KR20200135439A - 병용 요법 - Google Patents

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KR20200135439A
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다니엘 피. 골드
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메이 파마, 아이엔씨.
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Abstract

본원에는 병용 요법을 이용하여 암과 같은 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 상기 방법은 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 억제제의 유효량 및 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

병용 요법
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2018년 3월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/646,314호를 우선권주장하며, 이 출원은 본원의 개시내용에서 참조로 포함된다.
분야
본원에는 암을 포함한 증식성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 병용 요법을 이용하여 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 그러한 방법은 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 억제제의 유효량 및 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
발명의 배경
포스포이노시티드-3-키나제(PI3K)는 정상 조직 생리학에서 다양한 역할을 하는데, p110α는 암 성장에서, p110β는 인테그린 αΠβ3에 의하여 매개된 혈전 형성에서 그리고 p110γ는 염증, 류마티스 관절염 및 기타 만성 염증 상태에서 특정한 역할을 갖는다. PI3K의 억제제는 암을 포함한 각종 증식성 질환의 치료에서 치료적 가능성을 갖는다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제는 B 세포 항원 수용체(SCR) 신호에서 매우 뚜렷한 역할을 갖는 키나제의 Tec 패밀리의 구성원인 브루톤 티로신 키나제(BTK)를 억제하는 약물의 부류이다.
암을 포함한 다양한 증식성 질환, 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환의 치료, 예방 및 관리에서 제2 약제와 병용하여 PI3K 억제제 및 BTK 억제제를 투여하기 위한 효과적인 투약 및 투약 섭생의 개발에 대한 지속적인 수요가 존재한다.
발명의 개요
본원에는, 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게
(i) 약 30 ㎎, 약 45 ㎎ 또는 약 60 ㎎의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; 및
(ii) 약 160 ㎎ 또는 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염
을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 1일 1회 투여하는 것인 방법이 개시되어 있다.
Figure pct00001
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서 각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 iii) Rf 및 Rg는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서 서로 인접하는 2개의 치환기 Q는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 임의로 형성한다.
일부 실시양태에서, R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -S(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이다.
일부 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이다.
일부 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 1, 2 또는 3개의 할로(들)로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이며, R5f 및 R5g는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XI)을 갖는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 또는 -S(O)2NRbRc이거나; 또는
서로 인접하는 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 2개는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (XI)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 I, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 II, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 III, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 IV, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 V, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 VI, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 VII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 VIII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 IX, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 X, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 치료되는 암은 혈액 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 B 세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 소림프구성 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 만성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 비호지킨 림프종이며, 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 재발성-불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL)이다. 일부 실시양태에서, 미만성 거대 B 세포 림프종은 활성화 B 세포(ABC DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(GCB DLBCL)의 것이다.
일부 실시양태에서, 약 30 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 45 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 160 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 160 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 동시적으로, 대략 동시적으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 동시에 또는 대략 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 이전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 이후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 정제 또는 캅셀제로서 제제화한다. 일부 실시양태에서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 정제 또는 캅셀제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과 함께 동시제제화된다.
본원에는, 하기 화합물 I, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00013
본원에는, 하기 화합물 II, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00014
본원에는, 하기 화합물 III, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00015
본원에는, 하기 화합물 IV, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00016
본원에는 하기 화합물 V, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00017
본원에는, 하기 화합물 VI, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00018
본원에는 하기 화합물 VII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00019
본원에는, 하기 화합물 VIII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00020
본원에는, 하기 화합물 IX, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00021
본원에는, 하기 화합물 X, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00022
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 I, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 II, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 III, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 IV, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 V, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 VI, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 VII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 VIII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 IX, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
본원에는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 X, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 마치 개개의 각각의 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것을 나타내는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 상세하게 설명된다. 본 발명의 특징 및 잇점의 더 나은 이해는 본 발명의 원리를 사용하는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명 및 첨부하는 도면을 참조하여 얻을 것이다.
도 1은 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 DB 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 2는 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 DOHH-2 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 3은 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 HT 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 4는 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 NU-DHL-1 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 5는 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 OCI-Ly19 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 6은 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 OCI-Ly3 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 7은 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 파이퍼(Pfeiffer) 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 8은 ATPLite 검정에서 측정되는 바와 같이 SU-DHL-10 세포에서 화합물 I의 성장 억제율(%) 대 농도를 도시한다.
도 9는 테스트한 세포주에서 화합물 I에 대한 성장 억제(GI50)를 도시한다.
도 10은 테스트한 세포주에서 화합물 I에 대한 성장 억제율(%)을 도시한다.
본원에는 i) PI3K 억제제; 및 ii) BTK 억제제를 포함하는 약학적 조성물이 기재되어 있다. 일부 사례에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 암과 같은 질환 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본원에는 i) PI3K 억제제 및 ii) BTK 억제제와 병용하여 암과 같은 질환 및 질병의 치료 방법이 기재되어 있다.
본원에 명시된 개시내용의 이해를 돕기 위하여, 다수의 용어가 하기에 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험 절차는 당업계에서 널리 공지되어 있으며, 통상적으로 사용된다. 달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 통상의 지식을 갖는 자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
정의
용어 "대상체"는 영장류(예, 사람), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들면 포유동물 대상체, 예컨대 사람 대상체, 한 실시양태에서 사람을 지칭하기 위하여 본원에서 번갈아 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병, 질환 또는 병태 또는, 질병, 질환 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상을 경감 또는 폐지하는 것; 또는 질병, 질환 또는 병태 그 자체의 원인(들)을 경감 또는 박멸시키는 것을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질병, 질환 또는 병태 및/또는 그의 수반되는 증상의 개시를 지연 및/또는 배제시키거나; 대상체가 질병, 질환 또는 병태를 얻는 것을 막거나; 또는 대상체가 질병, 질환 또는 병태를 얻을 위험을 감소시키는 방법을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 투여시 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도로 경감시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 또한 연구원, 수의학자, 의학 박사 또는 임상의에 의하여 추구되는 생물학적 분자(예, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의약적 반응을 규명하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적 허용 가능한 담체", "약학적 허용 가능한 부형제", "생리학상 허용 가능한 담체" 및 "생리학상 허용 가능한 부형제"는 약학적 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 약학적 제제의 기타 성분과의 적합성 면에서 "약학적 허용 가능하며", 지나친 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉에 사용하기에 적절하며, 타당한 이득/위험비로 적합하다. 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 수치를 측정 또는 결정하는 방법에 부분적으로 의존하여 당업계의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 측정시 특정한 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미한다. 특정한 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내라는 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은 제시된 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내라는 것을 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 질병, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 향상시키기 위하여 단독으로 또는 하나 이상의 약학적 허용 가능한 부형제와 조합하여 대상체에게 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체가 될 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제"는 질병, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 향상시키기 위하여 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 지칭한다.
용어 "자연 발생" 및 "천연"은 생물학적 물질, 예컨대 핵산 분자, 폴리펩티드, 숙주 세포 등과 관련하여 사용시 자연에서 존재하며, 사람에 의하여 조종되지 않는 물질을 지칭한다. 유사하게, 용어 "비-자연 발생" 또는 "비-천연"은 자연에서 존재하지 않거나 또는 사람에 의하여 구조적으로 변형 또는 합성되어 왔던 물질을 지칭한다.
용어 "PI3K"는 PI의 이노시톨 고리를 D-3 위치에서 인산화시킬 수 있는 포스포이노시티드 3-키나제 또는 그의 변이체를 지칭한다. 용어 "PI3K 변이체"는 천연 PI3K의 아미노산 서열에 비하여 천연 PI3K에 대하여 실질적으로 상동성인 단백질, 즉 하나 이상의 천연 또는 비천연 발생 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질(예, PI3K 유도체, 동족체 및 분절)을 포함시키고자 한다. PI3K 변이체의 아미노산 서열은 천연 PI3K와 적어도 약 80% 동일하거나, 적어도 약 90% 동일하거나 또는 적어도 약 95% 동일하다. PI3K의 예는 p110α, p110β, p110δ, p110γ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, mTOR, ATM, ATR 및 DNA-PK를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 문헌[Fry, Biochem . Biophys . Acta 1994, 1226, 237-268; Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp . Cell. Res. 1999, 253, 239-254; 및 Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312]을 참조한다. PI3K는 적어도 4종의 유형으로 분류된다. 유형 I은 p110α, p110β, p110δ 및 p110γ를 포함한다. 유형 II는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 및 PI3K-C2γ를 포함한다. 유형 III은 Vps34를 포함한다. 유형 IV는 mTOR, ATM, ATR 및 DNA-PK를 포함한다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 유형 I 키나제이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 p110α, p110β, p110δ 또는 p110γ이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 유형 I 키나제의 변이체이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 p110α 돌연변이체이다. p110α 돌연변이체의 예는 R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M10431, M1043V, H1047L, H1047R 및 H1047Y를 포함하나 이에 제한되지 않는다(Ikenoue et al., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos et al., Proc . Natl . Acad Sci ., 2007, 104, 5569-5574). 특정한 실시양태에서, PI3K는 유형 II 키나제이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 또는 PI3K-C2γ이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 유형 III 키나제이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 Vps34이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 유형 IV 키나제이다. 특정한 실시양태에서, PI3K는 mTOR, ATM, ATR 또는 DNA-PK이다.
본원에 사용된 바와 같이, "BTK"는 브루톤 티로신 키나제를 지칭한다. BTK는 Tec 티로신 키나제 패밀리에 속한다(Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). BTK는 대부분의 조혈 세포, 예컨대 B 세포, 비만 세포 및 대식세포에서 주로 발현되며(Smith et al., J. Immunol. 152: 557-565, 1994), 골수, 지라 및 림프절 조직에 편재되어 있다. BTK는 B 세포 발생, 차별화에 관련된 B 세포 수용체(BCR) 및 FcR 신호 경로에서 중요한 역할을 한다(Khan, Immunol . Res. 23: 147, 2001). BTK 억제제는 US 특허 번호 8,084,620B2; 7,514,444B2; 7,718,662B1; 및 7,393,848B1; US 공개 번호 2016/0083392A1; 2015/0005277A1; 2015/0259354A1; 2012/053189A1; 2010/254905A1; 2008/0139582A1; 2012/0077832A1; 2012/0232054A1; 2012/082702A1; 2010/0160303A1, 2012/129852A1; 2006/0178367A1; 2006/0183746A1; 2012/040961A1; 2010/144705A1; 2012/0028981A1; 2012/058996A1; 2009/0318448A1; 2010/0016301A1; 2009/105209A1; 2010/0222325A1; 및 2010/0004231A1; 국제 공개 번호 WO 2011/153514; WO 2011/046964; WO 2010/009342; WO 2008/121742; WO 2008/054827; WO 2007/087068; WO 2011/090760; WO 2010/028236; WO 2009/158571; WO 2009/051822, WO 2010/123870; WO 2010/126960; WO 2011/162515; WO 2012/135801; WO 2011/152351; WO 2007/136790A2; WO 2002/050071; WO 2008/116064; WO 2010/011837; WO 2011/159857, WO 2011/019780, WO 2011/029043; WO 2011/029046; WO 2005/005429; WO 2005/014599; WO 2005/047290; WO 2006/053121; WO 2008/033834; WO 2008/033858; WO 2006/099075; WO 2008/033854; WO 2008/033857; WO 2009/039397, WO 2009/137596; WO 2010/056875; WO 2010/068788; WO 2010/068806; WO 2010/068810, WO 2011/140488; WO 2012/030990; WO 2012/031004; WO 2005/011597; WO 2008/045627; WO 2008/144253, WO 2007/140222, WO 2013/008095, WO 2012/170976A2, WO 2012/135944A1; WO 2010/065898A2; WO 2012/158795A1; WO 2012/158764A1; WO 2012/158810A1; WO 2012156334A1; WO 2012020008; WO 2010122038; WO 2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144, WO 2006065946; WO 2007027594; WO 2007027729 및 EP2068849에 개시된 화합물로부터 선택될 수 있다. BTK 억제제는 또한 이브루티닙, BGB-3111, CC-292(AVL-292), ACP 196(아칼라브루티닙), CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙 또는 BGB-3111이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상승작용의", "상승작용" 및 "상승작용적"은 임의의 2종 이상의 단일 요법의 예상되는 상가적 효과보다 더 효과적인 요법의 병용(예, 화학식 (I)의 PI3K 억제제 및 BTK 억제제의 사용)을 지칭한다. 예를 들면, 요법의 병용의 상승작용적 효과는 요법 중 하나 이상의 더 적은 투여량의 사용하고/하거나 대상체에게 상기 요법의 덜 잦은 투여를 허용한다. 요법의 더 적은 투여량을 사용하고/하거나 요법을 덜 잦게 투여하는 능력은 제시된 질환, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환 또는, 만성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 예방, 관리, 치료 또는 향상에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에게의 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 게다가, 상승작용적 효과는 제시된 질환, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환 또는, 만성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 예방, 관리, 치료 또는 향상에서 요법의 개선된 효능을 유도할 수 있다. 마지막으로, 요법의 병용의 상승작용적 효과는 임의의 단일 요법의 사용과 관련된 유해하거나 또는 원치않는 부작용을 배제 또는 감소시킬 수 있다. 병용의 "상승작용의", "상승작용" 또는 "상승작용적" 효과는 본원에서 Chou et al. 및/또는 Clarke et al.의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 문헌[Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006), and Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)]을 참조하며, 이들 문헌 둘 다는 병용의 "상승작용의", 상승작용" 또는 "상승작용적" 효과를 측정하는 방법에 대하여 참조로 포함된다.
