JP2023505150A - がんの処置のための治療法 - Google Patents

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Abstract

本明細書で提供されるのは、がんを処置および／または制御する方法であって、患者に、化合物Ａまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することを含む方法である。加えて、本明細書で提供されるのは、がんを処置および／または制御する方法であって、患者に化合物Ａまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートまたは結晶多形を、抗ＣＤ２０抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、核外輸送阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される第２の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法である。さらに本明細書で提供されるのは、がんを処置および／または制御するための併用療法であって、第３の薬剤としてデキサメタゾンをさらに含む併用療法である。

Description

本出願は、２０１９年１２月２日出願の米国仮出願第６２／９４２，３７８号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供されるのは、がんを処置および／または制御するための治療法であって、患者に３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（「化合物Ａ」）またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートまたは結晶多形を投与することを含む治療法である。さらに提供されるのは、がんを処置および／または制御するための併用療法であって、患者に３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（「化合物Ａ」）またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートまたは結晶多形を、抗ＣＤ２０抗体、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、核外輸送阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される第２の薬剤と組み合わせて投与することを含む併用療法である。さらに本明細書で提供されるのは、がんを処置および／または制御するための併用療法であって、第３の薬剤としてデキサメタゾンをさらに含む併用療法である。
がんは、主に、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織への浸潤、または所属リンパ節および遠隔部位へのリンパ液もしくは血液を介した悪性細胞の広がり（転移）によって特徴付けられる。臨床データおよび分子生物学的試験により、がんは新生物発生前の軽微な変化から始まる多段階プロセスであり、特定の条件下で新生組織形成へと進行し得ることが示されている。新生物の病変は、クローン的に進化し、特に新生物細胞が宿主の免疫監視機構を逃れる条件下で、浸潤、増殖、転移および不均一性の能力を徐々に発達させ得る(Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1～17.12(第３版, Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。
膨大な種類のがんが医学文献に詳細に記載されている。例として、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳および腸のがんが挙げられる。一般人口が高齢化するにつれて、新たながんが発症し、感受性集団（例えば、エイズに感染した人々または太陽光に過剰に曝露した人々）が増えるので、がんの発生率は上昇し続けている。従って、がんの患者を処置するために使用することができる新規の方法および組成物が、非常に強く求められている。
多くのタイプのがんは、血管新生として既知のプロセスである新規血管形成と関連付けられる。腫瘍誘発性血管新生に関与するいくつかのメカニズムが解明されている。これらメカニズムのうち最も直接的なものは、血管新生特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例には、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａ，ｂ－ＦＧＦ）、アンジオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびＴＮＦ－αが含まれる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生と、その後の一部のサイトカイン（例えばｂ－ＦＧＦ）が貯蔵されている細胞外基質の分解により、血管新生ペプチドを放出し得る。血管新生は、また、炎症細胞（特に、マクロファージ）の動員と、その後の動員による血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ｂ－ＦＧＦ）の放出を介して間接的にも誘導され得る。
造血器腫瘍は、骨髄などの造血組織または免疫系の細胞において開始する。造血器腫瘍の例は、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫である。造血器腫瘍は、血液がんとも呼ばれる。
リンパ腫とは、リンパ系に由来するがんのことを指す。リンパ腫は、リンパ球－Ｂリンパ球およびＴリンパ球（すなわち、Ｂ細胞とＴ細胞）の悪性新生物によって特徴付けられる。リンパ腫は、一般に、胃または腸を含むがこれらに限定されない臓器中のリンパ節、すなわちリンパ組織の集合体において始まる。一部の例では、リンパ腫は、骨髄および血液に発生し得る。リンパ腫は、体の１つの部位から他の部分に広がり得る。
さまざまな形態のリンパ腫の処置が、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，４６８，３６３号に記載されている。そのようなリンパ腫には、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞中心リンパ腫、形質転換リンパ腫、中間分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫およびマントル層リンパ腫および低悪性度の濾胞性リンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、米国における男性と女性の両方にて５番目に多いがんであり、２００７年における新たな症例は６３，１９０、死亡は１８，６６０と見積もられている(Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43～66)。ＮＨＬを発症する確率は、年齢とともに増加し、高齢におけるＮＨＬの発生率は過去１０年間で確実に増加しているため、米国人口の高齢化に対する懸念を引き起こしている(Id. Clarke C A et al., Cancer2002; 94(7):2015～2023)。ＮＨＬは、白血球において始まるがんである。ＮＨＬは、ホジキンリンパ腫ではないと定義される。ＮＨＬは、Ｂ細胞、ＮＫ細胞またはＴ細胞のリンパ腫であり得る。ＮＨＬには６０を超えるサブタイプがあり、最も多いのはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫であり、リンパ形質細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性滲出性リンパ腫が最も多いＢ細胞リンパ腫である。
最も一般的なＴ細胞リンパ腫には、未分化大細胞リンパ腫（全身型および皮膚型）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病および節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫のおよそ３分の１を占める。一部のＤＬＢＣＬ患者は伝統的な化学療法で治癒するものの、残りの患者は該疾患で死亡する。抗がん薬は、おそらくは成熟ＴおよびＢ細胞における直接的なアポトーシスの誘導により、リンパ球の急速かつ持続的な枯渇をもたらす (K. Stahnke. et al., Blood 2001, 98:3066～3073を参照のこと)。絶対リンパ球数（ＡＬＣ）が、濾胞性非ホジキンリンパ腫における予後因子であることが示されており、最近の結果からは、診断の際のＡＬＣは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫における重要な予後因子であることが示唆されている(D. Kim et al., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S(6月20日補足), 2007:8082)。
