CN115315260A - 治疗癌症的疗法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向患者施用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。另外，本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向患者施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二种活性剂的组合，所述第二种活性剂选自抗‑CD20抗体、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗‑CD38抗体、抗‑SLAMF7抗体、出核转运抑制剂、BCL‑2抑制剂和免疫检查点抑制剂。本文还提供了用于治疗和/或处置癌症的联合疗法，该疗法还包含作为第三活性剂的地塞米松。

Description

治疗癌症的疗法
本申请要求于2019年12月2日提交的美国临时申请号No.62/942,378的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
领域
本文提供了用于治疗和/或处置癌症的疗法，其包含向患者施用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(“化合物A”)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。还提供了用于治疗和/或处置癌症的联合疗法，其包含向患者施用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(“化合物A”)或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二活性剂的组合，所述第二活性剂选自抗-CD20抗体、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗-CD38抗体、抗-SLAMF7抗体、出核转运(nuclear export)抑制剂、BCL-2抑制剂和免疫检查点抑制剂。本文还提供了用于治疗和/或处置癌症的联合疗法，其还包含地塞米松作为第三活性剂。
背景
癌症的特征主要在于衍生自给定正常组织的异常细胞数量的增加，这些异常细胞侵入邻近组织，或恶性细胞淋巴或血源性扩散到局部淋巴结和远端部位(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于微小的癌前变化，其在某些条件下可能进展为瘤形成。肿瘤损害可以以克隆方式进化并发展出增加的侵袭、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的条件下。Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
医学文献中详细描述了多种癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着一般人口老龄化、新癌症发展以及易感群体(例如感染AIDS或过度暴露于阳光的人)增长，癌症的发病率继续攀升。因此，存在对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物的巨大需求。
许多类型的癌症与新血管形成有关，该过程称作血管生成。已经阐明了涉及肿瘤诱导的血管生成的几种机制。这些机制中最直接的机制为肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞可以通过产生蛋白酶并随后分解储存一些细胞因子(例如b-FGF)的胞外基质来释放血管生成肽。还可以通过募集炎性细胞(特别是巨噬细胞)及其随后释放血管生成细胞因子(例如TNF-α、b-FGF)间接诱导血管生成。
血液癌症开始于血液形成组织，例如骨髓，或开始于免疫系统的细胞。血液癌症的实例为白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。血液癌症也称作血癌。
淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞-B淋巴细胞和T淋巴细胞(即B细胞和T细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤通常始于淋巴结或器官(包括但不限于胃或肠)中的淋巴组织集合。在一些情况下，淋巴瘤可能涉及骨髓和血液。淋巴瘤可以从身体的一个部位扩散到其他部位。
不同形式的淋巴瘤的治疗方法描述于例如美国专利号no.7,468,363中，其全部内容通过引用并入本文。这类淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、活化B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心淋巴瘤、转化性(transformed)淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞性淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(PTCL)和淋巴瘤和套细胞淋巴瘤和低度滤泡型淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国男性和女性第五常见的癌症，2007年估计有63,190例新病例和18,660例死亡。Jemal A等人,CA Cancer J Clin 2007；57(1):43-66。发生NHL的概率随着年龄而增加，并且在过去十年中，老年人中NHL的发生率稳定增加，引起对美国人口老龄化趋势的关注。文献同上。Clarke C A等人Cancer 2002；94(7):2015-2023。NHL为一种在白细胞中生长的癌症。将其定义为不是霍奇金淋巴瘤。NHL可以具有B细胞、NK细胞或T细胞淋巴瘤。存在超过60种NHL亚型，最常见的是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤、双重打击淋巴瘤(double hitlymphoma)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(Primary mediastinal large B-cell lymphoma)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(Splenic marginal zone B-cell lymphoma)、结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT)、结边缘区B细胞淋巴瘤(Nodal marginal zone B-cell lymphoma)和淋巴浆细胞性淋巴瘤(Lymphoplasmacytic lymphoma)、伯基特淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤是最常见的B细胞淋巴瘤。
最常见的T细胞淋巴瘤包括间变性大细胞淋巴瘤(全身和皮肤类型)、外周T-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞淋巴瘤/白血病和结节外NK/T-细胞淋巴瘤。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。虽然一些DLBCL患者用传统化疗治愈，但其余患者死于该疾病。抗癌药物可能通过直接诱导成熟T细胞和B细胞的细胞凋亡导致淋巴细胞的快速和持续耗尽。参见K.Stahnke.等人,Blood 2001,98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数(ALC)已被证明是滤泡型非霍奇金淋巴瘤的预后因素，并且最近的结果启示，诊断时的ALC是弥漫性大B细胞淋巴瘤的重要预后因素。参见D.Kim等人,Journal of Clinical Oncology,2007ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.第25卷,第18S期(6月20日增刊),2007:8082。
白血病是指血液形成组织的恶性肿瘤。各种形式的白血病描述于例如美国专利no.7,393,862和2002年5月17日提交的美国临时专利申请no.60/380,842，其全部内容通过引用并入本文。尽管据报道病毒在动物中引起几种形式的白血病，但人类白血病的原因在很大程度上是未知的。The Merck Manual,944-952(第17版.1999)。转化为恶性肿瘤典型地在单细胞中通过两个或多个步骤发生，随后增殖和克隆扩增。在一些白血病中，已经鉴定出特定的染色体易位具有一致的白血病细胞形态和特殊的临床特征(例如，在慢性髓细胞性白血病中9和22的易位，在急性早幼粒细胞性白血病中15和17的易位)。急性白血病主要是未分化的细胞群体，而慢性白血病是更成熟的细胞形式。
急性白血病分为淋巴母细胞(lymphoblastic)(ALL)和非淋巴母细胞(non-lymphoblastic)(ANLL)类型。The Merck Manual,946-949(第17版.1999)。它们可以根据法国-美国-英国(FAB)分类或根据它们的类型和分化程度、通过它们的形态学和细胞化学外观进一步细分。特异性B细胞和T细胞以及骨髓抗原单克隆抗体的应用对分类最有帮助。ALL主要是通过实验室发现和骨髓检查确定的儿童期疾病。ANLL，也称作急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia)或急性髓母细胞性白血病(acute myeloblasticleukemia)(AML)发生在所有年龄，并且是成人中更常见的急性白血病；它是通常与作为致病因素的辐射相关的形式。
慢性白血病被描述为淋巴细胞性(lymphocytic)(CLL)或髓细胞性(myelocytic)白血病(CML)。The Merck Manual,949-952(第17版.1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴样器官中出现成熟淋巴细胞。CLL的标志为持续的绝对淋巴细胞增多(>5,000/μL)和骨髓中淋巴细胞的增加。大部分CLL患者还具有带有B细胞特征的淋巴细胞的克隆扩增。CLL是中老年疾病。在CML中，特征性特征为血液、骨髓、肝、脾和其他器官中所有分化阶段的粒细胞占优势。在诊断时有症状的患者中，总白细胞(WBC)计数通常约为200,000/μL，但可以达到1,000,000/μL。由于存在费城染色体，所以CML相对易于诊断。
除了急性和慢性分类外，肿瘤还根据引起这种疾病的细胞分类为前体的或外周的。参见例如美国专利公开号no.2008/0051379，其通过引用整体并入本文。前体肿瘤包括ALL和淋巴母细胞淋巴瘤，并且在淋巴细胞分化成T细胞或B细胞之前发生在淋巴细胞中。外周肿瘤是在已分化成T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的肿瘤。这样的外周肿瘤包括但不限于B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、多毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在超过95％的CLL病例中，克隆扩增是B细胞谱系的。参见Cancer:Principles&Practice of Oncology(第3版)(1989)(pp.1843-1847)。在不到5％的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。然而，尽管有这些分类，但正常血细胞生成的病理损伤是所有白血病的标志。
多发性骨髓瘤(MM)为骨髓中浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞的不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，不过，多发性骨髓瘤的确切原因仍然未知。多发性骨髓瘤在血液、尿液和器官中引起高水平的蛋白质，包括但不限于M-蛋白和其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白。M-蛋白是单克隆蛋白的缩写，也称作异型蛋白，其为骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可以在几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液或尿液中发现。
骨骼症状，包括骨痛，是多发性骨髓瘤临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，其导致钙从骨中浸出，引起溶解性病损；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子，也称作细胞因子，可以防止骨髓瘤细胞的凋亡或死亡。50％的患者在诊断时具有放射学可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病、贫血、粘滞性过高、感染和肾功能不全。
随着普通人群的老龄化、新癌症的发展以及易感人群(例如感染AIDS的人、老年人或过度暴露于阳光的人)的增长，癌症的发病率继续攀升。因此，存在对可用于治疗患有癌症的患者的新方法、治疗和组合物的巨大需求，所述癌症患者包括但不限于患有淋巴瘤、NHL、多发性骨髓瘤、AML、白血病和实体瘤的那些。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)代表来自正常淋巴细胞的广谱肿瘤。WHO淋巴瘤分类用于基于临床、病理、表型和分子特征来定义亚型(Swerdlow，2016)。在北美和欧洲，85-90％的NHL源自B细胞，而10-15％源自T细胞(Laurent，2018)。NK淋巴瘤非常罕见。
NHL为最常见的血液恶性肿瘤，并且据估计，在2019，在美国，诊断出74.200例新的NHL，并且19.970人将死于这种疾病(Siegel 2019)。
典型霍奇金淋巴瘤(cHL)是一种B-细胞肿瘤，其最常涉及宫颈和纵隔区域。它占所有霍奇金淋巴瘤(HL)病例的95％。流行病学的特征在于双模态年龄曲线，在第三个十年达到峰值，在60年后达到第二个峰值。据估计，在2019年，在美国，诊断出8.110例新的HL病例，并且1000人将死于这种疾病(Siegel 2019)。
大部分患者在诊断时具有独特的或更常见的多个浅表或深度淋巴结病，具有或不具有全身症状。然而，由于淋巴瘤可能涉及任何器官，因此许多其他表现也是可能的。最初的检查典型地包括根据目前的WHO分类的精确诊断、疾病扩展的分析和合并症的评估。预后和初步处置是亚型特异性的(Armitage,2017)。
非常需要安全有效的方法来治疗、预防和处置癌症，特别是对于标准治疗如手术、放疗、化疗和激素疗法难以治疗的癌症，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用。
概述
本文提供了治疗或处置癌症的方法。在一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：约0.01mg-约5mg/天的量的化合物，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000061
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在另一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗-CD20抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000062
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗(obinutuzumab)。在另一个实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗(rituximab)。
在另一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)HDAC抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000071
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他(citarinostat)(ACY-241)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在另一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000072
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米(marizomib)(盐孢菌胺A/salinosporamide A)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米(carfilzomib)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米(ixazomib)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在另一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗-CD38抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000081
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗(isatuximab)。
在一个实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗(daratumumab)。
在另一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗-SLAMF7抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000082
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗(elotuzumab)。
在另一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)出核转运抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000091
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索(selinexor)或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在又一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)BCL-2抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000092
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克(venetoclax)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在又一个方面，本文提供了治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)免疫检查点抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure BDA0003776015160000101
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗(pembrolizumab)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗(nivolumab)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗(ipilimumab)。
在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，所述癌症为复发性或难治性的。在某些实施方案中，所述癌症为新近诊断的。
在某些实施方案中，所述癌症为非-霍奇金淋巴瘤(NHL)。在某些实施方案中，NHL为弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性NHL。
在某些实施方案中，所述癌症为霍奇金淋巴瘤(HL)。在某些实施方案中，HL为典型霍奇金淋巴瘤(cHL).