용어 "동위원소 변이체"는 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비정상적인 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 수소(1H), 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 불소-18(18F), 인-31(31P), 인-32(32P), 인-33(33P), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-35(35S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-127(127I), 요오드-129(129I) 및 요오드-131(131I)을 포함하나 이에 제한되지 않는 비정상적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비방사성인 안정한 형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 수소(1H), 중수소(2H), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 인-31(31P), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br) 및 요오드-127(127I)을 포함하나 이에 제한되지 않는 비정상적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 방사성인 불안정한 형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 불소-18(18F), 인-32(32P), 인-33(33P), 황-35(35S), 염소-36(36Cl), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-129(129I) 및 요오드-131(131I)을 포함하나 이에 제한되지 않는 비정상적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 본원에 제공된 바와 같은 화합물에서, 당업계의 기술자의 판단에 따라 실행 가능한 경우 임의의 수소는, 예를 들면 2H일 수 있으며, 임의의 탄소는, 예를 들면 13C일 수 있으며, 임의의 질소는, 예를 들면 15N일 수 있거나 또는 임의의 산소는, 예를 들면 18O일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비정상적인 비율의 중수소(D)를 함유한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알킬"은 또한 달리 명시되지 않는다면 선형 및 분지형 알킬 둘 다를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6)의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬 기는 또한 "저급 알킬"로서 지칭된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸(모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸(모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실(모든 이성질체 형태 포함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알킬렌"은 달리 명시하지 않는 한 선형 및 분지형 알킬렌 둘 다를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬렌 기는 또한 "저급 알킬렌"으로서 지칭된다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌(모든 이성질체 형태 포함), n-프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌(모든 이성질체 형태 포함), n-부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌(모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실렌(모든 이성질체 형태 포함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, C1-6 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 각각 탄화수소 쇄에서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, C1-6 헤테로알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 헤테로알킬렌 기는 또한 "저급 헤테로알킬렌"으로서 지칭된다. 헤테로알킬렌 기의 예는 -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -CH2S-, -CH2SCH2- 및 -CH2CH2S-를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알킬렌은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 또한 당업계의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 형태 또는 대안으로 "Z" 및 "E" 형태를 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 달리 명시하지 않는 한 선형 및 분지형 알케닐 둘 다를 포함한다. 예를 들면, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐렌"은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐렌은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다. 유사하게는, 용어 "알케닐렌"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 형태 또는 대안으로, "E" 및 "Z" 형태를 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 달리 명시하지 않는 한 선형 및 분지형 알케닐렌 둘 다를 포함한다. 예를 들면, C2-6 알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐렌 기의 예는 에테닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 4-메틸부테닐렌을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알케닐렌"은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하며, 각각 탄화수소 쇄에서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 헤테로알케닐렌은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알케닐렌"은 당업계의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이 "시스" 또는 "트랜스" 형태 또는 그의 혼합 또는 대안으로 "Z" 또는 "E" 형태 또는 그의 혼합을 갖는 라디칼을 포함한다. 예를 들면, C2-6 헤테로알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알케닐렌은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 헤테로알케닐렌 기의 예는 -CH=CHO-, -CH=CHOCH2-, -CH=CHCH2O-, -CH=CHS-, -CH=CHSCH2-, -CH=CHCH2S- 또는 -CH=CHCH2NH-를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 또한 달리 명시하지 않는 한 선형 및 분지형 알키닐 둘 다를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, C2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 포화 가교된 및/또는 비가교된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알케닐"은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있는 시클릭 불포화, 비방향족 가교된 및/또는 비가교된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 적어도 1개의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개(C6-20), 6 내지 15개(C6-15) 또는 6 내지 10개(C6-10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 테르페닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아릴은 또한 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나는 방향족이며, 다른 하나는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 예를 들면 디히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸(테트랄리닐)이다. 특정한 실시양태에서, 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 및 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 1가 알킬 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 아랄킬은 7 내지 30개(C7-30), 7 내지 20개(C7-20) 또는 7 내지 16개(C7-16)의 탄소 원자를 갖는다. 아랄킬 기의 예는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 아랄킬은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하며, 적어도 1개의 방향족 고리가 고리에서 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가 모노시클릭 방향족 기 또는 1가 폴리시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 그의 방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 1 내지 4개의 N 원자 및/또는 1 또는 2개의 P 원자를 함유할 수 있으나, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 적어도 1개의 비방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 비방향족 고리계 또는 1가 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 비방향족 고리 원자 중 하나 이상은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며; 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정한 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기는 그의 비방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 특정한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 스피로, 융합된 또는 가교될 수 있으며, 질소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며, 일부 고리는 부분적 또는 완전 포화 또는 방향족일 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이다. 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 연결될 수 있으며, 그리하여 안정한 화합물을 생성한다. 그러한 헤테로시클릭 기의 예는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐", "할라이드" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된"은 기 또는 치환기, 예컨대 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬 및 헤테로시클릴 기가 각각 예를 들면, (a) 옥소(=O), 할로, 시아노(-CN) 및 니트로(-NO2); (b) 각각 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 Q로 치환될 수 있다는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환될 수 있는 모든 기는 달리 명시하지 않는 한 "임의로 치환된다".
한 실시양태에서, 각각의 치환기 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; 및 (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (ii) Rf 및 Rg는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시양태에서, "광학 활성" 및 "거울상이성질체적 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과잉을 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 문제의 라세메이트의 총 중량을 기준으로 하여 약 95% 이상의 원하는 거울상이성질체 및 약 5% 이하의 덜 바람직한 거울상이성질체를 포함한다.
광학 활성 화합물의 기재에서, 접두어 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대하여 분자의 절대 형태를 나타내는데 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전, 즉 편광면이 광학 활성 화합물에 의하여 회전되는 방향을 나타내는데 사용된다. (-) 접두어는 화합물이 좌선성, 즉 화합물이 편광면을 좌측으로 또는 시계 반대 방향으로 회전된다는 것을 나타낸다. (+) 접두어는 화합물이 우선성, 즉 화합물이 편광면을 우측으로 또는 시계 방향으로 회전시킨다는 것을 나타낸다. 그러나, 광학 회전의 부호인 (+) 및 (-)는 분자의 절대 형태인 R 및 S와 관련되지는 않는다.
어구 "그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그"는 어구 "본원에 언급된 화합물의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 본원에 언급된 화합물의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; 또는 본원에 언급된 화합물의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그"와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "용매화물"은 용질의 하나 이상의 분자, 예를 들면 본원에 제공된 화합물 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 용매의 하나 이상의 분자에 의하여 형성된 착체 또는 집합체를 지칭한다. 적절한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 용매는 약학적 허용 가능하다. 한 실시양태에서, 착체 또는 집합체는 결정성 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 착체 또는 집합체는 비결정성 형태로 존재한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 헤미수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 오수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"내성," "재발성" 또는 "불응성"은 암이 처치에 대한 감소된 반응성을 가질 때, 예를 들면 암이 처치에 반응하지 않는 시점까지를 지칭한다. 암은 처치의 시작에서 내성일 수 있거나 또는 처치 중에 내성이 생길 수 있다. 용어 "불응성"은 처치(예, 화학요법 약물, 생물학적 약제 및/또는 방사선 요법)가 비효과적인 것으로 입증된 암을 지칭한다. 불응성 암 종양은 수축될 수 있지만, 처치가 효과적인 것으로 결정되는 시점까지 수축되지는 않는다. 그러나, 통상적으로 종양은 처치 전과 동일한 크기를 유지하거나(안정한 질환) 또는 성장한다(진행성 질환).
처치에 대한 용어 "반응성" 또는 "반응하는" 및 그러한 용어의 기타 형태는 본원에 사용된 바와 같이 치료제, 예를 들면 PI3K 억제제를 단독 또는 병용한 처치, 예를 들면 단일요법 또는 병용 요법에 대한 대상체의 반응을 지칭한다. 요법에 대한 반응성, 예를 들면 PI3K 억제제를 단독 또는 병용한 처치는 대상체의 반응을 하나 이상의 임상적 기준, 예컨대 문헌[Hallek, M. et al., (2008) Blood 111 (12): 5446-5456]에 기재된 IWCLL 2008(CLL의 경우); 예를 들면, 문헌[Cheson, B.D. et al., Journal of Clinical Oncology, 32(27): 3059-3067]에 기재된 루가노(Lugano) 병기분류법 등을 사용한 요법과 비교하여 평가할 수 있다. 반응성에 대한 추가적인 병기분류가 제공된다. 그러한 기준은 암 환자가 처치 중에 호전되거나("반응하는"), 동일하게 유지되며("안정한") 또는 악화("진행")되는 시점을 정의하는 공개된 규칙 세트를 제공한다.
예를 들면, CLL을 갖는 대상체는 완전 완화(CR) 또는 부분 완화(PR) 중인 것으로 결정될 수 있다. 예를 들면, IWCLL 2008에 의하면, 대상체는 요법의 완료후 평가시 하기 기준 중 적어도 전부를 충족할 경우 CR 중인 것으로 간주한다: (i) 4×109/L(4,000 μi) 미만의 말초혈액 림프구(혈액 및 상이한 계수에 의하여 평가함); (ii) 신체 검사에 의하여 간비대 또는 비장비대 없음; (iii) 전신 증상의 부재; 및 (iv) Hallek, M. et al.의 문헌에 상술된 값보다 큰 혈액 계수(예, 중성구, 혈소판, 헤모글로빈). CLL에 대한 부분 완화(PR)는 IWCLL 2008에 의하여 (i) 요법 전의 값으로부터 50% 이상 정도로 혈액 림프구의 개수의 감소; (ii) CT 스캔 또는 촉진에 의하여 검출시 림프절병증의 감소; 또는 (iii) CT 스캔 또는 촉진에 의하여 검출시 50% 이상 정도로 비장 또는 간의 처치전 비대에서의 감소; Hallek, M. et al.의 문헌에 상술된 값에 따른 혈액 계수(예, 중성구, 혈소판, 헤모글로빈) 중 하나를 포함하는 것으로 정의된다. 기타 실시양태에서, CLL을 갖는 대상체는 진행성 질환(PD) 또는 안정한 질환(SD)을 갖는 것으로 결정된다. 예를 들면, IWCLL 2008에 의하면, 대상체는 하기 기준 중 적어도 하나가 충족될 경우 요법 도중에 또는 요법 이후에 PD 중인 것으로 간주된다: (i) 림프절병증에 대한 진행; (ii) 50% 이상 정도로 비장 또는 간의 처치전 비대에서의 증가 또는, 간비대 또는 비장비대의 새로운 출현; (iii) 1 마이크로리터당 적어도 5,000개의 B 림프구로 50% 이상 혈액 림프구 개수의 증가; (iv) 더욱 공격적인 조직학으로의 전환(예, 리히터 증후군); 또는 (v) CLL로 인한 혈구감소증(중성구감소증, 빈혈 또는 저혈소판증)의 발생. CLL에 대한 안정한 질환(SD)은 IWCLL 2008에 의하여 CR 또는 PR을 달성하지 않으며, 진행성 질환을 나타내지 않는 환자로서 정의된다.
예를 들면, 일부 실시양태에서, IWCLL에 의한 질환 진행에 대한 기준 중 적어도 하나가 예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 지연 또는 감소될 경우 CLL을 갖는 대상체는 PI3K 억제제를 단독 또는 병용한 처치에 반응한다. 또 다른 예에서, 대상체가 기대 수명 연장을 경험하는 경우, 예를 들면 처치를 투여하지 않을 경우 예상되는 기대 수명보다 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 연장된 경우 대상체는 PI3K 억제제를 단독 또는 병용한 처치에 반응한다. 또 다른 예에서, 예를 들면 Hallek, M. et al.의 문헌에 기재된 바와 같이 증가된 무진행 생존율, 전체 생존율 또는 증가된 진행까지의 시간(TTP) 중 하나 이상을 갖는 경우 대상체는 PI3K 억제제를 단독 또는 병용한 처치에 반응한다.
화합물
본원에는, 하기 화학식 (I)의 PI3K 억제제, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 개시되어 있다:
Figure pct00023
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서 각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rf 및 Rg는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
서로 인접하는 2개의 치환기 Q는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 임의로 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 실시양태에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 실시양태에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
R5a는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 실시양태에서,
X, Y 및 Z는 N이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
또한, 본원에는 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00024
상기 식에서,
R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 또는 -S(O)2NRbRc이거나; 또는
서로 인접하는 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 2개는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5d, R5e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (IX)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (IXa)의 구조를 갖는다:
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (IXa)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (IXb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (IXb)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예를 들면 페닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예를 들면 페닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이며; 여기서 Rx는 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (IX), (IXa) 또는 (IXb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (X)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (Xa)의 구조를 갖는다:
Figure pct00028
상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Xa)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (Xb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Xb)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예를 들면 페닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1개 이상의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예를 들면 페닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (X), (Xa) 또는 (Xb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 수소이며;
R5d 및 R5e는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
본원에는 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00030
상기 식에서,
R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 또는 -S(O)2NRbRc이거나; 또는
서로 인접하는 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 2개는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5f, R5g, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XI)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (XIa)의 구조를 갖는다:
Figure pct00031
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XIa)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (XIb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00032
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XIb)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; R1, R2, R3, R4, R5f, R5g, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, Z, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 본원의 다른 곳에서 정의되어 있다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예를 들면 페닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 하나 이상의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; 특정한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예를 들면 페닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소, 할로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이며; 여기서 Rx는 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-10 시클로알킬을 형성하며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R5f 및 R5g는 수소이거나; 또는 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R5f 및 R5g는 수소이거나; 또는 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R5f 및 R5g는 수소이거나; 또는 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 (XI), (XIa) 또는 (XIb)의 화합물의 특정한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R5f 및 R5g는 수소이거나; 또는 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에는 하기 화학식 (XVI)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 하나 이상의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 메틸이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (XVIa)의 구조를 갖는다:
Figure pct00034
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIa)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 (XVIb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00035
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이며; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
화학식 (XVI), (XVIa) 또는 (XVIb)의 화합물의 한 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; R1, R2, R3, R4, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 본원의 다른 곳에서 정의되어 있다.