白血病とは、造血組織の悪性新生物のことを指す。さまざまな形態の白血病が、例えば２００２年５月１７日出願の米国特許第７，３９３，８６２号および米国仮特許出願第６０／３８０，８４２号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。動物ではウイルスが複数の形態の白血病を引き起こすと報告されているが、ヒトにおける白血病の原因は大部分が不明である。The Merck Manual, 944～952(第17版, 1999)。悪性腫瘍への形質転換は、典型的には単一の細胞内で２つ以上の工程を介して起こり、それに続いて増殖およびクローン増殖が起こる。一部の白血病では、特定の染色体転座が、一貫した白血病細胞形態および特有の臨床的特徴により同定されている（例えば、慢性骨髄性白血病では９および２２の転座ならびに急性前骨髄球性白血病では１５および１７の転座）。急性白血病は大部分が未分化の細胞集団であり、慢性白血病はより成熟した細胞形態である。
急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）および非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）のタイプに分けられる。The Merck Manual, 946～949(第17版, 1999)。急性白血病は、仏－米－英（ＦＡＢ）分類に従って、またはそのタイプおよび分化度に従って、その形態的外観および細胞化学的外観によりさらに細分化することができる。特定のＢおよびＴ細胞ならびに骨髄性抗原のモノクローナル抗体を使用することが、分類にとって最も有益である。ＡＬＬは、主として検査所見および骨髄検査により確定される小児疾患である。ＡＮＬＬは、急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）としても知られ、全ての年齢層で生じ、成人の間でより多く見られる急性白血病であり；それは原因因子としての放射線照射に通常は関連づけられる形態である。
慢性白血病は、リンパ球性（ＣＬＬ）または骨髄球性（ＣＭＬ）であるとして記載されている。The Merck Manual、949～952(第17版, 1999)。ＣＬＬは、血液、骨髄およびリンパ臓器中に成熟したリンパ球が出現することによって特徴付けられる。ＣＬＬの顕著な特徴は、持続的絶対的リンパ球増加（＞５，０００／μＬ）および骨髄におけるリンパ球の増加である。ほとんどのＣＬＬ患者ではまた、Ｂ細胞の特徴を伴ったリンパ球のクローン増殖も見られる。ＣＬＬは中高年の疾患である。ＣＭＬの特徴は、血液、骨髄、肝臓、脾臓および他の臓器において、全分化段階の顆粒細胞が優位である点である。診断で症状を示す患者における総白血球（ＷＢＣ）数は、通常約２００，０００／μＬであるが、１，０００，０００／μＬに達することもある。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体が存在するために比較的診断しやすい。
急性および慢性のカテゴリー化に加え、新生物は、そのような障害を前駆細胞または末梢に引き起こす細胞に基づいても分類される。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００８／００５１３７９号を参照のこと。前駆細胞性新生物にはＡＬＬおよびリンパ芽球性リンパ腫が含まれ、ＴまたはＢ細胞のいずれかに分化する前のリンパ球において生じる。末梢性新生物は、ＴまたはＢ細胞のいずれかに分化したリンパ球において生じるものである。そのような末梢性新生物には、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。ＣＬＬの症例の９５パーセント以上において、クローン増殖はＢ細胞系統のものである。Cancer: Principles & Practice of Oncology(第３版)(1989)(1843～1847頁)を参照のこと。ＣＬＬの症例の５パーセント未満において、腫瘍細胞はＴ細胞表現型を有する。しかし、これらの分類にかかわらず、正常造血の病理学的機能障害が、すべての白血病の顕著な特徴である。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常の状態では、形質細胞は抗体を産生し、免疫機能において主要な役割を果たしている。しかし、これら細胞がコントロールされずに増殖することにより、骨の痛みおよび骨折、貧血、感染症ならびに他の合併症がもたらされる。多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままであるが、多発性骨髄腫は２番目に多い血液悪性腫瘍である。多発性骨髄腫は、血液、尿および臓器中の高レベルのタンパク質、例えば、Ｍタンパク質および他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミンならびにベータ－２－ミクログロブリンが原因である。Ｍタンパク質とは、モノクローナルタンパク質の省略形であり、パラプロテインとしても知られる、骨髄腫の形質細胞が産生する特に異常なタンパク質であり、殆どすべての多発性骨髄腫患者の血液または尿中に存在し得る。
骨の痛みを含む骨格症状は、多発性骨髄腫の臨床的に最も重篤な症状のうちの１つである。悪性形質細胞は、カルシウムを骨から浸出させて溶解性病変を生じさせる破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦを含む）を放出するが；高カルシウム血症は別の症状である。サイトカインとも称される破骨細胞刺激因子は、骨髄腫細胞のアポトーシス、すなわち死を防ぐことができる。患者の５０パーセントが、診断において放射線学的に検出可能な骨髄腫関連骨格病変を有する。多発性骨髄腫に多い他の臨床的症状には、多発性ニューロパチー、貧血、過粘稠症、感染症および腎不全が含まれる。
一般人口が高齢化するにつれて、新たながんが発症し、感受性集団（例えば、エイズに感染した人々、高齢者または太陽光に過剰に曝露した人々）が増えるので、がんの発生率は上がり続ける。従って、リンパ腫、ＮＨＬ、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、白血病および固形腫瘍を含むがこれらに限定されないがんの患者を処置するために使用することができる新規の方法、処置および組成物が、非常に強く求められている。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、正常なリンパ系細胞に由来する広範な新生物の代表的なものである。臨床的、病理学的、表現型的および分子的な特徴に基づいてサブタイプを定義するために、ＷＨＯのリンパ腫分類が利用される（Swerdlow, 2016）。北アメリカおよびヨーロッパでは、８５～９０％のＮＨＬがＢ細胞に由来する一方で、１０～１５％はＴ細胞に由来する（Laurent, 2018）。ＮＫリンパ腫は、非常にまれである。
ＮＨＬは、最も高頻度で見られる血液悪性腫瘍であり、２０１９年には、合衆国で７４，２００の新たなＮＨＬの症例が診断され、１９，９７０人の人々が本疾患により死亡することになると推定されている（Siegel 2019）。
古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）はＢ細胞新生物であり、殆どの場合は、頸部および縦隔領域に生じる。それは、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）の全症例の９５％を占める。疫学は、３０年でのピークおよび６０年後の第２のピークを示す、二峰性の年齢曲線によって特徴付けられる。２０１９年には、合衆国で８，１１０の新たなＨＬの症例が診断され、１０００人の人々が本疾患により死亡することになると推定されている（Siegel 2019）。
ほとんどの患者は診断において、全身症状の有無にかかわらず、独特の、より高頻度な多発性の表層性または重度のリンパ節腫大を呈する。しかし、リンパ腫は、いずれの臓器においても生じ得るため、多くの他の症候があり得る。最初の精密検査には、典型的には、現行のＷＨＯの分類に従った正確な診断、疾患進行の解析および併存疾患の評価が含まれる。予後および最初の制御は、サブタイプに特異的である（Armitage, 2017）。
従来療法に関連付けられる毒性および／または副作用を低減するまたは回避しながら、がん、特に外科手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法などの標準的処置に対して抵抗性のがんを処置し、予防し、かつ制御する安全で効果的な方法が強く必要とされている。
本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法である。一態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５ｍｇの量の化合物を投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000002