在某些实施方案中，HL为复发性或难治性HL。
附图简述
图1示例化合物A-S与硼替佐米组合的协同抗增殖活性。PI：蛋白酶体抑制剂；POM：泊马度胺(pomalidomide)；BORT：硼替佐米；CL联合指数。
图2示例化合物A-S与蛋白酶体抑制剂硼替佐米或卡非佐米组合诱导的细胞凋亡。POM：泊马度胺；BORT：硼替佐米；CFZ：卡非佐米。
详细描述
定义
如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，是指任何一个或任意组合。因此，“A、B或C”是指以下中的任一个：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当要素、功能、步骤或行为的组合以某种方式固有地相互排斥时，才会发生该定义的例外。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“受试者”或“患者”是指动物，包括但不限于哺乳动物，包括灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，例如是指哺乳动物受试者，例如人体受试者。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指根除或改善疾病或病症，或根除或改善与所述疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语是指将一种或多种预防剂或治疗剂施用于患有这种疾病或病症的患者导致的疾病或病症的扩散或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病的症状发作后，在有或没有其他另外的活性剂的情况下施用本文提供的化合物。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病或病症或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方案中，该术语是指在症状发作之前用本文提供的化合物治疗或施用本文提供的化合物，与或不与其他另外的活性化合物一起，特别是对处于本文提供的疾病或病症风险的患者。该术语包括抑制或减轻特定疾病的症状。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者特别是预防方案的候选者。此外，具有复发症状史的患者也是预防的潜在候选者。在这方面，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“处置(manage)”、“处置(managing)”和“处置(management)”是指预防或减缓疾病或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，患者获自预防剂和/或治疗剂的有益效果不会导致疾病或病症的治愈。在这方面，术语“处置”包括治疗已患有特定疾病的患者以试图预防或最小化疾病的复发，或延长疾病保持缓解的时间。
如本文所用，且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处，或足以延迟或最小化与疾病或病症相关的一种或多种症状的量。治疗有效量的化合物意指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或病症的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
联合疗法或“与......组合”是指使用一种以上的治疗剂来治疗特定的疾病或病症。所谓“与...组合”并不旨在暗示治疗剂必须同时施用和/或配制用于一起递送，尽管这些递送方法在本申请的范围内。治疗剂可以与一种或多种其他治疗剂同时施用、在其施用之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周，或在其施用之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)施用。联合疗法中的治疗剂也可以以交替给药方案施用，有或没有休息期(例如在方案的某些天不施用治疗剂)。治疗剂与另一种治疗剂“组合”的施用包括但不限于两种活性剂的顺序施用(sequentialadministration)和伴随施用(concomitant administration)。通常，每种治疗剂以针对该特定活性剂确定的剂量和/或时间表施用。
如本文所用，术语“另外的活性剂”、“活性剂”和“活性成分”是指可用于治疗特定类型的癌症以及与不希望的血管生成相关或以不期望的血管生成为特征的某些疾病和病症的药理学活性化合物。活性剂可以为大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体。在某些实施方案中，大分子活性剂为生物分子，例如天然存在的或人工制备的蛋白质。在本申请中特别有用的蛋白质包括那些蛋白质，其在体外和/或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的增殖。其它的刺激定型红细胞系统祖细胞的分裂和分化。具体的蛋白质包括但不限于：白细胞介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；GC-CSF、BCG、癌抗体和EPO。为小分子的活性剂也可用于减轻与施用本文提供的化合物相关的副作用。然而，与一些大分子一样，当与本文提供的化合物一起(例如之前、之后或同时)施用时，认为许多能够提供协同作用。另外的小分子活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
在某些实施方案中，所述活性剂是至少一种化疗剂、至少一种抗炎剂或至少一种免疫抑制剂和/或免疫调节剂。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以选自抗代谢物，例如甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基脲、天冬酰胺酶、吉西他滨、克拉屈滨和类似活性剂。在一个实施方案中，这样的化学治疗剂可以选自烷化剂，例如氮芥、噻替哌、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲菌素(streptozotocin)、达卡巴嗪(DTIC)、丙卡巴肼、丝裂霉素C、顺铂和其它铂衍生物，例如卡铂和类似活性剂。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以选自抗生素，例如更生霉素(以前称为放线菌素)、博来霉素、柔红霉素(以前称为道诺霉素)、伊达比星、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素(plicamycin)、安曲霉素(anthramycin/AMC)和类似活性剂。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以选自抗有丝分裂剂，例如紫杉烷类，例如多西他赛和紫杉醇。在一个实施方案中，这样的化学治疗剂可以选自拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑替康。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以选自生长因子抑制剂，例如ErbB1(EGFR)抑制剂(例如吉非替尼(
Figure BDA0003776015160000131
)、西妥昔单抗(
Figure BDA0003776015160000132
)、埃罗替尼(
Figure BDA0003776015160000133
)、2F8(在WO 2002/100348中提供)和类似活性剂)、ErbB2(Her2/neu)抑制剂(如曲妥珠单抗(
Figure BDA0003776015160000134
)和类似活性剂)和类似活性剂。在一个实施方案中，这种生长因子抑制剂可以为法呢基转移酶抑制剂，例如SCH-66336和R115777。在一个实施方案中，这种生长因子抑制剂可以为血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，例如贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BDA0003776015160000135
)。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以为酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(Glivec，Gleevec STI571)、拉帕替尼、PTK787/ZK222584和类似的活性剂。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以为组蛋白脱乙酰酶抑制剂。这类组蛋白脱乙酰酶抑制剂的实例包括基于异羟肟酸的杂合极性化合物，例如SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸/suberoylanilide hydroxamic acid)。在一个实施方案中，这样的化疗剂可以为p38αMAP激酶抑制剂，例如SCIO-469。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括向有需要的受试者施用至少一种血管生成、新血管形成和/或其它血管形成的抑制剂。这类血管生成抑制剂的实例为尿激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他、新伐司他、BAY 12-9566、AG 3340、BMS-275291和类似活性剂)、内皮细胞迁移和增殖抑制剂(如TNP-470、角鲨胺、2-甲氧基雌二醇、考布他汀(combretastatins)、内皮他丁(endostatin)、血管抑素(angiostatin)、青霉胺(penicillamine)、SCH66336(Schering-Plough Corp,Madison,N.J.)、R115777(JanssenPharmaceutica,Inc,Titusville,N.J.)和类似活性剂)、血管生成生长因子拮抗剂(如ZD6474、SU 6668、抗血管生成剂和/或其受体(如VEGF、bFGF和血管生成素-1)的抗体、Sugen5416、SU 5402、抗血管生成核酶糖(例如血管化酶(angiozyme))、干扰素α(如干扰素α2a)、苏拉明(suramin)和类似活性剂)、VEGF-R激酶抑制剂和其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(如SU011248)、内皮特异性整联蛋白/存活信号传导抑制剂(如Vitaxin和类似药剂)、铜拮抗剂/螯合剂(如四硫代钼酸盐、卡托普利(captopril)和类似活性剂)、甲酰氨基-三唑(CAI)、ABT-627、CM101、白细胞介素-12(IL-12)、IM862、PNU145156E以及抑制血管生成的核苷酸分子(如反义-VEGF-cDNA、编码血管抑素的cDNA、编码p53的cDNA和编码缺陷型VEGF受体-2的cDNA)和类似活性剂。血管生成、新血管形成和/或其他血管形成的这类抑制剂的其他实例为抗血管生成肝素衍生物和相关分子(例如肝素酶III)、替莫唑胺、NK4、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、环加氧酶-2抑制剂、缺氧诱导因子1的抑制剂、抗血管生成大豆异黄酮、奥替普拉(oltipraz)、烟曲霉素(fumagillin)及其类似物、生长抑素(somatostatin)类似物、戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate)、替可加兰钠(tecogalan sodium)、达肝素(dalteparin)、肿瘤抑素(tumstatin)、血小板反应蛋白(thrombospondin)、NM-3、考布他汀、血管能抑素(canstatin)、阿伐他汀、针对其他相关靶标的抗体(例如抗α-V/β-3整联蛋白和抗激肽原(anti-kininostatin)mAb)和类似活性剂。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用抗癌免疫原，例如癌抗原/肿瘤相关抗原(例如上皮细胞粘附分子(EpCAM/TACSTD1)、粘蛋白1(MUC1)、癌胚抗原(CEA)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG-72)、gp100、Melan-A、MART-1、KDR、RCAS1、MDA7、癌相关病毒疫苗(例如人乳头瘤病毒疫苗)、肿瘤衍生的热休克蛋白和类似活性剂。本文其他部分描述的许多其他适合的癌抗原/肿瘤相关抗原和本领域已知的类似分子也可以或可替代地用于这类实施方案中。抗癌免疫原性肽还包括抗独特型(anti-idiotypic)“疫苗”，例如BEC2抗独特型抗体、米妥莫单抗(Mitumomab)、CeaVac和相关的抗独特型抗体、针对MG7抗体的抗独特型抗体，以及其他抗癌抗独特型抗体(参见例如Birebent等人,Vaccine.21(15),1601-12(2003),Li等人,Chin Med J(Engl).114(9),962-6(2001),Schmitt等人,Hybridoma.13(5),389-96(1994),Maloney等人,Hybridoma.4(3),191-209(1985),Raychardhuri等人,JImmunol.137(5),1743-9(1986),Pohl等人,Int J Cancer.50(6),958-67(1992),Bohlen等人,Cytokines Mol Ther.2(4),231-8(1996)和Maruyama,J Immunol Methods.264(1-2),121-33(2002))。这类抗独特型Abs可以任选地缀合至载体，其可以为合成(典型地为惰性)分子载体、蛋白质(例如钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin/KLH)(参见例如Ochi等人,Eur J Immunol.17(11),1645-8(1987))或细胞(例如红细胞—参见例如Wi等人,JImmunol Methods.122(2),227-34(1989))。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用双膦酸盐。潜在适合的双膦酸盐的实例为帕米膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000151
)、唑来膦酸(
Figure BDA0003776015160000152
)、氯膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000153
)、利塞膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000154
)、伊班膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000155
)、依替膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000156
)、阿仑膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000157
)、替鲁膦酸盐(
Figure BDA0003776015160000158
)、伊卡膦酸盐(Yamanouchi Pharmaceutical)和米诺膦酸盐(YM529，Yamanouchi)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用集落刺激因子。适合的集落刺激因子的实例为粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，例如非格司亭(
Figure BDA0003776015160000159
)和聚乙二醇化非格司亭(
Figure BDA00037760151600001510
)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，例如沙格司亭(
Figure BDA00037760151600001511
)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用红细胞生成剂。适合的红细胞生成剂的实例为促红细胞生成素(EPO)，例如α依泊汀(epoetin alfa)(例如
Figure BDA00037760151600001513
和
Figure BDA00037760151600001514
)和β依泊汀(例如
Figure BDA00037760151600001515
)和刺激红细胞生成蛋白(例如
Figure BDA00037760151600001516
)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用抗癌细胞因子、趋化因子或其组合。适合的细胞因子和生长因子的实例包括IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα(例如INFα2b)、IFNβ、GM-CSF、CD40L、Flt3配体、干细胞因子、安西司亭(ancestim)和TNFα。适合的趋化因子可以包括Glu-Leu-Arg(ELR)阴性趋化因子，例如来自人CXC和C-C趋化因子家族的IP-10、MCP-3、MIG和SDF-1α。适合的细胞因子包括细胞因子衍生物、细胞因子变体、细胞因子片段和细胞因子融合蛋白。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用调节(例如增强或抑制)Fcα或Fcγ受体的表达或活性的活性剂。适用于此用途的活性剂的实例包括白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)如非格司亭(
Figure BDA0003776015160000161
)和聚乙二醇化非格司亭(
Figure BDA0003776015160000162
)，以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)如沙格司亭(
Figure BDA0003776015160000163
)、干扰素-γ(IFN-γ)、和肿瘤坏死因子(TNF)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用细胞周期控制/凋亡调节剂(或“调节剂”)。细胞周期控制/细胞凋亡调节剂可以包括以下分子：(i)靶向并调节细胞周期控制/细胞凋亡调节剂，例如CDC-25(例如NSC663284)，(ii)过度刺激细胞周期的细胞周期蛋白依赖性激酶(例如夫拉平度(flavopiridol)(L868275，HMR1275)、7-羟基星形孢菌素(UCN-01，KW-2401)和roscovitine(R-roscovitine，CYC202))，和(iii)端粒酶调节剂(例如BIBR1532、SOT-095、GRN163和例如美国专利号No.6,440,735和美国专利号No 6,713,055中所述的组合物)。干扰凋亡途径的分子的非限制性实例包括TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)/凋亡-2配体(Apo-2L)、诱导NF-kB阻断导致IL-6产生抑制的活性剂、激活TRAIL受体的抗体、IFN、反义Bcl-2和As2O3(三氧化二砷、
Figure BDA0003776015160000164
)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用激素调节剂，例如可用于抗雄激素和抗雌激素治疗的活性剂。这类激素调节剂的实例为他莫昔芬、艾多昔芬、氟维司群、屈洛昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、己烯雌酚、乙炔雌二醇/炔雌醇(estinyl)、抗雄激素药(如氟他胺/eulexin)、孕激素(如己酸羟孕酮、甲羟孕酮/provera、醋甲地孕酮/megace)、肾上腺皮质类固醇(如氢化可的松、泼尼松(prednisone))、促黄体激素释放素(及其类似物和其它LHRH激动剂如布舍瑞林(buserelin)和戈舍瑞林)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑/arimidex、氨鲁米特/Cytraden、依西美坦)、激素抑制剂(例如奥曲肽/-sandostatin)和类似活性剂。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用anti-anergic剂(例如破坏对肿瘤和癌抗原的耐受性的小分子化合物、蛋白质、糖蛋白或抗体)。这类化合物的实例为阻断CTLA-4活性的分子，例如MDX-010(Phan等人,PNAS USA 100,8372(2003))。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用包含肿瘤抑制基因的核酸或载体，例如编码人重组野生型p53/SCH58500等的复制缺陷型腺病毒；靶向癌基因、突变或失调基因的反义核酸；或靶向突变或失调基因的siRNA。肿瘤抑制靶标的实例包括例如BRCA1、RBI、BRCA2、DPC4(Smad4)、MSH2、MLH1和DCC。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用抗癌核酸，例如genasense(augmerosen/G3139)、LY900003(ISIS 3521)、ISIS 2503、OGX-011(ISIS 112989)、LE-AON/LEraf-AON(脂质体包封的c-Raf反义寡核苷酸/ISIS-5132)、MG98和靶向PKCα、簇连蛋白(clusterin)、IGFBP、蛋白激酶A、细胞周期蛋白DL或Bcl-2H的其他反义核酸。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用抗癌抑制性RNA分子(参见例如Lin等人,Curr CancerDrug Targets.1(3),241-7(2001),Erratum:Curr Cancer Drug Targets.3(3),237(2003),Lima等人,Cancer Gene Ther.11(5),309-16(2004),Grzmil等人,Int J Oncol.4(1),97-105(2004),Collis等人,Int J Radiat Oncol Biol Phys.57(2Suppl),S144(2003),Yang等人,Oncogene.22(36),5694-701(2003)和Zhang等人,Biochem Biophys ResCommun.303(4),1169-78(2003))。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用病毒、病毒蛋白等。通常能够在体内复制一轮或仅几轮并且靶向肿瘤细胞的复制缺陷型病毒可以例如是这类组合物和方法的有用成分。这类病毒剂可以包含编码免疫刺激剂(例如GM-CSF和/或IL-2)的核酸或与其结合。天然溶瘤病毒和这样的重组溶瘤病毒(例如HSV-1病毒、呼肠孤病毒(reoviruses)、复制缺陷型和复制敏感性腺病毒等)均可以是这样的方法和组合物的有用成分(参见例如Shah等人,J Neurooncol.65(3),203-26(2003),Stiles等人,Surgery.134(2),357-64(2003),Sunarmura等人,Pancreas.28(3),326-9(2004),Teshigahara等人,J Surg Oncol.85(1),42-7(2004),Varghese等人,Cancer Gene Ther.9(12),967-78(2002),Wildner等人,Cancer Res.59(2),410-3(1999),Yamanaka,Int JOncol.24(4),919-23(2004)和Zwiebel等人,Semin Oncol.28(4),336-43(2001)。在另一个实施方案中，本发明的疗法可以进一步涉及“全细胞”和“过继性”免疫疗法方法。例如，这类方法可以包含输注或再输注免疫系统细胞(例如肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，如CD4+和/或CD8+T细胞(例如用肿瘤特异性抗原和/或遗传增强扩增的T细胞)、表达抗体的B细胞或其他抗体产生/呈递细胞、树突细胞(例如表达抗细胞因子的重组树突细胞、与DC扩增剂如GM-CSF和/或Flt3-L一起培养的树突细胞，和/或负载肿瘤相关抗原的树突细胞)、抗肿瘤NK细胞、所谓的杂交细胞或其组合。细胞裂解物也可用于这类方法和组合物中。可用于这些方面的临床试验中的细胞“疫苗”包括CanvaxinTM、APC-8015(Dendreon)、HSPPC-96(Antigenics)和
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细胞裂解物。从癌细胞脱落的抗原及其混合物(参见例如Bystryn等人,Clinical Cancer Research第7卷,1882-1887,2001年7月)，任选地与佐剂如明矾混合，也可以是这类方法和组合组合物中的成分。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括应用内部疫苗接种方法。内部疫苗接种是指在患者中诱导的肿瘤或癌细胞死亡，例如药物诱导的或辐射诱导的肿瘤细胞的细胞死亡，其通常导致引发针对以下的免疫应答：(i)作为整体的肿瘤细胞或(ii)肿瘤细胞的部分，包括(a)分泌的蛋白质、糖蛋白或其他产物，(b)膜相关蛋白或糖蛋白或与膜相关或插入膜中的其他成分，和/或(c)细胞内蛋白质或其他细胞内成分。内部疫苗接种诱导的免疫应答可以是体液的(即抗体-补体介导的)或细胞介导的(例如识别内部杀死的肿瘤细胞或其部分的内源性细胞毒性T淋巴细胞的发育和/或增加)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用补体。因此，包含抗CD38抗体与血清或补体的组合物的应用也在本发明的范围内。在这些组合物中，补体位于抗CD38抗体附近，例如通过缀合，或可适于同时施用。或者，抗CD38抗体和补体或血清可以分开施用。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用分化诱导剂、视黄酸和视黄酸类似物(例如全反式视黄酸、13-顺式视黄酸和类似活性剂)、维生素D类似物(例如seocalcitol和类似活性剂)、ErbB3、ErbB4、IGF-1R、胰岛素受体、PDGFRα、PDGFRβ、Flk2、Flt4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkC、c-Met、Ron、Sea、Tie、Tie2、Eph、Ret、Ros、Alk、LTK、PTK7的抑制剂和类似活性剂。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用组织蛋白酶(cathepsin)B、组织蛋白酶D脱氢酶活性、谷胱甘肽-S-转移酶(例如谷胱甘肽半胱氨酸合成酶和乳酸脱氢酶)的调节剂或类似活性剂。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用雌莫司汀或表柔比星。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用Hsp90抑制剂如17-烯丙基氨基格尔德霉素、针对肿瘤抗原如PSA、CA125、KSA等的抗体、整联蛋白如整联蛋白B1、VCAM抑制剂或类似活性剂。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用钙调磷酸酶抑制剂(例如伐司朴达(valspodar)、PSC 833和其它MDR-1或P-糖蛋白抑制剂)、TOR-抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司和雷帕霉素)和“淋巴细胞归巢”机制的抑制剂(例如FTY720)，以及对细胞信号传导有影响的活性剂，例如粘附分子抑制剂(例如抗LFA等)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括放射疗法。放射疗法可以包括放射，或提供对患者的放射性药物的相关施用。放射源可以在被治疗的患者的外部或内部(放射治疗可以例如是外线束放射疗法(EBRT)的形式、近距离放射疗法(brachytherapy/BT)或骨骼靶向放射疗法)。可用于实施这类方法的放射性元素包括例如镭、铯-137、铱-192、镅-241、金-198、钴-57、铜-67、锝-99、碘化物-123、碘化物-131和铟-111。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括自体外周干细胞或骨髓移植。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括矫形外科干预。矫形外科干预可用于治疗涉及表达CD38的细胞的病症，例如多发性骨髓瘤，以辅助控制疼痛或保持功能或活动性。这类干预可以包括物理疗法、骨夹板固定以预防或治疗骨折，或外科手术(小手术或大手术)以修复骨折。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括递送一种或多种促进CD38抗体或组合组合物接近肿瘤内部的活性剂。这类方法可以例如与能够松弛肿瘤的松弛素(relaxin)的递送结合进行(参见例如美国专利号No.6,719,977)。在一个实施方案中，本发明中使用的抗CD38抗体可以与细胞穿透肽(CPP)键合。细胞穿透肽和相关肽(如改造的细胞穿透抗体)描述在如下文献中，例如：Zhao等人,J Immunol Methods.254(1-2),137-45(2001),Hong等人,Cancer Res.60(23),6551-6(2000).Lindgren等人,Biochem J.377(Pt1),69-76(2004),Buerger等人,J Cancer Res Clin Oncol.129(12),669-75(2003),Pooga等人,FASEB J.12(1),67-77(1998)和Tseng等人,Mol Pharmacol.62(4),864-72(2002)。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用至少一种抗炎剂。在一个实施方案中，这样的抗炎剂可以选自类固醇药物和NSAID(非类固醇抗炎药)。在一个实施方案中，这样的抗炎剂可以选自阿司匹林和其他水杨酸盐、Cox-2抑制剂(如罗非昔布和塞来昔布)、NSAID(如布洛芬、非诺洛芬、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸(etodolac)、奥沙普秦(oxaprozin)和吲哚美辛)、抗IL6R抗体、抗IL8抗体(例如WO2004/058797中所述的10F8)、抗IL15抗体、抗IL15R抗体、抗CD4抗体、抗CD11a抗体(例如依法珠单抗(efalizumab))、抗α-4/β-1整联蛋白(VLA4)抗体(例如那他珠单抗(natalizumab))、用于治疗炎性疾病的CTLA4-Ig、泼尼松龙、泼尼松、疾病缓解抗风湿药物(DMARDs)如甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶、嘧啶合成抑制剂(如来氟米特)、IL-1受体阻断剂(如阿那白滞素(anakinra))、TNF-α阻断剂(如依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗)和类似活性剂。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括向有需要的受试者施用至少一种免疫抑制剂和/或免疫调节剂。在一个实施方案中，这样的免疫抑制剂和/或免疫调节剂可以选自环孢菌素、硫唑嘌呤、霉酚酸、霉酚酸酯、皮质类固醇如泼尼松、甲氨蝶呤、金盐、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、15-脱氧精胍、6-巯嘌呤、环磷酰胺、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、OKT3、抗胸腺细胞球蛋白、胸腺喷丁(thymopentin)、胸腺素(thymosin)-α和类似活性剂。在一个实施方案中，这种免疫抑制剂和/或免疫调节剂可以选自免疫抑制性抗体，例如结合IL-2受体的p75的抗体，或结合例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFNγ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6R、IL-6；IGF、IGFR1、IL-7、IL-8、IL-10、CD11a或CD58的抗体，或与其配体结合的抗体。在一个实施方案中，这样的免疫抑制剂和/或免疫调节剂可以选自可溶性IL-15Rα、IL-10、B7分子(B7-1、B7-2、其变体及其片段)、ICOS和OX40、阴性T细胞调节剂的抑制剂(例如针对CTLA4的抗体)和类似活性剂。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用抗-C3b(i)抗体。