본원에 제공된 임의의 화학식의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRx이되, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이며; 여기서 Rx는 수소 또는, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
본원에 제공된 임의의 화학식의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에 제공된 임의의 화학식의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에 제공된 임의의 화학식의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에 제공된 임의의 화학식의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에 제공된 임의의 화학식의 한 실시양태에서,
R1은 수소 또는 메톡시이며;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소이며;
R6은 디플루오로메틸이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에 제공된 화학식, 예를 들면 화학식 (I), (IX), (X), (XI), (XVI), (Ia), (IXa), (Xa), (XIa), (XVIa), (Ib), (IXb), (Xb), (XIb), (XVIb)에서 기 또는 변수, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, m, n, X, Y 및 Z는 본원에 기재된 실시양태에서 추가로 정의된다. 상기 기 및/또는 변수에 대하여 본원에 제공된 실시양태의 모든 조합은 본 개시내용의 범주에 포함된다.
특정한 실시양태에서, R1은 수소이다. 특정한 실시양태에서, R1은 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R1은 할로이다. 특정한 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R1은 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R1은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R1은 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R2는 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R2는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R2는 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R2는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R2는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R2는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R3은 수소이다. 특정한 실시양태에서, R3은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필(예를 들면, n-프로필, 이소프로필 또는 2-이소프로필)이다.
특정한 실시양태에서, R4는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R4는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필(예를 들면, n-프로필, 이소프로필 또는 2-이소프로필)이다.
특정한 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 연결되어 결합을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 연결되어 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 연결되어 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 연결되어 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 연결되어 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐렌을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 연결되어 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성한다.
특정한 실시양태에서, R6은 수소이다. 특정한 실시양태에서, R6은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R6은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2 또는 3개의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R6은 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R6은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정한 실시양태에서, R6은 디플루오로메틸이다. 특정한 실시양태에서, R6은 -S-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R6은 -S(O)-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R6은 -SO2-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, R5a는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 수소가 아니다. 특정한 실시양태에서, R5a는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R5a는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -C(O)OCH3이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5a는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이다. 특정한 실시양태에서, R5a는 (a) 수소 또는 할로; 또는 (b) 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬 또는 헤테로아릴이다.
특정한 실시양태에서, R5b는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 헤테로시클릴이 아니다.
특정한 실시양태에서, R5b는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -C(O)OCH3이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5b는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로, 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로, 각각 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5a 및 R5b는 각각 메틸이다.
특정한 실시양태에서, R5c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5b는 본원에 기재된 바와 같은 1개의 치환기 Q로 2-위치에서 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 페닐, 나프타-1-일 또는 나프타-2-일이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 나프타-2-일이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다.
특정한 실시양태에서, R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴)이며, 여기서 C6-14 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 벤질, 2-펜에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸이며, 여기서 각각의 페닐 모이어티는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 벤질, 2-펜에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 시아노벤질, 메틸벤질 또는 메톡시벤질이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 (나프탈렌-1-일)메틸, (나프탈렌-2-일)메틸, 2-(나프탈렌-1-일)에틸, 2-(나프탈렌-2-일)에틸, 3-(나프탈렌-1-일)프로필, 3-(나프탈렌-2-일)프로필, 4-(나프탈렌-1-일)부틸 또는 4-(나프탈렌-2-일)부틸이며, 여기서 각각의 나프틸 모이어티는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-(C6-14 아릴)이며, 여기서 C6-14 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -C(CH3)2-(C6-14 아릴)이며, 여기서 C6-14 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-페닐 또는 -CH2-나프틸이며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 예를 들면 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3으로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 예를 들면 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3으로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 각각 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3으로 임의로 치환된다. 기타 실시양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 각각 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -O-(C1-4 알킬렌)-N-(C1-4 알킬)2(예를 들면, -O-CH2CH2-N(CH3)2), -O-헤테로시클릴(예를 들면, -O-(N-메틸피페리디닐) 또는 -O-피페리디닐), -O-헤테로아릴(예를 들면, -O-피리딜), -NH-헤테로시클릴(예를 들면, -NH-(N-메틸피페리디닐), -NH-(N-메틸피롤리디닐), -NH-피페리디닐 또는 -NH-피롤리디닐), -NH-헤테로아릴(예를 들면, -NH-피리딜), -NCH3-헤테로시클릴(예를 들면, -NCH3-(N-메틸피페리디닐), -NCH3-(N-메틸피롤리디닐), -NCH3-피페리디닐 또는 -NCH3-피롤리디닐), -NCH3-헤테로아릴(예를 들면, -NCH3-피리딜), 헤테로시클릴(예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페리디닐 또는 N-메틸피페라지닐) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜 또는 이미다졸릴)로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -C(CH3)2-페닐, -CH2-(2-메틸페닐), -CH2-(2-메톡실페닐), -CH2-(2-플루오로페닐), -CH2-(2-클로로페닐), -CH2-(2-브로모페닐), -CH2-(3-메틸페닐), -CH2-(3-메톡실페닐), -CH2-(3-플루오로페닐), -CH2-(3-클로로페닐), -CH2-(3-브로모페닐), -CH2-(4-메틸페닐), -CH2-(4-메톡실페닐), -CH2-(4-플루오로페닐), -CH2-(4-클로로페닐), -CH2-(4-브로모페닐), -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이다.
특정한 실시양태에서, R5c는 -(CR5fR5g)-(C6-14 아릴)이며, 여기서 C6-14 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 한 실시양태에서, R5c는 -시클로프로필-페닐이다. 한 실시양태에서, R5c는 -시클로부틸-페닐이다. 한 실시양태에서, R5c는 -시클로펜틸-페닐이다. 한 실시양태에서, R5c는 -시클로헥실-페닐이다.
특정한 실시양태에서, R5c는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 n은 본원의 다른 곳에서 정의되어 있다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)이며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-(5원 또는 6원 헤테로아릴)이며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R5c는 -CH2-(비시클릭 헤테로아릴)이며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, R5d는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R5d는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -C(O)OCH3이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5d는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R5e는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R5e는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -C(O)OCH3이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5e는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R5f는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R5f는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -C(O)OCH3이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5f는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R5g는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 각각 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R5g는 -C(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -C(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -C(O)OCH3이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -C(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -C(NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OC(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OC(O)OR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OS(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OS(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -OS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aC(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aC(O)OR1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aC(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aS(O)R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aS(O)2R1d이며, 여기서 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aS(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -SR1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -S(O)R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -S(O)2R1a이며, 여기서 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -S(O)NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R5g는 -S(O)2NR1bR1c이며, 여기서 R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 시클로프로필을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 시클로부틸을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 시클로펜틸을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 시클로헥실을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 시클로헵틸을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 3원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 4원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시양태에서, R7a는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 이미다졸릴 또는 피로졸릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일 또는 2-메틸피로졸-3-일이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일 또는 2-메톡시피리딘-4-일이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릴이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정한 실시양태에서, R7a는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -C(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -C(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -C(NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Ra는 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, Ra는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OC(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OC(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OC(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OC(=NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OS(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OS(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OS(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -OS(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaC(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaC(O)ORd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaC(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaC(=NRd)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaS(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaS(O)2Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaS(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -NRaS(O)2NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -SRa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -S(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -S(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -S(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7a는 -S(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 특정한 실시양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정한 실시양태에서, R7b는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R7b는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -C(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -C(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -C(NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Ra는 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, Ra는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OC(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OC(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OC(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OC(=NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OS(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OS(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OS(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -OS(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaC(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaC(O)ORd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaC(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaC(=NRd)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaS(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaS(O)2Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaS(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -NRaS(O)2NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -SRa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -S(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -S(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -S(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7b는 -S(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R7b는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 특정한 실시양태에서, R7b는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정한 실시양태에서, R7c는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R7c는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -C(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -C(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -C(NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Ra는 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, Ra는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OC(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OC(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OC(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OC(=NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OS(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OS(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OS(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -OS(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaC(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaC(O)ORd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaC(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaC(=NRd)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaS(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaS(O)2Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaS(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -NRaS(O)2NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -SRa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -S(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -S(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -S(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7c는 -S(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R7c는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 특정한 실시양태에서, R7c는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정한 실시양태에서, R7d는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R7d는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -C(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -C(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -C(NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Ra는 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, Ra는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OC(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OC(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OC(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OC(=NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OS(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OS(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OS(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -OS(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaC(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaC(O)ORd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaC(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaC(=NRd)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaS(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaS(O)2Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaS(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -NRaS(O)2NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -SRa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -S(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -S(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -S(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7d는 -S(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R7d는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 특정한 실시양태에서, R7d는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정한 실시양태에서, R7e는 수소이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 시아노이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 할로이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 니트로이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C7-15 아랄킬이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
특정한 실시양태에서, R7e는 -C(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -C(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -C(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -C(NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Ra는 -O-C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, Ra는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OC(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OC(O)ORa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OC(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OC(=NRa)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OS(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OS(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OS(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -OS(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 아미노(-NH2)이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaC(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaC(O)ORd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaC(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaC(=NRd)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaS(O)Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaS(O)2Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaS(O)NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -NRaS(O)2NRbRc이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -SRa이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -S(O)Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -S(O)2Ra이며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -S(O)NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R7e는 -S(O)2NRbRc이며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, R7e는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 특정한 실시양태에서, R7e는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 시클로헥세닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 시클로헥세닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 시클로헥세닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 시클로헥세닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C6-14 아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 페닐을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정한 실시양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
특정한 실시양태에서, m은 0이다. 특정한 실시양태에서, m은 1이다.
특정한 실시양태에서, n은 0이다. 특정한 실시양태에서, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, n은 2이다. 특정한 실시양태에서, n은 3이다. 특정한 실시양태에서, n은 4이다. 특정한 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 특정한 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정한 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 특정한 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
특정한 실시양태에서, m은 0이며, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정한 실시양태에서, m은 0이며, n은 0, 1 또는 2이다. 특정한 실시양태에서, m은 0이며, n은 0 또는 1이다. 특정한 실시양태에서, m은 0이며, n은 0이다. 특정한 실시양태에서, m은 0이며, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0, 1 또는 2이다. 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0 또는 1이다. 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 0이다. 특정한 실시양태에서, m은 1이며, n은 1이다.
특정한 실시양태에서, m은 0이며, n은 1이며, R5a 및 R5b는 각각 메틸이다.
특정한 실시양태에서, X는 N이다. 특정한 실시양태에서, X는 CRx이며, 여기서 Rx는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, X는 CH이다.
특정한 실시양태에서, Y는 N이다. 특정한 실시양태에서, Y는 CRx이며, 여기서 Rx는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Y는 CH이다.
특정한 실시양태에서, Z는 N이다. 특정한 실시양태에서, Z는 CRx이며, 여기서 Rx는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Z는 CH이다.
특정한 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이다. 특정한 실시양태에서, X 및 Y는 N이며, Z는 CH이다. 특정한 실시양태에서, X 및 Z는 N이며, Y는 CH이다. 특정한 실시양태에서, Y 및 Z는 N이며, X는 CH이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민이 아니다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-((R)-3-(메톡시메틸)모르폴리노)페닐)에틸)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민이 아니다.
특정한 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이며, R5a는 수소인 경우, R5b는 헤테로시클릴이 아니다. 특정한 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이며, R5a는 수소인 경우, R5b는 5원 헤테로시클릴이 아니다. 특정한 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이며, R5a는 수소인 경우, R5b는 피롤리디닐이 아니다. 특정한 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이며, R5a는 수소인 경우, R5b는 피롤리딘-1-일이 아니다.
특정한 실시양태에서, X 및 Z는 N이며, Y는 CH이며, R5a는 수소인 경우, R5b는 모르폴리노-치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, X 및 Z는 N이며, Y는 CH이며, R5a는 수소인 경우, R5b는 4-((R)-3-(메톡시메틸)모르폴리노)페닐이 아니다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
및
Figure pct00044
한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 I, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 II, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 III, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 IV, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 V, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 VI, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 VII, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 VIII, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 IX, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 X, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 XI, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 XII, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 XIII, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 XIV, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 XV, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 XVI, 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.
제2의 약제
본원에 제공된 일부 실시양태는 BTK 억제제와 조합하여 본원에 기재된 PI3K 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 조성물의 사용 방법을 기재한다.
임의의 적절한 BTK 억제제는 본원에 기재된 PI3K 억제제와 병용할 수 있다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙, BGB-3111, CC-292, ACP 196, CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다. 또 다른 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다. 또 다른 실시양태에서, BTK 억제제는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다.
