TW202011948A - 接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤的復發抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之藥劑以2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽為有效成分，且對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者抑制血液惡性腫瘤之復發，及/或提高存活率。

Description

接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤的復發抑制劑
本發明係關於一種用以對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者抑制血液惡性腫瘤之復發，以及提高存活率之藥劑。
存在對於藉由通常之化學療法難以醫治之血液惡性腫瘤之患者，為了進行該治療而進行造血幹細胞移植之情形。然而，於接受造血幹細胞移植的患者中，存在血液惡性腫瘤復發之情形，又，其存活率亦存在改善之餘地。
已知2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇(國際非專有名：mocravimod)及其鹽係1-磷酸神經鞘胺醇受體促效劑，具有免疫抑制效果(專利文獻1)。關於該化合物，迄今為止報告有肝炎之治療用途(專利文獻2)、炎症性腸病之治療用途(專利文獻3)、造血幹細胞移植後之移植物抗宿主病(GvHD)之預防用途(專利文獻4)、造血幹細胞移植後之移植物之促進植活用途(專利文獻5)等。
然而，並無關於2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇及其鹽對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者而言抑制血液惡性腫瘤之復發，以及提高存活率之報告。又，亦並不知曉S1P受體促效劑或其他免疫抑制劑具有此種效果。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第03/029205號 [專利文獻2]國際公開第2007/043433號 [專利文獻3]國際公開第2007/091501號 [專利文獻4]國際公開第2014/128611號 [專利文獻5]國際公開第2017/153889號
[發明所欲解決之問題]
本案發明所欲解決之課題為提供一種對於為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者抑制血液惡性腫瘤之復發之藥劑，及/或提高存活率之藥劑。 [解決問題之技術手段]
本發明人等發現含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑能夠解決上述課題，從而完成了本案發明。即，本案發明包含以下內容。 [1]一種為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤的復發抑制劑，其以2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽為有效成分。 [2]一種為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之存活率提高劑，其以2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽為有效成分。 [3]如[1]或[2]記載之藥劑，其與1種或2種以上之其他免疫抑制劑一起使用。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之藥劑，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為1～3 mg/天。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之藥劑，其中血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病或急性淋巴性白血病。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之藥劑，其中對患者使用80天以上。 [7]如[1]至[6]中任一項所記載之藥劑，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天，且與甲胺喋呤及環孢素A一起使用。 [8]一種2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽，其用於抑制為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤之復發。 [9]一種2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽，其用於提高為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之存活率。 [10]如[8]或[9]記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其與1種或2種以上之其他免疫抑制劑一起使用。 [11]如[8]至[10]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為1～3 mg/天。 [12]如[8]至[11]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病或急性淋巴性白血病。 [13]如[8]至[12]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中對患者使用80天以上。 [14]如[8]至[13]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天，且與甲胺喋呤及環孢素A一起使用。 [15]一種抑制血液惡性腫瘤之復發之方法，其包括對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者投予2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽。 [16]一種提高患者之存活率之方法，其包括對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者投予2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽。 [17]如[15]或[16]記載之方法，其中與1種或2種以上之其他免疫抑制劑一起投予2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽。 [18]如[15]至[17]中任一項所記載之方法，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為1～3 mg/天。 [19]如[15]至[18]中任一項所記載之方法，其中血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病或急性淋巴性白血病。 [20]如[15]至[19]中任一項所記載之方法，其中對患者使用80天以上。 [21]如[15]至[20]中任一項所記載之方法，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天，且與甲胺喋呤及環孢素A一起使用。 [發明之效果]