在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如苯丁酸盐)和/或DNA修复剂(例如DNA修复酶和相关组合物如dimericine)。在另一个实施方案中，本发明的疗法还包括抗癌导向的光动力疗法(例如抗癌激光疗法-其任选地可以使用光增敏剂来实施，参见例如Zhang等人,J Control Release.93(2),141-50(2003))、抗癌声波和冲击波疗法(参见例如Kambe等人,Hum Cell.10(1),87-94(1997))和/或抗癌营养(anti-cancer nutraceutical)疗法(参见例如Roudebush等人,Vet Clin North Am Small AnimPract.34(1),249-69,viii(2004)和Rafi,Nutrition.20(1),78-82(2004)。
如本文所用，除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或预防其疾病或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病中提供预防益处。术语“预防有效量”可涵盖改善总体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，每种成分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook ofPharmaceutical Excipients,第5版；Rowe等人,Eds.,The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association:2005；and Handbook of PharmaceuticalAdditives,第3版；Ash和Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或不受调节的细胞生长，无论是恶性的还是良性的。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受调节的细胞生长的恶性和良性细胞。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“复发的”是指在治疗后癌症缓解的受试者或哺乳动物具有癌细胞返回的情况。
如本文所用，除非另有说明，“有效的患者肿瘤应答”是指对患者的治疗益处的任何增加。“有效的患者肿瘤应答”可以是例如肿瘤进展率降低5％、10％、25％、50％或100％。“有效的患者肿瘤应答”可以是例如癌症的身体症状减少5％、10％、25％、50％或100％。“有效的患者肿瘤应答”也可以是例如患者应答的5％、10％、25％、50％、100％、200％或更多的增加，如通过任何适合的手段所测定的，例如基因表达、细胞计数、测定结果等。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“可能性”通常是指事件概率的增加。当用于涉及患者肿瘤反应的有效性时，术语“可能性”通常考虑肿瘤进展或肿瘤细胞生长的速率将降低的概率增加。当用于涉及患者肿瘤反应的有效性时，术语“可能性”通常还可以意指指示物(例如mRNA或蛋白质表达)的增加，其可以证明治疗肿瘤中的进展增加。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“预测”通常是指预先确定或告知。当用于“预测”癌症治疗的有效性时，例如，术语“预测”可以意指癌症治疗结果的可能性可以在开始时、在治疗开始之前或在治疗期已经显著进展之前确定。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“监测”通常是指活动的监管、监督、调节、观察、跟踪或监视。例如，术语“监测化合物的有效性”是指追踪治疗患者或肿瘤细胞培养物中的癌症的有效性。类似地，当单独地或在临床试验中与患者依从性结合使用时，“监测”是指跟踪或确认患者实际上正在按处方服用测试的免疫调节化合物。例如，可以通过跟踪mRNA或蛋白质生物标志物的表达来进行监测。
癌症或癌症相关疾病的改善可表征为完全或部分响应。“完全反应”是指没有临床上可检测的疾病，其中任何先前异常的放射学研究、骨髓和脑脊液(CSF)或异常的单克隆蛋白测量正常化。“部分反应”是指新损害不存在下、所有可测量的肿瘤负荷(即受试者中存在的恶性细胞的数量或测量的肿瘤块体积或异常单克隆蛋白的数量)减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。术语“治疗”涵盖完全和部分反应。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“难治性或抗性”是指受试者或哺乳动物即使在强化治疗后在其体内也具有残留癌细胞的情况。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“耐药性”是指疾病对一种或多种药物的治疗没有反应的病症。抗药性可以是固有的，这意味着疾病从未对一种或多种药物有反应，或者可以是获得性的，这意味着疾病停止对该疾病先前已经反应的一种或多种药物的反应。在某些实施方案中，耐药性是固有的。在某些实施方案中，耐药性是获得性的。
如本文所用，且除非另有说明，否则当涉及用化合物治疗时，术语“敏感”和“敏感性”是相对术语，其是指化合物在减轻或减少所治疗的肿瘤或疾病的进展中的有效性程度。例如，当用于指示与化合物相关的细胞或肿瘤的治疗时，术语“增加的敏感性”是指肿瘤治疗的有效性增加至少5％或更多。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语如本文所用的“确定”、“测量”、“评价”、“评估”和“测定”通常是指任何形式的测量，并且包括确定要素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定。评估可以是相对的或绝对的。“评估……的存在”可以包括确定存在的某物的量，以及确定它是存在还是不存在。
本文所用，且除非另有说明，否则术语“药学上可接受的盐”包括该术语所指化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒性酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些，其包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸(aconitic acid)、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、庚酸(enanthic acid)等。
在性质上为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备这类酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是形成无毒性碱加成盐的那些，即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠或钾盐。适合的有机碱包括但不限于N,N-二亚苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
本文所用，且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。
本文所用，且除非另有说明，否则术语“立体异构纯的”是指包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本上不含该化合物的其他非对映异构体。在某些实施方案中，立体异构纯的化合物包含大于约80％重量的所述化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的所述化合物的其他立体异构体，大于约90％重量的所述化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的所述化合物的其他立体异构体，大于约95％重量的所述化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的所述化合物的其他立体异构体，或大于约97％重量的所述化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的所述化合物的其他立体异构体。如本文所用且除非另有说明，否则术语“立体异构体富集的”是指包含大于约60％重量的化合物的一种立体异构体、大于约70％重量或大于约80％重量的化合物的一种立体异构体的组合物。如本文所用且除非另有说明，否则术语“对映异构体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“立体异构体富集的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
用于癌症批准的临床试验终点
将“总体生存期”(OS)定义为从第一次剂量到任何原因死亡的时间，并在意向治疗人群中测量。应在随机对照研究中评估总体生存期。如果毒性特征是可接受的，则总体生存期的统计学显著改善的证明可以被视为临床上显著的，并且通常已经支持新药批准。
几个终点基于癌症评估。这些终点包括无病存活期(DFS)、客观响应率(ORR)、进展时间(TTP)、无进展存活期(PFS)、无事件存活期(EFS)、响应持续时间(DOR)和治疗失败时间(TTF)。关于这些时间相关终点的数据的收集和分析基于间接评估、计算和估计。
通常，将“无病存活期”(DFS)定义为从随机化到癌症复发或任何原因死亡的时间。尽管总体存活期是大部分辅助设置的常规终点，但DFS可能是存活期可能延长的情况下的重要终点，使得存活终点不切实际。DFS可以是临床益处的替代物，或者它可以提供临床益处的直接证据。该确定基于效果的量级、其风险-收益相关性和疾病环境。DFS的定义可能是复杂的，特别是当在没有先前的癌症进展记录的情况下注意到死亡时。这些事件可以作为疾病复发或作为审查事件评分。尽管用于死亡统计分析的所有方法都有一些限制，但将所有死亡(所有原因的死亡)视为复发可以使偏差最小化。使用该定义可能高估DFS，特别是在长时间期限后没有观察就死亡的患者中。如果长期随访的频率在研究组之间不相似，或者如果退出由于毒性而不是随机的，则可以引入偏差。
将“客观响应率”(ORR)定义为达到完全和部分反应的患者百分比的总和。反应持续时间通常从初始反应时间到记录的癌症进展测量。通常，FDA将ORR定义为部分响应加完全响应的总和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗癌活性的直接量度，其可以在单臂研究中评估。如果有的话，则应使用标准化标准来确定响应。将多种反应标准视为适合的(例如RECIST标准)(Therasse等人(2000)J.Natl.Cancer Inst,92:205-16)。ORR的显著性通过其幅度和持续时间以及完全反应的百分比(没有可检测到的癌症证据)来评估。
“反应持续时间”(DOR)是从达到反应到复发或疾病进展的时间。
“进展时间”(TTP)和“无进展存活期”(PFS)作为药物批准的主要终点。将TTP定义为从随机化直到客观癌症进展的时间；TTP不包括死亡。PFS定义为从随机化直到客观癌症进展或死亡的时间。与TTP相比，PFS是优选的监管终点。PFS包括死亡，因此可以与总体存活期更好地相关。PFS假设患者死亡与癌症进展随机相关。然而，在大多数死亡与癌症无关的情况下，TTP可以是可接受的终点。
作为支持药物批准的终点，PFS可以反映癌症生长并在确定存活益处之前进行评估。它的确定不会被随后的疗法混淆。对于给定的样本大小，对PFS的影响的幅度可以大于对总体存活期的影响。然而，PFS作为存在的许多不同恶性肿瘤的存活期的替代物的正式验证可能是困难的。数据有时不足以允许稳定评估对存活期和PFS的影响之间的相关性。癌症试验通常很小，并且已证实的现有药物的存活益处通常是适度的。PFS作为支持许可批准的终点的作用在不同的癌症环境中有所不同。PFS的改善是否代表直接临床益处或临床益处的替代物，取决于与可用疗法相比新治疗的效果的量级和风险-益处的量级。
“无事件存活期”(EFS)是从研究开始到任何治疗失败的时间，包括疾病进展、出于任何原因停止治疗或死亡。
将“治疗失败时间”(TTF)定义为复合终点，测量从随机化到由于任何原因(包括疾病进展、治疗毒性和死亡)停止治疗的时间。TTF不推荐作为药物批准的监管终点。TTF不能充分地区分功效与这些另外的变量。监管终点应清楚地区分药物的功效与毒性、患者或医师退出，或患者不耐受。
在某些实施方案中，本文提供的方法可用于在患者中实现这些临床试验终点中的一个或多个。在某些实施方案中，本文提供的方法可用于改善患者中这些临床试验终点中的一个或多个。
化合物
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000251
或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，所述化合物为3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。在一个实施方案中，所述化合物为化合物A的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
在一个实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000261
在一个实施方案中，所述化合物为化合物A-S的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。
在一个实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000262
在一个实施方案中，所述化合物为化合物A-R的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
化合物A可以根据美国申请公开号US2011-0196150和US2014-0045843中所述的方法制备，其各自的全部内容通过引用并入本文。基于这些出版物的教导，还可以根据本领域技术人员显而易见的其他方法合成所述化合物。
本文提供的化合物显著抑制LPS刺激的hPBMC和人全血中的TNF-α、IL-1B和其它炎性细胞因子。TNF-α是在急性炎症期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α负责细胞内多种信号传导事件。TNF-α可能在癌症中起病理作用。不受理论限制，本文提供的免疫调节化合物发挥的生物效应之一在于减少TNF-α的合成。本文提供的免疫调节化合物增强TNF-αmRNA的降解。在这些条件下，本文提供的化合物还有效地抑制IL-1b并刺激IL-10。
此外，不受任何特定理论的限制，本文提供的化合物为T细胞的有效共刺激剂，并在适当条件下以剂量依赖性方式增加细胞增殖。
在某些实施方案中，不受理论的限制，本文提供的免疫调节化合物发挥的生物学作用包括但不限于抗血管生成和免疫调节作用。
本文提供的化合物A包含一个手性中心，并且可以作为对映异构体的混合物存在，例如外消旋混合物。本申请涵盖这类化合物的立体异构纯形式的用途，以及这些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的本文提供的化合物A的对映异构体的混合物可用于本文提供的方法和组合物中。这些异构体可以以不对称合成或使用标准技术如手性柱或手性拆分剂拆分。参见例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为结合CD20的单克隆抗体。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为HDAC抑制剂。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为2-(N-(2-氯苯基)苯胺基)-N-[7-(羟基氨基)-7-氧代庚基]嘧啶-5-甲酰胺；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000281
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他(ACY-241)。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为蛋白酶体制剂。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为(1R,4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-[(S)-[(1S)-环己-2-烯-1-基]-羟基甲基]-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3,7-二酮；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000282
或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)丙酰基]氨基]丁基]硼酸；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000283
或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为(2S)-4-甲基-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代戊-2-基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-苯基丁酰基]氨基]戊酰胺；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000291
或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米.
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000292
或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米.
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为结合CD38a的单克隆抗体。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为结合SLAMF7的单克隆抗体。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为出核转运抑制剂。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为(Z)-3-[3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-1-基]-N'-吡嗪-2-基丙-2-烯酰肼；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000301
或其及和异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为BCL-2抑制剂。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(噁烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000302
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为抑制免疫检查点的单克隆抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物为(11b,16a)-9-氟-11,17,21-三羟基-16-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮；其具有如下结构：
Figure BDA0003776015160000311
或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，所述化合物为(11b,16a)-9-氟-11,17,21-三羟基-16-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮。在一个实施方案中，所述化合物为地塞米松的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为地塞米松磷酸钠。
可以根据美国专利No.2,990,401和3,035,050中所述的方法制备地塞米松，其各自的全部内容通过引用并入本文。
应当注意，如果所描绘的结构与给定该结构的名称之间存在差异，则所描绘的结构将被赋予更多的权重。此外，如果结构或结构的组成部分的立体化学未用例如粗线或虚线指示，则将结构或结构的组成部分解释为包括该结构的所有立体异构体。
治疗方法和用于这类方法的化合物
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类治疗和/或处置癌症的方法中的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，该方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，作为联合疗法的组成部分。本文提供了用于这类治疗和/或处置癌症的方法中的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体的组合。在某些实施方案中，该方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与HDAC抑制剂的组合。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与蛋白酶体抑制剂的组合。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD38抗体的组合。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-SLAMF7抗体的组合。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与出核转运抑制剂的组合。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂的组合。在某些实施方案中，该方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向有这类治疗和/处置需要的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与免疫检查点抑制剂的组合。在某些实施方案中，该方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供了用于这类方法的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-S)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物为(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物A-R)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
如本文所用，术语“癌症”包括但不限于血液发生的肿瘤。在某些实施方案中，术语“癌症”包括karo型急性髓母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和低度滤泡型淋巴瘤。
在某些实施方案中，所述癌症为血液肿瘤(hematological tumor)。在某些实施方案中，血液肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，血液肿瘤为耐药的。在某些实施方案中，所述癌症为骨髓瘤或淋巴瘤。
在某些实施方案中，骨髓瘤是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤是郁积型(smoldering)骨髓瘤、生长缓慢型骨髓瘤、活动性多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma)、骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma of thebone)、轻链骨髓瘤(light chain myeloma)或无分泌性骨髓瘤。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤为复发性、难治性或抗性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤为复发性和难治性多发性骨髓瘤。
本文提供了治疗或处置骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或处置郁积型骨髓瘤、生长缓慢型骨髓瘤、活动性多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、骨的孤立性浆细胞瘤、轻链骨髓瘤或无分泌性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或处置复发性、难治性或抗性多发性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或处置复发性和难治性多发性骨髓瘤的方法。
在某些实施方案中，淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤、典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、皮肤B细胞淋巴瘤、活化B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、转化性淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞性淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)或低度滤泡型淋巴瘤。