사용 방법
특정한 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 유효량 및 BTK 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙 또는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 II 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 III 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 V 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VIII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IX 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 X 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XVI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.
한 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 유효량의 BTK 억제제를 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙 또는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 II이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 III이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IV이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 V이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VI이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VII이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VIII이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IX이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 X이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XI이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XII이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIII이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIV이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XV이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XVI이다.
특정한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 특정한 실시양태에서, 증식성 질환은 혈액 암 또는 악성종양이다.
특정한 실시양태에서, 증식성 질환은 유방, 피부, 전립선, 자궁경부, 자궁, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 구강, 결장 및 위장관(예, 식도, 위, 췌장), 뇌, 갑상선, 혈액 및 림프계의 암이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법으로 치료 가능한 암은 (1) 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예컨대 골수모구, 전골수구성, 골수단핵구, 단핵구, 적백혈병 백혈병 및 골수형성이상 증후군 또는 그의 증상(예컨대 빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증, 이혈구감소증 또는 범혈구감소증), 불응성 빈혈(RA), 환형 철적모구 RA(RARS), 과다 모세포 RA(RAEB), 전환중인 RAEB(RAEB-T), 전백혈병 및 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)을 포함하나 이에 제한되지 않는 백혈병, (2) 만성 골수구성 (과립) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 털모양 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는 만성 백혈병; (3) 진성 적혈구증가; (4) 호지킨병 및 비호지킨병을 포함하나 이에 제한되지 않는 림프종; (5) 무증상 다발성 골수종, 비분비성 골수종, 골경화 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외 형질세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는 다발성 골수종; (6) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; (7) 미결정 유의성 단일클론 감마병증; (8) 양성 단세포군 감마글로불린병증; (9) 중쇄 질환; (10) 골 육종, 뼈육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 골의 섬유육종, 척삭종, 골막 육종, 연조직 육종, 혈관육종(혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종 및 윤활막 육종을 포함하나 이에 제한되지 않는 골 및 결합 조직 육종; (11) 신경아교종, 별아교세포, 뇌간 교종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 비아교세포 종양, 청신 경초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종 및 원발성 뇌 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 뇌종양; (12) 선암종, 소엽성(소세포) 암종, 관내 암종, 수질 유방암, 점액성 유방암, 관상형 유방암, 유두상 유방암, 원발암, 파제트병 및 염증성 유방암을 포함하나 이에 제한되지 않는 유방암; (13) 크롬친화세포종 및 부신피질 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 부신암; (14) 유두상 또는 소포 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암을 포함하나 이에 제한되지 않는 갑상선암; (15) 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴 분비 종양 및 카르시노이드 또는 도세포 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 췌장암; (16) 쿠싱병, 프로락틴 분비 종양, 말단거대증 및 요붕증을 포함하나 이에 제한되지 않는 뇌하수체암; (17) 안구 흑색종, 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종 및 섬모체 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는 안구암; (18) 편평 세포 암종, 선암종 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 질암; (19) 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종 및 파제트병을 포함하나 이에 제한되지 않는 외음부암; (20) 편평 세포 암종 및 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 자궁경부암; (21) 자궁내막 암종 및 자궁 육종을 포함하나 이에 제한되지 않는 자궁암; (22) 난소 상피 암종, 경계성 종양, 생식 세포 종양 및 기질 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 난소암; (23) 편평세포암, 선암종, 선낭 암종, 점액표피양 암종, 선편평상피 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종 및 귀리 세포(소세포) 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 식도암; (24) 선암종, 균상(폴립양), 궤양성, 표재 확산, 확산 팽창성, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종을 포함하나 이에 제한되지 않는 위암; (25) 결장암; (26) 직장암; (27) 간세포 암종 및 간모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는 간암; (28) 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 담낭암; (29) 유두상, 결절 및 확산을 포함하나 이에 제한되지 않는 담관암종; (30) 비소세포 폐암, 편평 세포 암종(표피유사낭 암종), 선암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암을 포함하나 이에 제한되지 않는 폐암; (31) 배세포 종양, 고환종, 역형성, 고전(전형적), 정모세포, 비정상피종, 배 암종, 기형종 암종 및 융모막암종(난황낭 종양)을 포함하나 이에 제한되지 않는 고환암; (32) 선암종, 평활근육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지 않는 전립선암; (33) 음경암; (34) 편평 세포 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 구강암; (35) 기저암; (36) 선암종, 점액표피 암종 및 선양낭성 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 타액선암; (37) 편평 세포암 및 사마귀모양을 포함하나 이에 제한되지 않는 인두암; (38) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재 확산 흑색종, 결절 흑색종, 흑색점 악성 흑색종 및 말단 흑자 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 피부암; (39) 신장 세포암, 선암종, 콩팥세포암종, 섬유육종 및 이행 세포 암종(신우 및/또는 요관)을 포함하나 이에 제한되지 않는 신장암; (40) 윌름즈 종양; (41) 이행 세포 암종, 편평 세포암, 선암종 및 암육종을 포함하나 이에 제한되지 않는 방광암; 및 점액육종, 골 육종, 내피육종, 림프관-내피육종, 중피종, 윤활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선종, 기관지원 암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다(문헌[Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America] 참조).
특정한 실시양태에서, 본원에는 환자에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 유효량 및 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 유효량의 조합으로 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 악성종양 또는 B 세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 소포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병이다. 기타 실시양태에서, 혈액 악성종양은 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 소포성 림프종이다. 기타 실시양태에서, 혈액 악성종양은 미만성 거대 B 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 II 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 III 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 V 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VIII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IX 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 X 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XVI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.
특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 T 세포 악성종양이다. 특정한 실시양태에서, T 세포 악성종양은 달리 명시되지 않은 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모구 림프종, 피부 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 모세포 NK-세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 간비장 감마-델타 T 세포 림프종, 림프모구성 림프종, 코 NK/T 세포 림프종 또는 치료 관련 T 세포 림프종을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 B 세포 악성종양이다. 특정한 실시양태에서, B 세포 악성종양은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 소림프구성 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종모양 육아종증을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B 세포 악성종양은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이다. 특정한 실시양태에서, DLBCL은 활성화 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL), 배 중심 B 세포 유사 DLBCL(GBC-DLBCL), 이중유전자이상 DLBCL(DH-DLBCL) 또는 삼중유전자이상 DLBCL(TH-DLBCL)이다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성-불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL)이다.
일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 B 세포 비호지킨 림프종(NHL)이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 B 세포 무통성 비호지킨 림프종(NHL)이다. 특정한 실시양태에서, B 세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 고등급 비호지킨 림프종으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, B 세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL), 변연부 B 세포 림프종(MZL) 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양이다. 특정한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성 T 세포 악성종양이다. 특정한 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성 B 세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발된 B 세포 비호지킨 림프종(NHL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발된 B 세포 비호지킨 림프종(NHL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 BTK 억제제와 조합하여 PI3K 억제제의 투여를 포함하는, 증식성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 BTK 억제제와 조합한 PI3K 억제제의 투여를 포함하는, 증식성 질환 또는 질병의 재발 방지 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 BTK 억제제와 조합하여 PI3K 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 부분 암 완화의 달성 및 유지 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 BTK 억제제와 조합하여 PI3K 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 완전 암 완화의 달성 및 유지 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제(예 화학식 (I)의 화합물) 및 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 병용 요법은 상승작용적 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제(예, 화학식 (I)의 화합물) 및 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 병용 요법은 상승작용적 항종양 또는 항암 활성을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 PI3K 억제제 및/또는 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 더 낮은 투약량의 사용을 허용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 대상체에게 PI3K 억제제 및/또는 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 덜 잦은 투여를 허용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 암, 예컨대 만성 림프구성 백혈병의 예방, 관리, 치료 또는 향상에서의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에게 PI3K 억제제 및/또는 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법으로 관찰된 상승작용적 효과는 암, 예컨대 만성 림프구성 백혈병의 예방, 관리, 치료 또는 향상에서 요법의 개선된 효능을 초래한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 PI3K 억제제 및/또는 BTK 억제제(예, BGB-3111)의 사용과 관련된 해롭거나 또는 원치않는 부작용을 배제 또는 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 PI3K 억제제 및/또는 BTK 억제제의 사용과 관련된 해롭거나 또는 원치않는 부작용을 배제 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 감염으로 인한 사망의 위험을 배제, 감소 또는 최소화한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 병용 요법을 받고 있는 환자에서 감염, 호중구감소증, 설사/결장염, 증가된 간 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 정상의 >5x 상한치), 폐렴, 발진, 간 장애, 신장 장애, 발열 또는 증가된 트리글리세리드 또는 그의 조합을 배제, 감소 또는 최소화한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 PI3K 억제제 및/또는 BTK0 억제제의 사용과 관련된 감염의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 호중구감소증의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 설사/결장염의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 증가된 간 트랜스아미나제의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 폐렴의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 발진의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 간 장애 또는 신장 장애의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 발열의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 증가된 트리글리세리드의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 소장결장염(설사로 나타남), 피부 독성, 간 독성(트랜스아미나제의 증가로 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로 나타남), 감염 또는 그의 조합을 배제, 감소 또는 최소화시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 방사선 테스트 및/또는 신체 검사로부터 종양 평가에 의하여 측정시 높은 객관적 반응률(ORR)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 대상체 또는 환자에서 지속 반응률(DR) 및/또는 증가된 지속 반응률(DRR; 12 개월 이내의 처치로 시작하여 ≥6 개월 지속하는 연속 반응[완전 또는 부분 객관적 반응])을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 완전 완화를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 BTK0 억제제의 단일요법의 처치에 비하여 더 우수한 반응을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 12 개월 이내의 처치로 시작하여 ≥6 개월 지속하는 완전 완화를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 12 개월 이내의 처치로 시작하여 ≥6 개월 지속하는 완전 반응(CR) 및/또는 질환 증거 없음(NED)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 병용 요법을 받고 있는 환자에서 감염, 호중구감소증, 설사, 폐렴, 빈혈, 저혈소판증, 구역, 구토, 사지에서의 부기 또는 그의 조합을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 감염의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 호중구감소증의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 설사/결장염의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 폐렴 또는 폐렴의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 빈혈의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 저혈소판증의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 구역의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 구토의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 사지에서의 부기의 발생률을 배제, 감소 또는 최소화시킨다.
내성, 재발성 또는 불응성은 암이 처치에 대한 감소된 반응성을 가질 때, 예를 들면 암이 처치에 반응하지 않는 시점까지를 지칭한다. 암은 처치의 시작에서 내성일 수 있거나 또는 처치 중에 내성이 생길 수 있다. 용어 "불응성"은 처치(예, 화학요법 약물, 생물학적 약제 및/또는 방사선 요법)가 비효과적인 것으로 입증된 암을 지칭할 수 있다. 불응성 암 종양은 수축될 수 있지만, 처치가 효과적인 것으로 결정되는 시점까지 수축되지는 않는다. 그러나, 통상적으로 종양은 처치 전과 동일한 크기를 유지하거나(안정한 질환) 또는 성장한다(진행성 질환).
치료하고자 하는 질병, 질환 또는 병태 및 대상체의 병태에 의존하여, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물은 투여의 경구, 비경구(예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 코, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들면, 경피 또는 국소) 경로에 의하여 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 투여의 각각의 경로에 적절한 약학적 허용 가능한 부형제, 담체, 아주번트 및 비히클과 함께 적절한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
투약량 및 투여 섭생
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제(예, BGB-3111 또는 자누브루티닙)를 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로에 의하여 투여하는 것을 포함한다.
특정한 활성 약제에 사용되는 투여의 특정한 경로의 적합성은 활성 약제 그 자체(예, 혈류에 투입되기 전 분해되지 않으면서 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 처치되는 질환에 의존할 것이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 투여가 순차적으로 실시될 경우, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 이후에 투여된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 동일한 비히클에 의하여 투여될 필요는 없다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 상이한 비히클 중에서 투여된다. BTK 억제제는 1회 이상 투여될 수 있으며, 병용의 각각의 성분의 투여 횟수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 동일한 부위에 투여될 필요는 없다.
일부 사례에서, 본원에 기재된 방법은 BTK 억제제와 병용된 PI3K 억제제를 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 각각의 사이클 사이에 휴지기가 있는 규칙적인 스케쥴로 반복되는 복수회 사이클로 투여하는 것을 더 포함한다. 예를 들면, 일부 사례에서, 치료는 1 주 동안 제공된 후 3 주의 휴지기가 1회의 치료 사이클이 된다.
일부 사례에서, 사이클은 BTK 억제제의 투여와 동시에 PI3K 억제제의 투여를 포함한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제 및 BTK 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일, 약 22 일, 약 23 일, 약 24 일, 약 25 일, 약 26 일, 약 27 일 또는 약 28 일 동안 투여한다.
일부 사례에서, 사이클은 PI3K 억제제의 1차 투여에 이어서 BTK 억제제의 2차 투여를 포함한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 투여한 후 BTK 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 투여한다.
일부 사례에서, 사이클은 PI3K 억제제를 1차 투여한 후, BTK 억제제의 동시 투여를 포함한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 1차 투여한 후, BTK 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 동시 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일 또는 약 7 일 동안 1차 투여한 후 BTK 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 동시 투여한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제를 약 7 일 동안 1차 투여한 후 BTK 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 동시 투여한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제를 약 7 일 동안 1차 투여한 후, BTK 억제제를 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일 또는 약 14 일 동안 동시 투여한다.
