JP2016533385A

JP2016533385A - アルキニルアルコール及び使用方法

Info

Publication number: JP2016533385A
Application number: JP2016535488A
Authority: JP
Inventors: ブラキエール，ニコル; バーチ，ジェイソン; カスタニェド，ジョージェット; フェン，チェンウェン・エイ; フウ，バイフア; スタベン，スティーヴン; ウー，グオシェン; ユエン，ポ−ワイ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2016-10-27
Also published as: WO2015025025A1; US20170145034A1; MX2016002238A; RU2016110016A3; US20160096850A9; CN105658640A; RU2016110016A; EP3036230A1; US20150065482A1; TW201512173A; US9605005B2; CA2921880A1; US20160200739A1

Abstract

本発明は、式（０）［式中、Ｑ、Ａ１〜Ａ８、Ｒ４及びＲ５及び各々は、本明細書において記載されているとおりの意味を有する］で示される化合物に関する。式（０）の化合物及びその医薬組成物は、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくない又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年７月２２日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０８２６８７号に対する優先権の恩典を主張するものであり、それは、２０１４年５月２８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７８６８０号の恩典を主張するものであり、それは、２０１３年８月２２日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０００９９３号に対する優先権を主張するものであり、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療又は予防のために有用な有機化合物に、特に、とりわけ癌及び炎症状態を処置するために有用なＮＦ−ｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の阻害剤に、関する。

ＮＦ−ｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）は、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ１４（ＭＡＰ３Ｋ１４）としても知られており、そしてセリン／スレオニンキナーゼ、かつＭＡＰＫファミリーのメンバーである。それは当初、ツーハイブリッドスクリーンにおいて、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）関連因子２（ＴＲＡＦ２）の結合パートナーとして同定された［Malinin, NL, et al., Nature, 1997, 385:540-4を参照のこと］。ＮＩＫの過剰発現は、ＮＦ−ｋＢの活性化を導くものであり、そしてキナーゼ活性を欠くＮＩＫのドミナントネガティブ型は、ＴＮＦ及びＩＬ−１処置に応答してＮＦ−ｋＢ活性化を阻害することができた。このように、ＮＩＫは、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の重要な成分として同定されている。科学研究が、癌細胞においてＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路を遮断すると、そのような細胞は増殖を停止するか、死ぬか、又は他の抗癌治療の作用に対して感受性がより高くなることができることを示している。加えて研究は、ＮＦ−ｋＢは炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、そしてＮＦ−ｋＢシグナル伝達はとりわけループス（全身性エリテマトーデスを含む）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎及び喘息などの多くの炎症状態において慢性的に活性であることが見出されることを、示している。したがって、ＮＩＫを阻害し、そしてそれによりＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくない又は過剰な活性化を阻害するか、弱めるか、又は減らすことができる有機化合物は、そのようなＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくない又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置のために治療効果を有することができる。

発明の概要
本明細書において提供されているのは、式（０）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮである場合、Ａ_１とＱとの間の結合は、二重結合ではなく、そしてＱとＡ_４との間の結合は、二重結合ではなく；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２によって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ^ｅによって場合により置換されている）、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩である。

別の態様では、本発明は、式（０）の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、治療での使用のための、式（０）の化合物又はその医薬組成物を提供する。別の実施態様では、本発明は、炎症状態の処置のための医薬の調製のための、化合物又は医薬組成物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、とりわけ癌、炎症状態及び自己免疫疾患を含む疾患及び障害の処置のための、式（０）の化合物及びその医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、例えば、とりわけ癌、炎症状態又は自己免疫疾患などの疾患及び障害の処置における、式（０）の化合物又はその医薬組成物の方法（又は使用）を提供する。

別の態様では、本発明は、とりわけ癌、炎症状態又は自己免疫疾患の処置のための医薬の調製のための式（０）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、式（０）の化合物の合成において有用な化合物中間体を提供する。

発明の詳細な説明
本発明は、式（０）の化合物、式（０）の化合物を含む医薬組成物、ならびに、例えば、ある特定の癌及び炎症状態などのＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくない又は過剰な活性化に関する疾患及び障害を処置することにおいてそのような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。

定義
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、独立に、本明細書において記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１８）である。他の例では、アルキル基は、Ｃ_０−Ｃ_６、Ｃ_０−Ｃ_５、Ｃ_０−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_１２、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、又はＣ_１−Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。いくつかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」のための置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）又はピリミジニルのうちの１〜６個の例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換されていてもよい。

用語「アルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−によって例示されるように、アルカンから誘導された二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜１２個の炭素原子、例えば、１〜８個、１〜６個又は１〜３個の炭素原子を有するであろう。「アルケニレン」及び「アルキニレン」はそれぞれ、二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指し、そして典型的には２〜１２個の炭素原子、例えば、２〜８個、２〜６個又は２〜３個の炭素原子を有する。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」基は、場合により置換されていてもよい。

用語「ヘテロアルキル」は、記載された数の炭素原子、又は何も記載されていない場合は１８個までの炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子からなる、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に結合している場所を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることができる（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）。例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＯＣＦ_３を含む。２個までのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、連続することができる。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」のための置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルのうちの１〜４個の例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は場合により置換されていてもよい。

用語「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３及び−ＯＣＨ_２ＣＨ_３によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導された二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。ヘテロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。

「シクロアルキル」は、非芳香族性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指し、ここで、シクロアルキル基は、本明細書において記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_１０である。他の例では、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６又はＣ_５−Ｃ_６である。別の例では、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ_７−Ｃ_１２である。別の例では、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ_５−Ｃ_１２である。単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジューテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的構成は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を非限定的に含む。例示的架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、二環［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを非限定的に含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。いくつかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」のための置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの１〜４個の例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換されていてもよい。

用語「シクロアルキレン」は、シクロアルキル基から誘導された二価の基を意味する。シクロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。

「ヘテロ環状基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、互換可能に使用され、そして任意の単環式、二環式又はスピロで、飽和又は不飽和で、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の、環系を指し、ここで、環原子は炭素であり、そして環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄又は酸素より選択されるヘテロ原子である。環式系の任意の環原子が、ヘテロ原子である場合、その系は、環式系の分子の残りへの結合の点にかかわらず、複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」、すなわち、３〜１１員複素環）を含み、そして単環、二環及びスピロ環系を含み、ここで、環原子は、炭素であり、そして環又は環系中の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素より選択されるヘテロ原子である。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素より選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素より選択される１個以上のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ⁻、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ⁻）。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素より選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜９員スピロ環を含む。例示の複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル（thiiranyl）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル（dithiolanyl）、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル（1-azaspiro[4.5]decan-2-only）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、ならびに１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなどのオキサジアゾリルである。２〜４個の窒素原子を含有する例示の５員環複素環は、イミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。例示のベンゾ縮合５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。例示の６員複素環は、１〜３個の窒素原子及び場合により硫黄又は酸素原子を含有する：例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イルなどのピリジル；ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イルなどのピリミジル；１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イルなどのトリアジニル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、及びピラジニル。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の例示の複素環基である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」のための置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの１〜６個の例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基から誘導された二価の基を意味する。ヘテロシクリレン基は、場合により置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族環であり、そして例示の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素である、任意の一、二又は三環式環系を指す。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと。この定義に含まれているのは、先のヘテロアリール環の任意のものがアリール環に縮合されている、任意の二環式基であり、ここで、アリール環又はヘテロアリール環は、分子の残部に結合されている。一つの実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、４〜６員単環式芳香族基を含む。別の実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基を含む。例示のヘテロアリール基は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていることができる。いくつかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」のための置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの１〜６個の例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環部分は、場合により置換されていてもよい。

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合されている。例として、炭素で結合されたヘテロシクリル基は、ピリジン環の位置２、３、４、５又は６、ピリダジンの位置３、４、５又は６、ピリミジン環の位置２、４、５又は６、ピラジン環の位置２、３、５又は６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロール環の位置２、３、４又は５、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾール環の位置２、４又は５、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾール環の位置３、４又は５、アジリジン環の位置２又は３、アゼチジン環の位置２、３又は４、キノリン環の位置２、３、４、５、６、７又は８、あるいはイソキノリン環の位置１、３、４、５、６、７又は８で、結合配置を含む。

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合されている。例として、窒素結合されたヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１、イソインドール又はイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの位置９で、結合配置を含む。

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残部に結合されている、アルキル基を指す。非限定例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。アルコキシ基は、ハロゲンなどによって場合により置換されていてもよい。

用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残部に結合されている、アルキル基を指す。非限定例は、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を含む。アルキルチオ基は、ハロゲンなどによって場合により置換されていてもよい。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。用語「ハロアルキル」は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むように意味されている。加えて、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意味されている。

用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）_２を指す。

用語「アリール」は、特に断りない限り、単環、又は一緒に縮合している多環（最大３個の環まで）であることができ、かつ記載された数のアリール環原子を有する、多価不飽和、典型的には芳香族の、炭化水素環基を意味する。アリール基は、場合により置換されていることができる。

「フェニレン」基は、フェニル基から誘導された二価の基を指す。フェニレン基は、場合により置換されていてもよい。

「場合により置換されている」は、特に特定されていない限り、基が非置換であるか、あるいはその基に関して列挙される１個以上の（例えば、０、１、２、３、４もしくは５個又はそれ以上）の置換基（該置換基は同じか又は異なってもよい）によって置換されていてもよいことを意味する。すなわち、場合により置換されている置換基は、各出現ごとに独立している。ある実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。

アルキル及びシクロアルキルについての場合による置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の（ここで、ｍ’は、そのような基における炭素原子の総数である）、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＯＲ’、ペルフルオロ−Ｃ_１−４アルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニル）、非置換ヘテロシクリル、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、アミジノ、グアニジン、（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ’、（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ’、（ＣＨ_２）_１−４ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ_２Ｒ’及び（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はそれらの組合せを非限定的に含む種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、各々独立に、例えば、水素；非置換Ｃ_１−６アルキル；非置換ヘテロアルキル；非置換アリール；１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１−Ｃ_６チオアルコキシ基、非置換アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及び非置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、環原子がＮ、Ｏ又はＳで場合により置換されている３−、４−、５−、６−又は７員環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むように意味されている。

同様に、アリール及びヘテロシクリル基のための場合による置換基は、様々である。いくつかの実施態様では、アリール及びヘテロシクリル基のための置換基は、ゼロ〜芳香族環系上の空原子価の総数の範囲の数の、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、Ｎ_３、ペルフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ’、（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ’、（ＣＨ_２）_１−４ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ_２Ｒ’、（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はそれらの組合せを非限定的に含む群より選択される；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”‘は、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールより選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合している先のアリール置換基の各々を含む。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むように意味されている。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ又はＮを指す。

本明細書で使用されるとき、用語「キラルの」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方で、用語「アキラルの」は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を指す。

「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、そしてその分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順を用いて分離することができる。

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む本発明の化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字Ｄ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除けば同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることができ、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合している電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。

本明細書において示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合は、全ての立体異性体が企図され、そして本発明の化合物として包含される。立体化学が実線の楔型又は点線によって特定されて、特定の立体配置を表す場合、その立体異性体がそのように特定され、そして定義される。特に特定されていない限り、実線の楔型又は点線が使用される場合、相対立体化学が意図される。構造とその名称との間に矛盾が存在する場合、構造が優先する。

本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックするか、又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックするか、又は保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするか、又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするか、又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、_２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概要については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。

本明細書で使用されるとき、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ及びヒツジを非限定的に含む。

「対象」「個人」又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳動物である。対象、個人又は患者は、本発明の化合物を必要としている場合がある。

本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において記載される化合物に見出される特定の置換基に依存して、相対的に非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むように意味されている。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無希釈又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の望ましい塩基とそのような化合物の中性型を接触させることによって得られ得る。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導される塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄（ferric）、第一鉄（ferrous）、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（manganic）、第一マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導された塩は、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む第一級、第二級及び第三級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無希釈又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の望ましい酸とそのような化合物の中性型を接触させることによって得られ得る。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような相対的に非毒性の有機酸から誘導された塩を含む。また含まれるのは、アルギニン酸塩等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）等のような有機酸の塩である（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性及び酸性官能基を含有する。

化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして常法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中での溶解度において、種々の塩形態とは異なるが、他の点では、発明の目的のためには、塩は、化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で化学変化を容易に起こして本発明の化合物を与える、化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学又は生化学方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に置かれると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合で結合している、化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字の記号で示される２０個の天然に存在するアミノ酸を非限定的に含み、そしてホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。

さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、非限定的に、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステル及びスルファートエステルも同様である。アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基が、先に記載されたとおりのアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より特定の例は、各α−アミノアシル基が独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られた基）より選択される、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含む。

プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの各々は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。

追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用されるとき、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の、体内の代謝を介して生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じることができる。

代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能用量で（例えば、約０．５mg／kgより多い）ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、又はヒトに投与すること、代謝が起こるための十分な時間を与えること（典型的には約３０秒〜３０時間）、及び尿、血液又は他の生体サンプルからその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって、単離される）。代謝物構造は、従来方法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様のやり方で行われる。代謝生成物は、それらが別様にインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。

本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。本発明の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において非天然の割合の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されたものと同一であるが、実際には１個以上の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された本発明の変形体を包含する。指定されるとおりの任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３ _２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）でのさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点をもたらすことができ（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の低減）、そのため、幾つかの状況において好ましい場合がある。ポジトロン放出同位体、例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆは、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書におけるスキーム及び実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識された試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、調製され得る。同位体で置換されている部分の一つの非限定例は、以下：

である。

用語「本発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に断りない限り、式（０）の化合物、ならびにその立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）及びプロドラッグを含む。いくつかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体又はプロドラッグ、又はその任意の組合せは、除外される。

「処置」（及び「処置する」又は「処置すること」などの変形）は、処置されている個人又は細胞の自然経過を変える試みの中での臨床的介入を指し、そして予防のため又は臨床病理の経過の間のいずれかで実施され得る。処置の望ましい効果は、疾患の発生又は再発を防ぐこと、症状の緩和、疾患の任意の直接又は間接的な病理的帰結の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の速度を遅くすること、病状の改善又は緩和、処置を受けない場合に予想される生存時間と比較して生存時間を延ばすこと、及び寛解又は改善された予後を含む。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患もしくは障害の発生を遅延させるため、又は疾患もしくは障害の進行を遅くするために、使用される。処置を必要とするものは、既にその状態もしくは障害を有するもの、ならびにその状態もしくは障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異によって）、又はその状態もしくは障害が防止されるべきであるものを含む。いくつかの実施態様では、予防は、「処置」の定義から除外される。

語句「治療有効量」又は「有効量」は、（ｉ）本明細書において記載される特定の疾患、状態又は障害を治療又は防止するか、（ｉｉ）本明細書において記載される特定の疾患、状態又は障害の１個以上の症状を軽減、改善又は除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記載される特定の疾患、状態又は障害の１個以上の症状の発症を防止又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の治療については、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって、有効性を測定することができる。免疫疾患の場合には、治療有効量は、アレルギー性疾患、自己免疫もしくは炎症状態（例えば、乾癬又は炎症性腸疾患）の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を減少するか又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施態様では、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分な、本明細書において記載される化学物質の量である。

用語「阻害すること」及び「減少させること」又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、通常と比較した活性（例えば、ＮＩＫ活性）の低下として、約、最大でも約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれ以上、あるいはそこで導き出せる任意の範囲の減少があってもよい。

用語「生物学的利用能」は、患者に投与された所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与される剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び合計量（程度）の両方の測定を示す、絶対的な用語である。

本明細書で使用されるときの「炎症状態」は、過剰な又は未制御の炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織損傷又は組織機能の損失を導く、任意の疾患、障害又は症候群を指す。

本明細書で使用されるときの「炎症」は、組織の損傷又は破壊によって誘発された局在性の防御反応を指し、それは、有害な物質及び傷害された組織の両方を破壊するか、弱めるか又は壁で隔てる（隔絶する）のに役立つ。炎症は、とりわけ、白血球の流入又は好中球走化性に関連する。炎症は、病原生物及びウイルスの感染に、ならびに非感染性手段、例えば、外傷、又は心筋梗塞又は卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答に、起因し得る。

用語「癌」及び「癌の」は、典型的には、未制御の細胞成長又は増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか又は説明するものである。「腫瘍」は、１個以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を非限定的に含む。

本明細書で使用されるときの「自己免疫疾患」は、組織損傷が、身体自体の成分に対する体液性又は細胞性反応に関連する、任意の群の障害を指す。

特に、本発明の一実施態様に関して論じられた任意の限定は、本発明の任意の他の実施態様に適用してもよいことが、企図される。さらに、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で使用されてもよく、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成するため、又は利用するために使用されてもよい。

用語「又は」の使用は、択一のみを指すと明白に示されていない限り、又は選択肢が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は、択一のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。

本願を通じて、用語「約」は、値が、その値を決定するために使用される装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。

本明細書で使用されるとき、「a」又は「an」は、明白に断りない限り、１個以上を意味する。本明細書で使用されるとき、「別の」は、少なくとも２番目又はそれ以上を意味する。

本明細書において使用される見出しは、構成上の目的のためだけに意図される。

ＮＩＫの阻害剤
本発明の一態様は、式（０）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮである場合、Ａ_１とＱとの間の結合は、二重結合ではなく、そしてＱとＡ_４との間の結合は、二重結合ではなく；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２によって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）であるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキレン又は５〜６員ヘテロアリーレン）及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、（３〜１１員ヘテロシクリレン（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキレン又は５〜６員ヘテロアリーレン））Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ^ｅによって場合により置換されている）、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩を提供する。

いくつかの実施態様では、式（０）の化合物は、式（０ａ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮである場合、Ａ_１とＱとの間の結合は、二重結合ではなく、そしてＱとＡ_４との間の結合は、二重結合ではなく；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２によって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）であるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキレン又は５〜６員ヘテロアリーレン）及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、（３〜１１員ヘテロシクリレン（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキレン又は５〜６員ヘテロアリーレン））Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ^ｅによって場合により置換されている）、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される。

いくつかの実施態様では、式（０）の化合物は、式（０−０）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｃであり；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ _、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）であるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキレン又は５〜６員ヘテロアリーレン）及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、（３〜１１員ヘテロシクリレン（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキレン又は５〜６員ヘテロアリーレン））Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ^ｅによって場合により置換されている）、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される。

いくつかの実施態様では、式（０）の化合物は、式（Ｉ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、Ｎ、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）であるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｇは、ハロゲン又はオキソなどによって場合により置換されていてもよい］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される。

いくつかの実施態様では、式（０）の化合物は、式（ＩＩ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１又は２個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_３アルキル又は３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ又はＯＨによって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ａ_５は、ＣＲ^６又はＮであり；
Ａ_６は、ＣＲ^６又はＮであり；
ここで、Ａ_５及びＡ_６の一方のみが、Ｎであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ^ｇからなる群より選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの各々は、各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、５〜６員ヘテロシクリル又はオキソによって場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、各出現ごとに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される。

いくつかの実施態様では、式（０）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１又は２個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチルであり；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ_６は、ＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３からなる群より選択され；
ｎは、０、１又は２、例えば、０又は１であり；
Ｒ^ａは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ^ｇからなる群より選択され；
Ｒ^ｄは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−フェニル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、及びＯＨ、ＣＮ又は４〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｅは、メチル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、各出現ごとに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される。

いくつかの実施態様では、Ｒ^４は、ＣＨ_３である。いくつかの実施態様では、Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルである。

いくつかの実施態様では、例えば、式（０）、（０ａ）、（０−０）、（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物において、以下の部分：

は、

として定義され、
式中、
Ａ_９は、Ｏ、ＮＲ^１１又はＣＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択されるか、又はＲ^７及びＲ^８は、一緒に、＝Ｏを形成し、そして
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立に、Ｒ^ｅより選択されるか、又はＲ^９及びＲ^１０は、一緒に、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、各々、Ｒ^ｅによって場合により置換されている。

いくつかの実施態様では、Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_８−Ｃ_１０シクロアルキルを形成する。いくつかの実施態様では、Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されている４〜９員ヘテロシクリルを形成する。

いくつかの実施態様では、以下の部分：

は、以下：

からなる群より選択される。

いくつかの実施態様では、Ａ_１〜Ａ_４のうちの１個は、Ｎである。いくつかの実施態様では、Ａ_４は、Ｎである。いくつかの実施態様では、Ａ_１〜Ａ_４のうちの２個は、Ｎである。例えば、いくつかの実施態様では、Ａ_１及びＡ_４は各々、Ｎである。他の実施態様では、Ａ_３及びＡ_４は各々、Ｎである。任意のそのような実施態様では、環Ｂは、フェニル、又は独立に１又は２個のＲ^６によって置換されているフェニルであってもよい。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ^２は、Ｈ、ＮＨ_２、ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群より選択される。他の実施態様では、Ｒ^２は、Ｃ_３−Ｃ_１１ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は、一緒に、以下の環状基：

を形成し、ここで、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合の点を示し、そして各環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されている。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は、一緒に、非置換環状基を形成する。

いくつかの実施態様では、Ｒ^ｄは、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−フェニル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、及びＯＨ、ＣＮ又は４〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択される。

いくつかの実施態様では、環Ｂは、フェニルである。

いくつかの実施態様では、Ａ^１は、ＣＲ^１であり、Ａ^２は、ＣＲ^２であり、Ａ^３は、Ｎであり、そしてＡ^４は、Ｎである。

いくつかの実施態様では、Ｒ^４及びＲ^５は、一緒になって、以下の部分：

を形成する。

いくつかの実施態様では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、及び−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈからなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル及びフェニルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されている。

いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はそれらの任意の組合せを含有する。

いくつかの実施態様では、Ｑは、Ｃである。

いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下のいずれか１個以上として定義される：

いくつかの実施態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書において記載される化合物又は医薬組成物は、治療、例えば、炎症状態（例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎などのループス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶）の処置において、使用され得る。また、提供されているのは、炎症状態（例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎などのループス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶）の処置のための医薬の調製のための、本明細書において記載される化合物又は医薬組成物の使用である。

また、提供されているのは、有効量の本明細書において記載されているとおりの化合物又は医薬組成物を患者に投与することを含む、患者における炎症状態の処置のための方法である。炎症状態は、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎などのループス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶からなる群より選択され得る。

さらに提供されているのは、式（０）：

［式中、Ｑ、Ａ_１〜Ａ_８、Ｒ^４及びＲ^５は、先に定義されたとおりである］で示される化合物を調製する方法であって、鈴木反応条件下、（ａ）（ｉ）パラジウム（０）触媒又は（ａ）（ｉｉ）銅触媒及び（ｂ）塩基の存在下で、式（Ａ）：

［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］で示される化合物を、式（Ｂ）：

［式中、［Ｍ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロホウ酸塩である］で示される化合物と接触させて、式（０）の化合物を生成することを含む、方法である。当業者は、鈴木反応及びそのような反応に使用される試薬に精通している。例えば、Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168 (1999)を参照のこと。パラジウム触媒の非限定例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２を含む。銅触媒の非限定例は、酢酸銅（ＩＩ）である。塩基の非限定例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム又はそれらの混合物を含む。いくつかの実施態様では、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンが塩基として、当技術分野において公知であるように、チャン・ラムカップリング条件下で使用される。例えば、インダゾール又はアザインダゾール中の炭素−窒素結合は、チャン・ラムカップリング条件を使用して形成され得る。トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルを含む種々の有機溶媒が、使用されてもよい。反応温度は、条件に依存して変わるが、典型的には、室温〜１５０℃の範囲である。

いくつかの実施態様では、本発明は、表１の化合物を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、以下の例Ａ〜Ｒ８の化合物を提供する。

ＮＩＫ阻害剤の合成
本発明の中間体及び化合物を調製するための方法は、以下の実施例の部において提供されている。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用されてもよいことを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、スキームにおいて示され、そして以下で論じられているが、他の出発物質及び試薬が、種々の誘導体又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に説明される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来化学を使用し、本開示に照らして、さらに改変され得る。

出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, WI）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilstein’s Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（また、Beilsteinオンラインデータベースを介して包含される）に概して記載されている方法によって調製される）。

式（０）の化合物を調製することにおいて、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。例示的保護基は、本明細書において提供される。保護基及びそれらの使用の概要については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。

ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより、分離され得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そしてこれも本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離され得る。

単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、光学活性の分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することによって、得られてもよい（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって、分離され、そして単離され得る。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。

ジアステレオマー塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と、酸性官能基を有する不斉化合物、例えば、カルボン酸及びスルホン酸との反応によって、形成され得る。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の付加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。

代替的に、分割されるべき基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させることによって形成され、続いて、そのジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋又は濃縮されたエナンチオマーを生成することができる。光学純度を決定する方法は、キラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）クロロギ酸メンチル、又はモッシャーエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）のラセミ混合物を作製し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離され、そして単離され得る。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより分離され得る（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮された又は純粋なエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法、例えば、旋光度及び円二色性によって区別され得る。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶解析によって決定され得る。

式Ｉの化合物及びそれらの合成のための中間体の位置異性体、例えばＥ及びＺ形態は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣなどの性質決定方法によって観察されてもよい。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物について、Ｅ及びＺ異性体は、例えば、分取ＨＰＬＣ（preparatory HPLC）によって、分離されてもよい。

医薬組成物及び投与
本発明が関する化合物は、ＮＩＫキナーゼ阻害剤であり、そして幾つかの疾患、例えば、癌又は炎症状態の処置において有用である。

本発明はまた、式（０）の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、例えばＮＩＫ活性を阻害することによって、哺乳動物（例えば、ヒト患者）においてＮＦ−ｋＢシグナル伝達活性を阻害するために使用され得る。

「薬学的に許容しうる」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と融和性でなければならず、かつそのレシピエントに対し有害であってはならないことが意味される。

一つの実施態様では、本発明は、式（０）の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様では、本発明は、式（０）の化合物及び式（０）の化合物を含む組成物を、それを必要としている哺乳動物（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。

組成物は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮点によって決定されるであろうし、そしてそれは、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成などの望ましくない疾患もしくは障害、又は望ましくない細胞増殖（例えば、癌細胞増殖）を予防又は治療するために必要とされるような、ＮＩＫ活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は哺乳動物全体に毒性である量より少なくてもよい。

一例では、一用量あたりの非経口で投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．０１〜１００mg／kg患者体重、代替的に約、例えば０．１〜２０mg／kg患者体重の範囲で、例えば、０．３〜１５mg／kg／日であろう。一日用量は、特定の実施態様では、一日１回用量又は一日２〜６回の分割用量として、又は徐放形態で与えられる。７０kg成人の場合では、合計一日用量は、概して、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投与計画は、最適な治療反応を与えるように調整されてもよい。本化合物は、一日１〜４回、好ましくは一日１回又は２回の計画で投与されてもよい。

本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されてもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。

式（０）の化合物を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。

適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして炭水化物、ロウ、水可溶性又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等などの物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与されるのに安全と当業者によって認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒（例えば水）及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性の溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤及び他の公知の添加剤を含むことができる。

許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度で、レシピエントに対して非毒性であり、そしてリン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、式（０）の化合物）はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセルの中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中に、又はマクロエマルジョン中に、封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。

本発明の化合物の徐放性製剤が、調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、式（０）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含むが、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセタート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能マイクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。

配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適切なものを含む。配合物は、好都合に単位剤形で提供され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。そのような方法は、活性成分と１種以上の副成分を構成する担体とを関連付ける工程を含む。

一般に、配合物は、活性成分と液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、又は微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、又はその両方とを均一かつ密接に関連付け、そして次に必要に応じて生成物を成形することによって調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体化剤との錯体）は、先に記載された賦形剤の１種以上の存在下、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に配合されて、容易に制御可能な薬物の投薬量を提供し、そして指示された投与計画で患者コンプライアンスを容易にする。

一例では、式（０）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体と混合することによって、配合されてもよい。配合物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲である。一例では、式（０）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施態様では、式（０）の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、又は水溶液として保存されてもよい。

経口投与に適する本発明の化合物の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの不連続単位として調製され得る。

圧縮錠剤は、適切な機械内で、粉末又は顆粒などの流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製され、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性又は分散剤と共に混合され得る。成型錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を成型することによって作製され得る。錠剤は、場合により、コーティングされるか又は割線が入れられ得、そして場合により、そこからの活性成分の緩徐な放出又は徐放を提供するように配合される。

錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図された本発明の化合物の配合物は、医薬組成物の製造のために当技術分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウム；造粒剤及び崩解剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、そしてそれによって、より長い時間にわたる持続性作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、単独又はロウと一緒のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが、使用され得る。

適切な経口投与形態の例は、本発明の化合物約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg、又はそこで導き出せる任意の範囲を含有し、無水乳糖約５〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０mgと共に調合された、錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、本発明の化合物例えば５〜４００mgを適切な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって、調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過されてもよい。

眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、活性成分を例えば０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に配合され得る。

所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物を含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過する活性成分の吸収又は透過を高める化合物を含むことができる。そのような皮膚透過賦活薬（dermal penetration enhancers）の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。

本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤のみを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油と、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そして油及び脂肪を含むロウは、クリーム配合物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。

本発明の化合物の水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、ショ糖又はサッカリンを含有することができる。

本発明の化合物の配合物は、無菌注射用製剤の形態で、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁剤であり得る。この懸濁剤は、先に述べられている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であることができるか、又は凍結乾燥粉末剤として調製され得る。使用され得る許容しうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が、使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に、注射可能物質の調製において使用され得る。

単一剤形を生成するための担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置される宿主及び投与の具体的なやり方に依存して変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与に意図される徐放性配合物は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適切かつ好都合な量の担体材料と調合された、活性材料ほぼ１〜１０００mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約３０mL／時の速度で適切な容量の注入が起こり得るために、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。