在某些实施方案中，淋巴瘤为NHL。在某些实施方案中，NHL为弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。在某些实施方案中，NHL为DLBCL。在某些实施方案中，NHL为FL。在某些实施方案中，NHL为MZL。在某些实施方案中，NHL为MCL。在某些实施方案中，NHL为PTCL。在某些实施方案中，NHL为PCNSL。
在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性NHL。在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性DLBCL。在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性FL。在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性MZL。在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性MCL。在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性PTCL。在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性PCNSL。在某些实施方案中，受试者至少存在一次先前的疗法失败。
在某些实施方案中，NHL为新近诊断的。
在某些实施方案中，淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤(HL)。
在某些实施方案中，HL为典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。
在某些实施方案中，HL为复发性或难治性HL。
在某些实施方案中，HL为复发性或难治性cHL。
在某些实施方案中，HL为新近诊断的。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或处置霍奇金淋巴瘤(HL)、典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、皮肤B细胞淋巴瘤、活化B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、转化性淋巴瘤、中度分化淋巴细胞淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞性淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)或低度滤泡型淋巴瘤的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置NHL的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或处置DLBCL、FL、MZL、MCL、PTCL或PCNSL的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置HL的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置cHL的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置复发性或难治性癌症的方法。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或处置复发性或难治性霍奇金淋巴瘤(HL)、复发性或难治性典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、复发性或难治性非-霍奇金淋巴瘤(NHL)、复发性或难治性皮肤B-细胞淋巴瘤、活化的B-细胞淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、复发性或难治性滤泡中心淋巴瘤、复发性或难治性滤泡型淋巴瘤(FL)、复发性或难治性边缘区淋巴瘤(MZL)、复发性或难治性转化性淋巴瘤、复发性或难治性中度分化的淋巴细胞淋巴瘤、复发性或难治性中间淋巴细胞淋巴瘤(ILL)、复发性或难治性弥散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、复发性或难治性中心细胞淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性小裂细胞性淋巴瘤(DSCCL)、复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、复发性或难治性皮肤T细胞淋巴瘤、复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)或复发性或难治性低度滤泡型淋巴瘤的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置复发性或难治性NHL的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗或处置复发性或难治性DLBCL、复发性或难治性FL、复发性或难治性MZL、复发性或难治性MCL、复发性或难治性PTCL或复发性或难治性PCNSL的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置复发性或难治性HL的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置复发性或难治性cHL的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置新近诊断的NHL的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗或处置新近诊断的DLBCL、新近诊断的FL、新近诊断的MZL、新近诊断的MCL、新近诊断的PTCL或新近诊断的PCNSL的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置新近诊断的HL的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗或处置新近诊断的cHL的方法。
本文提供了治疗癌症、例如NHL和HL的方法，该方法导致患者的总体生存期改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的总体生存期改善，所述患者人群对使用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的治疗敏感。在某些实施方案中，该方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症、例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD20抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物愈(ii)HDAC抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他(ACY-241)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD38抗体的组合治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-SLAMF7抗体的组合治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)出核转运抑制剂的组合治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)BCL-2抑制剂的组合治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者总体生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到总体生存期的改善，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)免疫检查点抑制剂的组合治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到无病生存期的改善，所述患者人群对使用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物治疗敏感。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD20抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)HDAC抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD38抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-SLAMF7抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)出核转运抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)BCL-2抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者无病生存期的改善。在一些实施方案中，在患者人群中观察到患者的无病生存期，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
本文提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的治疗敏感。在某些实施方案中，该方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD20抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)HDAC抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD38抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-SLAMF7抗体的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)出核转运抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用治疗敏感(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)BCL-2抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供了治疗癌症，例如NHL和HL的方法，其导致患者人群中客观响应率的改善。在一些实施方案中，所述患者人群对使用(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物组合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与奥比妥珠单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与利妥昔单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与HDAC抑制剂的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与蛋白酶体抑制剂的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与马里佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD38抗体的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙妥昔单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与达雷木单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-SLAMF7抗体的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与依洛珠单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与出核转运抑制剂的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与免疫检查点抑制剂的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与帕博利珠单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与纳武单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊匹木单抗的组合与地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物联合施用。
在一些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与奥比妥珠单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与利妥昔单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与HDAC抑制剂的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与蛋白酶体抑制剂的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与马里佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD38抗体的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙妥昔单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与达雷木单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-SLAMF7抗体的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与依洛珠单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与出核转运抑制剂的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与免疫检查点抑制剂的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与帕博利珠单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与纳武单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊匹木单抗的组合与常规用于治疗或处置癌症的疗法联合施用。
这类常规疗法的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。
在一些实施方案中，本文提供的用于治疗和/或处置癌症的方法可以用于对标准治疗无应答的患者中。在一个实施方案中，所述癌症为对于常规疗法为复发性或难治性的。
在其他实施方案中，本文提供的用于治疗和/或处置癌症的方法可以用于治疗首次用于实验的患者(naive patients)，即尚未接受治疗的患者。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与奥比妥珠单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与利妥昔单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与HDAC抑制剂的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与蛋白酶体抑制剂的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与马里佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD38抗体的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙妥昔单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与达雷木单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-SLAMF7抗体的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与依洛珠单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与出核转运抑制剂的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与免疫检查点抑制剂的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与帕博利珠单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与纳武单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊匹木单抗的组合与治疗有效量的一种或多种其他活性剂组合或交替施用。
另外的活性剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)，其实例在本文中提供，以及干细胞。可以与本文提供的化合物的施用联合使用的方法或疗法包括但不限于手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法和目前用于治疗和/或处置与不期望的血管生成相关或以不期望的血管生成为特征的疾病和病症的其他基于非药物的疗法。
在一个实施方案中，另外的活性剂选自烷化剂、腺苷类似物、糖皮质激素、激酶抑制剂、SYK抑制剂、PDE3抑制剂、PDE7抑制剂、多柔比星、苯丁酸氮芥、长春新碱、苯达莫司汀(bendamustine)、福司柯林(forskolin)、利妥昔单抗或其组合。在一个实施方案中，另外的活性剂为利妥昔单抗。在另一个实施方案中，另外的活性剂为泼尼松。
本文提供了治疗先前已接受癌症治疗但对标准疗法无反应的患者以及先前未接受治疗的患者的方法。本发明还包括无论患者年龄如何而治疗患者的方法，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本发明还包括治疗已经经历手术以试图治疗所讨论的疾病或病症的患者以及未经历手术的患者的方法。因为患有癌症的患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以给予患者的治疗可以根据他/她的预后的不同而变化。熟练的临床医师能够在没有过度实验的情况下便利地确定可有效地用于治疗患有癌症的个体患者的特定第二活性剂、手术类型和基于非药物的标准疗法的类型。
本文提供了治疗先前已经使用至少两种在先治疗线治疗癌症的患者的方法。本文还提供了治疗先前已经使用至少两种在先治疗线治疗癌症的患者的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与抗-CD20抗体的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与HDAC抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与蛋白酶体抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与抗-CD38抗体的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包含向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与抗-SLAMF7抗体的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与出核转运抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与BCL-2抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包含施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法，包括向患有复发性或难治性癌症的患者施用治疗有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物与免疫检查点抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
本文提供了化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，其用于这类治疗和/或处置患者的复发性或难治性癌症的方法中。
在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.005mg-约1,000mg/天、约0.01mg-约500mg/天、约0.01mg-约250mg/天、约0.01mg-约100mg/天、约0.1mg-约100mg/天、约0.5mg-约100mg/天、约1mg-约100mg/天、约0.01mg-约50mg/天、约0.1mg-约50mg/天、约0.5mg-约50mg/天、约1mg-约50mg/天、约0.02mg-约25mg/天、约0.05mg-约10mg/天或约0.1mg-约5mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.005mg-约1,000mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.01mg-约500mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.01mg-约250mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.01mg-约100mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.1mg-约100mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.5mg-约100mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1mg-约100mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.01mg-约50mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.1mg-约50mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.5mg-约50mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1mg-约50mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的化合物A约为0.02mg-约25mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.05mg-约10mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.1mg-约5mg/天。
在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1mg、约1.05mg、约1.1mg、约1.15mg、约1.2mg、约1.25mg、约1.3mg、约1.35mg、约1.4mg、约1.45mg、约1.5mg、约1.55mg、约1.6mg、约1.65mg、约1.7mg、约1.75mg、约1.8mg、约1.85mg、约1.9mg、约1.95mg、约2mg、约2.05mg、约2.1mg、约2.15mg、约2.2mg、约2.25mg、约2.3mg、约2.35mg、约2.4mg、约2.45mg、约2.5mg、约2.55mg、约2.6mg、约2.65mg、约2.7mg、约2.75mg、约2.8mg、约2.85mg、约2.9mg、约2.95mg、约3mg、约3.05mg、约3.1mg、约3.15mg、约3.2mg、约3.25mg、约3.3mg、约3.35mg、约3.4mg、约3.45mg、约3.5mg、约3.55mg、约3.6mg、约3.65mg、约3.7mg、约3.75mg、约3.8mg、约3.85mg、约3.9mg、约3.95mg、约4mg、约4.05mg、约4.1mg、约4.15mg、约4.2mg、约4.25mg、约4.3mg、约4.35mg、约4.4mg、约4.45mg、约4.5mg、约4.55mg、约4.6mg、约4.65mg、约4.7mg、约4.75mg、约4.8mg、约4.85mg、约4.9mg、约4.95或约5mg/天。
