JP2023080357A - リンパ球悪性疾患を治療するための方法 - Google Patents
リンパ球悪性疾患を治療するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023080357A JP2023080357A JP2023067105A JP2023067105A JP2023080357A JP 2023080357 A JP2023080357 A JP 2023080357A JP 2023067105 A JP2023067105 A JP 2023067105A JP 2023067105 A JP2023067105 A JP 2023067105A JP 2023080357 A JP2023080357 A JP 2023080357A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- patient
- patients
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 title claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 127
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims abstract description 28
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- ZJDIFXCDJKKPIO-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[4-amino-3-[2-fluoro-4-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC(=C1F)F)F)F)F)[C@H]1CN(CC1)C(C=C)=O ZJDIFXCDJKKPIO-LLVKDONJSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- -1 pyrimidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 98
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 45
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 38
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 38
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 35
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 29
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 29
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 26
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 26
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 21
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 19
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 18
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 18
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 18
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 18
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 17
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 17
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 14
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 10
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 229940127079 antineoplastic immunimodulatory agent Drugs 0.000 description 9
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 9
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 8
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 7
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 7
- RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 1-ethyl-3-[4-[4-[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C(N=C1N2[C@H](COCC2)C)=NC2=C1CCN(C1COC1)C2 RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 6
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 6
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 6
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 6
- LNFBAYSBVQBKFR-UHFFFAOYSA-N [7-(6-aminopyridin-3-yl)-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-4-yl]-(3-fluoro-2-methyl-4-methylsulfonylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(F)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)N1CC2=CC(C=3C=NC(N)=CC=3)=CC=C2OCC1 LNFBAYSBVQBKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 5
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 4
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 4
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 4
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 4
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 4
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCOCC1 FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N 0.000 description 3
- WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-n-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)NC1=NCCS1 WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1h-indol-5-yl)-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CN(CC1)CCC1N(C1=NC(=N2)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CC1=C2N1CCOCC1 FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-(4-morpholinyl)-1-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl]-1-piperidinecarboxylic acid methyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC3)C(=O)OC)C2=N1 IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- UFKLYTOEMRFKAD-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C2=NC(C=3C=NC(=CC=3)C(C)(C)O)=CN=C2NCC1=O Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C2=NC(C=3C=NC(=CC=3)C(C)(C)O)=CN=C2NCC1=O UFKLYTOEMRFKAD-SHTZXODSSA-N 0.000 description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N Ku-0063794 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)N3CCOCC3)C2=N1 RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- LVPBYQVQBZLDAU-DZIBYMRMSA-N N-methyl-3-[2-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzamide Chemical compound C12COCC(CC1)N2C=1C2=C(N=C(N=1)N1[C@H](COCC1)C)N=C(C=C2)C=1C=C(C(=O)NC)C=CC=1 LVPBYQVQBZLDAU-DZIBYMRMSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 3
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VDOCQQKGPJENHJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-[4-morpholin-4-yl-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC=4C=NC=CC=4)CC3)C2=N1 VDOCQQKGPJENHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N torkinib Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1 MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVLHQJDAUIPZFH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[5-fluoro-4-[3-(prop-2-enoylamino)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC=3N=C(NC=4C=C(NC(=O)C=C)C=CC=4)C(F)=CN=3)=CC=2)=C1 VVLHQJDAUIPZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-methyl-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)C(=O)N(C)C=2)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N chembl2132692 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1C1CCC(C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)-[4-[[(3R,6S)-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CNC=2N=CN=C(C=21)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)CO JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N (3r,4s)-1-(6-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-[(3r)-3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxopiperidin-1-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCN(C1=O)[C@H]1CN(CC[C@@H]1C(=O)N)C=1C(=C(N)N=CN=1)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- ZTUJNJAKTLHBEX-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-8-fluoro-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[1-methyl-5-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=CC(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=C(F)C=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)=CN(C)C1=O ZTUJNJAKTLHBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N N-[[2-methyl-4-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]phenyl]methyl]-3-propan-2-yloxyazetidine-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)OC1CN(C1)C(=O)NCC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=NN(C1)C)C BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N chembl3120215 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000007785 kidney angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940018008 rilzabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】リンパ球悪性疾患を治療するための方法を提供すること。【解決手段】100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、1.25mgのエベロリムス、0.5mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。【選択図】なし