非経口投与に適する配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性及び非水性無菌注射液剤；ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる、水性及び非水性無菌懸濁剤を含む。

眼への局所投与に適する配合物はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解されているか又は懸濁されている、点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％w/w、例えば約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で、そのような配合物中に存在する。

口内での局所投与に適する配合物は、風味づけされた基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。

直腸投与のための配合物は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を用いた坐剤として提供され得る。

肺内又は経鼻投与に適する配合物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等などのミクロン増分で、０．１〜５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）、それは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通る急速吸引によるか又は口を通る吸引により、投与される。適切な配合物は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル剤又は乾燥粉剤投与に適する配合物は、従来方法に従って調製され得、そして他の治療薬、例えば、以下に記載されるとおりの障害の処置にこれまで使用されている化合物と共に送達され得る。

腟内投与に適する配合物は、活性成分に加えて、適切であると当技術分野において知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー配合物として提供され得る。

配合物は、単位用量で又は複数回用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、そして注射用に使用の直前に無菌液体担体、例えば水を加えることだけを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存され得る。即時の注射液剤及び懸濁剤が、以前に記載されている種類の無菌粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬量配合物は、活性成分の、本明細書において先に列挙されたとおり又はその適切な分画の、一日用量又は単位一日サブ用量を含有するものである。

適応症及び処置の方法
式（０）の化合物は、ＮＩＫの活性を阻害する。したがって、本発明の別の態様では、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒト患者における疾患及び障害の処置のために使用され得、ここでは、患者におけるＮＩＫの阻害が治療上有効であろう。例えば、本発明の化合物は、例えば、ＮＩＫの過剰活性化による過活性又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達に関連した哺乳動物（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置に有用である。一つの実施態様では、本発明の化合物は、例えば、インビトロアッセイ状況において、前記式（０）の化合物をＮＩＫと接触させることによってＮＩＫの活性を阻害するために使用される。例えば、式（０）の化合物は、インビトロアッセイ状況において、制御化合物として使用され得る。

別の実施態様では、本発明の化合物は、例えば、細胞増殖アッセイにおいて、式（０）の化合物を細胞中に導入することによってＮＦ−ｋＢの望ましくないシグナル伝達を阻害するために使用される。別の実施態様では、本発明は、過活性又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達に関連した、哺乳動物（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害（例えば、とりわけ癌、炎症疾患）の処置を提供し、前記方法は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要としている哺乳動物（例えば、ヒト患者）に投与することを含む。

本発明の方法に従って処置可能な疾患及び障害は、癌、炎症状態、自己免疫疾患及び医学的手技後に誘起された増殖（例えば、とりわけ関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、血管形成手術後に誘起された細胞増殖）を含む。一つの実施態様では、哺乳動物（例えば、ヒト患者）は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体、佐剤又はビヒクルで処置され、ここで、前記本発明の化合物は、例えば、非限定的にＮＩＫの阻害によって、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害するための量で存在する。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置において使用され得る。

本発明の一つの実施態様では、式（０）の化合物によって処置され得る癌は、肺（気管支原性肺癌（brochogenic carcinoma）（非小細胞肺）；胃腸（Gatrointestinal）−直腸、結腸直腸及び結腸；尿生殖路−腎臓（乳頭状腎細胞癌）；及び皮膚−頭頸部扁平上皮癌からなる群より選択される。

一つの実施態様では、式（０）の化合物は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵癌、乳頭状腎細胞癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌からなる群より選択される癌の処置のための使用であり得る。

一つの実施態様では、式（０）の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌からなる群より選択される癌の処置のために使用され得る。

一つの実施態様では、式（０）の化合物は、リンパ腫、白血病及び多発性骨髄腫からなる群より選択される癌の処置のために使用され得る。

一つの実施態様では、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための式（０）の化合物を含む医薬の調製が提供される。

一つの実施態様では、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置を提供し、その方法は、有効量の式（０）の化合物を投与することを含む。

一つの実施態様では、本発明の化合物は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、胃炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症、移植片拒絶、心筋梗塞、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症及び粥状動脈硬化（artherosclerosis）を非限定的に含む炎症疾患及び状態の処置に有用である。

一つの実施態様では、本発明は、炎症状態の処置のための式（０）の化合物の使用を提供する。

一つの実施態様では、本発明は、炎症状態の処置のための医薬の調製のための、式（０）の化合物の使用を提供する。

一つの実施態様では、本発明は、炎症状態の処置のための式（０）の化合物を提供する。

一つの実施態様では、本発明は、炎症状態の処置のための方法を提供し、その方法は、有効量の式（０）の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む。

一つの実施態様では、本発明は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎（dermatisis）、子宮内膜症及び移植片拒絶からなる群より選択される炎症状態の処置を提供し、その方法は、有効量の式（０）の化合物を投与することを含む。

組合せ
式（０）の化合物は、単独で、又は処置のための他の治療薬と組み合わされて、使用されてもよい。一つの実施態様では、本発明の化合物は、単独で、又は化学療法剤と組み合わされて、使用されてもよい。一つの実施態様では、本発明の化合物は、単独で、又は抗炎症剤と組み合わされて、使用されてもよい。本発明の化合物は、異なる作用機序によって働く、１個以上の追加の薬物、例えば抗炎症化合物又は抗癌化合物と組み合わされて使用され得る。医薬の組み合わせ配合物又は投与計画の第二の化合物は、好ましくは、これらが互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に相補的な活性を有する。そのような分子は、適切に、意図された目的に有効な量で組み合わされて存在する。化合物は、単位医薬組成物で一緒に、又は別個に投与されてもよく、別個に投与される場合、これは、同時に又は任意の順番で順次、起こってもよい。そのような順次投与は、時間的に近くても、又は時間的に離れていてもよい。

特定の実施態様では、式（０）の化合物は、医薬の組み合わせ配合物又は併用療法としての投与計画において、抗炎症性もしくは抗癌特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害もしくは過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために有用な、第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療薬剤は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）又は他の抗炎症剤であってもよい。第二の治療薬剤は、化学療法薬であってもよい。一つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤなどの治療薬と組み合わせた式（０）の化合物を含む。

実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されよう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するように意図されておらず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製及び使用するための助言を当業者に提供するように意図される。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者は、種々の変更及び改変が、本発明の精神および範囲を逸することなく行われ得ることを理解するであろう。

記載される実施例における化学反応は、多くの本発明の他の化合物を調製するように容易に適合され得、そして本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによるか、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによるか、又は反応条件の通例の改変を行うことにより、成功裏に実施され得る。代替的に、本明細書において開示されるか又は当技術分野において知られている他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していると認識されるであろう。

本発明の中間体及び化合物は、以下に示されるスキームＡ〜ＡＡに従って合成され得、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ_１及びＲ_２は、各出現ごとに独立に、概して、非妨害置換基を表し（さもなければ、具体的な置換基がスキームの説明において特定されていない限り）；記号Ａｒは、各出現ごとに、独立に、芳香族基を表し；記号Ｈｅｔは、各出現ごとに、独立に、ヘテロアリール基を表し；そして記号Ｘは、各出現ごとに、独立に、任意のハロゲンを表す（さもなければ、具体的なハロゲンがスキームの説明において特定されていない限り）。

一般手順Ａ：ＳＮＡｒ

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL／mmol）中の窒素含有求核剤（１当量）及び炭酸セシウム（３．０当量）の溶液に、２−ハロ複素環（１．１当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、そして生成物がカルボン酸を含有する場合、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、又は中性の場合は水で希釈した。溶液を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、後の反応で直接使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製するかのいずれかであった。

一般手順Ｂ：複素環式カルボン酸からのアミド合成

芳香族又は非芳香族複素環式酸（１当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を量り分け、そしてバイアルに移し、その後、それにＤＭＦ及びＤＩＰＥＡ（３〜５当量）を加えた。短時間後、アミン（ＨＮＲＲ）を、遊離塩基又はＨＣｌ塩として反応混合物に加え、そして反応物を、室温で又は５０℃で２〜１８時間撹拌した。反応変換をＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応物を冷却し、そして粗生成物を、水の添加によってトリチュレートし（triterated）、そして濾過により回収するか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出した。トリチュレーション又はクロマトグラフィーによる精製がアミドを与えた。

一般手順Ｃ：チャン・ラムクロスカップリング

小さいバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL／mmol）及びピリジン（３．０当量）中の窒素含有求核剤（１当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．３当量）を加えた。反応物を、酸素雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして水相を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｄ：ニトリルの第一級アミドへの加水分解。

エタノール（０．８mL／mmol）及び水（０．０４mL／mmol）中のアリールニトリル（１当量）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）（０．０５当量）を加えた。反応物を、大気下、９０℃で２時間撹拌した。次に、溶液を室温に冷やし、そして酢酸エチル又はジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、後の反応で直接使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製するかのいずれかであった。

ハロゲン化アリール（ＡｒＸ）の末端アルキンに対するクロスカップリングのための一般手順：

一般手順Ｅ：ハロゲン化アリールを量り分け、密閉管に移し、そしてアセトニトリル（３mL／mmol）及びトリエチルアミン（３mL／mmol）に加えた。溶液を窒素で脱気し、そしてヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）を加えた。次に、ＤＭＦ（３mL／mmol）を加え、続いてアルキン（２〜３当量）を滴下した。反応混合物を、８０℃で３〜１８時間加熱し、そして出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応物を冷却し、そして粗生成物を、水の添加によってトリチュレートし、そして濾過により回収するか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出するかのいずれかをして、その後、有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ精製に付した。

一般手順Ｆ：ハロゲン化アリール（ここで、Ｘ＝ブロミド）（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．２当量）及びジクロロビス（フェニルシアニド）パラジウム（０．１当量）を量り分け、そしてマイクロ波容器に移した。ＤＭＳＯ（３mL／mmol）の添加後、続いて反応混合物を脱気し、その後、ジイソプロピルアミン（３当量）中のアルキン（３当量）の溶液を滴下した。反応混合物に蓋をし、そして熱によって８０℃で加熱し、そして出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。後処理は、手順Ｅでのものと同じである。

一般手順Ｇ：ハロゲン化アリール（ここで、Ｘ＝ブロミド）を量り分け、密閉管に移し、そしてＤＭＳＯ又はＤＭＦ（３mL／mmol）及びトリエチルアミン（３mL／mmol）に加えた。溶液を窒素で脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２当量）及びアルキン（２〜３当量）を加えた（「銅なし」条件）。反応混合物を、８０℃で２〜１８時間加熱し、そして出発物質の消費についてＬＣＭＳによって監視した。後処理は、上記手順Ｅでのものと同じである。

一般手順Ｈ：ナトリウムメトキシド／ホルムアミドを用いたエステルからアミドへの変換：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の複素環式エステルの溶液に、ホルムアミド（１０当量）を加え、続いてナトリウムメトキシド（３当量）を滴下した。混合物を、室温で撹拌するか、又は４０℃に加熱するかのいずれかをし、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。粗反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの添加によってトリチュレートするか、又は生成物が粉砕しなかった場合、ジクロロメタンで抽出した。これが中間体であった状況では、粗物質を後の反応で直接使用した。

一般手順Ｉ：ジオキサン中の水酸化アンモニウムを用いたエステルからアミドへの変換：

ジオキサン中の複素環式エステルの溶液（１０mL／mmol）に、水中の水酸化アンモニウム（２５％質量）（５０当量、１４mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で撹拌し、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。粗反応混合物を濃縮乾固し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を与えた。

一般手順Ｊ：エステルけん化：

１：１テトラヒドロフラン／水中の複素環（heterocylic）エステルの溶液に、水酸化リチウム一水和物（３〜１０当量）を加えた。反応を、室温で撹拌するか、又は５０℃に加熱するかのいずれかをし、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。次に、テトラヒドロフランを蒸発させ、そして水性粗反応混合物のｐＨを、３に調整し、その後、生成物は粉砕し、そして単離されたか、又は生成物が粉砕しなかった場合、水層をジクロロメタン又は酢酸エチルで抽出したかのいずれかであった。これが中間体であった状況では、粗物質を後の反応で直接使用した。

一般手順Ｋ：ケトン／アルデヒド還元：

メタノール中の複素環ケトン／アルデヒドの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１〜３当量）を加えた。バブリングが静まるまで、反応物を０℃又は室温で撹拌し、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウムで抽出し、その後、有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗複素環アルコール中間体を与え、そして後の反応で直接使用した。

一般手順Ｌ：フッ素化。

ジクロロメタン又はジクロロエタン中のアルコール、アルデヒド又はケトンの溶液に、４当量の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Deoxo-Fluor）を加えた。反応物を、室温で撹拌するか、又は４５℃に加熱するかのいずれかをし、そして完了についてＬＣ−ＭＳによって監視した。反応混合物を濃縮乾固し、そして粗中間体を、水の添加によってトリチュレートし、それを、さらに精製することなく後の反応で使用した。

一般手順Ｍ：ボロン酸又はボロン酸エステルのハロゲン化アリールとの鈴木カップリング。

ハロゲン化アリール、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０５当量）及びボロン酸又はピナコール（pinnacol）エステル（１．２当量）を、マイクロ波容器又は密閉管に量り分けた。アセトニトリル（３mL／mmol）及び炭酸ナトリウム（３当量）の１M 水溶液を加えた。容器に蓋をし、そして熱によって１００℃で３〜１８時間加熱した。完了後、反応物を冷却し、そして粗生成物を、水の添加によってトリチュレートし、そして濾過により回収するか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出するかのいずれかをした。粗生成物が中間体である場合、それを、大抵の場合さらに精製することなく次の工程に用いるか、又は代替的に、それが最終生成物であった場合、逆相ＨＰＬＣ精製に付した。

一般手順Ｎ：アリールアルデヒドの還元的アミノ化。

ＤＭＦ（６mL／mmol）中の１０％酢酸中のアリールアルデヒド（１当量）を含有するバイアルに、モレキュラーシーブ（１重量当量（eq by wt））、アミン（ＨＮＲＲ、４当量）、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加えた。反応物を、４５℃で加熱するか、又は室温で撹拌するかのいずれかをした。完了後、反応物を、ＤＣＭ及び飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を与え、それを精製せずに、次の工程に用いた。

一般手順Ｏ：ヨウ化アリールのカルボニル化メタノリシス。

ＴＥＡ（３mL／mmol）、ＤＭＦ（３mL／mmol）及びＭｅＯＨ（３mL／mmol）中のヨウ化アリールの窒素をパージした溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）及びキサントホス（０．０６当量）を加えた。反応混合物を、数分間、一酸化炭素ガスでフラッシュし、そして次に、取り付けたＣＯバルーンで密閉し、そして６０℃に３時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷やし、そして粗生成物を、水の添加によってトリチュレートし、そして濾過により回収した。粗中間体（interemediate）を、さらに精製することなく次の工程に用いた。

一般手順Ｐ：ＨＭＤＳを用いたカルボニル化アミド化。

ＤＭＦ中の一般的なヨウ化アリール（Ａｒ−Ｉ）（１７０当量）の窒素脱気した溶液に、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０５当量）及びヘキサメチルジシラザン（６当量）を加えた。反応混合物を、数分間、一酸化炭素ガスでフラッシュし、そして次に、取り付けられたＣＯバルーンで密閉し、そして７０℃に１８時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷やし、そして粗生成物を、水の添加によってトリチュレートし、そして濾過により回収した。粗中間体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。

一般手順Ｓ：メタノール中のアンモニアを使用したエステルからアミドへの変換

メタノール中のエステル（１当量）の撹拌した溶液に対して、メタノール中の飽和アンモニア（＞２０当量）で処理した。混合物を、室温で撹拌するか、又は４０℃に加熱するかのいずれかをし、そして反応物を、ＬＣ−ＭＳによって監視した。粗反応混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。

一般手順Ｔ：ＨＣｌでのＳＥＭ脱保護

ＳＥＭ保護されたアミン又はアルコール及びジオキサン中４．０M 塩酸（１７．０当量）をエタノール（４．０mL／mmol）中で合わせ、そして５０℃で２時間撹拌した。次に、サンプルを真空下で濃縮し、そして後の反応で直接使用するか又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

アリールトリフルオロボラートを用いた鈴木カップリングのための一般手順：

一般手順Ｕ：エタノール中のアリールクロリド／ブロミド（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を含有する管を、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０６当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１２当量）及び炭酸ナトリウム（２当量）の添加前に、窒素でパージした。管を、使い捨てテフロン隔壁で裏打ちされている蓋で密閉し、そして８５℃で１２〜２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷えるにまかせ、そしてセライトを通して濾過して逆相ＨＰＬＣ精製に直接付すか、あるいはジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウムの溶液で抽出した後に乾燥させ、蒸発させ、そして逆相精製に付すか又は精製せずに後の工程で使用するかのいずれかをした。

一般手順Ｖ：２０％ジオキサン水溶液（０．２８M）中のアリールクロリド／ブロミド（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を脱気した後、炭酸セシウム（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加えた。反応混合物を、１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷やした。一般手順Ｕと同じ後処理。

一般手順Ｗ：アセトニトリル（０．２５M）中のアリールクロリド／ブロミド（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）及び１M 炭酸ナトリウム（２当量）と１M 酢酸カリウム（２当量）との１：１混合物を加えた。反応を、５mL容量のbiotageマイクロ波管内で実施し、そして１４０℃に２０〜４０分間加熱し、次に室温に冷やした。一般手順Ｕと同じ後処理。

一般手順Ｘ：ＳＥＭ保護したテトラヒドロインダゾールの合成

工程１：ＴＨＦ（４．６mL／mmol）中のジイソプロピルアミン（１．７当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、１．５当量）を滴下した。５分間撹拌した後、この混合物を、カニューレを介して、ＴＨＦ（４．６mL／mmol）中のジアゾ酢酸エチル（１．６当量）及びシクロアルキルケトン（１．０当量）の−７８℃溶液に加えた。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製は、所望の生成物を与えた。

工程２：ピリジン（４．６mL／mmol）中の前の工程からの生成物（１．０当量）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４．３５当量）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。真空下での濃縮後、混合物を氷の上に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。この残留物を、オクタン（２．１mL／mmol）で希釈し、そして１１０℃に２時間加熱した。真空下での濃縮後、CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、所望の生成物を与えた。

工程３：ＴＨＦ（２０mL／mmol）中の前の工程からの生成物（１．０当量）の溶液を、０℃に冷却し、次に、水素化ナトリウム（６０％、３．０当量）を加えた。１時間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（１．２当量）を加え、そして混合物を一晩、室温まで温まるにまかせた。過剰な水素化物を、０℃の水の添加によってクエンチした後、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、所望のエステルを含有する生成物を与えた。このエステルを、ＴＨＦ（５．４mL／mmol）、アセトニトリル（５．４mL／mmol）及び水（５．４mL／mmol）で希釈し、そして水酸化リチウム一水和物（７．０当量）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、１N ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔ_２Ｏ（１回）及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮して、直接使用されるのに十分な純度の所望のカルボン酸を与えた。

一般手順Ｙ：ＳＥＭ保護されたテトラヒドロインダゾールの代替合成

工程１：ＥｔＯＨ（０．５mL／mmol）中のシクロアルキルケトン（１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、次に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１wt％溶液、１．１当量）を加えた。この混合物に、ジエチルオキシラート（１．０当量）を加え、そして混合物を一晩、室温まで温まるにまかせた。真空下での濃縮が、直接使用されるのに十分な純度の所望の生成物を与えた（収率は定量的であると想定される）。

工程２：氷酢酸（０．５mL／mmol）中の前の工程からの生成物（１．０当量）の溶液を、０℃に冷却し、次にヒドラジン水和物（１．１当量）を加えた。室温に温めた後、混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈し、そして１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、所望のテトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラートを与えた。

工程３：一般手順Ｘ、工程３と類似の方法で実施した。

一般手順Ｚ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンからメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートへ

水中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１当量）及び水酸化ナトリウム（１．１当量）の溶液を、２５℃で５〜３０分間撹拌した。次に、水中の亜硝酸ナトリウム（１．１当量）の溶液及び濃硫酸（２当量）を、０〜１０℃で撹拌しながら滴下した。５〜３０分後、濃塩酸（１５〜３０当量）中のＳｎＣｌ_２（２．５当量）の溶液をゆっくり加えた。２５℃で１〜５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして固体を、メタノールに溶解した。硫酸（０．５〜１当量）を溶液に加え、そして溶液を一晩、還流加熱した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、エステルを与え、それは、フラッシュクロマトグラフィーなどのさらなる精製を必要とする場合がある。

３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成

１００Ｌ容量のバレル内に、水（２５Ｌ）中の４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸（５kg、４１．９７mol、１．００当量）の溶液、炭酸カリウム（１６．６kg、３．００当量）を入れ、続いて、０〜１０℃で撹拌しながらジオキサン（１６Ｌ）中のＢｏｃ_２Ｏ（１０．０８kg、１．１０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を、２０〜２５℃で一晩撹拌し、そして次に、エーテル２×７Ｌで洗浄して、残存Ｂｏｃ_２Ｏを除去した。水層のｐＨ値を、６N 塩酸で４〜５に調整し、そして得られた溶液を、酢酸エチル４×１０Ｌで抽出した。有機層を合わせ、そして真空下で濃縮して、４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸９．１kg（９９％）を黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 218 (M-1)

１００Ｌ容量のバレル内に、メタノール（９０Ｌ）中の４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシブタン酸（９．１１kg、４１．５５mol、１．００当量）の溶液、ＥＤＣＩ（１１．９kg、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（８．４３kg、１．５０当量）を入れ、続いて０〜１０℃で撹拌しながらＤＩＥＡ（１０．６kg、２．００当量）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、そして真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物を、ＥＡ４５Ｌに溶解した。得られた混合物を、Ｈ_２Ｏ３×３０Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシブタノアート６．８８５kg（７１％）を黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 234 (M+1); 134 (M-100+1)

１００Ｌ容量のバレル内に、ジクロロメタン（５０Ｌ）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシブタノアート（６．８８５kg、２９．５２mol、１．００当量）の溶液、イミダゾール（４．０２kg、２．００当量）を入れ、続いて、０〜５℃で攪拌しながらジクロロメタン（１０Ｌ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（８．８５kg、２．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を、２０〜２５℃で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：５０）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノアート８．８kg（８６％）を黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 348 (M+1); 248 (M-100+1)

窒素の不活性雰囲気でパージし、そして維持した１０Ｌ容量の四口丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノアート（１．１kg、３．１７mol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて、０〜１０℃で水素化ナトリウム（２５０ｇ、２．００当量、６０％）を少量ずつ加え、そして次に、０〜１０℃でＭｅＩ（４．５kg、１０．００当量）を滴下した。得られた溶液を、２０〜２５℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ２０Ｌで希釈し、そして酢酸エチル３×１０Ｌで抽出した。有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。全体で、５バッチあった。生成物を合わせて、メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノアート８kg（粗）を黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 362(M+1); 262(M-100+1)

１００Ｌ容量のバレル内に、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノアート（８kg、２２．１３mol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて、０〜１０℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（１０Ｌ）中のＴＢＡＦ（６kg、１．４０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を、２０〜２５℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ４０Ｌで希釈し、そして酢酸エチル３×２５Ｌで抽出した。有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタノアート３．０５３kgを黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 248 (M+1); 148 (M-100+1)

１００Ｌ容量のバレル内に、ジクロロメタン（４０Ｌ）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタノアート（３．０５３kg、１２．３５mol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて、デス・マーチン試薬（７．３３kg、１．４０当量）を０〜１０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、２０〜２５℃で１．５時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３４０Ｌで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３２×４０Ｌで洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−オキソブタノアート２．４３５kg（８０％）を黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 246(M+1); 146(M-100+1)

窒素の不活性雰囲気でパージし、そして維持した１０Ｌ容量の四口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（５Ｌ）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−オキソブタノアート（１２０ｇ、４８９．２５mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて、−７０^ｏＣで攪拌しながらエチニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（１Ｌ、１．０３当量）を滴下した。得られた溶液を、−７０^ｏＣで１０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５Ｌの添加によってクエンチし、そして酢酸エチル３×５Ｌで抽出した。有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。この反応を１６回行った。生成物を合わせて、メチル２−（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル）−２−ヒドロキシブタ−３−イノアート１．５６３kg（７４％）を黄色の油状物として与えた。
LC-MS (ES, m/z): 272 (M+1); 172 (M-100+1)

１００Ｌ容量のバレル内に、ジクロロメタン（２０Ｌ）中のメチル２−（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル）−２−ヒドロキシブタ−３−イノアート（１．５６３kg、５．７６mol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（３Ｌ）を滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮して、ＴＦＡを除去し、そして残留物を、ジクロロメタン２０Ｌに溶解した。この溶液に、０〜５℃で攪拌しながら、ＴＥＡ（５．８３kg、１０．００当量）を滴下した。得られた溶液を２０〜２５℃で２時間、そして２０〜２５℃で一晩、攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して、３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン２２０ｇ（２７％）を褐色の固体として与えた。エナンチオマーを、キラル分取ＳＦＣ（chiral preparatory SFC）によって分離した。ラセミ体（５０２ｇ）を、以下の条件を用いてPrep-SFCによって分離した（prep SFC 350）：カラム、CHIRALPAK IC SFC、５×２５cm、５μm；移動相、ＣＯ_２（６５％）、ＩＰＡ（０．２％ＤＥＡ）（３５％）；検出器、ＵＶ２２０nm。これが、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン１７２．３ｇ（２８．４％）を褐色の固体としてもたらした。
LC-MS (ES, m/z): 140 (M+1)

１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の合成

工程１：ＴＨＦ（５０mL）中のジイソプロピルアミン（２．６mL、１８．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、１０．０mL、１６．２０mmol）を滴下した。５分間撹拌した後、この混合物を、カニューレを介して、ＴＨＦ（５０mL）中のジアゾ酢酸エチル（１．８３mL、１７．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−オン（１．０８ｇ、１０．８mmol；市販）の−７８℃溶液に加えた。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（１００：０〜６０：４０ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、エチル２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート２．３ｇ（１０．８mmol）を与えた。

工程２：ピリジン（５０mL）中のエチル２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート（２．３ｇ、１０．８mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４．４mL ４７mmol）を加え、そして混合物を、室温で一晩攪拌した。真空下での濃縮後、混合物を氷の上に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。この残留物を、オクタン（２３mL）で希釈し、そして１１０℃に２時間加熱した。真空下での濃縮後、CombiFlash（１００：０〜０：１００ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、エチル１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート１．０９ｇ（５．５６mmol）を与えた。

工程３：ＴＨＦ（１１０mL）中のエチル１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０９ｇ、５．５６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に、水素化ナトリウム（６０％、６６７mg、１６．７mmol）を加えた。１時間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（１．１８mL、６．６７mmol）を加え、そして混合物を一晩、室温まで温まるにまかせた。過剰な水素化物を、０℃の水の添加によってクエンチした後、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（４０ｇ；１００：０〜７０：３０ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、エチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート１．５８ｇ（４．８４mmol）を与えた。このエステルを、ＴＨＦ（３０mL）、アセトニトリル（３０mL）及び水（３０mL）で希釈し、そして水酸化リチウム一水和物（１．６４ｇ、３８．７mmol）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、１N ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔ_２Ｏ（１回）及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮して、直接使用されるのに十分な純度の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１．４４ｇ、４．８４mmol）を与えた。

５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

工程１：ＥｔＯＨ（７mL）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．００ｇ、１５．８mmol；市販）の溶液を、０℃に冷却し、次に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中の２１wt％溶液、６．５１mL、１７．４mmol）を加えた。この混合物に、ジエチルオキシラート（２．２mL、１５．８mmol）を加え、そして混合物を一晩、室温まで温まるにまかせた。真空下での濃縮が、直接使用されるのに十分な純度のエチル２−（５，５−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−２−オキソ−アセタートを与えた（収率は定量的であると想定される）。

工程２：氷酢酸（７mL）中のエチル２−（５，５−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−２−オキソ−アセタート（３．６ｇ、未精製）の溶液を、０℃に冷却し、次に、ヒドラジン水和物（１．３３mL、１７．４mmol）を加えた。室温に温めた後、混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈し、そして１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（１２ｇ；１００：０〜６０：４０ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製が、エチル５，５−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラート１．７６ｇ（７．９２mmol）を与えた。

工程３：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１）についての工程３と類似の方法で、エチル１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをエチル５，５−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラートと置き換えて、実施した。

１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロチオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸６，６−ジオキシドの合成

一般手順Ｘと類似の方法で、ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（市販）に置き換えて調製した。

エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｙと類似の方法で、４，４−ジメチルシクロヘキサノンをビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404を参照のこと）で置き換え、そして工程３を実施せずに調製した。

エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｘと類似の方法で、テトラヒドロピラン−４−オンをビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404を参照のこと）で置き換え、そして工程３を実施せずに調製した。

エチル６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｘと類似の方法で、テトラヒドロピラン−４−オンを４−ヒドロキシシクロヘキサノン（市販）で置き換え、そして工程３を実施せずに調製した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０mL）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５０mg、０．３０mmol）及び炭酸セシウム（３．０当量、２９４mg、０．９０２mmol）の溶液に、２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（１．１当量、７３．８mg、０．３３１mmol）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、そして１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。溶液を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂと同様にして、テトラヒドロフラン（１．２３mL）中の１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（７０mg、０．１９０mmol）の溶液に、塩化アンモニウム（６．０当量、６１．２mg、１．１３８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０当量、０．２０mL、１．１３８mmol）、続いてＨＡＴＵ（２．０当量、１４５．６mg、０．３７９mmol）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Silicycle HP、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）、明黄色の固体を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

