)。

LCMS(方法B)：Rt=2.29min，m/z[M+H]⁺=405/407

製備化合物

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以實驗方式獲得的值並且當使用不同分析方法時可能不同。在此報導的甲酸或乙酸含量藉由¹H NMR積分來測定，並且與分析部分中的¹H NMR結果一起報導。

實例B1 實例B1.a

製備化合物1

將中間物4(0.07g，0.21mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.02g，0.23mmol)、四(三苯膦)鈀(0.05g，0.04mmol)、碘化銅(I)(4.0mg，0.02mmol)、三乙胺(0.24ml，1.43mmol)以及乙腈(1.5ml)的混合物藉由在100℃下微波照射而加熱15分鐘。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與DCM的混合物(按體積計1：19到1：4)洗提來純化，接著用Et₂O濕磨，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產物(0.022g，31%)。

LCMS(方法E)：R_t=1.69min，m/z[M+H]⁺=294

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.27(s,1H),8.73(d,J=1.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.45(d,J=2.9Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),1.52(s,6H)。

實例B1.b

製備化合物97

將中間物100(0.35g，0.96mmol)、2-環丙基-丁-3-炔-2-醇(0.33g，2.96mmol)、四(三苯膦)鈀(0.22g，0.19mmol)、碘化銅(I)(0.02g，0.09mmol)、三乙胺(0.95ml，6.82mmol)以及乙腈(15ml)的混合物藉由在100℃下微波照射而加熱2小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來純化。藉由在矽膠上柱層析法、用2.0M氨於MeOH中的溶液與DCM的混合物(按體積計1：19)洗提來進一步純化，得到呈淺黃色固體狀的所希望的產物(0.24g，62%)。

LCMS(方法E)：Rt=2.62min，m/z[M+H]⁺=394

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=0.9Hz,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),6.01-5.93(m,1H),5.35(s,1H),5.11(t,J=7.5Hz,2H),5.00(t,J=6.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

實例B1.c

a)製備化合物104

將中間物144(0.09g，0.23mmol)、2-環丙基-丁-3-炔-2-醇(0.07g，0.69mmol)、四(三苯膦)鈀(0.05g，0.04mmol)、碘化銅(I)(4.0mg，0.02mmol)、三乙胺(0.23ml，1.62mmol)以及乙腈(3.0ml)的混合物藉由在100℃下微波照射而加熱1小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用2.0M氨於MeOH中的溶液與DCM的混合物(按體積計1：0到1：19)洗提來純化。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈與含有0.1%氫氧化銨的水的混合物(按體積計1：19到7：3，經20分鐘)洗提來進一步純化，得到呈白色固體狀的所希望的產物(0.044g，43%)。

LCMS(方法E)：Rt=2.25min，m/z[M+H]⁺=433

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.29(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.63-3.58(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.54(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,4H),0.34-0.30(m,2H)。

化合物1到97、98到104、105到110、123、126到153根據實例B1的反應方案(B1.a、B1.b、B1.c)來製備(表20)。

實例B2

a)製備化合物111

將中間物14(0.06g，0.166mmol)、1,1,1-三氟-2-甲基-4-三甲基矽烷基-丁-3-炔-2-醇(0.35g，1.67mmol)、四(三苯膦)鈀(0.04g，0.033mmol)、碘化銅(3.2mg，0.017mmol)、三乙胺(0.17ml，1.20mmol)以及乙腈(1.5ml)的脫氣混合物用1.0M氟化四丁銨於四氫呋喃中的溶液(1.67ml，1.67mmol)處理。將所得混合物藉由在100℃下微波照射而加熱1小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上柱層析法、用MeOH與DCM的混合物(按體積計0：1到1：9)洗提來純化。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨於MeOH中的溶液的混合物(按體積計1：0到0：1)洗提來進一步純化，得到所希望的產物(0.03g，50%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.99(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),4.83(s,1H),4.28(s,2H),1.68(s,3H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.49min，m/z[M+H]⁺=420

實例B3

a)製備化合物112

將中間物152(0.17mmol)、2.0M氫氧化鋰水溶液(3ml)以及二 (3ml)的混合物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物分配在EtOAc與水之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC、用乙腈與含有0.1%甲酸的水的混合物(按體積計1：19到1：1，經20分鐘)洗提來純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產物(0.02g，35%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.22(s,1H),8.74(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=0.9Hz,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),6.35(s,2H),5.44(s,1H),2.28(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.78min，m/z[M+H]⁺=308

實例B4

a)製備化合物113

將中間物150(0.04g，0.09mmol)、三氟乙酸(0.4ml)以及DCM(1.6ml)的混合物在氬氣氛圍下在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用DCM、MeOH以及2.0M氨於MeOH中的溶液之混合物(按體積計1：1：0到1：0：1)洗提來純化，接著在Et₂O中濕磨，以獲得呈灰白色固體狀的所希望的產物(0.03g，92%)。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.79(d,J=0.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.65(d,J=0.9Hz,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),7.12(d,J=5.5Hz,1H),5.64-5.58(m,1H),4.19-4.05(m,4H),1.62(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.55min，m/z[M+H]⁺=349

化合物114到118、124以及125根據實例B4的反應方案來製備(表21)。

實例C1

a)製備化合物119和120

將化合物88(0.04g，0.09mmol)藉由手性製備型SFC用以下條件純化：柱，Phenomenex Lux® 5u Cellulose-4，250×21.2mm，5μm；流動相，CO₂(60%)、MeOH(40%)；檢測器，UV 240nm。這獲得呈淺黃色固體狀之化合物119(第一洗提鏡像異構物)(0.01g，33%)和呈淺黃色固體狀之化合物120(第二洗提鏡像異構物)(0.01g，32%)。

實例C2

a)製備化合物121和122

將化合物97(0.20g，0.51mmol)藉由手性SFC、使用以上關於化合物119和120的純化的程序來純化，以給出呈淺黃色固體狀之化合物121(第一洗提鏡像異構物)(0.08g，41%)和呈淺黃色固體狀之化合物120(第二洗提鏡像異構物)(0.08g，42%)。

分析部分 LCMS

使用以下方法來進行用以測定滯留時間和相關質量離子之質譜(LCMS)實驗：

方法A：在連接到具有二極體陣列檢測器的一Waters 1525 LC系統的一Waters ZMD四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有一以正和負離子模式操作的電灑源。使用一Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一檢測。使用一Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一個2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統是95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.5分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法B：在連接到具有一個二極體陣列檢測器的一Hewlett Packard 1050 LC系統的一Waters VG Platform II四極杆光譜儀上進行實驗。光譜儀具有一以正和負離子模式操作的電灑源。使用一個Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一檢測。使用一Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一個2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統是95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.3分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法C：在連接到具有二極體陣列檢測器的一Hewlett Packard HP1100 LC系統的一Waters Platform LC四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有一以正和負離子模式操作的電灑源。使用一Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一檢測。使用一Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一個2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統是95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.5分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法D：在連接到具有四元泵和PDA檢測器的一Hewlett Packard HP1100 LC系統的一Waters ZQ四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有一以正和負離子模式操作的電灑源。使用一Sedex 65蒸發光散射檢測器實現另一檢測。使用一Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一個2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統是95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.3分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法Ei在連接到具有一PDA UV檢測器的一Waters Acquity UPLC系統的一Waters Micromass ZQ2000四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有一以正和負離子模式操作的電灑源。使用一Acquity BEH 1.7微米C18柱、一Acquity BEH Shield 1.7微米RP18柱或一Acquity HST 1.8微米柱進行LC。每個柱具有100×2.1mm的尺寸，並且維持在40℃下，流速是0.4毫升/分鐘。初始溶劑系統是95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.4分鐘，接著經接下來的5.2分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再0.8分鐘。