Description
関連出願についての相互参照
本願は、2017年10月27日に出願された米国仮特許出願第62/578,081号の優先権を主張する。該優先権出願の開示は、その全体において参照により本明細書に援用される。
本願は、2017年10月27日に出願された米国仮特許出願第62/578,081号の優先権を主張する。該優先権出願の開示は、その全体において参照により本明細書に援用される。
本発明は、リンパ球悪性疾患を治療するための方法に関する。
発明の背景
B細胞リンパ腫は、広範囲の臨床的かつ組織学的特徴を有する最も一般的な型の非ホジキンリンパ腫(NHL)である(非特許文献１; 非特許文献２)。化学療法へのリツキシマブの追加はB細胞リンパ腫を有する患者の結果を向上したが、B細胞リンパ腫の高い異質性のために再発性/治療抵抗性の疾患は依然として起こる(Cheson、上述)。そのため、再発性/治療抵抗性のB細胞リンパ腫は、現在の実験室的および臨床的な研究の焦点となっており、新規の薬剤が緊急に必要とされる。
B細胞リンパ腫は、広範囲の臨床的かつ組織学的特徴を有する最も一般的な型の非ホジキンリンパ腫(NHL)である(非特許文献１; 非特許文献２)。化学療法へのリツキシマブの追加はB細胞リンパ腫を有する患者の結果を向上したが、B細胞リンパ腫の高い異質性のために再発性/治療抵抗性の疾患は依然として起こる(Cheson、上述)。そのため、再発性/治療抵抗性のB細胞リンパ腫は、現在の実験室的および臨床的な研究の焦点となっており、新規の薬剤が緊急に必要とされる。
以前の試験では、悪性B細胞の生存および増殖は、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達経路の構成的な活性化に依存することが報告された(非特許文献３; 非特許文献４; 非特許文献５)。この経路の下流分子として、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)は、BCRシグナル伝達ならびにB細胞の発生および機能に決定的な役割を果たす(非特許文献６; 非特許文献７)。そのため、BTKに対する標的化療法は活発な臨床開発中にある(非特許文献８; 非特許文献９; 非特許文献１０)。
第1世代BTK阻害剤としてのイブルチニブは、種々の型のB細胞リンパ腫の治療のためのブレークスルー療法として、米国食品医薬品局(FDA)に承認されている。いくつかの臨床試験により、再発性/治療抵抗性のB細胞リンパ腫における単一療法としてのイブルチニブの有効性が示されている(非特許文献１１; 非特許文献１２)。しかしながら、出血、心房細動および発疹などの有害事象が報告されており、イブルチニブの標的から外れた(off-target)効果のためであると考えられる(非特許文献１３; 非特許文献１４; 非特許文献１５)。一方、患者間の薬物動態学(PK)暴露は患者ごとに有意に変化する。そのため、よりよいBTK標的化療法が緊急に必要とされる。
Swerdlow et al., Blood 127(20):2375-2390 (2016)
Cheson et al., NEJM 359(6):613-626 (2008)
Wiestner, J Clin Oncol 31:128-30 (2013)
Davis et al., Nature 463:88-92 (2010)
Kenkre et al., Curr Hematol Malig Rep 7:216-20 (2012)
Herman et al., Blood 117(23):6287-6296 (2011)
Wang et al., Exp Hematol Oncol 1(1):36 (2012)
Novero et al., Exp Hematol Oncol 3(1):4 (2014)
Aalipour et al., Br J Haematol. 163(4):436-443 (2013)
Byrd et al., NEJM 374(4):323-332 (2016)
Wang et al., NEJM 369(6):507-516 (2013)
Blum, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015:82-91 (2015)
Fabbro et al., JAMA Oncol 1(5):684-686 (2015)
Levade et al., Blood 124(26):3991-3995 (2014)
Furman et al., NEJM 370(24):2352-2354 (2014)
本発明の課題は、リンパ球悪性疾患を治療するための方法を提供することである。
発明の概要
本開示は、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に関する。該方法は、患者に、BTK阻害剤、例えば1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(化合物A)、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、1以上の治療サイクルで投与する工程を含み、ここで化合物Aは、各治療サイクル中14～28治療日数の間に50～400mgの日用量で患者に投与される。いくつかの態様において、該治療サイクルは1回以上反復される。いくつかの態様において、各治療サイクルは21～35日である。
本開示は、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に関する。該方法は、患者に、BTK阻害剤、例えば1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(化合物A)、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、1以上の治療サイクルで投与する工程を含み、ここで化合物Aは、各治療サイクル中14～28治療日数の間に50～400mgの日用量で患者に投与される。いくつかの態様において、該治療サイクルは1回以上反復される。いくつかの態様において、各治療サイクルは21～35日である。
いくつかの態様において、該方法は、患者に、化合物Aを、(i)21日毎に14治療日数、(ii)28日毎に21治療日数、(iii)28日毎に28治療日数、または(iv)35日毎に28治療日数投与する工程を含む。該治療日数は連続または非連続であり得る。
いくつかの態様において、化合物Aの日用量は、50、100、150、200、300または400mgである。
いくつかの態様において、リンパ球悪性疾患は、B細胞悪性疾患、例えば再発性または治療抵抗性のB細胞悪性疾患、B細胞リンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫(例えば慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)およびマントル細胞リンパ腫(MCL))である。特定の態様において、非ホジキンB細胞リンパ腫はDLBCLである。
いくつかの態様において、化合物Aは、治療モノクローナル抗体もしくはその誘導体、またはキメラ抗原受容体(CAR) T細胞療法と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、治療モノクローナル抗体またはCAR T細胞療法は、B細胞上の細胞表面受容体を標的とし、ここで任意に該細胞表面受容体は、CD20、CD30またはCD52である。治療モノクローナル抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ チウキセタン、アレムツズマブおよびブレンツキシマブ ベドチンからなる群より選択され得る。
治療方法のいくつかは、前記1以上の治療サイクルにおいて、患者に、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)阻害剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む。
いくつかの態様において、mTOR阻害剤は、エベロリムス、ラパマイシン、[7-(6-アミノ-3-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサゼピン-4(5H)-イル][3-フルオロ-2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル]-メタノン(XL388)、N-エチル-N'-[4-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-[(3S)-3-メチル-4-モルホリニル]-7-(3-オキセタニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]フェニル]-ウレア(GDC-0349)、3-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(AZD2014)、(5-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)、GSK105965、3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(TAK-228またはMLN0128)、テムシロリムス(temsirolimus)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、ゲダトリシブ(gedatolisib)(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグからなる群より選択される。いくつかの態様において、治療方法は、本明細書において、前記治療日数において、患者に、エベロリムスを0.5～25mgの日用量、例えば0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75または5mgの日用量で投与する工程を含む。
前記の組合せ治療方法のいくつかは、前記1以上の治療サイクルにおいて、患者に、免疫調節薬物(IMiD)の治療有効量を投与する工程をさらに含む(例えばBTK阻害、mTOR阻害剤およびIMiDの三重組合せ)。いくつかの態様において、IMiDは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-112、CC-220またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、治療方法は、ポマリドミドを、患者に、治療日数において0.2～4、0.5～3、1～3、1～2または2～3mgの日用量、例えば0.33、0.5、0.67、1、2、3または4mgの日用量で投与する工程を含む。
いくつかの態様において、治療方法は、患者に、それぞれ(a)100mgの化合物Aおよび(b)1.25mgのエベロリムスを含む1以上(例えば2または3)の錠剤またはカプセル剤を、(i)21日治療サイクル中14治療日数、(ii)28日治療サイクル中21治療日数、(iii)28日治療サイクル中28治療日数または(iv)1以上の35日治療サイクル中28治療日数の間にp.oで投与する工程を含む。
いくつかの態様において、治療方法は、患者に、それぞれ(a)100mgの化合物A、(b)1.25mgのエベロリムスおよび(c)0.33、0.5もしくは0.67mgのポマリドミドを含む1以上(例えば2または3)の錠剤またはカプセル剤を、(i)21日治療サイクル中14治療日数、(ii)28日治療サイクル中21治療日数、(iii)28日治療サイクル中28治療日数または(iv)1以上の35日治療サイクル中28治療日数の間にp.oで投与する工程を含む。
本明細書における方法において、患者は、治療剤を、p.o.(すなわち経口)で受け得る。
100mgの化合物A、1.25mgのエベロリムスおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物も本開示に含まれる。いくつかの態様において、該医薬組成物は、0.33、0.5または0.67mgのポマリドミドをさらに含む。いくつかの態様において、該医薬組成物は錠剤またはカプセル剤である。
本明細書に記載される方法におけるリンパ球悪性疾患の治療のための医薬の製造における化合物Aの使用、本明細書に記載される方法におけるリンパ球悪性疾患の治療における使用のための化合物A、本明細書に記載される方法における使用のための前記のものなどの医薬組成物ならびに本明細書に記載される方法における使用のための化合物A含有キットおよび製品も本開示に含まれる。
即ち、本発明の要旨は、以下のものに関する。
項１
100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、1.25mgのエベロリムス、0.5mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。
項２
100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、2.5mgのエベロリムス、1mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。
項３
錠剤またはカプセル剤である、項１または２記載の医薬組成物。
項１
100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、1.25mgのエベロリムス、0.5mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。
項２
100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、2.5mgのエベロリムス、1mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。
項３
錠剤またはカプセル剤である、項１または２記載の医薬組成物。
本発明により、リンパ球悪性疾患を治療するための方法が提供され得る。
発明の詳細な説明
本開示は、化合物AなどのBTK阻害剤を使用する、B細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患のための新規の治療方法を提供する。小リンパ球性リンパ腫(SLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、リクター症候群、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、濾胞性リンパ腫(FL)、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁層リンパ腫(MZL)、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むが限定されない種々のリンパ球悪性疾患は、開示される方法により治療され得る。いくつかの態様において、治療されるB細胞悪性疾患は、再発性または治療抵抗性のB細胞悪性疾患であり得る。いくつかの態様において、治療されるB細胞悪性疾患はDLBCLである。
