JP2017531677A - 新規な、nik阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫において、再発性転座t(11;18)(q21;q21)によって作られたAPI2−MALT1融合癌タンパク質が、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)のアルギニン325位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。NIKの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解(TRAF結合領域の欠損による)に抵抗するC末端NIKフラグメントが生じる。この切断されたNIKの存在は、構成的な非古典的NF−κBシグナル伝達、強化されたB細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、NIK粗害剤は、難治性のt(11;18)陽性MALTリンパ腫に対する新しい治療法となるであろう(Rosebeck et al.Science 2011,331,468−472)。
の新規な化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、[式中、
R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet2基を形成し;但し
Het2は、それぞれ任意選択で、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基からなる群から選択されるヘテロシクリルであるか、またはHet2は、任意選択で1つのC1〜4アルキル基で置換された2−オキソ−3−ピロリジニルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−NR5aR5b、−OC1〜4アルキルおよびHet3の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;但し
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
Het3は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基からなる群から選択されるヘテロシクリルであり;
R6は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され;但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R8は、水素原子、−SO2C1〜6アルキル、Het4、R9、任意選択で(i)Ar1および(ii)Het5の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに、
(iii)フッ素原子、
(iv)−NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)R8d、
(vi)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(vii)−NR8cC(=O)OR8e、
(viii)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(ix)−NR8cS(=O)2R8d、
(x)−OR8f、
(xi)−OC(=O)NR8aR8b、
(xii)−C(=O)NR8aR8b、
(xiii)−S(O)2R8d、および
(xiv)−S(O)2NR8aR8b
の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OH、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、任意選択で、−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され;
R8eは、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R9は、任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル基、
1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基;
ならびに1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基であり;
Ar1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され;
Het4は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子およびハロゲン原子から選択され;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子から選択され;
R5は、水素原子の群から選択され;
R6は、水素原子の群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され;但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R8は、水素原子、−SO2C1〜6アルキル、Het4、R9、任意選択で(i)Ar1および(ii)Het5の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
R9は、任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル基、
1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、
ならびに1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基であり;
Ar1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され;
Het4は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子の群から選択され;
R6は、水素原子の群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され;但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R8は、水素原子、−SO2C1〜6アルキル、Het4、R9、任意選択で(i)Ar1および(ii)Het5の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
R9は、任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル基、
1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、
ならびに1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基であり;
Ar1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され;
Het4は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子であり;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され、但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子から選択され;
R8は、水素原子、Het4、任意選択で1つ以上のHet5置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het4は、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子であり;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され;但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子から選択され、
R8は、水素原子、Het4、任意選択で1つ以上のHet5置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het4は、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
(a)R1は、C1〜4アルキル基の群から選択され、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれ任意選択で、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する;
(b)R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択される;
(c)R4aは、水素原子の群から選択される;
(d)R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される;
(e)R5は、水素原子の群から選択される;
(f)R6は、水素原子の群から選択される;
(g)R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択される;
(h)R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子から選択される;
(i)R8は、水素原子、Het4、任意選択で1つ以上のHet5置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに、1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される;
(j)R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
(k)Het4は、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
(l)Het5は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
R1は、C1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、チアゾリル基であり;
R3は、水素原子であり;
R4aは、水素原子であり;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R8は、水素原子、Het4、C1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、C1〜6アルキル基であり;
Het4は、それぞれ窒素原子が1つのC1〜4アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
(a)R1は、C1〜4アルキル基の群から選択される;
(b)R2は、C1〜4アルキル基、およびHet1の群から選択される;
(c)Het1は、チアゾリル基である;
(d)R3は、水素原子である;
(e)R4aは、水素原子である;
(f)R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される;
(g)R5は、水素原子である;
(h)R6は、水素原子である;
(i)R7は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される;
(j)R8は、水素原子、Het4、C1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される;
(k)R8fは、C1〜6アルキル基である;
(l)Het4は、それぞれ窒素原子が1つのC1〜4アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet2基を形成する。
R1は、C1〜4アルキル基であり;
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基である。
R1は、C1〜4アルキル基であり;
R2は、C1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基であり;
R2は、C1〜4アルキル基である。
R1は、C1〜4アルキル基であり;
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびチアゾリルの群から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基であり;
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。
(iii)フッ素原子、
(iv)−NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)R8d、
(vi)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(vii)−NR8cC(=O)OR8e、
(viii)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(ix)−NR8cS(=O)2R8d、
(x)−OR8f、
(xi)−OC(=O)NR8aR8b、
(xii)−C(=O)NR8aR8b、
(xiii)−S(O)2R8d、および
(xiv)−S(O)2NR8aR8b
の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ水素原子およびC1〜6アルキル基の群から独立に選択される。
(iii)フッ素原子、
(iv)−NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)R8d、