一般手順Ｃと同様にして、小さいバイアルに、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４５mg、０．３１２mmol）、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１．５当量、９４．０mg、０．４６８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６２mL）中の酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．３当量、１９．７mg、０．０９３mmol）、及びピリジン（３．０当量、０．０７６mL、０．９３６mmol）を加えた。反応物を、酸素雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして水相を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜８０％ｉＰｒＯＡｃ）、明黄色の固体４０mg（４３％収率）を与えた。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（６０％収率）を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた（４３％収率）。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物ならびにいくらかの残存エステルを与えた。水中の水酸化リチウム（１．０当量）（１．０M）を加え、そして反応物を、５０℃で１時間撹拌して、所望の酸への完全変換をもたらした。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた（２８％収率）。

１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物ならびにいくらかの残存エステルを与えた。水中の水酸化リチウム（１．０当量）（１．０M）を加え、そして反応物を、５０℃で１時間撹拌して、所望の酸への完全変換をもたらした。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた（７１％収率）。

１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物ならびにいくらかの残存エステルを与えた。水中の水酸化リチウム（１．０当量）（１M）を加え、そして反応物を、５０℃で１時間撹拌して、所望の酸への完全変換をもたらした。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた（５０％収率）。

６−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物ならびにいくらかの残存エステルを与えた。水中の水酸化リチウム（１．０当量）（１M）を加え、そして反応物を、５０℃で１時間撹拌して、所望の酸への完全変換をもたらした。粗物質を後の反応で直接使用した。

６−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、６−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた（７８％収率）。

５，５−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ｔに記載されたのと同様にして、５，５−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２００mg、０．６１６mmol）及びジオキサン中の４．０M 塩酸（１７．０当量、１０．５mmol、２．６mL）を、エタノール（２．５mL）中で合わせ、そして５０℃で２時間撹拌した。次に、サンプルを真空下で濃縮し、そして後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、５，５−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−メチルテトラヒドロフラン中で塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１４９mgを与えた（６１％収率）。

６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物３０８mgを与えた（６３％収率）。

５−ブロモ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

５−ブロモ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１６７mgを与えた（３０％収率）。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メトキシ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メトキシ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メトキシ−インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物７２mgを与えた（３５％収率）。

５−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸の合成

５−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、５−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物５００mgを与えた（９９％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

一般手順Ｃと同様にして、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（３−ブロモフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｄと同様にして、エタノール（０．３mL）及び水（０．１４mL）中の１−（３−ブロモフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０４mg、０．３４９mmol）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）（０．０５当量、７．５mg、０．０１７mmol）を加えた。反応物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、緩徐な変換を示した。メタノール（０．２mL）を加え、そして反応物を、この温度で一晩攪拌した。溶液を室温に冷やし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジンと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

エチル２−（２−フルオロ−３−ピリジル）−２−オキソ−アセタートの合成

窒素雰囲気下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１３．４mL）中の２−フルオロピリジン（０．４４mL、５００mg、５．１５０mmol）の溶液に、ｔｈｆ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０mol／Ｌ）（１．２当量、３．１mL、６．１８０mmol）の溶液を加えた。反応物を、この温度で１．５時間攪拌し、そして次にジエチルオキサラート（１．２当量、０．８４mL、６．１８０mmol）をシリンジを介して滴下し、そして３０分間攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてｉＰｒＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を後の反応で直接使用した。

エチル１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

１−メチル−２−ピロリジノン（０．４４mL）中のエチル２−（２−フルオロ−３−ピリジル）−２−オキソ−アセタート（４３mg、０．２１８mmol）の溶液に、３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０当量、４８．７mg、０．２１８mmol）を加えた。反応物を、密閉管内で１２０℃に一晩加熱した。反応物を、水で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）、黄色の油状物を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（７５mg、０．２１７mmol）の溶液に、ホルムアミド（１０．０当量、０．０８６mL、２．１６６mmol）を加え、続いて、ナトリウムメトキシド（３．０当量、０．１５mL、０．６４９mmol）を滴下した。反応物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２００mg、１．０１０mmol）、シアン化亜鉛（１．０当量、１２１．０mg、１．０１０mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４当量、３８．１mg、０．０４０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０８当量、４６．６mg、０．０８１mmol）及び亜鉛（０．２４当量、１５．８mg、０．２４２mmol）を、不活性雰囲気下、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０mL）に溶解した。反応物を、１２０℃に５時間加熱した。次に、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物９３mgを与えた（６４％）。

一般手順Ｃと同様にして、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物４０mgを与えた（４３％）。

一般手順Ｄと同様にして、エタノール（０．１１mL）及び水（０．０５mL）中の１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４０mg、０．１３４mmol）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）（０．０５当量、２．９mg、０．００７mmol）を加えた。反応物を大気下、９０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷やし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を後の反応で直接使用した。

エチル６，６−ジオキソ−１，４，５，７−テトラヒドロチオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔに記載されたのと同様にして、６，６−ジオキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を塩酸と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物４７．２mgを与えた（７７％）。

エチル２−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、エチル６，６−ジオキソ−１，４，５，７−テトラヒドロチオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、位置異性体の混合物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２mgを与えた（溶出する二番目のピーク、１６％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

エチル１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔに記載されたのと同様にして、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を塩酸と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物８６mgを与えた（９０％）。

エチル１−（３−ブロモフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、エチル１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、位置異性体の混合物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２２．７mgを与えた（溶出する二番目のピーク、１５％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

エタノール（４．８mL）中の１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、１．１８９mmol）の溶液に、ジオキサン中の４．０M 塩酸（１２．０当量、１４．２７３mmol、４．０mol／Ｌ）を加えた。反応物を、６０℃で２４時間撹拌した。溶液を室温に冷やし、そして真空下で濃縮した。粗物質を後の反応で直接使用した。

エチル１−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、位置異性体の混合物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７９mgを与えた（二番目のピーク、１９％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル１−（３−ブロモ−５−モルホリノ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモ−５−モルホリノ−フェニル）ボロン酸と反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１７１mgを与えた（７３％収率）。

１−（３−ブロモ−５−モルホリノ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−モルホリノ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８３８mgを与えた（５０％収率）。

５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．２mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０００mg、５．０５mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３．０当量、８５９mg、１５．１mmol）、続いてヨウ素（１．８当量、２３１０mg、９．０９mmol）を加えた。反応物を、５０℃に１．５時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、そして暗色が消えるまでチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を水で希釈し、そしてｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色の固体を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

２−［（５−ブロモ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランの合成

０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．１mL）中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１６４０mg、５．０５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３３当量、２６９mg、６．７３mmol）をゆっくりと加え、そして反応物を、この温度で２０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．３３当量、１．１９mL、６．７３mmol）を加え、そして反応物を室温に温め、そして３時間撹拌した。次に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶液を、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜３０％ｉＰｒＯＡｃ）、明黄色の固体１．０１２３ｇを与えた（４４％）。

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）ボロン酸と反応させて、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５３．６mgを与えた（７５％収率）。

１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

２−（３−ブロモ−５−メチルスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成

不活性雰囲気下、１−ブロモ−３−メチルスルホニル−ベンゼン（３００mg、１．２７６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７８当量、２８７．４mg）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−ｍｕ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０．００５当量、４．２mg）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０１０５当量、３．６mg）を、脱気したテトラヒドロフラン（１．３mL）に溶解した。反応物を、密閉したバイアル内、８０℃で１６時間加熱した。溶液を室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、そして濃縮して、ベージュ色の固体を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル１−（３−ブロモ−５−メチルスルホニル−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを２−（３−ブロモ−５−メチルスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６３．５mgを与えた（７０％収率）。

１−（３−ブロモ−５−メチルスルホニル−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−メチルスルホニル−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

酢酸（１１．３mL）中のメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００mg、２．８２２mmol）及び酢酸ナトリウム（６．０当量、１４１７．５mg、１６．９３４mmol）の溶液に、臭素（３．０当量、０．４３mL、８．４６７mmol）を加えた。反応物を、密閉管内、１１５℃で一晩加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、酢酸イソプロピルで希釈し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）、白色の固体３３９．５mgを与えた（４７％）。

メチル５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート及びメチル５−ブロモ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

不活性雰囲気下、０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７mL）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３３９．５mg、１．３２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３３当量、７０．１mg、１．７６７mmol）をゆっくり加え、そして反応物を、この温度で３０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．３３当量、０．３１mL、１．７６７mmol）を加え、そして反応物を室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶液をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜３０％ｉＰｒＯＡｃ）、各位置異性体３３７．３mg及び１３０．３mgを明黄色の油状物として与えた（９０％）。

メチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

不活性雰囲気下、０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．３mL）中のメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１０００mg、５．６４５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３３当量、３００．９mg、７．５２４mmol）をゆっくり加え、そして反応物を、この温度で３０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．３３当量、１．３３mL、７．５２４mmol）を加え、そして反応物を室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶液をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜３０％ｉＰｒＯＡｃ）、標記化合物９９５mgを白色の固体として与えた（５７％）。

メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

不活性雰囲気下、メチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１１７mg、０．３８１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７８当量、８５．７mg）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−ｍｕ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０．０２当量、５．０mg）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０４５当量、４．６mg）を、脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（０．３８mL）に溶解した。反応物を、密閉したバイアル内で、８０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜８０％３：１ｉＰｒＯＡｃ：ＭｅＯＨ）、明黄色の固体９８mgを与えた（６０％）。

メチル５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート及び５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

テトラヒドロフラン（１１．５mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（２質量％）（１１．５mL）中のメチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００mg、１．１５４mmol）の溶液に、水中の過酸化水素（３５質量％）（１０．０当量、１．１６mL、１１．５４mmol）を室温で加えた。反応物を、室温で３時間撹拌し、そして次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を、真空下で濃縮して、標記化合物メチル５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート１４４．５mgを無色の固体として与えた（３９％）。粗物質を後の反応で直接使用した。

水層を、１N ＨＣｌで酸性化し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、酸５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を白色の固体として与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔと同様にして、メタノール（６．５mL）及び塩酸（ジオキサン中４．０M、１２．５当量、２．０２mL、８．０８０mmol）中の５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２００mg、０．６４６mmol）を、４時間還流した。室温まで冷やした後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物７２を黄色の固体として与えた（５８％）。

メチル５−メトキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

小さいバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９mL）中のメチル５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．３０９mmol）、炭酸カリウム（１．５当量、６４．１mg、０．４６４mmol）、ヨードメタン（１．２当量、０．０２３mL、０．３７１mmol）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌した。水及びｉＰｒＯＡｃを加え、そして混合物を、酢酸イソプロピルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔに記載されたのと同様にして、メチル５−メトキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを塩酸と反応させて、標記化合物５９mgを与えた（９２％）。

メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３６mgを与えた（３５％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＣｓＦを小さいバイアルに加え、そして高真空下、２００℃で１時間乾燥させた。窒素下、室温の脱水トルエン（３．１mL）中のメチル５−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．３０９mmol）を含有するオーブン乾燥させたバイアルに、フッ化セシウム（３．０当量、１４２．３mg、０．９２７mmol）及びphenofluor（商標）（１．２当量、１６６．６mg、０．３７１mmol）を加えた。反応物を、室温で３０分間、次に１１０℃で２０時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、celiteを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜５０％ｉＰｒＯＡｃ）、標記化合物４３．５mgを与えた（４３％）。

メチル５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔに記載されたのと同様にして、メチル５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを塩酸と反応させて、標記化合物を与えた。

メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３３mgを与えた（４５％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．８mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３００mg、１．９５３mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３．０当量、３３２mg、５．８６１mmol）、続いてヨウ素（１．８当量、８９２．４mg、３．５１６mmol）を加えた。反応物を、５０℃に１．５時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、そして暗色が消えるまでチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を水で希釈し、そしてｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物として黄色の固体４７５mgを与えた（８７％収率）。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

トリエチルアミン（８．０mL）及びメタノール（２０．０当量、１．３８mL、３３．９９３mmol）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４７５mg、１．６９９mmol）の溶液に、窒素を注入した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量、２２．９mg、０．０３４mmol）及びキサントホス（０．０４当量、４０．１４mg、０．０６８mmol）を加え、そして一酸化炭素バルーンをバイアルに取り付けた。反応物を、５０℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、そしてceliteで濾過した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）、標記化合物１８６．３mgを与えた（５２％）。

メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５９mgを与えた（４３％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８６mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（６３mg、０．１７２mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０当量、０．１２mL、０．５１５mmol）を加えた。反応物を、室温で１時間撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳ分析が、少量のけん化生成物により、出発物質のけん化を示した。ナトリウムメトキシド（１．０当量、０．０４mL）を加え、そして反応物を、５０℃に４時間加熱した。反応物を、室温に冷やした。１N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出して、望ましくない副生成物を除去した。次に、水相を、１N ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を後の反応で直接使用した。

１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

メチル５−シクロプロピル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

マイクロ波バイアルに、テトラヒドロフラン（１．９mL）及び水（１．９mL）中のメチル５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０mg、０．３８８mmol）及びリン酸カリウム（３．０当量、２４７mg、１．１６５mmol）の溶液を入れた。溶液を窒素で十分にパージした。シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（３．０当量、０．２１mL、１．１６５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０当量、４４．９mg、０．０３９mmol）を加え、そしてバイアルをすぐに密閉した。反応物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱した。反応物を室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、そしてceliteを通して濾過した。水を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中の５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）、清澄な油状物５３．１mgを標記化合物として与えた（３９％）。

メチル５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔに記載されたのと同様にして、メチル５−シクロプロピル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを塩酸と反応させて、標記化合物を与えた。

メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、メチル５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３６mgを与えた（５７％収率）。

１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをホルムアミド及びナトリウムメトキシドと反応させて、標記化合物を与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。

実施例Ａ：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物４１mgを与えた（６７％）。M+H = 376.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.75 (m, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (ddd, J= 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｂ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２７mgを与えた（３４％）。M+H = 376.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H).

実施例Ｃ：５−フルオロ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物４１mgを与えた（３７％）。M+H = 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.54 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｄ：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物４４mgを与えた（６６％）。M+H = 380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.40 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 4H).

実施例Ｅ：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物４９mgを与えた（６７％）。M+H = 326.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H).

実施例Ｆ：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物６mgを与えた（１１％）。M+H = 365.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｇ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物３０mgを与えた（５３％）。M+H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 2.44 (ddd, J = 12.7, 6.4, 5.0 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H).

実施例Ｈ：（Ｒ）−１−（４−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２３mgを与えた（２８％）。M+H = 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.94 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).

実施例Ｉ：（Ｒ）−１−（４−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物３６mgを与えた（５８％）。M+H = 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H).

実施例Ｊ：１−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドを（２Ｒ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物４３mgを与えた（６７％）。M+H = 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 4H).

実施例Ｋ及び実施例Ｌ：（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド及び（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、６−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させ、そしてエナンチオマーをキラルＳＦＣ精製によって分離して、各標記化合物それぞれ７．３mg及び７mgを与えた（２３％）。
M+H = 396.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 17.5, 6.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H).
M+H = 396.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 17.6, 6.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).

実施例Ｍ：６−フルオロ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物４８mgを与えた（４７％）。M+H = 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.60 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H).

実施例Ｎ：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物５５mgを与えた（６６％）。M+H = 408.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).

実施例Ｏ：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−５−メトキシ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メトキシ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１mgを与えた（１％）。M+H = 406.0

実施例Ｐ：５−ブロモ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−ブロモ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１０mgを与えた（２４％）。M+H = 454.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.39 (td, J = 6.7, 5.9, 1.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H).

実施例Ｑ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル］フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物１９mgを与えた（３７％）。M+H = 389.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).

実施例Ｒ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物３mgを与えた（２０％）。M+H = 429.0

実施例Ｓ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物６mgを与えた（２４％）。M+H = 381.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (td, J = 6.3, 5.5, 4.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 5H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｔ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物３２mgを与えた（３８％）。M+H = 381.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.44 (ddd, J = 12.8, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｕ：６−フルオロ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１８mgを与えた（３０％）。M+H = 380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 9.1, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H).

実施例Ｖ：６−フルオロ−１−［４−［２−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル］−２−ピリジル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミドを（７Ｒ）−７−エチニル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールと反応させて、標記化合物４１mgを与えた（６３％）。M+H = 414.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (ddd, J = 16.2, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 13.1, 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H).

実施例Ｗ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−５−メトキシ−フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物９３mgを与えた（５４％）。M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H).

実施例Ｘ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−５−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１８mgを与えた（４４％）。M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H).

実施例Ｙ：５−フルオロ−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１２mgを与えた（３１％）。M+H = 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 3H), 8.26 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｚ：６−クロロ−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２６mgを与えた（４５％）。M+H = 410.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H).

実施例ＡＡ：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１３mgを与えた（２２％）。M+H = 406.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H).

実施例ＢＢ：５−シクロプロピル−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物９mgを与えた（３７％）。M+H = 416.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H).

実施例ＣＣ：１−（３−クロロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成

テトラヒドロフラン（５mL）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（１．０ｇ、５．２２mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、窒素下、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８００mg、３．１５mmol、０．６０当量）、４−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（４３mg、０．１６mmol、０．０３当量）、ビス（（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン）ジメチル−２，４−ジオキサ−１，３−ジイリダビシクロ［１．１．０］ブタン−２，４−ジイウム−１，３−ジウイド（bis((1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene) dimethyl-2,4-dioxa-1,3-diiridabicyclo[1.1.0]butane-2,4-diium-1,3-diuide）（３３mg、０．０５mmol、０．０１当量）を加えた。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物１．２９ｇ（７８％）を無色の油状物として与えた。

工程２：メチル１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、標記化合物（１１０mg、１９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+1]⁺, 407, 409 [M+CH₃CN+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−クロロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（ＰＰｈ_３Ｏと混合されている粗生成物１５０mg）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 425 [M+1]⁺.

工程４：１−（３−クロロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−クロロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１９mg、１３％）を白色の固体として与えた。LC-MS: (ES, m/z): 410 [M+1]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.77-8.72 (m, 2H), 8.66-8.62 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H).

実施例ＤＤ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（１００mg、３１％）を黄色を帯びた油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]⁺.

工程２：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３４．３mg、３５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.65-7.47 (m, 5H), 7.46-7.37 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 1.89 (s, 3H).

実施例ＥＥ：６−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｚに記載されたのと同様にして、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、標記化合物に黄色の固体（１ｇ、１５％）として変換した。LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（６００mg、８３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 349, 351 [M+H]⁺.

工程３：メチル６−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、７５％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]⁺.

工程４：６−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル６−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３０．９mg、３１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H).

実施例ＦＦ：１−（３−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ボロン酸の合成

窒素下、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１ｇ、３．９４mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、−７８℃で攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（１．５８mL、２．５M）を滴下した。１時間後、ホウ酸トリイソプロピル（１．１ｇ、１．５０当量）を、撹拌した混合物にゆっくり加え、そして反応物を、室温で一晩維持した。得られた混合物を、希塩酸１０mLで洗浄し、そして固形物を濾過により回収して、標記化合物１２０mg（１４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 217, 219 [M-H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１００mg、３１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、７６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.45 (t, J =7.2 Hz, 3H).

実施例ＧＧ：１−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（４１８mg、６２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL、１２１．２０当量）中のメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００．００mg、１．１３mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４０７．６２mg、１．３５mmol、１．２０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．５０mg、０．１１mmol、０．１０当量）、炭酸セシウム（７３５．６５mg、２．２６mmol、２．００当量）及び１，１０−フェナントロリン（４０．６９mg、０．２３mmol、０．２０当量）を加えた。得られた溶液を、１１０℃で１０時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物２０mg（３０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、５７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]⁺.

工程４：１−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１３．６mg、１８％）を白色の固体としてを与えた。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.60 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H).

実施例ＨＨ：４，４−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｌに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをＤＡＳＴと反応させて、標記化合物（１１０mg、８０％）を赤色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 385, 387 [M+1]⁺;

工程２

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１６５mg、粗）を赤色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 444 [M+1]⁺.

工程３：４，４−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル４，４−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２５．３mg、２１％）を黄色を帯びた固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H).

実施例ＩＩ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｚに記載されたのと同様にして、７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、標記化合物に黄色の固体として変換した（収量７００mg、１２％）。LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]⁺;

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２００mg、２９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 361,363 [M+H]⁺;

工程３：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、７７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（５５．９mg、５８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz,1H), 6.49 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H).

実施例ＪＪ：４−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：４−クロロ−１Ｈ−インダゾールの合成

エチレングリコールジメチルエーテル（２０mL、２０６．６３mmol、３．３０当量）中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、６３．０７mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（８０％、２０ｇ、３９９．５２mmol、６．３０当量）の溶液を一晩、加熱還流した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物６ｇ（６２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 153 [M+H]⁺.

工程２：４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールの合成

ヨウ素（２１ｇ、８２．７４mmol、２．００当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（６．３ｇ、４１．２９mmol、１．００当量）及び水酸化カリウム（８．４ｇ、１４９．７２mmol、３．６０当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液２００mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物５ｇ（４３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 279[M+H]⁺.

工程３：メチル４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（４４０mg、７０％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 211 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１００mg、１２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 365, 367 [M+H]⁺.

工程５：メチル４−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、３７％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 424 [M+H]⁺.

工程６：４−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル４−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２９．１mg）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H).

実施例ＫＫ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｚに記載されたのと同様にして、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、標記化合物に黄色の固体として変換した（６００mg、１０％）。LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２００mg、２９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 361,363 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、８６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（４０．８mg、４２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H).

実施例ＬＬ及びＭＭ：（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

水素（１atm）雰囲気下、酢酸（４０mL）中の５−（ベンジルオキシ）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２３０mg、０．７７mmol、１．００当量）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０７mg、０．７６mmol、１．００当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、標記化合物１５０mg（９３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 211 [M+H]⁺.

工程２：５−ヒドロキシ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（３００mg、５７％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]⁺.

工程３：５−ヒドロキシ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、５−ヒドロキシ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸をアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物（１００mg、２９％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]⁺.

工程４：（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−ヒドロキシ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物を与え、それを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak IA、２×２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（７５分間、４５．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。両化合物の立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（５Ｒ）：白色の固体；ｔ_Ｒ＝０．８２３分（Chiralpak IA-3、２５^ｏＣ、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、２．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 424 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.41-3.37 (m,2H), 3.04-2.87 (m, 3H ), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
異性体Ｂ（５Ｓ）：白色の固体、ｔ_Ｒ＝２．８７２分（Chiralpak IA-3、２５^ｏＣ、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、２．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z) 424 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 3H ), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

実施例ＮＮ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

１，４−ジオキサン（３２mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２ｇ、１３．０２mmol、１．００当量）、ヨウ素（６．６ｇ、２６．００mmol、２．００当量）、水酸化カリウム（２．６９ｇ、４７．９５mmol、３．７０当量）の溶液を、７５℃で４時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム３mLで希釈した。沈殿物を濾過により回収し、そして水で洗浄して、標記化合物２ｇ（５５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 280[M+H]⁺

工程２：３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成

ｎ−ブタノール（３mL）中の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２５０mg、０．８９mmol、１．００当量）、メタンアミン（２mL）の溶液を、マイクロ波放射で、１６０℃で１時間加熱した。混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８０mg（３３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 275[M+H]⁺.

工程３：メチル４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（５９６mg、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 207[M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１８０mg、２１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 362[M+H]⁺.

工程５：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｍに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、４８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程６：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３０．４mg、３２％）を白色の固体として与えた。LC-MS: (ES, m/z): 405 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H).

実施例ＯＯ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

エタノール（１００mL）中の（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．８６ｇ、３９．６４mmol、１．００当量）、カリウム（Ｚ）−１−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オラート（７．１ｇ、３９．６２mmol、１．００当量）の懸濁液を１２時間、加熱還流した。完了後、混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９．５ｇ（７７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 310, 312 [M+H]⁺.

工程２：エチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−（シアノスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

エタノール（５mL）中の臭素（２．８８ｇ、１８．０２mmol、２．００当量）の溶液を、エタノール（３０mL）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．７９ｇ、９．００mmol、１．００当量）、チオシアン酸カリウム（２．６２ｇ、２７．０１mmol、３．００当量）の撹拌した混合物に０℃で滴下した。０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を、水で希釈し、そして溶液ｐＨを、炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿した固形物を、濾過により回収して、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物２．８ｇ（８５％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 367, 369 [M+H]⁺.

工程３：エチル５−アミノ−４−［［５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ジスルファニル］−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

水素化ホウ素ナトリウム（１１４mg、２．９４mmol、１．００当量）を、エタノール（１０mL）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−（シアノスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．１ｇ、３．００mmol、１．０当量）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８８０mg（４３％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 683, 685 [M+H]⁺.

工程４：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートの合成

エチレングリコール（１０mL）中のエチル５−アミノ−４−［［５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ジスルファニル］−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（８００mg、１．１７mmol、１．００当量）、エタンチオアミド（１７６mg、２．３４mmol、１．００当量）、塩酸（０．１mL）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７５mg（１７％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]⁺.

工程５：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、８６％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]⁺.

工程６：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２７mg、２９％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).

実施例ＰＰ：（４ａＳ，５ａＲ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ，６ａＨ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、エチル（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ，６ａＨ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートを水酸化ナトリウムと反応させて、標記化合物（１．６ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]⁺.

工程２：（４ａＳ，５ａＲ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、（４ａＲ，５ａＲ）−５ａ−メチル−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ，６ａＨ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（３６６mg）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]⁺.

工程３：（４ａＳ，５ａＲ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（４ａＳ，５ａＲ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（２６０mg、７２％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]⁺.

工程４：（４ａＳ，５ａＲ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、（４ａＳ，５ａＲ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５３．７mg）を明黄色の固体として与えた。シクロプロピル基の立体化学を任意に指定した。LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.06 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.39 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H).

実施例ＱＱ：（４ａＲ，５ａＳ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：（４ａＲ，５ａＳ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、（４ａＳ，５ａＳ）−５ａ−メチル−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ，６ａＨ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（３２０mg）を暗赤色の粗油状物として与え、それを精製せずに次の工程に使用した。LC-MS- (ES, m/z): 396 [M+H]⁺.

工程２：（４ａＲ，５ａＳ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（４ａＲ，５ａＳ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（１５０mg）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]⁺.

工程３：（４ａＲ，５ａＳ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、（４ａＲ，５ａＳ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１４．６mg、１４％）を明黄色の固体として与えた。シクロプロピル基についての立体化学を任意に指定した。LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.06 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.39 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H).

実施例ＲＲ：１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、６，６−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（３４０mg）をオフホワイトの粗固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]⁺.

工程２：１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（１５７mg、４６％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 397 [M+H]⁺.

工程３：１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４９．９mg、４９％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.96-2.94 (m, 5H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H).

実施例ＳＳ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

窒素下、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３M、０．６４mL、１．９１mmol、２．９０当量）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２４０mg、０．６７mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。０℃で４０分間撹拌した後、反応物を、塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物１６０mg（６４％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]⁺

工程２：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物を与え、それを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、CHIRALPAK OJ-H、２×２５cm；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１９分間４０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。２つの異性体の立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（５Ｒ）：４７．１mg（２４％）、オフホワイトの固体。ｔ_Ｒ＝７．２１分（Chiralcel OJ-3、２５^ｏＣ、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ６０：４０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
異性体Ｂ（５Ｓ）：５１．１mg（２６％）、オフホワイトの固体。ｔ_Ｒ＝１０．１０分（Chiralcel OJ-3、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ６０：４０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.27(m, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

実施例ＴＴ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１０．３mg、１１％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H).

実施例ＵＵ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４０mg、８．５９mmol、３．３０当量）を、テトラヒドロフラン（４０mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（ＴＦＡ塩、１．２ｇ、２．５８mmol、１．００当量）、オキセタン−３−オン（１．２ｇ、１６．６５mmol、６．４０当量）、酢酸（５mL）の撹拌した溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これは、標記化合物１．２ｇ（粗）を黄色の固体としてもたらした。LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４００mg、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 451 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（５０．８mg、１１％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 4.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).

実施例ＶＶ：４−フルオロ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５００mg、３．６７mmol、１．００当量）、ヨウ素（１．８７ｇ、２．００当量）及び水酸化カリウム（７４１mg、１３．２１mmol、３．６０当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた固体を、石油エーテルで洗浄して、標記化合物８００mg（８３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 263 [M+H]⁺.

工程２：メチル４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（２１０mg、７１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]⁺.

工程３：メチル４−フルオロ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、メチル４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（１２０mg、２７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]⁺.

工程４：メチル４−フルオロ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル４−フルオロ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８５mg、７５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 409[M+H]⁺.

工程５：４−フルオロ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル４−フルオロ−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２８．１mg、３４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H),3.53-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).

実施例ＷＷ及び実施例ＸＸ：（４Ｒ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミド及び（４Ｓ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドの合成

工程１：エチル１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（４２０mg、７１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 412 [M+H]⁺.

工程２：４−アミノ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

メタノール（アンモニアで飽和された、５mL）中のエチル１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４２０mg、１．０２mmol、１．００当量）、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（５７９mg、２．００当量）の溶液を、室温で３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５８mg、１．５３mmol、１．５当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物３２０mg（８２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]⁺.