本開示は、化合物AなどのBTK阻害剤を使用する、B細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患のための新規の治療方法を提供する。小リンパ球性リンパ腫(SLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、リクター症候群、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、濾胞性リンパ腫(FL)、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁層リンパ腫(MZL)、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むが限定されない種々のリンパ球悪性疾患は、開示される方法により治療され得る。いくつかの態様において、治療されるB細胞悪性疾患は、再発性または治療抵抗性のB細胞悪性疾患であり得る。いくつかの態様において、治療されるB細胞悪性疾患はDLBCLである。
化合物Aは、0.7nMのIC50値を有する、選択的、不可逆的かつ潜在的なBTK阻害剤である。例えば、米国特許第9,717,745号(化合物Aは該特許における化合物3である)；および米国特許第9,532,990号(化合物Aは該特許における化合物45である)参照。両方の特許は、それらの全体において参照により本明細書に援用される。化合物Aは、104のタンパク質(例えば輸送体、細胞受容体、イオンチャンネルおよび酵素)に対する標的を外れたスクリーニングにおいて、標的を外れた阻害活性を有さないことが示されている。46のキナーゼパネルに対して、化合物Aは、110nMのEGFRキナーゼに対するIC50をもってEGFR、FGFR1、FGFR2およびJAK3キナーゼのみの部分的な阻害を発揮することが示されている。ラットおよびビーグル犬における化合物Aの向上された毒物動態学的特性は、化合物Aは、ヒト患者においてより良い薬物動態学的特性を有し得ることをさらに示唆する。
合成致死性は、正常細胞を残しながら悪性細胞を差別的に殺傷する、複数の異常遺伝子の化学的な阻害を特徴とする。本開示には、腫瘍細胞の合成致死性は、低用量で相乗作用を伴う標的化された因子の最良の部類(best-in-class)の組合せの投与養生法を含む、本明細書に記載される投与養生法に従って投与される化合物AなどのBTK阻害剤により達成され得ることが記載される。
BTK阻害剤療法
本開示は、中国および米国におけるヒトでの最初の(first-in-human)単一療法試験において得られるデータを提供する。該試験は、化合物Aの50mg、100mg、200mgから400mgへと段階的に増加される日用量で行われた。該試験の第1の終点は安全性であり、該試験の第2の終点は抗腫瘍活性および薬物動態学的パラメーターであった。該試験に含まれた患者は、以下の基準を満たした：再発性/治療抵抗性のCLLおよびB細胞リンパ腫に利用可能な有効な治療がない、≧18歳、および米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG)スコア≦1。化合物Aは、中国試験において35日サイクル中28連続日数(すなわち28日の治療、その後1週間治療なし)の間、および米国試験において28日サイクル中21連続日数(すなわち21日の治療、その後1週間治療なし)の間投与された。治療サイクルは、疾患進行または許容できない毒性が観察されるまで反復した。3+3の用量段階的増加方法を使用した。該試験からのデータにより、化合物Aは再発性/治療抵抗性のB細胞リンパ腫を有する患者において安全で十分に許容されることが示される。化合物の有効性は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、辺縁層リンパ腫および小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病を有し、化合物Aを1日に1回50～400mgで経口摂取した患者においても観察された。下記の実施例1も参照。
本開示は、中国および米国におけるヒトでの最初の(first-in-human)単一療法試験において得られるデータを提供する。該試験は、化合物Aの50mg、100mg、200mgから400mgへと段階的に増加される日用量で行われた。該試験の第1の終点は安全性であり、該試験の第2の終点は抗腫瘍活性および薬物動態学的パラメーターであった。該試験に含まれた患者は、以下の基準を満たした：再発性/治療抵抗性のCLLおよびB細胞リンパ腫に利用可能な有効な治療がない、≧18歳、および米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG)スコア≦1。化合物Aは、中国試験において35日サイクル中28連続日数(すなわち28日の治療、その後1週間治療なし)の間、および米国試験において28日サイクル中21連続日数(すなわち21日の治療、その後1週間治療なし)の間投与された。治療サイクルは、疾患進行または許容できない毒性が観察されるまで反復した。3+3の用量段階的増加方法を使用した。該試験からのデータにより、化合物Aは再発性/治療抵抗性のB細胞リンパ腫を有する患者において安全で十分に許容されることが示される。化合物の有効性は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、辺縁層リンパ腫および小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病を有し、化合物Aを1日に1回50～400mgで経口摂取した患者においても観察された。下記の実施例1も参照。
本治療方法に有用なBTK阻害剤は、表1に示される化合物1、化合物2、化合物3(化合物A)、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7もしくは化合物8、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり得る。いくつかの態様において、BTK阻害剤は化合物Aである。上記のBTK阻害化合物の合成および特徴は、その全体において参照により本明細書に援用される米国特許第9,532,990号に記載される。
他の態様において、以下のリスト：イブルチニブ、ACP-196(アカラブルチニブ(acalabrutinib))、BGB-3111、スペブルチニブ(spebrutinib)、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-アクリルアミドフェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(CNX-774)、N-[3-[4,5-ジヒドロ-4-メチル-6-[[4-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ]-5-オキソピラジニル]-2-メチルフェニル]-4-(1,1-ジメチルエチル)-ベンズアミド(CGI-1746)、AVL-292 (CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062およびBI-BTK-1、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択されるBTK阻害剤が使用され得る。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」は、体内で代謝されて薬物を生じ得る、生物学的に不活性な化合物である。例えば、BTK阻害剤のプロドラッグは、例えばアミド、カルバメート等のアミノ基またはポリエチレングルコールにおいてプロドラッグであり得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、限定されないが、(a)酸付加塩：無機酸(例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸および他の有機酸)、および有機酸(例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸)；ならびに(b)塩基付加塩、亜鉛、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムなどの金属カチオンの形成を含む、酸または塩基で形成される塩をいう。
本開示の治療方法において、本明細書に記載されるものなどのBTK阻害剤は、10～500、25～450、50～400、50～200、100～300、100～400または200～400mgの日用量、例えば10、25、50、100、200、300または400mgの日用量で患者に投与され得る。本明細書に記載されるものなどの組合せ療法において使用される場合、BTK阻害化合物の用量は、化合物が単一療法において単独で使用される場合よりも低くあり得る。
いくつかの態様において、BTK阻害剤は、15～50、15～45、21～28、21～35または25～40日治療サイクルにおいて10～40、10～35、14～21、14～28または20～30日間投与され(すなわち連続または非連続であり得る治療日数)、ここで治療サイクルは、1以上の非治療日数を有し得、患者が所望の治療終点を達成するまで、または患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、1回または1回より多く反復され得る。例えば、BTK阻害剤は、(i)21日サイクル中14連続治療日数、(ii)28日サイクル中21連続治療日数、または(iii)35日サイクル中28連続治療日数で投与され得、ここで該サイクルは、患者が所望の治療終点を達成するまで、または患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、1回以上反復される。
いくつかの態様において、BTK阻害剤は、患者が所望の治療終点を達成するまで、または患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、連続様式で毎日投与され得る。例えば、患者は、BTK阻害剤を用いて反復28日サイクル中28連続日数で治療され得、ここで患者の状態は、治療サイクルごとに少なくとも1回評価され得る。
組合せ療法
本開示の別の局面は、BTK阻害剤およびラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)阻害剤を含む組合せ療法を使用して、ヒト患者におけるB細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患を治療する方法に関する。いくつかの態様において、組合せ療法はまた、IMiDを含む。本開示は、米国臨床試験由来の、化合物Aおよびエベロリムスを用いた経口二重療法、化合物A、エベロリムスおよびポマリドミドを用いた経口三重療法におけるデータを提供する。以下の実施例2～4参照。
本開示の別の局面は、BTK阻害剤およびラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)阻害剤を含む組合せ療法を使用して、ヒト患者におけるB細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患を治療する方法に関する。いくつかの態様において、組合せ療法はまた、IMiDを含む。本開示は、米国臨床試験由来の、化合物Aおよびエベロリムスを用いた経口二重療法、化合物A、エベロリムスおよびポマリドミドを用いた経口三重療法におけるデータを提供する。以下の実施例2～4参照。
いくつかの態様において、BTK阻害剤の治療有効量は、mTOR阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与される。mTORタンパク質は、細胞の成長、増殖、代謝およびアポトーシスの重要な制御因子として働くプロテインキナーゼである。本発明の組合せ療法において有用なmTORの阻害剤としては、限定されないが、
エベロリムス、
ラパマイシン(シロリムス)、
[7-(6-アミノ-3-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサゼピン-4(5H)-イル][3-フルオロ-2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル]-メタノン(XL388)、
N-エチル-N'-[4-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-[(3S)-3-メチル-4-モルホリニル]-7-(3-オキセタニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]フェニル]-ウレア(GDC-0349 (Genentech))、
3-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(AZD2014 (AstraZeneca))、
(5-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)、
GSK105965、
3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(TAK-228またはMLN0128 (Takeda))、
テムシロリムス、
リダフォロリムス、
PI-103、
NVP-BEZ235、
WJD008、
XL765、
SF-1126、
Torin1、
PP242、
PP30、
Ku-0063794、
WYE-354、
WYE-687、
WAY-600、
INK128、
OSI-027、
ゲダトリシブまたはPF-05212384 (Pfizer)、
CC-223 (Celgene)、
LY3023414 (Lilly)、
PQR309 (PIQUR Therapeutics)、
LXI-15029 (Luoxin Pharma)、
SAR245409 (Sanofi)、およびそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
エベロリムス、
ラパマイシン(シロリムス)、
[7-(6-アミノ-3-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサゼピン-4(5H)-イル][3-フルオロ-2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル]-メタノン(XL388)、
N-エチル-N'-[4-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-[(3S)-3-メチル-4-モルホリニル]-7-(3-オキセタニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]フェニル]-ウレア(GDC-0349 (Genentech))、
3-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(AZD2014 (AstraZeneca))、
(5-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)、
GSK105965、
3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(TAK-228またはMLN0128 (Takeda))、