(vi)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(vii)−NR8cC(=O)OR8e、
(viii)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(ix)−NR8cS(=O)2R8d、
(x)−OR8f、
(xi)−OC(=O)NR8aR8b、
(xii)−C(=O)NR8aR8b、
(xiii)−S(O)2R8d、および
(xiv)−S(O)2NR8aR8b
の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択される。
の群から選択される。
の群から選択される。
式(I)の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであって、決して本発明を限定することを意図したものではない。
本発明の化合物は、NF−κB誘導キナーゼ(NIK−MAP3K14としても知られる)。本発明の化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常(肥満および糖尿病など)、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、悪性血液疾患または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、T細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、特定の実施形態においては、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
− 白金配位化合物、例えば、アミフォスチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンと任意選択により併用されるシスプラチン;
− タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子(AbraxaneTM)またはドセタキセル;
− カンプトテシン化合物などのトポイソメラーザI阻害薬、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
− 抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーザII阻害薬、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
− 抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビンオレルビン;
− 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
− ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル;
− 抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドクシル、イダルビシン、ミトキサントローン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
− IGF−1受容体を標的にする分子、例えばピクロポドフィリン;
− テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
− グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
− 抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
− エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデクス(faslodex)、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
− エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
− レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテインなどの分化誘導薬;
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
− 抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム;
− 抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
− 代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
− Bcl−2阻害剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤;
− ツブリン−結合剤、例えばコンブレスタチン、コルチシンまたはノコダゾール;
− キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えばナトリウムブチレート、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、クイジノスタット、トリコスタンチンA、ボリノスタット;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
− ヨンデリス;
− テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
− マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
− 組替えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
− MAPK阻害剤;
− レチノイド、例えばアレトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
− 三酸化砒素;
− アスパラギナーゼ;
− ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、メガストロールアセテート、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
− ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
− サリドマイド、レナリドマイド;
− メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
− BH3模倣体、例えばABT−737;
− MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
− コロニー−刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン;
− ステロイドシトクロームP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17、20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
1治療コースで、体表面積の1平方メール当たり2〜30Mg(mg/m2)の投与量で、具体的には、ビンブラスチンでは約3〜12mg/m2の投与量で、ビンクリスチンでは約1〜2mg/m2の投与量で、またビノレルビンでは約10〜30Mg/m2の投与量で、投与されることが有利である。
は、
の混合物である。
実施例A1
a)中間体1の調製
アルゴンガス雰囲気下、−78℃で、攪拌した(メチルジフェニルシリル)アセチレン(2.0ml、9.08mmol)の無水THF(40ml)溶液を、−70℃未満の温度を維持しながら、n−ブチルリチウム(6.25ml、10.0mmol)の1.6Mヘキサン溶液で処理した。1時間後、混合物をアセトン−d6(0.79ml、10.91mmol)で処理し、得られた混合物を0℃で1.5時間攪拌した。水の添加により混合物をクエンチングした後、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜3:7)で溶出して、無色の油として所期の生成物(2.51g、96%)を得た。
a)中間体2の調製
周囲温度で、撹拌したヨード(0.21g、1.66mmol)、ピラゾール−d4(0.20g、2.77mmol)およびMeCN(3.0ml)の混合物を、硝酸セリウムアンモニウム(0.91g、1.66mmol)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を5%重亜硫酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとペンタンとの混合物(体積で0:1〜7:3)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.26g、47%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.12min,m/z[M+H]+=197.
窒素雰囲気下、0℃で、攪拌した中間体2(0.26g、1.32mmol)のDMF(3.0ml)溶液を水素化ナトリウム(0.06g、1.58mmol、鉱油中60%)で処理した。15分後、混合物を2−(トリメチルシリル)エポキシメチルクロリド(0.26ml、1.45mmol)で処理した後、得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。この混合物をEtOAcと塩水の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ペンタンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜4:1)で溶出して、黄色の油として所期の生成物(0.29g、91%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=4.09min,m/z[M+H]+=327.
a)中間体4a、4bおよび4cの調製
アルゴンガス雰囲気下、周囲温度で、脱ガスした中間体10(50.0g、161mmol)の無水THF(400ml)溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム(121ml、242mmol)の2.0M THF溶液の滴下により処理した。1時間の攪拌後、2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(50.9g、322mmol)を滴下しながら添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物を希釈した後、水とEtOAcの間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとペンタンとの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して、無色の油として4a(57.6g、100%、2種の位置異性体の混合物)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcと石油エーテルとの混合物(b.p.40〜60℃)(体積で1:100〜1:10)で溶出して、位置異性体4bおよび4c(中間体4bおよび4cについて想定されるSEM基の位置化学)を異性体混合物4aから単離した。
a)中間体6の調製
3−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.50g、2.40mmol)、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.53ml、3.00mmol)およびDIPEA(1.3ml、7.21mmol)のDCM(10ml)中の混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。混合物をDCMと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄した後、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮することにより、淡褐色の油として所期の生成物(0.81g、100%、2種の位置異性体の混合物)を得た。
LCMS(方法D):Rt=4.21および4.32min,m/z[M+H]+=339.
脱ガスした中間体51(0.50g、1.43mmol)、中間体6(0.65g、1.93mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.12g、0.14mmol)および炭酸カリウム(0.39g、2.86mmol)のDMF(5.5ml)および水(1.4ml)懸濁液を50℃で3.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で19:1〜7:3)で溶出して、淡褐色の油として所期の生成物(0.18g、28%、2種の位置異性体の混合物)を得た。
LCMS(方法D):Rt=4.53および4.61min,m/z[M+H]+=434/436.
a)中間体16の調製
周囲温度で、攪拌した5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール(2.5g、11.7mmol)のDCF(30ml)溶液を水酸化カリウム(2.5g、44.6mmol)で処理した。10分後、ヨウ素(4.45g、17.5mmol)を添加した後、得られた混合物を18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を5%二亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(1.88g、47%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.94min,m/z[M−H]−=338/340.