工程３：４−Ｃ−シクロプロパン−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドの合成

シクロプロパンカルボニルクロリド（２５５mg、２．４４mmol、３．００当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−アミノ−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３１０mg、０．８１mmol、１．００当量）及び炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２５mmol、４．００当量）の懸濁液に室温で加えた。６時間後、混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物２００mg（５５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 452 [M+H]⁺.

工程４：（４Ｒ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミド及び（４Ｓ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミド

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、４−Ｃ−シクロプロパン−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物の混合物を与え、それらを、以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した（Prep-HPLC-032）：カラム、Chiralpak AD-H、２×２５cm；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（５５分間５０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。位置４での立体化学を、両異性体について任意に指定した。
異性体Ａ（５Ｒ）：明黄色の固体として２５．２mg（２７％）。ｔ_Ｒ＝１．３９分（CHIRALPAK IA-3、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ５０：５０、１．２mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]⁺. ¹H NMR(300MHz, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H),2.07-2.02 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H).
異性体Ｂ（５Ｓ）：白色の固体として１８．６mg（２０％）。ｔ_Ｒ＝２．２０分（CHIRALPAK IA-3、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．２mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H).

実施例ＹＹ及び実施例ＺＺ：エチル（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及びエチル（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、エチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１ｇ、１９％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

窒素の不活性雰囲気下、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０M、１．５４mL、１．２当量）を、ジクロロメタン（２５mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（９３０mg、２．５６mmol、１．００当量）の溶液に０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応物を、水によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物７００mg（７１％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 379, 381 [M+H]⁺.

工程３：エチル４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２３０mg）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 438 [M+H]⁺.

工程４：（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、２つの標記化合物を与え、それらを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak IC、２×２５cm、５um；移動相、メタノール；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。位置４での立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（４Ｓ）：３２．２mg（２１％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝５．９８分（Chiralpak IC、２５℃、ＵＶ−２５４nm、ＭｅＯＨ、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 391 [M-18+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.42 (s, 3H).
異性体Ｂ（４Ｒ）：３２．９mg（２１％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝７．２１分（Chiralpak IC、２５℃、ＵＶ−２５４nm、ＭｅＯＨ、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 391 [M-18+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.42 (s, 3H).

実施例ＡＡＡ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（１４０mg、７７％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 403[M+H]⁺.

工程２：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（８２．７mg、６１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m,2H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz,1H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).

実施例ＢＢＢ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリダジン−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（９００mg、８９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]⁺.

工程２：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリダジン−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（２Ｒ）−２−（ピリダジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（４９．４mg、３１％）を緑色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06-9.05 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz,1H), 1.91 (s, 3H).

実施例ＣＣＣ及び実施例ＤＤＤ：（４Ｒ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（４Ｓ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（４mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．８２mmol、１．００当量）の溶液に、塩化チオニル（２mL、２７．５７mmol）を加え、そして室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、標記化合物２８０mg（８９％）を白色の固体として与えた。

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（５mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−４−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２８０mg、０．７３mmol、１．００当量）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（９９mg、１．４５mmol、２．００当量）、炭酸セシウム（７１４mg、２．１９mmol、３．００当量）を加え、そして反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０mL）、真空下で濃縮し、そして粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物２４０mg（７９％）を無色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 415,417 [M+H]⁺.

工程３：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２４０mg、９２％）を赤色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]⁺.

工程４：（４Ｒ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（４Ｓ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、２つの標記化合物を与え、それらを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak AD-H、２×２５cm；移動相、Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ及びエタノール−ＨＰＬＣ（３８分間、４０％エタノール−ＨＰＬＣを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。位置４での立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（４Ｒ）：１６．４mg、７％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝７．８分（CHIRALPAK AD-H、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.48-7.46(m, 2H), 6.23 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.99 (t , J = 4.2 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H ), 2.39-2.24 (m, 3H), 1.98-1.72 (m, 2H).
異性体Ｂ（４Ｓ）：３０．３mg（１３％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝１３．１分（CHIRALPAK AD-H、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.46,(d, J = 2, 8 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98 (t , J = 4.0 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H ), 2.37-2.24 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H).

実施例ＥＥＥ：tert−ブチル３−カルバモイル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートの合成

工程１：tert−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの合成

一般手順Ｙ工程１に記載されたのと同様にして、tert−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートをジエチルオキサラートと反応させて、標記化合物（１３．０ｇ、４３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 300 [M+H]⁺.

工程２：５−tert−ブチル３−エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの合成

一般手順Ｙ工程２に記載されたのと同様にして、tert−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩と反応させて、標記化合物（５００mg、１１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 450, 452 [M+H]⁺.

工程３：５−tert−ブチル３−エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−tert−ブチル３−エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３１０mg、９１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 509 [M+H]⁺.

工程４：tert−ブチル３−カルバモイル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、５−tert−ブチル３−エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１５０mg、５０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 424 [M-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).

実施例ＦＦＦ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

ＨＣｌ（ガス）を、ジエチルエーテル（５mL）中のtert−ブチル３−カルバモイル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１００mg、０．２１mmol、１．００当量）の懸濁液に導入し、そして２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして粗生成物（９０mg）を、以下の条件：カラム、Xbridge RP18 19x150；移動相、０．０５％ＮＨ_３及びＭｅＣＮを含む水（１０．０％ＭｅＣＮ、８分間で３０．０％まで）；検出器、２５４／２２０nmでPrep-HPLCによって精製して、標記化合物２４mg（３０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 380 [M+1]⁺, 759 [2M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).

実施例ＧＧＧ：５−アセチル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

トリフルオロ酢酸（２．５mL、３３．６６mmol、３０．３０当量）を、ジクロロメタン（１０mL、１５７．３０mmol、１４１．７０当量）中の５−tert−ブチル３−エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（５００mg、１．１１mmol、１．００当量）の溶液に滴下し、そして反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、粗エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩４５０mg（８７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]⁺.

工程２：エチル５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

アセチルクロリド（３２mg、０．４１mmol、１．２０当量）を、テトラヒドロフラン（５mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（１５０mg、０．３２mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（１０２mg、１．０１mmol、３．００当量）の溶液に加え、そして反応物を、０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を、ブライン３mLによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：２）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物７０mg（５５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 392, 394 [M+H]⁺.

工程３：エチル５−アセチル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物６５mgを黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 451 [M+H]⁺.

工程４：５−アセチル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル５−アセチル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１９．３mg、３２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 4.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).

実施例ＨＨＨ：５−シクロプロパンカルボニル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

シクロプロパンカルボニルクロリド（４２mg、０．４０mmol、１．２０当量）を、ＴＨＦ（５mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（１５０mg、０．３２mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（１０２mg、１．０１mmol、３．００当量）の溶液に加え、そして反応物を、０℃で撹拌した。１時間後、反応物を、ブライン３mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物７０mg（５２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 418, 420 [M+H]⁺.

工程２：エチル５−シクロプロパンカルボニル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（粗）５０mgを黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 477 [M+H]⁺.

工程３：５−シクロプロパンカルボニル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル５−シクロプロパンカルボニル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（９．１mg、１９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 448 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.73-7.68 (m, 3H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 4H).

実施例ＩＩＩ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＣＨ_３ＣＮ（２０mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（５００mg、１．０８mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（３２７mg、３．２３mmol、３．００当量）及び２，２−ジメチルオキシラン（１１６．５mg、１．６２mmol、１．５０当量）の溶液を、８０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１００mg（２２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 422, 424 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８５mg、８３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 481 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１５．６mg、２０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 452 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.81 (s, 2H),3.39-3.36 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 6H), 2.52-2.46 (m, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.19 (s, 6H).

実施例ＪＪＪ及びＫＫＫ：（４Ｒ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミド及び（４Ｓ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドの合成

工程１：４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

メタノール（アンモニアで飽和されている、１０mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．８３mmol、１．００当量）の溶液に、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（４７０mg、１．６５mmol、２．００当量）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４７mg、１．２４mmol、１．５０当量）を加え、そして反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニア水溶液１mLでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物２６５mg（９６％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 335, 337 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−４−Ｃ−シクロプロパン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２６５mg、０．７９mmol、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（１０００mg、３．０７mmol、３．９０当量）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１６５mg、１．５８mmol、２．００当量）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、水１０mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムで精製し、標記化合物２２０mg（６９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 403, 405 [M+H]⁺.

工程３：（４Ｒ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミド及び（４Ｓ）−４−Ｃ−シクロプロパン−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−４−Ｃ−シクロプロパン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、２つの標記化合物を与え、それらを、カラム、Chiralpak IC、２×２５cm、５um；移動相、ＭＴＢＥ及びエタノール（１８分間、４０．０％エタノールを保持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nmによって分離した。位置４での立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（４Ｒ）：オフホワイトの固体、１２mg（７％）。ｔ_Ｒ＝１２．６分（CHIRALPAK IC、２５℃、ＵＶ−２５４nm ＭＴＢＥ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 462 [M+1]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H ), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
異性体Ｂ（４Ｓ）：オフホワイトの固体、２２．９mg（１３％）。ｔ_Ｒ＝１６．８分（CHIRALPAK IC、２５℃、ＵＶ−２５４nm ＭＴＢＥ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 462 [M+1]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 2H), 5.36-5.35 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H ), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).

実施例ＬＬＬ及びＭＭＭ：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、エチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（６５０mg、３７％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+1]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｋに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、標記化合物（２００mg、５０％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M-H₂O+1]⁺.

工程３：エチル４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４５mg、７０％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 424 [M+1]⁺.

工程４：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、２つの標記化合物を与え、それらは、カラム、CHIRALPAK OJ-H、２×２５cm；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１３分間、３５．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nmによって分離した。位置４での立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（４Ｒ）：６．８mg（１６％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝８．４分（CHIRALCEL OJ-3、２５℃、ＵＶ−２５４nm Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+1]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.88-4.85 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H).
異性体Ｂ（４Ｓ）：６．７mg（１６％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝１１．１分（CHIRALCEL OJ-3、２５℃、ＵＶ−２５４nm Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+1]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.57 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H).

実施例ＮＮＮ：２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成

工程１：エチル２−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成

一般手順Ｍに記載されたのと同様にして、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１８０mg、６８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 312, 314 [M+H]⁺.

工程２：エチル２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル２−（３−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１５０mg、６８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 371 [M+H]⁺.

工程３：２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（５６．９mg、４１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 342 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).

実施例ＯＯＯ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル２−オキソ−２−（２−オキソオキサン−３−イル）アセタートの合成

一般手順Ｙ工程１に記載されたのと同様にして、ジエチルオキサラートをオキサン−２−オンと反応させて、標記化合物（３．８ｇ、７９％）を明黄色の液体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 201 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｙ工程２に記載されたのと同様にして、エチル２−オキソ−２−（２−オキソオキサン−３−イル）アセタートを（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩と反応させて、標記化合物（４６３mg、６３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 369, 371[M+H]⁺.

工程３：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

ＤＥＡＤ（６５６mg、３．７７mmol、３．００当量）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４６３mg、１．２５mmol、１．００当量）及びＰＰｈ_３（９８６mg、３．７６mmol、３．００当量）の懸濁液に０℃でゆっくり加え、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、飽和ブライン５mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物３３０mg（７５％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 351, 353 [M+H]⁺.

工程４：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９０mg、７７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１１．５mg、１４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 381[M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H).

実施例ＰＰＰ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（４００mg、４３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 331, 333 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１３０mg、７４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（４９．６mg、４０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]⁺, 749 [2M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H).

実施例ＱＱＱ：１−（６−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を４，６−ジクロロピリミジンと反応させて、標記化合物の標記化合物（１４０mg、５５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 275 [M+H]⁺.

工程２：１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（８８mg、５９％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 274 [M+H]⁺.

工程３：１−（６−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４．６mg、４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.23-2.14 (m,1H).

実施例ＲＲＲ及びＳＳＳ：（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、５−（ベンジルオキシ）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（２００mg、８３％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]⁺.

工程２：５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物（２１０mg、６３％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 503 [M+H]⁺.

工程３：（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、２つの標記化合物を与え、それらを、Phenomenex Lux 5u セルロース−４、２．１２×２５，５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２８分間、３０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nmによって分離した。位置５での立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（５Ｓ）：２１．５mg（１１％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝１６．２９分（Lux セルロース−４、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ７０：３０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 514 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 6H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
異性体Ｂ（５Ｒ）：２２．６mg（１１％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝２０．２７分（Lux セルロース−４、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ７０：３０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 514 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 6H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).

実施例ＴＴＴ及びＵＵＵ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−［３−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（１７０mg、９３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]⁺.

工程２：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、２つの標記化合物を与え、それらを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak IC（ＳＦＣ）、２×２５cm、５um；移動相、ｈｅｘ及びエタノール（１５分間、５０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。位置３での立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（３Ｒ）：白色の固体。ｔ_Ｒ＝１．５２分（Chiralpak IC-3、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ５０：５０、１mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 373 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 1.99 (s, 3H).
異性体Ｂ（３Ｓ）：白色の固体。ｔ_Ｒ＝２．０６分（Chiralpak IC-3、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ５０：５０、１mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 373 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 1.99 (s, 3H).

実施例ＶＶＶ：１−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

窒素の不活性雰囲気中、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５N、１８．９mL、４７．２５mmol、１．２０当量）を、−７６℃下で、テトラヒドロフラン（１０mL）中のエチニルトリメチルシラン（４．６３ｇ、４７．１４mmol、１．２０当量）の溶液に滴下した。−７６℃下、３時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５mL）中の１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−オン（５ｇ、３９．３２mmol、１．００当量）の溶液を、得られた混合物に加えた。反応物を、ゆっくり室温に温め、そして室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液１０mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物４ｇ（４５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 226 [M+H]⁺.

工程２：（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール及び（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成。

メタノール（２０mL）中の２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（４ｇ、１７．７５mmol、１．００当量）及びフッ化カリウム（３．３４２ｇ、３５．５５mmol、２．００当量）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、水５mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたシリカゲルカラムで精製した。エナンチオマーを、以下の条件：カラム、Chiralpak IC、２×２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（８分間、５．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nmでChiral-Prep-HPLCによって分離して、エナンチオマーＡ３２０mg（２４％）及びエナンチオマーＢ３２０mg（２４％）を与えた。いずれかのエナンチオマーについての立体化学を任意に指定した。エナンチオマーＡ又はＢについて、LC-MS (ES, m/z): 154 [M+H]⁺.

工程３：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（５８．８mg、４６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 389 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).

工程４：１−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（６６．７mg、５２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 389 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).

実施例ＷＷＷ：５−（アセトアミドメチル）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、メチル５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−フルオロ−４−ヨードピリジンと反応させて、標記化合物（１ｇ、５１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]⁺.

工程２：５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（６００mg、５４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]⁺.

工程３：５−（クロロメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

塩化チオニル（２mL、２７．５７mmol、１．００当量）を、ジクロロメタン（１５mL）中の５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１ｇ、２．５４mmol、１．００当量）の懸濁液に室温で滴下した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を、真空下で濃縮して、標記化合物１ｇ（８１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]⁺.

工程４：５−（アジドメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

アジ化ナトリウム（０．３６ｇ、２．００当量）を、ＤＭＳＯ（５mL、７０．３９mmol、２５．７０当量）中の５−（クロロメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．１３ｇ、２．７４mmol、１．００当量）の溶液に室温で少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これは、標記化合物１．２ｇ（７５％）を黄色の固体としてもたらした。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程５：５−（アミノメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

テトラヒドロフラン（０．２３mL、２．８４mmol、１．００当量）中の５−（アジドメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．２０ｇ、２．８６mmol、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（８３０mg、３．１６mmol、１．１０当量）及び水（８０mg、４．４４mmol、１．５０当量）の溶液を、４０℃で４時間撹拌した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（粗）２．０ｇを黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺.

工程６：５−（アセトアミドメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

無水酢酸（６２．３２mg、０．６１mmol、１．２０当量）を、ジクロロメタン（５mL、７８．６５mmol、１．００当量）中の５−（アミノメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（粗、２００．００mg、０．５１mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（７７．２１mg、０．７６mmol、１．５０当量）の溶液に室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、標記化合物８０mg（２９％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]⁺.

工程７：５−（アセトアミドメチル）−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−（アセトアミドメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１３．５mg、９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz,1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz,1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz,2H), 2.76 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.82 (s, 3H).

実施例ＸＸＸ及び実施例ＹＹＹ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（１０mL）中のピロリジン−３−オール塩酸塩（１９６mg、１．５９mmol、４．００当量）、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１５０mg、０．４０mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（１６０mg、１．５８mmol、４．００当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１２０mg（７１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 430, 432 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、７３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 489 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物を与え、それらを、以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak AD-H、２×２５cm；移動相、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）及びエタノール（０．１％ＤＥＡ）（１３分間、５０．０％エタノール（０．１％ＤＥＡ）を維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。いずれの異性体についても立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（３Ｒ）：７．２mg（１５％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝９．６５分（Chiralpak AD-3、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ５０：５０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.22-2.15 (m,1H), 1.78-1.68 (m, 1H).
異性体Ｂ（３Ｓ）：１１．９mg（２５％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝１２．６２分（Chiralpak AD-3、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ５０：５０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.22-2.15 (m,1H), 1.78-1.68 (m, 1H).

実施例ＺＺＺ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（１０mL、１５７．３０mmol、５９７．２０当量）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．２６mmol、１．００当量）、ピロリジン（７５mg、１．０５mmol、４．００当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、標記化合物９５mg（７８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z) 414, 416 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９５mg、８３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 473 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３２．８mg、３６％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.28 (s, 1H),7.90 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 5H), 2.38-2.28 (m,1H), 1.87-1.84 (m, 4H).

実施例ＡＡＡＡ：５−（シアノメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

亜硫酸ジクロリド（５mL）を、ジクロロメタン（１０mL、１５７．３０mmol、１８９．４０当量）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．８３mmol、１．００当量）の懸濁液に０℃で加えた。反応物を、室温で３時間撹拌し、そして真空下で濃縮して、標記化合物２９０mg（９２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 379, 381 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（シアノメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（１０mL）／水（１mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．５３mmol、１．００当量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（２９２mg、０．７９mmol、１．５０当量）及びシアン化ナトリウム（３９mg、０．８０mmol、１．５０当量）の懸濁液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、水５mLで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムで精製して、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（シアノメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート１９０mg（９７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 370, 372 [M+H]⁺.

工程３：メチル５−（シアノメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル５−（シアノメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１６０mg、７７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 429 [M+H]⁺.

工程４：５−（シアノメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル５−（シアノメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（６０．５mg、３９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]⁺, 827 [2M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (br s, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).

実施例ＢＢＢＢ：１−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｓ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１６０mg、９１％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、１−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３３．８mg、２２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]⁺, 392 [M+NH₄]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).

実施例ＣＣＣＣ：１−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（１４０mg、９２％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 335 [M+H]⁺.

工程２：１−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２９．６mg、２２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 320 [M+H]⁺, 639 [2M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H).

実施例ＤＤＤＤ及び実施例ＥＥＥＥ：１−［３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−３−メチルプロパ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−［３−［（３Ｓ）−３−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−３−メチルプロパ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｍに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタ−３−インアミドと反応させて、標記化合物を与え、それらを、以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak AD-H、２×２５cm；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１０分間、４０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。いずれの異性体についても立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（３Ｒ）：３２．４mg（４１％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝７．２８分（ＡＤＨ、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ５０：５０、１．０mL／分間。LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
異性体Ｂ（３Ｓ）：３３．４mg（４２％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝９．６２分（ＡＤＨ、２５℃、２５４nm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ５０：５０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).

実施例ＦＦＦＦ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（１５０mg、８２％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS: (ES, m/z): 403 [M+H]⁺.

工程２：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３９．７mg、２７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]⁺, 429 [M+CH₃CN+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).

実施例ＧＧＧＧ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｚに記載されたのと同様にして、標記化合物を、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから調製した。収量（２．１５ｇ、３７％、褐色の固体）。LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１３５mg、３９％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６０mg、４５％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１３．２mg、２３％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]⁺, 427 [M+Na]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.9 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H).

実施例ＨＨＨＨ：５−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｚに記載されたのと同様にして、標記化合物を、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから調製した。収量（５ｇ、４３％、褐色の固体）。LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（５０mg、１４％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 349,351 [M+H]⁺.

工程３：メチル５−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３５mg、６０％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]⁺, 449[M+CH₃CN+H]⁺.

工程４：５−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル５−フルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物１５．７mg、４７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]⁺, 785 [2M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).

実施例ＩＩＩＩ及び実施例ＪＪＪＪ：エチル（５ａＳ）−５，５−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラート及び（５ａＲ）−５，５−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、エチル５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（５００mg、３０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]⁺.

工程２：エチル５，５−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、８８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 470 [M+H]⁺.

工程３：エチル（５ａＳ）−５，５−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラート及び（５ａＲ）−５，５−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル５，５−ジフルオロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５ａ−メチル−１Ｈ，４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，５ａＨ，６Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物を与え、それらを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak IC、２×２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１７分間、５０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。いずれの異性体についても立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（５ａＳ）：２１．７mg（１１％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝５．７２分（Chiralpak IC-3、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ５０：５０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]⁺, 463[M+Na]⁺. ¹H NMR: (300MHz, CD₃OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.34-2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H).
異性体Ｂ（５ａＲ）：３４．４mg（１７％）、白色の固体。ｔ_Ｒ＝７．７６分（Chiralpak IC-3、２５℃、ＵＶ−２５４nm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ５０：５０、１．０mL／分間）。LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]⁺, 463[M+Na]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.34-2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H).

実施例ＫＫＫＫ：５−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの合成

窒素下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ｎ−ヘキサン中１M、mL、４５．００mmol、２．８３当量）を、ジクロロメタン（３００mL）中のメチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（４．８ｇ、１５．８９mmol、１．００当量）の溶液に−７６℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物を、飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチした。得られた混合物を、真空下で濃縮して、（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール１４ｇ（粗）をオフホワイトの固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (ES, m/z): 275 [M+H]⁺.

工程２：メチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

メタノール（２５０mL）中の（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（１４．００ｇ、５１．０８mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（３０mL）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．３４ｇ、１０．２１mmol、０．２０当量）を加えた。混合物を、一酸化炭素ガスで数分間フラッシュし、そして次に、一酸化炭素バルーンで密閉し、そして５０℃に６時間加熱した。混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．０ｇ（２８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]⁺.

工程３：メチル５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（２００mL）中のメチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２．００ｇ、９．７０mmol、１．００当量）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（２．１９ｇ、１４．５３mmol、１．５０当量）、イミダゾール（１．３２ｇ、１９．３９mmol、２．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS: (ES, m/z): 321 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２．０ｇ、５６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 475 [M+H]⁺.

工程５：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

テトラヒドロフラン（１００mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２．００ｇ、４．２１mmol、１．００当量）及びテトラブチルアザニウムフルオリド（２．２０ｇ、８．４１mmol、２．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 361 [M+H]⁺.

工程６：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（１００mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．８０ｇ、２．２１mmol、１．００当量）、１，１−ビス（アセチルオキシ）−３−オキソ−３Ｈ−１ｌ＾［５］，２−ベンゾヨーダオキソール−１−イルアセタート（1,1-bis(acetyloxy)-3-oxo-3H-1l^[5],2-benziodaoxol-1-yl acetate）（１．４１ｇ、３．３２mmol、１．５０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８００mg、粗）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 359 [M+H]⁺.

工程７：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

酢酸（４mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１２６．００mg、０．３５mmol、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４８．７６mg、０．７０mmol、２．００当量）、酢酸ナトリウム（５７．５６mg、０．７０mmol、２．００当量）の溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１５０mg、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS: (ES, m/z): 356 [M+H]⁺.

工程８：メチル５−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]⁺.

工程９：５−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル５−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]⁺. ¹HNMR(300MHz, CD₃OD) δ 8.79(s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H).

実施例ＬＬＬＬ：６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL、２０．４０当量）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、５．０８mmol、１．００当量）、シアン化亜鉛（１．１９ｇ、１０．１３mmol、２．００当量）、キサントホス（８８０mg、１．５２mmol、０．３０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（５３０mg、０．５１mmol、０．１０当量）及び［２−（ジメチルアミノ）エチル］ジメチルアミン（２mL、１３．２５mmol、２．６０当量）の懸濁液を、１６０℃で５分間、マイクロ波放射で照射した。次に、反応物を、水２０mLによってクエンチした。固体を回収し、そしてジエチルエーテル３×２０mLで洗浄して、標記化合物（１．２ｇ、粗）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 144 [M+H]⁺, 185 [M+CH₃CN]⁺.

工程２：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００mL、１２９．２２mmol、４１．１０当量）中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（４５０．００mg、３．１４mmol、１．００当量）の溶液に、ヨウ素（１５９５．７８mg、６．２９mmol、２．００当量）及び水酸化カリウム（４４０．９４mg、７．８６mmol、２．５０当量）を室温で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応物を、ブライン１０mLによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これは、標記化合物５００mg（５９％）を褐色の固体としてもたらした。LC-MS (ES, m/z): 270 [M+H]⁺.

工程３：メチル６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（２００mg、６１％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２２０mg、６２％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 356, 358 [M+H]⁺.

工程５：メチル６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、７８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]⁺.

工程６：６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（５５．２mg、１９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).

実施例ＭＭＭＭ：１−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（２Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（１０．５mg、１０％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.57-8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.82 (m, 5H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).

実施例ＮＮＮＮ及び実施例ＯＯＯＯ：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｋに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydried）と反応させて、標記化合物（８４mg、６６％）を褐色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 351,353 [M+H]⁺.

工程２：エチル４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１０mg、１３５％）を褐色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]⁺.

工程３：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル４−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物を与え、それらを以下の条件でChiral-Prep-HPLCによって分離した：カラム、Chiralpak IC、２×２５cm、５um；移動相、ＭＴＢＥ及びエタノール（１８分間、４０．０％エタノールを維持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。いずれの異性体についても位置４についての立体化学を任意に指定した。
異性体Ａ（４Ｒ）：１３．７mg（１３％）、明黄色の固体。ｔ_Ｒ＝６．２７分（CHIRALPAK IC、２５℃、ＵＶ−２５４nm ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 403 [M+Na]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.2 HZ, 1H), 5.17 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H).
異性体Ｂ（４Ｓ）：１２．３mg（１２％）、明黄色の固体。ｔ_Ｒ＝７．２２分（CHIRALPAK IC、２５℃、ＵＶ−２５４nm ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）。LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H).

実施例ＰＰＰＰ：１−（３−シアノ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ボロン酸の合成

３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．８７mmol、１．００当量）を、塩化水素（１５mL、４９３．６８mmol、１０１．４０当量）に室温で加え、そしてそれをその温度で１０時間撹拌した。固体を濾過により回収して、標記化合物７５０mg（６８％）を白色の固体として与えた。

工程２：メチル１−（３−ブロモ−５−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１７０mg、４７％）を緑色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 375, 377 [M+1]⁺.

工程３：メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（２０mL）中のメチル１−（３−ブロモ−５−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１２０．００mg、０．３２mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、メチルＮ−［（トリエチルアザニウムイル）スルホニル］カルバマートオキシダニド（methyl N-[(triethylazaniumyl)sulfonyl]carbamate oxidanide）（１５２．４４mg、０．６４mmol、２．００当量）を室温で加えた。反応混合物を、その温度で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物７０mg（６１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 357, 359 [M+1]⁺.

工程４：メチル１−（３−シアノ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６０mg、３７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 416 [M+1]⁺.

工程５：１−（３−シアノ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−シアノ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２８．８mg、３３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 401 [M+1]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.99 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 8.80-8.74 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H).

実施例ＱＱＱＱ：１−［３−（シアノメチル）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：［（３−ブロモフェニル）メトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシランの合成

ジクロロメタン（５０mL）中の（３−ブロモフェニル）メタノール（５ｇ、２６．７３mmol、１．００当量）及び１Ｈ−イミダゾール（３．７ｇ、５４．３５mmol、２．００当量）の溶液に、ジクロロメタン（２５mL）中のＴＢＳＣｌ（６ｇ、３９．８１mmol、１．５０当量）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これは、標記化合物７．５ｇ（９３％）を無色の油状物としてもたらした。

工程２：［［３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシランの合成

テトラヒドロフラン（５mL）中の［（３−ブロモフェニル）メトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシラン（７．４ｇ、２４．５６mmol、１．００当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．０ｇ、１９．６９mmol、０．８０当量）溶液に、窒素下、ビス（（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン）ジメチル−２，４−ジオキサ−１，３−ジイリダビシクロ［１．１．０］ブタン−２，４−ジイウム−１，３−ジウイド（１６６mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（２００mg、０．７５mmol）を加えた。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物９．０ｇ（８６％）を無色の油状物として与えた。

工程３：メチル１−（３−ブロモ−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを［［３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシランと反応させて、標記化合物（１．２ｇ、４９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 476, 478 [M+1]⁺.

工程４：メチル１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル１−（３−ブロモ−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（６００mg、１．２６mmol、１．００当量）及びテトラブチルアザニウムフルオリド（４１５mg、１．５９mmol、１．３０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。懸濁液を、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これは、標記化合物４８０mg（７９％）をオフホワイトの固体としてもたらした。LC-MS (ES, m/z): 362, 364 [M+1]⁺.