根據本案發明，可提供一種用以抑制為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤之復發之藥劑。又，可提供一種用以提高為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之存活率之藥劑。
於本實施形態中，「2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽」例如可藉由WO03/029184及WO2006/041019中揭示之方法進行製造。
於本實施形態中，作為「其藥學上容許之鹽」，例如可列舉：2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等酸加成鹽。其中，尤佳為2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇之鹽酸鹽。
於本實施形態中，2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之每1天之投予量可根據患者之體重、年齡、健康狀況等適當進行選擇。例如，換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇而言較佳為0.1～30 mg/天，更佳為0.5～5 mg/天，進而較佳為1～3 mg/天，尤佳為3 mg/天。
於本實施形態中，含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑可含有藥學上容許之載體、賦形劑、黏合劑、稀釋劑等。
於本實施形態中，含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑可基於該發明所屬領域之一般知識而製成散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、液劑、栓劑、注射劑等劑型。尤佳為錠劑、膠囊劑及注射劑。
於本實施形態中，作為「血液惡性腫瘤」，例如可列舉：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞淋巴瘤(B-lym)、骨髓纖維化症(MF)等。含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑尤其於急性骨髓性白血病或急性淋巴性白血病之情形時，提高為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之存活率之效果顯著。
於本實施形態中，患者之年齡只要為一般造血幹細胞移植對象之年齡則並無問題，較佳為接受造血幹細胞移植之時間點之年齡為18歲以上。
於本實施形態中，「抑制血液惡性腫瘤之復發」意指與為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植之整個患者群之血液惡性腫瘤之復發率相比較，，或者與上述整個患者群中未投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑的患者群之血液惡性腫瘤之復發率相比而言，投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之患者群之血液惡性腫瘤之復發率較低。血液惡性腫瘤之復發率，例如可根據於自患者接受造血幹細胞移植之日起經過任意天數之時間點(例如半年後、1年後、1.5年後或2年後)的惡性腫瘤之復發者數相對於接受造血幹細胞移植之所有患者數而算出。又，亦可藉由卡本-麥爾(Kaplan-Meier)法算出。
於本實施形態中，「提高存活率」意指與為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植之整個患者群之存活率相比而言，或者與上述整個患者群中未投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之患者群之存活率相比而言，投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之患者群之存活率較高。存活率例如可根據於自患者接受造血幹細胞移植之日起經過任意天數之時間點(例如半年後、1年後、1.5年後或2年後)存活者數相對於接受造血幹細胞移植之所有患者數而算出。又，亦可藉由卡本-麥爾(Kaplan-Meier)法算出。
於本實施形態中，含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑可與於造血幹細胞移植中通常使用之其他免疫抑制劑加以組合而對患者投予。作為此種免疫抑制劑，例如可列舉：甲胺喋呤(MTX)、環孢素A(CyA)、他克莫司(Tac)、黴酚酸鹽等。含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑較佳為與甲胺喋呤及環孢素A或他克莫司一起使用。尤其是與甲胺喋呤及環孢素A一起使用之情形時，對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者而言抑制血液惡性腫瘤之復發之效果或提高存活率之效果顯著。其中，於將含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑與甲胺喋呤及環孢素A一起使用，且2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天之情形時，對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者而言抑制血液惡性腫瘤之復發之效果或提高存活率之效果更加顯著。該等免疫抑制劑之每1天之投予量可根據患者之體重、年齡、健康狀況等而適當選擇。環孢素A例如可每12小時耗費2小時以2.5 mg/kg之初始用量進行靜脈內投予或經口投予。甲胺喋呤例如可以10 mg/kg之初始用量進行靜脈內投予或經口投予。
含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之投予先於造血幹細胞移植而開始，於造血幹細胞移植後亦投予一定時間。例如，於造血幹細胞移植之11天前開始投予，投予至造血幹細胞移植後第100天。尤其是於將投予期間設為80天以上之情形時，對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者而言抑制血液惡性腫瘤之復發之效果或提高存活率之效果顯著。
於一起使用環孢素A之情形時，例如於自開始投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑起之第8天(造血幹細胞移植之3天前)開始投予環孢素A。例如，環孢素A每12小時耗費2小時以2.5 mg/kg之初始用量開始靜脈內投予。基於毒性或環孢素A之濃度相對於目標波谷濃度(150～400 mg/L)，調節用量。若患者能夠耐受經口投予，則環孢素A變為經口投予。經口投予之初始用量設為現行之靜脈內投予之用量。環孢素A之用量至少每週監測1次，變更為臨床上適宜者。
於一起使用他克莫司之情形時，例如，於自開始投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑起之第8天(造血幹細胞移植之3天前)開始投予他克莫司。例如，他克莫司以0.03 mg/kg之初始用量開始靜脈內投予。其後之投予量依據醫院之基準，基於血中濃度監控而決定。以維持5～15 ng/mL之推薦濃度而調整用量。
