JP7389486B2 - 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者において、血液悪性腫瘍の再発を抑制し、また、生存率を向上させるための薬剤に関する。
通常の化学療法では治すことが難しい血液悪性腫瘍の患者に対しては、その治療のために、造血幹細胞移植が行われることがある。しかしながら、造血幹細胞移植を受けた患者において、血液悪性腫瘍が再発することがあり、また、その生存率にも改善の余地がある。
２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール（国際一般名：モクラビモド）およびその塩は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストであり、免疫抑制効果を有することが知られている（特許文献１）。当該化合物については、これまでに、肝炎の治療用途（特許文献２）、炎症性腸疾患の治療用途（特許文献３）、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の予防用途（特許文献４）、造血幹細胞移植後の移植片の生着促進用途（特許文献５）などが報告されている。
しかしながら、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールおよびその塩が、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者において、血液悪性腫瘍の再発を抑制し、また、生存率を向上させることについての報告はない。また、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストや他の免疫抑制剤がそのような効果を有することについても知られていない。
血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における、血液悪性腫瘍の再発を抑制する薬剤、および／または、生存率を向上する薬剤を提供することが、本願発明が解決しようとする課題である。
２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤が上記課題を解決し得ることを見出し、本願発明を完成した。すなわち、本願発明は以下を包含する。
［１］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤。
［２］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者の生存率向上剤。
［３］１または２以上の他の免疫抑制剤と共に使用される、［１］または［２］に記載の薬剤。
［４］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の薬剤。
［５］血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、［１］～［４］のいずれか一つに記載の薬剤。
［６］患者に８０日以上使用される、［１］～［５］のいずれか一つに記載の薬剤。
［７］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、［１］～［６］のいずれか一つに記載の薬剤。
［８］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制に使用するための、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩。
［９］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者の生存率向上に使用するための、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩。
［１０］１または２以上の他の免疫抑制剤と共に使用される、［８］または［９］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１１］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、［８］～［１０］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、［８］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１３］患者に８０日以上使用される、［８］～［１２］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１４］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、［８］～［１３］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１５］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者に、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、血液悪性腫瘍の再発を抑制する方法。
［１６］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者に、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、患者の生存率を向上する方法。
［１７］１または２以上の他の免疫抑制剤と共に、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、［１５］～［１７］のいずれか一つに記載の方法。
［１９］血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、［１５］～［１８］のいずれか一つに記載の方法。
［２０］患者に８０日以上使用される、［１５］～［１９］のいずれか一つに記載の方法。
［２１］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、［１５］～［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［１］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤。
［２］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者の生存率向上剤。
［３］１または２以上の他の免疫抑制剤と共に使用される、［１］または［２］に記載の薬剤。
［４］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の薬剤。
［５］血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、［１］～［４］のいずれか一つに記載の薬剤。
［６］患者に８０日以上使用される、［１］～［５］のいずれか一つに記載の薬剤。
［７］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、［１］～［６］のいずれか一つに記載の薬剤。