工程５：メチル１−［３−ブロモ−５−（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（１０mL）中の１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（４６０mg、１．２７mmol、１．００当量）の溶液に、塩化チオニル（５mL、６８．９２mmol、５４．３０当量）を滴下した。反応物を、室温で一晩撹拌し、そして真空下で濃縮して、標記化合物５００mg（粗）を白色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程６：メチル１−［３−ブロモ−５−（シアノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のメチル１−［３−ブロモ−５−（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００mg、１．３１mmol、１．００当量）の溶液にナトリウムカルボニトリル（１５０mg、３．０６mmol、２．３０当量）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物３９０mg（５６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 371, 373 [M+1]⁺.

工程７：メチル１−［３−（シアノメチル）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−ブロモ−５−（シアノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２６０mg、８０％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 430 [M+1]⁺.

工程８：１−［３−（シアノメチル）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−（シアノメチル）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（４０mg、１６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 415 [M+1]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.76 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.45-2.38 (m ,1H).

実施例ＲＲＲＲ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：［１−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシランの合成

１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール（２．００ｇ、９．９５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１００mL、１．５７mol、１５８．１０当量）、１Ｈ−イミダゾール（１．３５ｇ、１９．８３mmol、２．００当量）、tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．２４ｇ、１４．９３mmol、１．５０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物２ｇ（６４％）を固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 317, 315 [M+H]⁺.

工程３：［１−［３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシランの合成

テトラヒドロフラン（８mL）中の［１−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシラン（２．００ｇ、６．３４mmol、１．００当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９７０mg、３．８１mmol、０．６０当量）の撹拌した溶液に、ビス（（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン）ジメチル−２，４−ジオキサ−１，３−ジイリダビシクロ［１．１．０］ブタン−２，４−ジイウム−１，３−ジウイド（４３mg、０．０６mmol、０．０１当量）及び４−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（３４mg、０．１３mmol、０．０２当量）を加えた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、標記化合物３ｇ（粗）を褐色の油状物として与えた。

工程４：メチル１−（３−ブロモ−５−［１−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、［１−［３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エトキシ］（tert−ブチル）ジメチルシランをメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートと反応させて、標記化合物（０．５ｇ、３６％）を褐色の油状物として与えた。LC-MS (m/z): 490, 492 [M+H]⁺.

工程５：メチル１−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル１−（３−ブロモ−５−［１−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００mg、１．０２mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、テトラブチルアザニウムフルオリド（４００mg、１．５３mmol、１．５０当量）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物２５０mg（６５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (m/z): 376, 378 [M+H]⁺.

工程６：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２００mg、７２％）を褐色の油状物として与えた。LC-MS (m/z): 435 [M+H]⁺.

工程７：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（４３mg、２２％）を明黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.73-8.14 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.39 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.55 (m, 3H).

実施例ＳＳＳＳ：１−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：２−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成

テトラヒドロフラン（１．５mL）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１０００．００mg、４．４８mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、窒素下、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７９７．０６mg、３．１４mmol、０．７０当量）、４−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（２４．０７mg、０．０９mmol、０．０２当量）及びビス（（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン）ジメチル−２，４−ジオキサ−１，３−ジイリダビシクロ［１．１．０］ブタン−２，４−ジイウム−１，３−ジウイド（３０mg、０．０５mmol、０．０１当量）を加えた。得られた溶液を、８０℃で１４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物７０３mg（４５％）を黄色の油状物として与えた。

工程２：メチル１−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、２−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートと反応させて、標記化合物（６６mg、５５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 398, 400 [M+1]⁺.

工程３：メチル１−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３５０mg、５７％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 457 [M+1]⁺.

工程４：１−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（７．３mg、１１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 442 [M+1]⁺. ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.61 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.41-3.77 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H).

実施例ＴＴＴＴ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートと反応させて、標記化合物（１００mg、２１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 400, 402 [M+1]⁺.

工程２：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１１０mg）を明褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 459 [M+1]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１２．３mg、１２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 444 [M+1]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 2H), 8.78-8.75 (m, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H).

実施例ＵＵＵＵ：５−（アセトアミドメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン（１０mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５００mg、１．３８mmol、１．００当量）の溶液に、０℃で撹拌しながら、塩化チオニル（２mL、２７．５７mmol、１９．９０当量）を滴下し、そして次に、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート６００mgを黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：メチル５−（アジドメチル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ＤＭＳＯ（４．００mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３００．００mg、０．７９mmol、１．００当量）、アジ化ナトリウム（１０２．７３mg、１．５８mmol、２．００当量）の懸濁液を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、テトラヒドロフラン１００mLで希釈し、そしてブライン３×６０mLで洗浄した。これは、標記化合物の溶液約１００mLをもたらし、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (ES, m/z): 386, 388 [M+H]⁺.

工程３：メチル５−（アミノメチル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

前工程で得たテトラヒドロフラン（１００mL）中のメチル５−（アジドメチル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの溶液に、トリフェニルホスファン（２２４．１２mg、０．８５mmol、１．１０当量）及び水（０．１mL）を加えた。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌し、そして真空下で濃縮して、標記化合物５００mg（粗）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 360, 362 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（アセトアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（２０mL）中のメチル５−（アミノメチル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２００．００mg、０．５６mmol、１．００当量）、無水酢酸（８５．０３mg、０．８３mmol、１．５０当量）及びトリエチルアミン（１１２．３７mg、１．１１mmol、２．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、標記化合物２００mgを黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 402, 404 [M+H]⁺.

工程５：メチル５−（アセトアミドメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（アセトアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、４９％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 461, 462 [M+H]⁺.

工程６：５−（アセトアミドメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル５−（アセトアミドメチル）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（２５．７mg、２７％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).

実施例ＶＶＶＶ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミドの合成

工程１：１−（３−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の合成

アセトニトリル（１０mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１４４．００mg、０．４０mmol、１．００当量）、ＰＣＣ（１７．１９mg、０．０８mmol、０．２０当量）及び過ヨウ素酸（１９９．９３mg、０．８８mmol、２．２０当量）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物１５０mg（粗、褐色の固体）を与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES, m/z): 375, 377[M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸をメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物（１４０mg、７５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 388, 390 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１４０mg、９４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（３４．３mg、２５％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.04-7.86 (m, 4H), 7.67-7.58 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).

実施例ＷＷＷＷ：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

メタンスルホニルクロリド（３７．０１mg、０．３２mmol、１．００当量）を、ジクロロメタン（２mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０．００mg、０．３２mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（９８．０９mg、０．９７mmol、３．００当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７０mg（５１％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 428, 430 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４０mg、５９％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 487 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをメタノール中のアンモニアと反応させて、標記化合物（１０．７mg、２８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H).

２−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］酢酸（１ｇ、１当量）、及びトルエン中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１当量）（０．２５M）を、１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷やし、そして白色の固体（ウレア）を濾過により除去し、そして得られた反応混合物を濃縮乾固して、標記化合物を橙色の粗固体として定量的収率で与えた。

２−（３−ブロモフェニル）−４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成

２−（３−ブロモフェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（０．９３ｇ）を、テトラヒドロフラン（１６mL）に懸濁し、その後すぐに、６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（１当量）をその溶液に加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱し、そして溶媒を真空下で除去した。粗物質を、ジクロロメタンに懸濁し、そして水で抽出し、そして水層を、ジクロロメタンで１回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色の半固体を与えた。粗物質を、ヘプタン：酢酸エチル勾配を使用して精製して、標記化合物６３０mgを与えた。

３−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミドの合成

２−（３−ブロモフェニル）−４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（６３０mg）を、メタノール（１５mL）に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（水１．５mL中に３当量）を加えた。反応物を、９０℃に３時間加熱し、次に濃縮して、メタノールを除去した。追加の水（約１０mL）を反応混合物に加え、そして水層を、中性のｐＨにし、そしてＤＣＭで３回抽出して、粗３−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を与えた。一般手順Ｂと同様に、粗３−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸（４０mg）を塩化アンモニウムと反応させて、塩化アンモニウムの飽和溶液からトリチュレートした後に、粗３−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（４０mg）を与えた。

実施例ＸＸＸＸ：３−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、３−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２２mg（１２％）を与えた。M+H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).

エチル５−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（４０mL）中のエチルチオオキサマート（１ｇ、１当量）の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．１８当量）を０℃でゆっくり加えた。１０分後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、エチル２−イミノ−２−（メチルチオ）アセタートをテトラフルオロボラート塩として推定定量的収率で与え、それをさらに精製することなく使用した。脱水１，４−ジオキサン（１５mL）中の２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（１ｇ、１当量）及び２−エトキシ−ｌ−（メチルスルファニル）−２−オキソエタンイミニウムテトラフルオロボラート（１．２当量）の溶液を、窒素バルーン下、２５℃で２日間撹拌した。溶液を、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート４４０mgを黄色の半固体として与えた。

エチル８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラートの合成

エチル５−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（０．２５ｇ）を、ＥｔＯＨ（０．２５M）に懸濁し、そして１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（２当量）を加えた。反応物を、熱によって１５０℃に１時間加熱し、そして濃縮乾固して、粗エチル８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．１８ｇ）を与えた。

実施例ＹＹＹＹ：８−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの合成

一般手順Ｉに記載されたのと同様にして、粗エチル８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．１３ｇ）を反応させて、８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドを推定定量的収率で形成した。一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７０mg）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２７mg（３１％）を与えた。M+H = 376.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H).

７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成

エチル５−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１１７mg）を、ＤＭＦ（５２当量）中、ジブロモエタン（３当量）及び炭酸セシウム（３当量）と共に８０℃で２時間攪拌し、次に室温に冷やした。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭに懸濁し、そして濾過して、いかなる固形物も除去し、次に濃縮乾固して、粗エチル７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボキシラート１００mg（７９％）を形成した。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、粗エチル７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボキシラート（１００mg）を反応させて、biotage scx-2カートリッジを通す溶離の後、７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボン酸（４０mg）を形成した。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、粗７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボン酸（４０mg）を塩化アンモニウムと反応させて、biotage scx-2カートリッジを通す溶離に続いて、粗７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４０mg）を形成した。

実施例ＺＺＺＺ：７−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、７−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４０mg）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２mg（４％）を与えた。M+H=366.0

エチル（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノ−２−ピリダジン−３−イル−アセタートの合成

氷酢酸１．５mL中のエチル２−ピリダジン−３−イルアセタート１ｇの溶液を、氷浴内で０℃に冷却し、そして水４．８mL中の亜硝酸ナトリウム（１．１５当量）を３０分間かけて加え、次に混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌し、続いて、その後すぐに、反応混合物を室温に温めた。追加の水（３．６mL）を加え、次に反応物を、室温でさらに２時間撹拌した。得られた濃厚なスラリーを、水（１０mL）、重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）、そして次に再び水（１０mL）で洗浄して、標記化合物５２８mg（４７％）を与えた。

メチル２−アミノ−２−ピリダジン−３−イル−アセタート塩酸塩の合成

ＥｔＯＨ（１０mL）中のエチル（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノ−２−ピリダジン−３−イル−アセタート（５２８mg）及び１０％パラジウム担持炭（０．１当量）の混合物に、メタノール中のＨＣｌの溶液（約１．２５M、１０mL）を加えた。混合物を、parr shaker上で、５０psiで４時間反応させ、次に大気圧に戻した。反応物を、celiteを通して濾過して、パラジウムを除去し、そして橙色の油状物としての標記化合物に濃縮乾固した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。

メチル２−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］−２−ピリダジン−３−イル−アセタートの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、粗メチル２−アミノ−２−ピリダジン−３−イル−アセタート塩酸塩を３−ブロモ安息香酸と反応させて、１％トリエチルアミンを含むヘプタン／酢酸エチルを用いた精製に続いて、標記化合物５８８mg（５７％）を形成した。

メチル７−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキシラートの合成

アセトニトリル（１１mL）中のメチル２−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］−２−ピリダジン−３−イル−アセタートの溶液に、ホスホリルクロリド（２０当量）を加えた。反応物を、８５℃で２．５時間加熱し、次に、ＤＣＭで希釈する前に最少容量まで濃縮した。溶液の滴下を、ガラスピペットを介して、攪拌している氷水の混合物（５０mL）に加えた。固体重炭酸塩を撹拌している氷水溶液に加えることによって、溶液を中和して、そしてＤＣＭで抽出して、標記化合物３５０mg（６３％）を形成し、それをさらに精製せずに利用した。

７−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミドの合成

一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、メチル７−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキシラート（１８５mg）を反応させて、７−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミド１７２mg（９７％）を形成した。

実施例Ａ５：７−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミドの合成

一般手順Ｆに記載されたのと同様にして、７−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミド（８０mg）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２０mg（２２％）を与えた。M+H = 376; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.57 (m, 2H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m,1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H).

１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成

酢酸中のエチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５２mg）の溶液（０．２５M）に、臭素（１当量）を加えた。反応物を、室温で５分間撹拌し、次に濃縮乾固して、標記化合物２０５を与えた。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。

エチル１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７５mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。

実施例Ｂ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、エチル１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９８mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９８mg）を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１２mg（１１％）を与えた。M+H = 375.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 4H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).

エチル３−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成

酢酸中のエチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（１５０mg）の溶液（０．２５M）に、臭素（１当量）を加えた。反応物を、室温で５分間撹拌し、次に濃縮乾固して、標記化合物２０４を与えた。固形物を水（２０mL）に入れ、そしてＤＣＭ（２０mL）で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標記化合物を緑色の固体として与えた。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。

エチル３−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成

一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル３−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（７１mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物を形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。

実施例Ｃ５：３−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミドの合成

一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、エチル３−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラートを反応させて、３−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸（９９mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、３−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸（９８mg）を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１２mg（１２％）を与えた。M+H = 375.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H).

カリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートの合成

カリウムトリフルオロ−（３−ヨードフェニル）ボラヌイド（１当量）を、１：１トリエチルアミン（１４当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６当量）の溶液に加えた。溶液を窒素でパージした後、ヨウ化第一銅（０．０５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５当量）及び（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を、４０℃で一晩（１８時間）撹拌し、その後すぐに、反応混合物を、真空下で濃縮して、暗褐色の油状物を生成した。水を加え、そして溶液を、橙色−褐色の固体が溶液から粉砕されるまで超音波処理した。固体を濾別し、そして水層を、高真空下で濃縮して、暗赤色のスラッジを与えた。スラッジを、ヘキサンで３回共沸し、メタノールに加え、超音波処理し、そして次に、それに続く明褐色の固体を濾過し、そして回収して、カリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートを８０％収率で与えた。

実施例Ｄ５：４−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］チアゾール−２−カルボキサミドの合成

一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル４−ブロモチアゾール−２−カルボキシラート（７５mg）を（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル４−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］チアゾール−２−カルボキシラートを形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｉに記載されたのと同様にして、エチル４−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］チアゾール−２−カルボキシラートを反応させて、標記化合物６mg（６％）を与えた。M+H = 342.0.

実施例Ｅ５：１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、エチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg）を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、エチル１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラートを与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。エチル１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（２３０mg）を一般手順Ｉに付して、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド１４０mgを与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（７０mg）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物２９mg（４０％）を与えた。M+H = 340; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H).

実施例Ｆ５：１−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−２−ピリジル］−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（７０mg）を（２Ｒ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物１０mg（１３％）を与えた。M+H = 352; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H).

実施例Ｇ５：４−クロロ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

ＤＭＦ中のエチル１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（２３０mg）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１当量）を一度に加え、次に、その反応物を、５０℃で２時間加熱した。粗生成物を、水の添加によって反応混合物からトリチュレートし、そしてその後に濾過して、白色の固体１９３mgを回収し、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、エチル４−クロロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラートを反応させて、４−クロロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸１６７mgを与え、それを精製せずに次の反応に使用した。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、４−クロロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、４−クロロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド１４０mgを与え、それを精製せずに次の反応に使用した。一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、４−クロロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物５５mg（７６％）を与えた。M+H = 374.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H).

実施例Ｈ５：４−クロロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−２−ピリジル］−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、４−クロロ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−５−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドを（２Ｒ）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物１７mg（２３％）を与えた。M+H = 386.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H).

実施例Ｉ５：５−シクロプロピル−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg）を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、５−シクロプロピル−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸２４０mgを与えた。粗物質を、後の反応で直接使用した。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、５−シクロプロピル−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、５−シクロプロピル−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド１００mgを与え、それを精製せずに次の反応に使用した。一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−シクロプロピル−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（７０mg）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物６５mg（９０％）を与えた。M+H = 366.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H).

実施例Ｊ５：５−アミノ−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

エタノール中のメチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（５００mg）の溶液（０．２５M）に、１０％パラジウム炭素（０．１当量）及びギ酸アンモニウム（８当量）を加え、そして反応物を、７０℃で１時間加熱し、次に室温に冷やし、celiteを通して濾過し、メタノールでリンスし、そして濃縮乾固した。粗中間体は、ＤＣＭに懸濁し、そして水で抽出した。有機層に、MP-TsOHキャッチ＆リリース樹脂３当量を加え、その後すぐに、混合物を１時間撹拌し、濾過して、樹脂を回収し、次にＭｅＯＨ中の７N アンモニアで溶出し、そして濃縮乾固して、メチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート１００mgを与えた。ジオキサン中のメチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートの溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．５当量）を加え、そして反応物を、１２０℃で一晩加熱し、次に室温で６時間撹拌し、その後、イミダゾール（４．５当量）を添加した。その後、反応混合物を、１３０℃で２時間還流し、次に室温で一晩撹拌し、濃縮乾固し、酢酸エチルに懸濁し、そして０．２５N ＨＣｌ溶液で３回抽出し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、メチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート４２７mgが薄桃色の固体として与えた。一般手順Ａに記載されたのと同様にして、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２００mg）を２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンと反応させて、メチル５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキシラートを与えた。粗物質を後の反応で直接使用した。ＤＣＭ中の５−（tertブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキシラートの溶液に、ジオキサン中４N ＨＣｌ（１０当量）を加えた。反応物を、室温で３０分間撹拌し、次に濃縮乾固して、粗メチル５−アミノ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキシラートをＨＣｌ塩として与えた。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、メチル５−アミノ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキシラートを反応させて、５−アミノ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸９０mgを与え、それを精製せずに次の工程で使用した。一般手順Ｂに記載したのと同様にして、５−アミノ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、５−アミノ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド９０mgを与え、それを精製せずに次の反応に使用した。

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、５−アミノ−１−（４−ヨード−２−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（９０mg）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物１４mg（１５％）を与えた。M+H = 341.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29, (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H).

一般手順ＡＡ：イミダゾピリジン及びイミダゾピラジン合成：

工程１：ジクロロメタン中のアミノメチルピリジン／ピラジン（１当量）の溶液（０．２５M）に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、次にエチルクロロオキソアセタート（１当量）を滴下した。反応物を、完了まで室温で撹拌し、次に濃縮乾固し、そして予め平衡化し予め充填された（pre-packed）シリカフラッシュカラム上に注入するために最少量のＤＣＭに再懸濁した。化合物を、ＩＳＣＯ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、そして画分を濃縮乾固し、そして次の工程で使用した。

工程２：前の工程からの生成物（１．０当量）を、ホスホリルクロリド；無希釈（５０当量）又はジクロロエタン中５当量のいずれかに懸濁し、そして還流で又は１１０℃で一晩撹拌した。真空濃縮後、混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でゆっくりクエンチした。クエンチした溶液をＤＣＭで抽出し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。この残留物を、予め平衡化したフラッシュカラム上に注入するために、最少量のＤＣＭに懸濁した。化合物を、ＩＳＣＯ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、そして画分を濃縮乾固し、そして次の工程で使用した。

工程３：前の工程からの生成物を、酢酸（０．５M）に懸濁し、その後すぐに臭素（１当量）を滴下した。反応を、ＬＣＭＳによって検証して、完了を確認し、そして次に濃縮乾固した。反応物をＤＣＭに再懸濁し、そして最少量のトリエチルアミンでクエンチし、次に再び濃縮乾固した。粗反応混合物を、予め平衡化したシリカフラッシュカラム上に注入するために、ＤＣＭにもう一度再懸濁した。化合物を、ＩＳＣＯ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、そして画分を濃縮乾固し、そして後の工程で使用した。代替の臭素化手順（イミダゾピラジン誘導体の場合）は、臭素の代わりにＮ−ブロモスクシンイミドを、そして酢酸の代わりにアセトニトリルを使用することを含む。後処理及び精製は同じままである。

２−（アミノメチル）イソニコチノニトリルジヒドロクロリドの合成：

工程１：ジクロロメタン中のメチル２−（アミノメチル）ピリジン−４−カルボキシラート（１ｇ）の溶液（０．１５M）に、トリエチルアミン（３当量）、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（１．０５当量）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次にＬＣＭＳによって検証して、その時点で、それは完了したとみなした。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗メチル２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリジン−４−カルボキシラートを油状物として与えた。

工程２：前の工程からの中間体を、１，４−ジオキサン（７０当量）に懸濁し、そして水酸化アンモニウム（２５質量％）水溶液を加え（５０当量）、そして反応物を、完了まで室温で数時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固して、tert−ブチルＮ−［（４−カルバモイル−２−ピリジル）メチル］カルバマート６８０mgを淡黄色の油状物として与えた。

工程３：ＤＣＭ中のtert−ブチルＮ−［（４−カルバモイル−２−ピリジル）メチル］カルバマート（５８０mg）の溶液（０．２５M）に、Ｅｔ_３Ｎ（２当量）及びＴＦＡＡ（１．２当量）を０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出し、そして有機層を乾燥させ、濾過し、そして油状物に濃縮した。化合物を、１５分間かけて０〜５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタングラジエントを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清浄な画分を濃縮して、tert−ブチルＮ−［（４−シアノ−２−ピリジル）メチル］カルバマート４４０mgを清澄な油状物として与えた。

工程４：前の反応からの中間体に、塩酸（１，４−ジオキサン中４mol／Ｌ、１０当量）を加え、そして混合物が濃密な白色のスラリーになるまで、反応物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を、LC-MSによってチェックし、そして完了と見なし、その後すぐにそれを濃縮乾固して、２−（アミノメチル）ピリジン−４−カルボニトリルジヒドロクロリド３８８mgを生成した。

実施例Ｋ５：７−シアノ−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

２−（アミノメチル）ピリジン−４−カルボニトリルジヒドロクロリド（３８８mg）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−７−シアノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２８８mg）を固体として与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−７−シアノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル７−シアノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを与え、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル７−シアノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−７−シアノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２６０mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−７−シアノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物８３．３mg（３２．１％）を与えた。M+H = 400.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.87 - 8.85 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H).

実施例Ｌ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタンアミンジヒドロクロリド）（１ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２８８mg）８７５mgを与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１３５mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１７７mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１６．６mg（９．２％）を与えた。M+H = 443.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 - 9.57 (m, 1H), 8.37 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).

実施例Ｍ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミドの合成

２−アミノメチルピラジン（２ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（６８０mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（７５mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（４０mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物６．３mg（１５．８％）を与えた。M+H = 376.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.37 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).

実施例Ｎ５：６−クロロ−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン（１．５２ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、エチル６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０３ｇ）を与え、その２５０mgを、臭素化条件に付して（一般手順ＡＡの工程３）、精製に続いてエチル１−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１９１mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７５mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル６−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル６−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−６−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１０１mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−６−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１０．９mg（１１％）を与えた。M+H = 409.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).

実施例Ｏ５及び実施例Ｐ５：７−クロロ−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成及び１，７−ビス［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（１ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７５mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル７−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート及びエチル１，７−ビス（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの混合物を形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル７−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート及びエチル１，７−ビス（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの混合物を反応させて、（Ｒ）−７−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸及び１，７−ビス（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１０１mg）の混合物を形成した。これらの中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−７−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸及び１，７−ビス（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、逆相精製に続いて７−クロロ−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド３．７mg（３．６％）及び１，７−ビス［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド１．８mg（１．１％）を与えた。M+H = 409.2及びM+H = 588.2

実施例Ｑ５：７−（シクロブトキシ）−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

［４−（シクロブトキシ）−２−ピリジル］メタンアミン（１ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−７−シクロブトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３４６mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−７−シクロブトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル７−シクロブトキシ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル７−シクロブトキシ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−７−シクロブトキシ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１３０．８mg）へと反応させた。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−７−シクロブトキシ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１３．６mg（１０．２％）を与えた。
M+H = 445.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).

実施例Ｒ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−７−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

（４−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（２ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．１ｇ）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．４ｇ）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４０６mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物８３．８mg（２０．５％）を与えた。M+H = 405.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).

実施例Ｓ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

（５−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（１ｇ）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（８９４mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１ｇ）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１０１．７mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物１０mg（１０％）を与えた。M+H = 405.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.9, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.49 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).

［４−（モルホリノメチル）−２−ピリジル］メタンアミンの合成

工程１：メタノール中の４−（ブロモメチル）ピコリノニトリル（１ｇ）の溶液に、モルホリン（２．５当量）を加え、そして反応物を、１５分間撹拌し、その後すぐに、それが完了に至ったことをＬＣＭＳが確認した。反応混合物を、その後、油状物に濃縮し、そして最少量のＤＣＭに再懸濁した。粗混合物を、予め平衡化したシリカフラッシュクロマトグラフィーカラム上に注入し、そして３：１ｉＰｒＯＡｃ−ＭｅＯＨ対ヘプタンの１５分にわたる０〜９０％グラジエントを実施した。清浄な画分を濃縮して、４−（モルホリノメチル）ピコリノニトリル９６５mgが清澄な油状物として与えた。

工程２：酢酸（１８mL）中の４−（モルホリノメチル）ピコリノニトリルの溶液に、室温で１０％パラジウム炭素（４８mg）を加え、そして得られた混合物を、水素雰囲気下、２時間撹拌した。得られた溶液を、celiteを通して濾過し、そして溶媒を、油状物へと蒸発させた。次に、粗物質をＤＣＭに再懸濁し、その後すぐに、MP-TsOHイオン交換樹脂（２当量）を加え、そして混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。樹脂を濾過により回収し、そしてＤＣＭでリンスし、そして生成物を、メタノール中７Nアンモニア溶液２０mL（×２）の添加により溶離した。得られた溶液を濃縮乾固し、そして粗［４（モルホリノメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（９３８mg）を、精製せずに次の反応に持ち込んだ。

実施例Ｔ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

［４−（モルホリノメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（９３８mg）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを反応させて、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３２２mg）を形成した。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物３６．５mg（１１．１％）を与えた。M+H = 474.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.54- 7.48 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.63 -3.58 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 5H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).

［５−（モルホリノメチル）−２−ピリジル］メタンアミンの合成

工程１：メタノール中の５−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．１６ｇ）の溶液に、モルホリン（３．５当量）を加え、そして反応物を、１５分間撹拌し、その後すぐに、それが完了に至ったことをＬＣＭＳが確認した。反応混合物を、その後、油状物に濃縮し、そして最少量のＤＣＭに再懸濁した。粗混合物を、予め平衡化したシリカフラッシュクロマトグラフィーカラム上に注入し、そして３：１ｉＰｒＯＡｃ−ＭｅＯＨ対ヘプタンの１５分にわたる０〜９０％グラジエントを実行した。清浄な画分を濃縮して、５−（モルホリノメチル）ピコリノニトリル４００mgを清澄な油状物として与えた。

工程２：室温の酢酸（７mL）中の５−（モルホリノメチル）ピコリノニトリル（４００mg）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１９mg）を加え、そして得られた混合物を、水素雰囲気下、２時間撹拌した。得られた溶液を、celiteを通して濾過し、そして溶媒を、蒸発させ油状物とした。次に、粗物質をＤＣＭに再懸濁し、その後すぐに、MP-TsOHイオン交換樹脂（２当量）を加え、そして混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。樹脂を、濾過により回収し、そしてＤＣＭでリンスし、そして生成物を、メタノール中７Nアンモニア溶液２０mLの添加（×２）により溶出した。得られた溶液を濃縮乾固し、そして粗［５−（モルホリノメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（３７０mg）を、精製せずに次の反応に持ち込んだ。

実施例Ｕ５：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

［５−（モルホリノメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（３７０mg）を、一般手順ＡＡに付して、精製に続いてエチル１−ブロモ−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg）を与えた。一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、エチル１−ブロモ−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg）をカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを形成し、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−エチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３２１mg）へと反応させた。この中間体を、精製せずに次の工程に持ち込んだ。一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物２８．２mg（８．８％）を与えた。M+H = 474.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.39 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m,1H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 5H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).

実施例Ｖ５：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−３−カルボキシラートの合成

１，２−ジメトキシエタン（５４．４mmol）及び水（９９．８２mmol）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヨード−インダゾール−３−カルボキシラート（３００mg、０．６５６３mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７８７６mmol、１．２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０３２８２mmol、０．０５当量）、塩化リチウム（２．２９７mmol、３．５当量）、及び炭酸ナトリウム（３．６１０mmol、５．５当量）を加えた。得られた溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、ヘプタン／イソプロピルアセタート（３：２）を用いたシリカゲルカラムにより精製した。これにより、標記化合物１２０mg（４４％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、０．６１mmol）をホルムアミド（０．２４mL、６．０８mmol、１０当量）と反応させて、標記化合物（２３５mg、９７％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 396, 398 [M+H]⁺.