テムシロリムス、
リダフォロリムス、
PI-103、
NVP-BEZ235、
WJD008、
XL765、
SF-1126、
Torin1、
PP242、
PP30、
Ku-0063794、
WYE-354、
WYE-687、
WAY-600、
INK128、
OSI-027、
ゲダトリシブまたはPF-05212384 (Pfizer)、
CC-223 (Celgene)、
LY3023414 (Lilly)、
PQR309 (PIQUR Therapeutics)、
LXI-15029 (Luoxin Pharma)、
SAR245409 (Sanofi)、およびそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
いくつかの態様において、エベロリムスは、mTOR阻害剤として組合せ療法に使用される。エベロリムスは、0.1～30、0.5～25、0.75～20、1～17.5、1.5～15、2～10、2～7.5、0.5～5または2.5～5mgの日用量、例えば1.25、2、2.5、3、3.75、4または5mgの日用量で投与され得る。エベロリムスは、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、腎臓血管筋脂肪腫および結節硬化症の治療のために、米国食品医薬品局により承認されている。また、臓器移植もmTORを活性化するので、エベロリムスは、低用量で臓器移植拒絶を治療するために使用されている。本発明者は、本開示の組合せ療法をこれらの状況においても使用し得ることを企図する。
いくつかの態様において、BTK阻害剤は、mTOR阻害剤の治療有効量と組み合わせて、15～50、15～45、21～28、21～35または25～40日治療サイクル中10～40、10～35、14～21、14～28または20～30治療日数(例えば連続日数)の間投与され、ここで該治療サイクルは、1以上の非治療日数を有し得、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで1回または1回より多く反復され得る。例えば、BTK阻害剤およびmTOR阻害剤は、同日に(例えば別の組成物または単一組成物で)、患者に、(i)21日サイクル中14連続日数、(ii)28日サイクル中21連続日数または(iii)35日サイクル中28連続日数の間投与され得、ここで該サイクルは、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで1回以上反復され得る。
いくつかの態様において、BTK阻害剤およびmTOR阻害剤は、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、連続様式で毎日投与され得る。例えば、患者は、2つの阻害剤で同日に(例えば別の組成物または単一組成物で)、反復して28日サイクル中28連続日数の間治療され得、ここで患者の症状は、治療サイクルごとに少なくとも1回評価され得る。
さらなる態様において、患者は、組合せ療法において、BTK阻害剤の治療有効量、mTOR阻害剤の治療有効量および免疫調節薬(IMiD)の治療有効量を用いて治療され、ここで3つの化合物は、別の組成物または単一組成中で投与され得る。免疫調節薬(IMiD)は、サリドマイドならびにその構造的および機能的アナログを含む薬物の群である。IMiDは、癌細胞について抗脈管形成、抗増殖およびプロアポトーシス特性を有する。IMiDは、Tリンパ球を刺激して、増殖、サイトカイン産生および細胞傷害性を誘導するので、T細胞の抗癌活性を増加する。IMiDは、種々の炎症性および自己免疫疾患の治療に有用である。IMiDはまた、血液学的新形成、例えば多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群などの新形成疾患、ならびに特定の固形腫瘍の治療に有用である。レナリドミド、ポマリドミド、CC-112 (Celgene)およびCC-220 (Celgene)などのIMiDは、サリドマイドに比べて向上した効能および低減された副作用を有する。いくつかの態様において、IMiDは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-112、CC-220またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、IMiDは、0.2～4、0.5～3、1～3、1～2または2～3mgの毎日量、例えば0.33、0.5、0.67、1、2、3または4mgの毎日量のポマリドミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの態様において、BTK阻害剤、mTOR阻害剤およびIMiDの組合せは、患者に、15～50、15～45、21～28、21～35または25～40日治療サイクル中10～40、10～35、14～21、14～28または20～30治療日数(例えば連続日数)の間投与され、ここで該治療サイクルは、1以上の非治療日数を有し得、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、1回または1回より多く反復され得る。例えば、3つの化合物は、同日に(例えば別の組成物または単一組成物で)、患者に、(i)21日サイクル中14連続日数または(ii)28日サイクル中21連続日数の間投与され得、ここで該サイクルは、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、1回以上反復され得る。
いくつかの態様において、BTK阻害剤、mTOR阻害剤およびIMiDは、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、連続様式で毎日投与され得る。例えば、患者は、3つの阻害剤を用いて、同日に(例えば別の組成物または単一組成物で)、反復28日サイクル中28連続日数の間治療され得、ここで患者の症状は、治療サイクルごとに少なくとも1回評価され得る。
他の態様において、BTK阻害剤単独、BTK阻害剤とmTOR阻害剤の組合せまたはBTK阻害剤、mTOR阻害剤とIMiDの組合せは、B細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患を治療するために、治療モノクローナル抗体またはその誘導体とさらに組み合わせて投与される。治療モノクローナル抗体またはその誘導体の非限定的な例としては、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ チウキセタン、アレムツズマブおよびブレンツキシマブ ベドチンが挙げられる。リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブおよびイブリツモマブ チウキセタンは、B細胞表面抗原CD20に方向づけられる。アレムツズマブは、CD52を標的化するモノクローナル抗体である。ブレンツキシマブ ベドチンは、化学療法薬に付随した抗CD30抗体である。
いくつかの態様において、本開示は、B細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者に、(a)10～500、25～450、50～400、50～200、100～400、100～300または200～400mgの日用量で化合物A；および(b)0.5～25、0.75～20、1～17.5、1.5～15、2～10、2～7.5、0.5～5または2.5～5mgの日用量、例えば0.5、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.75、4または5mgの日用量でエベロリムスを投与する工程を含む、該患者において、B細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患を治療する方法に関する。B細胞悪性疾患は、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)または慢性リンパ球性白血病(CLL)である。特定の態様において、B細胞悪性疾患はDLBCLである。一態様において、化合物Aの日用量は100～300mgであり、エベロリムスの日用量は1.25、2.5、3.75または5mgである。別の態様において、化合物Aの日用量は200～400mgであり、エベロリムスの日用量は0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75または5mgである。一般的に、化合物Aの用量を増加する場合、エベロリムスの用量は、治療有効性を下げることなく、有利に低減され得る。いくつかの態様において、投与は連続様式で毎日行われる。いくつかの態様において、投与は、所望の臨床終点が達成されるまでまたは疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復21日サイクル中14連続日数の間行われる。いくつかの態様において、投与は、所望の臨床終点が達成されるまでまたは疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復28日サイクル中21連続日数の間行なわれる。いくつかの態様において、投与は、所望の臨床終点が達成されるまでまたは疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復28日サイクル中28連続日数の間行なわれる。いくつかの態様において、投与は、所望の臨床終点が達成されるまでまたは疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復35日サイクル中28連続日数の間行なわれる。
いくつかの態様において、二重組合せ療法における化合物Aおよびエベロリムスの日用量は、以下の表に示されるようなものである：
いくつかの態様において、本開示は、B細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者に、(a)10～500、25～450、50～400、50～200、100～400、100～300または200～400mgの日用量で化合物A；(b)0.5～25、0.75～20、1～17.5、1.5～15、2～10、2～7.5、0.5～5または2.5～5mgの日用量、例えば0.5、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.75、4または5mgの日用量でエベロリムス；および(c)0.2～4、0.5～3、1～3、1～2または2～3mgの日用量、例えば0.33、0.5、0.67、1、2、3または4mgの日用量でポマリドミドを投与する工程を含む、該患者においてB細胞悪性疾患などのリンパ球悪性疾患を治療する方法に関する。B細胞悪性疾患は、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)または慢性リンパ球性白血病(CLL)であり得る。特定の態様において、B細胞悪性疾患はDLBCLである。一般的に、化合物Aの用量を増加する場合、エベロリムスおよび/またはIMiDの用量は、またはその逆に、治療有効性を下げることなく有利に低減され得る。一態様において、化合物Aの日用量は100～300mgであり、エベロリムスの日用量は1.25、2.5、3.75または5mgである。別の態様において、化合物Aの日用量は200～400mgであり、エベロリムスの日用量は0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75または5mgである。いくつかの態様において、化合物A、エベロリムスとポマリドミドの組合せは、患者に、15～50、15～45、21～28、21～35または25～40日治療サイクル中、10～40、10～35、14～21、14～28または20～30治療日数(例えば連続日数)の間投与され、ここで該治療サイクルは、1以上の非治療日数を有し得、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、1回または1回より多く反復され得る。いくつかの態様において、投与は、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、連続様式(例えば28日サイクル中28日投与)で毎日行なわれる。いくつかの態様において、投与は、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復28日サイクル中21連続日数の間行なわれる。他の態様において、投与は、患者が所望の治療終点を達成するまでまたは患者において疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復21日サイクル中14連続日数の間行なわれる。
いくつかの態様において、ポマリドミドの日用量は、0.2～4、0.5～3、1～3、1～2または2～3mg、例えば0.33、0.5、0.67、1、2、3または4mgであり、ポマリドミドのそれぞれの前記日用量において、三重組合せ療法における化合物Aおよびエベロリムスの日用量は、上述の表2に示されるとおりである。
本開示において、複数の治療剤(例えばBTK阻害剤、mTOR阻害剤、IMiDおよび/または治療モノクローナル抗体)を患者に投与する場合、薬剤は、任意の順序で連続して投与され得る。代替的に、組合せにおける薬剤は、同時に(at the same time)、例えば別の医薬組成物中で同時に(concurrently)、または共製剤化医薬組成物中で同様に投与され得る。さらに代替的に、組合せにおける薬剤のいくつかは、他の薬剤(1つまたは複数)を別々に投与しながら、同時に(simultaneously)投与され得る。
いくつかの態様において、BTK阻害剤、mTOR阻害剤およびIMiDのそれぞれは毎日1回以上、患者に経口(すなわちper osまたはp.o.)投与される。
以下の表3は、本発明に有用な化合物のいくつかの構造を示す。
医薬組成物
個々のBTK阻害剤、mTOR阻害剤、IMiDまたは治療モノクローナル抗体もしくはその誘導体あるいはそれらの組合せを含む医薬組成物は、担体、賦形剤および他の適切な添加剤を使用して調製され得る。投与形態は、BTK阻害剤、mTOR阻害剤およびIMiDについては経口剤型、例えば錠剤、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エマルジョン、シロップ剤、懸濁液、液体製剤；または非経口剤型、例えば静脈内、皮下もしくは筋内注射、坐剤、経皮植込み、もしくは吸入についての形態であり得る。
個々のBTK阻害剤、mTOR阻害剤、IMiDまたは治療モノクローナル抗体もしくはその誘導体あるいはそれらの組合せを含む医薬組成物は、担体、賦形剤および他の適切な添加剤を使用して調製され得る。投与形態は、BTK阻害剤、mTOR阻害剤およびIMiDについては経口剤型、例えば錠剤、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エマルジョン、シロップ剤、懸濁液、液体製剤；または非経口剤型、例えば静脈内、皮下もしくは筋内注射、坐剤、経皮植込み、もしくは吸入についての形態であり得る。
経口投与のための固形組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等であり得る。かかる固形組成物において、1つ以上の活性物質は、少なくとも1つの不活性賦形剤(例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム等)と混合され得る。該組成物は、滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、崩壊剤(例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム)および溶解補助剤などの不活性添加剤を含み得る。必要な場合、錠剤または丸薬は、糖コーティングまたは胃もしくは腸溶性コーティング剤などの適切なコーティングでコーティングされ得る。