在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.1mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.15mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.2mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.25mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.3mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.35mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.4mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.45mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.5mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.55mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.6mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.65mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.7mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.75mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.8mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.85mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.9mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为0.95mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物约为1mg/天。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.05mg/天。在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.1mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.15mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.2mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.25mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物,A约为1.3mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.35mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.4mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.45mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.5mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.55mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.6mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.65mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.7mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.75mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.8mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.85mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.9mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为1.95mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2mg/天。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.05mg/天。在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.1mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.15mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.2mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.25mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.3mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.35mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.4mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.45mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.5mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.55mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.6mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.65mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.7mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.75mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.8mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.85mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.9mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为2.95mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3mg/天。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.05mg/天。在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.1mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.15mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.2mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.25mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.3mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.35mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.4mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.45mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.5mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.55mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.6mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.65mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.7mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.75mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.8mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.85mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.9mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为3.95mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4mg/天。
在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.05mg/天。在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.1mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.15mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.2mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.25mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.3mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.35mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.4mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.45mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.5mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.55mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.6mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.65mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.7mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.75mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.8mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.85mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.9mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为4.95mg/天。在一些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的治疗或预防有效量约为5mg/天。
在一个实施方案中，针对本文所述的病症，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的推荐每日剂量在约0.1mg-约5mg/天，优选以每日1次的单剂量给予，或全天分次剂量给予。在一些实施方案中，剂量范围在约1mg-约50mg/天。在其他实施方案中，剂量范围在约0.5-约5mg/天。特定剂量/天包括0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg、2.5mg、2.55mg、2.6mg、2.65mg、2.7mg、2.75mg、2.8mg、2.85mg、2.9mg、2.95mg、3mg、3.05mg、3.1mg、3.15mg、3.2mg、3.25mg、3.3mg、3.35mg、3.4mg、3.45mg、3.5mg、3.55mg、3.6mg、3.65mg、3.7mg、3.75mg、3.8mg、3.85mg、3.9mg、3.95mg、4mg、4.05mg、4.1mg、4.15mg、4.2mg、4.25mg、4.3mg、4.35mg、4.4mg、4.45mg、4.5mg、4.55mg、4.6mg、4.65mg、4.7mg、4.75mg、4.8mg、4.85mg、4.9mg、4.95mg、或5mg/天。在某些实施方案中，特定剂量/天是0.15mg、0.3mg、0.45mg、0.6mg、0.75mg、0.9mg、1mg、0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg或1.9mg/天。
在某些实施方案中，抗-CD20抗体以治疗有效量施用。在某些实施方案中，抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，通过静脉内(例如通过静脉内输注)或通过皮下输注施用奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，以治疗有效量施用奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，通过静脉内输注施用奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，以约1000mg/天的量施用奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，每7天1次或每4周1次施用奥比妥珠单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用奥比妥珠单抗。
在某些实施方案中，抗-CD20为利妥昔单抗。在某些实施方案中，以治疗有效量施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，通过静脉内施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，以约375mg/m2/天的量施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，通过皮下输注施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，以约1400mg/天的量施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，每7天1次或每4周1次施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用利妥昔单抗。
在某些实施方案中，HDAC抑制剂以治疗有效量施用。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用蛋白酶体抑制剂。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、管理和储存信息的标签或药房手册施用马里佐米,或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，以1.3mg/m2的量施用硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，通过静脉内快速浓注或皮下注射施用硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，每周1次或2次施用硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，以每周1次20/70mg/m2、每周2次20/56mg/m2或每周2次20/27mg/m2的量施用卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型。在某些实施方案中，通过静脉内输注施用卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，以4mg、3mg或2.3mg的量施用伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，通过口服途径施用伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，28-天治疗周期的第1、8和15天时每周1次施用伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，抗-CD38抗体以治疗有效量施用。在某些实施方案中，抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用伊沙妥昔单抗。
在某些实施方案中，抗-CD38抗体为达雷木单抗。在某些实施方案中，以16mg/kg实际体重的量施用达雷木单抗。在某些实施方案中，每周、每2周、每3周或每4周施用达雷木单抗。在某些实施方案中，达雷木单抗经过静脉内输注施用。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用达雷木单抗。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用抗-SLAMF7抗体。在某些实施方案中，抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。在某些实施方案中，在前2个28-天周期的每周和此后直至疾病恶化或不可接受的毒性出现的每2周、以10mg/kg的量施用依洛珠单抗。在某些实施方案中，通过静脉内施用依洛珠单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用依洛珠单抗。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用出核转运抑制剂。在某些实施方案中，出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，在每周的第1和3天时以80mg的量施用塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，通过口服施用塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用BCL-2抑制剂。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，以每日1次20mg、持续7天、随后按照每周攀升的给药方案至每日剂量400mg的量施用维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，通过口服施用维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂以治疗有效量施用。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在某些实施方案中，每3周以2mg/kg的量施用帕博利珠单抗。在某些实施方案中，通过静脉内输注施用帕博利珠单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用帕博利珠单抗。
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为纳武单抗。在某些实施方案中，每2周以3mg/kg的量施用纳武单抗。在某些实施方案中，通过静脉内输注施用纳武单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用纳武单抗。
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。在某些实施方案中，每3周以3mg/kg的量施用伊匹木单抗。在某些实施方案中，将伊匹木单抗总计施用4次剂量。在某些实施方案中，通过静脉内输注施用伊匹木单抗。在某些实施方案中，根据当地批准的用于制备、施用和储存信息的标签或药房手册施用伊匹木单抗。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，地塞米松的治疗或预防有效量约为0.5mg-约2,000mg/天、约1mg-约1,000mg/天、约1mg-约500mg/天、约1mg-约250mg/天、约5mg-约250mg/天、约7.5mg-约250mg/天、约10mg-约250mg/天、约20mg-约250mg/天、约20mg-约200mg/天、约1mg-约100mg/天、约1mg-约50mg/天、约0.5mg-约25mg/天，或约0.5mg-约10mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为0.5mg-约2,000mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为1mg-约1,000mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为1mg-约500mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为1mg-约250mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为5mg-约250mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为7.5mg-约250mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为10mg-约250mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为20mg-约250mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为20mg-约200mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为1mg-约100mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为1mg-约50mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为0.5mg-约25mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为0.5mg-约10mg/天。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为0.5、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150或约200mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为0.5mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为1mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为2mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为5,mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为10mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为15mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为20mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为25mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为30mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为40mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为45mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为50mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为60mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为70mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为80mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为90mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为100mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为150mg/天。在一些实施方案中，治疗或预防有效量的地塞米松约为200mg/天。
在一个实施方案中，针对本文所述的病症，地塞米松或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的推荐每日剂量在约0.5mg-约100mg/天，优选作为每日1次的单剂量给予，或全天分次剂量给予。在一些实施方案中，剂量范围在约1mg-约100mg/天。在其他实施方案中，剂量范围在约0.5mg-约20mg/天。特定剂量包括0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg/天。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与奥比妥珠单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与利妥昔单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与HDAC抑制剂的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与蛋白酶体抑制剂的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD38抗体的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙妥昔单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与达雷木单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-SLAMF7抗体的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与依洛珠单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与出核转运抑制剂的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与免疫检查点抑制剂的组合之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与帕博利珠单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与纳武单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊匹木单抗的组合之前已经用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者已经对所述抗癌疗法产生耐药性。
本文提供的方法包括无论患者年龄如何而治疗患者，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文进一步提供了用于治疗已经经历手术以试图治疗所讨论的疾病或病症的患者以及未经历手术的患者的方法。因为患有癌症的受试者具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以给予特定受试者的治疗可以根据他/她的预后的不同而变化。熟练的临床医师能够在没有过度实验的情况下便利地确定可有效地用于治疗患有癌症的个体受试者的特定第二活性剂、手术类型和基于非药物的标准疗法的类型。
可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内(intracistemal)注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)施用途径施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。可以将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物单独或与适合于每种施用途径的、药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物一起配制在适合的剂量单位中。
在一个实施方案中，通过口服施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在另一个实施方案中，通过胃肠外施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在又一个实施方案中，通过静脉内施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以作为单剂量递送，例如单次推注，或口服片剂或丸剂；或随时间递送，例如随时间连续输注或随时间分次推注剂量递送。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与奥比妥珠单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与利妥昔单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与HDAC抑制剂的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与蛋白酶体抑制剂的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与马里佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD38抗体的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊沙妥昔单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与达雷木单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-SLAMF7抗体的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与依洛珠单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与出核转运抑制剂的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与免疫检查点抑制剂的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与帕博利珠单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与纳武单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。如果必要，可以重复施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与伊匹木单抗的组合，例如，直至患者经历疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病恶化或不可接受的毒性。