工程３：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−３−カルボキサミド（２３５mg、０．５９mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（９９．０４mg、０．７１mmol、１．２当量）と反応させて、褐色の油状物を与えた。粗物質をPrep-HPLCにより精製し、そしてこれにより、標記化合物（４．９mg、２％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.673 (m, 1H), 8.022-7.996 (m, 2H), 7.951-7.873 (m, 3H), 7.766 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.677-7.638 (m, 1H), 7.529-7.507 (m, 1H), 7.079 (bs, 2H), 6.738-6.732 (m, 1H), 3.922 (s, 3H), 3.382-3.350 (m, 2H), 2.808 (s,3H), 2.471-2.439 (m, 1H), 2.238-2.171 (m, 1H).

実施例Ｗ５：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

１，２−ジメトキシエタン（４．７mL）及び水（１．５mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヨード−インダゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、０．５４６９mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４３．７mg、０．６５６３mmol、１．２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２２．８mg、０．０２７３５mmol、０．０５当量）、塩化リチウム（８１．２mg、１．９１４mmol、３．５当量）及び炭酸ナトリウム（３１８．８mg、３．００８mmol、５．５当量）を加えた。得られた溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、ヘプタン／イソプロピルアセタート（３：２）を用いたシリカゲルカラムにより精製した。これにより、標記化合物１２４mg（３８％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]⁺.

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（９０mg、０．２２mmol）をホルムアミド（０．０９mL、２．１９mmol、１０当量）と反応させて、標記化合物（８５mg、９８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 396, 398 [M+H]⁺.

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８５mg、０．２１mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（３５．８２mg、０．２６mmol、１．２当量）と反応させて、標記化合物（７６mg、７８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.379-8.376 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.948-7.920 (m, 1H), 7.904-7.862 (m, 3H), 7.791-7.764 (m, 1H), 7.671-7.631 (m, 1H), 7.540 (br s, 1H), 7.524-7.502 (m, 1H), 6.501 (s, 1H), 3.893 (s, 3H), 3.382-3.350 (m, 2H), 2.808 (s, 3H), 2.485-2.438 (m, 1H), (dt, J1 = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H).

実施例Ｘ５：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

１，２−ジメトキシエタン（１．７８mL）及び水（０．５６mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．２０７４mmol）の溶液を、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３６．３mg、０．６２mmol、３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８．６４mg、０．０１０３７mmol、０．０５当量）、塩化リチウム（３０．７８mg、０．７２６０mmol、３．５当量）、及び炭酸ナトリウム（１２０．９mg、１．１４１mmol、５．５当量）と合わせた。反応容器に窒素ガスを注入し、そして次に、９０℃に加熱し、そして１８時間放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、ヘプタン／イソプロピルアセタート（３：１）を用いたシリカゲルカラムにより精製した。これにより、標記化合物７４mg（８６％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 412, 414 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

一般手順Ｊと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（６４３mg、１．５６mmol）を水酸化リチウム一水和物（２６７．２mg、６．２４mmol、４当量）と反応させて、標記化合物（２９５mg、４８％）をオフホワイトの固体として与えた。LCMS (ES, m/z): 399, 401 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２９５mg、０．７４mmol）を塩化アンモニウム（２．２４mL、４．４４mmol、６当量）と反応させて、標記化合物（１３５mg、４６％）をオフホワイトの固体として与えた。LCMS (ES, m/z): 398, 400 [M+H]⁺.

工程４：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（６３mg、０．１６mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（２６．４８mg、０．１９mmol、１．２当量）と反応させて、標記化合物（０．８mg、１％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]⁺.

実施例Ｙ５：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

１，２−ジメトキシエタン（５．３mL）及び水（１．７mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、０．６２２３mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７２．６mg、１．２４５mmol、２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５．９mg、０．０３１１１mmol、０．０５当量）、塩化リチウム（９２．３mg、２．１７８mmol、３．５当量）及び炭酸ナトリウム（３６２．７mg、３．４２２mmol、５．５当量）を加えた。得られた溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして水相を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物９８mg（３８％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 413, 415 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ｊに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（９８mg、０．２４mmol）を水酸化リチウム一水和物（４０．３mg、０．７４mmol、４当量）と反応させて、標記化合物（９６mg、９５％）をオフホワイトの固体として与えた。LCMS (ES, m/z): 399 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（９６mg、０．２４mmol）を塩化アンモニウム（０．０５mL、１．４４mmol、６当量）と反応させて、標記化合物（９１mg、９６％）をオフホワイトの固体として与えた。LCMS (ES, m/z): 398, 400 [M+H]⁺.

工程４：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９６mg、０．２４mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（３９．７mg、０．４mmol、１．２当量）と反応させて、標記化合物（９９mg、９１％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.46 (dd, J= 6.7, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (dt, J= 12.8, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｚ５：（Ｒ）−メチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

工程１：メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＤＭＦ（２mL／mmol、６４．９mmol）中のメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（９９０mg、５．６０mmol）の撹拌した溶液を、０℃に冷却し、次に、水素化ナトリウム（１．３３当量、７．４３mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．３３当量、７．４３mmol）を滴下し、そして溶液を、室温に温めた。過剰の水素化物を、０℃の水の添加によってクエンチした後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：イソプロピルアセタート）による精製が、標記化合物（７７１mg、４６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 308 [M+H]⁺.

工程２：メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

不活性雰囲気下、メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（７７１mg、２．５１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７８当量、２．２０mmol）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−ｍｕ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０．０２当量、０．０５mmol）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０４５当量，０．１１mmol）を、脱気したテトラヒドロフラン（２．５１mL）に溶解した。反応物を、密閉しバイアル内で、８０℃で１８時間加熱した。溶液を、室温に冷やし、酢酸エチルで希釈し、celiteを通して濾過し、そして濃縮して、赤色の固体を与えた。CombiFlash（ヘプタン：イソプロピルアセタート）による精製が、標記化合物（８００mg、７１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]⁺.

工程３：（３−（メトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸の合成

不活性雰囲気下、メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、０．６９２２mmol）、酢酸アンモニウム（２６７mg、３．４６mmol、５．００当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（７５２mg、３．４６１mmol、５．００当量）を合わせ、そしてアセトン（３．１１mL）及び水（３．１１mL）に溶解した。反応物を２時間撹拌し、次にアセトンを、真空下で除去し、そして残りの水層を、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記生成物（１８０mg、７４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]⁺.

工程４：メチル５−モルホリノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

小さいバイアルに含有されている［３−メトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ボロン酸（２５０mg、０．７１２mmol）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（３０．００mg、０．１４２４mmol、０．２当量）、及びモルホリン（１．２４mL、１４．２４mmol、２０当量）を、ＤＭＦ（１．４２mL）に溶解した。反応容器に酸素ガスを注入し、そして排気し（３回）、次にピリジン（０．１７mL、２．１３mmol、３．０当量）を滴下した。反応物を、８０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈した。水相を、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗混合物を黄色の油状物として与えた。次に、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：イソプロピルアセタート）により精製して、標記化合物（８mg、３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]⁺.

工程５：メチル５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｔと同様にして、メチル５−モルホリノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（４３mg、０．１１mmol）を塩酸（１．４０mmol、１２．５当量）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として与えた（８mg、２７％）。LC-MS (ES, m/z): 263 [M+H]⁺.

工程６：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５０mg、０．１９mmol）を（３−ブロモフェニル）ボロン酸（５７．４３mg、０．２９mmol、１．５当量）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として与えた（１８．３mg、８０％）。LC-MS (ES, m/z): 417, 419 [M+H]⁺.

工程７：１−（３−ブロモフェニル）−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１８．３mg、０．０４mmol）をホルムアミド（０．０１７mL、０．４４mmol、１０当量）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 402, 404 [M+H]⁺.

工程８：（Ｒ）−メチル１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１７．６mg、０．０４mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（７．３２mg、０．０５mmol、１．２当量）と反応させて、標記化合物（１mg、５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]⁺.

実施例Ａ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ヨード−インダゾール−３−カルボキシラート（３２７mg、０．７１６１５３mmol、１．２当量）、４−メチルイミダゾール（５０mg、０．５９６７９４mmol）、ヨウ化第一銅（１１３mg、０．５９６７９４mmol、１当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０９７mL、０．５９６７９４mmol、１当量）、及び炭酸セシウム（３８８mg、１．１９３５９mmol、２当量）を、小さいバイアル内で合わせ、そしてＤＭＦ（０．３０mL、３．８６mmol）に溶解した。反応物を、窒素下、６０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を、室温に冷えるにまかせ、celiteを通して濾過し、そして濃縮して、褐色の油状物を与えた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５１mg、２１％）を与えた。LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（６７mg、０．１６mmol）をホルムアミド（０．０６５mL、１．６３mmol、１０当量）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として与えた（６４mg、９９％）。LC-MS (ES, m/z): 396, 398 [M+H]⁺.

工程３：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６４mg、０．１４mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オン（２７．２１mg、０．２０mmol、１．２当量）と反応させて、標記化合物（６５mg、７４％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 454, 456 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 4H).

実施例Ｂ６：５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

メチル５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

水素化ナトリウム（１．３当量、８１．２mg、２．０３１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５３mL）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、４００mg、１．５６２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり加えた。反応物を、０℃で３０分間撹拌し、そして次にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４当量、４２５．４mg、２．１８７mmol）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。水を加え、そして混合物を濾過した。固体を、メタノール及びジクロロメタンに再溶解し、そして過剰な水を、真空下で除去して、白色の固体６４３mg（１００％収率）を得て、それをさらに精製せずに先に進めた。

メチル５−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

工程１：乾燥した丸底フラスコに、亜鉛（１．４０当量、３２３mg）を加え、それを窒素雰囲気下、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７７mL）中で撹拌した。クロロトリメチルシラン（０．１２当量、０．０５４mL）及び１，２−ジブロモエタン（０．１０当量、０．０３０mL）を加え、そして混合物を、室温で１５分間撹拌した。脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．０６mL）中のtert−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（１．０当量、０．６１３mL、１０００mg）をゆっくり加え、そして濁った反応物を、室温で１．５時間撹拌した。得られた０．３８M 溶液を、さらなる反応にそのまま使用した（密閉し、そして冷蔵庫内に保存した）。

工程２：メチル５−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、６４０mg、１．５６０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．９mL）に溶解し、そして窒素ガスでパージした。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０５当量、６３．７mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１０当量、２９．７mg）を加え、そして反応物を、さらに１０分間、パージした。（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド（１．２当量、４．９３mL、１．８７２mmol）を加えた。反応物を、８０℃に一晩加熱した。生成物への完全な変換をＬＣＭＳによって観察した。反応物を室温に冷やした。水を加え、そして混合物を、イソプロピルアセタートで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、所望の生成物３６３．６mg（４８％収率）を与えた。

メチル５−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

メチル５−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、３６３．６mg、０．７４７mmol）を、テトラヒドロフラン（１．５mL）／メタノール（１．５mL）／水（１．５mL）に溶解した。水酸化リチウム（５．０当量、９１．３２mg、３．７３７mmol）を加え、そして混合物を、室温で３時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体８８．４mg（３５．６％収率）を得た。

メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃと同様にして、小さいバイアルに、メチル５−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、８８．４mg、０．２６６mmol）、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１．５０当量、８０．１mg、０．３９９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５３２mL）中の酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．３０当量、１６．８mg、０．０７９８mmol）及びピリジン（５．０当量、０．１０８mL、１．３３mmol）を加えた。反応物を、酸素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして水相を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、淡黄色の油状物が得られた。

メチル５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、０．２６６mmol）を、ジクロロメタン（１．３３mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０．０当量、０．２０６mL、２．６６mmol）を滴下し、そして反応物を、室温で２時間撹拌した。溶液を、真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、さらに精製せずに先に進めた。

メチル５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（０．５６mL）中のメチル５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、３６mg、０．０９３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３．０当量、０．０３９mL、０．２７９mmol）、続いて無水酢酸（１．２当量、０．０１０６mL、０．１１２mmol）を加えた。反応物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして１０分間撹拌し、次にジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、さらに精製せずに先に進めた。

５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｈと同様にして、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中のメチル５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０当量、４０mg、０．０９３２mmol）の溶液に、ホルムアミド（１０．０当量、０．０３７２mL、０．９３２mmol）、続いてナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、３．０当量、０．０６３９mL、０．２８mmol）を加えた。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして濾過して、白色の固体を与えた。粗物質を、さらに精製せずに先に進めた。

５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅと同様にして、ＤＭＦ（０．２４２mL、２２９mg、３．１０mmol）及びトリエチルアミン（０．２４２mL）中の５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０当量、３８．６mg、０．０９３２mmol）の脱気した溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量、３．３４mg、０．００４７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量、０．９mg、０．００４７mmol）及び（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．２０当量、１５．６mg、０．１１２mmol）を加えた。反応物を、不活性雰囲気下、８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、そしてceliteで濾過した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の最終生成物１７．５mg（２工程後、収率４０％）を与えた。M+H = 473.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.76 (m, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H).

実施例Ｃ６：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．１mL）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０当量、３００mg、２．０１１mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３．０当量、３４２mg、６．０３４mmol）、続いてヨウ素（１．８当量、９１８．９mg、３．６２０mmol）を加えた。反応物を、５０℃に１．５時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、そして暗色が消えるまでチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、そした酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物５２８．３mg（９５％収率）を与えた。

５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

マイクロ波バイアル内で、１−メチル−２−ピロリジノン（４．８mL）中の３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０当量、５２８mg、１．９１９mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１．５当量、２６３．２mg、２．８７９５mmol）を加えた。反応物を、マイクロ波中、２２０℃に２０分間加熱した。反応物を室温に冷やし、そしてジクロロメタンで希釈した。溶液を、celiteで濾過し、そして濃縮し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中のイソプロピルアセタート）により精製して、所望の生成物１４２mg（４２．５％収率）を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

一般手順Ｃと同様にして、小さいバイアルに、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．００当量、１４２mg、０．８１５mmol）、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１．５当量、２４５．６mg、１．２２３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６３mL）中の酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．３０当量、５１．４mg、０．２４４mmol）及びピリジン（５．０当量、０．３３０mL、４．０７７mmol）を加えた。反応物を、酸素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜１００％イソプロピルアセタート）により精製して、淡黄色の固体１０７．７mg（４０．１％収率）を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

アセトニトリル（０．３０mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．０当量、５０mg、０．１５２mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．０当量、６８．３mg、０．４５６mmol）及びクロロトリメチルシラン（３．０当量、０．０５８mL、０．４５６mmol）を加えた。反応物を、８５℃に２時間加熱した。次に、反応混合物を、メタノール（１mL）で処理し、そして得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、そして次に濾過した。得られた固体を、水中でトリチュレートし、濾過し、そして続く工程でそのまま使用した。

１−（３−ブロモフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｄと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．０当量、４７．８mg、０．１５２mmol）を、エタノール（０．２４mL）及び水（０．１２mL）に溶解した。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）（０．０５当量、３．２４mg、０．００７６mmol）を加え、そして反応物を、大気下、９０℃に７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた生成物を、続く反応で粗製のまま使用した。

１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅと同様にして、トリエチルアミン（０．３５mL）及びＤＭＦ（０．３５mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０当量、４５mg、０．１３５mmol）を、窒素で脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量、４．８mg、０．００６７mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量、１．３mg、０．００６７mmol）を不活性雰囲気下で加え、続いて（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．２当量、２２．６mg、０．１６２mmol）を加えた。反応物を、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、そしてceliteで濾過した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物９．８mg（１８．５％収率）を与えた。M+H = 392.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H).

実施例Ｄ６及び実施例Ｅ６：（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（４０mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１８０．０mg、０．４９mmol、１．００当量）、トリエチルシラン（５７３．１mg、４．９３mmol、１０．００当量）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（１３９．９mg、０．９９mmol、２．００当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物４３．０mg（２５％）を赤色を帯びた固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 349 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４５．０mg、５５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]⁺.

工程３：（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、４Ｓ異性体２．３mg（２％）を白色の固体として、そして４Ｒ異性体３．０mg（６％）を白色の固体として与えた。両異性体の立体化学を任意に指定した。４Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝１５．４５分（Chiralcel AD-H、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７５：２５、１mL／分）；４Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝１８．９２分（Chiralcel AD-H、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７５：２５、１mL／分）；両異性体とも以下に示すように、同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。
LC-MS (ES, m/z): 379 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.76-7.755 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 6H).

実施例Ｆ６：（Ｒ）−１−（３−シアノ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成

テトラヒドロフラン（５mL、６１．７１mmol、５．６０当量）中の３−ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．９９mmol、１．００当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４０ｇ、５．５１mmol、０．５０当量）の撹拌した溶液に、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマージ−ｍ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（(1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I) dimerdi-m-methoxobis(1,5-cyclooctadiene)diiridium (I)）（１５０mg、０．２３mmol）及び４−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（９０mg、０．３４mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、４４％）を白色の固体として与えた。

工程２：（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ボロン酸の合成

塩酸（１５mL、４９３．６８mmol、１０１．４０当量）中の３−ブロモ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．８７mmol、１．００当量）の溶液を、室温で１０時間撹拌した。固体を濾過により回収して、標記化合物（７５０mg、６８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 223, 225 [M-H]^-.

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３６０．００mg、２．０３mmol、１．００当量）を（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（３５０mg、４８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 371, 373 [M+H]⁺.

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、４０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 430 [M+H]⁺.

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−シアノ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（９０．００mg、０．２２mmol、１．００当量）をアンモニアと反応させて、標記化合物（２８．８mg、３３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 401 [M+H]⁺. ¹H NMR (CD₃OD) δ 9.01-8.98 (m, 2H), 8.80-8.73 (m, 2H), 7.85 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz , 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H).

実施例Ｇ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミドの合成

アセトニトリル（１０mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１４４．００mg、０．４０mmol、１．００当量）、ＰＣＣ（１７．１９mg、０．０８mmol、０．２０当量）、過ヨウ素酸（１９９．９３mg、０．８８mmol、２．２０当量）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物１５０mg（粗製）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]⁺.

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸をメチルアミンと反応させて、標記化合物（１４０mg、７５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]⁺.

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１４０mg、９４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]⁺.

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（３４．３mg、２５％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.04-7.90 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.67-7.58(m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).

実施例Ｈ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成

水素化ナトリウム（１４８．５mg、６．１９mmol、１．２０当量）を、ＤＭＦ（５mL）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５mmol、１．００当量）及び（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（１．８４ｇ、７．６９mmol、１．５０当量）の撹拌した溶液に０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で６時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物４００mgを淡黄色の油状物として得た。

工程２：メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

水素化ナトリウム（２３．５mg、０．９８mmol、２．５０当量）を、ＴＨＦ（３mL）中の［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（９７．６mg、０．５９mmol、１．５０当量）及びメチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．３９mmol、１．００当量）の溶液に０℃で加えた。２時間後、反応物を、水によってクエンチし、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物（１５０mg）を淡黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 385 [M+H]⁺.

工程３：メチル５−（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｍに記載されたのと同様にして、１−［２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをメチル５−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートと反応させて、標記化合物（４００mg）を淡黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 531 [M+H]⁺.

工程４：メチル５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（３mL）中のメチル５−（１−［２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４００mg、０．７５mmol、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（１．２mL）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を１０％水酸化ナトリウムによってクエンチして、そして溶液のｐＨ値を、塩化アンモニウムで７に調整した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物（４５mg）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 287 [M+H]⁺.

工程５：メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４５mg、０．１６mmol、１．００当量）を（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（３８mg、５５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]⁺.

工程６：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３０mg、７０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 500 [M+H]⁺.

工程７：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１３．１mg、４５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 485 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz , CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.97-7.79 (m, 3H), 7.56-7.67 (m, 2H), 4.30-4.33 (t, J = 10.8Hz, 2H), 3.95-3.98 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.49-3.54 (t, J = 13.8Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H).

実施例Ｉ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

ホルムアミド（１０mL）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００．００mg、１．６１mmol、１．００当量）の溶液に、ホスホリルトリクロリド（１mL、１０．７３mmol、６．７０当量）を滴下した。混合物を、８０℃で一晩撹拌し、そして氷水浴中、ＮａＨＣＯ_３によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物６０mg（１１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、６２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（３５．８mg、４８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 9.70 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).

実施例Ｊ６及び実施例Ｋ６：（Ｒ）−１−（３−（（１−ヒドロキシ−２−オキソシクロペンチル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−１−（３−（（１−ヒドロキシ−２−オキソシクロペンチル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：２−オキソシクロペンチルアセタートの合成

シクロヘキサン（１００mL）中のシクロペンタノン（１０ｇ、１１８．８８mmol、１．００当量）及び四酢酸鉛（５７．６ｇ、１２９．９１mmol、１．１当量）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷やし、そして１N 塩酸１００mLを加えた。１時間撹拌した後、固形物を濾過除去した。水層を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．６ｇ、９％）を黄色の油状物として与えた。

工程２：２−エチニル−２−ヒドロキシシクロペンチルアセタートの合成

ＴＨＦ（５mL）中の２−オキソシクロペンチルアセタート（８００mg、５．６３mmol、１．００当量）の溶液に、ブロモ（エチニル）マグネシウム（１３．５mL、１．００当量、ＴＨＦ中０．５M）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物（６８０mg、７２％）を褐色の固体として得た。

工程３：１−エチニルシクロペンタン−１，２−ジオールの合成

メタノール（１０mL）中の２−エチニル−２−ヒドロキシシクロペンチルアセタート（６８０mg、４．０４mmol、１．００当量）の溶液に、水（５mL）中の水酸化ナトリウム（１．０７９ｇ、２６．９８mmol、６．７０当量）を加えた。１時間後、溶液のｐＨ値を、塩酸（１M）で７に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。水層を、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（４００mg、７８％）を黄色の油状物として与えた。

工程４：２−エチニル−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−オンの合成

ジクロロメタン（２４mL）中のジメチルスルホキシド（２７８．７１mg、３．５７mmol、１．５０当量）の溶液に、塩化オキサリル（１５０．９２mg、１．１９mmol、１．５０当量）を−７８℃で加えた。１時間後、１−エチニルシクロペンタン−１，２−ジオール（３００．００mg、２．３８mmol、１．００当量）を加えた。さらに２時間後、トリエチルアミン（１２０３．１８mg、１１．８９mmol、５．０当量）を、撹拌した混合物に加え、そして反応物を室温にゆっくり温めた。得られた溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１１０mg、３７％）を赤色を帯びた液体として与えた。

工程５：（Ｒ）−１−（３−（（１−ヒドロキシ−２−オキソシクロペンチル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−１−（３−（（１−ヒドロキシ−２−オキソシクロペンチル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを２−エチニル−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−オンと反応させて、Ｒ／Ｓ混合物を与えた。キラル分離の後、Ｒ異性体１２．４mg（１５％）及びＳ異性体１４．４mg（１７％）を、白色の固体として単離した。両異性体の立体化学を任意に指定した。Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝１２．４１分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）；Ｓ異性体Ｂ：ｔ_Ｒ＝１６．４３分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）。両異性体は、以下に示すように同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。LC-MS (ES, m/z): 360 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.07 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H).

実施例Ｌ６及び実施例Ｍ６：（Ｓ）−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの合成

水素化ナトリウム（５．３ｇ、２２０．８５mmol、１．５０当量）を窒素下、０℃でＴＨＦ（５００mL）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０ｇ、１４４．７９mmol、１．００当量）の撹拌した混合物に少量ずつ加えた。１時間後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３６ｇ、２３５．７６mmol、１．６０当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物１０ｇ（２８％）を黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 200 [M+H]⁺.

工程２：４−（トリメチルシリル）−２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M）（１２ｇ、１８７．３４mmol、１．２０当量）を窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（１００mL）中の１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５ｇ、２５．０８mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に滴下した。１時間後、４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（４．６ｇ、３２．８０mmol、１．３０当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物２．３ｇ（２２％）を黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 340 [M+H]⁺.

工程３：２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

ジクロロメタン（５mL）／メタノール（５mL）中の４−（トリメチルシリル）−２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１．９７ｇ、５．８０mmol、１．００当量）及び炭酸カリウム（３７０mg、２．６８mmol、１．００当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、１N 塩酸で６に調整した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物１．４ｇを黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 268 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−［３−［３−ヒドロキシ−３−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートを２−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（２００mg、５６％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 518 [M+H]⁺.

工程５：１−［３−［３−ヒドロキシ−３−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−［３−［３−ヒドロキシ−３−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１３０mg、６４％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 503 [M+H]⁺.

工程６：（Ｓ）−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ＴＨＦ（３０mL）中の１−［３−［３−ヒドロキシ−３−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５０．００mg、０．３０mmol、１．００当量）、ＣｓＦ（１８０mg、１．１８mmol、４．００当量）、及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（７８mg、１．００当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして粗生成物（５００mg）を、Prep-HPLCにより精製し、そしてChiral-Prep-HPLCによって分離した。これにより、３Ｓ異性体３０．５mg（２６％）を白色の固体として、そして３Ｒ異性体３５．６mg（３１％）を白色の固体として得た。両異性体の立体化学を任意に指定した。３Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝９．６４分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）；３Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝１２．６４分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）。両異性体は、以下に示すように、同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。LC-MS (ES, m/z): 373 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 Hz, DMSO-d₆) δ 8.32-8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 4H ), 7.67-7.52 (m,4H ), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.86 (s, 1H).

実施例Ｎ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル２−オキソ−２−（２−オキソシクロペンチル）アセタートの合成

一般手順Ｙ工程１に記載されたのと同様にして、ジエチルオキサラートをシクロペンタノンと反応させて、標記化合物（２５ｇ、７６％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 185 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｙ工程２に記載されたのと同様にして、エチル２−オキソ−２−（２−オキソシクロペンチル）アセタートを（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩と反応させて、標記化合物（６ｇ、６６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 335, 337 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１．１ｇ、粗製）が黄色の固体として得られた。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（５４１．８mg、５３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H).

実施例Ｏ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＤＭＦ（４．００mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００．００mg、０．４３mmol、１．００当量）、４−クロロピリミジン塩酸塩（６５．０５mg、０．４３mmol、１．００当量）、及び炭酸カリウム（２３８．１７mg、１．７２mmol、４．００当量）の混合物を密閉管内で、窒素下、８０℃で４時間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いたシリカゲルカラムで処理した。これにより、標記化合物１６０mg（８７％）を黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 428, 430 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１２０mg、７０％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 487 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１５．３mg、１４％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J =6.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.92 (d, J =6.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.10 (t, J =5.7 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H).

実施例Ｐ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＤＭＦ（２．００mL）中の２−クロロピリミジン（３７．０１mg、０．３２mmol、１．００当量）、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０．００mg、０．３２mmol、１．００当量）、及びエチルジイソプロピルアミン（８４７．７３mg、６．５６mmol、２０．３０当量）の混合物を密閉管内で、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。固形物を濾過除去し、そして液体を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物８０mg（５８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 428, 430 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、８８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 487 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１０．２mg、１４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.52 (m ,1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H).

実施例Ｑ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００．００mg、０．４３mmol、１．００当量）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．００mL、２２．１９mmol、５１．５０当量）、及び炭酸カリウム（２９７．７１mg、２．１５mmol、５．００当量）の混合物を密閉管内で、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物１１７mg（６３％）を黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 433, 45 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、８０％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 492 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１７．１mg、１８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.18 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (t, J =5.4 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).

実施例Ｒ６及び実施例Ｓ６：１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

２５０mL容量の丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（１００mL）中のトリフルオロ酢酸エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート塩（１．００ｇ、２．１５mmol、１．００当量）、メタンスルフィニルクロリド（４２０mg、４．２６mmol、２．００当量）、及びトリエチルアミン（８７０mg、８．６０mmol、４．００当量）を入れた。得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９：１１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物３００mg（３４％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 412, 414 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、３５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 471 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、Ｒ／Ｓ混合物を与え、それを、Chiral-Prep-HPLCによって分離した。これにより、５Ｓ異性体７．８mg（８％）を白色の固体として、そして５Ｒ異性体７．４mg（８％）を白色の固体として得た。両異性体の立体化学を任意に指定した。５Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝５．５９分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．２mL／分）；５Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝１１．１９分（Chiralcel OJ-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．２mL／分）。両異性体は、以下に示すように、同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。LC-MS (ES, m/z): 442 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.60-7.56 (m ,1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H).

実施例Ｔ６、実施例Ｕ６、実施例Ｖ６及び実施例Ｗ６：１−（３−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、１−（３−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、１−（３−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−（３−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチリデンブタノアートの合成

窒素の不活性雰囲気でパージし、そして維持した２５０mL容量の丸底フラスコ内に、tert−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバマート（８．００ｇ、４６．１９mmol、１．００当量）、メチルプロパ−２−エノアート（３９．７６ｇ、４６１．８５mmol、１０．００当量）、及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２０．７２ｇ、１８４．７１mmol、４．００当量）を入れた。室温で３日間撹拌した後、反応物を、水によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物１１ｇ（９２％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]⁺.

工程２：メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−メチリデンブタノアートの合成

ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１５．３５ｇ、１０１．８４mmol、２．４０当量）の溶液を、ジクロロメタン（dichcloromethane）（１００mL）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチリデンブタノアート（１１．００ｇ、４２．４２mmol、１．００当量）及びイミダゾール（８．７ｇ、３．００当量）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、そして液体を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物１７ｇ（９２％）を無色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 374 [M+H]⁺.

工程３：メチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソブタノアートの合成

Ｏ_３ガスの不活性雰囲気でパージし、そして維持した２５０mL容量の四口丸底フラスコ内で、ジクロロメタン（１００mL）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−メチリデンブタノアート（８ｇ、２１．４２mmol、１．００当量）の懸濁液を、−７８℃で１時間撹拌した。次に、反応物を、ジエチルスルファン１０mLによってクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（７．３１４ｇ、８２％）を無色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]⁺.