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000003
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000004
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はシタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000005
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ（サリノスポラミドＡ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000006
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）抗ＳＬＡＭＦ７抗体と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000007
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体はエロツズマブである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）核外輸送阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000008
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
さらに別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000009
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
さらに別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
Figure 2023505150000010
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法である。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブである。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
特定の実施形態では、がんは、再発性または難治性である。特定の実施形態では、がんは新たに診断されたものである。
特定の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。特定の実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、または原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である。
特定の実施形態では、ＮＨＬは再発性または難治性ＮＨＬである。
特定の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。特定の実施形態では、ＨＬは古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）である。
特定の実施形態では、ＨＬは再発性または難治性ＨＬである。
図１は、ボルテゾミブと組み合わせた化合物Ａ～Ｓの相乗効果的な抗増殖活性を示す図である。ＰＩ：プロテアソーム阻害剤；ＰＯＭ：ポマリドミド；ＢＯＲＴ：ボルテゾミブ；ＣＩ：組合せ指数 図２は、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブまたはカルフィルゾミブと組み合わせた化合物Ａ～Ｓによって誘導されたアポトーシスを示す図である。ＰＯＭ：ポマリドミド；ＢＯＲＴ：ボルテゾミブ；ＣＦＺ：カルフィルゾミブ。
(定義)
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組合せを意味する包括的な「または」として解釈されるものとする。従って、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。本定義に対する例外は、エレメント、機能、工程または行為の組合せが、何らかの形で本質的に互いに相容れない場合にのみ生じることになる。
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、「対象」または「患者」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む哺乳動物を含むが、これらに限定されない動物のことを指す。「対象」および「患者」という用語は、例えば、ヒト対象などの哺乳動物の対象に関して、本明細書では互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害と関連する１つ以上の症状の根絶または改善のことを指す。特定の実施形態では、該用語は、１種以上の予防薬または治療剤をそのような疾患または障害を有する患者に投与することにより、疾患または障害の拡大または悪化を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態では該用語は、特定の疾患の症状の開始後の、他の別の活性薬剤の有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物を投与することを指す。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状の開始、再発または拡大の予防のことを指す。特定の実施形態では、該用語は、症状の開始より前の、他のさらなる活性化合物の有無に拘わらず、特に本明細書で提供される疾患または障害のリスクのある患者への、本明細書で提供される化合物の投与を伴う処置のことを指す。該用語は、特定の疾患の症状の抑制または低減を包含する。疾患の家族歴を有する患者は特に、特定の実施形態における予防的レジメンの候補である。さらに、症状の再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的な候補である。この点において、「予防」という用語は、「予防薬処置」という用語と交換可能に使用することができる。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「制御する」、「制御すること」および「制御」という用語は、疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状の進行、拡大または悪化を予防するまたは遅らせることを指す。多くの場合、患者が予防薬および／または治療剤から得る有益な効果は、疾患もしくは障害の治癒には至らない。この点において、「制御すること」という用語は、疾患の再発を予防しようとしてもしくは最小限に抑える目的で、または疾患が寛解状態を維持する時間を延ばす目的で、特定の疾患に罹患した患者を処置することを包含する。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患もしくは障害の処置もしくは制御において治療利益をもたらすのに十分な量、または疾患もしくは障害と関連する１つ以上の症状を遅らせるか、もしくは最小限に抑えるのに十分な量のことである。治療有効量の化合物とは、疾患または障害の、処置または制御において治療利益をもたらす、単独または他の治療法と組み合わせた一定量の治療剤のことを意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善する量、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、または別の治療剤の治療有効性を高める量のことを包含し得る。
併用療法または「と組み合わせた」とは、特定の障害または状態を処置するための複数の治療剤の使用を指す。「と組み合わせた」は、治療剤が同時に投与されなければならないこと、および／または共に送達されるために製剤化されなければならないことを意味するものではないが、これらの送達方法は本出願の範囲内である。治療剤は、１種以上の他のさらなる薬剤の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間または１６週間前に）、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間または１６週間後に）、併用的に投与することができる。併用療法における治療剤はまた、休止期間（例えば治療剤を、スケジュール内の特定の日または特定の複数の日には投与しない）の有無にかかわらず、交互投薬スケジュールで投与することもできる。別の治療剤「と組み合わせた」治療剤の投与には、２つの薬剤の逐次投与および同時投与が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、各治療剤は、一定用量で、および／またはその特定の薬剤に対して決定されたタイムスケジュールで投与される。
