KR20210115375A - Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물 - Google Patents

Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20210115375A
KR20210115375A KR1020200031045A KR20200031045A KR20210115375A KR 20210115375 A KR20210115375 A KR 20210115375A KR 1020200031045 A KR1020200031045 A KR 1020200031045A KR 20200031045 A KR20200031045 A KR 20200031045A KR 20210115375 A KR20210115375 A KR 20210115375A
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phenyl
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왕승호
양은희
박민
전병욱
이보람
손미권
김수정
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보령제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 BTK 저해제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 림프계 종양 치료 효과를 나타낸다.

Description

PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 조성물{Composition comprising PI3 kinase inhibitor and BTK inhibitor}
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
림프종, 백혈병과 같은 혈액암을 포함한 암은 발병 개시 및/또는 촉진과 관련된 개별적 또는 종합적으로 작용할 수 있는 다양한 원인 인자가 존재할 수 있으며, 암은 전 세계적으로 건강에 위협이 될 수 있다. 따라서, 암의 예방 및 치료의 향상을 위하여 보다 효과적인 접근법 특히 병용 접근법의 개발이 중요하다.
특히, DLBCL(Diffuse large B-cell lymphoma, 미만성 거대 B 세포 림프종)과 같은 림프종을 환자들은 표준 R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine 및 prednisone) 요법에서 치료 효과가 매우 낮고 임상 과정에서의 짧은 생존을 특징으로 한다. 그러나, 표준 화학 요법 이후에는 다른 치료법이 없다.
따라서 림프계 종양, 백혈병과 같은 혈액암을 비롯한 암의 치료 효력을 극대화고 환자의 생존율 및/또는 생존기간은 연장할 수 있는 신규한 조성물을 제공하기 위하여 다양한 연구를 시도하였다.
WO 2016/204429
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK (Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제(PI3K) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK (Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 필요로 하는 개체에게, PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 투여하는 것을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 혈액암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에서는 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개발하였으며, 상기 혈액암의 예방 또는 치료용 조성물은 PI3 키나아제 저해제와 BTK 저해제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 효과로 인하여 혈액암의 예방 및 치료 활성이 현저해짐을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 PI3 키나아제 저해제, 및 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명에서 작용기의 “탄소수 x”의 표시에서 x는 탄소의 개수를 나타내고, 탄소수 x 내지 y는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에서, 용어 「알킬기」는 직쇄(linear) 포화탄화수소기 또는 분지쇄(branched) 포화탄화수소기를 의미하며, 이때 알킬기는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 펜틸 등을 포함한다.
본 발명에서 용어 「치환기로 치환」은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이다. 이때, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에서 용어 「할로겐」은 할로겐족 원소를 나타내며, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 R1은 메틸기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 페닐기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, R3는 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다 .
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, R3는 할로겐기이다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 R3는 염소이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, R4는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, R4은 할로겐기이다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 R4은 염소이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제, 및 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 및 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 이브루티닙인 BTK 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-ph enyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one) 및 이브루티닙을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제, 및 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물은 혈액암을 포함한 암에 대해 현저히 우수한 효과를 나타내며, 약의 복용에 따른 부작용이 거의 나타나지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 혈액암을 포함한 암에 대한 치료 효과가 각 성분을 단독 처리하였을 때보다 두 성분을 병용함으로써 현저한 상승 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 혈액암을 포함한 암에 대한 환자의 생존율 및 생존기간을 연장시킬 수 있고 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물은 다른 구조의 PI3K 저해제 또는 DNA-PK 저해제와 이브루티닙의 병용 조성물과 비교하여 혈액암과 같은 암의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있으며, 부작용 없이 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제, 지연 또는 정지시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 두 성분을 병용 투여함으로서 두 성분을 각각 사용한 경우와 비교하여 약효의 지속시간을 연장시키거나 약물의 투여 간격을 연장하거나 약물의 총 투여량 또는 투여 횟수를 감소시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 약학적 조성물은 두 성분을 병용함으로써 상승 효과가 있는 것에 더하여 다른 PI3K 저해제 또는 다른 DNA-PK 저해제와 이브루티닙과 같은 BTK 저해제를 병용 투여한 것보다 부작용은 적으면서 현저히 우수한 상승 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대, 국제 특허공개공보 WO 2016/204429호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트 산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아 스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루 엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산 염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 「수화물」이란, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 물이 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 「용매화물」은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 용매가 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 PI3 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있으며, 동시에 DNA-PK 저해제로서 기능할 수 있다.