経口投与のための液体組成物は、薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、水性または油性の懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および一般的に使用される不活性希釈剤(例えば精製水およびエタノール)を含む。不活性希釈剤に加えて、該組成物はまた、可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤、ならびに甘味料、矯味矯臭剤、矯味矯臭剤および保存剤などの添加剤を含み得る。
非経口投与のための注射剤としては、滅菌の水性または非水性液体製剤、懸濁液およびエマルジョンが挙げられ得る。希釈水溶液としては、蒸留水および生理食塩水が挙げられ得る。非水性希釈溶液としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、アルコール(例えばエタノール)およびポリソルベート80が挙げられ得る。かかる組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の等張剤を含み得る。該組成物は、細菌保持フィルターによる濾過、殺菌剤の添加または放射線照射により滅菌され得る。また、これらの組成物は、滅菌固形組成物として作製され得、使用前に注射のために滅菌水または滅菌溶媒に溶解または懸濁され得る。
吸入および鼻腔吸収などの経粘膜投与に使用される医薬組成物は、固体、液体または半固体状態の用途であり得、従来の方法に従って作製され得る。例えば、ラクトース、デンプン、pH調整剤、保存剤、界面活性剤、滑剤、安定化剤および濃化剤等の賦形剤が添加され得る。適切な吸入または吹送デバイスが使用され得る。例えば、計量用量吸入デバイスが使用され得る。適切な推進剤(例えばクロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素などの適切な気体)を用いて、加圧エアゾールスプレーも使用され得る。
いくつかの態様において、本開示の組合せ療法の治療剤は、単一のカプセル剤または錠剤に共製剤化され得る。例えば化合物Aおよびエベロリムスを使用するBTK/mTOR二重組合せについて、100mgの化合物Aおよび1.25mgのエベロリムスは、単一の錠剤またはカプセル剤に共製剤化され得、ここで患者は、1つの錠剤(100mg化合物Aおよび1.25mgエベロリムス)、2つの錠剤(200mg化合物Aおよび2.5mgエベロリムス)または3つの錠剤(300mg化合物Aおよび3.75mgエベロリムス)を、治療日に経口で与えられ得る。いくつかの態様において、単一の錠剤またはカプセル剤はさらに、0.33、0.5または0.67mgポマリドミドを含む。
いくつかの態様において、本開示のBTK単一療法または組合せ療法は、同じ症状について別の薬物で治療されていない患者を治療するための第1ラインの治療として使用される。他の態様において、患者が同じ症状について、別の薬物、例えばリツキシマブ(B細胞上のCD20を標的化する)、CHOP(シクロホスファミド-ヒドロキシダウノルビシン-オンコビン-プレドニゾン療法)またはリツキシマブ+CHOP(R-CHOP)により成功裡に治療されていない(例えば治療抵抗性または再発性)場合、本発明のBTK単一療法または組合せ療法は、第2、第3または第4ラインの治療として使用される。
そうではないと定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例示的な方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料も本発明の実施または試験に使用され得る。本明細書において言及される全ての文献および他の参照は、それらの全体において参照により援用される。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。いくつかの文献が本明細書に引用されるが、この引用は、これらの文献のいずれかが当該技術分野における一般常識の一部を形成することの容認を構成しない。
本明細書および態様を通じて、単語「含む(comprise)」、または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、任意の他の整数または整数の群の排除ではなく述べられた整数または整数の群を含むこと(inclusion)を暗示することが理解される。材料、方法および例は、例示のみのものであり、限定を意図しない。
本明細書で使用する場合、用語「実質的に(substantially)」、「実質的な(substantial)」および「約」は、小さな変化を記載および説明するために使用される。事象または状況と組み合わせて使用される場合、該用語は、該事象または状況が正確に起こる例および該事象または状況が近い概数を生じる例をいい得る。例えば、該用語は、±10%以下、例えば±5%以下、±4%以下、±3%以下、±2%以下、±1%以下、±0.5%以下、±0.1%以下または±0.05%以下をいい得る。
さらに、量、比および他の数値は、しばしば、本明細書において範囲の形式で示される。かかる範囲の形式は、便利さおよび簡潔さのために使用されることが理解され、範囲の限界として明確に特定された数値を含むが、それぞれの数値およびサブ範囲が明確に特定される場合に、該範囲に含まれる全ての個々の数値またはサブ範囲も含むことが柔軟に理解されるべきである。例えば、約1～約200の範囲の比は、約1および約200の明確に記載される限界を含むが、約2、約3および約4などの個々の比、ならびに約10～約50、約20～約100などのサブ範囲なども含むことが理解されるべきである。
以下の実施例は、本発明の方法および材料を例示することを意図する。当業者に明確な、技術分野において通常に出くわす記載される状態およびパラメーターの適切な改変および適用は、本発明の精神および範囲内にある。
実施例
実施例1：再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫およびCLLについての化合物A単一療法の臨床試験
この実施例には、B細胞リンパ腫を有する患者における化合物Aカプセル剤の複数用量経口投与の安全性および許容性を評価するための第I相、オープンラベルの臨床試験が記載される。化合物Aの薬物動態学も評価した。
実施例1：再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫およびCLLについての化合物A単一療法の臨床試験
この実施例には、B細胞リンパ腫を有する患者における化合物Aカプセル剤の複数用量経口投与の安全性および許容性を評価するための第I相、オープンラベルの臨床試験が記載される。化合物Aの薬物動態学も評価した。
方法
患者登録
以下の含める基準：i)年齢≧18歳、性別制限なし、インフォームドコンセントフォームを提供；ii)B細胞リンパ腫分類が、CLL、小リンパ球性リンパ腫(SLL)；17p-を有するCLL；MCL；WM；DLBCL等を含むWHO分類規定に基づく；iii)測定可能な病変：NHLは少なくとも1つの≧2cm二次元病変直径、CLLは≧5000白血病細胞/mm3、WMはIgM≧1000mg/dL、骨髄リンパは血漿様細胞浸潤、DLBCLとして組織病理学的診断を必要とする；iv)少なくとも1回リンパ腫治療に不首尾であり標準的な治療選択肢を有さない患者；自己幹細胞移植に適切でないかまたは拒絶するDLBCL患者；およびv)ECOG(米国東海岸癌臨床試験グループ)性能状態0～1、を満たした患者を中国における試験に登録した。一方、以下の基準：i)病理学的な組織の型の変化を有する疾患(大細胞形質転換を含む)；ii)他のBTK阻害剤療法を受けた患者(中国のみ)；およびiii)HIV感染またはHBs-AgもしくはHBc-Ab陽性の患者、のいずれか1つに該当する患者は除外した。
患者登録
以下の含める基準：i)年齢≧18歳、性別制限なし、インフォームドコンセントフォームを提供；ii)B細胞リンパ腫分類が、CLL、小リンパ球性リンパ腫(SLL)；17p-を有するCLL；MCL；WM；DLBCL等を含むWHO分類規定に基づく；iii)測定可能な病変：NHLは少なくとも1つの≧2cm二次元病変直径、CLLは≧5000白血病細胞/mm3、WMはIgM≧1000mg/dL、骨髄リンパは血漿様細胞浸潤、DLBCLとして組織病理学的診断を必要とする；iv)少なくとも1回リンパ腫治療に不首尾であり標準的な治療選択肢を有さない患者；自己幹細胞移植に適切でないかまたは拒絶するDLBCL患者；およびv)ECOG(米国東海岸癌臨床試験グループ)性能状態0～1、を満たした患者を中国における試験に登録した。一方、以下の基準：i)病理学的な組織の型の変化を有する疾患(大細胞形質転換を含む)；ii)他のBTK阻害剤療法を受けた患者(中国のみ)；およびiii)HIV感染またはHBs-AgもしくはHBc-Ab陽性の患者、のいずれか1つに該当する患者は除外した。
米国試験についての適格基準は中国試験と同様であったが、組織学的サブタイプは、再発性/治療抵抗性CLL、ホジキンリンパ腫およびDLBCLなどのB細胞NHLを有する患者を含んだ。BTK阻害剤への以前の暴露を受けた患者は試験に入れた。
試験設計
前述の登録基準を満たした再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫患者を、無作為化することなく登録した。中国試験について、50mg、100mg、200mgから400mgに段階的に増加する日用量の化合物A単一療法を用いて試験を行った。患者は第1の投与後24時間入院することを求められた。化合物Aを28日間経口投与して、1週間追跡を行った(35日サイクル)。標準的な3+3用量段階的増加方法を使用した(Eisenhauer et al., J Clin Oncol 18(3):684-92 (2000))：3名の患者はコホート用量レベルで治療し、化合物A経過投与の完了後1週間以内に用量制限毒性(DLT)を有する患者が見られなかった場合、次の3名の患者について用量レベルを1段階、段階的に増加した。化合物Aの患者間の用量段階的増加は許容されなかった。偶発性または急性の毒性の発生を排除するために、各群の化合物Aを受けた第1の患者は、第1の投与後24時間入院することが求められ、その他の患者は、この期間に化合物Aを受けることは許されなかった。治療の最初の28日はDLT期間とみなした。以下のシナリオ：i)疾患の進行もしくは許容できない毒性またはii)試験からの患者の脱退が起こるまで、観察者が化合物A治療の継続は患者に有益であると決定した場合に、患者は化合物A治療の継続を許可された。
前述の登録基準を満たした再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫患者を、無作為化することなく登録した。中国試験について、50mg、100mg、200mgから400mgに段階的に増加する日用量の化合物A単一療法を用いて試験を行った。患者は第1の投与後24時間入院することを求められた。化合物Aを28日間経口投与して、1週間追跡を行った(35日サイクル)。標準的な3+3用量段階的増加方法を使用した(Eisenhauer et al., J Clin Oncol 18(3):684-92 (2000))：3名の患者はコホート用量レベルで治療し、化合物A経過投与の完了後1週間以内に用量制限毒性(DLT)を有する患者が見られなかった場合、次の3名の患者について用量レベルを1段階、段階的に増加した。化合物Aの患者間の用量段階的増加は許容されなかった。偶発性または急性の毒性の発生を排除するために、各群の化合物Aを受けた第1の患者は、第1の投与後24時間入院することが求められ、その他の患者は、この期間に化合物Aを受けることは許されなかった。治療の最初の28日はDLT期間とみなした。以下のシナリオ：i)疾患の進行もしくは許容できない毒性またはii)試験からの患者の脱退が起こるまで、観察者が化合物A治療の継続は患者に有益であると決定した場合に、患者は化合物A治療の継続を許可された。
米国試験は、再発性/治療抵抗性CLL、ホジキンリンパ腫およびDLBCLなどのB細胞NHLを有する患者において、化合物Aを単一療法またはエベロリムスおよびポマリドミドとの組合せとして調べる第Ia/Ib相のヒトでの最初の複数施設試験であった。第Ia相は報告され、50、100、200mgおよび300mgの化合物A単一療法用量の段階的増加からなった。化合物A治療は、疾患進行または許容できない毒性まで、28日サイクルの21連続日数の間投与された。50mgおよび100mgコホートは、グレード2以上の薬物関連有害事象の症例において患者の数の拡大が求められた単一患者コホートであった。200mgおよび300mgコホートに対する試験は標準的な3+3設計で行った。
結果評価
第1の目的は、再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫を有する患者における化合物Aカプセル剤の複数用量経口投与の安全性および許容性を評価することであった。部分的応答および完全応答速度を含む応答速度は、非ホジキンリンパ腫についての改訂国際作業群基準(Revised International Working Group Criteria) (Cheson et al., J Clin Oncol 25:579-86 (2007))に従って定義された。DLT、非血液学的AEおよび血液学的AEを含む薬物関連有害事象(AE)を記録した。第2の目的は、化合物Aカプセル剤の複数用量経口投与のPKを評価することであった。単一用量投与のPK指標は、AUClast、AUC0-∞、Cmax、tmax、t1/2、CL/FおよびVd/Fを含んだ。連続投与下での安定状態のPK指標はAUCss、Cmax,ssおよびtmax,ssを含んだ。
第1の目的は、再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫を有する患者における化合物Aカプセル剤の複数用量経口投与の安全性および許容性を評価することであった。部分的応答および完全応答速度を含む応答速度は、非ホジキンリンパ腫についての改訂国際作業群基準(Revised International Working Group Criteria) (Cheson et al., J Clin Oncol 25:579-86 (2007))に従って定義された。DLT、非血液学的AEおよび血液学的AEを含む薬物関連有害事象(AE)を記録した。第2の目的は、化合物Aカプセル剤の複数用量経口投与のPKを評価することであった。単一用量投与のPK指標は、AUClast、AUC0-∞、Cmax、tmax、t1/2、CL/FおよびVd/Fを含んだ。連続投与下での安定状態のPK指標はAUCss、Cmax,ssおよびtmax,ssを含んだ。
統計学的分析
試験の最終試料サイズは、用量段階的増加期の間に調べられた用量レベルの数に依存した。第Ia相試験における単一療法としての化合物Aカプセル剤の用量養生法を評価するために、5～11名の患者が採用されることが予測された。スポンサーが同意した基準に従ってデータを分析した。化合物Aカプセル剤を受けた全ての患者は、化合物Aの安全性および許容性の評価に含まれた。化合物Aカプセル剤を受けてPKデータを有した全ての患者は化合物AのPK特性を評価するために使用した。他の評価可能なパラメーターを統計学的レポートに列挙した。