本明細書で使用される場合、「別の活性薬剤」、「活性薬剤」および「活性成分」という用語は、特定のタイプのがん、ならびに望まれない血管新生と関連付けられるか、またはそれに特徴付けられる特定の疾患および状態の処置に有用な、薬理学的に活性な化合物のことを指す。活性薬剤は、高分子（例えばタンパク質）または低分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子または有機分子）であり得る。高分子活性薬剤の例には、造血増殖因子、サイトカインならびにモノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、高分子活性薬剤は、天然に存在するタンパク質または人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。本出願で特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞および免疫学的に活性な造血細胞の生存および／または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質が含まれる。他のタンパク質は、細胞において特異的な赤芽球前駆細胞（committed erythroid progenitor）の分裂および分化を、インビトロまたはインビボで刺激する。特定のタンパク質には：ＩＬ－２（組換えＩＬ－ＩＩ（「ｒＩＬ２」）およびカナリアポックスのＩＬ－２が含まれる）、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２およびＩＬ－１８などのインターロイキン；インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－Ｉａおよびインターフェロンガンマ－Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ－ＣＦおよびＧＭ－ＣＳＦ；ＧＣ－ＣＳＦ、ＢＣＧ、がん抗体ならびにＥＰＯが含まれるが、これらに限定されない。低分子である活性薬剤も、本明細書で提供される化合物の投与と関連づけられる有害作用を軽減するために使用することができる。しかし、一部の高分子のように、多くは本明細書で提供される化合物と共に（例えば、その前に、その後に、またはそれと同時に）投与された場合に相乗効果をもたらすことができると考えられている。低分子の別の活性薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤およびステロイドが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、活性薬剤は、少なくとも１つの化学療法剤、少なくとも１つの抗炎症剤あるいは少なくとも１つの免疫抑制剤および／または免疫調節剤である。一実施形態では、そのような化学療法剤は、代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、クラドリビンおよび類似の薬剤から選択することができる。一実施形態では、そのような化学療法剤は、アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プロカルバジン、マイトマイシンＣ、シスプラチンおよび他の白金誘導体、例えはカルボプラチン、ならびに類似の薬剤から選択することができる。一実施形態では、そのような化学療法剤は、抗生物質、例えばダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）、イダルビシン、ミスラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）および類似の薬剤から選択することができる。一実施形態では、そのような化学療法剤は、タキサン、例えばドセタキセルおよびパクリタキセルなどの抗有糸分裂剤から選択することができる。一実施形態では、そのような化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカンから選択することができる。一実施形態では、そのような化学療法剤は、増殖因子阻害剤、例えばＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、２Ｆ８（ＷＯ２００２／１００３４８において提供されているもの）および類似の薬剤）、ＥｒｂＢ２の阻害剤（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）（例えばトラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））および類似の薬剤）ならびに類似の薬剤から選択することができる。一実施形態では、そのような増殖因子阻害剤は、ＳＣＨ－６６３３６およびＲ１１５７７７などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であってもよい。一実施形態では、そのような増殖因子阻害剤は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））などの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤であってもよい。一実施形態では、そのような化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＳＴＩ５７１）、ラパチニブ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４および類似の薬剤であってもよい。一実施形態では、そのような化学療法剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であってもよい。そのようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の例には、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）などのヒドロキサム酸系のハイブリッド極性化合物が含まれる。一実施形態では、そのような化学療法剤は、ＳＣＩＯ－４６９などのＰ３８ａ ＭＡＰキナーゼ阻害剤であってもよい。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、少なくとも１種の、血管新生、新血管形成および／または他の血管形成の阻害剤を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む。そのような血管新生阻害剤の例は、ウロキナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、マリマスタット、ネオバスタット、ＢＡＹ１２～９５６６、ＡＧ３３４０、ＢＭＳ－２７５２９１および類似の薬剤）、内皮細胞の遊走および増殖の阻害剤（例えば、ＴＮＰ－４７０、スクアラミン、２－メトキシエストラジオール、コンブレタスタチン、エンドスタチン、アンジオスタチン、ペニシラミン、ＳＣＨ６６３３６（シェリング・プラウ社、マディソン、Ｎ．Ｊ．）、Ｒ１１５７７７（ヤンセンファーマ社、タイタスビル、Ｎ．Ｊ．）および類似の薬剤）、血管新生増殖因子のアンタゴニスト（例えば、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８、血管新生因子および／またはその受容体（例えば、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびアンジオポエチン－１）に対する抗体、Ｓｕｇｅｎ５４１６、ＳＵ５４０２、抗血管新生リボザイム（例えば、アンジオザイム）、インターフェロンα（例えば、インターフェロンα２ａ）、スラミンおよび類似の薬剤）、ＶＥＧＦ－Ｒキナーゼ阻害剤および他の抗血管新生チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＳＵ０１１２４８）、内皮特異的インテグリン／生存シグナル伝達の阻害剤（例えば、ビタキシンおよび類似の薬剤）、銅アンタゴニスト／キレート剤（例えば、テトラチオモリブデート、カプトプリルおよび類似の薬剤）、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）、ＡＢＴ－６２７、ＣＭ１０１、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、ＩＭ８６２、ＰＮＵ１４５１５６Ｅならびに血管新生を阻害するヌクレオチド分子（例えば、アンチセンス－ＶＥＧＦ－ｃＤＮＡ、アンジオスタチンをコードするｃＤＮＡ、ｐ５３をコードするｃＤＮＡおよび欠損ＶＥＧＦ受容体－２をコードするｃＤＮＡ）ならびに類似の薬剤である。