일부 사례에서, 사이클은 PI3K 억제제만을 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일, 약 22 일, 약 23 일, 약 24 일, 약 25 일, 약 26 일, 약 27 일 또는 약 28 일 동안 투여한다.
일부 사례에서, 사이클은 BTK 억제제만을 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, BTK 억제제를 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일, 약 22 일, 약 23 일, 약 24 일, 약 25 일, 약 26 일, 약 27 일 또는 약 28 일 동안 투여한다.
일부 사례에서, 복수회 사이클 화학요법의 방법은 약 60 일 또는 약 3 개월 이내에 제2의 사이클의 투여를 포함한다. 일부 사례에서, 복수회 사이클 화학요법의 방법은 50 일 이내에 제2의 사이클의 투여를 포함한다. 또 다른 사례에서, 제2의 사이클은 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일(들)의 제1의 사이클 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전의 사이클의 50 일 이내에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 10 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 9 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 8 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 7 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 6 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 5 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 4 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 3 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 2 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 1 일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 사이클은 이전 사이클의 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 투여된다.
치료 사이클의 길이는 제시되는 치료에 의존한다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 2 내지 6 주 범위내이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 4 내지 6 주 범위내이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 28 일이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 56 일이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 1, 2, 3 또는 4 주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 4 주 동안 지속된다. 각각의 사이클 내에서 예정된 치료 투여의 횟수는 또한 제시되는 약물에 의존하여 변경된다.
특정한 사례에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 28 일 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 1회의 28 일 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 2회의 28 일 사이클로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 약 7 일 이하의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 투여되는 일수는 간헐적이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 연속 약 7 일 동안 28 일 사이클로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28 일 사이클로 연속 7 일 동안 1 일 1회 투여하고, 이어서 21 일 동안 무처치인 것을 포함하는, 간헐적 투여 스케쥴(IS)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 1회의 28 일 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, IS는 PI3K 억제제의 사용과 관련된 유해하거나 또는 원치않는 부작용, 예컨대 소장결장염(설사로서 나타남), 피부 독성, 간 독성(트랜스아미나제의 증가로서 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로서 나타남) 및 감염을 회피 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, IS는 소장결장염, 발진, 트랜사미니티스(transaminitis) 또는 그의 조합을 회피 또는 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28 일 사이클로 1 일 1회 연속 28 일 동안 투여하는 것을 포함하는, 연속 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 적어도 2회의 CS 28 일 사이클 동안 투여한다. 특정한 사례에서, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 적어도 2회의 CS 28 일 사이클 후 28 일 사이클로 연속 7 일 동안 1 일 1회 투여하고, 이어서 21 일 동안 무처치인 것을 포함하는, 적어도 2회의 CS 28 일 사이클 동안의 연속 매일 투여 스케쥴(CS)에 이어서 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 스케쥴은 PI3K 억제제의 사용과 관련된 유해하거나 또는 원치 않는 부작용, 예컨대 소장결장염(설사로서 나타남), 피부 독성, 간 독성(트랜스아미나제의 증가로서 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로서 나타남) 및 감염을 회피 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 투여 스케쥴은 소장결장염, 발진, 트랜사미니티스 또는 그의 조합을 회피 또는 감소시킨다.
연속 매일 투여(CS)에 이어서 각각의 후속(IS) 사이클의 처음 7 일 동안만 매일 투여인 2개의 사이클 동안 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여를 포함하는 치료 섭생의 특정한 사례에서, CS 및 IS 사이클은 28일 사이클이며, 여기서 IS 사이클은 질환 퇴행이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 반복한다. 일부 또는 추가적인 실시양태에서, 질환 진행이 대상체에서 관찰될 경우, 대상체는 질환 퇴행 또는 안정화가 관찰될 때까지 연속 매일 투여(CS)의 28일 사이클을 재개한다.
질환 퇴행 또는 안정화가 대상체에서 간헐적 투여 스케쥴(IS) 사이클에 대하여 더 이상 관찰되지 않는 연속 매일 투여(CS)에 이어서 각각의 후속(IS) 28일 사이클의 처음 7 일 동안만 매일 투여인 2개의 28일 사이클 동안 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여를 포함하는 치료 섭생의 특정한 사례에서, 대상체는 질환 퇴행 또는 안정화가 관찰될 때까지 연속 매일 투여(CS)의 28일 사이클을 재개한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 II 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 III 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 V 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 VIII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 IX 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 X 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIII 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XIV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XV 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 XVI 또는 그의 동위원소 변이체, 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.
특정한 활성 약제에 사용되는 투여의 특정한 경로의 적합성은 활성 약제 그 자체(예, 혈류에 투입되기 전 분해되지 않으면서 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 처치되는 질환에 의존할 것이다. 제2의 활성 약제에 대한 투여의 추천된 경로는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다, 예를 들면 문헌[Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]을 참조한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 투여가 순차적으로 실시될 경우, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 전 또는 후 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 전 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 동일한 비히클에 의하여 투여될 필요는 없다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 상이한 비히클로 투여된다. BTK 억제제는 1회 이상 투여될 수 있으며, 조합의 각각의 성분의 투여 횟수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 동일한 부위에서 투여될 필요는 없다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 순환 요법은 활성제 또는 활성제의 조합을 일정 시간 기간 동안 투여한 후, 일정 시간 기간 동안 휴지하고, 상기 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성의 발생을 감소시킬 수 있으며, 요법 중 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키며 및/또는 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 매일, 격일, 격일로 주 3회, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 매주, 격주, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 1개월당 1회, 1개월당 2회, 1개월당 3회, 2 개월당 1회, 3 개월당 1회, 4 개월당 1회, 5 개월당 1회 또는 6 개월당 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 28 일 이하의 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 7 일 이하의 기간 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제는 매일, 격일, 격일로 주 3회, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 격주, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 1개월당 1회, 1개월당 2회, 1개월당 3회, 2 개월당 1회, 3 개월당 1회, 4 개월당 1회, 5 개월당 1회 또는 6 개월당 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 6 개월 이내에 8회 투여된다.
일부 사례에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 BTK 억제제는 임의로 연속적으로 제공되며; 대안으로, 투여되는 약물의 투약은 일시적으로 감소되거나 또는 일정한 길이의 시간 동안 일시적으로 중지된다(즉, "휴약기"). 일부 실시양태에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 12 일, 14 일, 15 일, 20 일, 21 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일 또는 365 일을 포함하는 2 일 및 1 년 사이에서 변경된다. 휴약기 동안 투여량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함한 10%-100%를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 질병, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 향상에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 적절한 투약량 수준은 일반적으로 1회 또는 복수회 투여로 투여될 수 있는 약 1 내지 1,000 ㎎, 약 1 내지 약 500 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 5 내지 약 200 ㎎, 약 5 내지 약 250 ㎎ 또는 약 10 내지 약 150 ㎎ 범위내이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450 또는 500 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 60 ㎎, 약 120 ㎎, 약 150 ㎎ 또는 약 180 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 30 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 45 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 60 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 450 또는 약 500 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 90 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 120 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 150 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 180 ㎎의 양으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450 또는 500 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 45 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 60 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 90 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 120 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 150 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 약 180 ㎎/일의 양으로 투여된다.
경구 투여의 경우, 본원에 제공된 약학적 조성물은 치료되는 환자에게의 투약량의 대증적 조절을 위하여 1.0 내지 약 1,000 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 한 실시양태에서, 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 45, 약 50, 약 60, 약 75, 약 90, 약 100, 약 120, 약 150, 약 180, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 또는 캅셀제의 형태로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 45, 60, 90, 120, 150 또는 180 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 30 ㎎, 약 45 ㎎ 또는 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 45 ㎎의 양으로 28 일 또는 56 일 동안 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 45 ㎎의 양으로 28 일 동안 투여된다. 기타 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 45 ㎎의 양으로 56 일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 60 ㎎의 양으로 28 일 또는 56 일 동안 투여된다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 60 ㎎의 양으로 28 일 동안 투여된다. 기타 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 60 ㎎의 양으로 56 일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 90 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 90 ㎎의 양으로 28 일 또는 56 일 동안 투여된다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 90 ㎎의 양으로 28 일 동안 투여된다. 기타 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 90 ㎎의 양으로 56 일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 120 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 120 ㎎의 양으로 28 일 또는 56 일 동안 투여된다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 120 ㎎의 양으로 28 일 동안 투여된다. 기타 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 120 ㎎의 양으로 56 일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 150 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 150 ㎎의 양으로 28 일 또는 56 일 동안 투여된다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 150 ㎎의 양으로 28 일 동안 투여된다. 기타 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 150 ㎎의 양으로 56 일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 180 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 180 ㎎의 양으로 28 일 또는 56 일 동안 투여된다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 180 ㎎의 양으로 28 일 동안 투여된다. 기타 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 치료를 필요로 하는 환자에게 1 일 약 180 ㎎의 양으로 56 일 동안 투여된다.
본원에 기재된 질병, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 향상의 방법에서, BTK 억제제의 적절한 투약량 수준은 일반적으로 1 일 약 0.1 내지 2,000 밀리그램 범위 내이다. 예를 들면, 1-500 밀리그램 1 일 1회 또는 복수회가 원하는 결과를 얻는데 효과적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이며, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 10 ㎎/일 내지 1,000 ㎎/일까지 및 1,000 ㎎/일을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 10 ㎎/일 내지 600 ㎎/일이다. 특정한 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 100 ㎎/일 내지 600 ㎎/일이다. 특정한 실시양태에서, 1 일 투여되는 이브루티닙의 양은 약 10 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 140 ㎎, 약 280 ㎎, 약 420 ㎎ 또는 약 560 ㎎이다.
특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 BGB-3111이며, 투여되는 BGB-3111의 양은 약 10 ㎎/일 내지 1,000 ㎎/일까지 및 1,000 ㎎/일을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 투여되는 BGB-3111의 양은 약 10 ㎎/일 내지 600 ㎎/일이다. 특정한 실시양태에서, 투여되는 BGB-3111의 양은 약 100 ㎎/일 내지 600 ㎎/일이다. 특정한 실시양태에서, 1 일 투여되는 BGB-3111의 양은 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 45 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 220 ㎎, 약 240 ㎎, 약 260 ㎎, 약 280 ㎎, 약 300 ㎎, 약 320 ㎎, 약 340 ㎎, 약 360 ㎎, 약 400 ㎎, 약 440 ㎎, 약 480 ㎎, 약 520 ㎎ 또는 약 560 ㎎이다.
특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 365, 370, 375, 400, 450, 500 또는 560 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 365, 370, 375, 400, 450, 500 또는 560 ㎎/일의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 160 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 320 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 45 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 220 ㎎, 약 240 ㎎, 약 260 ㎎, 약 280 ㎎, 약 300 ㎎, 약 320 ㎎, 약 340 ㎎, 약 360 ㎎, 약 400 ㎎, 약 440 ㎎, 약 480 ㎎, 약 520 ㎎ 또는 약 560 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 80 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 160 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 200 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 240 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 280 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 320 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 360 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 400 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 440 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 480 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 520 ㎎의 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약 560 ㎎의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 30 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 30 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 45 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 45 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다.
경구 투여의 경우, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 1.0 내지 약 1,000 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 한 실시양태에서, 치료되는 환자에게의 투약량의 대증적 조절의 경우 약 1, 약 25, 약 50, 약 100, 약 125, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700 및 약 1,000 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 함유하는 정제 또는 캅셀제의 형태로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 1 일 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한 1 일 1 내지 4회의 섭생으로 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 1 일 1회, 1 일 2회, 1 일 3회 또는 1 일 4회 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 1 일 1회 투여된다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 1 일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 320 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 160 ㎎의 BTK 억제제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 1 일 2회 투여된다.
특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 1 일 1회 동시투여된다(예, 단일 투약 형태로). 특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 1 일 2회 동시투여된다(예, 단일 투약 형태로).
특정한 실시양태에서, 약 30 ㎎, 약 45 ㎎ 또는 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 160 ㎎의 BTK 억제제(예, BGB-3111)는 1 일 2회 투여된다. 특정한 실시양태에서, 약 30 ㎎, 약 45 ㎎ 또는 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 1 일 1회 투여되며, 약 320 ㎎의 BTK 억제제(예, BGB-3111)는 1 일 1회 투여된다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 투약량 수준 및 빈도는 변경될 수 있으며, 사용된 특정한 화합물의 활성, 그러한 화합물의 작용의 대사 안정성 및 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정한 병태의 경중도 및 요법을 받는 숙주를 포함한 다수의 요인에 의존할 것이다.
추가의 병용 요법
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제를 포함한 병용 요법의 방법은 또한 증식성 질병, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 향상에서 유용한 제3의 약제 또는 요법과 병용되거나 또는 병용 사용될 수 있다.