NMR數據

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以實驗方式獲得的值並且當使用不同分析方法時可能不同。在此報導的甲酸或乙酸之含量藉由¹H NMR積分來測定。

在此使用一台具有標準脈衝序列的Varian Unity Inova光譜儀在400MHz下在環境溫度下操作來進行NMR實驗。化學位移(δ)以比四甲基矽烷(TMS)低場的百萬分率(ppm)報導，該四甲基矽烷用作內標。

化合物2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.90(d,J=1.1Hz,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.96min，m/z[M+H]⁺=352

化合物3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.45(d,J=1.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.52(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.89min，m/z[M+H]⁺=366

化合物4

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.30-12.10(br s,1H),8.73(d,J=1.1Hz,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),7.04-7.03(m,2H),5.47(s,1H),2.91(s,3H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.89min，m/z[M+H]⁺=308

化合物5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.84(d,J=1.1Hz,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),3.96(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.78min，m/z[M+H]⁺=308

化合物6(甲酸0.5當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.95(d,J=1.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.33(s,0.5H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.36-4.32(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3,49-3.47(m,1H),2.86-2.83(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.01min，m/z[M+H]⁺=378

化合物7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.47(d,J=1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),4.45(t,J=6.1Hz,2H),3.50(t,J=4.4Hz,4H),2.74(t,J=6.1Hz,2H),2.45-2.40(m,4H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.67min，m/z[M+H]⁺=407

化合物8

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.52(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),5.00(t,J=5.0Hz,1H),4.46(t,J=5.0Hz,2H),3.81-3.75(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.29min，m/z[M+H]⁺=372/374

化合物9

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.28(br s,1H),8.73(d,J=1.1 Hz,1H),8.54(d,J=1.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.29(s,1H),1.01(s,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.64min，m/z[M+H]⁺=292

化合物10

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(d,J=5.4Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.64-4.63(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,6H),1.44(d,J=6.6Hz,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.06min，m/z[M+H]⁺=322

化合物11

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,三氟乙酸)δ ppm：9.51(s,1H),9.39(s,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J=6.6Hz,1H),7.41(d,J=6.6Hz,1H),4.55(t,J=7.1Hz,2H),2.82(t,J=7.1Hz,2H),2.18-2.11(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.55min，m/z[M+H]⁺=351

化合物12

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.89(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),5.01(t,J=5.2Hz,1H),4.39(t,J=5.2Hz,2H),3.79(q,J=5.2Hz,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.71min，m/z[M+H]⁺=338

化合物13

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.97(d,J=1.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.60(d,J=1.1Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.36(t,J=5.9Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.35(d,J=5.9Hz,2H), 1.55(d,J=6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.83min，m/z[M+H]⁺=308

化合物14(甲酸0.5當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.39(s,1H),8.79(s,1H),8.63(d,J=2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,0.5H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.33min，m/z[M+H]⁺=328/330

化合物15(甲酸1.8當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.52(d,J=0.9Hz,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),8.14(s,1.8H),7.08(d,J=5.4Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),5.02-4.93(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,6H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.07min，m/z[M+H]⁺=336

化合物16

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.99(d,J=1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.46(d,J=1.1Hz,1H),8.28(s,1H),6.90(s,2H),5.47(s,1H),5.06-4.98(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,6H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.88min，m/z[M+H]⁺=370/372

化合物17(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(d,J=1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(s,2H),5.04-5.03(m,1H),1.93(s,3H),1.56(d,J=6.7Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.19min，m/z[M+H]⁺=439/441

化合物18(甲酸1.5當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1.5H),7.08(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.46-5.20(br s,1H),4.98-4.97(m,1H),1.96-1.93(m,4H),1.78-1.72(m,4H),1.55(d,J=6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.33min，m/z[M+H]⁺=362

化合物19

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.62(s,1H),8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.28(s,1H),6.90(s,2H),5.32(s,1H),5.02-5.01(m,1H),1.96-1.93(m,4H),1.75-1.72(m,4H),1.57(d,J=6.7Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.17min，m/z[M+H]⁺=396/398

化合物20(甲酸0.2當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.95(d,J=1.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J=1.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(s,0.2H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.90(s,2H),4.60(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.92min，m/z[M+H]⁺=455/457

化合物21

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(d,J=1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.26(s,1H),6.90(s,2H),6.28(s,1H),4.82(s,1H),4.31(s,2H),1.13(s,6H),1.01(s,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.53min，m/z[M+H]⁺=398/400

化合物22

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.49(d,J =1.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.29(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.13(s,6H),1.01(s,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.85min，m/z[M+H]⁺=364

化合物23

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.00(d,J=1.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J=1.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.89(s,2H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.93(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.76min，m/z[M+H]⁺=469/471

化合物24

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(d,J=1.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.27(s,1H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.51(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.54min，m/z[M+H]⁺=400/402

化合物25(甲酸0.2當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.22(s,0.2H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),4.59(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.69min，m/z[M+H]⁺=386/388

化合物26(甲酸0.2當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.92(d,J=1.1Hz,1H),8.51(d,J=1.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(s,0.2H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56 (s,2H),4.53(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.20min，m/z[M+H]⁺=421

化合物27(甲酸0.4當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,0.4H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.11-7.00(br s,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.90-4.74(br s,1H),4.26(s,2H),1.93(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.13min，m/z[M+H]⁺=435

化合物28

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.51(d,J=1.1Hz,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.65-4.66(m,4H),4.44(t,J=6.1Hz,2H),3.55-3.57(m,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.91min，m/z[M+H]⁺=364

化合物29

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J=4.8Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.48(s,2H),6.05(s,1H),5.00(s,1H),4.24(s,2H),3.93-3.85(m,4H),2.32-2.18(m,2H),1.10(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.84min，m/z[M+H]⁺=394

化合物30

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.60(d,J=1.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J=5.5Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),5.35(s,2H),3.19(s,3H),2.96(s,3H),1.59(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.82min，m/z[M+H]⁺=379

化合物31(甲酸0.5當量).

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.93(d,J=1.0Hz,1H),8.54(d,J=1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1.5H),8.15(d,J=0.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.57(s,2H),4.54(t,J=5.0Hz,2H),3.74(t,J=5.0,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.11min，m/z[M+H]⁺=405

化合物32(甲酸0.5當量).