본 발명에 있어서, BTK는 암세포의 생존에 관련된 효소로 B세포가 암세포가 되는 과정에서 활성화되는 효소이며 암세포로 변한 B세포에서 많이 관찰된다. 본 발명에 있어서, BTK 저해제는 상기 BTK의 활성을 발현 저해 등을 통하여 암세포를 사멸시키는 물질을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, BTK 저해제는 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one)으로, 이브루티닙 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 혈액암의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예에 있어서, 상기 혈액암은 림프종 또는 백혈병일 수 있다. 상기 혈액암은 예를 들어, 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인 바 바이러스 관련 림프종(Epstein Barr virus associated lymphoma), 호지킨림프종(Hodgkin lymphoma, HL), 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 소포성 림프종(Follicular lymphoma, FL), 외투세포림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 말초성 T세포 림프종(Pheripheral T-cell lymphoma, PTCL), 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), B 세포 급성 림프구성 백혈병(B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL), T 세포 급성 림프구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL), 만성림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML) 및 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제인 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나가 각각 투여되는 형태의 조합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 조합물에서 상기 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나 순차적으로 투여되는 약학적 조성물일 수 있다. 구체적으로 상기 조합물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 K 저해제 및, 이브루티닙을 포함하는 조합물로 상기 두 성분이 개별적으로 동시 또는 순차적으로 투여되어 상기 혈액암을 예방 또는 치료할 수 있다. 예를 들면, 상기 조합물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온와 이브루티닙을 포함하는 조합물로 상기 두 성분이 개별적으로 동시 또는 순차적으로 투여되어 상기 혈액암을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다.
본 발명은 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00004
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에 서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 저해제는 BTK 저해제와 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나의 상기 BTK 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온, 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어, 상기 약학적 조성물은 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되면, 화학식 I의 화합물을 단독으로 투여하였을 때 보다, 혈액암을 포함한 암에 대한 치료 효과가 현저한 상승 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 혈액암을 포함한 암에 대한 환자의 생존율 및 생존기간을 연장시킬 수 있고 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물은 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되면, 다른 구조의 PIK 3 저해제 또는 DNA-PK 저해제와 비교하여 혈액암과 같은 암의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있으며, 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 혈액암은 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00006
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에 서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제, 및 이브루니팁, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3K 저해제 및, 상기 BTK 저해제인 이브루티닙을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 및 BTK 저해제인 이브루티닙을 포함할 수 있다.
상기 병용 투여용 조성물은 혈액암을 포함한 암에 대한 치료 효과가 각 성분을 단독 처리하였을 때보다 두 성분을 병용함으로써 현저한 상승 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 혈액암을 포함한 암에 대한 환자의 생존율 및 생존기간을 연장시킬 수 있고 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물은 다른 구조의 PI3K 저해제 또는 DNA-PK 저해제와 이브루티닙의 병용 조성물과 비교하여 림프종, 백혈병과 같은 혈액암을 포함한 암의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있으며, 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 혈액암은 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다 용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하 나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적 절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있으며, 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여용일 수 있으며, 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 PI3K 저해제가 1일 약 1 내지 400 mg/kg으로 투여될 수 있으며, BTK 저해제는 1일 약 1 내지 300 mg/kg으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 1일 약 1 내지 400 mg/kg으로 투여될 수 있으며, 이브루티닙은 1일 약 1 내지 300 mg/kg으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여횟수는 자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 2 종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물과 이브루티닙과 같은 BTK 저해제가 분리되어 포함된 키트일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체 이성질체는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 이브루티닙, 자누브루티닙 또는 아칼라브루티닙과 같은 BTK 저해제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여될 수 있다.