工程４：メチル２−（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル）−２−ヒドロキシブタ−３−イノアートの合成

ブロモ（エチニル）マグネシウム（４７mL、１８１．８４mmol、１．２０当量）を窒素下、０℃で、ＴＨＦ（１０mL）中のメチル４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソブタノアート（７．３１４ｇ、１９．４８mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に滴下した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（６．４ｇ、７４％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]⁺.

工程５：４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成

トリフルオロ酢酸（８００mg、７．０２mmol、２．００当量）を、ジクロロメタン（５mL）中のメチル２−（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル）−２−ヒドロキシブタ−３−イノアート（１．４０ｇ、３．４９mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。２時間後、ジクロロメタン（１５mL）中のトリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９３mmol、４．００当量）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（７８０mg、７５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 270 [M+H]⁺.

工程６：１−［３−（２−［４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５４０mg）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 505 [M+H]⁺.

工程７：１−（３−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、１−（３−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、１−（３−［２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び１−（３−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ＴＢＡＦ（１．３ｇ、４．９７mmol、２．００当量）を、ＴＨＦ（５０mL）中の１−［３−（２−［４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．２５ｇ、２．４８mmol、１．００当量）の溶液に０℃で滴下した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして粗生成物（２００mg）を、Chiral-Prep-HPLCにより精製した。これにより、３Ｓ，４Ｓ異性体２．５mg、３Ｓ，４Ｒ異性体１．７mg、３Ｒ，４Ｒ異性体１２．８mg（１％）、及び３Ｒ，４Ｓ異性体１３．７mg（１％）を得た。４つ全ての異性体は白色の固体である。全ての異性体の立体化学を任意に指定した。３Ｒ，４Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝１．９１分（Chiralcel IA-3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）；３Ｓ，４Ｓ異性体ｔ_Ｒ＝３．３２分（Chiralcel IA-3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）。３Ｒ，４Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝７．８４分（Chiralcel IC-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）；３Ｓ，４Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝９．９９分（Chiralcel IC-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）。４つ全ての異性体について、LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]⁺。３Ｒ，４Ｒ異性体又は３Ｓ，４Ｓ異性体についてのプロトンNMR: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。３Ｒ，４Ｒ異性体又は３Ｓ，４Ｓ異性体についてのプロトンNMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H).

実施例Ｘ６：（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：Ｎ−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをエチルアミンと反応させて、標記化合物（８５０mg、８２％）がオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 289 [M+H]⁺.

工程２：メチル４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、Ｎ−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（３００mg、４６％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 221 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１６０mg、粗製）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]⁺.

工程４：メチル４−（エチルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、５４％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]⁺.

工程５：４−（エチルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル４−（エチルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（３３．２mg、４３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.52 - 2.48(m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例Ｙ６：（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

１，４−ジオキサン（１５０mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５ｇ、３２．５６mmol、１．００当量）、Ｉ_２（１６．３９ｇ、６４．５８mmol、１．００当量）、水酸化カリウム（６．９ｇ、１２２．９８mmol、１．００当量）の溶液を、７５℃で４時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によってクエンチし、そして固形物を濾過により回収した。これにより、標記化合物３．７ｇ（４１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 280 [M+H]⁺.

工程２：Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをシクロプロパンアミン（１．４５ｇ、２５．４０mmol、１０．００当量）と反応させて、標記化合物（７６７mg、粗製）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 301 [M+H]⁺.

工程３：メチル４−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（１８０mg）を粗固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 233 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル４−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１２４mg、４１％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]⁺.

工程５：メチル４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９０mg、６３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]⁺.

工程６：４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１１．７mg、１３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.89-7.88 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51- 3.30 (m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H).

実施例Ｚ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノールの合成

水素化ジイソブチルアルミニウム（１００mL、４９２．９１mmol、５．００当量）を、ジクロロメタン（１２０mL）中のメチル４−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボキシラート（６．６７ｇ、３５．９４mmol、１．０当量）の撹拌した懸濁液に窒素下、−７６℃で滴下した。反応物を、室温で２時間撹拌し、カリウムナトリウムタルトラート水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。これにより、標記化合物３．５ｇ（６２％）を淡赤色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 158 [M+H]⁺.

工程２：４−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成

ジクロロメタン（１２０mL）中の（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（２．１７ｇ、１３．７７mmol、１．００当量）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（８．７４ｇ、２０．６１mmol、１．５０当量）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、４−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド１．６１ｇ（７５％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 156 [M+H]⁺.

工程３：６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

窒素の不活性雰囲気を含む３０mL容量の密閉管内で、エチレングリコールジメチルエーテル（３６mL）及びヒドラジン水和物（９８％）（９mL、１８４．６４mmol、３５．００当量）中の４−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（７９７mg、５．１２mmol、１．００当量）の懸濁液を、１１０℃で３時間、マイクロ波放射で照射した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物２９０mg（４３％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 134 [M+H]⁺.

工程４：３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（６mL）中の６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２７０mg、２．０３mmol、１．００当量）、Ｉ_２（１．０４ｇ、４．１０mmol、２．００当量）、及び水酸化カリウム（４１０mg、７．３１mmol、３．６０当量）の懸濁液を、室温で１２時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物３６０mg（６９％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]⁺.

工程５：メチル６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをＣＯと反応させて、標記化合物（２００mg）を与えた。LC-MS (ES, m/z): 192 [M+H]⁺.

工程６：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１５０mg、４１％）を灰色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 346, 348 [M+H]⁺.

工程７：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１６０mg、９１％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]⁺.

工程８：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（６３mg、４１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.29-2.37 (m,1H).

実施例Ａ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．５ｇ、９．７７mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（２５mL）、水酸化カリウム（２．０ｇ、３５．６５mmol、３．６０当量）、及びヨウ素（４．９５ｇ、１９．５０mmol、２．００当量）の溶液を、７５℃で４時間撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液によってクエンチし、そして固形物を濾過により回収した。これにより、標記化合物２．５ｇ（９２％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 280 [M+H]⁺.

工程２：メチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをＣＯと反応させて、標記化合物（７００mg、６６％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]⁺.

工程３：メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

メチル４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（６００．０mg、２．８４mmol、１．００当量）、亜鉛粉末（９２０．０mg、１４．０７mmol、５．００当量）、及び酢酸（１５．０mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を、水で希釈し、そして固形物を濾過除去した。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム水溶液で７に調整した。固形物を濾過除去し、そして液体を、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート１３０．０mg（２６％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 187 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（９０．０mg、４２％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 332 [M+H]⁺.

工程５：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３０．０mg、５８％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]⁺.

工程６：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（９．４mg、３３％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H).

実施例Ｂ７：（Ｒ）−６−シアノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル６−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６０mg、３５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]⁺.

工程２：メチル６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＤＭＦ（３mL）中のメチル６−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０mg、０．１６mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８mg、０．０３mmol、０．２０当量）、及びシアン化亜鉛（９７mg、０．８３mmol、５．００当量）の懸濁液を、９０℃で１時間、マイクロ波放射で照射した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（６０mg、８８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺.

工程３：６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（５．２mg、２７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 401 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H).

実施例Ｃ７及び実施例Ｄ７：（Ｒ）−６−シアノ−１−（３−（（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−６−シアノ−１−（３−（（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールの合成

ＴＨＦ（２mL）中の５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（２００mg、１．５０mmol、１．００当量）の溶液を、オキソラン（８mL）中のブロモ（エチニル）マグネシウム（３．６mL、ＴＨＦ中０．５M）の懸濁液に０℃で滴下し、そして得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（１８０mg、７５％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 160 [M+H]⁺.

工程２：メチル６−クロロ−１−［３−（２−［７−ヒドロキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールをメチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートと反応させて、標記化合物（４５０mg、７４％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]⁺.

工程３：メチル６−シアノ−１−［３−（２−［７−ヒドロキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

ＤＭＦ（５mL）中のメチル６−クロロ−１−［３−（２−［７−ヒドロキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（４５０mg、１．０１mmol、１．００当量）、シアン化亜鉛（１．１８３ｇ、１０．０７mmol、１０．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３４mg、０．２０mmol、０．２０当量）の懸濁液を、９０℃で２時間、マイクロ波で照射した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（２００mg、４５）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]⁺.

工程４：６−シアノ−１−（３−［２−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び６−シアノ−１−（３−［２−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル６−シアノ−１−［３−（２−［７−ヒドロキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］エチニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、粗生成物を与え、それをPrep-HPLCにより精製し、そしてChiral-Prep-HPLCによって分離した。これにより、７Ｒ異性体２３．９mg（２５％）を白色の固体として、そして７Ｓ異性体２８．３mg（２９％）を白色の固体として得た。両化合物の立体化学を任意に指定した。７Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝２．４０分（Chiralcel IC-3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、２．０mL／分）；７Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝４．９２分（Chiralcel IC-3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、２．０mL／分）。両異性体は、以下に示すように同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。LC-MS (ES, m/z): 421 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.45-2.39 (m,1H).

実施例Ｅ７：（Ｒ）−６−エトキシ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（３−ブロモフェニル）−６−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

エタノール（２mL）／ＤＭＦ（３mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、０．８２mmol、１．００当量）及びナトリウムエトキシド（５５５．８mg、８．１７mmol、１０．００当量）の懸濁液を、１１０℃で２．５時間、マイクロ波で照射した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１M）で５に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（２２０mg、７４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 362, 364 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−６−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（２００mg、粗製）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]⁺.

工程３：６−エトキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６０．４mg、２６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.88-7.82 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例Ｆ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（３−ブロモフェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドをピロリジン（２mL）と反応させて、標記化合物（２００mg、４６％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 386, 388 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５２．７mg、２３％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H). 2.09-2.05 (m, 4H).

実施例Ｇ７及び実施例Ｈ７：１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２５０mg、５２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 351, 353 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩と反応させて、標記化合物（７０mg、６１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 402, 404 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（４３．１mg、５４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H).

工程４：（Ｓ）−ＯＨ異性体、すなわち、１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを、１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩から、（Ｒ）−ＯＨ異性体に関して記載したのと全く同じ手順に従って、調製した。LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]⁺ _. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H).

実施例Ｉ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（１００mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７ｇ、４５．５８mmol、１．００当量）、水酸化カリウム（７．６７ｇ、１３６．７１mmol、３．００当量）、及びＩ_２（２０．８２ｇ、８２．０３mmol、１．８０当量）の懸濁液を、５０℃で５時間撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液によってクエンチし、そして水で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１５）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（６ｇ、４７％）を橙色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 280 [M+H]⁺.

工程２：メチル６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、一酸化炭素を６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと反応させて、標記化合物（１．３ｇ、８６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（３２０mg、６２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

ＤＭＦ（５mL）／メタノール（１mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（４００mg、１．０９mmol、１．００当量）、ナトリウムメトキシド（５８９mg、１０．９０mmol、１０．００当量）の懸濁液を、１１０℃で３時間、マイクロ波で照射した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１M）で５に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして次に水で希釈した。溶液を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物（３００mg、３９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（４８０mg、９６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]⁺.

工程６：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３６mg、１２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H).

実施例Ｊ７：（Ｒ）−５−（（４−アミノ−Ｎ−メチルブタンアミド）メチル）−１−（４−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：５−（クロロメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

塩化チオニル（６mL、８２．７１mmol、２１．７０当量）を、ジクロロメタン（３０mL）中の５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．５０ｇ、３．８１mmol、１．００当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物１．７ｇ（粗製）を黄色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]⁺.

工程２：１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン（１００mL）中の５−（クロロメチル）−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．７ｇ、４．１２mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（１．９６ｇ、１９．３７mmol、４．７０当量）、及びメチルアミン（５mL、２．００当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去して、標記化合物（２．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]⁺.

工程３：tert−ブチルＮ−［３−（［［３−カルバモイル−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル］（メチル）カルバモイル）プロピル］カルバマートの合成

ジクロロメタン（１００mL）中の１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２．００ｇ、４．９１mmol、１．００当量）、４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（２．００ｇ、９．８４mmol、２．００当量）、エチルジイソプロピルアミン（２．５４ｇ、１９．６５mmol、４．００当量）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（N,N,N’,N’-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophospate）（２．８０ｇ、７．３６mmol、１．５０当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７：３）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物６００mg（粗製）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 593 [M+H]⁺.

工程４：tert−ブチルＮ−［３−（［［３−カルバモイル−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル］（メチル）カルバモイル）プロピル］カルバマートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、tert−ブチルＮ−［３−（［［３−カルバモイル−１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル］（メチル）カルバモイル）プロピル］カルバマートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（３６０mg、６１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 604 [M+H]⁺.

工程５：５−［（４−アミノ−Ｎ−メチルブタンアミド）メチル］−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ＨＣｌの不活性雰囲気でパージし、そして維持した１００mL容量の丸底フラスコ内に、酢酸エチル（１０mL）中のtert−ブチルＮ−［３−（［［３−カルバモイル−１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル］（メチル）カルバモイル）プロピル］カルバマート（３６０mg、０．６０mmol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１０分間撹拌した。固形物を濾過により回収し、そして粗生成物を、Prep-HPLCにより精製して、標記化合物（５２．７mg、１８％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77-8.70(m, 1H), 8.60(d, J = 4.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.14(d, J = 10.2Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.47(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.76-4.67(m, 2H), 3.41-3.33(m, 2H), 3.00-2.91(m, 3H), 2.83-2.80(m, 4H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.47-2.39(m, 3H), 2.28-2.19(m, 1H), 1.70-1.67(m, 2H).

実施例Ｋ７：（Ｒ）−１−（４−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−５−（（Ｎ−メチルブチルアミド）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５−［（Ｎ−メチルブタンアミド）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン（１００mL）中の１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２．００ｇ、４．９１mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（２．９８ｇ、２９．４５mmol、６．００当量）、及びブタノイルブタノアート（２．３３ｇ、１４．７３mmol、３．００当量）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物２００mg（９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]⁺.

工程２：１−（４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］ピリジン−２−イル）−５−［（Ｎ−メチルブタンアミド）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−５−［（Ｎ−メチルブタンアミド）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２４．５mg、１３％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 489 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.83-8.79 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.10-3.0 6(m, 2H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.53-2.41(m, 2H), 2.38-2.34(m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.06-0.95 (m, 3H).

実施例Ｌ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１３０mg、粗製）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（９．７mg、８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.43- 8.40 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).

実施例Ｍ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートの合成

ジクロロメタン（１０mL）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−スルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．２９mmol、１．００当量）、（ジエトキシメトキシ）エタン（２１５mg、１．４５mmol、５．００当量）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（２０６mg、１．４５mmol、５．００当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物７０mg（６８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８mg、２２％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 411 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシラートをＮＨ_３と反応させて、標記化合物（１４mg、８４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.28 (s, 1H ), 8.49-8.48 (t, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.61-7.47(m, 2H), 3.57-3.43(m, 2H), 3.97(s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).

実施例Ｎ７：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｙ工程２に記載されたのと同様にして、エチル２−オキソ−２−（２−オキソシクロペンチル）アセタートを（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドラジンと反応させて、標記化合物（１３０mg、６８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 353, 355 [M+H]⁺.

工程２：エチル３−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１２０mg、８６％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 412 [M+H]⁺.

工程３：１−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２０．８mg、２０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H).

実施例Ｏ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：２−オキソ−２−（４−オキソオキソラン−３−イル）アセタートの合成

一般手順Ｙ工程１に記載されたのと同様にして、ジエチルオキサラートをオキソラン−３−オンと反応させて、エチル２−オキソ−２−（４−オキソオキソラン−３−イル）アセタート４００mg（５％）を黄色の油状物として与えた。

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，６Ｈ，６ａＨ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｙ工程２に記載されたのと同様にして、エチル２−オキソ−２−（４−オキソオキソラン−３−イル）アセタートを（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩と反応させて、標記化合物（８０mg、１１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 337 [M+H]⁺.

工程３：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（７０mg、８５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１７．５mg、２７％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 367 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.82(t, J = 1.5Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.55-7.44(m, 2H), 5.22(t, J = 2.7Hz, 2H), 5.05(t, J = 2.7Hz, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.65-2.57(m, 1H), 2.39-2.29(m, 1H).

実施例Ｐ７：（Ｒ）−３−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミドの合成

工程１：３−ヨード−１Ｈ−インダゾールの合成

ＤＭＦ（４９．９８mL）中の１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、８．４６mmol、１．００当量）、ヨウ素（４．３０ｇ、１６．９４mmol、２．００当量）、及び水酸化カリウム（１．１９ｇ、２１．２１mmol、２．５０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、水及びチオ硫酸ナトリウム五水和物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物（２ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 245 [M+H]⁺.

工程２：Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミドの合成

ＤＭＦ（３０．００mL）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．１０mmol、１．００当量）及び２−イソシアナト−２−メチルプロパン（６１０mg、６．１５mmol、１．５０当量）の溶液を、室温で３日間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物８９０mg（６３％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H]⁺.

工程３：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−tert−ブチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（４００mg、１．１７mmol、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物（１５０mg、４５％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 288 [M+H]⁺.

工程４：３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミドの合成

一般手順Ｕに記載されたのと同様にして、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミドをカリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（６mg、３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).

実施例Ｑ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（１０mL）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３００mg、２．５２mmol、１．００当量）、ＫＯＨ（５００mg、８．９１mmol、３．５０当量）、及びヨウ素（diiodane）（１．２８ｇ、５．０４mmol、２．００当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（５７７mg、８４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 246 [M+H]⁺.

工程２：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンをＣＯと反応させて、標記化合物（３００mg、６５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１６１mg、３４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１００mg、５７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２５．１mg、２６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).

実施例Ｒ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（１０．００mL）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（５００．００mg、３．７６mmol、１．００当量）、ヨウ素（９５３．０９mg、３．７６mmol、１．００当量）及び水酸化カリウム（５２６．７１mg、９．３９mmol、２．５０当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム五水和物及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物（５４０mg、５６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]⁺.

工程２：メチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンをＣＯと反応させて、標記化合物（１７０mg、７７％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 192 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−ヨードフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１４０mg、４５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１４０mg、粗製）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（３７．９mg、２８％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 9.18(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.03(d, J=30.9MHz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 3.53 -3.50 (m, 2H), 2.95-2.93 (s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.63- 2.58 (m, 1H), 2.36-2.30 (m,1H).

実施例Ｓ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（５mL）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（５００．００mg、３．３５mmol、１．００当量）、水酸化カリウム（６７７．１０mg、１２．０７mmol、３．６０当量）、及びＩ_２（１７０１．７０mg、６．７０mmol、２．００当量）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物７８０mg（８５％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 276 [M+H]⁺.

工程２：メチル５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンをＣＯと反応させて、標記化合物（２６０mg、４８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 208 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−ヨードフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（３０mg、８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]⁺.

工程４：３−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル３−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（４０mg、粗製）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２０．３mg、６６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD): δ 8.98(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.68-7.58(m, 3H), 4.04(s, 3H), 3.54-3.49(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.66-2.59(m, 1H), 2.40-2.33(m, 1H).

実施例Ｔ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（１５０mL）中の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、８３．９５mmol、１．００当量）、水酸化カリウム（１６．９ｇ、３０１．２２mmol、３．６０当量）、及びヨウ素（４２．７ｇ、１６８．２４mmol、２．００当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、重硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：３）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物（１１．７ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 246 [M+H]⁺.

工程２：１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、４０．８１mmol、１．００当量）をＣＯと反応させて、標記化合物（３ｇ、４１％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]⁺.

工程３：メチル１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

１００mL容量の丸底フラスコ内に、メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２ｇ、１１．２９mmol、１．００当量）、酸化白金水和物（７７０mg、３．３９mmol、０．３０当量）、酢酸（３０mL）を入れた。上記の混合物を、水素下、室温で４時間撹拌した。固形物を濾過除去し、そして得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物４００mgを黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 182 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２１０mg、２８％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]⁺.

工程５：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１６０mg）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]⁺.

工程６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２９．９mg）を与えた。LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.93(s, 1H), 2.88 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.33-2.29(m, 1H), 1.96 (t, J = 5.4Hz, 2H).

実施例Ｕ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモ−５−メチルフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（３３５mg、５７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 346, 348 [M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２２０mg、５８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（３０mg、１４％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (d, J = 6.4MHz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H).

実施例Ｖ７：（Ｒ）−６−クロロ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：６−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

ＴＨＦ（５mL）及び水（５mL）中のメチル６−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（８０mg、０．１９mmol、１．００当量）、水酸化リチウム（９mg、０．３８mmol、１．９０当量）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１M）で５に調整した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（４０mg、５２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]⁺.

工程２：６−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、６−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（３８mg、９５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]⁺.

工程３：６−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、６−クロロ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（６．６mg、１６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 819 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.63-7.50 (m, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.41-2.06 (m, 1H).

実施例Ｗ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１１０mg、６３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

ＤＭＦ（３mL）／メタノール（１mL）中のメチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．２７mmol、１．００当量）及びナトリウムメチラート（１４９mg、２．７６mmol、１０．１０当量）の懸濁液を、１１０℃で１時間、マイクロ波で照射した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１M）で５に調整した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（５０mg、５３％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]⁺.

工程３：１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物（６０mg、８６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（２１．９mg、３８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).

実施例Ｘ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：４−［３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］モルホリンの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをモルホリンと反応させて、標記化合物（５００mg）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 331 [M+H]⁺.

工程２：メチル６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、一酸化炭素を４−［３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］モルホリンと反応させて、標記化合物（３００mg、９４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 263 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−ヨードフェニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２００mg、４０％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 465 [M+H]⁺.

工程４：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１５０mg、８１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 476 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（５９．７mg、４１％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.99-6.96 (d, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).

実施例Ｙ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｍに記載されたのと同様にして、メチル６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、１．４２mmol、１．００当量）を（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（２２０mg、６０％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 258[M+H]⁺.

工程２：メチル１−（３−ヨードフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（６０mg、２５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 460 [M+H]⁺.

工程３：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９０mg）を赤色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 471 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２８．７mg、３０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.58-8.55 (m, 2H), 8.5-8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H).

実施例Ｚ７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

エタノール（５０mL）中の（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、２２．３７mmol、１．００当量）及びエチル３−シアノ−２−（ポタシオオキシ）プロパ−２−エノアート（４．０１ｇ、２２．３８mmol、１．００当量）の溶液を、９０℃で一晩撹拌した。反応残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上で処理して、標記化合物（３．５ｇ、５０％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 310, 312 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［（Ｅ）−［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ］−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

窒素雰囲気下、オキシ塩化リン（１．６８ｇ、１０．９６mmol、２．００当量）を、ＤＭＦ（１０mL）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．７０ｇ、５．４８mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、そして水によってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物（１．９ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 393, 395 [M+H]⁺.

工程３：エチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

ＴＨＦ（５mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−５−［（Ｅ）−［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ］−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（９００mg、２．２９mmol、１．００当量）の溶液を、濃塩酸（２mL）、続いて水（５mL）で処理した。得られた溶液を、油浴中、４０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、そして真空オーブン内で乾燥させた。これにより、標記化合物４１０mg（５３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 340 [M+H]⁺.

工程４：エチル５−（Ｎ−アセチルアセトアミド）−１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

ピリジン（１mL）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．５９mmol、１．００当量）の溶液を、１０mL容量の密閉した管に入れ、次に無水酢酸（１mL、１０．５８mmol、１７．９０当量）を加え、そして得られた溶液を、４０℃で４８時間撹拌した。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物１２０mg（４８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 422, 424 [M+H]⁺.

工程５：エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

ギ酸アンモニウム（１００mg、１．５９mmol、５．６０当量）を、tert−ブタノール（５mL）中のエチル５−（Ｎ−アセチルアセトアミド）−１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、０．２８mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に加え、そして得られた溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そして固形物を濾過除去した。液体を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物１００mg（９７％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]⁺.

工程６：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、７７％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]⁺.

工程７：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１３．５mg、１８％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).

実施例Ａ８：（Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルシクロプロパンアミド）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

シクロプロパンカルボニルクロリド（２４７．３１mg、２．３７mmol、４．００当量）を、ジクロロメタン（４mL）中のトリエチルアミン（１．００mL、７．１９mmol、１２．２０当量）及びエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００．００mg、０．５９mmol、１．００当量）の溶液に０℃で滴下した。１時間後、得られた溶液を、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物２００mg（７１％）を無色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 474, 476 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

ギ酸アンモニウム（１５８．８６mg、２．５２mmol、６．００当量）を、tert−ブタノール（１０．００mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−５−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルシクロプロパンアミド）−４−ホルミル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００．００mg、０．４２mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に加えた。得られた溶液を、１１０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして固形物を濾過除去した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物８０mg（４９％）を無色の油状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 387, 389 [M+H]⁺.

工程３：エチル６−シクロプロピル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、８７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]⁺.

工程４：６−シクロプロピル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル６−シクロプロピル−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１２．０mg）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H).

実施例Ｂ８：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−５−（トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

トリフルオロ無水酢酸（２４８．４４mg、１．１８mmol、２．００当量）を、ジクロロメタン（５．００mL）及びトリエチルアミン（１．００mL、７．１９mmol、１２．２０当量）中のエチル５−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００．００mg、０．５９mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に加え、そして得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上で処理して、標記化合物（１４０mg、５５％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 434, 436 [M+H]⁺.

工程２：エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

ギ酸アンモニウム（１０４．５７mg、１．６６mmol、６．００当量）を、tert−ブタノール（１０．００mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−４−ホルミル−５−（トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０．００mg、０．２８mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に加え、そして得られた溶液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）を用いたシリカゲルカラム上で処理して、標記化合物（９０mg、７８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 415, 417 [M+H]⁺.

工程３：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（８０mg、８８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（４５．６mg、６１％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ: 9.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H).

実施例Ｃ８：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：６−（メチルスルファニル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの合成

エタノール（１００mL）中のエチル４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（５ｇ、２１．４９mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（８０％）（２．８ｇ、５５．９３mmol、２．６０当量）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。水１００mLを加え、そして固形物を濾過除去した。液体を、真空下で蒸発させた。水（５０mL）中の水酸化ナトリウム（５ｇ、１２５．０１mmol、５．８０当量）の溶液を加えた。温度を１００℃に維持すると共に、得られた溶液をさらに２０分間反応させた。溶液のｐＨ値を、酢酸（２５％）で６に調整した。固形物を濾過により回収した。これにより、標記化合物２ｇ（粗製）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 183 [M+H]⁺.

工程２：３−ブロモ−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

アセトニトリル（５０mL）中の６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オール（２ｇ、１０．９８mmol、１．００当量）及びオキシ臭化リン（６．３ｇ、２１．９８mmol、２．００当量）の懸濁液を、室温で３０分間超音波処理した。温度を１００℃に維持すると共に、得られた溶液を、さらに１６時間反応させた。溶液のｐＨ値を、水酸化アンモニウム（２５％）で８に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして固形物を濾過除去した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１００：０）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物４３０mg（１６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 245, 247 [M+H]⁺.

工程３：３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

メタノール（１５mL）／ジクロロメタン（１０mL）中の３−ブロモ−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４３０mg、１．７５mmol、１．００当量）、３−クロロペルオキシ安息香酸（９０９mg、５．２７mmol、３．００当量）の懸濁液を、３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、標記化合物４８５mg（粗製）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 277, 279 [M+H]⁺.

工程４：３−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

メタノール（１５mL）中の３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４８５mg、１．７５mmol、１．００当量）、ナトリウムメトキシド（１．８９ｇ、３４．９８mmol、２０．００当量）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。固形物を濾過除去し、そして液体を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物（２４０mg）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 229, 231 [M+H]⁺.

工程５：エチル６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、一酸化炭素を３−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンと反応させて、標記化合物（４０mg、１７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 223 [M+H]⁺.

工程６：エチル１−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、エチル６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（６０mg、７９％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]⁺.

工程７：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（７０mg、粗製）を黄色の油状物として与えた。LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]⁺.

工程８：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２０．３mg、３１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 9.44 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2 H), 7.63-7.50 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.40-2.30 (m,1H).

実施例Ｄ８：（Ｒ）−５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：５−（２−ブロモエトキシ）−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

１，２−ジブロモエタン（１０mL）中の５−ヒドロキシ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１００mg、０．２６mmol、１．００当量）及び炭酸カリウム（１００mg、０．７２mmol、２．７０当量）の混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物５０mg（３９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 486 [M+H]⁺.

工程２：５−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

アセトニトリル（５mL）中の５−（２−ブロモエトキシ）−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４０．００mg、０．０８mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３mg、０．３３mmol、４．００当量）、及びアゼチジン（２４mg、０．４２mmol、５．１０当量）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物１５mg（３９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]⁺.

工程３：（Ｒ）−５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、５−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（９．７mg、６３％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.80-7.77 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.65-7.63 (t, 2H), 7.50-7.48(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.52(m, 1H),3.99-3.96 (t, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 3.22-3.18 (t, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H),2.32-2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 2H).

実施例Ｅ８：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：メチル１−（３−ヨードフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１．００ｇ、４．８５mmol、１．００当量）を（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（７００mg、３５％）を暗赤色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]⁺.

工程２：１−（３−ヨードフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１８５mg、９６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]⁺.