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.90(d,J=1.1Hz,1H),8.45(d,J=1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,0.5H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.33(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.23(s,3H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.26min，m/z[M+H]⁺=378

化合物33

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(d,J=0.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),6.89(s,2H),5.29(s,1H),4.84(s,1H),4.32(s,2H),1.98-1.91(m,4H),1.79-1.68(m,4H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.84min，m/z[M+H]⁺=426/428

化合物34(甲酸1.7當量)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.51(d,J=1.0Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.16(s,1.7H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),6.59(s,2H),5.33-5.26(m,1H),3.81(t,J=7.0Hz,2H),3.48(t,J=7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.56min，m/z[M+H]⁺=363

化合物35

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5,16-5.12(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.72-1.64(m,4H),1.03(t,J=7.4Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.38min，m/z[M+H]⁺=380

化合物36

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：d8.97(d,J=0.9Hz,1H),8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.32-7.26(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.21(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.77(s,3H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.56min，m/z[M+H]⁺=428

化合物37

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.95(d,J=0.9Hz,1H),8.44(d,J=0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.28(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),2.57-2.53(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.68(m,4H),1.36(s,3H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.40min，m/z[M+H]⁺=406

化合物38(甲酸1.5當量)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.87(s,1H),864(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.15(s,1.5H),7.08(d,J=5.6Hz,1H),4.32(s,2H),2.07-2.02(m,2H),1.78-1.67(m,6H),1.67-1.58(m,1H),141-1.28(m,1H),125(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.36min，m/z[M+H]⁺=406

化合物39(甲酸0.5當量)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J=4.9Hz,1.5H),7.08(d,J=5.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.84-3.72(m,2H),3.38(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.61(s,3H),1.25(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.05min，m/z[M+H]⁺=410

化合物40

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.42(d,J=0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.25(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.86-1.78(m,1H),1.43(s,3H),1.13(s,6H),1.03(dd,J=6.8,15.7Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.32min，m/z[M+H]⁺=394

化合物41

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.97(s,1H),8.63(d,J=3.2Hz,2H),8.51(s,1H),7.89(s,2H),5.48(s,1H),4.61(t,J=4.9Hz,2H),3.73(t,J=4.9Hz,2H),3.25(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.63min，m/z[M+H]⁺=377

化合物42(甲酸0.5當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),8.13(s,0.5H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.88(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),2.48-2.40(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.04min，m/z[M+H]⁺=378

化合物43(甲酸0.6當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.39(d,J =0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,0.6H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),6.50(s,2H),5.29(s,1H),4.77(s,1H),4.21(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.42(s,3H),1.08(s,6H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.10min，m/z[M+H]⁺=380

化合物44(甲酸0.6當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.87(d,J=1.0Hz,1H),8.51-8.46(m,2H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.14(s,0.6H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.46(s,1H),4.40(t,J=7.1Hz,2H),3.27(t,J=6.2Hz,2H),3.21(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.10min，m/z[M+H]⁺=366

化合物45(甲酸0.9當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.40(s,1H),8.78(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.1Hz,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),8.24(d,J=4.0Hz,1H),8.16(s,0.9H),6.62(s,2H),5.47(s,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.19min，m/z[M+H]⁺=312

化合物46(甲酸0.8當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.87(s,1H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),8.22(s,0.8H),7.98(s,1H),6.79(d,J=5.2Hz,1H),6.54(s,2H),5.44(s,1H),4.77(s,1H),4.26(s,2H),2.75(s,3H),1.49(s,6H),1.17(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.94min，m/z[M+H]⁺=380

化合物47

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.95(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.53(s,2H),5.80(s,1H),4.81(dd,J=5.5,15.4Hz,3H),4.26(s,2H),4.15(dd, J=5.5,7.4Hz,2H),1.49(s,3H),1.40(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.04min，m/z[M+H]⁺=422

化合物48(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.29(s,1H),8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,2H),7.12-7.06(m,1H),7.03(d,J=5.3Hz,1H),5.47(s,1H),3.35-3.17(m,2H),1.50(s,6H),1.22(t,J=6.7Hz,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.10min，m/z[M+H]⁺=322

化合物49(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.89(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.47(s,1H),4.57(t,J=6.6Hz,2H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.50(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.82min，m/z[M+H]⁺=379

化合物50(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.47-8.45(m,2H),8.18-8.16(m,2H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.55(t,J=6.7Hz,2H),2.96(t,J=6.7Hz,2H),2.89(s,3H),2.79(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.96min，m/z[M+H]⁺=393

化合物51

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.86(d,J=1.0Hz,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),6.99(d,J=5.4Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),4.55(s,1H),4.41(dd,J=5.7,10.5Hz,2H),1.98-1.92(m,2H), 1.52(s,6H),1.18(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.04min，m/z[M+H]⁺=380

化合物52

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.82(s,1H),11.23(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J=5.2Hz,1H),6.86(s,2H),5.48(s,1H),3.63-3.53(m,4H),3.28(s,3H),1.49(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.28min，m/z[M+H]⁺=395

化合物53

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.95(d,J=1.0Hz,1H),8.44(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),6.97(d,J=5.4Hz,1H),6.54(s,2H),5.37(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.75(dd,J=6.3,13.6Hz,1H),1.57-1.50(m,4H),1.13(s,6H),0.99-0.90(m,1H),0.51-0.45(m,2H),0.20-0.15(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.33min，m/z[M+H]⁺=406

化合物54

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=1.1Hz,1H),8.60(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),8.25(d,J=3.9Hz,1H),6.64(s,2H),5.47(s,1H),4.59(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.46min，m/z[M+H]⁺=370

化合物55

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.18-8.16(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.26(d,J=7.3Hz,2H),3.86-3.79(m,2H),3.27-3.18(m,2H), 2.17-2.08(m,1H),1.52(s,6H),1.43-1.29(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.07min，m/z[M+H]⁺=392

化合物56(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.53-8.50(m,2H),8.28(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.66(s,2H),5.73(s,2H),5.55-5.49(m,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.99min，m/z[M+H]⁺=333

化合物57(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(s,1H),8.50(d,J=5.1Hz,2H),8.20(d,J=5.4Hz,1H),8.15(s,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.60(s,2H),5.49(s,1H),4.69(t,J=6.5Hz,2H),3.19(t,J=6.5Hz,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.87min，m/z[M+H]⁺=347

化合物58

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),7.36(s,1H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),2.97-2.92(m,3H),1.49(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.90min，m/z[M+H]⁺=414/416

化合物59(乙酸0.87當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.59-8.56(m,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.35-7.31(m,1H),6.97(d,J=5.4Hz,1H),6.55(s,2H),6.34(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.91(s,2.6H),1.86(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.95min，m/z[M+H]⁺=429

化合物60

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(d,J=0.9Hz,1H),8.62(d,J=4.3Hz,2H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),5.47-5.45(m,1H),4.87(s,1H),4.33(s,2H),1.52(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.42min，m/z[M+H]⁺=391

化合物61(甲酸0.5當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.30(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=1.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.21-8.19(m,1.5H),8.02(s,1H),7.49(s,2H),5.48(s,1H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.54min，m/z[M+H]⁺=362

化合物62(甲酸0.6當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=0.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(s,0.6H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),6.51(s,2H),5.29(s,1H),4.76(s,1H),4.30(s,2H),4.21(s,2H),1.08(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.62min，m/z[M+H]⁺=338