본 발명은 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 저해제로 작용하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 및 BTK 저해제, 예를 들면, 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중 적어도 하나를 투여하는 것을 포함하는 림프종, 백혈병 등의 혈액암을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 림프종, 백혈병 등의 혈액암을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용 제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물에 언급된 사항은 모순되지 않는 한, 치료 방법 및 용도에 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 림프계 종양, 백혈병 등의 혈액암의 예방 또는 치료 활성이 현저히 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 SU-DHL-6 세포주에서 세포사멸(apoptosis)과 관련된 분자에 대한 화학식 1의 화합물의 활성을 보여주는 도이다.
도 2는 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 화합물의 처리농도별 세포주기 분포를 보여주는 도이다.
도 3은 RL 세포주에서 화학식 1의 화합물, 이브루티닙 및 화학식 1의 화합물과 이브루티닙 병용처리 하였을때의 c-Myc 발현억제 활성을 보여주는 도이다.
도 4는 DOHH2 제노그래프트 마우스에 화학식 1의 화합물 및 이브루티닙의 조합을 투여하였을 때의 종양 생장 억제 활성 및 마우스의 몸무게 변화를 보여주는 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온의 제조
화학식 1의 화합물인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-(4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)은 국제 공개특허공보 WO 2016/204429의 실시예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00007
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 활성 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온(BR101801)을 사용하여 화학식 1의 화합물의 활성을 확인하였다.
실시예 1-1: 세포사멸(apoptosis) 활성 확인
미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 세포인 SU-DHL-6 세포주는 ATCC(American Type culture Collection)에서 구입하였으며, RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute medium-1640, Life technologies)배지에 10% FBS(heat-inactivated fetal bovine serum, Life technologies)를 넣어 계대 배양 하였다. 여기에 화학식 1 화합물인 제조예 1의 화합물을 처리하고 Western blot을 수행하여 카스파아제 3(caspase 3) 등 세포사멸에 관여하는 분자들의 발현 변화를 확인하였다.
세포를 6 웰 플레이트(well plate)의 각 웰(well)에 5X105cells/well/3ml이 되도록 넣었다. DMSO, 및 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물을 각각 1 μM의 농도로 처리하고, 5 % CO2, 37 ℃ 조건으로 24시간동안 배양하였다. 24시간 배양 뒤, 시료가 처리된 세포를 15 ml 튜브(tube)에 각각 옮기고 1000 rpm으로 5분간 원심분리하여 배지를 제거하고, 각 tube에 PBS를 3 ml씩 넣고 원심분리 한 뒤 PBS를 제거하였다. 모아진 셀 펠렛(cell pellet)에 RIPA buffer를 100 μl 넣고 얼음에서 30분 동안 용해(lysis) 시키고, 13000 rpm, 4 ℃ 조건으로 30분간 원심분리하여 상층액을 취한 후, 상층액을 브래드퍼드 단백질 정량법(bradford protein assay)으로 정량하였다. 4~12% 비스-트리스 겔(bis-tris gel)에 loading dye와 혼합된 cell lysate 20 μg을 로딩(loading) 하고, 150V에서 1시간 30분 동안 running하고 종료 후, 겔(gel)을 회수하여 Transfer stack로 gel transfer 하고, 얻어진 멤브레인(membrane)으로 항원-항체 반응을 진행하였다. 멤브레인(membrane)에 5 % 스킴 밀크(skim milk, in 0.1% TBS-T)을 넣고 쉐이커(shaker)에서 1시간 동안 blocking하였고 5% 스킴 밀크(skim milk)에 1:1000으로 희석한 1차 항체를 저온실 (4 ℃)에서 하룻밤동안(overnight) 반응시켰다. 반응 종료 후 멤브레인(membrane)을 0.1 % TBS-T로 10분씩 3회에 걸쳐 세척(washing) 하였다.
이 후 1:10000으로 희석한 2차 항체를 넣고 쉐이커(shaker)에서 1시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 멤브레인을 0.1 % TBS-T로 10분씩 3회 세척(washing) 하고 ECL 용액(ECL solution)을 사용하여 해당 단백질 밴드를 확인하고 그 결과를 도 1에 도시하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 제조예 1의 화합물이 카스파아제 3의 발현을 감소시키고, 한편 cleaved caspase-3 및 cleaved PARP의 발현을 증가시켜 세포사멸을 유도함을 알 수 있다.