［８］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制に使用するための、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩。
［９］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者の生存率向上に使用するための、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩。
［１０］１または２以上の他の免疫抑制剤と共に使用される、［８］または［９］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１１］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、［８］～［１０］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、［８］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１３］患者に８０日以上使用される、［８］～［１２］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１４］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、［８］～［１３］のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１５］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者に、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、血液悪性腫瘍の再発を抑制する方法。
［１６］血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者に、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、患者の生存率を向上する方法。
［１７］１または２以上の他の免疫抑制剤と共に、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、［１５］～［１７］のいずれか一つに記載の方法。
［１９］血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、［１５］～［１８］のいずれか一つに記載の方法。
［２０］患者に８０日以上使用される、［１５］～［１９］のいずれか一つに記載の方法。
［２１］２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、［１５］～［２０］のいずれか一つに記載の方法。
本願発明によれば、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発を抑制するための薬剤を提供することができる。また、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者の生存率を向上させるための薬剤を提供することができる。
本実施形態において、「２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩」は、例えば、ＷＯ０３／０２９１８４およびＷＯ２００６／０４１０１９に開示された方法により製造することができる。
本実施形態において、「薬学的に許容されるその塩」として、例えば、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。このうち、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールの塩酸塩が特に好ましい。
本実施形態において、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の１日当たりの投与量は、患者の体重、年齢、健康状態等により適宜選択し得る。例えば、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して０．１～３０ｍｇ／日が好ましく、０．５～５ｍｇ／日がより好ましく、１～３ｍｇ／日が更に好ましく、３ｍｇ／日が特に好ましい。
本実施形態において、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などを含有することができる。
本実施形態において、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、この発明の属する分野における通常の知識に基づいて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、坐剤、注射剤などの剤型とすることができる。錠剤、カプセル剤および注射剤が特に好ましい。
本実施形態において、「血液悪性腫瘍」としては、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ｌｙｍ）、骨髄線維症（ＭＦ）などが挙げられる。２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、特に、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病の場合、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における生存率を向上させる効果が顕著である。
本実施形態において、患者の年齢は、通常の造血幹細胞移植の対象となる年齢であれば問題ないが、好ましくは、造血幹細胞移植を受けた時点の年齢が１８歳以上である。
本実施形態において、「血液悪性腫瘍の再発抑制」は、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた全患者群における血液悪性腫瘍の再発率と比較して、または、前記全患者群のうち２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与しない患者群における血液悪性腫瘍の再発率と比較して、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与した患者群における血液悪性腫瘍の再発率が低いことを意味する。血液悪性腫瘍の再発率は、例えば、患者が造血幹細胞移植を受けた日から任意の日数が経過した時点（例えば、半年後、１年後、１．５年後または２年後）における、造血幹細胞移植を受けた全患者数に対する、悪性腫瘍の再発者数から算出できる。また、カプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）法によっても算出することができる。
本実施形態において、「生存率向上」は、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた全患者群の生存率と比較して、または、前記全患者群のうち２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与しない患者群における生存率と比較して、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与した患者群の生存率が高いことを意味する。生存率は、例えば、患者が造血幹細胞移植を受けた日から任意の日数が経過した時点（例えば、半年後、１年後、１．５年後または２年後）における、造血幹細胞移植を受けた全患者数に対する、生存者数から算出できる。また、カプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）法によっても算出することができる。