例如，实体瘤的稳定疾病通常意味着可测量损害的垂直直径与最后测量相比没有增加25％或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of theNational Cancer Institute 92(3):205-216(2000)。通过本领域已知的方法确定稳定的疾病或其不存在，例如评估患者症状、体检、已经使用X-射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化和其他普遍接受的评估模式。
化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、抗-CD20抗体、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗-CD38抗体、抗-SLAMF7抗体、出核转运抑制剂、BCL-2抑制剂或免疫检查点抑制剂可以每日天1次(QD)施用，或分成多个日剂量，例如每日2次(BID)、每日3次(TID)和每日4次(QID)。此外，施用可以是连续的(即每天连续几天，或每天)、间歇性的，例如以周期(即包括数天、数周或数月的无药物休息期)。
本文所用的术语“每日”是指治疗化合物如化合物A，每日施用1次或一次以上，例如施用一段时间期限。术语“连续”旨在表示每天施用治疗化合物如化合物A，持续至少10天至52周的不间断时间。如本文所用的术语“间歇的”或“间歇地”旨在表示以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物A的间歇施用是每周施用1-6天，分周期施用(例如每天施用连续2-8周，然后休息期不施用长达1周)，或隔天施用。如本文所用的术语“周期”旨在指治疗性化合物如化合物A每天施用或连续施用但有休息期。
在一些实施方案中，给药频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用为每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。
在一个实施方案中，每日1次施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在另一个实施方案中，每日2次施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在又一个实施方案中，每日3次施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在另一个实施方案中，每日4次施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天1次施用一天至六个月、一周至三个月、一周至四周、一周至三周或一周至两周。某些实施方案中，将化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天1次施用一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每日1次施用1周。在另一个实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每日1次施用2周。在又一个实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每日1次施用3周。在另一个实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每日1次施用4周。
在某些实施方案中，在每个28天周期中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每日1次施用21天，即每日1次施用21天，随后是7天休息。在某些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用1个周期。在某些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用2个周期。在某些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用3个周期。在某些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用4个周期。在某些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用7个或7个以上周期。
在某些实施方案中，将化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与一种或多种另外的活性剂同时、在其之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)施用。在某些实施方案中，另外的活性剂选自抗-CD20抗体、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗-CD38抗体、抗-SLAMF7抗体、出核转运抑制剂、BCL-2抑制剂和免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与一种或多种另外的活性剂的联合施用也可以根据交替给药方案施用，其中存在或不存在休息期(例如在方案的某些日期时不施用治疗剂)。在某些实施方案中，化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与一种或多种另外的活性剂的组合的施用包括但不限于顺序施用和伴随施用。
本文还提供了用于本文提供的任何方法的化合物A。本文还提供了与本文提供的第二活性剂组合的化合物A，其用于本文提供的任何方法。
药物组合物和剂型
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD20抗体的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)奥比妥珠单抗的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)利妥昔单抗的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)HDAC抑制剂的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)马里佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-CD38抗体的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)伊沙妥昔单抗的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)达雷木单抗的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)抗-SLAMF7抗体的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)依洛珠单抗的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)出核转运抑制剂的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)BCL-2抑制剂的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)免疫检查点抑制剂的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)帕博利珠单抗的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)纳武单抗的组合。在一个实施方案中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含：(i)化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与(ii)伊匹木单抗的组合。在另一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型还包含一种或多种另外的活性剂，其量有效实现疾病或疾病症状的调节，包括本文所述的那些。本文提供了任选的另外的活性剂的实例(参见例如定义部分)。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入的储库施用，优选通过口服给药或通过注射给药。口服递送形式包括但不限于片剂、胶囊、胶囊形片剂、溶液、混悬液和糖浆，并且还可以包含可以或可以不包封的多个颗粒、珠粒、粉末或丸粒。在一个实施方案中，药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。
在某些实施方案中，本文提供的化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的剂型适于口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、快速浓注、肌内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼用制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂(troches)；锭剂(lozenges)；分散体；栓剂；粉末；气溶胶(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适于口服或粘膜施用于患者的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂；适于肠胃外施用于患者的液体剂型；滴眼剂或其它适于局部给药的眼用制剂；和无菌固体(例如结晶或无定形固体)，其可以重构以提供适合于肠胃外施用于患者的液体剂型。
在一个实施方案中，奥比妥珠单抗如
Figure BDA0003776015160000881
的包装说明书中所述配制。在一个实施方案中，利妥昔单抗如RITUXANTM(使用商标RITUXAN销售的抗-CD20抗体)的包装说明书中所述配制。在一个实施方案中，如公布的临床试验方案中所述配制西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中，如公布的临床试验方案中所述配制马里佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中，如
Figure BDA0003776015160000882
的包装说明书中所述配制硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中，如
Figure BDA0003776015160000883
的包装说明书中所述配制卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中，如
Figure BDA0003776015160000884
包装说明书中所述配制伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中，如公布的临床试验方案中所述配制伊沙妥昔单抗。在一个实施方案中，如
Figure BDA0003776015160000885
包装说明书中所述配制达雷木单抗。在一个实施方案中，如EMPLICITITM包装说明书中所述配制依洛珠单抗(在EMPLICITI商标下销售的SLAMF7-定向免疫刺激抗体)。在一个实施方案中，如XPOVIOTM包装说明书中所述配制塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物(在XPOVIO商标下销售的出核转运抑制剂)。在一个实施方案中，如VENCLEXTATM包装说明书中所述配制维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物(在商标VENCLEXTA下销售的BCL-2抑制剂)。在一个实施方案中，如
Figure BDA0003776015160000891
包装说明书中所述配制帕博利珠单抗。在一个实施方案中，如
Figure BDA0003776015160000892
包装说明书中所述配制纳武单抗。在一个实施方案中，如YERVOYTM包装说明书中所述配制纳武单抗(在YERVOY商标下销售的人细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体)。
特定赋形剂是否适合掺入本文提供的药物组合物或剂型中取决于多种因素，包括但不限于施用途径。例如，口服剂型如片剂可以包含不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性还可取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些活性成分的分解可以通过一些赋形剂如乳糖或当暴露于水时加速。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易发生这种加速分解。因此，本文涵盖含有极少(如果有的话)乳糖的药物组合物和剂型。如本文所用，术语“无乳糖”是指存在的乳糖的量(如果有的话)不足以显著增加活性成分的降解速率。
本文提供的无乳糖组合物可包含例如美国药典(USP)25-NF 20(2002)中列出的赋形剂。在某些实施方案中，无乳糖组合物包含药学上相容和药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在某些实施方案中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本文还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。例如，添加水(例如5％)在制药领域中被广泛接受作为模拟长期储存的手段，以便确定例如储存寿命或制剂随时间的稳定性的特征。参见例如Jens T.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能是非常重要的，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用期间通常会遇到水分和/或湿气。
本文提供的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的，如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气大量接触。
无水药物组合物应以保持其无水性质的方式制备和储存。因此，在某些实施方案中，本文提供了使用防止暴露于水的材料包装的无水组合物，使得它们可以包括在合适的处方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文包括包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。在本文中称作“稳定剂”的这类化合物包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
1.口服剂型
在某些实施方案中，将本文提供的适于口服施用的药物组合物配制成离散剂型，其实例包括但不限于片剂(例如咀嚼片)、胶囊形片剂、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这类剂型包含预定量的活性成分，并且可以通过一些已知的制药方法制备。通常参见Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在某些实施方案中，本文提供的口服剂型根据常规药物混合技术、通过将活性成分与至少一种赋形剂混合成紧密混合物来制备。赋形剂可以采取多种形式，这取决于施用所期望的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于它们易于施用，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果期望，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。这样的剂型可以通过一些已知的药学方法制备。在某些实施方案中，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、精细分散的固体载体或二者均匀且紧密地混合、然后如果必要使产物成型为期望的形式来制备。
在某些实施方案中，通过压制或模制来制备片剂。在某些实施方案中，压制片剂通过在适合的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。在某些实施方案中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
可用于本文提供的口服剂型中的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于本文提供的药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如编号2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适合形式包括但不限于AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。具体的粘合剂为微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如Avicel RC-581)。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50至约99％重量存在。
崩解剂用于本文提供的组合物中，以提供片剂在暴露于水性环境时崩解的能力。包含过多崩解剂的片剂可能在储存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂可能不在期望的速率或不在所需条件下储存时崩解。因此，应当使用足够量的崩解剂，其既不过多也不过少而不利地改变活性成分的释放，来形成本文提供的固体口服剂型。所用崩解剂的量根据制剂的类型而变化。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含约0.5至约15％重量或约1至约5％重量的崩解剂。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂(agar-agar)、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括但不限于syloid硅胶(AEROSIL200,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(Degussa Co.of Plano,TX)、CAB-O-SIL(热成二氧化硅(pyrogenic silicon dioxide)，Degussa Co.of Plano,TX)及其混合物。在某些实施方案中，如果使用的话，润滑剂以其掺入的药物组合物或剂型的小于约1重量％的量使用。
在某些实施方案中，本文提供了固体口服剂型，其包含化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和一种或多种赋形剂，其选自无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
在某些实施方案中，本文提供了固体口服剂型，其包含化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
在某些实施方案中，本文提供了固体口服剂型，其包含化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的盐酸盐；和一种或多种赋形剂，其选自无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
在某些实施方案中，本文提供了固体口服剂型，其包含化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的盐酸盐；和无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
2.延迟释放剂型
在某些实施方案中，本文提供的活性成分通过控释方式或通过递送装置施用。实例包括但不限于美国专利号：No.:3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，这类剂型用于提供一种或多种活性成分的缓慢或受控释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣衣料、微粒、脂质体、微球或其组合来提供不同比例的期望的释放曲线。本文涵盖适于口服施用的单一单位剂型，包括但不限于适于受控释放的片剂、胶囊、软胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品具有改善药物疗法的共同目标，超过其非控释对应物所实现的药物疗法。理想地，在医学治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于，在最短的时间内使用最少的药物物质来治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的剂量频率和增加的患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其他特征，例如药物的血液水平，并因此可影响副作用(例如不良反应)的发生。
大部分控释制剂被设计为最初释放一定量的药物(活性成分)，其迅速产生期望的治疗效果，并逐渐和连续地释放其它量的药物以便在延长的时间期限内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将替代从体内代谢和排泄的药物量。活性成分的控制释放可以受到各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
3.胃肠外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径施用于患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌内和动脉内。因为它们的施用典型地绕过患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的或能够在施用于患者之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于准备用于注射的溶液、准备溶解或悬浮在药学上可接受的注射用媒介物中的干燥产品、准备用于注射的混悬液，和乳液。
可用于提供本文提供的肠胃外剂型的一些适合的媒介物包括但不限于：USP注射用水；水性媒介物，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水混溶性媒介物，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
也可以将增加本文提供的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本文提供的肠胃外剂型中。例如，环糊精及其衍生物可用于增加化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的溶解度。参见例如美国专利号No.5,134,127，其通过引用整体并入本文。
4.局部和粘膜剂型
本文提供的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、滴眼剂或其它眼用制剂，或本领域技术人员已知的其它形式。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。可以将适于治疗口腔内粘膜组织的剂型配制成漱口水或口腔凝胶。
可用于提供本文包括的局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料取决于给定药物组合物或剂型所施用的特定组织。事实上，在某些实施方案中，赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳液或凝胶。如果需要，也可以将保湿剂或增湿剂加入药物组合物和剂型中。这类成分的另外的实例可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)中找到。
还可以调节药物组合物或剂型的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。还可以将化合物如硬脂酸盐加入药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在这方面，硬脂酸盐可以用作制剂的脂质载体，用作乳化剂或表面活性剂，以及用作递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所得组合物的性质。
5.试剂盒
在某些实施方案中，本文提供的活性成分不同时或不通过相同的施用途径施用于患者。因此，本文涵盖试剂盒，当由医师使用时，所述试剂盒可以简化患者施用适量的活性成分。
在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包含化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的剂型。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含抗-CD20抗体、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗-CD38抗体、抗-SLAMF7抗体、出核转运抑制剂、BCL-2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含奥比妥珠单抗、利妥昔单抗、西他林司他或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、马里佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、伊沙妥昔单抗、达雷木单抗、依洛珠单抗、塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物、帕博利珠单抗、纳武单抗和/或伊匹木单抗。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含另外的活性成分，包括但不限于本文提供的那些。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含用于施用活性成分的装置。这类装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴片和吸入器。
在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含用于移植的细胞或血液以及可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果活性成分以固体形式提供，其必须重构以用于肠胃外施用，则试剂盒可以包含适合媒介物的密封容器，其中活性成分可以溶解以形成适合于肠胃外施用的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：USP注射用水；水性媒介物，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒介物，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
实施例
本发明的某些实施方案通过下列非限制性实施例示例。
实施例1:用于评估单独的化合物A和与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗的组合在患有复发性或难治性非-霍奇金淋巴瘤(R/R NHL)和典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的受试者中的安全性、药代动力学和初步功效的1期、多中心、开放式标签研究
I.研究目标
本研究的主要目标在于确定化合物A单独和与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗的组合在患有R/R NHL和cHL的受试者中的安全性和耐受性，并定义化合物A在患有R/R NHL和cHL的受试者中的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。
次要目的在于表征单独的和与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗的组合的化合物A的药代动力学(PK)，并评价单独的和与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗的组合的化合物A在R/R NHL和cHL中的初步功效。
探索性目标在于将PK与安全性、临床活性和药效学(PD)生物标志物相关联，并且探索化合物A活性的PD生物标志物，且评价化合物A对外周血中正常T、B和NK细胞的作用。
研究终点如表1中所示。
表1:研究终点。
Figure BDA0003776015160000961
Figure BDA0003776015160000971
NCI CTCAE:国家癌症研究所不良反应常规术语标准(National CancerInstitute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
ECOG:东方肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group).