化合物63

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.97(d,J=0.9Hz,1H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=5.4Hz,1H),6.98(d,J=5.4Hz,1H),6.57(s,2H),6.18(s,1H),4.83(s,1H),4.26(s,2H),3.40(s,3H),2.91(s,3H),1.68(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.95min，m/z[M+H]⁺=423

化合物64

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.99(s,1H),8.60(d,J=0.9Hz, 1H),8.27(s,1H),8.25(d,J=3.9Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.52(s,6H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.34min，m/z[M+H]⁺=384

化合物65(甲酸0.5當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.17(s,0.5H),7.15(d,J=5.3Hz,1H),6.61(s,2H),5.99-5.92(m,1H),5.49(s,1H),5.11-4.98(m,4H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.87min，m/z[M+H]⁺=350

化合物66(甲酸0.6當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.07(d,J=0.9Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(s,0.6H),8.18-8.15(m,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.48(s,1H),5.18(s,1H),3.84(s,2H),1.70(s,6H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.93min，m/z[M+H]⁺=366

化合物67

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.60(s,2H),5.49(s,1H),4.80(t,J=6.9Hz,2H),3.83(t,J=6.9Hz,2H),3.00(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.81min，m/z[M+H]⁺=400

化合物68

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J=5.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H), 5.49(s,1H),4.80(s,1H),4.25(s,2H),2.92(s,3H),1.50(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.06min，m/z[M+H]⁺=380

化合物69

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.27-9.21(m,1H),8.93(d,J=1.0Hz,1H),8.38(d,J=1.0Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),6.75(d,J=5.2Hz,1H),6.65(s,2H),5.48(s,1H),3.87(s,3H),3.52-3.49(m,4H),3.28(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.96min，m/z[M+H]⁺=409

化合物70

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.49(s,1H),5.39-5.31(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.51-3.46(m,2H),2.37(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.82min，m/z[M+H]⁺=381

化合物71

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.99(d,J=1.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=1.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(s,2H),5.46(s,1H),4.34(d,J=7.3Hz,2H),3.85-3.79(m,2H),3.26-3.17(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.50(s,6H),1.43-1.20(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.98min，m/z[M+H]⁺=460

化合物72

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(s,1H),8.56(s,1H),8.20(d,J=0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.49(s,2H),5.48(s,1H),4.82(s,1H),4.31(s,2H),1.50(s,6H),1.11(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.75min，m/z[M+H]⁺=434

化合物73

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.1Hz,1H),8.28(d,J=2.6Hz,1H),8.20(d,J=3.7Hz,1H),6.59(s,2H),5.45(s,1H),4.28(d,J=7.3Hz,2H),3.80-3.74(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.47(s,6H),1.33-1.24(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.57min，m/z[M+H]⁺=410

化合物74

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.63(d,J=0.9Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.69(s,2H),6.02-5.93(m,1H),5.50(s,1H),5.11(t,J=7.4Hz,2H),5.00(t,J=6.6Hz,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.32min，m/z[M+H]⁺=368

化合物75(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：d9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.48-8.46(m,2H),6.83(s,2H),5.50(s,1H),4.36(d,J=7.3Hz,2H),3.82(dd,J=2.5,11.3Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.15-2.06(m,1H),1.52(s,6H),1.42-1.23(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.68min，m/z[M+H]⁺=417

化合物76

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.6Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.46(t,J=6.8Hz,2H),3.28-3.23(m,2H),3.21(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.57min，m/z[M+H]⁺=384

化合物77(甲酸1.7當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(d,J=0.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.54(d,J=1.0Hz,1H),8.17-8.15(m,2.7H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.48(s,1H),4.64-4.54(m,1H),2.94(d,J=11.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.24-1.99(m,6H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.56min，m/z[M+H]⁺=391

化合物78(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.97(d,J=1.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),7.10(d,J=5.4Hz,1H),6.55(s,2H),5.48(s,1H),4.63-4.54(m,1H),2.95(d,J=11.5Hz,2H),2.86-2.76(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.08-2.00(m,4H),1.52(s,6H),1.03(d,J=6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.67min，m/z[M+H]⁺=419

化合物79(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(d,J=0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.17-8.14(m,2H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.48(s,1H),4.69-4.59(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.14-2.01(m,4H),1.52(s,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.59min，m/z[M+H]⁺=405

化合物80(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.93(d,J=0.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.52(d,J=0.9Hz,1H),8.19(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.13(d,J=5.4Hz,1H),6.59(s,2H),5.49(s,1H),5.28-5.23(m,1H),3.84-3.78(m,2H), 3.45-3.38(m,2H),2.51-2.50(m,1H),1.51(s,6H),0.94(d,J=6.2Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.61min，m/z[M+H]⁺=391

化合物81

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.86(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),6.91(s,1H),6.46(s,2H),5.48(s,1H),4.39(t,J=6.9Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),3.21(s,3H),2.25(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.11min，m/z[M+H]⁺=380

化合物82(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.20-8.19(m,2H),8.09(s,1H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),4.30(d,J=7.4Hz,2H),3.86-3.79(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.28(s,3H),2.17-2.09(m,1H),1.51(s,6H),1.40-1.30(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.16min，m/z[M+H]⁺=406

化合物83(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：d8.87(s,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.18-8.17(m,2H),8.09(s,1H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),4.44(t,J=6.9Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.21(s,3H),2.29(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.16min，m/z[M+H]⁺=380

化合物84

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：d8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.46(s,1H),4.51(t,J=7.3Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),3.24(s,3H),2.84(s,3H),2.08-2.00(m,2H), 1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.98min，m/z[M+H]⁺=380

化合物85(甲酸1.2當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.9Hz,1H),8.16(s,1.2H),6.64(s,2H),5.50(s,1H),4.73-4.65(m,1H),3.09(d,J=11.6Hz,2H),2.49-2.45(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.14-2.04(m,4H),1.52(s,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.91min，m/z[M+H]⁺=423

化合物86

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.54(s,1H),8.25-8.21(m,2H),6.62(s,2H),5.48(s,1H),4.60-4.54(m,2H),3.41-3.26(m,2H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.55min，m/z[M+H]⁺=398

化合物87

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=3.9Hz,1H),6.65(s,2H),5.34(s,1H),4.46(t,J=6.9Hz,2H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.99-1.92(m,4H),1.79-1.68(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.86min，m/z[M+H]⁺=410

化合物88

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=2.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J=5.7Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),1.73 (s,3H),1.33-1.24(m,1H),0.80-0.50(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.87min，m/z[M+H]⁺=410

化合物89

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.64(d,J=0.8Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),7.15(s,1H),5.36(s,1H),4.47(t,J=6.8Hz,2H),3.25(t,J=5.9Hz,2H),3.21(s,3H),2.90(d,J=4.4Hz,3H),2.11-2.02(m,2H),1.92(dd,J=2.6,4.3Hz,4H),1.79-1.68(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.26min，m/z[M+H]⁺=424

化合物90

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.34-8.31(m,2H),7.15(s,1H),5.49(s,1H),4.47(t,J=6.9Hz,2H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.90(d,J=4.4Hz,3H),2.10-2.02(m,2H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.97min，m/z[M+H]⁺=398