そのような血管新生、新血管形成および／または他の血管形成の阻害剤の他の例は、抗血管新生ヘパリン誘導体および関連分子（例えば、ヘパリナーゼＩＩＩ）、テモゾロミド、ＮＫ４、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、低酸素誘導因子１の阻害剤、抗血管新生大豆イソフラボン、オルチプラズ、フマギリンおよびそのアナログ、ソマトスタチンアナログ、ペントサンポリサルフェート、テコガランナトリウム、ダルテパリン、タムスタチン、トロンボスポンジン、ＮＭ－３、コンブレタスタチン、カンスタチン、アバスチン、その他の関係する標的に対する抗体（例えば、抗アルファ－ｖ／ベータ－３インテグリンおよび抗キニノスタチンｍＡｂｓ）ならびに類似の薬剤である。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗がん性の免疫原、例えばがん抗原／腫瘍関連抗原（例えば、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ／ＴＡＣＳＴＤ１）、ムチン１（ＭＵＣ１）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、ｇｐ１００、メランＡ、ＭＡＲＴ－１、ＫＤＲ、ＲＣＡＳ１、ＭＤＡ７）、がん関連ウイルスワクチン（例えば、ヒトパピローマウイルスワクチン）、腫瘍由来熱ショックタンパク質および類似の薬剤の投与をさらに含む。本明細書の他の箇所に記載の他のいくつかの適切ながん抗原／腫瘍関連抗原、および当分野において既知の類似の分子もまた、あるいは代わりとして、そのような実施形態において使用することができる。抗がん性の免疫原性ペプチドには、抗イディオタイプの「ワクチン」、例えばＢＥＣ２抗イディオタイプ抗体、ミツモマブ、ＣｅａＶａｃおよび関連する抗イディオタイプ抗体、ＭＧ７抗体に対する抗イディオタイプ抗体、ならびに他の抗がん性の抗イディオタイプ抗体も含まれる（例えば、Birebent et al., Vaccine. 21(15), 1601～12(2003), Li et al., Chin Med J (Engl). 114(9), 962～6(2001), Schmitt et al., Hybridoma. 13(5), 389～96(1994), Maloney et al., Hybridoma. 4(3), 191～209(1985), Raychardhuri et al., J Immunol. 137(5), 1743～9(1986), Pohl et al., Int J Cancer. 50(6), 958～67(1992), Bohlen et al., Cytokines Mol Ther. 2(4), 231～8(1996)およびMaruyama, J Immunol Methods. 264(1～2), 121～33(2002)を参照のこと）。そのような抗イディオタイプのＡｂｓは適宜担体にコンジュゲートさせてもよく、担体は合成（典型的には不活性な）分子担体、タンパク質（例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）（例えば、Ochiet et al., Eur J Immunol. 17(11), 1645～8(1987)を参照のこと）、または細胞（例えば赤血球-Wi et al., J Immunol Methods. 122(2), 227～34(1989)などを参照のこと）であってもよい。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、ビスホスホネートの投与をさらに含む。潜在的に適切なビスホスホネートの例は、パミドロネート（アレディア（登録商標））、ゾレドロン酸（ゾメタ（登録商標））、クロドロネート（ボネフォス（登録商標））、リセドロネート（アクトネル（登録商標））、イバンドロネート（ボニバ（登録商標））、エチドロネート（ダイドロネル（登録商標））、アレンドロネート（フォサマックス（登録商標））、チルドロネート（スケリッド（登録商標））、インカドロネート（山之内製薬）およびミノドロネート（ＹＭ５２９、山之内）である。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、コロニー刺激因子の投与をさらに含む。適切なコロニー刺激因子の例は、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、例えばフィルグラスチム（ニューポジェン（登録商標））およびペグフィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））、ならびに顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、例えばサルグラモスチム（ロイキン（登録商標））である。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、赤血球生成剤の投与をさらに含む。適切な赤血球生成剤の例は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、例えばエポエチンアルファ（例えば、プロクリット（登録商標）、エポジェン（登録商標）およびエプレックス（登録商標））およびエポエチンベータ（例えば、ネオレコルモン（ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ）（登録商標））ならびに赤血球生成刺激タンパク質（例えば、アラネスプ（登録商標））である。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗がん性のサイトカイン、ケモカインまたはそれらの組合せの投与をさらに含む。適切なサイトカインおよび増殖因子の例には、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＩＬ－２４、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８ａ、ＩＬ－２８ｂ、ＩＬ－２９、ＫＧＦ、ＩＦＮα（例えば、ＩＮＦα２ｂ）、ＩＦＮβ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｆｌｔ３リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびＴＮＦαが含まれる。適切なケモカインには、Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ＥＬＲ）ネガティブなケモカイン、例えばヒトＣＸＣおよびＣ－ＣケモカインファミリーからのＩＰ－１０、ＭＣＰ－３、ＭＩＧおよびＳＤＦ－１αが含まれてもよい。適切なサイトカインには、サイトカイン誘導体、サイトカインバリアント、サイトカイン断片およびサイトカイン融合タンパク質が含まれる。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、ＦｃαまたはＦｃγ受容体の発現または活性を調節する、例えば増強または阻害する薬剤の投与をさらに含む。この使用に適切な薬剤の例には、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、例えばフィルグラスチム（ニューポジェン（登録商標））とペグフィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））および顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、例えばサルグラモスチム（ロイキン（登録商標））、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が含まれる。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、細胞周期コントロール／アポトーシスのレギュレーター（すなわち「調節剤」）の投与をさらに含む。細胞周期コントロール／アポトーシスのレギュレーターには、（ｉ）細胞周期コントロール／アポトーシスのレギュレーターを標的化し、調節する分子、例えばｃｄｃ－２５（例えば、ＮＳＣ ６６３２８４）、（ｉｉ）細胞周期を過剰刺激するサイクリン依存性キナーゼ（例えばフラボピリドール（Ｌ８６８２７５、ＨＭＲ１２７５）、７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１、ＫＷ－２４０１）およびロスコビチン（Ｒ－ロスコビチン、ＣＹＣ２０２））、ならびに（ｉｉｉ）テロメラーゼモジュレーター（例えば、ＢＩＢＲ１５３２、ＳＯＴ－０９５、ＧＲＮ１６３ならびに例えば米国特許第６，４４０，７３５号および米国特許第６，７１３，０５５号に記載の組成物）が含まれてもよい。アポトーシス経路を妨げる分子の非限定的な例には、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）／アポトーシス－２リガンド（Ａｐｏ－２Ｌ）、ＩＬ－６産生の阻害につながるＮＦ－κＢの遮断を誘導する薬剤、ＴＲＡＩＬ受容体を活性化する抗体、ＩＦＮ、アンチセンスＢｃｌ－２およびＡｓ２Ｏ３（三酸化ヒ素、トリセノックス（登録商標））が含まれる。