요법의 적절한 제3의 약제는 (1) 알파-아드레날린제; (2) 항부정맥제; (3) 항죽상경화제, 예컨대 ACAT 억제제; (4) 항생제, 예컨대 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; (5) 항암제 및 세포독성제, 예를 들면 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠; (6) 항응고제, 예컨대 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와르파린 및 시멜라가트란, (7) 항당뇨제, 예컨대 비구아니드(예를 들면, 메트포르민), 글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드(예를 들면, 레파글리니드), 술포닐우레아(예를 들면, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리딘디온(예를 들면, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 모니스트; (8) 항진균제, 예컨대 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라푼긴, 비포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포푼긴, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카푼긴, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸; (9) 항염증제, 예를 들면 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클라페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀피라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴; (10) 항대사물질, 예컨대 폴레이트 길항제, 푸린 유사체 및 피리미딘 유사체; (11) 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IlIa 차단제(예를 들면, 압시시맙, 엡티피바티드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 실로스타졸, 디피리다몰 및 아스피린; (12) 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스) 및 미코페놀레이트 모페틸; (13) 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신 및 레플루니미드; (14) aP2 억제제; (15) 베타-아드레날린제, 예컨대 카르베디롤 및 메토프롤롤; (16) 담즙산 격리제, 예컨대 케스트란; (17) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; (18) 화학치료제; (19) 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (20) 시클로스포린; (21) 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; (22) 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세니드, 무졸리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드 및 스피로놀락톤; (23) 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예컨대 포스포라미돈; (24) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; (25) 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; (26) 파메실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; (27) 피브레이트; (28) 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성의 조정제; (29) 성장 호르몬 분비촉진제; (30) HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(a.k.a. 이타바스타틴, 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522(또한 로수바스타틴, 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로 공지됨); 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; (31) 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드(예를 들면, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항제 및 옥트레오티드 아세테이트; (32) 면역억제제; (33) 미네랄코티코이드수용체 길항제, 예컨대 스피로놀락톤 및 에플레레논; (34) 미세관 분해제, 예컨대 엑테이나시딘; (35) 미세관 안정화제, 예컨대 팍시탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; (36) MTP 억제제; (37) 니아신; (38) 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제(예를 들면, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예를 들면, 실데나필, 타다라필 및 바르데나필); (39) 식물 유래 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; (40) 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제; (41) 백금 배위 착체, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴; (42) 칼륨 채널 개방제; (43) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; (44) 단백질 티로신 키나제 억제제; (45) 레닌 억제제; (46) 스쿠알렌 신타제 억제제; (47) 스테로이드, 예컨대 알도스테론, 벡클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 히드로코르티손(코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트리암시놀론; (48) TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; (49) 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; (50) 혈전용해제, 예컨대 아니스트레플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제 및 아니솔화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착체(APSAC); (51) 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; (52) 토포이소머라제 억제제; (53) 바소펩티다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴랏 및 게모파트릴랏 및 (54) 기타 제제, 예컨대 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민 및 금 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법과 병용하여 사용될 수 있는 제3의 요법은 수술, 엔도크린 요법, 생물학적 반응 조정제(예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 한랭요법 및 임의의 부작용을 약화시키기 위한 제제(예를 들면, 항구토제)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 제3의 치료제는 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 이포스파미드), 항대사물질(시타라빈(또한 시토신 아라비노시드 또는 Ara-C로서 공지됨) 및 메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타르빈 및 겜시타빈), 방추사독(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸 및 토포테칸), 항생제(다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신 및 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴 및 로무스틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 이마티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 시클로포스파미드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 업데이트된 암 요법의 보다 포괄적인 논의의 경우 http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm에서의 FDA 승인된 종양학 약물 리스트 및 문헌[The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참조하며, 이들의 전체 내용은 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제의 투여와 함께 알킬화제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 항대사물질(예를 들면, 메토트렉세이트 및 5-FU); 항종양성 항생제(예를 들면, 아드리아마이신 및 블레오마이신); 항종양성 식물성 알칼로이드(예를 들면, 탁솔 및 에토포시드); 항종양성 호르몬(예를 들면, 덱사메타손 및 타목시펜); 항종양성 면역학제(예를 들면, 인터페론 α, β 및 γ); 방사선 요법; 및 수술로부터 선택된 하나 이상의 화학치료제 및/또는 요법의 투여를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 화학치료제 및/또는 요법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제의 투여 이전에, 도중에 또는 이후에 대상체에게 투여된다.
상기 기타 제제 또는 약물은 경로에 의하여 및 이에 대하여 통상적으로 사용되는 양으로 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 BTK 억제제가 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제 이외에 상기 기타 약물을 함유하는 약학적 조성물을 사용할 수 있으나, 반드시 그러한 것은 아니다. 따라서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 것을 포함한다.
약학적 조성물 및 투여 경로
본원에는 본원에 제공된 화합물(화학식 (I)의 화합물 및/또는 BTK 억제제) 및 약학적 허용 가능한 부형제, 아주번트, 담체, 완충제 또는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 BTK 억제제는 동일한 약학적 조성물 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 BTK 억제제는 상이한 약학적 조성물로 존재한다.
한 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 투약 형태로 제공된다. 경구 투여용으로 제제화된 본원에 제공된 약학적 조성물은 정제, 캅셀제, 분말 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 고체 담체 또는 아주번트를 포함한다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 바셀린, 동물성 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스 또는 기타 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 캅셀제는 고체 담체, 예컨대 젤라틴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 비경구 투여용 투약 형태로 제공된다. 약학적 조성물을 정맥내, 피부 또는 피하 주사용으로 제제화될 수 있을 경우, 활성 성분은 무발열원이며, 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구 허용 가능한 수용액의 형태로 존재할 것이다. 당업계의 관련 지식을 가진 자는 예를 들면, 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액 또는 락테이트 첨가된 링거 주사액을 사용하는 적절한 용액을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제가 필요시 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물은 국소 투여용 투약 형태로 제공된다.
약학적 조성물은 또한 지연형(delayed), 확대형(extended), 연장형(prolonged), 지속형(sustained), 박동형(pulsatile), 제어형(controlled), 가속형(accelerated), 급속형(fast), 표적형(targeted) 및 프로그래밍형(programmed) 방출을 포함한 조절 방출성(modified release) 투약 형태 및 위 체류성 투약 형태로서 제제화될 수 있다. 그러한 투약 형태는 관련 분야의 기술자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008]을 참조한다).
본원에 제공된 약학적 조성물은 단위 투약 형태 또는 복수 투약 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 단위 투약 형태는 사람 및 동물 대상체에게 투여에 적절하며, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각각의 단위 투여는 요구되는 약학적 담체 또는 부형제와 관련된 원하는 치료적 효과를 생성하기에 충분한 사전결정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위 투약 형태의 예는 앰풀, 주사기 및 개별 포장된 정제 및 캅셀제를 포함한다. 단위 투약 형태는 분수로 나누어 또는 그의 배수로 투여될 수 있다. 복수 투약 형태는 격리된 단위 투약 형태로 투여하기 위하여 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위 투약 형태이다. 복수의 투약 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캅셀제의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 시간 간격으로 1회 또는 복수회 투여될 수 있다. 정확한 투약량 및 치료 기간은 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 변경될 수 있으며, 공지된 테스트 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 테스트로부터의 외삽 또는 진단 데이타에 의하여 실험으로 결정될 수 있는 것으로 이해한다. 추가로, 임의의 특정한 개체의 경우, 특정한 투약 섭생은 개체 요구 및 제제의 투여를 투여하거나 또는 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 소정 시간에 걸쳐 조절되어야 하는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학치료제를 추가로 포함한다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측, 설하 투여를 포함한다. 적절한 경구 투약 형태는 정제, 패스트멜트제(fastmelt), 츄어블 정제, 캅셀제, 환제, 스트립제, 트로키제, 로젠지제, 파스틸제, 카세제, 펠릿제, 의료용 츄잉 껌 제제(medicated chewing gum), 벌크 산제, 발포성 또는 비발포성 산제 또는 과립제, 구강 미스트제, 액제, 에멀젼제, 현탁제, 웨이퍼제, 스프링클제, 엘릭시르제 및 시럽제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약학적 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 활텍제, 유동화제, 착색제, 이염 억제제, 감미제, 풍미제, 유화제, 현탁화제 및 분산제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기 산 및 이산화탄소 공급원을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약학적 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 정제가 압착후 무상해 상태로 남아있는 것을 보장하기 위하여 정제에 응집성을 부여한다. 적절한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화된 전분(예를 들면, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 껌, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판워 껌, 가티 껌, 이사브골 겉껍질의 점액질, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄(larch anarabogalactan), 분말 트라가칸트 및 구아 껌; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베이니아주 마커스 후크 소재); 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 충전제는 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다, 본원에 제공된 약학적 조성물 중의 결합제 또는 충전제의 양은 제제의 유형에 따라 변경되며, 당업계의 기술자가 쉽게 인식할 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학적 조성물 중에서 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.
적절한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨이 충분량으로 존재할 경우 일부 압축 정제에 입에서 씹어서 붕해를 허용하는 성질을 부여할 수 있다. 그러한 압축 정제는 츄어블 정제로서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 약학적 조성물 중의 희석제의 양은 제제의 유형에 의존하여 변경되며, 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 인식할 수 있다.
적절한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목제품; 천연 스폰지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 껌, 예컨대 구아 껌 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비젤라틴화 전분; 점토; 알긴; 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약학적 조성물 중의 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 변경되며, 당업계의 기술자가 쉽게 인식할 수 있다. 본원에 제공된 약학적 조성물 중의 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 변경되며, 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 인식할 수 있다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적절한 활택제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 미네랄 오일; 라이트 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 소듐 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유를 포함한 수소화 식물성 오일; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 한천; 전분; 석송속; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)® 200(더블유.알. 그레이스 컴파니(W.R. Grace Co.), 미국 매릴랜드주 볼티모어 소재) 및 캡-오-실(CAB-O-SIL)®(캐봇 컴파니(Cabot Co.), 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재); 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 활택제를 함유할 수 있다.
적절한 유동화제는 콜로이드성 이산화규소, 캡-오-실® 캐봇 컴파니, 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재) 및 무석면 탈크를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 착색제는 알루미나 수화물 상에 현탁된 임의의 승인, 인증된 수용성 FD&C 염료 및 수불용성 FD&C 염료 및 레이크 안료 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 레이크 안료는 중금속의 가수 산화물에 수용성 염료의 흡착에 의한 조합으로 염료의 불용성 형태를 제조한다. 적절한 풍미제는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향료 및, 페퍼민트와 같은 상쾌한 미각 감각을 생성하는 화합물과 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트윈(TWEEN)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80(트윈® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 현탁화제 및 분산화제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 습윤화제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 에멀젼 중에 사용되는 적절한 비수성 액체는 미네랄 오일 및 면실유를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이산화탄소의 적절한 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다수의 담체 및 부형제는 동일한 제제 내에서조차 여러 기능을 수행할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
경구 투여용 본원에 제공된 약학적 조성물은 압축 정제, 습제 정제(tablet triturate), 츄어블 로젠지제, 급속 용출 정제, 복수의 압축 정제 또는 장용피 정제(enteric-coating tablet), 당의정(sugar-coated tablet) 또는 필름 코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용피 정제는 위산의 작용에는 견디지만, 장에서 용해 또는 붕해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용피는 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당의정은 불쾌한 맛 또는 냄새를 덮고, 정제를 산화로부터 보호하는데 이로울 수 있는 당 코팅에 의하여 둘러싸인 압축 정제이다. 필름 코팅된 정제는 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 복수의 압축 정제는 적층 정제 및 압착 코팅된 또는 건조 코팅된 정제를 포함한 1회 초과의 압축 사이클에 의하여 제조된 압축 정제이다.
정제 투약 형태는 분말성, 결정성 또는 과립성 형태로 활성 성분 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체, 활택제, 희석제 및/또는 착색제를 포함한 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 병용하여 제조될 수 있다. 풍미 및 감미제는 츄어블 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
경구 투여용 본원에 제공된 약학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 건조 충전된 캡슐(DFC)로 공지되어 있으며, 이는 하나의 구획이 다른 구획의 위로 끼워져서 활성 성분을 완전하게 둘러싸는 2개의 구획으로 이루어진다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사 폴리올의 첨가에 의하여 가소화되는 연질 구형 외피, 예컨대 젤라틴 외피이다. 연질 젤라틴 외피는 미생물의 성장을 방해하는 보존제를 함유할 수 있다. 적절한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함한 본원에 기재된 것이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투약 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적절한 액체 및 반고체 투약 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 번호 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용출을 변경 또는 지속하기 위하여 당업계의 기술자에 의하여 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
착색제 및 풍미제는 상기 투약 형태 모두에 사용될 수 있다.
경구 투여용 본원에 제공된 약학적 조성물은 지연형, 지속형, 박동형, 제어형, 표적형 및 프로그래밍형 방출 형태를 포함한 속방성 또는 조절 방출성 투약 형태로서 제제화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에 제공된 약학적 조성물은 국소 또는 전신 투여의 경우 주사, 주입 또는 이식에 의하여 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 본원에서 사용된 바와 같이 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 액제, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포좀, 미소구체, 나노계 및, 주사전 액체 중의 액제 또는 현탁액에 적절한 고체 형태를 포함한 비경구 투여에 적절한 임의의 투약 형태로 제제화될 수 있다. 상기 투약 형태는 약학 과학 분야의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상동] 참조).