攪拌した中間体16(2.1g、6.18mmol)、Cs2CO3(8.05g、24.7mmol)、4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.31g、15.43mmol)およびDMF(50ml)の混合物を90℃で16時間加熱した。4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.39g、5.0mmol)およびCs2CO3(2.93g、9.0mmol)の第2アリコートを添加し、得られた混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜1:1)で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、DCMで溶出して、白色の固体として所期の生成物(0.89g、27%)を得た。
周囲温度で、攪拌した中間体17(0.89g、1.69mmol)のDCM(20ml)溶液をTFA(1.5ml、19.6mmol)で処理し、得られた混合物を2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、淡褐色の油として所期の生成物(0.67g、94%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.42min,m/z[M+H]+=423/425.
窒素雰囲気下、周囲温度で、攪拌した中間体18(0.67g、1.59mmol)のMeOH(7.0ml)および酢酸(7.0ml)の混合物中の溶液を(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.59g、3.38mmol)で処理した。10分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.50g、7.96mmol)で混合物を処理し、得られた混合物を55℃で18時間攪拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を1.0M水酸化ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、MeOH中の2.0Mアンモニウム溶液およびDCMとの混合物(体積で0:1〜1:4)で溶出して、黄色の油として所期の生成物(0.61g、58%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.60min,m/z[M+H]+=463/465.
脱ガスした中間体19(0.61g、0.93mmol)、中間体4bまたは4c(0.40g、1.12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.08g、0.10mmol)およびCs2CO3(0.90g、2.76mmol)の1,4−ジオキサン(8.0ml)および水(2.0ml)懸濁液を85℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMとMeOH(体積で1:0〜9:1)との混合物で溶出した。逆相分取HPLCによりさらに精製し、MeCNと、0.1%ギ酸を含有する水との混合物(体積で1:19〜49:1)で溶出して、淡黄色の固体として所期の生成物(0.09g、16%;想定されるSEM基の位置化学)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.11min,m/z[M+H]+=567/569/571.
周囲温度で、脱ガスした中間体20(0.13g、0.23mmol)、中間体1(0.49g、1.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.26g、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(0.02g、0.11mmol)、トリエチルアミン(1.11ml、7.96mmol)およびMeCN(8.0ml)の混合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0MTHF(1.6ml、1.6mmol)溶液で処理した後、得られた混合物をマイクロ波照射により100℃で1.5時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜1:0)で溶出して、茶色の油として所期の生成物(0.03g、20%;想定されるSEM基の位置化学)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.88min,m/z[M+H]+=577/579.
a)中間体28の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、攪拌した5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール(1.0g、4.67mmol)、粉末状KOH(0.52g、9.34mmol)およびトルエン(40ml)の混合物を4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.31g、4.67mmol)で処理し、得られた混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMとシクロヘキサンとの混合物(体積で3:7〜1:0)で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、DCMとシクロヘキサンとの混合物(体積で1:1〜4:1)で溶出して、白色の固体として所期の生成物(0.65g、31%)を得た。
周囲温度で、攪拌した中間体28(0.57g、1.45mmol)のDCM(10ml)溶液をTFA(5.0ml、65mmol)で処理し、得られた混合物を10分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムで精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、淡褐色の固体として所期の生成物(0.53g、99%)を得た。
周囲温度で、攪拌した中間体29(0.89g、3.0mmol)、37%水性ホルムアルデヒド(2.23ml、30mmol)、酢酸(0.01ml、0.3mmol)およびDCM(30ml)の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.27g、6.0mmol)で処理し、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製し、2.0Mアンモニア・MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で0:1〜1:12)で溶出して、白色の固体として所期の生成物(0.42g、45%)を得た。
a)中間体31の調製
周囲温度で、攪拌した中間体66(3.92g、7.17mmol)のTHF(150ml)溶液を1.0M TBAF・THF(35.9ml、35.9mmol)溶液で処理し、得られた混合物を50℃で3時間加熱した。1.0M TBAF・THF(18.0ml、18.0mmol)溶液の第2アリコートを添加し、得られた混合物を60℃で78時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル(b.p.40〜60℃)とEtOAcとの混合物(体積で1:0〜3:2)で溶出して、所期の生成物(2.03g、72%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.18min,m/z[M+H]+=392/394.
a)中間体32の調製
中間体16(29.4g、86.7mmol)、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(16.5g、86.7mmol)、NaOH(6.8g、152mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.64g、8.67mmol)および無水DCM(52ml)の混合物を0℃で1時間、続いて周囲温度で2時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。EtOAcと石油エーテル(体積で1:1)との混合物からの結晶化により残渣を精製して、白色の固体として所期の生成物(20g、47%)を得た。
脱ガスした中間体32(2.50g、5.06mmol)、中間体4bまたは4c(1.99g、5.57mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.42g、0.51mmol)および炭酸セシウム(4.95g、15.2mmol)の1,4−ジオキサン(35ml)・水(7.0ml)懸濁液を80℃で24時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却させた後、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄した後、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜4:1)で溶出して、黄色の油として所期の生成物(2.14g、71%、想定されるSEM基の位置化学)を得た。
周囲温度で、攪拌した中間体33(2.1g、3.51mmol)のTHF(15ml)溶液をナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、8.0ml、35.0mmol)で処理し、得られた混合物を30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜3:2)で溶出して、紫色の固体として所期の生成物(0.78g、50%、想定されるSEM基の位置化学)を得た。
攪拌した中間体34(0.78g、1.75mmol)、3−ヨード−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.42ml、2.45mmol)およびCs2CO3(1.14g、3.50mmol)のDMF(5.0ml)中の混合物を110℃で18時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜3:2)で溶出して、ベージュ色のフォームとして所期の生成物(0.74g、71%、想定されるSEM基の位置化学)を得た。
LCMS(方法B):Rt=4.94min,m/z[M+H]+=599/601/603.