化合物91

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：d8.79(d,J=0.9Hz,1H),8.72(d,J=0.9Hz,1H),8.14(d,J=3.6Hz,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.10(s,2H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.26(t,J=5.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.17-2.08(m,2H),2.02(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.95min，m/z[M+H]⁺=451

化合物92

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.70(s,1H),8.36(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.72(s,2H),5.54(s,1H),4.69(t,J=7.1Hz,2H),3.35-3.32(m,2H),3.22(s,3H),2.11-2.03(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.83min，m/z[M+H]⁺=418/420

化合物93

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.50(s,1H),8.25-8.22(m,2H),6.62(s,2H),5.31(s,1H),4.71(t,J=7.1Hz,2H),3.35-3.33(m,2H),3.23(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.97-1.90(m,4H),1.78-1.67(m,4H),1.20-1.13(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.32min，m/z[M+H]⁺=450

化合物94

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.53(d,J=2.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J=3.8Hz,1H),6.67(s,2H),6.38-6.30(m,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J=7.3Hz,2H),4.97(t,J=6.5Hz,2H),2.45-2.39(m,1H),1.97-1.91(m,4H),1.78-1.67(m,4H),1.15-1.02(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.97min，m/z[M+H]⁺=434

化合物95

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.82(d,J=1.0Hz,1H),8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.16(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.44(t,J=6.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.70-2.62(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.19-2.13(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.27(s,1H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.72min，m/z[M+H]⁺=396

化合物96

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.06(d,J=1.0Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.70(dd,J=1.0,2.5Hz,1H),7.55(t,J=51.6Hz,1H),6.77(s,2H),5.38(s,1H),4.59(t,J=7.6Hz,2H),3.41(t,J=5.9Hz,2H),3.24(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.51(s,3H),1.19-1.12(m,1H),0.57-0.35(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.68min，m/z[M+H]⁺=460

化合物98

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J=3.8Hz,1H),6.66(s,2H),6.38-6.30(m,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J=7.2Hz,2H),4.98(t,J=6.5Hz,2H),2.45-2.37(m,1H),1.53(s,3H),1.20-1.03(m,5H),0.59-0.48(m,2H),0.47-0.35(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.04min，m/z[M+H]⁺=434

化合物99

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,J=1.0Hz,1H),7.54(s,2H),5.40-5.31(m,2H),3.80(t,J=7.7Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.37(s,3H),1.52(s,3H),1.19-1.11(m,1H),0.57-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.46min，m/z[M+H]⁺=457

化合物100

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.02(d,J=1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J=1.0Hz,1H),7.55(s,2H),6.03-5.95(m,1H),5.34(s,1H),5.13(t,J=7.5Hz,2H),4.94-4.89(m,2H),1.52(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.57-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.07min，m/z[M+H]⁺=444

化合物101

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.98(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.33(s,1H),4.43(s,2H),3.16(s,3H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.11(s,6H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.12min，m/z[M+H]⁺=424

化合物102

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.75-5.68(m,1H),5.32(s,1H),3.76(t,J=7.6Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.35(s,3H),1.53(s,3H),1.19-1.09(m,3H),1.06-1.00(m,2H),0.58-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.29min，m/z[M+H]⁺=447

化合物103

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.35(d,J=3.5Hz,1H),6.78(s,2H),5.38(s,1H),3.07(s,6H),1.55(s,3H),1.23-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.04min，m/z[M+H]⁺=409

化合物105(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=2.6Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),8.14(s,1H),6.62(s,2H),5.33(s,1H),4.45(t,J=6.5Hz,2H),3.52(t,J=4.5Hz,4H),2.30-2.23(m,4H),2.21(t,J=6.5Hz,2H),2.04-1.94(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.14min，m/z[M+H]⁺=465

化合物106(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.16(s,1H),6.62(s,2H),5.39-5.38(m,1H),4.72-4.62(m,1H),3.05(d,J=11.4Hz,2H),2.45(q,J=7.2Hz,2H),2.23-2.03(m,6H),1.54(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.05(t,J =7.1Hz,3H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.16min，m/z[M+H]⁺=449

化合物107

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.10(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.42-5.35(m,1H),5.33(s,1H),3.13-3.01(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.36(s,3H),2.27(q,J=8.5Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.12min，m/z[M+H]⁺=421

化合物108(甲酸0.7當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.17(s,0.7H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.06(d,J=12.0Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),2.11-2.00(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.22min，m/z[M+H]⁺=479

化合物109

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.01(d,J=1.1Hz,1H),8.56(d,J=1.1Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=3.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),6.62(s,2H),5.48(s,2H),5.33(s,1H),3.77(s,3H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.67min，m/z[M+H]⁺=432

化合物110

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.69(d,J =1.0Hz,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),5.27(t,J=7.5Hz,2H),5.11-5.03(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.61min，m/z[M+H]⁺=402

化合物114

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.21(d,J=7.1Hz,2H),2.88(d,J=12.0Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.52(s,6H),1.39(d,J=10.5Hz,2H),1.19-1.06(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.60min，m/z[M+H]⁺=391

化合物115

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.51(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.62(s,2H),5.75(s,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.29-3.26(m,2H),3.23(s,3H),2.82-2.71(m,2H),2.08-1.88(m,2H),1.74-1.57(m,3H),1.48(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.61min，m/z[M+H]⁺=421

化合物116(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8.03(s,1H),6.96(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.50(s,1H),4.52(t,J=5.8Hz,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),3.75(s,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.79min，m/z[M+H]⁺=420

化合物117(甲酸0.85當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.50-8.49(m,2H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.37(t,J=7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),2.16-2.06(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.85min，m/z[M+H]⁺=434

化合物118

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,三氟乙酸)δ ppm：9.64(s,1H),9.00(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),5.30-5.21(m,1H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),2.84(t,J=7.4Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.66(d,J=6.7Hz,6H),1.59(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.70min，m/z[M+H]⁺=393

化合物119

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.18-2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33-1.25(m,1H),0.80-0.51(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.83min，m/z[M+H]⁺=410

化合物120

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33-1.25(m,1H),0.80-0.50(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.83min，m/z[M+H]⁺=410

化合物121

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J =1.5Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),5.28(t,J=7.5Hz,2H),5.10(t,J=6.6Hz,2H),5.04(s,2H),2.21(s,1H),1.74(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.80-0.52(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.62min，m/z[M+H]⁺=394

化合物122

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.91(s,1H),8.69(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),5.28(t,J=7.5Hz,2H),5.11-5.07(m,2H),5.04(s,2H),2.26(s,1H),1.74(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.80-0.52(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.62min，m/z[M+H]⁺=394

化合物123(甲酸1.8當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.91(d,J=1.1Hz,1H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.19-8.16(m,2.8H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.52(t,J=4.9Hz,2H),3.75(t,J=5.2Hz,4H),3.23(s,3H),2.68-2.57(m,2H),2.26(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.87-1.77(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.55min，m/z[M+H]⁺=407