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、ホルモン調節剤、例えば抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン療法に有用な薬剤の投与をさらに含む。そのようなホルモン調節剤の例は、タモキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ドロロキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／エスチニル、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド／ユーレキシン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン／プロベラ、酢酸メゲストロール／メゲース）、副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン）、黄体ホルモン放出ホルモン（およびそのアナログならびに他のＬＨＲＨアゴニスト、例えばブセレリンおよびゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストラゾール／アリミデックス、アミノグルテチミド／シトラデン（ｃｙｔｒａｄｅｎ）、エキセメスタン）、ホルモン阻害剤（例えば、オクトレオチド／－サンドスタチン）ならびに類似の薬剤である。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗アレルギー剤（例えば、腫瘍およびがん抗原に対する寛容を断つ低分子化合物、タンパク質、糖タンパク質または抗体）の投与をさらに含む。そのような化合物の例は、ＣＴＬＡ－４の活性を遮断する分子、例えばＭＤＸ－０１０（Phan et al., PNAS USA 100 8372(2003)）である。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、腫瘍抑制遺伝子を含有する核酸またはベクター、例えば野生型の組換えヒトｐ５３／ＳＣＨ５８５００をコードする複製欠損アデノウイルスなど；癌遺伝子、変異を起こした遺伝子または調節解除された遺伝子に標的化されたアンチセンス核酸；あるいは変異を起こした遺伝子または調節解除された遺伝子に標的化されたｓｉＲＮＡの投与をさらに含む。腫瘍抑制標的の例には、例えば、ＢＲＣＡ１、ＲＢ１、ＢＲＣＡ２、ＤＰＣ４（Ｓｍａｄ４）、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１およびＤＣＣが含まれる。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗がん性の核酸、例えば、ゲナセンス（オーグメロセン／Ｇ３１３９）、ＬＹ９００００３（ＩＳＩＳ ３５２１）、ＩＳＩＳ ２５０３、ＯＧＸ－０１１（ＩＳＩＳ １１２９８９）、ＬＥ－ＡＯＮ／ＬＥｒａｆ－ＡＯＮ（リポソームカプセル化ｃ－ｒａｆアンチセンスオリゴヌクレオチド／ＩＳＩＳ－５１３２）、ＭＧ９８、およびＰＫＣα、クラスタリン、ＩＧＦＢＰ、タンパク質キナーゼＡ、サイクリンＤ１またはＢｃｌ－２ｈを標的化する他のアンチセンス核酸の投与をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗がん性の阻害的ＲＮＡ分子の投与をさらに含む（例えば、Lin et al., Curr Cancer Drug Targets. 1(3), 241～7(2001), Erratum in: Curr Cancer Drug Targets. 3(3), 237 (2003), Lima et al., Cancer Gene Ther. 11(5), 309～16(2004), Grzmil et al., Int J Oncol. 4(1), 97～105(2004), Collis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 57(2 Suppl), S144(2003), Yang et al., Oncogene. 22(36), 5694～701(2003)およびZhang et al., Biochem Biophys Res Commun. 303(4), 1169～78(2003)を参照のこと）。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、ウイルス、ウイルスタンパク質などの投与をさらに含む。一般的に、インビボで１回または数回しか複製することができない腫瘍細胞に対して標的化された複製欠損ウイルスは、例えば、そのような組成物および方法の有用な構成要素であり得る。そのようなウイルスの薬剤は、ＧＭ－ＣＳＦおよび／またはＩＬ－２などの免疫賦活分子をコードする核酸を含んでもよく、または連結されてもよい。天然の腫瘍溶解性ウイルスおよび同様の組換え腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶ－１ウイルス、レオウイルス、複製欠損および複製感受性アデノウイルスなど）の両方は、そのような方法および組成物の有用な構成要素であり得る（例えば、Shah et al., J Neurooncol. 65(3), 203～26(2003), Stiles et al., Surgery. 134(2), 357～64(2003), Sunarmura et al., Pancreas. 28(3), 326～9(2004), Teshigahara et al., J Surg Oncol. 85(1), 42～7(2004), Varghese et al., Cancer Gene Ther. 9(12), 967～78(2002), Wildner et al., Cancer Res. 59(2), 410～3(1999), Yamanaka, Int J Oncol. 24(4), 919～23(2004)およびZwiebel et al., Semin Oncol. 28(4), 336～43(2001)を参照のこと）。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、さらに「細胞全体」および「養子」免疫療法の方法を関与させてもよい。例えば、そのような方法は、免疫系細胞（例えば、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、例えばＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、腫瘍特異抗原および／または遺伝子強化を用いて増幅されたＴ細胞）、抗体発現Ｂ細胞または他の抗体産生／提示細胞、樹状細胞（例えば、抗サイトカイン発現組換え樹状細胞、ＧＭ－ＣＳＦおよび／もしくはＦｌｔ３－ＬなどのＤＣ増幅剤（ＤＣ－ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いて培養した樹状細胞、ならびに／または腫瘍関連抗原負荷樹状細胞）、抗腫瘍性ＮＫ細胞、いわゆるハイブリッド細胞、あるいはそれらの組合せの注入または再注入を含んでもよい。細胞溶解物も、そのような方法および組成物において有用であり得る。そのような側面において有用であり得る、臨床試験における細胞「ワクチン」には、カンバキシン（Ｃａｎｖａｘｉｎ）（商標）、ＡＰＣ－８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ社）、ＨＳＰＰＣ－９６（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ社）およびメラシン（Ｍｅｌａｃｉｎｅ）（登録商標）の細胞溶解物が含まれる。ミョウバンなどのアジュバントと混ぜてもよい、がん細胞から脱落した抗原およびその混合物（例えば、Bystryn et al., Clinical Cancer Research Vol. 7, 1882～1887, 2001年7月）も、そのような方法および組合せ組成物の構成要素であり得る。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、体内ワクチン接種（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）法の適用をさらに含む。体内ワクチン接種とは、患者内で誘導された腫瘍またはがんの細胞死、例えば、薬剤誘導型または放射線誘導型の腫瘍細胞の細胞死のことを指し、それは典型的には、（ｉ）全体としての腫瘍細胞、あるいは（ｉｉ）（ａ）分泌タンパク質、糖タンパク質もしくは他の産生物、（ｂ）膜結合型のタンパク質もしくは糖タンパク質、または膜に結合したもしくは挿入された他の構成要素および／または（ｃ）細胞内タンパク質もしくは他の細胞内構成要素を含む腫瘍細胞の一部に対して免疫反応の惹起をもたらす。体内ワクチン接種誘導型の免疫反応は、液性（すなわち抗体－補体媒介性）または細胞媒介性（例えば、体内で死滅した腫瘍細胞またはその一部を認識する内在性の細胞傷害性Ｔリンパ球の発現および／または増加）であり得る。