周囲温度で、攪拌した中間体35(0.74g、1.24mmol)のDCM(14ml)溶液をTFA(1.42ml、18.6mmol)で処理した。30分後、TFA(1.42ml、18.6mmol)の第2アリコートを添加し、得られた混合物を2時間攪拌した。この混合物をDCMで希釈した後、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、茶色の固体として所期の生成物(0.46g、100%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.12min,m/z[M+H]+=369/371/373.
0℃で、攪拌した中間体36(0.22g、0.58mmol)、37%水性ホルムアルデヒド(0.08ml、1.16mmol)、酢酸ナトリウム(0.09g、0.16mmol)、MeOH(5.0ml)およびDCE(3.0ml)の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.25g、1.16mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した後、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、ピンク色の固体として所期の生成物(0.20g、90%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.02min,m/z[M+H]+=383/385/387.
a)中間体46の調製
攪拌した中間体31(0.30g、0.77mmol)、K2CO3(0.21g、1.53mmol)、ヨードエタン(0.07ml、0.84mmol)およびDMF(4.0ml)の混合物を100℃で19時間加熱した。ヨードエタン(0.07ml、0.84mmol)の第2アリコートを添加し、得られた混合物を100℃で6.5時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜7:3)で溶出して、所期の生成物(0.25g、76%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.69min,m/z[M+H]+=420/422.
a)中間体93aおよび93bの調製
周囲温度で、3−アミノ−4−ブロモ−1H−ピラゾール(1.00g、6.17mmol)およびDMAP(0.15g、1.23mmol)のTHF(17ml)溶液を二炭酸ジ−tert−ブチル(1.48g、6.79mmol)で処理し、得られた混合物を2時間攪拌した。この混合物をDCMと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で4:1〜2:3)で溶出して、位置異性体の混合物(93a、1.0g、63%および93b、0.55g、33%、想定されるBoc基の位置化学)として所期の生成物を得た。
LCMS(方法D):Rt=2.74min,m/z[M+H−tert−ブチル]+=206/208.
LCMS(方法D):Rt=2.76min,m/z[M+H−Boc]+=162/164.
脱ガスした中間体93a(0.25g、0.95mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.30g、1.19mmol)、酢酸カリウム(0.28g、2.86mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.70g、0.01mmol)のDMF(9.5ml)懸濁液を70℃で3.5時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、DCMと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮することにより、茶色の油として所期の生成物(2.02g、100%、想定されるboc基の位置化学)を得た。
LCMS(方法A):Rt=2.94min,m/z[M+H]+=309.
a)中間体94の調製
攪拌した中間体34(2.0g、4.50mmol)、Cs2CO3(5.86g、17.9mmol)、4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.51g、8.98mmol)およびDMF(20ml)の混合物を90℃で18時間加熱した。4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.51g、8.98mmol)およびCs2CO3(2.93g、8.98mmol)の第2部分を添加し、得られた混合物を90℃で24時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、淡黄色の油として所期の生成物(2.80g、99%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=5.26min,m/z[M+H]+=627/629/631.
周囲温度で、攪拌した中間体94(2.80g、4.46mmol)のDCM(5.0ml)溶液をTFA(2.5ml、32.7mmol)で処理し、得られた混合物を20時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した後、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、白色の固体として所期の生成物(1.74g、98%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.27min,m/z[M+H]+=397/399/401.
周囲温度で、攪拌した中間体95(1.74g、4.39mmol)、37%水性ホルムアルデヒド(0.20g、6.57mmol)、酢酸ナトリウム(0.72g、8.78mmol)、DCM(20ml)およびMeOH(10ml)の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.40g、6.60mmol)で処理し、得られた混合物を20時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して、淡黄色の固体として所期の生成物(1.69g、94%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.26min,m/z[M+H]+=411/413/415.
a)中間体51の調製
0℃で、攪拌した5−ブロモ−3−ヨード−1H−インドール(7.88g、24.48mmol)のDMF(100ml)溶液を水素化ナトリウム(1.96g、49.0mmol、鉱油中60%)で処理した。30分後、この混合物をヨードエタン(3.94ml、49.0mmol)の第2アリコートで処理し、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をEtOAcと塩水の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜4:1)で溶出して、所期の生成物(7.38g、86%)を得た。
LCMS(方法D):Rt=4.34min,m/z[M+H]+=349/351.
脱ガスした中間体51(0.36g、1.03mmol)、中間体50(0.43g、1.39mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.08g、0.10mmol)および炭酸カリウム(0.28g、2.06mmol)のDMF(4.0ml)および水(1.0ml)懸濁液を50℃で5.5時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:0〜4:1)で溶出して、淡褐色の油として所期の生成物(0.06g、14%、想定されるboc基の位置化学)を得た。
LCMS(方法D):Rt=3.82min,m/z[M−(tert−ブチル)+H]+=405/407.