試験の最終試料サイズは、用量段階的増加期の間に調べられた用量レベルの数に依存した。第Ia相試験における単一療法としての化合物Aカプセル剤の用量養生法を評価するために、5～11名の患者が採用されることが予測された。スポンサーが同意した基準に従ってデータを分析した。化合物Aカプセル剤を受けた全ての患者は、化合物Aの安全性および許容性の評価に含まれた。化合物Aカプセル剤を受けてPKデータを有した全ての患者は化合物AのPK特性を評価するために使用した。他の評価可能なパラメーターを統計学的レポートに列挙した。
結果
患者および治療
前述の含める/除く基準を満たした13名の患者(9名の男性および4名の女性)を中国において登録した。濾胞性リンパ腫(FL)を有する7名の患者、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(MW)を有する3名の患者、辺縁層B細胞リンパ腫(MZL)を有する2名の患者および小リンパ球性リンパ腫(SLL)/慢性リンパ球性白血病(CLL)を有する1名の患者が見られた。これらの患者の中央年齢は56歳であった(範囲、30～72歳)。中央前治療は2であった(範囲、1～6)。4名の患者を50mg用量コホートに登録し、3名の患者を他の3用量コホート(100/200/400mg)のそれぞれに登録した。詳細な情報を表4に記載する。
患者および治療
前述の含める/除く基準を満たした13名の患者(9名の男性および4名の女性)を中国において登録した。濾胞性リンパ腫(FL)を有する7名の患者、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(MW)を有する3名の患者、辺縁層B細胞リンパ腫(MZL)を有する2名の患者および小リンパ球性リンパ腫(SLL)/慢性リンパ球性白血病(CLL)を有する1名の患者が見られた。これらの患者の中央年齢は56歳であった(範囲、30～72歳)。中央前治療は2であった(範囲、1～6)。4名の患者を50mg用量コホートに登録し、3名の患者を他の3用量コホート(100/200/400mg)のそれぞれに登録した。詳細な情報を表4に記載する。
1名のDLBCLおよび1名の辺縁層リンパ腫を含む3名のB細胞リンパ腫を有する患者、ならびに2名のCLLを有する患者を含む5名の患者(3名の男性および2名の女性)を米国において登録した。50mgおよび100mgの用量コホートのそれぞれで1名の患者を治療し、200mg用量コホートで3名の患者を治療した。中央年齢は67歳であり(範囲、46～77)、中央前治療は2であった(範囲、1～5)。
安全性評価
28日用量スケジュールで中国において治療した患者のうち、観察された薬物関連AEの大部分はグレード1であった。20%より多くの患者で生じた最も一般的な血液学的AEは、白血球減少症(23.1%)、貧血(23.1%)および好中球減少症(23.1%)であった。3名の患者はグレード1の白血球減少症を経験し、3名の患者はグレード1の貧血を経験した。1名の患者(7.7%)はグレード1の好中球減少症を経験し、2名の患者(15.4%)はグレード3の好中球減少症を経験した。グレード2、4または5の血液学的事象は起こらなかった。非血液学的事象は、それぞれ1名(7.7%)の患者で起こったグレード1のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)増加事象およびグレード3の肺炎を含んだ。グレード2、4または5の非血液学的事象は起こらなかった。用量制限毒性は起こらなかった。1名の患者のみが疾患進行のための治療を中断した。
28日用量スケジュールで中国において治療した患者のうち、観察された薬物関連AEの大部分はグレード1であった。20%より多くの患者で生じた最も一般的な血液学的AEは、白血球減少症(23.1%)、貧血(23.1%)および好中球減少症(23.1%)であった。3名の患者はグレード1の白血球減少症を経験し、3名の患者はグレード1の貧血を経験した。1名の患者(7.7%)はグレード1の好中球減少症を経験し、2名の患者(15.4%)はグレード3の好中球減少症を経験した。グレード2、4または5の血液学的事象は起こらなかった。非血液学的事象は、それぞれ1名(7.7%)の患者で起こったグレード1のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)増加事象およびグレード3の肺炎を含んだ。グレード2、4または5の非血液学的事象は起こらなかった。用量制限毒性は起こらなかった。1名の患者のみが疾患進行のための治療を中断した。
21日用量スケジュールで米国において治療された5名の患者のうち、有害事象はほとんどグレード1および2であった。血液学的事象は、貧血(60%)ならびに単一の患者事象のグレード3血小板減少症およびグレード3好中球減少症を含んだ。非血液学的事象は、上気道感染(40%)、挫傷(40%)および関節痛(40%)ならびに単一の患者事象のグレード3肺感染、気管支炎、筋肉痛、悪心、疲労および紫斑(全てグレード1)を含んだ。AEのために試験治療を中断した患者はなく、試験中または30日の追跡期間内に死亡した患者はなかった。
有効性評価
中国試験において、1名の患者は治療の間に自発的に抜けて、3名のFL患者は治療後に進行性の疾患を経験した。そのため、9名の患者(WM=3、FL=3、MZL=2、SLL/CLL=1)が第1サイクルを超えて化合物Aを受け続けた。中央追跡は4.8ヶ月(範囲、1.6～10.5ヶ月)、2017年9月であった。これらの患者のうち、6名の患者を応答について評価した：WM (N=2：2PR)、FL (N=2：1PR、1SD)およびMZL (N=2：1CR、1SD)。PR：部分的応答；SD：安定疾患；CR：完全応答。
中国試験において、1名の患者は治療の間に自発的に抜けて、3名のFL患者は治療後に進行性の疾患を経験した。そのため、9名の患者(WM=3、FL=3、MZL=2、SLL/CLL=1)が第1サイクルを超えて化合物Aを受け続けた。中央追跡は4.8ヶ月(範囲、1.6～10.5ヶ月)、2017年9月であった。これらの患者のうち、6名の患者を応答について評価した：WM (N=2：2PR)、FL (N=2：1PR、1SD)およびMZL (N=2：1CR、1SD)。PR：部分的応答；SD：安定疾患；CR：完全応答。
米国試験において、3名の患者は、疾患進行のために化合物A単一療法の5ヶ月後(B細胞リンパ腫、50mg)、8ヶ月後(CLL、200mg)および2ヶ月後(DLBCL、200mg)のそれぞれに試験から抜けた。2名の患者は、13ヶ月目(CLL、100mg)および11ヶ月目(MZL)に化合物A単一療法を用いた試験において治療を続けた。全ての患者を応答について評価した：CLL (N=2、1PR、1SD)、MZL (1PR)、B細胞リンパ腫 (1SD)およびDLBCL (PD)。PD：疾患進行。
表5Aおよび5Bは、治療の1日目および8日目それぞれの中国試験における化合物AのPKデータを示す。
表6は、1日目の米国試験における化合物AのPKデータを示す。
米国試験において3名の追加の患者に300mgの化合物Aを与えた。データは、化合物Aは300mgでこれらの患者において十分に許容されたことを示す。
PKデータは、全ての用量レベルで全ての患者における化合物Aへの適切な暴露を示す。
前記のこれらのデータは、化合物Aが再発性/治療抵抗性CLLおよびB細胞リンパ腫を有する患者において安全でかつ十分に許容されたことを示す。化合物A単一療法について最大許容用量は到達されなかった。中国および米国の試験における患者は、23サイクル以上の化合物A単一療法までを許容した。一方、予備的有効性は、WM、MZLおよびSLL/CLL患者において観察された。好ましい毒性プロフィールは、化合物Aが、現在利用可能なものよりも弱くかつそれ以上に効果的な養生法により再発性/治療抵抗性B細胞リンパ腫を治療するための機会を提供し得ることを示す。
実施例2：化合物A/エベロリムス組合せ療法を用いたB細胞悪性疾患の治療
この実施例には、化合物Aおよび低用量のエベロリムスの経口投与の組合せを用いた、B細胞悪性疾患を有する患者のための治療養生法が記載される。化合物Aおよびエベロリムスは、以下の表7に示される日用量で、B細胞悪性疾患を有する患者にPO投与される。
この実施例には、化合物Aおよび低用量のエベロリムスの経口投与の組合せを用いた、B細胞悪性疾患を有する患者のための治療養生法が記載される。化合物Aおよびエベロリムスは、以下の表7に示される日用量で、B細胞悪性疾患を有する患者にPO投与される。
薬物は、21日サイクル中14連続日数または28日サイクル中21連続日数の間に投与される。代替的に、薬物は、35日サイクル中28連続日数の間に投与される。薬物はまた連続して投与され得る(例えば28日サイクル中28連続日数)。複数サイクルは、患者が所望の臨床終点を達成するまでまたは疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで投与され得る。治療されるB細胞悪性疾患としては、CLLおよび非ホジキンB細胞リンパ腫、例えば小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)およびマントル細胞リンパ腫(MCL)が挙げられる。B細胞悪性疾患は、進行性、再発性または治療抵抗性であり得る。これらの組合せ療法は、悪性細胞に対して合成致死性と共に腫瘍の組織量および体積を効果的に低減することにより患者に利益および好ましい副作用プロフィールをもたらすと予想される。
実施例3：化合物A/エベロリムス/ポマリドミド組合せ療法を用いたB細胞悪性疾患の治療
この実施例には、化合物Aと低用量のエベロリムスおよびポマリドミドの経口投与の組合せを用いたB細胞悪性疾患を有する患者のための治療養生法が記載される。3つの薬物は、以下の表8に示される日用量で、B細胞悪性疾患を有する患者にPO投与される。
この実施例には、化合物Aと低用量のエベロリムスおよびポマリドミドの経口投与の組合せを用いたB細胞悪性疾患を有する患者のための治療養生法が記載される。3つの薬物は、以下の表8に示される日用量で、B細胞悪性疾患を有する患者にPO投与される。
薬物は、28日サイクル中21連続日数の間に投与される。代替的に、薬物は、21日サイクル中14連続日数の間に投与される。複数サイクルは、疾患進行または許容できない毒性が生じるまで投与され得る。治療されるB細胞悪性疾患としては、CLLおよび非ホジキンB細胞リンパ腫、例えば小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)およびマントル細胞リンパ腫(MCL)が挙げられる。B細胞悪性疾患は、進行性、再発性または治療抵抗性であり得る。これらの組合せ療法は、悪性細胞に対する合成致死性と共に腫瘍の組織量および体積を効果的に低減することにより、患者に利益および好ましい副作用プロフィールをもたらすと予想される。
実施例4：臨床試験における経口化合物A/エベロリムス二重療法および経口化合物A/エベロリムス/ポマリドミド三重療法を用いたB細胞悪性疾患の治療
この実施例には、B細胞リンパ腫を有する患者において、「3+3」試験設計を用いた、経口化合物A/エベロリムス二重療法および化合物A/エベロリムス/ポマリドミド三重療法の安全性および抗腫瘍活性を評価するための第I相、オープンラベル臨床試験が記載される。
この実施例には、B細胞リンパ腫を有する患者において、「3+3」試験設計を用いた、経口化合物A/エベロリムス二重療法および化合物A/エベロリムス/ポマリドミド三重療法の安全性および抗腫瘍活性を評価するための第I相、オープンラベル臨床試験が記載される。
方法
適格な患者は、少なくとも18歳であり、再発性/治療抵抗性慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)または古典的ホジキンリンパ腫(cHL)に2未満のECOG性能状態を有した。試験治療は、28日サイクルにわたり21連続日数の間毎日投与された。用量制限毒性(DLT)期間は治療の第1サイクルの間に規定され、治療は、疾患進行または許容できない毒性まで継続された。患者は2ヶ月ごとに腫瘍評価を受け、改訂応答基準(IWCLLおよびCheson 2014)を使用して応答を記録した。
適格な患者は、少なくとも18歳であり、再発性/治療抵抗性慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)または古典的ホジキンリンパ腫(cHL)に2未満のECOG性能状態を有した。試験治療は、28日サイクルにわたり21連続日数の間毎日投与された。用量制限毒性(DLT)期間は治療の第1サイクルの間に規定され、治療は、疾患進行または許容できない毒性まで継続された。患者は2ヶ月ごとに腫瘍評価を受け、改訂応答基準(IWCLLおよびCheson 2014)を使用して応答を記録した。
二重療法において、化合物Aおよびエベロリムスは、上記の表7に示される日用量で、B細胞悪性疾患を有する患者にPO投与された。
三重療法において、化合物A、エベロリムスおよびポマリドミドは、上記の表8に示される日用量で、B細胞悪性疾患を有する患者にPO投与された。
結果
DLBCL、CLL、MCL、FLおよびcHLを有する7名の患者を、2～12サイクルの間経口二重療法により治療した。表9は、経口二重療法の結果を示す。
DLBCL、CLL、MCL、FLおよびcHLを有する7名の患者を、2～12サイクルの間経口二重療法により治療した。表9は、経口二重療法の結果を示す。
二重療法から移された1名の患者を含む3名の患者(2DLBCL、1FL)を経口三重療法で治療した。表10は、経口三重療法の結果を示す。
ほとんどのAEは公知であり管理可能であった。再発性AEはほとんどグレード1または2であり、応答は、多様なリンパ腫組織学にわたり経口二重療法と経口三重療法の両方により示された(表9および表10参照)。応答について評価可能な全ての患者は、経口二重療法および経口三重療法に対して部分的応答(PR)を示し、2/7(二重)および3/3(三重)名の患者は治療を受けたままであった。
上述のデータは、現在固定されている用量の二重および三重組合せについて、最大許容用量が到達されなかったことを示す。毒性は中程度であり、試験治療の反復サイクルは、その後の治療サイクルの間に十分に許容され、管理可能であった。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
項１
1以上の治療サイクルにおいて、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者に、1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(化合物A)、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、該患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法であって、化合物Aが、50～400mgの日用量で各治療サイクル中14～28治療日数の間に患者に投与される、方法。
項２
2以上の治療サイクルにおいて、該患者に化合物Aを投与する工程を含む、項１記載の方法。
項３
各治療サイクルが21～35日である、項１または２記載の方法。
項４
化合物Aが、
(i) 21日毎に14治療日数、
(ii) 28日毎に21治療日数、
(iii) 28日毎に28治療日数、または
(iv) 35日毎に28治療日数
の間投与される、項１記載の方法。
項５
化合物Aの日用量が、50、100、150、200、300または400mgである、項１～４いずれか記載の方法。
項６
リンパ球悪性疾患がB細胞悪性疾患である、項１～５いずれか記載の方法。
項７
B細胞悪性疾患が再発性または治療抵抗性のB細胞悪性疾患である、項６記載の方法。
項８
B細胞悪性疾患がB細胞リンパ腫である、項６記載の方法。
項９
B細胞リンパ腫が非ホジキンB細胞リンパ腫である、項８記載の方法。