비경구 투여하고자 하는 약학적 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산화제, 습윤화제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 점증제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약학적 허용 가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적절한 수성 비히클은 물, 염수, 생리 염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트 첨가된 링거 주사액을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 비수성 비히클은 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유 및 코코넛 오일의 중쇄 트리글리세리드 및 팜 씨드 오일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭시드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적절한 항균제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 머큐리얼(mercurial), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 염화벤잘코늄(예를 들면, 염화벤제토늄), 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 항산화제는 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함한 본원에 기재된 것이다. 적절한 국소 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 현탁화제 및 분산화제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한 본원에 기재된 것이다. 적절한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한 본원에 기재된 것이다. 적절한 격리제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 착화제는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린(캅티솔(CAPTISOL)®, 사이덱스(CyDex), 미국 캔사스주 레넥사 소재)를 포함한 시클로덱스트린을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 약학적 조성물을 복수의 투약량 투여를 위하여 제제화될 경우, 복수의 투약 비경구 제제는 항균제를 정균 또는 진균 정적 농도로 함유하여야만 한다. 모든 비경구 제제는 당업계에서 공지 및 실시되는 바와 같이 멸균되어야만 한다.
한 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 사용 준비가 된 멸균 액제로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용전 비히클로 재구성되는 동결건조된 분말 및 피하주사용 정제를 포함한 멸균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용 준비가 된 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용전 비히클로 재구성되는 멸균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용 준비가 된 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
비경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 지연형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그래밍형 방출 형태를 포함한 속방성 또는 조절 방출성 투약 형태로서 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 이식된 데포로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 틱소트로피 액체로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 약학적 조성물 중의 활성 성분이 확산되는 체액 중에 불용성인 외부 중합체 막에 의하여 둘러싸인 고체 내부 매트릭스 내에 분산된다.
적절한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적절한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
C. 조절 방출
본원에 제공된 약학적 조성물은 조절 방출성 투약 형태로서 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절 방출(modified release)"은 활성 성분(들)의 방출의 속도 또는 장소가 동일한 경로에 의하여 투여시 즉시 투약 형태의 것과 상이한 투약 형태를 지칭한다. 조절 방출 투약 형태는 지연형, 확대형, 연장형, 지속형, 박동형, 제어형, 가속형 및 신속형, 표적형, 프로그래밍형 방출 및 위 체류성 투약 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조절 방출 투약 형태의 약학적 조성물은 매트릭스 조절 방출 디바이스, 삼투압 조절 방출 디바이스, 다중미립자 조절 방출 디바이스, 이온 교환 수지, 장용피, 다층 코팅, 미소체, 리포좀 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 각종 조절 방출 디바이스 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형태를 변경시킴으로써 조절될 수 있다.
조절 방출의 예는 미국 특허 번호: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에는 또한 의사가 사용시 대상체에게 활성 성분의 적절한 양의 투여를 단순화시킬 수 있는 키트를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 하나 이상의 용기 및, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제의 투약 형태를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 하나 이상의 용기 및, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 BTK 억제제의 투약 형태를 포함한다. 본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 상기 장치의 예는 주사기 및 무침 주사기 드립 백을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 약학적 허용 가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위하여 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분을 용해시켜 비경구 투여에 적절한 미립자 무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적절한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적 허용 가능한 비히클의 예는 주사용수 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트 첨가된 링거 주사액을 포함하나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 비수성 비히클을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용은 하기 비제한적인 예에 의하여 추가로 이해될 것이다.
실시예
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 부호 및 규약은 특정한 약어를 구체적으로 정의하는지의 여부와는 상관 없이 현대 과학 문헌, 예를 들면 문헌[Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 하기 약어는 실시예에서 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: g(그램); ㎎(밀리그램); ㎖(밀리리터); ㎕(마이크로리터); M(몰 농도); mM(밀리몰 농도), μM(마이크로몰 농도); eq.(당량); mmol(밀리몰), Hz(헤르츠), MHz(메가헤르츠); hr(시간); min(분); 및 MS(질량 분광학).
하기 실시예 모두에 대하여, 당업계의 기술자에게 공지된 표준 워크업 및 정제 방법을 사용할 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 나타낸다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는다면 실온에서 수행하였다. 본원에 예시된 합성 방법은 구체적인 예의 사용에 의하여 적용 가능한 화학을 예시하고자 하며, 본 개시내용의 범주를 나타내지 않는다.
화합물 I의 합성은 미국 특허 제9,056,852호(B2)에 기재되어 있으며, 이는 본 개시내용에 대하여 참조로 포함된다.
실시예 1: 4 -(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(2- 메틸 -1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민, 화합물 I의 합성
메탄올(2 ㎖) 중의 4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 (80 ㎎, 0.14 mmol), 수성 포름알데히드(37%, 23 ㎎) 및 수소화시아노붕소나트륨(11 ㎎, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 I(11 ㎎, 13% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 99% 순도(HPLC); MS m/z: 577.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (1, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89-1.60 (m, 6H), 1.53 (s, 6H) ppm.
실시예 2: 병용 연구
화합물 I의 활성은 하기 제시된 8종의 DLBCL 세포주(7종의 GCB 서브타입 세포주 및 1종의 ABC 서브타입 세포주)의 패널에 대하여 PCI-32765(이브루티닙)과 병용하여 조사하였다.
Figure pct00045
ATPLite 검정
세포 생존율의 측정으로서 성장 억제에 대한 테스트 화합물 및 병용의 효과를 ATPLite 검정으로 측정하였다. 검정의 종점 판독은 생존 세포의 지표로서 ATP의 정량화에 기초하였다.
세포를 액체 질소 보존된 상태로부터 해동시켰다. 세포가 확대되고, 그의 예상된 배가 시간에서 분할되면 스크리닝을 시작한다. 세포를 웰당 500개의 세포에서 블랙 384웰 조직 배양 처리된 평판 내의 성장 배지에 파종하였다(분석기 내에 표시한 부위 제외). 세포를 검정 평판 내에서 원심분리에 의하여 평형화시키고, 37℃에서 처리 전 24 시간 동안 투약 모듈(Dosing Module)에 부착된 인큐베이터에 넣었다. 처리 시간에서, 검정 평판 세트(처리하지 않음)를 수집하고, ATPLite(퍼킨 엘머((Perkin Elmer))를 첨가하여 ATP 레벨을 측정하였다. 이들 T제로(T0) 평판은 인비젼(Envision) 평판 판독기 상에서 초민감 발광을 사용하여 판독하였다. 처리된 검정 평판을 화합물과 함께 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 모든 데이타 포인트를 자동화 프로세스에 의하여 수집하고, 품질 제어하고, 호라이즌 디스커버리(Horizon Discovery) 독점 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 검정 평판이 하기 품질 제어 기준을 통과하면 이를 허용하였으며; 상대적 루시페라제 값은 전체 실험에서 일관되었으며, Z-인자 스코어는 0.6보다 컸으며, 미처리/비히클 대조군은 평판 상에서 일관된 양상을 보였다.
성장 억제(GI)는 세포 생존율의 측정으로서 사용하였다. 비히클의 세포 생존율은 투약시(T0) 및 72 시간 후(T72) 측정하였다. 0%의 GI 판독은 성장 억제가 없다는 것을 나타내며 - 화합물로 처리한 세포 및 T72 또는 T120 비시클 신호는 부합하였다. GI 100%는 완전 성장 억제를 나타내며- 화합물에 의하여 처리한 세포 및 To 비히클 신호는 부합하였다. 세포 개수는 GI 100%의 웰에서 처치 기간 동안 증가되지 않았으며, 이는 화합물에 대한 세포증식억제 효과가 상기 효과 수준에서 평탄부에 도달하였다는 것을 시사할 수 있다. GI 200%는 배양 웰에서 모든 세포의 완전 사멸을 나타낸다. GI 200%의 활성 평탄부에 도달하는 화합물은 세포독성인 것으로 간주하였다. GI는 하기 테스트 및 수학식을 대입하여 계산하였다:
Figure pct00046
상기 식에서, T는 테스트 물품에 대한 신호 측정치이며, V는 비히클 처리된 대조군 측정치이며, V0은 시간 0에서의 비히클 대조군 측정치이다. 상기 수학식은 National Cancer lnstitute's[sic] NCl[sic]-60 고 처리량 스크린에 사용된 성장 억제 계산으로부터 유래하였다.
도 1-8은 표 1에 나타낸 세포주에서 화합물 I에 의한 성장 억제에 대한 신호 약제 투약 반응 곡선을 제공한다.
도 9에 도시된 바와 같이, 화합물 I은 세포주 패널 전체에서 변경되는 활성 수준을 가졌다. 모든 세포주는 1.73 μM의 중앙값 GI50을 갖는 >50%의 성장 억제 수준을 달성하였다.
도 10에 도시된 바와 같이, 화합물 I은 3종의 세포주(DOHH-2, OCI-Ly3 및 OCI-Ly19)에서의 세포독성 효과 및 3종의 세포주(SU-DIAL-10, 파이퍼 및 NU-DHL-1)에서 아-세포증식 효과를 유발하였다.
로에베 ( Loewe ) 상가성 모델
로에베 상가성 모델은 약물 조합의 효과를 측정하는데 사용하였다. 로에베 상가성 모델은 투약 기준이며, 단일 약제에 의하여 달성된 활성 수준에만 적용된다. 로에베 부피는 과잉의 로에베 상가성 모델에서 조합 상호작용의 전체 규모를 평가하는데 사용하였다. 로에베 부피는 표현형 활성에서의 상승작용적 증가(양의 로에베 부피) 대 상승작용적 길항작용(음의 로에베 부피)을 구별할 때 매우 유용하다. 길항작용이 관찰될 경우, 로에베 부피는 길항작용 및 특정한 약제 표적 활성 또는 세포성 유전형 사이의 임의의 상관관계가 존재하는지를 조사하기 위하여 평가되어야 한다. 그러한 모델은 조합 투약 매트릭스 표면이 그 자체와 교차하는 약제로부터 식별 불가하여야 하는 비상승작용적 조합 상호작용으로서 상가성을 정의한다. 상가성에 대한 계산은 하기와 같다:
(X/XI) + (Y/YI)를 충족하는 I로에베 = 1
상기 식에서, XI 및 YI는 관찰된 조합 효과 I에 대한 단일 약제 유효 농도이다. 예를 들면, 1 mM의 약제 A 또는 1 mM의 약제 B에 의하여 50% 억제가 별도로 달성될 경우, 0.5 mM의 A 및 0.5 mM의 B의 조합은 또한 50% 억제되어야 한다.
상승작용 스코어
과잉의 로에베 상가성에서의 조합 효과를 측정하기 위하여, 상승작용적 상호작용의 강도를 특징으로 하는 스칼라 측정은 상승작용 스코어를 고안 및 명명하였다. 상스작용 스코어는 하기와 같이 계산하였다:
상승작용 스코어 = log fX log fY Σ max(0,I데이타)(I데이타 - I로에베)
각각의 성분 약제에 대한 분획(fractional) 억제 및 매트릭스에서의 조합 포인트는 모든 비히클 처치된 대조군의 중앙값에 대하여 계산하였다. 상승작용 스코어 수학식은 상가성에 대한 로에베 모델을 사용하여 성분 약제의 활성으로부터 수치적으로 유도된 과잉의 모델 표면에서 매트릭스에서의 각각의 포인트에서 실험으로 관찰된 활성 부피를 적분한다. 상승작용 스코어 수학식(상기)에서 추가적인 용어는 개개의 약제에 사용된 각종 희석 인자에 대하여 정규화하고, 전체 실험에 걸쳐 상승작용 스코어의 비교를 허용하는데 사용된다. 양의 억제 게이팅 또는 I데이타 승수의 포함은 제로 효과 수준 부근에서의 노이즈를 제거하며, 높은 활성 수준에서 발생하는 상승작용적 상호작용에 대하여 바이어스가 발생하였다.
효력 이동은 아이소볼로그램을 사용하여 평가하였으며, 이는 그러한 효과를 달성하는데 필요한 단일 약제 투약과 비교시 원하는 효과 수준을 달성하기 위하여 조합에 얼마나 더 적은 약제가 필요한지를 입증한다. 아이소볼로그램은 나타낸 억제 수준을 교차하는 것에 해당하는 농도의 궤적을 확인하여 유추하였다. 이는 기타 단일 약제의 농도 전체에서 투약 매트릭스에서의 각각의 단일 약제 농도에 대한 교차점을 찾아서 수행하였다. 실제로, 각각의 수직 농도 CY는 고정하면서, 반응 표면 에서 선택된 효과 수준 Z(CX,CY)를 산출하는 수직 투약과 조합하여 수평 농도 CX를 확인하는데 이분 알고리즘을 사용하였다. 그 후, 농도는 선형 외삽에 의하여 연결하여 아이소볼로그램 디스플레이를 생성하였다. 상승작용적 상호작용의 경우, 아이소볼로그램 등고선은 상가성 한계치 미만이며, 초기값에 접근하며, 길항작용적 상호작용은 상가성 한계치보다 높다. 오차 바아는 아이소볼로그램을 생성하는데 사용된 개별적인 데이타 포인트로부터 발생하는 불확실성을 나타낸다. 각각의 교차점에 대한 불활실성은 Z-σZ(CX,CY) 및 Z+σZ(CX,CY)가 I컷을 교차하는 농도를 찾기 위하여 이분법을 사용한 반응 오차로부터 추정되며, 여기서 σZ는 효과 스케일에 대한 잔류오차의 표준 편차이다.