따라서 화학식 1의 화합물은 PI3K를 저해하여 세포를 효과적으로 사멸(apotosis)시키는 것을 알 수 있었다.
실시예 1-2: 세포증식 저해 활성 확인
DLBCL-FL 세포인 DOHH-2 세포주는 DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)에서 세포주를 구입하여 RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute medium-1640, Life technologies)배지에 10% FBS(heat-inactivated fetal bovine serum, Life technologies)를 넣어 계대 배양 하였다. 12 well plate에 1 X 106 cells/ml을 1 ml을 넣어 총 세포수가 1 X 106 cells/well 이 되도록 세포를 넣어주었다. BR101801은 10mM이 되도록 DMSO(dimethyl sulfoxide, Sigma)에 희석하고 다시 최종 농도의 2배수인 0.002, 0.01, 0.02, 0.1, 0.2, 0.4, 1, 2, 10 uM 되도록 RPMI-1640(10% FBS)배지로 희석해 준 뒤, 1 ml을 세포가 있는 배지에 넣어 주어 최종 농도가 각각 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1 0.2 0.5, 1, 5 uM이 되도록 만들어 주었다. 24시간동안 배양하고 세포를 수확한 후 원심분리하여 상층액을 버리고 70% 에탄올(sigma)를 넣어서 고정 하였다. -20°C 에서 하룻밤(overnignt) 동안 유지한 뒤 원심분리 하여 상층액을 버리고 PI(Propidium iodide, BD)로 DNA를 염색 한 후 FACSVerse(BD) 유세포분석기로 세포 주기를 측정하였다. 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)을 농도별로 처리하여 나타난 세포주기 정지(cell cycle arrest)를 확인하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물의 농도가 증가할수록 DLBCL-FL 세포의 세포증식을 저해하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 2. 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제의 시너지 효과 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온(BR101801)을 사용하고, BTK 저해제로 이브루티닙를 사용하여 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제의 시너지 효과를 확인하였다.
실시예 2-1: 화학식 1 화합물의 GI50 (Half maximal growth inhibition concentration) 값 확인
Lymphoma 및 Leukemia의 25종 세포주에 대하여 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물 및 이브루티닙 의 GI50 값을 측정하였다.
구체적으로 10 mM로 상기 화합물들을 배지에 희석하여 상기 화합물을 10uM으로 포함하는 스톡(stock)을 제조하였다. 미리 제조한 0.1% DMSO 배지를 이용하여 상기스톡(stock)을 10uM에서 100.5 배로 희석(serial dilution)하여 2X working 용액을 제조하였다. 96 웰 플레이트에 5X103 cell/well을 50uL 배지에 넣었다. 희석(serial dilution)된 2X working 용액을 50uL씩 세포가 배양된 웰에 첨가하였다. 72시간 배양 후 웰(well)에 WST-8을 10uL씩 넣어준 후 4시간 동안 37°C 인큐베이터에서 계속 배양하였다. 이후 상기 배양액에 대하여 Flex 장비로 흡광도를 분석하였다. 나온 흡광도 값으로 prism 프로그램을 이용하여 세포 생장을 50%로 저해하는 농도인 GI50 값을 수득하고 그 결과는 하기 표 1 과 같다.
[표 1]
Figure pat00008
표 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)이 혈액암 세포의 생장 저해에 효과적임을 알 수 있었다.
실시예 2-2: CI 값 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-6 세포주와 U2932 세포주, 및 CLL 세포인 JVM-3 세포주와 MEC-1 세포주에 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물 (BR101801) 및 BTK 저해제인 이브루티닙을 병용 처리하고, 세포의 성장 저해 정도를 측정하였다.
그 후, 초우-탈랄레이 식(Chou-Talalay equation)에 기반한 컴퓨신 소프트웨어 프로그램(CompuSyn software program)을 이용하여 CI (combinational index) 값을 산출하였으며, CI 값은 1보다 작으면 상승적(synergism), 1이면 상가적(additive), 1보다 크면 길항적(antagonism)으로 해석하였다.(Cancer Res; 70(2) January 15, 2010)
상기 초우 탈렐레이 식(Chou-Talalay equation)은 다음과 같다.