項１０
非ホジキンB細胞リンパ腫が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)およびマントル細胞リンパ腫(MCL)からなる群より選択される、項９記載の方法。
項１１
非ホジキンB細胞リンパ腫がDLBCLである、項１０記載の方法。
項１２
化合物Aが、治療モノクローナル抗体もしくはその誘導体、またはキメラ抗原受容体(CAR) T細胞療法と組み合わせて投与される、項１～１１いずれか記載の方法。
項１３
治療モノクローナル抗体またはCAR T細胞療法が、B細胞上の細胞表面受容体を標的化し、任意に、該細胞表面受容体がCD20、CD30またはCD52である、項１２記載の方法。
項１４
治療モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ チウキセタン、アレムツズマブおよびブレンツキシマブ ベドチンからなる群より選択される、項１３記載の方法。
項１５
前記1以上の治療サイクルにおいて、患者にラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)阻害剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、項１～１４いずれか記載の方法。
項１６
mTOR阻害剤が、エベロリムス、ラパマイシン、[7-(6-アミノ-3-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサゼピン-4(5H)-イル][3-フルオロ-2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル]-メタノン(XL388)、N-エチル-N'-[4-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-[(3S)-3-メチル-4-モルホリニル]-7-(3-オキセタニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]フェニル]-ウレア(GDC-0349)、3-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(AZD2014)、(5-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)、GSK105965、3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(TAK-228またはMLN0128)、テムシロリムス(temsirolimus)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、ゲダトリシブ(gedatolisib)(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、項１５記載の方法。
項１７
前記治療日数において、患者に0.5～25mgの日用量でエベロリムスを投与する工程を含む、項１５記載の方法。
項１８
エベロリムスの日用量が0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75または5mgである、項１７記載の方法。
項１９
前記1以上の治療サイクルにおいて、患者に免疫調節薬(IMiD)の治療有効量を投与する工程をさらに含む、項１５～１８いずれか記載の方法。
項２０
IMiDが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-112、CC-220またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、項１９記載の方法。
項２１
ポマリドミドを、0.2～4mgの日用量で患者に投与する工程を含む、項１９記載の方法。
項２２
ポマリドミドの日用量が0.33、0.5、0.67、1、2、3または4mgである、項２１記載の方法。
項２３
化合物A、mTOR阻害剤および/またはIMiDが、患者にp.o.で投与される、項１～２２いずれか記載の方法。
項２４
(a)100mgの化合物Aおよび(b)1.25mgのエベロリムスを含む錠剤またはカプセル剤を、患者に、
(i) 21日治療サイクル中14治療日数、
(ii) 28日治療サイクル中21治療日数、
(iii) 28日治療サイクル中28治療日数、または
(iv) 35日治療サイクル中28治療日数
の間p.oで投与する工程を含む、項１記載の方法。
項２５
(a)100mgの化合物A、(b)1.25mgのエベロリムスおよび(c)0.33、0.5もしくは0.67mgのポマリドミドを含む錠剤またはカプセル剤を、患者に、
(i) 21日治療サイクル中14治療日数、
(ii) 28日治療サイクル中21治療日数、または
(iii) 28日治療サイクル中28治療日数
の間p.oで投与する工程を含む、項１記載の方法。
項２６
1より多い治療サイクルにおいて、患者に前記錠剤またはカプセル剤を投与する工程を含む、項２４または２５記載の方法。
項２７
項１～２６いずれか記載の方法におけるリンパ球悪性疾患の治療のための医薬の製造における化合物Aの使用。
項２８
項１～２６いずれか記載の方法におけるリンパ球悪性疾患の治療における使用のための化合物A。
項２９
100mgの化合物A、1.25mgのエベロリムスおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
項３０
錠剤またはカプセル剤である、項２９記載の医薬組成物。
項３１
項１～２６いずれか記載の方法における使用のための、項２９または３０記載の医薬組成物。
項１
1以上の治療サイクルにおいて、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者に、1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(化合物A)、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、該患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法であって、化合物Aが、50～400mgの日用量で各治療サイクル中14～28治療日数の間に患者に投与される、方法。
項２
2以上の治療サイクルにおいて、該患者に化合物Aを投与する工程を含む、項１記載の方法。
項３
各治療サイクルが21～35日である、項１または２記載の方法。
項４
化合物Aが、
(i) 21日毎に14治療日数、
(ii) 28日毎に21治療日数、
(iii) 28日毎に28治療日数、または
(iv) 35日毎に28治療日数
の間投与される、項１記載の方法。
項５
化合物Aの日用量が、50、100、150、200、300または400mgである、項１～４いずれか記載の方法。
項６
リンパ球悪性疾患がB細胞悪性疾患である、項１～５いずれか記載の方法。
項７
B細胞悪性疾患が再発性または治療抵抗性のB細胞悪性疾患である、項６記載の方法。
項８
B細胞悪性疾患がB細胞リンパ腫である、項６記載の方法。
項９
B細胞リンパ腫が非ホジキンB細胞リンパ腫である、項８記載の方法。
項１０
非ホジキンB細胞リンパ腫が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁層リンパ腫(MZL)およびマントル細胞リンパ腫(MCL)からなる群より選択される、項９記載の方法。
項１１
非ホジキンB細胞リンパ腫がDLBCLである、項１０記載の方法。
項１２
化合物Aが、治療モノクローナル抗体もしくはその誘導体、またはキメラ抗原受容体(CAR) T細胞療法と組み合わせて投与される、項１～１１いずれか記載の方法。
項１３
治療モノクローナル抗体またはCAR T細胞療法が、B細胞上の細胞表面受容体を標的化し、任意に、該細胞表面受容体がCD20、CD30またはCD52である、項１２記載の方法。
項１４
治療モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ チウキセタン、アレムツズマブおよびブレンツキシマブ ベドチンからなる群より選択される、項１３記載の方法。
項１５
前記1以上の治療サイクルにおいて、患者にラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)阻害剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、項１～１４いずれか記載の方法。
項１６
mTOR阻害剤が、エベロリムス、ラパマイシン、[7-(6-アミノ-3-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサゼピン-4(5H)-イル][3-フルオロ-2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル]-メタノン(XL388)、N-エチル-N'-[4-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-[(3S)-3-メチル-4-モルホリニル]-7-(3-オキセタニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル]フェニル]-ウレア(GDC-0349)、3-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(AZD2014)、(5-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)、GSK105965、3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(TAK-228またはMLN0128)、テムシロリムス(temsirolimus)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、ゲダトリシブ(gedatolisib)(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、項１５記載の方法。
項１７
前記治療日数において、患者に0.5～25mgの日用量でエベロリムスを投与する工程を含む、項１５記載の方法。
項１８
エベロリムスの日用量が0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75または5mgである、項１７記載の方法。
項１９
前記1以上の治療サイクルにおいて、患者に免疫調節薬(IMiD)の治療有効量を投与する工程をさらに含む、項１５～１８いずれか記載の方法。
項２０
IMiDが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-112、CC-220またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、項１９記載の方法。
項２１
ポマリドミドを、0.2～4mgの日用量で患者に投与する工程を含む、項１９記載の方法。
項２２
ポマリドミドの日用量が0.33、0.5、0.67、1、2、3または4mgである、項２１記載の方法。
項２３
化合物A、mTOR阻害剤および/またはIMiDが、患者にp.o.で投与される、項１～２２いずれか記載の方法。
項２４
(a)100mgの化合物Aおよび(b)1.25mgのエベロリムスを含む錠剤またはカプセル剤を、患者に、
(i) 21日治療サイクル中14治療日数、
(ii) 28日治療サイクル中21治療日数、
(iii) 28日治療サイクル中28治療日数、または
(iv) 35日治療サイクル中28治療日数
の間p.oで投与する工程を含む、項１記載の方法。
項２５
(a)100mgの化合物A、(b)1.25mgのエベロリムスおよび(c)0.33、0.5もしくは0.67mgのポマリドミドを含む錠剤またはカプセル剤を、患者に、
(i) 21日治療サイクル中14治療日数、
(ii) 28日治療サイクル中21治療日数、または
(iii) 28日治療サイクル中28治療日数
の間p.oで投与する工程を含む、項１記載の方法。
項２６
1より多い治療サイクルにおいて、患者に前記錠剤またはカプセル剤を投与する工程を含む、項２４または２５記載の方法。
項２７
項１～２６いずれか記載の方法におけるリンパ球悪性疾患の治療のための医薬の製造における化合物Aの使用。
項２８
項１～２６いずれか記載の方法におけるリンパ球悪性疾患の治療における使用のための化合物A。
項２９
100mgの化合物A、1.25mgのエベロリムスおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
項３０
錠剤またはカプセル剤である、項２９記載の医薬組成物。
項３１
項１～２６いずれか記載の方法における使用のための、項２９または３０記載の医薬組成物。
Claims (3)
100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、1.25mgのエベロリムス、0.5mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。
100mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、2.5mgのエベロリムス、1mgのポマリドミドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む、リンパ球悪性疾患の治療を必要とするヒト患者においてリンパ球悪性疾患を治療する方法に使用するための医薬組成物。
錠剤またはカプセル剤である、請求項１または２記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762578081P | 2017-10-27 | 2017-10-27 | |
| US62/578,081 | 2017-10-27 | ||
| PCT/US2018/057660 WO2019084369A1 (en) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | METHODS OF TREATING LYMPHOID MALIGNANCIES |
| JP2020522722A JP7266030B2 (ja) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020522722A Division JP7266030B2 (ja) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023080357A true JP2023080357A (ja) | 2023-06-08 |
Family
ID=64557117
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020522722A Active JP7266030B2 (ja) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 |
| JP2023067105A Pending JP2023080357A (ja) | 2017-10-27 | 2023-04-17 | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020522722A Active JP7266030B2 (ja) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11622965B2 (ja) |
| EP (1) | EP3700532A1 (ja) |
| JP (2) | JP7266030B2 (ja) |