化合物124

¹H NMR(400MHz,DMSO-d _6,三氟乙酸)δ ppm：9.58(s,1H),9.43(s,1H),9.09(s,1H),8.43(d,J=6.8Hz,1H),7.54(d,J=6.8Hz,1H),4.75(t,J=4.8Hz,2H),4.14-3.99(m,4H),3.81(t,J=4.8Hz,2H),3.25(s,3H),3.22-3.12(m,1H),1.50(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.59min，m/z[M+H]⁺=393

化合物125

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.29(s, 1H),8.12(d,J=5.5Hz,1H),7.01(d,J=5.5Hz,1H),4.51(t,J=4.9Hz,2H),3.97-3.94(m,2H),3.80-3.73(m,4H)3.23(s,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.55min，m/z[M+H]⁺=365

化合物126(甲酸0.7當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.17(s,0.7H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.06(d,J=12.0Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),2.11-2.00(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.22min，m/z[M+H]⁺=479

化合物127

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.97(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H),8.27(d,J=3.8Hz,1H),6.65(s,2H),5.35(s,1H),4.59-4.42(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.94(d,J=10.8Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.75(t,J=10.5Hz,1H),1.56(s,3H),1.23-1.15(m,1H),1.01(t,J=7.1Hz,3H),0.62-0.40(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.17min，m/z[M+H]⁺=465

化合物128

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.36(s,1H),5.13-5.06(m,1H),3.79(dd,J=7.5,10.4Hz,1H),3.69(dd,J=4.2,10.4Hz,1H),3.21(s,3H),1.56-1.53(m,6H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.92min，m/z[M+H]⁺=410

化合物129

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.34(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.32(s,1H),4.64(s,2H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),1.53(s,3H),1.22(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.59-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.78min，m/z[M+H]⁺=422

化合物130

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),8.26(d,J=4.0Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.56(dd,J=3.2,14.4Hz,1H),4.41(dd,J=7.6,14.4Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.66-3.59(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.55(s,4H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.89min，m/z[M+H]⁺=422

化合物131

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.27(d,J=4.0Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),6.66(s,2H),5.57-5.50(m,1H),5.36(s,1H),4.16-4.09(m,2H),3.98(dd,J=5.7,10.1Hz,1H),3.88-3.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.73min，m/z[M+H]⁺=408

化合物132

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.42(s,1H),8.79(d,J=1.1Hz,1H),8.57(d,J=1.1Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H), 6.62(s,2H),5.33(s,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.39min，m/z[M+H]⁺=338

化合物133

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.56(d,J=1.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),6.16-6.09(m,1H),5.34(s,1H),5.09(t,J=7.3Hz,2H),4.94(t,J=6.5Hz,2H),2.79(s,3H),1.53(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.58-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.52min，m/z[M+H]⁺=408

化合物134

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J=3.5Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.47(t,J=5.7Hz,2H),3.61(t,J=5.8Hz,2H),3.14-3.09(m,2H),2.81(d,J=8.2Hz,2H),2.78(s,3H),1.73(s,3H),1.34-1.25(m,1H),0.80-0.51(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.56min，m/z[M+H]⁺=464

化合物135

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.02(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.31(m,2H),3.78(t,J=7.7Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),2.38(s,3H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.09min，m/z[M+H]⁺=407

化合物136

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.1Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.40-5.30(m,2H),3.77(t,J=7.7Hz,2H),3.48-3.41(m,2H),2.59-2.52(m, 2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.95(t,J=7.1Hz,3H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.16min，m/z[M+H]⁺=421

化合物137

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.92(d,J=0.9Hz,1H),8.72(d,J=0.9Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=3.5Hz,1H),5.72-5.65(m,1H),5.28(dd,J=7.5,7.5Hz,2H),5.08(dd,J=6.0,7.4Hz,4H),4.71-4.48(m,2H),2.88(s,1H),1.35-1.27(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.77-0.59(m,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.71min，m/z[M+H]⁺=412

化合物138(甲酸1.0當量)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm：8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J=3.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.85-4.77(m,1H),3.28(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),2.99(d,J=10.8Hz,1H),2.65-2.53(m,3H),2.38-2.30(m,1H),2.23(d,J=9.0Hz,1H),1.99-1.89(m,3H),1.73(s,3H),1.33-1.24(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.79-0.50(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.37min，m/z[M+H]⁺=449

化合物139

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.05(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.41-5.32(m,2H),3.76(t,J=7.6Hz,2H),3.58-3.42(m,2H),2.48-2.47(m,2H),1.55(s,3H),1.40-1.33(m,2H),1.22-1.13(m,1H),0.90(t,J=7.4Hz,3H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.26min，m/z[M+H]⁺=435

化合物140

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.04(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.39-5.31(m,2H),3.83(t,J=7.5Hz,2H),3.48(dd,J=5.8,7.6Hz,2H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.13(m,1H),0.83-0.76(m,1H),0.58-0.39(m,6H),0.17-011(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.41min，m/z[M+H]⁺=447

化合物141

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.13(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.41-5.35(m,1H),5.34(s,1H),3.18-3.11(m,2H),2.68-2.55(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.24min，m/z[M+H]⁺=435

化合物142

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.06(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.8Hz,1H),6.66(s,2H),5.34(s,1H),5.33-5.27(m,1H),3.74(t,J=7.6Hz,2H),3.44-3.39(m,2H),2.91-2.85(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.60-1.47(m,7H),1.44-1.36(m,2H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.49min，m/z[M+H]⁺=461

化合物143

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.36(d,J=1.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),6.71(s,2H),5.33(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.28(s,2H),3.37(s,3H),1.57-1.53(m,9H),1.20-1.12(m,1H),0.59-0.38 (m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.68min，m/z[M+H]⁺=406

化合物144

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),6.72(s,2H),5.47(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.29(s,2H),3.37(s,3H),1.56(d,J=6.8Hz,6H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.42min，m/z[M+H]⁺=380

化合物145

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：d9.06(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.48(tt,J=6.4,6.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.02(t,J=7.7Hz,2H),3.79-3.74(m,2H),3.44(q,J=10.1Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=3.41min，m/z[M+H]⁺=475

化合物146

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.07(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.65(s,2H),5.33(s,2H),3.76(t,J=7.6Hz,2H),3.48-3.43(m,2H),2.47-2.44(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.59-1.44(m,7H),1.25-1.12(m,3H),0.59-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.73min，m/z[M+H]⁺=475

化合物147

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.50(d,J=1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),6.98(d, J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.35(t,J=6.9Hz,2H),3.07(q,J=6.3Hz,2H),2.07(t,J=7.5Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),1.52(s,6H),1.51-1.42(m,2H),1.29-1.22(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.32min，m/z[M+H]⁺=435

化合物148(甲酸0.6當量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.50(d,J=1.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,0.6H),7.95-7.89(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48-5.48(m,1H),4.36(t,J=6.9Hz,2H),3.05(q,J=6.4Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.81(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.81min，m/z[M+H]⁺=393

化合物149

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.68(d,J=1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(s,0.5H),8.11(s,1H),6.16(s,2H),5.32-5.32(m,1H),5.05-4.94(m,1H),3.90(s,3H),1.57(s,3H),1.55(d,J=1.7Hz,6H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.48(m,2H),0.47-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.61min，m/z[M+H]⁺=392