CI=(a/b)+(a/c)
상기 식에서 a는 제조예１의 화합물 및 이브루티닙의 병용 투여 시 GIx 값이고 b는 제조예１의 화합물의 단독 투여 시 GIx 값이며, c는 이부루티닙 단독 투여 시 GIx 값이다. 상기 GIx 값은 세포 성장을 x% 저해하는 농도로서, 예를 들면 GI50은 세포 성장을 50% 저해시키는 농도를 의미한다.
그 결과는 아래 표 2 과 같다.
[표 2]
Figure pat00009
상기 표 2에서 확인되는 바와 같이 제조예１의 화합물 및 이브루티닙의 병용 투여시 CI 값은 모두 0.6 미만의 값을 나타내어 현저한 상승 효과가 확인되었다.
이로부터 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제인 이브루티닙의 병용 투여가 항암 치료에 있어 상승 효과를 가짐을 알 수 있었다.
실시예 2-3: 병용 PF값 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-10 세포주, U2932 세포주 및 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)과 BTK 저해제인 이브루티닙의 병용효력을 평가하였다. PF(potentiation factor)는, 이브루티닙 단독처리에 의한 GI50 값을 이브루티닙과 특정 농도의 제조예 1의 화합물을 병용하였을 때의 이브루티닙의 GI50값으로 나누어 계산된 값으로, 병용하였을 때 얼마나 높은 배율의 효력을 나타내는지 비교하는 값이다. 이브루티닙에 제조예 1 화합물을 병용하였을 때 이브루티닙의 GI50 값이 현저히 낮아져 두 성분의 병용에 따른 상승효과를 나타내는 것을 확인 할 수 있었다.
그 결과는 아래 표 3과 같다.
[표 3]
Figure pat00010
위 표 3에서 보는 바와 같이 이브루티닙에 제조예 1의 화합물을 병용하는 경우, 약물의 효능이 현저히 상승되는 것이 확인되었다.
이로부터 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제인 이브루티닙의 병용 투여가 상승 효과를 가짐을 알 수 있었다.
실시예 2-4: 분자적 작용기전 확인
DLBCL 세포인 RL 세포주에 PI3K 저해제 작용 기전을 가진 화학식 1 의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)에 BTK 저해제인 이브루티닙을 병용하여 병용기전을 확인하였으며 그 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 도 3에서 확인되는 바와 같이, 제조예 1의 화합물과 이브루티닙의 병용 시, c-Myc의 발현이 크게 억제됨을 확인할 수 있었다.
따라서 이로부터 화학식 1의 화합물과 BTK 저해제의 조합이 저해제 c-Myc 발현을 상승적으로 보다 효과적으로 억제함을 알 수 있었다.
실시예 3. 종양 조직에서의 c-Myc 감소 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온(BR101801)을 사용하고, BTK 저해제로 이브루티닙을 사용하여 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제의 시너지 효과를 제노그래프트 어세이를 통해 확인하였다.
구체적으로 제노그래프트 마우스에서의 종양 성장 억제 활성을 확인하였다.
DOHH2 제노그래프트 마우스에 화학식 1의 화합물인 제조예 1의 화합물과 이브루티닙의 조합을 투여하고, 종양의 크기 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
구체적으로 인간 소포성 림프종 (Follicular lymphoma) 세포주인 DOHH-2는 DSMZ社 (독일)로부터 분양 받아 175mm2플라스크에서 배양하였으며 1주일에 2회 subculture하였다. 배양액으로는 10% Fetal Bovine Serum (Gibco, USA)과 1% penicillin/streptomycin (Gibco, USA)이 첨가된 RPMI1640 (Gibco, USA)을 이용하였으며 37℃, 5% CO2 Incubator에서 배양하였다.
DOHH-2 세포를 5x106cells/head로 계수하여 PBS에 현탁 후 Matrigel과 1:1로 희석하여 (50% Matrigel) 마우스의 복부에 피하이식 하였다. 2주 후 종양의 크기가 145-150 mm3 에 도달했을 때, 마우스들을 군 분리하였다.