於一起使用甲胺喋呤之情形時，使甲胺喋呤之投藥排程及用量符合醫院之基準。例如，於自開始投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑起之第11天投予10 mg/kg之甲胺喋呤，於第13天及第16天投予6 mg/kg之甲胺喋呤。
於一起使用黴酚酸鹽之情形時，黴酚酸鹽依據醫院之實際業務進行投予。例如，於微西雅圖式預處理後，每天投予2×100 mg之黴酚酸鹽。基於臨床之副作用而進行用量之調節。
通常先於造血幹細胞移植而進行移植預處理。移植預處理乃出於抑制患者之免疫細胞、減少患者之腫瘤細胞、破壞患者之造血功能之目的而進行。移植預處理根據Center for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)之Reduced-Intensity Conditioning Regimen Workshop分為清髓性預處理(MAC)、降低強度預處理(RIC)及非清髓性預處理(NMA)。移植預處理考慮血液惡性腫瘤之種類、患者之全身狀態、患者之年齡等而適當選擇。例如可列舉以下處理。
(1)清髓性預處理 藉由大量化學療法、高用量之全身放射線照射(TBI)或組合其等進行。作為化學療法劑，可列舉：環磷醯胺(CY)、阿糖胞苷(CA)、依託泊苷(ETP)、白消安(BU)、氟達拉濱(FLU)、美法侖(MEL)、甲胺喋呤(MTX)、環孢素A(CyA)等。例如可列舉繼投予環磷醯胺後包含全身放射線照射之處理或包含投予白消安及環磷醯胺之處理等。作為化學療法及全身放射線照射之方案，例如可列舉以下之方案。 1)氟達拉濱(25 mg/m2 /天×3天) 2)白消安(0.8 mg/kg/6小時×2～4天) 3)環磷醯胺(60 mg/kg/天×2天) 4)全身放射線照射(200 cGy×2次/天×3天)
(2)降低強度預處理 藉由組合氟達拉濱及烷化劑之化學療法進行。根據情況組合低用量之全身放射線照射。作為與氟達拉濱組合之烷化劑，可列舉：白消安、美法侖、環磷醯胺等。例如可列舉包含投予氟達拉濱及白消安之處理等。
(3)非清髓性預處理 藉由化學療法、低用量之全身放射線照射或組合其等進行。例如可列舉繼投予氟達拉濱或其他化學療法劑(30 mg/m2 /天×3天)後包含全身放射線照射(1×200 cGy/天×1天)之微西雅圖式預處理等。
於本實施形態中，「造血幹細胞移植」可包含自體移植及同種移植兩者，較佳為同種造血幹細胞移植。
藉由實施例對本案發明進行說明。但是，並不由實施例限定本案發明之範圍。 [實施例]
根據以下要領進行臨床試驗。
1.免疫抑制劑 於臨床試驗中使用以下4種免疫抑制劑。 ・2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽(製備成包含換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為0.5、1、2、3、4或5 mg之膠囊) ・甲胺喋呤 ・環孢素A ・他克莫司
2.患者 23名患者參加臨床試驗。將患者之分佈示於表1。
[表1]
Figure 108126590-A0304-0001
3.排程 臨床試驗按照以下之排程進行。但是，根據患者之狀態等適當進行變更。 A：篩選(前50天～前2天)，基準線(前1天) B：利用2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽之處理(自第1天至第111天) B'：利用其他免疫抑制劑之處理(依據醫院之基準等) C：移植預處理(第2天～第10天) D：同種造血幹細胞移植(第11天) E：追蹤(第12天～第376天)，追加之追蹤(第377天～)
4.利用免疫抑制劑之處理 將特定量之2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽以1天1次、以及將其他免疫抑制劑以依據醫院之基準等之投藥排程及用量向患者投予。將向各患者投予之2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽之每1天之投予量(換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇之值；以下相同)及其投予期間、以及其他免疫抑制劑之種類示於表2(KRP：2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽，MTX：甲胺喋呤，CyA：環孢素A，Tac：他克莫司)。
[表2]
Figure 108126590-A0304-0002
5.結果 觀察接受同種造血幹細胞移植的患者之狀態一定期間。將其結果示於表3。表中，觀察期間、血液惡性腫瘤之復發日及死亡日之天數表示自進行同種造血幹細胞移植之日起之天數。又，存活率及復發率係藉由卡本-麥爾(Kaplan-Meier)法算出。
[表3]
Figure 108126590-A0304-0003
根據「日本之造血細胞移植. 平成29年度 全國調査報告書(一般社團法人 日本造血細胞移植資料中心/日本造血細胞移植學會)」，造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為70.7%。又，根據「2017年度 日本之造血幹細胞移植之實績(一般社團法人 日本造血細胞移植資料中心)」，自體造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為82.7%，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為54.9～73.2%。另一方面，根據表3，於投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之情形時，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為75%，由此明確含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑提高接受造血幹細胞移植的患者之存活率。
報告HLA(Human Leukocyte Antigen，人類白細胞抗原)相容清髓性移植後之血液惡性腫瘤之復發率為約25%～超過60%(Curr Hematol Malig Rep. 2013 June; 8 (2): 132 - 140)。另一方面，根據表3，於投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之情形時，同種造血幹細胞移植後1年之血液惡性腫瘤之復發率為40%。
將不同血液惡性腫瘤之同種造血幹細胞移植後1年之血液惡性腫瘤之復發率及患者之存活率示於表4。
[表4]
Figure 108126590-A0304-0004
根據上述「2017年度 日本之造血幹細胞移植之實績」，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為54.9～73.2%。另一方面，根據表4，於投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之情形時，於急性骨髓性白血病及急性淋巴性白血病中，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率分別為100%及75%，由此明確含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑提高了急性骨髓性白血病患者及急性淋巴性白血病患者之存活率。