脱ガスした中間体52(0.06g、0.15mmol)、2−メチル−3−ブタイン−2−オール(0.10ml、1.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g、0.022mmol)、ヨウ化銅(I)(0.003g、0.015mmol)およびトリエチルアミン(0.14ml、1.02mmol)のMeCN(2.0ml)懸濁液を、マイクロ波照射により75℃で1.5時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:1〜0:1)で溶出して、所期の生成物(0.04g、64%、想定されるBoc基の位置化学)を得た。
LCMS(方法D):Rt=3.30min,m/z[M+H]+=409.
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量(例えば、ギ酸または酢酸)の値は、実験により得たものであり、異なる分析法を用いれば、変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、1H NMR積分により決定されたものであり、1H NMRの結果と共に報告されている。酸含有量が0.5当量未満の化合物は、遊離塩基とみなし得る。
a)化合物1の調製
中間体67(0.13g、0.24mmol)、1.0M TBAF・THF(1.18ml、1.18mmol)溶液および1,2−エチレンジアミン(0.08ml、1.17mmol)のTHF(10ml)中混合物を24時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと塩水の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、シクロヘキサンとEtOAcとの混合物(体積で1:1〜0:1)、続いてMeOHとEtOAcとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出した。C18カラムHPLCによりさらに精製し、MeCNと0.1%のアンモニアを含む水との混合物(体積で1:9〜19:1)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.017g、27%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.84(s,1H),11.29(s,1H),7.95(br.s,2H),7.76(d,J=0.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),5.35(s,1H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.15min,m/z[M+H]+=266.
a)化合物2の調製
中間体53(0.037g、0.091mmol)のMeCN(2.5ml)懸濁液を、マイクロ波照射により150℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMとMeOHとの混合物(体積で1:0〜9:1)で溶出して、淡黄色の固体として所期の生成物(0.013g、46%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.32−7.29(m,1H),7.29−7.25(m,2H),7.20(s,1H),5.67(d,J=2.2Hz,2H),4.15(q,J=7.3Hz,2H),1.64(s,6H),1.46(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.20min,m/z[M+H]+=309.
a)化合物29の調製
中間体37(0.20g、0.52mmol)、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.11ml、1.04mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12g、0.10mmol)、ヨウ化銅(I)(0.01g、0.05mmol)、トリエチルアミン(0.51ml、3.64mmol)およびMeCN(4.5ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムで精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出した後、C18カラムでのHPLCにより精製し、MeCNと0.1%のギ酸を含む水との混合物(1:9〜7:3)で溶出して、白色の固体として所期の生成物(0.03g、13%、存在するギ酸の0.9当量)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.19(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,0.9H),7.87(s,1H),7.64(d,J=6.9Hz,1H),7.60(d,J=10.9Hz,1H),5.43(s,1H),5.16−5.08(m,1H),3.78−3.72(m,2H),3.41−3.33(m,2H),2.35(s,3H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.62min,m/z[M+H]+=387/389.
a)化合物30の調製
アルゴンガス雰囲気下、周囲温度で、脱ガスした、中間体45(0.24g、0.56mmol)、中間体1(0.32g、1.11mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.13g、0.11mmol)、ヨウ化銅(0.01g、0.06mmol)、トリエチルアミン(0.54ml、3.89mmol)およびMeCN(3.0ml)の混合物を、1.0M TBAF・THF(0.28ml、0.28mmol)溶液で処理した。得られた混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ残渣を精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出した。逆相分取HPLCによりさらに精製し、アセトニトリルと0.1%のギ酸を含む水との混合物(体積で1:9〜3:1)で溶出して、所期の生成物(0.05g、17%、存在するギ酸の0.8当量)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.17(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,0.8H),7.90(s,1H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.56(d,J=10.9Hz,1H),5.41(s,1H),4.58−4.49(m,1H),2.91(dd,J=2.4,10.4Hz,1H),2.73(d,J=11.3Hz,1H),2.46−2.32(m,3H),2.24−2.13(m,1H),1.99−1.90(m,1H),1.84−1.63(m,3H),1.02(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.74min,m/z[M+H]+=435/437.
a)化合物31および32の調製
化合物30(0.04g、0.09mmol)を、以下の条件を有するキラル分取SFCにより精製した:カラム、Phenomenex Lux(登録商標)5u Cellulose−4、250×21.2mm、5μm;移動相、CO2(70%)、0.1%のジエタノールアミン(30%)を含むMeOH、100mL/分、120バール、40℃;検出器、UV240nm。これによって、オフホワイト色の固体としての化合物31(第1の溶出鏡像異性体)(0.01g、35%)と、オフホワイト色の固体としての化合物32(第2の溶出鏡像異性体)(0.01g、34%)とが得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.16(s,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J=6.9Hz,1H),7.55(d,J=11.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.57−4.48(m,1H),2.90(dd,J=3.1,10.7Hz,1H),2.70(d,J=11.1Hz,1H),2.47−2.36(m,3H),2.23−2.13(m,1H),1.98−1.90(m,1H),1.83−1.61(m,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.73min,m/z[M+H]+=435/437.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.17(s,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J=6.9Hz,1H),7.55(d,J=11.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.57−4.48(m,1H),2.90(dd,J=2.7,10.5Hz,1H),2.71(d,J=11.0Hz,1H),2.45−2.36(m,3H),2.20−2.15(m,1H),1.96−1.89(m,1H),1.82−1.62(m,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.73min,m/z[M+H]+=435/437.