| KR (1) | KR20200128510A (ja) |
| CN (1) | CN112165945A (ja) |
| AU (1) | AU2018354356A1 (ja) |
| CA (1) | CA3096973A1 (ja) |
| IL (1) | IL274033A (ja) |
| TW (1) | TW201922256A (ja) |
| WO (1) | WO2019084369A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113402612A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-09-17 | 西比曼生物科技（香港）有限公司 | 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用 |
| MX2022015891A (es) * | 2020-06-25 | 2023-01-24 | Celgene Corp | Metodos para tratar cancer con terapias combinadas. |
| EP4359392A1 (en) * | 2021-06-24 | 2024-05-01 | Reservoir Neuroscience, Inc. | Ep2 antagonist compounds |
| WO2024145259A2 (en) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Reservoir Neuroscience, Inc. | Ep2 antagonist compounds |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127470A1 (en) | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
| GB0402143D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| EP2532235A1 (en) | 2006-09-22 | 2012-12-12 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| EP1921149A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-14 | AEterna Zentaris GmbH | Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof |
| CA2681756C (en) | 2007-03-28 | 2015-02-24 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| MX2011000661A (es) | 2008-07-16 | 2011-05-25 | Pharmacyclics Inc | Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos. |
| US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| CA3240281A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Pharmacyclics Llc | Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma |
| CN102115476A (zh) | 2011-03-23 | 2011-07-06 | 常州大学 | 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法 |
| US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| SI2710005T1 (sl) | 2011-05-17 | 2017-03-31 | Principia Biopharma Inc. | Zaviralci tirozinske kinaze |
| EP2731612A4 (en) | 2011-07-13 | 2015-04-08 | Pharmacyclics Inc | BRUTON TYROSINE KINASE HEMMER |
| CA2874461C (en) | 2012-06-18 | 2021-10-12 | Principia Biopharma Inc. | Formulations containing reversible covalent compounds |
| JP6261580B2 (ja) | 2012-07-30 | 2018-01-17 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化イブルチニブ |
| WO2014022569A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of dry eye |
| MX361815B (es) | 2012-09-10 | 2018-12-17 | Principia Biopharma Inc | Compuestos pirazolopirimidinicos como inhibidores de cinasas. |
| WO2014143807A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Stromatt Scott | Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders |
| JP6368353B2 (ja) | 2013-04-08 | 2018-08-01 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換された２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン類のリンパ腫治療への使用 |
| KR20150141971A (ko) | 2013-04-08 | 2015-12-21 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 이브루티닙 병용 요법 |
| US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US20140314752A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
| US9694011B2 (en) | 2013-05-21 | 2017-07-04 | Jiangsu Medolution Ltd | Substituted pyrazolopyrimidines as kinases inhibitors |
| CN105017256A (zh) | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| AU2015369665A1 (en) * | 2014-12-23 | 2017-06-29 | Pharmacyclics Llc | BTK inhibitor combinations and dosing regimen |
| US9717745B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-08-01 | Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
| CN106146508A (zh) * | 2015-03-19 | 2016-11-23 | 浙江导明医药科技有限公司 | 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途 |
| MA42546A (fr) | 2015-07-31 | 2018-06-06 | Pharmacyclics Llc | Combinaisons d'inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton et leurs utilisations |
-
2018
- 2018-10-25 TW TW107137804A patent/TW201922256A/zh unknown
- 2018-10-26 WO PCT/US2018/057660 patent/WO2019084369A1/en unknown
- 2018-10-26 KR KR1020207013049A patent/KR20200128510A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-26 EP EP18811394.8A patent/EP3700532A1/en active Pending
- 2018-10-26 CN CN201880069984.5A patent/CN112165945A/zh active Pending
- 2018-10-26 CA CA3096973A patent/CA3096973A1/en active Pending
- 2018-10-26 AU AU2018354356A patent/AU2018354356A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-26 US US16/763,483 patent/US11622965B2/en active Active
- 2018-10-26 JP JP2020522722A patent/JP7266030B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-19 IL IL274033A patent/IL274033A/en unknown
-
2023
- 2023-04-17 JP JP2023067105A patent/JP2023080357A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021501140A (ja) | 2021-01-14 |
| IL274033A (en) | 2020-06-30 |
| WO2019084369A1 (en) | 2019-05-02 |
| AU2018354356A1 (en) | 2020-05-14 |
| JP7266030B2 (ja) | 2023-04-27 |
| CN112165945A (zh) | 2021-01-01 |
| KR20200128510A (ko) | 2020-11-13 |
| CA3096973A1 (en) | 2019-05-02 |
| US11622965B2 (en) | 2023-04-11 |
| EP3700532A1 (en) | 2020-09-02 |
| US20200289517A1 (en) | 2020-09-17 |
| TW201922256A (zh) | 2019-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7266030B2 (ja) | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 | |
| AU2020382379B2 (en) | Methods of treating LSD1-related diseases and disorders with LSD1 inhibitors | |
| WO2020257665A1 (en) | Azacitidine in combination with venetoclax, gilteritinib, midostaurin or other compounds for treating leukemia or myelodysplastic syndrome | |
| CN112867512A (zh) | 联合疗法 | |
| US10882863B2 (en) | Compounds for reducing c-Myc in c-Myc overexpressing cancers background | |
| KR20160135230A (ko) | 암의 치료를 위한 병용 요법으로서의 에리불린 및 mTOR 억제제의 용도 | |
| US20220054472A1 (en) | Methods of Treating Myeloproliferative Neoplasms | |
| KR20210019422A (ko) | 암 치료 방법 | |
| WO2015142867A1 (en) | Synergistic enhancement of 5-fluorouracil cytotoxicity by deoxyuridine analogs in cancer cells | |
| JP7389486B2 (ja) | 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤 | |
| CN112043831A (zh) | 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物 | |
| WO2021108918A1 (en) | Treatment for acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome | |
| TWI849001B (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| JP2018150292A (ja) | がん治療 | |
| CA3240885A1 (en) | Pharmaceutical combination comprising abemaciclib and a pi3k and/or a mtor inhibitor for the treatment of mantle cell lymphoma | |
| KR20210115375A (ko) | Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물 | |
| JP7571024B2 (ja) | 抗ｃｃｒ４抗体抵抗性のがんの治療剤 | |
| WO2023107894A1 (en) | Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a c-met inhibitor | |
| WO2023009701A2 (en) | Therapeutic regimens of a degrader of brd9 | |
| WO2024097636A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| DK2994126T3 (en) | Combination of a PI3 kinase inhibitor with paclitaxel for use in the treatment or prevention of head and neck cancer | |
| NZ795224A (en) | Preservation of immune response during chemotherapy regimens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230515 |