ECG:心电图
II.研究设计
这是一项1期、多群组、多中心研究，以证明化合物A单独给予或与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗组合给予在患有R/R NHL或cHL的受试者中的安全性、耐受性和初步功效信号。
在具有3个平行群组的剂量发现(DF)期(DF-A群组：单一疗法，DF-B群组：与利妥昔单抗组合，DF-C群组：与奥比妥珠单抗组合)之后是具有5个群组的剂量确认(DC)期(DC-A:MCL，化合物A单一疗法；DC-B:PTCL，化合物A单一疗法；DC-C:cHL，化合物A单一疗法；DC-D:侵袭性B细胞淋巴瘤，与利妥昔单抗的组合；DC-E:侵袭性B细胞淋巴瘤，与奥比妥珠单抗的组合；DC-F:FL和MZL，与奥比妥珠单抗的组合)。
A.剂量发现期(DF)
DF由剂量发现期组成，其中使用目标毒性水平(TTL)为0.2的mTPI-2设计给予研究治疗，进行28天周期的21天。评估剂量限制性毒性(DLT)以确定每个群组中第一治疗周期期间的MTD：
将DLT定义如下：
●血液学DLT
○任何发热性中性粒细胞减少症发作；
○持续≥7天的4级中性粒细胞减少症；
○持续≥7天的4级血小板减少症；
○具有临床上显著出血和/或需要血小板输注的3级血小板减少症；
○4级贫血，不由潜在疾病解释
●非血液学DLT
○任何非血液学毒性≥3级，除外：
■与利妥昔单抗或奥比妥珠单抗相关的3-4级输注相关反应，其在最大医疗干预开始后72小时内消退至≤2级
■使用Cairo-Bishop分级系统评估的3-4级肿瘤溶解综合征，其在最大医疗干预开始后72小时内消退至≤2级
■与疾病进展相关的任何3-4级事件，包括潮红效应
○归因于不良反应的、超过2周的任何治疗中断
在化合物A的首次剂量后，治疗和观察相同剂量水平群组内的所有受试者至少28天(CL)。在声明DL耐受的情况下，开启DL+1。在DL1被宣布为非耐受的情况下，将受试者加入至DL-1(并最终参加DL-2)。所研究的剂量水平如表2中所示。在CL之外，根据每次访视时的安全性评估，允许剂量减少(参见下文)。剂量减少示于表3中。
在单一疗法组(群组DF-A)中，患有R/R NHL或cHL的受试者在每个28天周期的D1-21以群组剂量水平指定的剂量口服接受化合物A。
在联合治疗组(群组DF-B)中，患有R/R B细胞NHL的受试者在每个28天周期的D1-21以群组剂量水平指定的剂量口服接受化合物A，并且在C1D1以375mg/m2 IV的剂量施用利妥昔单抗，然后在C1的第8、15和22天、然后每28天周期在C2至5的第1天以1400mg的剂量SC输注，或者根据相同的时间表以375mg/m2的剂量IV输注。
在联合治疗组(群组DF-C)中，患有R/R FL(1-3a级)、MZL或侵袭性NHL的受试者在每个28天周期的第1-21天以群组剂量水平指定的剂量口服接受化合物A，并且在C1(D1,8,15)中每周和每个28天周期的D1(从C2到6)以1000mg作为IV输注奥比妥珠单抗。
单一疗法(群组DF-A)和联合(群组DF-B和DF-C)的剂量递增可以与28天中推荐的21天剂量的评价并行进行。研究治疗持续直至疾病进展、不可接受的毒性、受试者或临床医师决定撤回同意书，其中施用化合物A多达12个周期的FL和MZL患者除外。
治疗约66位受试者(每组22位受试者)，并在DF期评价MTD；然而，DF期的受试者总数取决于建立MTD所需的剂量水平的数量。
B.剂量确认(DC)期
一旦确定了组DF-A、DF-B或DF-C的MTD，则启动研究的DC期。
在每个群组中以MTD总计招募20位受试者：
●DC-A:R/R MCL，化合物A单一疗法；
●DC-B:R/R PTCL，化合物A单一疗法；
●DC-C:R/R cHL，化合物A单一疗法；
●DC-D:R/R侵袭性B细胞淋巴瘤，与利妥昔单抗的组合；
●DC-E:R/R侵袭性B细胞淋巴瘤，与奥比妥珠单抗的组合；
●DC-F:R/R FL和MZL，与奥比妥珠单抗的组合。
在DC期，招募多达120名受试者(每个DC群组20名受试者)以进一步评价安全性和初步功效的评价。
将RP2D确定为MTD测定的剂量水平或MTD剂量水平测定的较低剂量水平。该决定基于安全性+/-PK数据。
表2:剂量发现期：群组和剂量水平分配
Figure BDA0003776015160000991
表3:剂量水平降低
Figure BDA0003776015160000992
III.研究人群/估计的患者数量
估计在研究中招募了多达166位受试者，包括在剂量发现期的大约66位受试者(每个群组22名受试者)，和在剂量确认期的多达120位受试者(每个剂量确认群组20位受试者)。
IV.关键纳入标准
参加本研究的受试者必须满足以下标准：
1.受试者在签署知情同意书(ICF)时≥18岁。
2.在进行任何研究相关评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF。
3.受试者愿意并且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。
4.根据2016年WHO分类，受试者已组织学证实(根据当地评估)诊断为淋巴瘤，包括：
a.侵袭性B细胞淋巴瘤，包括未另外指定(NOS)的DLBCL、具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级B细胞淋巴瘤、3B级滤泡型淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。在DC期，根据临床医师的决定，将受试者登记在DC-D或DC-E中。
b.FL级1-3a。在DC阶段，受试者登记在DC-F。
c.MZL，包括粘膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(ENMZL)(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤(NMZL)和脾边缘区淋巴瘤(SMZL)。在DC期，受试者登记在DC-F。
d.(非胚细胞样)。在DC期，受试者登记在DC-A。
e.外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，包括PTCL NOS、AITL和其他具有T滤泡辅助细胞(TFH)表型的PTCL、ALK-间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在DC期，受试者登记在DC-B。
f.cHL。在DC期，受试者登记在DC-C。
5.根据以下定义的复发性或难治性疾病：
a.侵袭性B-细胞淋巴瘤:在包括R-CHOP样方案的至少两个先前治疗线后或在一个先前标准治疗线后并且不适合自体干细胞移植(ASCT)。可以招募先前用CAR-T疗法治疗的受试者。
b.FL和MZL:经历至少2个先前的全身疗法线(包括至少一种含有抗CD20的方案和一种含有烷基化物的方案)并且需要治疗。对于SMZL，脾切除术被视为一条治疗线。对于ENMZL，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)根除不被视为先前治疗线。
c.MCL:经历包括至少一种免疫化学疗法和一种BTK抑制剂的至少两种在先治疗线。
d.PTCL:经历至少两种先前的全身治疗线。
e.cHL:经历至少两种先前的全身治疗线，包括本妥昔单抗(brentuximabvedotin)和抗PDL。
6.受试者必须具有可测量的疾病，所述可测量的疾病定义如下：对于FDG-avid亚型而言具有至少一个FDG-avid损害，和通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的一个二维可测量(最长直径>1.5cm)疾病，如Lugano分类所定义(Cheson等人,J.Clin.Oncol..2014,32(27):3059-3068)。
7.受试者具有0、1或2的东方肿瘤协作组(ECOG)体能状态(performance status)。
8.受试者必须具有以下实验室值：
a.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x 109/L或≥1.0x 109/L，如果记录有骨髓受累(>50％或肿瘤细胞)，没有生长因子支持达7天(如果是培非格司亭(Pegfilgrastim)，则为14天)；
b.血红蛋白(Hb)≥8g/dL；
c.血小板(Plt)≥75x 109/L或≥50x 109/L，如果记录有骨髓受累(>50％或肿瘤细胞)，无输血达7天；
d.天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT)和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(ALT/SGPT)≤2.5x正常上限(ULN)；
e.血清总胆红素≤2.0mg/dL(34μmol/L)，Gilbert综合征的情况除外，则≤5.0mg/dl(86μmol/L)；
f.使用Cockcroft-Gault方程、MDRD或CKD-EPI公式估计血清肌酐清除率≥50mL/min，或根据24小时尿液收集方法直接确定。
9.具有生育潜能的女性(FCBP)：
a.或者承诺真正戒除异性接触(必须每月回顾并记录来源)，或者同意使用并能够遵守至少2种有效的避孕方法(口服、注射或植入的激素避孕药；输卵管结扎；子宫内装置；具有杀精子剂的屏障避孕药；或输精管切除伴侣)，其中之一必须是屏障，从签署ICF开始，在开始化合物A之前至少28天，贯穿整个研究，并且在最后剂量的化合物A后长达28天和在最后剂量的利妥昔单抗后长达一年；和
b.在开始化合物A之前具有2次阴性妊娠试验，这由研究者验证：
i.在筛选时(在c1d1之前10至14天之间)阴性血清妊娠试验(灵敏度为至少25mIU/mL)；
ii.在研究治疗的CL DL之前24小时内的阴性血清或尿液妊娠测试(研究者的判断)(注意，如果筛查血清妊娠测试在之前24小时内进行，则其可以用作DL研究治疗之前的测试)。
c.在最后剂量的化合物A后避免怀孕28天。
d.同意在研究过程中和研究治疗结束后进行妊娠测试。即使受试者实践真正的禁欲避免异性接触，这也适用(当这符合受试者的优选和通常的生活方式时，真正的禁欲是可接受的。与此相反，定期禁欲(例如日程表、排卵、症状热、排卵后方法)和戒断(withdrawal)不是可接受的避孕方法)。
e.同意在停止给药化合物A 30天后避免捐赠卵子。
f.同意在使用化合物A和停止给药化合物A 28天后停止母乳喂养或提供母乳。
10.男性必须：
a.实行真正的禁欲(当符合受试者的优选和通常生活方式时，真正的禁欲是可接受的。相反，定期禁欲(例如日程表、排卵、症状热、排卵后方法)和戒断是不可接受的避孕方法)(必须每月审查)，或在与怀孕女性或FCBP的性接触期间同意使用避孕套(推荐使用乳胶避孕套)，并且避免怀孕，从签署ICF之日起，参与研究期间，在剂量中断期间，以及在化合物A停用后至少90天，即使他已经经历成功的输精管切除术。
b.同意在使用化合物A时和停用后90天内避免捐献精液或精子。
V.关键排除标准
如下任一项的存在将使受试者排除在招募之外：
1.受试者患有阻止受试者参与本研究的任何显著的医学病症、实验室异常或精神疾病。
2.受试者具有任何病症，包括实验室异常的存在，如果他/她要参与本研究，这将使受试者处于不可接受的风险。
3.受试者具有混淆解释来自本研究的数据的能力的任何状况。
4.受试者的预期寿命≤2个月。
5.患有侵袭性淋巴瘤复发的受试者，需要立即细胞减少疗法以避免潜在的危及生命的后果(例如由于肿瘤位置)。
6.先前具有利妥昔单抗(对于化合物A+利妥昔单抗群组)或奥比妥珠单抗(对于化合物A+奥比妥珠单抗群组)的3-4级输注相关反应的受试者。
7.受试者在开始化合物A之前≤5个半衰期或4周(以较短者为准)接受了先前的全身性抗癌治疗，包括CAR-T或任何T细胞靶向治疗(批准的或研究性的)。
8.受试者在开始化合物A之前≤4周已接受过使用cereblon调节药物(例如来那度胺)的先前疗法。
9.受试者是怀孕或哺乳期的女性，或打算在参与本研究期间怀孕。
10.受试者已记录或怀疑疾病CNS受累。
11.持续性腹泻或吸收不良≥2级NCI-CTCAE v5.0，尽管存在医学处置。
12.周围神经病变≥NCI CTCAE 2级。
13.受试者接受慢性全身免疫抑制疗法或皮质类固醇(例如在最后14天内不超过10mg/天的泼尼松或等效物)。允许稳定使用吸入或局部皮质类固醇。
14.受试者存在心脏功能受损或有临床意义的心脏疾病，包括以下任何一种：
a.通过多门控采集扫描(MUGA)或超声心动图(ECHO)确定的左心室射血分数(LVEF)<45％；
b.完全性左束支或双分支阻滞；
c.先天性长QT综合征；
d.持续性或临床上有意义的室性心律失常；
e.筛查心电图时QTcF≥470msec(ECG；一式三份记录的平均值)；
f.开始前≤3个月的不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
15.受试者在开始化合物A之前具有≤3个月的先前自体SCT，并且任何治疗相关毒性未解决(等级>1)。
16.受试者在开始化合物A之前≤6个月接受过标准或降低强度调节的同种异体SCT，并且任何与治疗相关的毒性未解决(等级>1)或具有临床上显着的移植物抗宿主病(GVHD)。允许使用局部类固醇用于正在进行的皮肤或眼部GVHD。
17.受试者在开始化合物A之前≤2周进行了大手术。受试者必须已经从最近手术的任何临床显著效果中恢复。
18.在开始研究药物前一个月内的先前放射治疗。
19.已知人类免疫缺陷病毒(HIV)血清反应阳性或活动性病毒感染。
20.受试者已知慢性活动性乙型肝炎(HBs Ag阳性和/或抗HBc阳性，病毒DNA阳性)或丙型肝炎(阳性血清学，需要治疗和/或有肝损伤证据)病毒(HBV/HCV)感染。
21.受试者具有需要积极、持续的全身治疗的并发第二癌症的病史。
22.伴随施用强CYP3A4/5调节剂(参见相应部分)。
23.具有可能显著改变化合物A吸收的胃肠疾病的受试者。
24.受试者不能或不愿意经历血栓栓塞预防所需的方案。
VI.研究期限
本研究对于DF期和DC期受试者，由筛选期和治疗期组成。
本研究的筛选期在IP开始前不超过28天窗口(C1 D1)。
对于所有群组，治疗期由28天周期组成。在本研究的每个剂量水平和每个群组中的治疗持续直至进展、不可接受的毒性、受试者同意或根据临床医师决定退出，接受多达12个周期的FL或MZL患者除外。存在治疗结束(EOT)访问以收集安全性和功效评估。
所有受试者都有长期随访。每6个月评估受试者，持续5年，然后每年评估一次。在本研究中登记的最后一位受试者之后，针对第二原发性恶性肿瘤(SPM)追踪受试者至少5年。
VII.关键功效评估概述
●身体检查，包括ECOG体能状态
●全部血细胞计数
●CT-扫描和/或PET-CT扫描
●骨髓评估：活检、抽吸
●有关另外的详细信息，请参照表中的事件
VIII.关键安全评估概述
●完整的身体检查，包括生命体征和静脉血栓栓塞(VTE)监测。
●临床实验室评估(血液学、血清化学、尿液分析)。
●妊娠测试/咨询。
●心电图(ECG)。
●伴随药物和方法。
●不良反应(AE)。
●第二原发性恶性肿瘤(SPM)。
●有关更多细节，请参考事件表。
IX.研究治疗
A.化合物A
将化合物A配制成胶囊并适当标记为本研究的研究产品。
推荐VTE预防并根据临床医生的决定给予。
在整个研究中允许给药中断和减少。使用NCI CTCAE(v 5.0)作为严重程度分级的指导，在每次访视时评估受试者的不良反应。
化合物A剂量中断和减少的说明在表3和表4中提供。
为了在剂量中断后开始新的化合物A周期，在有或没有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(在CL期间不允许)的情况下，绝对嗜中性粒细胞计数必须≥1,000/μL，血小板计数必须≥50,000/μL，并且非血液学AE必须是0级或1级或如表4所概括的改善。
如果从毒性恢复被延长并且化合物A剂量停止超过14天，则当在新周期中重新给药时，化合物A的剂量应减少一个剂量水平。
对于化合物A不允许剂量再递增。
表4:剂量中断和减少的指南
Figure BDA0003776015160001051
Figure BDA0003776015160001061
B:利妥昔单抗
利妥昔单抗以IV和SC输注配制，并适当标记为本研究的研究产品。
根据当地授权和临床医师的偏好的不同，方案允许使用：利妥昔单抗IV，包括通用药和利妥昔单抗SC。
给药方案和剂量调整遵循处方信息和当地指南的最新版本。输注前的预防根据临床医师和处方信息的最新版本给出。
C:奥比妥珠单抗
奥比妥珠单抗在配制的IV输注中，并适当地标记为本研究的研究产品。
给药方案和剂量调整遵循处方信息的最新版本。输注前的预防根据临床医师和处方信息的最新版本给出。
X.统计学方法
该1期研究由剂量发现和剂量确认阶段组成。
主要终点在相应部分中定义。
在剂量发现阶段，使用改进的毒性概率区间-2(Modified Toxicity ProbabilityInterval-2/MTPI-2)设计(Ji,2010；Ji,2013；Guo,2017)来确定MTD/RP2D。在剂量发现阶段的每个群组中招募大约多达22位受试者。受试者的数量取决于所测试的剂量水平的数量(基于DLT的发生)，并且可以超过这些近似值。
MTD的目标毒性率为0.2。受试者登记在大小≥4的群组中，每个剂量水平的最大样本量为10。化合物A的初始剂量水平为1.0mg。随后的剂量水平由SRC基于来自本研究的安全性数据确定。
剂量递增/递减根据改进的毒性概率区间(Ji,2010；Ji,2013；Guo,2017)的可靠扩展进行，其具有先前的β(0.5，0.5)，并根据表5中显示的规则决定。