LCMS
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析(LCMS)実験を行った。
方法A:ダイオードアレイ検出器を具備したWaters1525 LCシステムと連結した、Waters ZMD四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Sedex85蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。LCは、3ミクロンの30×4.6mmC18Lunaカラムを用い、2mL/分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の0.5分間を0.1%ギ酸含有水(溶媒A)95%と、0.1%ギ酸含有MeCN(溶媒B)5%とし、その後の4分間は5%溶媒Aおよび95%溶媒Bへの勾配とした。さらに1分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
本明細書のNMR実験は、周囲温度において400MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するVarian Unity Inovaスペクトロメータを用いて行った。化学シフト(δ)を、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)より低磁場側の百万分率(ppm)で報告する。CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(メタノール−d)またはDMSO−d6(重水素化DMSO)、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:7.75(s,2H),7.34−7.28(m,2H),7.10(s,1H),6.08(br.s,1H),4.18(q,J=7.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.64(s,6H),1.48(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.89min,m/z[M+H]+=308.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:12.25(s,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.31(s,2H),7.29(s,1H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),1.64(s,6H),1.49(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.52min,m/z[M+H]+=362.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.86(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J=1.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.18(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),5.36(s,1H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),3.87−3.80(m,1H),3.68−3.61(m,2H),3.50−3.45(m,1H),2.81−2.67(m,1H),1.96−1.86(m,1H),1.68−1.58(m,1H),1.49(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.57min,m/z[M+H]+=350.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.84(s,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.75(d,J=1.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.17(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.62(dd,J=6.2,7.7Hz,2H),4.47(d,J=7.2Hz,2H),4.38(t,J=6.2Hz,2H),3.50−3.39(m,1H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.31min,m/z[M+H]+=336.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.84(s,1H),8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.32(t,J=5.2Hz,2H),3.66(t,J=5.3Hz,2H),3.21(s,3H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.60min,m/z[M+H]+=324.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.82(s,1H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J=2.4Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.81−4.70(m,1H),1.45(s,6H),1.43(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS(方法E):Rt=4.08min,m/z[M+H]+=308.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.83(s,1H),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.16(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),1.47(s,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.93min,m/z[M+H]+=294.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.83(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=1.0Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.13(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.66(s,1H),4.05(s,2H),1.47(s,6H),1.10(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.45min,m/z[M+H]+=338.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.83(s,1H),8.06(br.s,1H),7.80(br.s,1H),7.75(d,J=1.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.15(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.90(t,J=5.3Hz,1H),4.20(t,J=5.4Hz,2H),3.72(q,J=5.5Hz,2H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.07min,m/z[M+H]+=310.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.83(s,1H),8.07(br.s,1H),7.78(br.s,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.17(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),5.34(s,1H),3.78(s,3H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.65min,m/z[M+H]+=280.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.80(s,1H),11.32(d,J=1.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.76(d,J=3.5Hz,1H),7.65(d,J=3.3Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.13(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),6.89(s,1H),1.88(s,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.22min,m/z[M+H]+=335.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:12.80(br.s,1H),11.26(d,J=1.5Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.81(br.s,1H),7.76(s,1H),7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),5.20(s,1H),1.96−1.84(m,4H),1.79−1.62(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=3.62min,m/z[M+H]+=292.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.14(s,1H),7.66−7.58(m,3H),5.40(s,1H),4.44−4.35(m,1H),3.06(d,J=11.6Hz,2H),2.47−2.39(m,3H),1.89−1.87(m,2H),1.60−1.51(m,1H),1.35−1.26(m,1H),0.48−0.42(m,2H),0.35−0.29(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.80min,m/z[M+H]+=447/449.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.18(s,1H),7.54(d,J=7.1Hz,1H),7.46(d,J=10.9Hz,1H),6.51(s,1H),5.43(s,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),1.47(s,6H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.87min,m/z[M+H]+=314.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.16(s,1H),8.22(s,1H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.45(d,J=10.7Hz,1H),5.30(s,1H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),3.24(t,J=5.9Hz,2H),3.21(s,3H),2.00−1.91(m,2H),1.50(s,3H),1.16−1.08(m,1H),0.59−0.53(m,1H),0.46−0.36(m,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.54min,m/z[M+H]+=416/418.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.17(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J=7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.45(d,J=10.8Hz,1H),5.41(s,1H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),3.24(t,J=6.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.00−1.91(m,2H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=4.23min,m/z[M+H]+=390/392.