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、補体の投与をさらに含む。よって、血清または補体と共に抗ＣＤ３８抗体を含む組成物の使用もまた、本発明の範囲内である。これら組成物において、補体は、例えばコンジュゲーションによって抗ＣＤ３８抗体と近接した位置にあるか、または同時投与に適し得る。あるいは、抗ＣＤ３８抗体および補体または血清は、別々に投与されてもよい。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、分化誘導剤、レチノイン酸およびレチノイン酸アナログ（例えば、全トランス型レチノイン酸、１３－シスレチノイン酸および類似の薬剤）、ビタミンＤアナログ（例えば、セオカルシトールおよび類似の薬剤）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ－ＩＲ、インスリン受容体、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲベータ、Ｆｌｋ２、Ｆｌｔ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＣ、ｃ－ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ２、Ｅｐｈ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、Ａｌｋ、ＬＴＫ、ＰＴＫ７の阻害剤ならびに類似の薬剤の投与をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、カテプシンＢ、カテプシンＤデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーター、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（例えば、グルタミルシステインシンテターゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ）または類似の薬剤の投与をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、エストラムスチンまたはエピルビシンの投与をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、１７－アリルアミノゲルダナマイシンのようなＨＳＰ９０阻害剤、ＰＳＡ、ＣＡ１２５、ＫＳＡなどの腫瘍抗原に対する抗体、インテグリンβ１のようなインテグリン、ＶＣＡＭの阻害剤または類似の薬剤の投与をさらに含む。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、カルシニューリン阻害剤（例えば、バルスポダール、ＰＳＣ８３３および他のＭＤＲ－１またはＰ－糖タンパク質阻害剤）、ＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス、エベロリムスおよびラパマイシン）ならびに「リンパ球ホーミング」機構の阻害剤（例えばＦＴＹ７２０）ならびに細胞シグナル伝達に対する作用を有する薬剤、例えば接着分子阻害剤（例えば抗ＬＦＡなど）の投与をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は放射線療法をさらに含む。放射線療法は放射線照射を含んでもよく、または患者への放射性医薬品の関連投与が提供される。放射線照射の供給源は、処置されている患者の体外または体内のいずれにあってもよい（放射線照射処置は、例えば、体外照射療法（ＥＢＲＴ）、小線源療法（ＢＴ）または骨格標的化放射線療法の形態であり得る）。そのような方法を実施するのに使用され得る放射性元素には、例えば、ラジウム、セシウム－１３７、イリジウム－１９２、アメリシウム２４１、金１９８、コバルト５７、銅６７、テクネチウム９９、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１およびインジウム１１１が含まれる。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、自己末梢幹細胞または骨髄の移植をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、整形外科的介入をさらに含む。整形外科的介入は、ＣＤ３８を発現する細胞が関与する障害、例えば多発性骨髄腫の処置において、痛みをコントロールすることを助けるために、または機能もしくは可動性を保つことを助けるために、使用することができる。そのような介入には、理学療法、骨折の防止または処置のための副子固定、あるいは骨折を治すための（軽度または重度の）外科手技が含まれ得る。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、ＣＤ３８抗体または組合せ組成物が、腫瘍の内部に接近するのを促進する１種以上の薬剤の送達をさらに含む。そのような方法は、例えば、腫瘍を緩和することができるリラキシンの送達と共に実施してもよい（例えば、米国特許第６，７１９，９７７号を参照のこと）。一実施形態では、本発明で使用される抗ＣＤ３８抗体は、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）に結合させてもよい。細胞透過性ペプチドおよび関連ペプチド（例えば操作された細胞透過性抗体）は、例えば、Zhao et al., J Immunol Methods. 254(1～2), 137～45(2001), Hong et al., Cancer Res. 60(23), 6551～6(2000), Lindgren et al., Biochem J. 377(Pt 1), 69～76(2004), Buerger et al., J Cancer Res Clin Oncol. 129(12), 669～75(2003), Pooga et al., FASEB J. 12(1), 67～77(1998)およびTseng et al., Mol Pharmacol. 62(4), 864～72(2002)に記載されている。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、少なくとも１種の抗炎症剤の投与をさらに含む。一実施形態では、そのような抗炎症剤は、ステロイド性の薬剤およびＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）から選択されてもよい。一実施形態では、そのような抗炎症剤は、アスピリンおよび他のサリチル酸エステル、Ｃｏｘ－２阻害剤（例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ）、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジンおよびインドメタシン）、抗ＩＬ６Ｒ抗体、抗ＩＬ８抗体（例えばＷＯ２００４／０５８７９７に記載の１０Ｆ８）、抗ＩＬ１５抗体、抗ＩＬ１５Ｒ抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えばエファリズマブ）、抗アルファ－４／ベータ－１インテグリン（ＶＬＡ４）抗体（例えばナタリズマブ）、炎症性疾患の処置のためのＣＴＬＡ４－Ｉｇ、プレドニゾロン、プレドニゾン、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ピリミジン合成阻害剤（例えばレフルノミド）、ＩＬ－１受容体遮断薬（例えばアナキンラ）、ＴＮＦ－α遮断薬（例えばエタネルセプト、インフリキシマブおよびアダリムマブ）ならびに類似の薬剤から選択されてもよい。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、少なくとも１種の免疫抑制剤および／または免疫調節剤を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、そのような免疫抑制剤および／または免疫調節剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、１５－デオキシスパガリン、６－メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、ＯＫＴ３、抗胸腺細胞グロブリン、チモペンチン、サイモシン－αおよび類似の薬剤から選択されてもよい。一実施形態では、そのような免疫抑制剤および／または免疫調節剤は、免疫抑制抗体、例えばＩＬ－２受容体のｐ７５に結合する抗体、または、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－６；ＩＧＦ、ＩＧＦＲ１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＣＤ１１ａもしくはＣＤ５８に結合する抗体、またはそれらのリガンドに結合する抗体から選択されてもよい。一実施形態では、そのような免疫抑制剤および／または免疫調節剤は、可溶性のＩＬ－１５Ｒ、ＩＬ－１０、Ｂ７分子（Ｂ７－１、Ｂ７－２、それらのバリアントおよびそれらの断片）、ＩＣＯＳ、およびＯＸ４０、Ｔ細胞のネガティブレギュレーターの阻害剤（例えばＣＴＬＡ４に対する抗体）ならびに類似の薬剤から選択されてもよい。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗Ｃ３ｂ（ｉ）抗体の投与をさらに含む。