- 약물투여: 모든 약물은 부형제(DMSO: PEG400:DW=5:55:40)에 녹였으며 부형제는 DMSO 0.5 mL과 PEG400 5.5 mL을 vial에 넣고 약 10분간 교반하였으며, 이후 1차 증류수 4 mL을 넣고 약 20분 교반 후 각각의 약물을 칭량하여 넣고 교반하여 4℃에서 보관하였다. 대조군에는 부형제만을 투여하였으며, 실험군에는 제조예 1의 화합물50mg/kg와 이브루티닙 30mg/kg을 1일 1회 41일간 경구투여하였다. 병용 투여 시 제조예 1의 화합물을 경구 투여하고 구토여부를 살핀 후, 구토 등이 없으면 바로 이브루티닙을 투여하였다.
일차 종양 크기와 체중은 매 2일마다 각각 칼리퍼(caliper)와 발란스(balance)를 통해 측정되었고, 종양의 부피는 V(mm3)=(A×B2)/2(V는 부피, A는 장직경(long diameter), B는 단직경(short diameter)임)의 식으로 계산되었다. 이후, 마우스들은 7.5%의 CO2 챔버에서 희생되었고, 추가 분석을 위해 종양들을 획득하였다.
도 4a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제조예 1의 화합물과 BTK 저해제의 조합을 투여하는 경우, 종양 성장이 멈추는 것을 확인할 수 있다.
한편, 대조군 중 5마리에 대해서는 실험 시작일로부터 32일 되는 시점에 제조예 1의 화합물은 50mg/kg의 용량으로, 이브루티닙은 30mg/kg의 용량으로 1일 1회 경구투여 하였고, 그 결과를 도 4b에 나타내었다.
도 4b에서 확인되는 바와 같이, 병용 투여 시점부터 진행성 종양에서 종양의 성장을 바로 즉시 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
따라서 화학식 1로 표시되는 화합물과 BTK 저해제의 병용 투여에 의하여 진행성 종양에서도 종양의 성장을 즉시 억제시킬 수 있을 정도로 매우 강력한 항암 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
또한, 시험 기간 동안 마우스의 몸무게 변화를 관찰하고 그 결과를 도 4c에 도시하였다. 상기 도 4c에서 확인되는 바와 같이, 제조예 1의 화합물과 이브루티닙의 병용 투여군은 대조군과 마찬가지로 몸무게 감소가 관찰되지 않아 항암 치료에 따른 부작용이 전혀 나타나지 않았다.
따라서 화학식 1로 표시되는 화합물과 BTK 저해제를 병용 투여는, 부작용 없이 림프종과 같에 대해 상승적으로 강한 항암 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여, 화학식 1로 표시되는 화합물과 BTK 저해제의 병용 투여가 림프계 종양 치료에 시너지 효과를 가지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 치료방법 또한 림프계 종양의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00012

    상기 화학식 2에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐 기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상 의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중 하나인 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 상기 PI3K 저해제 및 이브루티닙인 상기 BTK 저해제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 혈액암은 림프종 또는 백혈병인 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 혈액암은 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인 바 바이러스 관련 림프종(EpsteinBarr virus associated lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma, HL), 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 소포성 림프종(Follicular lymphoma, FL), 외투세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 말초성 T세포 림프종(Pheripheral T-cell lymphoma, PTCL), 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), B 세포 급성 림프구성 백혈병(B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL), T 세포 급성 림프구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL), 만성림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML) 및 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 ((S)-(4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)인 상기 PI3K 저해제인 및 이브루티닙인 상기 BTK 저해제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제의 조합물인 것인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나 순차적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여용인 것인 약학적 조성물.
  12. BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00013

    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중 하나인 것인 약학적 조성물.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 저해제는 상기 BTK 저해제와 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00014

    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고 ,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중 하나인 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  19. 제 17항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되는 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 병용 투여용 조성물은,
    4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3K 저해제 및, 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)을 포함하는 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 병용 투여용 조성물은,
    (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 상기 BTK 저해제인 이브루티닙을 포함하는 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
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