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.15(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.62−7.57(m,2H),5.29(s,1H),4.39−4.30(m,1H),2.88(d,J=11.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.18−2.09(m,2H),2.02−1.89(m,4H),1.50(s,3H),1.16−1.08(m,1H),0.59−0.52(m,1H),0.47−0.35(m,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.89min,m/z[M+H]+=441/443.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.16(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.64−7.58(m,2H),5.42(s,1H),4.40−4.29(m,1H),2.88(d,J=11.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.18−2.05(m,2H),2.02−1.87(m,4H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.64min,m/z[M+H]+=415/417.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.16(s,1H),8.21(s,1H),7.65−7.62(m,2H),7.47(d,J=10.7Hz,1H),5.30(s,1H),4.61(t,J=4.9Hz,1H),4.23(t,J=6.8Hz,2H),3.37(q,J=5.7Hz,2H),1.92−1.83(m,2H),1.50(s,3H),1.16−1.08(m,1H),0.59−0.53(m,1H),0.47−0.35(m,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.78min,m/z[M+H]+=402/404.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.16(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J=7.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J=10.7Hz,1H),5.42(s,1H),4.62(t,J=4.6Hz,1H),4.23(t,J=6.9Hz,2H),3.42−3.35(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.48min,m/z[M+H]+=376/378.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:7.94(s,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.21(d,J=1.3Hz,1H),4.62(q,J=7.3Hz,2H),1.57(s,6H),1.47(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.88min,m/z[M+H]+=362/364.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:7.95(s,1H),7.66(d,J=6.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.22(d,J=10.3Hz,1H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),1.57(s,6H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.31min,m/z[M+H]+=346/348.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:7.94(s,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J=1.4,5.7Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.57(s,6H),1.46(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.64min,m/z[M+H]+=364/366.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:7.90(s,2H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.44(s,1H),6.90(dd,J=1.1,13.3Hz,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),1.56(s,6H),1.44(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.13min,m/z[M+H]+=312.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.00(s,1H),7.90(br.s,2H),7.58(s,1H),7.56(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),1.58(s,6H),1.42(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=4.61min,m/z[M+H]+=362.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:8.05(d,J=1.5Hz,1H),7.98−7.85(m,2H),7.60(s,2H),4.57(q,J=7.2Hz,2H),1.58(s,6H),1.52(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.85min,m/z[M+H]+=319.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:d 13.22(s,1H),9.51(s,1H),8.26(s,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.72(d,J=6.9Hz,1H),7.68(d,J=3.3Hz,1H),7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.00(s,1H),4.77−4.67(m,1H),3.62(d,J=12.1Hz,2H),3.22−3.12(m,2H),2.88(s,3H),2.29−2.17(m,4H),1.90(s,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.68min,m/z[M+H]+=484/486.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.23(s,1H),9.51(br.s,1H),8.26(s,1H),7.73(d,J=6.6Hz,1H),7.69−7.62(m,2H),6.48(s,1H),6.35(d,J=0.9Hz,1H),4.76−4.67(m,1H),3.63−3.57(m,1H),2.86(s,3H),2.41(d,J=0.8Hz,3H),2.28−2.23(m,4H),1.81(s,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.77min,m/z[M+H]+=482/484.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.23(s,1H),9.54(s,1H),8.26(s,1H),7.73(d,J=6.8Hz,1H),7.71−7.64(m,2H),6.68(s,1H),4.77−4.68(m,1H),3.62(d,J=11.5Hz,2H),3.19(br.s,2H),2.88(s,3H),2.62(s,3H),2.28−2.20(m,4H),1.85(s,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.58min,m/z[M+H]+=483/485.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.18(br.s,1H),8.20(s,1.5H),7.69(s,1H),7.66−7.64(m,1H),7.63−7.59(m,1H),5.29(br.s,1H),4.42−4.32(m,1H),2.95−2.87(m,2H),2.25(s,3H),2.21−2.12(m,2H),2.03−1.88(m,8H),1.77−1.66(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.93min,m/z[M+H]+=441/443.
LCMS(方法E):Rt=2.50min,m/z[M+H]+=479/481
生物学的アッセイA
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性の阻害
アッセイ緩衝液は、1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)でコーティングされ、非特異的なタンパク質の結合を防ぐよう牛血清アルブミンでブロックされた、384ウェルMesoscale高結合プレート中で行った。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。インキュベーションは、化合物(コントロールおよびブランクのウェルでは1%DMSO)、25μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および10nM NIK/MAP3K14置換酵素から構成され、緩ブランクのウェルには緩衝液を入れた。インキュベーションは、25℃で1時間行い、その後、洗浄し、ウサギanti−phospho−MBPおよびanti−rabbit Ig Sulfotag抗体で順次インキュベーションを行い、結合したSulfotagをMesoscale Discoveryで読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性の阻害(AlphaScreen(登録商標))
AlphaScreen(登録商標)(αスクリーン)フォーマット(Perkin Elmer)を使用して、NIK/MAP3K14の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。アッセイ緩衝液は、1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、384ウェルAlphaplates(Perkin Elmer)中で行った。インキュベーションは、化合物、25マイクロMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および0.2nM NIK/MAP3K14から構成された。インキュベーションは、GST−タグ付きNIK/MAP3K14酵素の添加により開始させ、25℃で1時間行ない、anti−phospho−IKK Ser176/180抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインA受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer)を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
L363細胞中のP−IKKαに対する化合物の効果