化合物150

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=3.7Hz,1H),6.64(s,2H),6.43(s,1H),5.09-5.00(m,1H),3.42-3.36(m,3H),2.82(s,2H),2.55-2.52(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.57(d,J=6.7Hz,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.58min，m/z[M+H]⁺=409

化合物151

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.12(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J =0.9Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),5.43-5.36(m,1H),4.65(t,J=4.9Hz,1H),4.54(t,J=4.9Hz,1H),3.23-3.16(m,2H),2.95-2.74(m,3H),2.56-2.53(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：Rt=1.98min，m/z[M+H]⁺=427

化合物152

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.10(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.43-5.38(m,1H),5.34(s,1H),3.23-3.18(m,2H),2.81-2.67(m,3H),2.62-2.52(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.11min，m/z[M+H]⁺=503

化合物153

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.12(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.43-5.36(m,1H),5.34(s,1H),4.66(t,J=4.9Hz,1H),4.54(t,J=4.9Hz,1H),3.24-3.16(m,2H),2.93-2.76(m,3H),2.60-2.52(m,1H),2.43(q,J=8.5Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.24min，m/z[M+H]⁺=453

化合物154

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.94(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.2Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.30(d,J=3.7Hz,1H),6.68(s,2H),5.73-5.64(m,1H),5.35(s,1H),4.70(t,J=8.8Hz,1H),4.64-4.59(m,1H), 4.44(t,J=9.4Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),1.88(s,3H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.37(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.53min，m/z[M+H]⁺=435

化合物155

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.39-5.33(m,2H),3.83(t,J=7.7Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),3.38(t,J=5.7Hz,2H),3.26(s,3H),2.72(t,J=5.7Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.27min，m/z[M+H]⁺=451

化合物156

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：9.04(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.34(m,2H),3.77(t,J=7.3Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),3.38(t,J=6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.60-2.54(m,2H),1.61-1.54(m,5H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E)：Rt=2.32min，m/z[M+H]⁺=465

藥理學部分 生物分析A 重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)活性之抑制

分析緩衝液是50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.01% Tween 20。在384孔Mesoscale高結合板中進行分析，該等板已經用髓鞘鹼性蛋白(MBP)進行塗布並且用牛血清白蛋白進行阻斷，以防止非特異性蛋白結合。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度是1%(v/v)。孵育物由化合物(1% DMSO於對照和空白孔中)、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及10nM NIK/MAP3K14組成，在空白孔中用緩衝液取代酶。在25℃下進行孵育1小時，並且接著洗滌，並且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔Ig Sulfotag抗體孵育，隨後在一Mesoscale Discovery上讀取結合Sulfotag。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將一S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log₁₀化合物濃度來測定IC₅₀。

生物分析A2 重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性之抑制(AlphaScreen®)

使用AlphaScreen®(α篩選)(珀金埃爾默(Perkin Elmer))測量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度是1%(v/v)。分析緩衝液是50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.01% Tween 20。在384孔α板(珀金埃爾默)中進行分析。孵育物由化合物、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nM NIK/MAP3K14組成。使孵育藉由添加加了GST標籤的NIK/MAP3K14酶而起始，在25℃下進行1小時，並且藉由添加含有抗磷酸化IKK Ser176/180抗體的終止緩衝液而終止。添加蛋白A受體和穀胱甘肽供體珠子，隨後使用一EnVision®多標記板讀取器(珀金埃爾默)來讀數。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將一個S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log₁₀化合物濃度來測定IC₅₀。

生物分析B 化合物對L363細胞中P-IKKα水平之作用

將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞分析中最終DMSO濃度是1%(v/v)。將人類L363細胞(ATCC)在補充有GlutaMax和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持在0.2×10⁶個細胞/ml-1×10⁶個細胞/ml的密度下、在37℃下、在潮濕5% CO₂氛圍中。使細胞一周兩次進行傳代，分裂回以獲得低密度。將細胞以2×10⁶/ml培養基接種于96孔板(Nunc 167008)中，體積是75μl/孔，加25μl 1μg/ml重組人類B細胞活化因子BAFF/BlYS/TNFSF13B。將接種的細胞在37℃下在潮濕5% CO₂氛圍中孵育24小時。添加藥物和/或溶劑(20μl)到120μl的最終體積。2小時之後，將處理板從孵育箱移出，並且藉由添加30μl 5×溶解緩衝液接著在板振盪器上在4℃下振盪10分鐘來實現細胞溶解。在這一孵育結束時，將溶解的細胞在4℃下以800×g離心20分鐘，並且藉由在抗兔抗體塗布的Mesoscale板中進行的夾心免疫分析評估溶解物之P-IKKα水平。在一實驗內，每個處理的結果是2個重複孔的平均值。出於初始篩選目的，使用8點稀釋曲線(連續1：3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(含有MG132和BAFF但不含有測試藥物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μM ADS125117，已知給出完全抑制的測試濃度)平行地運行。將空白孵育值從所有對照和樣品值減去。為測定IC₅₀，將一S形曲線擬合為對照P-IKKα水平的抑制%相較於Log₁₀化合物濃度的圖。

生物分析C 測定對LP-1、L-363以及JJN-3細胞之抗增殖活性

將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞增殖分析中最終DMSO濃度是0.3%(v/v)。使用CellTiter-Glo細胞活力分析試劑盒(普洛麥格(Promega))來評估活力。將人類LP-1、L-363以及JJN-3細胞(DSMZ)在補充有2mM L-穀胺醯胺和10%胎牛血清(PAA)之RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持為懸浮細胞、在37℃下、在潮濕5% CO₂氛圍中。使細胞一周兩次以0.2×10⁶/ml的接種密度進行傳代。將細胞接種于黑色組織培養物處理的96孔板(珀金埃爾默)中。用於塗布的密度在75μl培養基的總體積中在從2,000到6,000個細胞/孔的範圍內。在二十四小時之後，添加藥物和/或溶劑(25μl)到100μl的最終體積。72小時處理之後，將板從孵育箱移出，並且使其平衡到室溫後持續約10分鐘。添加100μl CellTiter-Glo試劑到每個孔中，該孔然後被遮蓋(珀金埃爾默頂部密封)，並且在板振盪器上振盪10分鐘。在一HTS Topcount(珀金埃爾默)上測量發光。在一個實驗內，每個處理的結果是2個重複孔之平均值。出於初始篩選目的，使用一個9點稀釋曲線(連續1：3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(不含有藥物)和空白孵育物(含有細胞，在化合物添加時讀取)平行地運行。將空白值從所有對照和樣品值減去。對於每個樣品，將細胞生長的平均值(以相對光單位為單位)表示為對照之細胞生長的平均值百分比。

本發明之化合物(Co.)在以上分析中的數據提供在表22中：n.c.：未計算

a)在10μM下最大抑制%(平均值) 預示組成實例

如遍及該等實例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一式(I)化合物，包括其任何互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑合物；具體涉及所例證化合物中任一者。