本実施形態において、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、造血幹細胞移植において通常使用されているその他の免疫抑制剤と組み合わせて患者に投与することができる。このような免疫抑制剤として、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）、タクロリムス（Ｔａｃ）、ミコフェノール酸塩などを挙げることができる。２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡもしくはタクロリムスと共に使用することが好ましい。特に、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用した場合、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における、血液悪性腫瘍の再発を抑制する効果や、生存率を向上させる効果が顕著である。中でも、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤をメトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用した場合であって、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日である場合、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における、血液悪性腫瘍の再発を抑制する効果や、生存率を向上させる効果がより一層顕著である。これら免疫抑制剤の１日当たりの投与量は、患者の体重、年齢、健康状態等により適宜選択し得る。シクロスポリンＡは、例えば、１２時間毎に２時間かけて、初期用量２．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与または経口投与することができる。メトトレキサートは、例えば、初期用量１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与または経口投与することができる。
２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤の投与は、造血幹細胞移植に先行して開始し、造血幹細胞移植後も一定期間投与される。例えば、造血幹細胞移植の１１日前に投与を開始し、造血幹細胞移植後１００日目まで投与される。特に、投与期間を８０日以上とした場合、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における、血液悪性腫瘍の再発を抑制する効果や、生存率を向上させる効果が顕著である。
シクロスポリンＡを共に使用する場合、例えば、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤の投与開始から８日目（造血幹細胞移植の３日前）に、シクロスポリンＡの投与を開始する。例えば、シクロスポリンＡは、１２時間毎に２時間かけて、２．５ｍｇ／ｋｇの初期用量で、静脈内投与を開始する。毒性や、目標とするトラフ濃度（１５０～４００ｍｇ／Ｌ）に対するシクロスポリンＡの濃度に基づいて、用量の調節が行われる。患者が経口投与に耐え得るならば、シクロスポリンＡは経口投与に変えられる。経口投与の初期用量は、現行の静脈内投与の用量にする。シクロスポリンＡの用量は、少なくとも週に１回モニタリングされ、臨床的に適切なものに変更される。
タクロリムスを共に使用する場合、例えば、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤の投与開始から８日目（造血幹細胞移植の３日前）に、タクロリムスの投与を開始する。例えば、タクロリムスは、０．０３ｍｇ／ｋｇの初期用量で、静脈内投与を開始する。その後の投与量は、病院の基準により、血中濃度モニタリングに基づいて決定される。５～１５ｎｇ／ｍＬの推奨濃度を維持するように用量が調整される。
メトトレキサートを共に使用する場合、メトトレキサートの投薬スケジュールおよび用量は、病院の基準に適合させる。例えば、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤の投与開始から１１日目に１０ｍｇ／ｋｇ、１３日目および１６日目に６ｍｇ／ｋｇのメトトレキサートを投与する。
ミコフェノール酸塩を共に使用する場合、ミコフェノール酸塩は病院の実務に従って投与される。例えば、ミニシアトル式前処置後に、１日あたり２×１００ｍｇのミコフェノール酸塩を投与する。臨床的な副作用に基づいて用量の調節を行う。
一般的に、造血幹細胞移植に先行して、移植前処置が行われる。移植前処置は、患者の免疫細胞を抑制すること、患者の腫瘍細胞を減少させること、患者の造血機能を破壊することを目的として行われる。移植前処置は、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＩＢＭＴＲ）によるＲｅｄｕｃｅｄ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ Ｒｅｇｉｍｅｎ Ｗｏｒｋｓｈｏｐにより、骨髄破壊的前処置（ＭＡＣ）、強度減弱前処置（ＲＩＣ）および骨髄非破壊的前処置（ＮＭＡ）に分類されている。移植前処置は、血液悪性腫瘍の種類、患者の全身状態、患者の年齢などを考慮して適宜選択される。例えば以下のものが挙げられる。
（１）骨髄破壊的前処置
大量化学療法、高用量の全身放射線照射（ＴＢＩ）、またはそれらを組み合わせて行われる。化学療法剤としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、シタラビン（ＣＡ）、エトポシド（ＥＴＰ）、ブスルファン（ＢＵ）、フルダラビン（ＦＬＵ）、メルファラン（ＭＥＬ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）などが挙げられる。例えば、シクロホスファミドの投与に続く全身放射線照射からなる処置や、ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与からなる処置などが挙げられる。化学療法および全身放射線照射のレジメンとして、例えば、以下のものが挙げられる。
１）フルダラビン（２５ｍｇ／ｍ２／日×３日間）
２）ブスルファン（０．８ｍｇ／ｋｇ／６時間×２～４日間）
３）シクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ／日×２日間）
４）全身放射線照射（２００ｃＧｙ×２回／日×３日間）