將按照含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑之投予期間統計之同種造血幹細胞移植後1年之血液惡性腫瘤之復發率及患者之存活率示於表5。
[表5]
Figure 108126590-A0304-0005
根據上述「2017年度 日本之造血幹細胞移植之實績」，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為54.9～73.2%。另一方面，根據表5，於投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑100天以上、80天以上或60天以上之情形時，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率分別為84%、86%、77%，由此明確提高了接受造血幹細胞移植的患者之存活率。
又，如上所述，報告了HLA相容清髓性移植後之血液惡性腫瘤之復發率為約25%～超過60%。另一方面，根據表5，於投予含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑100天以上或80天以上之情形時，同種造血幹細胞移植後1年之血液惡性腫瘤之復發率分別為20%及24%，由此亦明確抑制了接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤之復發。
將不同免疫抑制劑之同種造血幹細胞移植後1年之血液惡性腫瘤之復發率及患者之存活率示於表6。
[表6]
Figure 108126590-A0304-0006
根據上述「2017年度 日本之造血幹細胞移植之實績」，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為54.9～73.2%。另一方面，根據表6，於併用投予3 mg之含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑、甲胺喋呤及環孢素A作為免疫抑制劑之情形時，同種造血幹細胞移植後1年之患者之存活率為100%，由此明確提高了接受造血幹細胞移植的患者之存活率。
又，如上所述，報告HLA相容清髓性移植後之血液惡性腫瘤之復發率為約25%～超過60%。另一方面，根據表6，於併用投予3 mg之含有2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之藥劑、甲胺喋呤及環孢素A作為免疫抑制劑之情形時，同種造血幹細胞移植後1年之血液惡性腫瘤之復發率為20%，由此亦明確抑制了接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤之復發。 [產業上之可利用性]
根據本案發明，於為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者中，能夠抑制血液惡性腫瘤之復發，以及提高存活率，因此可提供治療血液惡性腫瘤之新選項。

Claims (21)

  1. 一種為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤的復發抑制劑，其以2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽為有效成分。
  2. 一種為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之存活率提高劑，其以2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽為有效成分。
  3. 如請求項1或2之藥劑，其與1種或2種以上之其他免疫抑制劑一起使用。
  4. 如請求項1至3中任一項之藥劑，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為1～3 mg/天。
  5. 如請求項1至4中任一項之藥劑，其中血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病或急性淋巴性白血病。
  6. 如請求項1至5中任一項之藥劑，其中對患者使用80天以上。
  7. 如請求項1至6中任一項之藥劑，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天，且與甲胺喋呤及環孢素A一起使用。
  8. 一種2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽，其係用於抑制為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤之復發。
  9. 一種2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽，其係用於提高為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者之存活率。
  10. 如請求項8或9之化合物或其藥學上容許之鹽，其與1種或2種以上之其他免疫抑制劑一起使用。
  11. 如請求項8至10中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為1～3 mg/天。
  12. 如請求項8至11中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中血液惡性腫瘤為急性骨髄髓性白血病或急性淋巴性白血病。
  13. 如請求項8至12中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中對患者使用80天以上。
  14. 如請求項8至13中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天，且與甲胺喋呤及環孢素A一起使用。
  15. 一種抑制血液惡性腫瘤之復發之方法，其包括對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者投予2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽。
  16. 一種提高患者之存活率之方法，其包括對為了治療血液惡性腫瘤而接受造血幹細胞移植的患者投予2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽。
  17. 如請求項15或16之方法，其中與1種或2種以上之其他免疫抑制劑一起投予2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為1～3 mg/天。
  19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中血液惡性腫瘤為急性骨髓性白血病或急性淋巴性白血病。
  20. 如請求項15至19中任一項之方法，其中對患者使用80天以上。
  21. 如請求項15至20中任一項之方法，其中2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇或其藥學上容許之鹽之投予量換算成2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇為3 mg/天，且與甲胺喋呤及環孢素A一起使用。
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