用於本發明配製物的配方之典型實例如下：

1.片劑

馬鈴薯澱粉補足到200mg

2.懸浮液

製備一用於經口給予之水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水補足到1ml。

3.可注射劑

藉由在0.9% NaCl水溶液中或在10體積%丙二醇水溶液中攪拌1.5%(重量/體積)活性成分來製備一不經腸組成物。

4.軟膏

在這個實例中，活性成分可以用相同量的根據本發明之化合物中任一者、尤其由相同量之所例證的化合物中任一者置換。

Claims

一種式(I)化合物：或其一種互變異構物或一種立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het¹、Het²以及苯基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het³是任選地被一個C_1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯啶基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及Het⁴；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、嗎福啉基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、嗎福啉基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或 R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基；-OC_1-4烷基；以及被一個-OH取代的C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH以及-OC_1-4烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；任選地被一個-OC_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；被一個氰基取代的C_1-6烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e，(xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基； R^8g和R^8h各自獨立地選自下組：氫、C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、-C(=O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及-OC_1-4烷基；或Het⁹是選自下組的雜芳基：唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹選自下組：，以及；Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組：，以及；Het¹²是選自下組之雜環基：1-哌啶基、1-哌基、1-吡咯啶基以及1-氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和-OC_1-4烷基的取代基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑合物。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het¹、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代； Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R³選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及氰基；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及Het⁴；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het⁵取代的C_1-6烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；Het⁴是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁵是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；或R^5c和R^5d連同它們所連接之氮原子一起形成一個Het⁶基團；其中Het⁶是選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及嗎福啉基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和被一個-OH取代的C_1-4烷基的取代基取代；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-C_1-6烷基-C(=O)-NR^6aR^6b；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；被一個Het⁷取代基取代的-OC_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的-OC_2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH、以及-OC_1-4烷基；以及-C(=O)-NR^6aR^6b；其中R^6a、R^6c以及R^6d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R^6b選自氫、C_1-4烷基、C_2-4烷基氧基C_1-4烷基以及C_2-4烷基NR^6xR^6y；或R^6a和R^6b連同它們所連接之氮原子一起形成選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R^6x是氫或C_1-4烷基，並且R^6y是C_1-4烷基；並且Het⁷是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、氰基、-OC_1-4烷基、-NHC_1-4烷基、-NH-C(=O)-C_1-4烷基以及-C(=O)-NR^7aR^7b；其中 R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)氟，(ii)-NR^8aR^8b，(iii)-NR^8cC(=O)R^8d，(iv)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)OR^8e，(vi)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(viii)-OR^8f，(ix)-OC(=O)NR^8aR^8b，(x)-C(=O)NR^8aR^8b，(xi)-SR^8e，(xii)-S(O)₂R^8d，以及(xiii)-S(O)₂NR^8aR^8b；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基；R^8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC_1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C_3-6環烷基；R^8e選自下組：可以任選地被一個選自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹⁰是選自下組之雜環基：哌基、嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het¹¹選自下組：，以及；R⁹是氫或C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；R⁴選自下組：氫；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；氰基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5a和R^5b各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基；並且R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；和被一個選自以下各項之取代基取代的C_2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH以及-OC_1-4烷基；R^5x和R^5y各自獨立地選自下組：氫和C_1-4烷基； R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個-OH取代的C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；其中R⁷選自下組：氫、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、以及-NHC_1-4烷基；其中R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；任選地被一個-OC_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；被一個氰基取代的C_1-6烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(i)、(ii)、(viii)、(ix)、(x)以及(xii)；其中R^8a、R^8b以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被一個選自-OH和-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R^8d選自下組：C_1-6烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自下組：氫、C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_2-4烷基；並且Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、-C(=O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及-OC_1-4烷基；或Het⁹是選自下組的雜芳基：唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹選自下組：，以及；Het¹²是選自下組之雜環基：1-哌啶基、1-哌基、1-吡咯啶基以及1-氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自C_1-4烷基和-OC_1-4烷基的取代基取代；R⁹是氫或C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-OC_1-4烷基和C_3-6環烷基；-C(=O)-NR^2cR^2d；C_3-6環烷基；Het¹；Het²；以及苯基；R^2c和R^2d各自獨立地選自C_1-4烷基；Het¹是選自下組之雜環基：哌啶基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；Het²是選自下組的雜芳基：噻唑基、唑基、異唑基以及吡啶基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基或Het³基團；其中 Het³是選自下組之雜環基：哌啶基、四氫呋喃基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het³是在氮原子上被一個C_1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯啶基；R³選自下組：氫；鹵基；C_3-6環烷基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；R⁵選自下組：氫；C_1-6烷基；和-C(=O)-NR^5cR^5d；其中R^5c和R^5d各自獨立地選自下組：氫；和被一個選自-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個NH₂取代的C_1-6烷基；-C_1-6烷基氧基C_1-4烷基；以及-O-C_1-6烷基；R⁷選自下組：氫、和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；-C(=O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；-C(=O)-Het¹²；被一個氰基取代的C_1-4烷基；-CH₂-C(=O)NR^8aR^8b；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代的C_2-6烷基：(ii)、(iii)、(viii)、(x)、(xii)；其中R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；以及被一個選自-OH和-OC_1-4烷基的取代基取代的C_2-6烷基；R^8d選自C_1-6烷基；R^8g和R^8h各自獨立地選自C_1-4烷基；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、 -C(=O)-C_1-4烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；或Het⁹是可以任選地被一個C_1-4烷基取代的吡唑基；或Het⁹是 Het¹²是可以任選地被一個C_1-4烷基取代基取代的1-哌基；R⁹是氫或C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH以及-OC_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；被一個選自下組之取代基取代的C_1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、Het²以及苯基；C_3-6環烷基；Het²；以及苯基；其中該等苯基任選地被一個或兩個獨立地選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基氧基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自下組：C_1-6烷基；和被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R²選自下組：C_1-6烷基和C_3-6環烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基； R³選自下組：氫；C_3-6環烷基；以及C_1-4烷基；R⁴是氫；R⁵是氫；R⁶選自下組：氫；鹵素；以及C_1-6烷基；R⁷是氫；R⁸選自下組：氫；Het⁸；任選地被一個Het⁹取代的C_1-6烷基；以及被一個或多個-OR^8f取代基取代的C_2-6烷基；R^8f是C_1-4烷基；Het⁸是選自下組的藉由任何可用的碳原子而結合的雜環基：哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個C_3-6環烷基取代的C_1-4烷基以及被一個-OC_1-4烷基取代的C_1-4烷基；Het⁹是選自下組之雜環基：嗎福啉基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以任選地被一個C_1-4烷基取代；R⁹是氫。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹是C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成C_3-6環烷基；R⁶是氯、氟或甲基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R⁸選自氫、-CH(CH₃)₂、、、以及。
如申請專利範圍第1到8項中任一項所述之化合物，其中R⁶是氟。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。
一種藥物組成物，包含如申請專利範圍第1到10項中任一項所述之化合物以及一藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
如申請專利範圍第1到10項中任一項所述之化合物，用作一藥劑。
如申請專利範圍第1到10項中任一項所述之化合物，用在預防或治療癌症中使用。
如申請專利範圍第11所述之藥物組成物，用在預防或治療癌症中使用。
一種治療或預防溫血動物的細胞增殖疾病之方法，該方法包括將有效量的如申請專利範圍第1到10項中任一項所述之化合物給予所述動物。