테스트된 병용에 대한 상승작용 스코어는 하기 표 2에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 0의 상승작용 스코어는 상가적 결과이다. 특정한 실시양태에서, 0-2의 상승작용 스코어는 상가적인 것으로 또는 상가적인 것 바로 위인 것으로 간주할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 상승작용 스코어 값이 클수록 2종의 약제에 대한 상승작용적 결과는 강하다.
Figure pct00047
데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, GCB-DLBCL 세포주에서 화합물 I과 이브루티닙의 조합에 대한 활성의 강한 폭넓음이 관찰되었다. DOHH-2 세포주에서의 이브루티닙에 대한 강한 상승작용이 관찰되었다.
상기 명시된 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 청구된 실시양태를 제조 및 사용하는 방법의 완전한 개시내용 및 기재를 제공하며, 이는 본원에 개시된 것의 범주를 제한하지 않는다. 관련 기술분야의 기술자에게 명백한 변경은 하기 청구범위의 범주내에 포함시키고자 한다.
실시예 3: 만성 림프구성 백혈병( CLL )을 갖는 환자에서 PI3K 억제제와 이브루 티닙의 병용의 연구
본 연구의 목적은 CLL을 갖는 환자에서 화합물 I, II, III 또는 IV(3회 투약: 60 ㎎, 120 ㎎ 및 150 ㎎/일) 및 이브루티닙의 안전성 및 효능을 평가하기 위함이다.
1차 결과 측정: 치료와 관련된 허용 가능한 유해 사례의 측정[시간 프레임: 6 개월의 요법]. 유해 사례의 발생률, 임의의 잠재적인 비정상적 실험실 결과 및 임의의 투약 제한 독성을 측정하기 위함.
2차 결과 측정: 전체적인 반응률[시간 프레임: 1 년 이하]. 화합물 I, II, III 또는 IV 및 이브루티닙의 조합으로 처치된 CLL을 갖는 환자에서의 전체적인 반응률(ORR).
Figure pct00048
환자는 연구 시작 전에 화합물에 노출되지 않아야 한다. 환자는 시험 시작 2 주 이내에 그의 암에 대한 치료를 받지 않아야 한다. 처치는 화학요법, 조혈 성장 인자 및 생물학적 요법, 예컨대 모노클로날 항체의 사용을 포함한다. 환자는 이전의 처치와 관련된 모든 독성으로부터(등급 0 또는 1까지) 회복되어야만 한다. 모든 대상체는 안전성에 대하여 평가하며, 약물동태학적 분석을 위한 모든 혈액 수집은 스케쥴로 정해진 바와 같이 수집한다. 모든 연구는 기관 윤리 위원회 승인 및 환자 동의하에 수행한다.
화합물의 투약은 하기 설명된 바와 같은 평가에 기초한 독성에 대하여 유지 또는 변형될 수 있다. 처치는 허용 불가한 독성의 부재 하에서 28 일마다 반복한다. 투약 제한 독성은 문헌[National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 (August 9, 2006)]에 의하여 설정된 정의 및 기준에 따라 측정한다.
채혈 계열 혈액은 화합물의 투여 전 및 후 직접 정맥 천자에 의하여 채혈한다. 혈청 농도 측정을 위한 정맥 혈액 샘플(5 ㎖)은 투약 전 약 10 분에 및 투약 후 대략 1, 8 및 15일차에 얻는다. 각각의 혈청 샘플은 2개의 분액으로 나눈다. 모든 혈청 샘플을 -20℃에서 보관한다. 혈청 샘플은 드라이 아이스 상에서 수송한다.
약물동태학: 환자는 처치 시작 전 및 1, 8 및 15일차에 약물동태학적 평가를 위하여 혈장/혈청 샘플 수집하였다. 약물동태학적 파라미터는 바이오발(BIOAVL) 소프트웨어의 최신 버젼을 사용하여 디지탈 이큅먼트 코포레이션(Digital Equipment Corporation) VAX 8600 컴퓨터 시스템 상에서 모델 독립 방법에 의하여 계산한다. 하기 약물동태학적 파라미터를 측정한다: 피크 혈청 농도(Cmax); 피크 혈청 농도까지의 시간(tmax); 선형 사다리꼴 규칙의 사용으로 계산한 시간 0으로부터 최종 채혈 시간까지의 농도 시간 곡선 아래의 면적(AUC)(AUC0 -72); 및 제거 속도 상수로부터 계산한 배설(terminal elimination) 반감기(t1/2). 제거 속도 상수는 로그 선형 농도 시간 플롯의 말단 선형 구역에서 연속 데이타 포인트의 선형 회귀에 의하여 추정한다. 약물동태학적 파라미터의 평균, 표준 편차(SD) 및 변동 계수(CV)는 각각의 처치에 대하여 계산한다. 파라미터 평균의 비(보존된 제제/비보존된 제제)를 계산한다.
병용 요법에 대한 환자 반응: 환자 반응은 X선, CT 스캔 및 MRI를 사용한 영상화에 의하여 평가하며, 영상화는 연구 시작 전 및 첫번째 사이클의 종료시 수행하며, 추가적인 영상화는 4주마다 또는 후속 사이클의 종료시 수행한다. 영상화 방식은 암 유형 및 실행 가능성/이용 가능성에 기초하여 선택하며, 동일한 영상화 방식은 암 유형뿐 아니라, 각각의 환자의 연구 과정 전체 동안 사용한다. 환자 반응은 또한 완전 혈액 세포 계수 및/또는 골수 생검에 의하여 평가한다. 반응 속도는 RECIST 기준을 사용하여 측정한다(Therasse et al., J. Natl . Cancer Inst. 2000 Feb 2; 92(3):205-16; http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). 연구 처치의 완료 후, 환자는 4 주 동안 주기적으로 따른다.
실시예 4: 재발성- 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL )을 갖는 환자에서 PI3K 억제제와 BGB-3111의 병용의 연구
본 연구의 목적은 r/r DLBCL을 갖는 환자에서 화합물 I, II, III 또는 IV(3회 투약: 30 ㎎, 45 ㎎ 및 60 ㎎/일) 및 BGB-3111의 안전성 및 효능을 평가하기 위함이다.
1차 결과 측정: 치료와 관련된 허용 가능한 유해 사례의 측정[시간 프레임: 6 개월의 요법]. 유해 사례의 발생률, 임의의 잠재적인 비정상적 실험실 결과 및 임의의 투약 제한 독성을 측정하기 위함.
2차 결과 측정: 전체적인 반응률[시간 프레임: 1 년 이하]. 화합물 I, II, III 또는 IV 및 BGB-3111의 조합으로 처치된 r/r DLBCL을 갖는 환자에서의 전체적인 반응률(ORR).
Figure pct00049
환자는 연구 시작 전에 화합물에 노출되지 않아야 한다. 환자는 시험 시작 2 주 이내에 그의 암에 대한 치료를 받지 않아야 한다. 처치는 화학요법, 조혈 성장 인자 및 생물학적 요법, 예컨대 모노클로날 항체의 사용을 포함한다. 환자는 이전의 처치와 관련된 모든 독성으로부터(등급 0 또는 1까지) 회복되어야만 한다. 모든 대상체는 안전성에 대하여 평가하며, 약물동태학적 분석을 위한 모든 혈액 수집은 스케쥴로 정해진 바와 같이 수집한다. 모든 연구는 기관 윤리 위원회 승인 및 환자 동의하에 수행한다.
화합물의 투약은 하기 설명된 바와 같은 평가에 기초한 독성에 대하여 유지 또는 변형될 수 있다. 처치는 허용 불가한 독성의 부재 하에서 28 일마다 반복한다. 투약 제한 독성은 문헌[National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 (August 9, 2006)]에 의하여 설정된 정의 및 기준에 따라 측정한다.
채혈 계열 혈액은 화합물의 투여 전 및 후 직접 정맥 천자에 의하여 채혈한다. 혈청 농도 측정을 위한 정맥 혈액 샘플(5 ㎖)은 투약 전 약 10 분에 및 투약 후 대략 1, 8 및 15일차에 얻는다. 각각의 혈청 샘플은 2개의 분액으로 나눈다. 모든 혈청 샘플을 -20℃에서 보관한다. 혈청 샘플은 드라이 아이스 상에서 수송한다.
약물동태학: 환자는 처치 시작 전 및 1, 8 및 15일차에 약물동태학적 평가를 위하여 혈장/혈청 샘플 수집하였다. 약물동태학적 파라미터는 바이오발(BIOAVL) 소프트웨어의 최신 버젼을 사용하여 디지탈 이큅먼트 코포레이션(Digital Equipment Corporation) VAX 8600 컴퓨터 시스템 상에서 모델 독립 방법에 의하여 계산한다. 하기 약물동태학적 파라미터를 측정한다: 피크 혈청 농도(Cmax); 피크 혈청 농도까지의 시간(tmax); 선형 사다리꼴 규칙의 사용으로 계산한 시간 0으로부터 최종 채혈 시간까지의 농도 시간 곡선 아래의 면적(AUC)(AUC0 -72); 및 제거 속도 상수로부터 계산한 배설(terminal elimination) 반감기(t1/2). 제거 속도 상수는 로그 선형 농도 시간 플롯의 말단 선형 구역에서 연속 데이타 포인트의 선형 회귀에 의하여 추정한다. 약물동태학적 파라미터의 평균, 표준 편차(SD) 및 변동 계수(CV)는 각각의 처치에 대하여 계산한다. 파라미터 평균의 비(보존된 제제/비보존된 제제)를 계산한다.
병용 요법에 대한 환자 반응: 환자 반응은 X선, CT 스캔 및 MRI를 사용한 영상화에 의하여 평가하며, 영상화는 연구 시작 전 및 첫번째 사이클의 종료시 수행하며, 추가적인 영상화는 4주마다 또는 후속 사이클의 종료시 수행한다. 영상화 방식은 암 유형 및 실행 가능성/이용 가능성에 기초하여 선택하며, 동일한 영상화 방식은 암 유형뿐 아니라, 각각의 환자의 연구 과정 전체 동안 사용한다. 환자 반응은 또한 완전 혈액 세포 계수 및/또는 골수 생검에 의하여 평가한다. 반응 속도는 RECIST 기준을 사용하여 측정한다(Therasse et al., J. Natl . Cancer Inst. 2000 Feb 2; 92(3):205-16; http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). 연구 처치의 완료 후, 환자는 4 주 동안 주기적으로 따른다.

Claims (62)

  1. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게
    (i) 약 30 ㎎, 약 45 ㎎ 또는 약 60 ㎎의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; 및
    (ii) 약 160 ㎎ 또는 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염
    을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 1 일 1회 투여하는 것인 방법:
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, 단 X, Y 및 Z 중 2개 이상은 질소 원자이며; 여기서 RX는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며; 여기서 각각의 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) R1b 및 R1c는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 헤테로알케닐렌을 형성하며;
    R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
    R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
    R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이며;
    R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이며;
    R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; 또는 (d) R5f의 1회 발생 및 R5g의 1회 발생이 동일한 탄소 원자에 연결될 경우, R5f 및 R5g는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
    R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이며;
    m은 0 또는 1이며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    여기서 R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;
    여기서 각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 iii) Rf 및 Rg는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하며;
    여기서 서로 인접하는 2개의 치환기 Q는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 임의로 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -S(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R5a 및 R5b는 각각 1, 2 또는 3개의 할로(들)로 임의로 치환된 메틸인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5f 및 R5g는 각각 수소인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 또는 -S(O)2NRbRc이거나; 또는
    서로 인접하는 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 2개는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 임의로 치환된 C3-10 시클로알케닐, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 I, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00052
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 II, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00053
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 III, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00054
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 IV, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00055
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 V, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00056
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 VI, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00057
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 VII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00058
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 VIII, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00059
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 IX, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00060
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 X, 그의 동위원소 변이체, 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00061
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 혈액 악성종양인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 B 세포 악성종양인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 소림프구성 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종모양 육아종증인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 만성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비호지킨 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 재발성-불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL)인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 미만성 거대 B 세포 림프종은 활성화 B 세포(ABC DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(GCB DLBCL)의 것인 방법
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 35 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 45 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 160 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 1일 1회 또는 1 일 2회 투여되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약 160 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 1 일 2회 투여되는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약 320 ㎎의 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 대상체에게 1 일 1회 투여되는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 동시적으로, 대략 동시적으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 동시적으로 또는 대략 동시적으로 투여되는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 이전에 투여되는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 이후에 투여되는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 정제 또는 캅셀제로서 제제화되는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 정제 또는 캅셀제로서 제제화되는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과 함께 동시제제화되는 것인 방법.
  45. 하기 화합물 I 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00062
  46. 하기 화합물 II 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00063
  47. 하기 화합물 III 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00064
  48. 하기 화합물 IV 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00065
  49. 하기 화합물 V 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00066
  50. 하기 화합물 VI 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00067
  51. 하기 화합물 VII 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00068
  52. 하기 화합물 VIII 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00069
  53. 하기 화합물 IX 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00070
  54. 하기 화합물 X 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; BGB-3111 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00071
  55. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 암은 혈액 악성종양인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 암은 B 세포 악성종양인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 소림프구성 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종모양 육아종증인 방법.
  59. 제55항에 있어서, 암은 만성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종인 방법.
  60. 제55항에 있어서, 암은 비호지킨 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)인 방법.
  61. 제55항에 있어서, 암은 재발성-불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL)인 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 미만성 거대 B 세포 림프종은 활성화 B 세포(ABC DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(GCB DLBCL)의 것인 방법.
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