大量化学療法、高用量の全身放射線照射（ＴＢＩ）、またはそれらを組み合わせて行われる。化学療法剤としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、シタラビン（ＣＡ）、エトポシド（ＥＴＰ）、ブスルファン（ＢＵ）、フルダラビン（ＦＬＵ）、メルファラン（ＭＥＬ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）などが挙げられる。例えば、シクロホスファミドの投与に続く全身放射線照射からなる処置や、ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与からなる処置などが挙げられる。化学療法および全身放射線照射のレジメンとして、例えば、以下のものが挙げられる。
１）フルダラビン（２５ｍｇ／ｍ２／日×３日間）
２）ブスルファン（０．８ｍｇ／ｋｇ／６時間×２～４日間）
３）シクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ／日×２日間）
４）全身放射線照射（２００ｃＧｙ×２回／日×３日間）
（２）強度減弱前処置
フルダラビンとアルキル化剤を組み合わせた化学療法により行われる。場合により、低用量の全身放射線照射を組み合わせる。フルダラビンと組み合わせるアルキル化剤としては、ブスルファン、メルファラン、シクロホスファミドなどが挙げられる。例えば、フルダラビンおよびブスルファンの投与からなる処置などが挙げられる。
フルダラビンとアルキル化剤を組み合わせた化学療法により行われる。場合により、低用量の全身放射線照射を組み合わせる。フルダラビンと組み合わせるアルキル化剤としては、ブスルファン、メルファラン、シクロホスファミドなどが挙げられる。例えば、フルダラビンおよびブスルファンの投与からなる処置などが挙げられる。
（３）骨髄非破壊的前処置
化学療法、低用量の全身放射線照射、またはそれらを組み合わせて行われる。例えば、フルダラビンまたは他の化学療法剤（３０ｍｇ／ｍ２／日×３日間）の投与に続く全身放射線照射（１×２００ｃＧｙ／日×１日）からなるミニシアトル式前処置などが挙げられる。
化学療法、低用量の全身放射線照射、またはそれらを組み合わせて行われる。例えば、フルダラビンまたは他の化学療法剤（３０ｍｇ／ｍ２／日×３日間）の投与に続く全身放射線照射（１×２００ｃＧｙ／日×１日）からなるミニシアトル式前処置などが挙げられる。
本実施形態において、「造血幹細胞移植」は自家移植および同種移植の両方を含み得るが、好ましくは同種造血幹細胞移植である。
本願発明を実施例により説明する。但し、実施例により本願発明の範囲が限定されるものではない。
以下の要領で臨床試験を行った。
１．免疫抑制剤
臨床試験では以下の４種類の免疫抑制剤を使用した。
・２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩（２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して０．５、１、２、３、４または５ｍｇ含むカプセルとして調製）
・メトトレキサート
・シクロスポリンＡ
・タクロリムス
臨床試験では以下の４種類の免疫抑制剤を使用した。
・２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩（２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して０．５、１、２、３、４または５ｍｇ含むカプセルとして調製）
・メトトレキサート
・シクロスポリンＡ
・タクロリムス
２．患者
臨床試験には２３名の患者が参加した。患者のプロファイルを表１に示す。
臨床試験には２３名の患者が参加した。患者のプロファイルを表１に示す。
３．スケジュール
臨床試験は以下のスケジュールで行われた。但し、患者の状態等により、適宜変更を行った。
Ａ：スクリーニング（－５０日目～－２日目）、ベースライン（－１日目）
Ｂ：２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩による処置（１日目から１１１日目）
Ｂ’：他の免疫抑制剤による処置（病院の基準等に従う）
Ｃ：移植前処置（２日目～１０日目）
Ｄ：同種造血幹細胞移植（１１日目）
Ｅ：経過観察（１２日目～３７６日目）、追加の経過観察（３７７日目～）
臨床試験は以下のスケジュールで行われた。但し、患者の状態等により、適宜変更を行った。
Ａ：スクリーニング（－５０日目～－２日目）、ベースライン（－１日目）
Ｂ：２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩による処置（１日目から１１１日目）
Ｂ’：他の免疫抑制剤による処置（病院の基準等に従う）
Ｃ：移植前処置（２日目～１０日目）
Ｄ：同種造血幹細胞移植（１１日目）
Ｅ：経過観察（１２日目～３７６日目）、追加の経過観察（３７７日目～）
４．免疫抑制剤による処置
所定量の２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩を１日１回、並びに、その他の免疫抑制剤を病院の基準等に従った投薬スケジュールおよび用量で、患者に投与した。各患者に投与した２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩の１日あたりの投与量（２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算した値。以下同じ）およびその投与期間と、他の免疫抑制剤の種類を表２に示す（ＫＲＰ：２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩、ＭＴＸ：メトトレキサート、ＣｙＡ：シクロスポリンＡ、Ｔａｃ：タクロリムス）。
所定量の２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩を１日１回、並びに、その他の免疫抑制剤を病院の基準等に従った投薬スケジュールおよび用量で、患者に投与した。各患者に投与した２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩の１日あたりの投与量（２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算した値。以下同じ）およびその投与期間と、他の免疫抑制剤の種類を表２に示す（ＫＲＰ：２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール塩酸塩、ＭＴＸ：メトトレキサート、ＣｙＡ：シクロスポリンＡ、Ｔａｃ：タクロリムス）。
５．結果
同種造血幹細胞移植を受けた患者の状態を一定期間観察した。その結果を表３に示す。表中、観察期間、血液悪性腫瘍の再発日および死亡日の日数は、同種造血幹細胞移植を行った日からの日数を表す。また、生存率および再発率はカプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）法により算出した。
同種造血幹細胞移植を受けた患者の状態を一定期間観察した。その結果を表３に示す。表中、観察期間、血液悪性腫瘍の再発日および死亡日の日数は、同種造血幹細胞移植を行った日からの日数を表す。また、生存率および再発率はカプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）法により算出した。