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。GlutaMaxおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、ヒトL363細胞(ATCC)を培養した細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、型通りの方法で1ml当たり0.2x106細胞〜1ml当たり1x106細胞の密度に維持した。細胞は週に2回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、ウェル当たり75μlの体積の培養液および25μlの1μg/ml濃度組み換えヒトB−細胞活性化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)の1ml当たり2x106個の割合で、96ウェルプレート(Nunc 167008)に播いた。播いた細胞を、37℃、加湿した5%CO2雰囲気で24時間インキュベートした。薬剤および/または溶媒(20μl)を加えて最終体積を120μlにした。2時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、30μlの5x溶解緩衝液を加え、続いてプレート振盪機により4℃で10分間振盪することにより細胞の溶解を行った。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を4℃で20分間、800xgで遠心分離し、P−IKKα値について、anti−rabbit抗体コーティングMesoscaleプレート中で行ったサンドイッチ方式免疫アッセイにより溶解液を評価した。実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、8点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して化合物を試験した。各試験で、コントロール(MG132およびBAFFを含むが、試験用薬剤は含まない)およびブランクのインキュベーション(MG132、BAFFおよび10μM ADS125117を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度)も並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランクのインキュベーション値を減じた。IC50を決定するために、コントロールのP−IKKα値の%阻害対Log10化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
LP−1、L−363およびJJN−3細胞に対する抗増殖活性の決定
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のDMSO濃度は0.3%(体積/体積)であった。CellTiter−Glo細胞生存率アッセイキット(Promega)を使用して生存率を評価した。2mM L−グルタミンおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、LP−1、L−363およびJJN−3細胞(DSMZ)を培養した。細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、型通りの方法で懸濁細胞として維持した。細胞は週に2回、0.2x106/mlの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理96ウェルプレート(Perkin Elmer)中に細胞を播いた。播種に用いた密度は、全体積75μlの培養液中へ、ウェル当たり2,000〜6,000細胞の範囲であった。24時間後、薬剤および/または溶媒(25μl)を加えて最終体積を100μlにした。72時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約10分間室温と平衡化させ、各ウェルに100μlのCellTiter−Glo reagentを加えてカバー(Perkin Elmer Topseal)をし、プレート振盪機で10分間振盪した。HTS Topcount(Perkin Elmer)実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は9点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して試験した。各実験でコントロール(薬剤不含)およびブランクインキュベーション(化合物の添加時に読み取られる細胞を含有)を並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランク値を減じた。各試料について細胞成長の平均値(相対的な光の単位で)は、コントロールの細胞成長の平均値に対する百分率で表した。
これらの例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩、もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 全量を200mgに
水性懸濁液を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールを含有し、水を加えて1mlとなるように調製する。
非経腸組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 全量を100gに
Claims (15)
- 式(I)
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、[式中、
R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet2基を形成し;但し
Het2は、それぞれ任意選択で、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基からなる群から選択されるヘテロシクリルであるか、またはHet2は、任意選択で1つのC1〜4アルキル基で置換された2−オキソ−3−ピロリジニルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−NR5aR5b、−OC1〜4アルキルおよびHet3の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;但し
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
Het3は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基からなる群から選択されるヘテロシクリルであり;
R6は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され;但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R8は、水素原子、−SO2C1〜6アルキル、Het4、R9、任意選択で(i)Ar1および(ii)Het5の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに、
(iii)フッ素原子、
(iv)−NR8aR8b、
(v)−NR8cC(=O)R8d、
(vi)−NR8cC(=O)NR8aR8b、
(vii)−NR8cC(=O)OR8e、
(viii)−NR8cS(=O)2NR8aR8b、
(ix)−NR8cS(=O)2R8d、
(x)−OR8f、
(xi)−OC(=O)NR8aR8b、
(xii)−C(=O)NR8aR8b、
(xiii)−S(O)2R8d、および
(xiv)−S(O)2NR8aR8b
の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OH、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、任意選択で、−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され;
R8eは、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
但し、R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R9は、任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル基、
1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基;
ならびに1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基であり;
Ar1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され;
Het4は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、およびC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である]、
あるいは薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物。 - R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子およびハロゲン原子から選択され;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子から選択され;
R5は、水素原子の群から選択され;
R6は、水素原子の群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され;但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R8は、水素原子、−SO2C1〜6アルキル、Het4、R9、任意選択で(i)Ar1および(ii)Het5の群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
R9は、任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル基、
1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、
ならびに1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基であり;
Ar1は、それぞれ任意選択で、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、および1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜4アルキルから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択され;
Het4は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、それぞれ任意選択で、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、それぞれ任意選択で、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子であり;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および−NR7aR7bの群から選択され、但し
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に水素原子から選択され;
R8は、水素原子、Het4、任意選択で1つ以上のHet5置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het4は、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het5は、テトラヒドロフラニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、C1〜4アルキル基、およびHet1の群から選択され;
Het1は、チアゾリル基であり;
R3は、水素原子であり;
R4aは、水素原子であり;
R4bは、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択され;
R8は、水素原子、Het4、C1〜6アルキル基、および1つ以上の−OR8f置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R8fは、C1〜4アルキル基であり;
Het4は、それぞれ窒素原子が1つのC1〜4アルキル基で置換された、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である
請求項1に記載の化合物。 - R1は、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択される
請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基またはHet2基を形成する
請求項1に記載の化合物。 - R8は、水素原子、Het4、R9、任意選択で1つのHet5で置換されたC1〜6アルキル基、およびフッ素原子、−NR8aR8b、および−OR8fの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
但し、R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ水素原子およびC1〜6アルキル基の群から独立に選択される
請求項1に記載の化合物。 - R3は、水素原子であり;R4aは、水素原子であり;R5は、水素原子であり;R6は、水素原子である
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - R7は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および−NH2の群から選択される
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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