工程３：５−ヒドロキシ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン（５mL）中の１−（３−ヨードフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４００mg、１．０２mmol、１．００当量）及びＢＢｒ_３（２．０４ｇ、８．１４mmol、８．００当量）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。温度を４０℃に維持すると共に、得られた溶液を、一晩反応させた。反応物を、水によってクエンチし、酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物２６０mg（６７％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−ヨードフェニル）−５−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

アセトン（５mL）中の５−ヒドロキシ−１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１００．００mg、０．２６mmol、１．００当量）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２４５mg、１．３２mmol、５．００当量）、炭酸カリウム（３６５mg、２．６４mmol、１０．００当量）、及びＫＩ（８８mg、０．５３mmol、２．００当量）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラム上で処理した。これにより、標記化合物５０mg（３９％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 493 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−５−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−５−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１８mg、３５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (d, J = 9.3Hz, 2H ), 7.79 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.69-7.61(m, 2H), 7.50 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.80-2.23 (s, 3H), 2.77-2.73 ( m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.51-2.44(m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H).

実施例Ｆ８：１−（３−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１．３５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]⁺.

工程２：エチル４−［３−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−２−ヒドロキシブタ−３−イノアートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドをエチル２−ヒドロキシブタ−３−イノアートと反応させて、標記化合物（１４０mg、２３％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]⁺.

工程３：１−［３−［３−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル４−［３−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−２−ヒドロキシブタ−３−イノアートをジメチルアミンと反応させて、標記化合物（１５mg、１０％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 363 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H).

実施例Ｇ８：１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

マイクロ波バイアル内の１−メチル−２−ピロリジノン（１．３mL）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０当量、１００mg、０．５０５mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１．５当量、６９．２mg、０．７５７mmol）を加えた。反応物を、マイクロ波中、２２０℃に２０分間加熱した。次に、溶液を室温に冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そしてＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、少量の不純物を含む所望の生成物７０mg（９６％）を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（７０mg、０．４８５mmol）を（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１．５当量、１４６．３mg、０．７２８mmol）と反応させて、淡黄色の固体３１．４mg（２１．６％収率）を与えた。

１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｄに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３１．４mg、０．１０５mmol）を反応させて、所望の生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程へと先に進めた。

１−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（３２．６mg、０．１０３mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（１７．２mg、０．１２３mmol）と反応させて、標記化合物１６．５mg（４２．８％収率）を白色の固体として与えた。M+H = 376.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.75 (m, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H).

実施例Ｈ８：エチル２−カルバモイル−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート

Ｏ５−tert−ブチルＯ３−エチル１−（４−ヨード−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、Ｏ５−tert−ブチルＯ３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（２．７３４ｇ、９．２５８mmol）を２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．２６５ｇ、１０．１６mmol）と反応させて、淡黄色の固体を与えて、それをさらに精製することなく後の工程へと先に進めた。

tert−ブチル３−カルバモイル−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートの合成

一般手順Ｈに記載されたのと同様にして、Ｏ５−tert−ブチルＯ３−エチル１−（４−ヨード−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（４．６１３ｇ、９．２５７mmol）を反応させて、標記化合物を白色の粉末（２．６２９ｇ、６０．５１％）として与えた。

tert−ブチル３−カルバモイル−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、tert−ブチル３−カルバモイル−１−（４−ヨード−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１００．８mg、０．２１５mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（３４．８mg、０．２５０mmol）と反応させて、標記化合物を与えた。

１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

脱水ＤＣＭ（０．３M）中のtert−ブチル３−カルバモイル−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４〜６当量）を加えた。次に、ＬＣ／ＭＳが完全な変換を示すまで、反応物を室温で撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、標記化合物のＴＦＡ塩を与えた。

エチル２−カルバモイル−１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートの合成

ＴＨＦ中の１−［４−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６当量）を加えた。この溶液に、０℃でＴＨＦ中のクロロギ酸エチル（１．２当量）を加えた。反応は３０分以内に完了した。溶液を、塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。M+H = 453.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.08 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (ddt, J = 10.1, 6.6, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 12.7, 7.6, 6.4 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例Ｉ８：１−［２−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−４−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド

１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７５．４mg、０．４５４mmol）を２−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン（７６．０mg、０．４３０mmol）と反応させて、標記化合物を与え、それをさらに精製することなく後の工程へと先に進めた。

１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（１４０mg、０．４３mmol）を塩化アンモニウム（１４０mg、２．６２mmol）と反応させて、標記化合物を与えた。

１−［２−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］−４−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（１３８mg、０．４３mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（５９mg、０．４２４mmol）と反応させて、標記化合物を与えた。M+H = 380.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.36 (ddt, J = 10.0, 6.5, 2.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 14.5, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 1.73 (dq, J = 17.5, 4.4 Hz, 4H).

実施例Ｊ８：１−［４−シアノ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド

１−（３−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸の合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２００mg、１．２mmol）を２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（２６０mg、１．３mmol）と反応させて、標記化合物を与えた（３５０．８mg、８４％）。

１−（３−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｂに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨード−４−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（３５０．８mg、１．１０３mmol）を塩化アンモニウム（３２６．１mg、６．１０mmol）と反応させて、標記化合物を白色の粉末として与えた（２４６．６mg、７０．５％）。

１−［４−シアノ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｅに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（８０mg、０．２３２mmol）を（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（３２．３mg、０．２３２mmol）と反応させて、標記化合物を与えた。M+H = 404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.06 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.47 - 3.23 (m, 5H), 2.81 (s, 5H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 4H).

実施例Ｋ８及び実施例Ｌ８：（Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

エタノール（２０mL）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−６−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０．００mg、０．４３mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２．５０mg、０．８６mmol、２．００当量）を加え、そして得られた溶液を、０℃で１時間撹拌した。完了後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１M 塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１００mg、６６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 351, 352 [M+H]⁺.

工程２：エチル６−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−ブロモフェニル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（７０mg、６７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]⁺.

工程３：（Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル６−ヒドロキシ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物、Ｒ／Ｓ混合物を与えた。キラル分離の後、６Ｒ異性体（黄色の固体）９．８mg（１２％）及び６Ｓ異性体（黄色の固体）１２．４mg（１５％）を単離した。６Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝３．５８分（CHIRLPAK IC3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）；６Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝４．９３分（CHIRLPAK IC3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）。両異性体は、以下に示すように同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]⁺. ¹HNMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H).

実施例Ｍ８：（Ｒ）−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：（Ｒ）−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを（Ｒ）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物（５８．８mg、４６％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 389 [M+H]⁺. ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).

実施例Ｎ８：（Ｒ）−６−シアノ−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒドの合成

ｎ−ＢｕＬｉ（２M、１６．８mL）を窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（８０mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン（８ｇ、４３．８５mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ギ酸エチル（４．８８ｇ、６５．８８mmol、１．５０当量）を反応混合物に加え、そして得られた溶液を、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。完了後、溶液を、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５ｇ、５４％）を白色の固体として与えた。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).

工程２：４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

エチレングリコールジメチルエーテル（２５mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒド（５ｇ、２３．７６mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（３．６ｇ、５７．５３mmol、３．００当量、８０％）の懸濁液を、４５℃で１２時間撹拌した。完了後、溶液を、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１ｇ、２２％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 188 [M+H]⁺.

工程３：４，６−ジクロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

１，４−ジオキサン（１００mL）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１ｇ、５．３２mmol、１．００当量）、ヨウ素（２．６４ｇ、１０．４０mmol、２．００当量）、及び水酸化カリウム（１．１６ｇ、２０．６８mmol、４．００当量）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によってクエンチし、そして得られた固形物を濾過により回収した。これにより、標記化合物１ｇ（６０％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 314 [M+H]⁺.

工程４：６−クロロ−３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、４，６−ジクロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをメチルアミンと反応させて、標記化合物（７００mg、７１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 309 [M+H]⁺.

工程５：メチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、６−クロロ−３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（２１０mg、３８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]⁺.

工程６：メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（１９０mg、５５％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 395, 397 [M+H]⁺.

工程７：メチル６−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１９０mg、８７％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 454 [M+H]⁺.

工程８：メチル６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

１，４−ジオキサン（５mL）中のメチル６−クロロ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．２２mmol、１．００当量）、シアン化亜鉛（１００mg、０．８５mmol、３．９０当量）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９０mg、０．３４mmol、１．６０当量）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８０mg、０．０９mmol、０．４０当量）の懸濁液を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。完了後、沈殿物を濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０mg、２０％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]⁺.

工程９：６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル６−シアノ−１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（４．５mg、１２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 430 [M+H]⁺. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.82-7.79 (m ,1H), 7.66-7.61 ( m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.12 ( s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m ,1H), 2.37-2.30 (m, 1H).

実施例Ｏ８及び実施例Ｐ８：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

工程１：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸の合成

トリフルオロ無水酢酸（２９．６mL、２１２．８１mmol、４．００当量）中の２−ヒドロキシブタン二酸（７．０８ｇ、５２．８０mmol、１．００当量）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次に、メタノール（３０mL、７３９．６６mmol、１４．００当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で一晩反応させた。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして生成物を、エーテル／ヘキサン（１：１０）から再結晶させて、標記化合物（５．７ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。

工程２：メチル２，４−ジヒドロキシブタノアートの合成

ＴＨＦ（１５mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１．４２ｇ、９．５９mmol、１．００当量）及びＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（３．７mL、３９．０１mmol、４．１０当量）の溶液を、０℃で３時間撹拌した。反応物を、メタノールによってクエンチし、そして得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、標記化合物（０．９８ｇ、７６％）を無色の油状物として得た。

工程３：メチル４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヒドロキシブタノアートの合成

ＤＭＦ（１５mL）中のメチル２，４−ジヒドロキシブタノアート（２．４ｇ、１７．８９mmol、１．００当量）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（２．８９ｇ、１９．１７mmol、１．１０当量）及びイミダゾール（１．５ｇ、２２．０３mmol、１．２０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、４５％）を無色の油状物として与えた。

工程４：メチル４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソブタノアートの合成

ジクロロメタン（４０mL）中のメチル４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヒドロキシブタノアート（２．０ｇ、８．０５mmol、１．００当量）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（４．１５ｇ、９．７９mmol、１．２０当量）の溶液を、室温で３時間撹拌した。固形物を濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ、６０％）を無色の油状物として与えた。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.99-3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

工程５：メチル２−［２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−ヒドロキシブタ−３−イノアートの合成

ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５M、１．９５mL、１．２０当量）を窒素下、ＴＨＦ（２．００mL）中のメチル４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソブタノアート（２００．００mg、０．８１mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に滴下した。得られた溶液を、０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１７ｇ、７７％）を黄色の油状物として与えた。

工程６：３−エチニル−３−ヒドロキシオキソラン−２−オンの合成

ＴＨＦ（３０mL）中のメチル２−［２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−ヒドロキシブタ−３−イノアート（１．０ｇ、３．６７mmol、１．００当量）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．９３ｇ、７．３８mmol、２．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物（１４６mg、３２％）を黄色の油状物として得た。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.49-4.30 (m, 2H), 3.41 (s, 1H ), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H).

工程７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを３−エチニル−３−ヒドロキシオキソラン−２−オンと反応させて、標記化合物をＲ／Ｓ混合物として与えた。キラル分離の後、Ｒ異性体（オフホワイトの固体）２６．２mg（１４％）及びＳ異性体（オフホワイトの固体）２８．１mg（１５％）を単離した。Ｒ異性体：ｔ_Ｒ＝６．７９分（Lux 3u セルロース-2、０．４６＊１０cm、Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５５：４５、１．０mL／分）；Ｓ異性体：ｔ_Ｒ＝９．２６分（Lux 3u セルロース-2、０．４６＊１０cm、Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５５：４５、１．０mL／分）。両異性体は、以下に示すように同一のLC-MS及び¹H NMRを示した。LC-MS (ES, m/z): 362 [M+H]⁺. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (m, 1H ), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H),7.55-7.45 (s, 3H), 7.38-7.34 (t, 1H ), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.71(s, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H).

実施例Ｑ８：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンの合成

三フッ化ホウ素エーテラート（２．５mL、１９．７３mmol、２．００当量）を、ＴＨＦ（２０mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（１．７ｇ、１０．０３mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。−１５℃に冷却した後、亜硝酸３−メチルブチル（１．４ｇ、１１．９５mmol、１．２０当量）を、反応混合物に滴下した。得られた混合物を、−１５℃で３０分間撹拌し、冷ジエチルエーテル（２０mL）で希釈し、そして固形物を濾過により回収した。次に、固形物（ジアゾニウム塩）を、アセトン（２０mL）中のヨウ化ナトリウム（１．８ｇ、１２．０１mmol、１．２０当量）の冷溶液に０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温でさらに１時間反応させた。溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物（１．３ｇ、４６％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 281 [M+H]⁺.

工程２：エチル５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（４５０mg、４０％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]⁺.

工程３：エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートを３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物（６７mg、４０％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 381, 383 [M+H]⁺.

工程４：１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（２８０mg、９７％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 352, 354 [M+H]⁺.

工程５：１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ａに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートをナトリウムメチラートと反応させて、標記化合物（１００mg）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]⁺.

工程６：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、１−（３−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドを（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（１５．０mg、１６％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]⁺. ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).

実施例Ｒ８：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキサミドの合成

塩化チオニル（３０mL）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、０．０２６mol）の溶液を、室温で撹拌した。５分後、数滴の脱水ピリジンを加え、そして得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗中間体をジクロロメタン２０mLに溶解し、そして次に、水酸化アンモニウムの溶液を０℃で加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。固体を濾過により回収して、標記化合物（３．５ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 192 [M+H]⁺.

工程２：３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニトリルの合成

３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキサミド（５．７ｇ、２９．６９mmol、１．００当量）及びオキシ塩化リン（５０mL）の混合物を、１時間加熱還流した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物（５．１ｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。

工程３：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミンの合成

メタノール（２０mL）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニトリル（２．００ｇ、１１．５０mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（１．１５ｇ、２２．９７mmol、２．００当量）を室温で滴下した。得られた溶液を、６０℃で１時間加熱した。完了後、混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（１．８ｇ、９２％）を淡黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 170 [M+H]⁺.

工程４：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミンの合成

メタノール（１００mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（１．７ｇ、１０．０３mmol、１．００当量）、水酸化ナトリウム（０．８ｇ、２０．０６mmol、２当量）、パラジウム炭素（１．０ｇ、９．４０mmol、０．９０当量）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。完了後、沈殿物を濾過除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８５０mg、６３％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 136 [M+H]⁺.

工程５：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンの合成

三フッ化ホウ素エーテラート（１．７９ｇ、１２．５８mmol、２．００当量）を窒素下、０℃で、ＴＨＦ（１０mL）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（８５０．００mg、６．２９mmol、１．００当量）の溶液に滴下した。−１５℃に冷却した後、亜硝酸３−メチルブチル（８８４．２８mg、７．５５mmol、１．２０当量）を、反応混合物に滴下した。得られた混合物を、−１５℃で３０分間撹拌し、そして冷ジエチルエーテル（２０mL）で希釈した。得られた固形物を濾過により回収して、ジアゾニウム塩を与え、それをアセトン（１０mL）中のヨウ化ナトリウム（１．１３ｇ、７．５５mmol、１．２０当量）の冷溶液に０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温でさらに１時間反応させた。次に、溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物（９００mg）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 247 [M+H]⁺.

工程６：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｏに記載されたのと同様にして、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンを一酸化炭素と反応させて、標記化合物（４００mg、６９％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 179 [M+H]⁺.

工程７：１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｃに記載されたのと同様にして、メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートを（３−ヨードフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物（１００mg、２２％）をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]⁺.

工程８：メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートの合成

一般手順Ｇに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートを（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物（５０mg、４９％）を褐色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H]⁺.

工程９：１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、メチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１０．４mg、２２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]⁺. ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).

実施例Ｓ８：化合物１７７：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

工程１：エチル２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）アセタートの合成

ジクロロメタン（２０mL）中のピリジン−２−イルメタンアミン（１．００ｇ、９．２５mmol、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３９ｇ、１８．４９mmol、２．００当量）の溶液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセタート（１．２６ｇ、９．２３mmol、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１．５時間撹拌した。完了後、混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物１．２ｇ（６２％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 209 [M+H]⁺.

工程２：エチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

オキシ塩化リン（３０mL）中のエチル［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］ホルマート（１．００ｇ、４．８０mmol、１．００当量）及び五酸化リン（３．４１ｇ、２４．０２mmol、５．００当量）の溶液を、１１０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物６３５mg（７０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 191 [M+H]⁺.

工程３：エチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

水素下、メタノール（２０mL）中のエチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、１．５８mmol、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１０wt％、３０mg）の溶液を、室温で３０時間撹拌した。濾過後、濾液を回収し、そして真空下で濃縮した。これにより、標記化合物（粗製）３２５mgを白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]⁺.

工程４：エチル１−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

アセトニトリル（２０mL）中のエチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、１．５４mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（３３０mg、１．８５mmol、１．２０当量）の溶液を、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物１００mg（２４％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 273 [M+H]⁺.

工程５：エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

エタノール（８．０mL）及び水（０．５０mL）中のエチル１−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０．０mg、０．２６mmol、１．００当量）、RuPhos-PdCl-2nd G（３９．９mg、０．０５mmol、０．２０当量）、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラート（９８．７７mg、０．３１mmol、１．２０当量）及び炭酸ナトリウム（５４．３mg、０．５１mmol、２．００当量）の溶液を窒素下、８０℃で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物８０mg（７７％）を赤色の固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]⁺.

工程６：（Ｒ）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

一般手順Ｓに記載されたのと同様にして、エチル１−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートをアンモニアと反応させて、標記化合物（１６．９mg、２６％）が白色の固体として得られた。LC-MS (ES, m/z): 379 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.83 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H).

アリール置換反応
以下のスキームにおいて、Ｑ、Ａ_１〜Ａ_８及びＲ^４〜Ｒ^６は、本願中の他のところで定義されている。

Ｃタイプの化合物は、３−アルキニルアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、エステル（Ｂ１）又はトリフルオロホウ酸塩（Ｂ２）のハロ複素環Ａへの鈴木型カップリングを介して調製され得る（Molander et al Acc. Chem. Res. 2007）。Ｂタイプの化合物は、立体的に近づきやすいＣ−Ｈ結合を含有するアレーン（Ｄ）の直接ボリレーション（Hartwig, J. F. et al. Chem. Rev. 2010）、又はアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル又はトリフルオロボラート（Ｆ）への薗頭カップリングを含む種々の経路によって調製され得る。

アルキニル部分に隣接する部分の調製
以下に示されるものなどの部分は、参照により本明細書に組み入れられる、２０１３年２月１５日に出願され、そして「Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor」と題する米国特許出願第１３／７６８，８７３号に記載されているとおりに調製されてもよい。

これらのタイプの部分にアクセスするためのオプションの方法もまた、以下に記載される。

ハロアレーンに対する薗頭カップリング反応での使用のための末端アルキン（Ｆ）は、先のスキームに記載されたものを含む多くの方法によって、生成され得る。エチニルマグネシウムブロミドの置換ケトン（Ｇ）への付加、又はリチウムトリメチルシリルアセチリドの付加、それに続くトリメチルシリル基のタンパク分解性除去が、置換プロパルギルアルコールを生成するであろう。代替的に、アルデヒド（Ｈ）は、コーリー・フックス法を介する（工程１〜３ Corey Tetrahedron Lett. 1972）か、又はギルバート・セイファース法のベストマン・大平の変法のための条件（Bestmann Synthesis, 2004）を介して、末端アルキンに変換され得る。

以下の化合物を、先に示したものと同様の方法論を使用して調製した：

ＮＩＫ酵素阻害アッセイ：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒するための核因子κＢ（ＮＦ−ｋＢ）誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の能力を、Transcreener ADP（アデノシン５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Labs）を使用して監視した。バキュロウイルスに感染した昆虫細胞発現系に由来する精製されたＮＩＫ（０．５nM）を、１０mM ＭｇＣｌ_２、２mM ジチオスレイトール、１０μM ＡＴＰ、０．０１％ Triton X-100、ウシ血液からの０．１％ γ−グロブリン、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、７μg／mL ＡＤＰ抗体及び５nM ADP-MR121 633トレーサーを含有する５０mM ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ７．２）中、試験化合物と共に１〜３．５時間インキュベートした。反応を、２０mM ２，２’，２”，２”’−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）四酢酸及び０．０１％ Brij 35の添加によってクエンチした。抗体に結合しているトレーサーを、ＮＩＫ反応の間に生成されたＡＤＰで置換し、それは、Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus reader（Evotec AG）を用いて６３３nmのレーザー励起で測定された蛍光偏光の減少を引き起こす。ＮＩＫ阻害剤についての平衡解離定数（Ｋ_ｉ）値を、強い結合のポテンシャルについて説明するモリソンの二次方程式を使用し、そしてまた競合阻害を説明する換算係数及びアッセイにおいて使用される基質の濃度をそのミカエリス定数（Ｋ_ｍ）に対して適用することによって、活性対阻害剤濃度のプロットから計算する。表１に列挙されている化合物は、以下の表２に記載されているＮＩＫについての対応する阻害値（ＮＩＫＡＤＰ−ＦＰ、Ｋ_ｉをマイクロモルで）を有する。

細胞アッセイ：ＮＩＫ阻害剤の細胞活性の特性を明らかにするために幾つかのアッセイが開発された。
（１）試験化合物が、細胞生存率に影響を及ぼすことなく、ＮＩＫ阻害を介してＮＦ−ｋＢシグナルを阻害することができるかどうかの特性を明らかにするために使用され得る、第一のアッセイ。このアッセイでは、ヒト胎児由来腎臓２９３細胞を、サイトメガロウイルスプロモーター＋２個のレポーターＤＮＡ構築物を含有する、テトラサイクリン誘導型ＮＩＫＤＮＡ構築物で安定的にトランスフェクトする。一方のレポーターは、ＥＬＡＭ−１遺伝子からのＮＦ−ｋＢ応答エレメントの３つの反復配列の制御下、ホタルルシフェラーゼをコードし、そして細胞でのＮＩＫ活性のレベルを反映するが、他方のレポーターは、単純ヘルペスウイルス、チミジンキナーゼプロモーターの制御下、ウミシイタケルシフェラーゼを恒常的に発現し、そして細胞生存率の一般的な尺度として役立つ。細胞を、１μg／mL ドキシサイクリン及び１０％tet−システム仕様ウシ胎児血清（tet-system approved fetal bovine serum）（Clontech）を含有する培地中、異なる濃度の化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）と共に２４時間インキュベートし、その後、レポーターのシグナルを、ベンダーの手順書に従ってDual Gloルシフェラーゼ検出システム（Promega）を使用して検出する。

（２）第二のセットの細胞アッセイを使用して、古典的対非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の阻害に向かってＮＩＫ阻害剤の選択性を規定し、そしてハイコンテンツな細胞イメージングを使用したｐ５２（ＮＦ−ｋＢ２）及びＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）の核移行の定量に依存する。ｐ５２（非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達）核移行アッセイについて、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中、異なる濃度の化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）で処理し、そして次に、１００ng／mLの抗リンホトキシンβ受容体抗体（R&D Systems）で５時間刺激する。ＲＥＬ−Ａ核移行アッセイでは、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中、化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）と共に４．５時間インキュベートし、その後それらを１０ng／mL 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（R&D Systems）で３０分間刺激する。細胞を、４％パラホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝生理食塩水中０．１％Triton X-100を加えることによって透過処理し、そして次に、２ug／mL 抗−ｐ５２抗体（Millipore）又は４００ng／mL 抗−ＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）抗体（Santa Cruz Biotechnology）のいずれかと共にインキュベートする。最後に、細胞をAlexa488標識二次抗体（Invitrogen）及びDRAQ5 DNAステイン（Biostatus）と共にインキュベートする。Opera reader（Perkin Elmer）を使用して画像化を行い、そしてデータを、Acapellaソフトウェア（Perkin Elmer）を活用して分析する。ｐ５２又はＲＥＬ−Ａの核への移行を、核対細胞質シグナル強度の比率によって定量化する。これらの細胞アッセイにおいて５０％阻害に必要とされる阻害剤の濃度（ＩＣ_５０値）を、シグナル対阻害剤濃度のプロットから導き出す。表１中に列挙される化合物は、表２に記載されているとおりのＮＩＫｐ５２移行アッセイについての対応する阻害値（ＩＣ_５０、マイクロモルで）を有する。

表１に列挙されている化合物は、表２に記載されているとおりの移行アッセイについての対応する阻害値（ＩＣ_５０、マイクロモルで）を有する。

Claims

式（０）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮである場合、Ａ_１とＱとの間の結合は、二重結合ではなく、そしてＱとＡ_４との間の結合は、二重結合ではなく；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２によって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ^ｅによって場合により置換されている）、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩。
式（０−０）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｃであり；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン）−（３〜１１員ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは、Ｒ^ｅによって場合により置換されている）、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される、請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、Ｎ、Ｓ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＨ_２Ｆ及びＣＨ_２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、又はＲ^ｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ_５〜Ａ_８のうちの１個は、Ｎであり、そして残りは、ＣＲ^６であるか、又は全てが、ＣＲ^６であり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及びＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＳＦ_５、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−（Ｘ^１）_０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、−（Ｘ^１）_０−１−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、−（Ｘ^１）_０−１−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び−（Ｘ^１）−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、各々独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アリール、及び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合している場合、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含む、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現ごとに、各々独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_０−１Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_０−１ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６（ハロ）アルキル）_２からなる群より選択される０〜４個のＲ^ｆ置換基によってさらに置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される、請求項１又は請求項２記載の化合物。
式（ＩＩ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１又は２個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_３アルキル又は３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、Ｆ又はＯＨによって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２は、Ｒ^ｃによって場合により置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ａ_５は、ＣＲ^６又はＮであり；
Ａ_６は、ＣＲ^６又はＮであり；
ここで、Ａ_５及びＡ_６の一方のみが、Ｎであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３からなる群より選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ^ｇからなる群より選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの各々は、各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、５〜６員ヘテロシクリル又はオキソによって場合により置換されており；
Ｒ^ｅは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、各出現ごとに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

［式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１又は２個は、Ｎであり、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環状基を形成し、ここで、環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されており；
Ｒ^４は、メチルであり；
Ｒ^５は、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ^４及びＲ^５は、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ_６は、ＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
Ｒ^６は、各出現ごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ^ａは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ^ｇからなる群より選択され；
Ｒ^ｄは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−フェニル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、及びＯＨ、ＣＮ又は４〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｅは、メチル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｇは、各出現ごとに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその立体異性体もしくは塩としてさらに定義される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４が、ＣＨ_３である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｒ^ｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
以下の部分：

が、

［式中、
Ａ_９は、Ｏ、ＮＲ^１１又はＣＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択されるか、又はＲ^７及びＲ^８は、一緒に、＝Ｏを形成し、そして
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立に、Ｒ^ｅより選択されるか、又はＲ^９及びＲ^１０は、一緒に、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、各々、Ｒ^ｅによって場合により置換されている］として定義される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されているＣ_８−Ｃ_１０シクロアルキルを形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒に、Ｒ^ｅによって場合により置換されている４〜９員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
以下の部分：

が、以下：

からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ａ_１〜Ａ_４のうちの１個が、Ｎである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ａ_４が、Ｎである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
Ａ_１〜Ａ_４のうちの２個が、Ｎである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ａ_１及びＡ_４が各々、Ｎである、請求項１〜１１及び１４のいずれかに記載の化合物。
Ａ_３及びＡ_４が各々、Ｎである、請求項１〜１１及び１４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ、ＮＨ_２、ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_３−Ｃ_１１ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、一緒に、以下の環状基：

を形成し、ここで、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合の点を示し、そして各環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されている、請求項１〜１６及び１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、一緒に、以下の環状基：

を形成し、ここで、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合の点を示し、そして各環状基は、Ｒ^ｄによって場合により置換されている、請求項１〜１６及び１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、一緒に、非置換環状基を形成する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^ｄが、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−フェニル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、及びＯＨ、ＣＮ又は４〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
環Ｂが、フェニルである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ａ^１が、ＣＲ^１であり、Ａ^２が、ＣＲ^２であり、Ａ^３が、Ｎであり、そしてＡ^４が、Ｎである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、一緒になって、以下の部分：

を形成する、請求項１〜８及び８〜２５のいずれかに記載の化合物。
Ｑが、Ｃである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
以下：

より選択される化合物。
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
治療での使用のための、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又は医薬組成物。
炎症状態の処置のための、請求項１〜２９のいずれかに記載のとおりの化合物又は医薬組成物の使用。
炎症状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜２９のいずれかに記載のとおりの化合物又は医薬組成物の使用。
炎症状態が、ループス、全身性エリテマトーデス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶からなる群より選択される、請求項３１又は３２に記載のとおりの使用。
有効量の請求項１〜２９に記載のとおりの化合物又は医薬組成物を患者に投与することを含む、患者における炎症状態の処置のための方法。
炎症状態が、ループス、全身性エリテマトーデス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶からなる群より選択される、請求項３４記載の方法。
式（０）：

［式中、Ｑ、Ａ_１〜Ａ_８、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１で定義されたとおりである］で示される請求項１記載の化合物を調製する方法であって、
鈴木反応条件下、（ａ）（ｉ）パラジウム（０）触媒又は（ａ）（ｉｉ）銅触媒及び（ｂ）塩基の存在下で、式（Ａ）：

［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］で示される化合物を、
式（Ｂ）：

［式中、［Ｍ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロホウ酸塩である］で示される化合物と接触させて、式（０）の化合物を生成することを含む、方法。
本明細書において上記に記載されたとおりの本発明。