表5:剂量递增/递减的规则
Figure BDA0003776015160001071
DLT＝剂量限制毒性
在决策规则中，“消除”是指从试验中消除当前和更高的剂量，以防止以这些剂量治疗任何未来的受试者，因为它们是过度毒性的。当剂量被消除时，剂量自动降低到下一个较低水平。如果没有触发任何行为(即递增、递减或消除)，则以当前剂量治疗下一个群组。
选择MTD作为测试剂量，此时毒性率估计值最接近目标毒性率0.2。如果存在平局(ties)，则当估计值低于目标毒性率时，选择较高剂量水平；并且当估计值大于目标毒性率时，选择较低剂量水平。
对于剂量确认阶段，在每个群组中招募多达约20位受试者以评价安全性、PK/PD和初步功效。
实施例2:抗增殖活性的评估
泊马度胺(用0.001-1.0μM处理细胞)与硼替佐米(62.5和125.0pM)的组合或化合物A-S(用0.1-10.0nM处理细胞)与硼替佐米(62.5和125.0pM)的组合的抗增殖活性，通过在每种条件下处理3天后在MM1.S细胞中的3H-胸苷掺入来测量。对于每种组合，使用Chou-Talalay方法计算联合指数(CI)，CI值低于1表明组合的协同活性。
如图1中所示，泊马度胺与硼替佐米组合显示出协同的抗增殖活性。化合物A-S与硼替佐米组合显示出协同的抗增殖活性(图1)。
实施例3:细胞凋亡的评估
用指定浓度的媒介物(DMSO)、泊马度胺(POM)或化合物A-S处理3天、然后用DMSO、硼替佐米(BORT)或卡非佐米(CFZ)脉冲处理1小时，通过流式细胞术、使用膜联蛋白(Annexin)-V(ANNV+，X-轴)和TOPRO3+(y-轴)染色，测量KMS-12BM细胞中的细胞凋亡。
如图2中所示，泊马度胺与蛋白酶体抑制剂硼替佐米或卡非佐米组合诱导细胞杀伤。化合物A-S与蛋白酶体抑制剂硼替佐米或卡非佐米组合诱导细胞杀伤(图2)。
提供上述实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用所要求保护的实施方案的完整描述，而不是为了限制本文提供的范围。对于本领域技术人员显而易见的变型旨在落入所附权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，如同每个这样的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文。

Claims (76)

1.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：约0.01mg-约5mg/天的量的化合物，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000011
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
2.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗-CD20抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000012
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
3.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000021
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
4.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000022
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
5.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗-CD38抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000023
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
6.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗-SLAMF7抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000031
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
7.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)出核转运抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000032
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
8.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)BCL-2抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000041
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
9.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)免疫检查点抑制剂，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000042
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述癌症为非-霍奇金淋巴瘤(NHL)。
11.权利要求10的方法，其中NHL为弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
12.权利要求11的方法，其中NHL为DLBCL。
13.权利要求11的方法，其中NHL为FL。
14.权利要求11的方法，其中NHL为MZL。
15.权利要求11的方法，其中NHL为MCL。
16.权利要求11的方法，其中NHL为PTCL。
17.权利要求11的方法，其中NHL为PCNSL。
18.权利要求10的方法，其中NHL为复发性或难治性NHL。
19.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性DLBCL。
20.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性FL。
21.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性MZL。
22.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性MCL。
23.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性PTCL。
24.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性PCNSL。
25.权利要求18-24任一项的方法，其中受试者存在至少一次先前的疗法失败。
26.权利要求1-17任一项的方法，其中NHL为新近诊断的。
27.权利要求1-9任一项的方法，其中所述癌症为霍奇金淋巴瘤(HL)。
28.权利要求27的方法，其中HL为典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。
29.权利要求27-28任一项的方法，其中HL为复发性或难治性HL。
30.权利要求29的方法，其中HL为复发性或难治性cHL。
31.权利要求29-30任一项的方法，其中受试者存在至少一次先前的疗法失败。
32.权利要求27-28任一项的方法，其中HL为新近诊断的。
33.权利要求1-32任一项的方法，其中通过口服施用所述化合物。
34.权利要求1-33任一项的方法，其中所述化合物的施用量为约0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg或1.9mg/天。
35.权利要求1-34任一项的方法，其中每日1次施用所述化合物，持续21天，随后是7天休息。
36.权利要求2和10-35任一项的方法，其中抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗。
37.权利要求36的方法，其中通过静脉内输注施用奥比妥珠单抗。
38.权利要求36-37任一项的方法，其中以约1000mg/天的量施用奥比妥珠单抗。
39.权利要求36-38任一项的方法，其中每7天施用1次或每4周施用1次奥比妥珠单抗。
40.权利要求2和10-35任一项的方法，其中抗-CD20抗体为利妥昔单抗。
41.权利要求40的方法，其中通过静脉内施用利妥昔单抗。
42.权利要求40-41任一项的方法，其中以约375mg/m2/天的量施用利妥昔单抗。
43.权利要求40-42任一项的方法，其中通过静脉内输注施用利妥昔单抗。
44.权利要求40-43任一项的方法，其中以约1400mg/天的量施用利妥昔单抗。
45.权利要求40-44任一项的方法，其中每7天1次或每4周1次施用利妥昔单抗。
46.权利要求3和10-35任一项的方法，其中HDAC抑制剂为西他林司他(ACY-241)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
47.权利要求4和10-35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为马里佐米(盐孢菌胺A)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
48.权利要求4和10-35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
49.权利要求4和10-35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
50.权利要求4和10-35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
51.权利要求5和10-35任一项的方法，其中抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗。
52.权利要求5和10-35任一项的方法，其中抗-CD38抗体为达雷木单抗。
53.权利要求6和10-35任一项的方法，其中抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗。
54.权利要求任7和10-35任一项的方法，其中核输出抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
55.权利要求8和10-35任一项的方法，其中BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
56.权利要求9-35任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。
57.权利要求9-35任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂为纳武单抗。
58.权利要求9-35任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂为伊匹木单抗。
59.权利要求1-58任一项的方法，其中该方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
60.权利要求1-59任一项的方法，其中所述化合物为化合物A-S
Figure FDA0003776015150000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
61.权利要求60的方法，其中所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。
62.用于治疗或的处置癌症的方法中的化合物，其中所述方法包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：约0.01mg-约5mg/天的量的化合物，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000072
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
63.用于治疗或的处置癌症的方法中的化合物，其中所述方法包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)第二活性剂的组合，其中所述化合物为化合物A
Figure FDA0003776015150000081
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，且
其中第二活性剂为抗-CD20抗体、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗-CD38抗体、抗-SLAMF7抗体、出核转运抑制剂、BCL-2抑制剂或免疫检查点抑制剂。
64.用于权利要求62或63的用途的化合物，其中所述癌症为非-霍奇金淋巴瘤(NHL)。
65.用于权利要求64的用途的化合物，其中NHL为弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
66.用于权利要求64的用途的化合物，其中NHL为复发性或难治性NHL，任选地，其中NHL为复发性或难治性DLBCL、复发性或难治性FL、复发性或难治性MZL、复发性或难治性MCL、复发性或难治性PTCL或复发性或难治性PCNSL。
67.用于权利要求66的用途的化合物，其中受试者存在至少一次先前的疗法失败。
68.用于权利要求62或63的用途的化合物，其中所述癌症为霍奇金淋巴瘤(HL)，其中任选地，HL为典型霍奇金淋巴瘤(cHL)，和/或其中HL为复发性或难治性HL，其中任选地，HL为复发性或难治性cHL，和/或其中受试者存在至少一次先前的疗法失败。
69.用于权利要求62-65或68任一项的用途的化合物，其中NHL或HL为新近诊断的。
70.用于权利要求62-69任一项的用途的化合物，其中以约0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg或1.9mg/天的量施用所述化合物，和/或其中将所述化合物每日1次施用，持续21天，随后7天休息。
71.用于权利要求63-70任一项的用途的化合物，其中抗-CD20抗体为奥比妥珠单抗或利妥昔单抗。
72.用于权利要求71的用途的化合物，其中
a)通过静脉内输注施用奥比妥珠单抗，和/或其中以约1000mg/天的量施用奥比妥珠单抗，和/或其中每7天1次施用或每4周1次施用奥比妥珠单抗，或
b)通过静脉内施用利妥昔单抗，和/或其中以约375mg/m2/天的量施用利妥昔单抗，和/或其中通过皮下输注施用利妥昔单抗，和/或其中以约1400mg/天的量施用利妥昔单抗，和/或其中每7天1次施用或每4周1次施用利妥昔单抗。
73.用于权利要求63-70任一项的用途的化合物，其中HDAC抑制剂为西他林司他(ACY-241)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，或
其中蛋白酶体抑制剂为马里佐米(盐孢菌胺A)或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，或
其中蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，或
其中蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，或
其中蛋白酶体抑制剂为伊沙佐米或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，或
其中抗-CD38抗体为伊沙妥昔单抗，或
其中抗-CD38抗体为达雷木单抗，或
其中抗-SLAMF7抗体为依洛珠单抗，或
其中出核转运抑制剂为塞利尼索或其几何异构体或几何异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，或
其中BCL-2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
74.用于权利要求63-70任一项的用途的化合物，其中免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗、纳武单抗或伊匹木单抗。
75.用于权利要求62-74任一项的用途的化合物，其中所述方法还包括施用地塞米松或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
76.用于权利要求62-75任一项的用途的化合物，其中所述化合物为化合物A-S
Figure FDA0003776015150000101
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中任选地所述化合物为化合物A-S的盐酸盐。
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