「日本における造血細胞移植．平成２９年度 全国調査報告書（一般社団法人 日本造血細胞移植データセンター／日本造血細胞移植学会）」によれば、造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は７０．７％である。また、「２０１７年度 日本における造血幹細胞移植の実績（一般社団法人 日本造血細胞移植データセンター）」によれば、自家造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は８２．７％、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は５４．９～７３．２％である。一方、表３から、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与した場合、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は７５％であることから、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、造血幹細胞移植を受けた患者の生存率を向上させることが明らかとなった。
ＨＬＡ適合骨髄破壊的移植後の血液悪性腫瘍の再発率は約２５％～６０％超であることが報告されている（Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ． ２０１３ Ｊｕｎｅ；８（２）：１３２－１４０）。一方、表３から、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与した場合、同種造血幹細胞移植後１年の血液悪性腫瘍の再発率は４０％であった。
血液悪性腫瘍別の、同種造血幹細胞移植後１年の血液悪性腫瘍の再発率と患者の生存率を表４に示す。
前記の「２０１７年度 日本における造血幹細胞移植の実績」によれば、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は５４．９～７３．２％である。一方、表４から、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を投与した場合、急性骨髄性白血病と急性リンパ性白血病において、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率はそれぞれ１００％と７５％であることから、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤は、急性骨髄性白血病患者と急性リンパ性白血病患者の生存率を向上させることが明らかとなった。
２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤の投与期間別の、同種造血幹細胞移植後１年の血液悪性腫瘍の再発率と患者の生存率を表５に示す。
前記の「２０１７年度 日本における造血幹細胞移植の実績」によれば、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は５４．９～７３．２％である。一方、表５から、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を１００日以上、８０日以上または６０日以上投与した場合、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率はそれぞれ８４％、８６％、７７％であることから、造血幹細胞移植を受けた患者の生存率を向上させることが明らかとなった。
また、前記の通り、ＨＬＡ適合骨髄破壊的移植後の血液悪性腫瘍の再発率は約２５％～６０％超であることが報告されている。一方、表５から、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤を１００日以上または８０日以上投与した場合、同種造血幹細胞移植後１年の血液悪性腫瘍の再発率はそれぞれ２０％と２４％であることから、造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発を抑制することも明らかとなった。
免疫抑制剤別の、同種造血幹細胞移植後１年の血液悪性腫瘍の再発率と患者の生存率を表６に示す。
前記の「２０１７年度 日本における造血幹細胞移植の実績」によれば、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は５４．９～７３．２％である。一方、表６から、免疫抑制剤として、３ｍｇの２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡを併用投与した場合、同種造血幹細胞移植後１年の患者の生存率は１００％であることから、造血幹細胞移植を受けた患者の生存率を向上させることが明らかとなった。
また、前記の通り、ＨＬＡ適合骨髄破壊的移植後の血液悪性腫瘍の再発率は約２５％～６０％超であることが報告されている。一方、表６から、免疫抑制剤として、３ｍｇの２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含有する薬剤、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡを併用投与した場合、同種造血幹細胞移植後１年の血液悪性腫瘍の再発率は２０％であることから、造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発を抑制することも明らかとなった。
本願発明によれば、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者において、血液悪性腫瘍の再発を抑制し、また、生存率を向上させることが可能となるため、血液悪性腫瘍の治療の新たな選択肢を提供することができる。
Claims (7)
- ２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者における同種造血幹細胞移植の１年後の血液悪性腫瘍の再発抑制剤。
- ２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、血液悪性腫瘍の治療のために造血幹細胞移植を受けた患者の同種造血幹細胞移植の１年後の生存率向上剤。
- １または２以上の他の免疫抑制剤と共に使用される、請求項１または２に記載の薬剤。
- ２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して１～３ｍｇ／日である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。
- 血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
- 患者に８０日以上使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬剤。
- ２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の投与量が、２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオールに換算して３ｍｇ／日であり、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡと共に使用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤。
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