さらなる実施形態では、本発明の治療法は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えばフェニルブチレート）および／またはＤＮＡ修復剤（例えばＤＮＡ修復酵素およびジメリシンなどの関連する組成物）の投与をさらに含む。さらなる実施形態では、本発明の治療法は、抗がん特異的光線力学的療法（例えば抗がんレーザー療法－これは光感作薬の使用と共に適宜実施してもよく、例えばZhang et al., J Control Release.93(2), 141～50(2003)を参照のこと）、抗がん音波治療法および抗がん衝撃波治療法（例えばKambe et al.、Hum Cell. 10(1)、87～94(1997)を参照のこと）ならびに／または抗がん栄養補助食品療法（例えばRoudebush et al., Vet Clin North Am Small Anim Pract. 34(1), 249～69, viii(2004)およびRafi, Nutrition. 20(1), 78～82(2004)を参照のこと）をさらに含む。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を防ぐのに十分な量またはその再発を防ぐのに十分な量である。予防的有効量の化合物は、単独での、または他の薬剤と組み合わせた一定量の治療剤であって、疾患の予防において予防上の利益をもたらす一定量の治療剤を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防全体を改善する量、または別の予防剤の予防的有効性を高める量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬的に許容される材料、組成物または媒体、例えば液体増量剤もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料のことを指す。一実施形態では、各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合し、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性あるいは他の問題または合併症がなく妥当な利益／リスク比とつり合いがとれて適しているという意味で、「医薬的に許容される」。Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第２１版；Lippincott WilliamsおよびWilkins：Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第５版；Rowe et al.編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；ならびにHandbook of Pharmaceutical Additives, 第３版；AshおよびAsh編, Gower Publishing社：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson 編, CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2004を参照のこと。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「腫瘍」という用語は、悪性であろうが良性であろうがすべての新生物細胞増殖（ｇｒｏｗｔｈ）および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、ならびにすべての前がん性およびがん性の細胞および組織のことを指す。本明細書で使用される場合の「新生物の」は、悪性であろうが良性であろうが、異常な組織増殖をもたらす、任意の形態の調節不全細胞増殖または非調節細胞増殖のことを指す。このように、「新生物細胞」には、調節不全細胞増殖または非調節細胞増殖を有する悪性および良性の細胞が含まれる。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「再発した」という用語は、治療後にがんが寛解していた対象または哺乳動物に、再びがん細胞が生じた状況のことを指す。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「有効患者腫瘍応答（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓ）」は、患者に対する治療利益のどんな増加のことも指す。「有効患者腫瘍応答」は、例えば、腫瘍の進行の速度の５％、１０％、２５％、５０％または１００％の減少であり得る。「有効患者腫瘍応答」は、例えば、がんの身体症状の５％、１０％、２５％、５０％または１００％の減少であり得る。「有効患者腫瘍応答」はまた、例えば、任意の適した手法、例えば遺伝子発現、細胞計数、アッセイ結果などによって評価される患者の応答の５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％またはそれを超える増加であり得る。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「可能性」という用語は、一般に、現象の確率の増加のことを指す。患者腫瘍応答の有効性に関して使用される場合の「可能性」という用語は、一般に、腫瘍の進行または腫瘍細胞の増殖の速度が低下する確率が増加することを想定している。患者腫瘍応答の有効性に関して使用される場合の「可能性」という用語はまた、一般に、指標、例えば腫瘍の処置においてより進展があったことを証明することが可能なｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の増加を意味し得る。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「予測する」という用語は、一般に、事前に判定するまたは伝えることを意味する。がん処置の有効性を「予測する」ために使用される場合、例えば、「予測する」という用語は、開始時か、処置を開始する前か、または処置期間が実質的に進む前に、がん処置の転帰の可能性を判定することができるということを意味し得る。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、本明細書で使用される場合の「モニターする」という用語は、一般に、活性の監視、監督、調節、注視、追跡または調査のことを指す。例えば、「化合物の有効性をモニターすること」という用語は、患者または腫瘍細胞培養におけるがんの処置において有効性を追跡することを指す。同様に、患者の薬剤服用順守に関連して使用される場合の「モニタリング」は、個人的または臨床試験においてのいずれにおいても、患者が、テストされている免疫調節化合物を、処方された通りに実際に服用していることを追跡または確認することを指す。モニタリングは、例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質バイオマーカーの発現を追うことによって実施することができる。
がんまたはがん関連疾患における改善は、完全または部分奏効として特徴付けることができる。「完全奏効」は、以前は異常であった任意の放射線学的検査、骨髄および脳脊髄液（ＣＳＦ）または異常なモノクローナルタンパク質の測定値が正常化し、臨床的に検出可能な疾患がないことを指す。「部分奏効」とは、新たな病変がない場合の、すべての測定可能な腫瘍負荷（すなわち、対象中に存在する悪性細胞の数、または腫瘍塊の測定体積または異常なモノクローナルタンパク質の量）における少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少のことを指す。「処置」という用語は、完全奏効と部分奏効の両方を想定している。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「難治性または抵抗性の」という用語は、対象または哺乳動物が、集中的な処置の後でさえも、その体内に残存するがん細胞を有する状況のことを指す。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「薬剤耐性」という用語は、疾患が単一の薬剤または複数の薬剤の処置に応答しない状態のことを指す。薬剤耐性は、疾患が単一の薬剤または複数の薬剤に一度も応答したことがないことを意味する本質的なものであるか、または疾患がかつては応答していた単一の薬剤または複数の薬剤に応答しなくなったことを意味する後天的なものであるかのいずれかであり得る。特定の実施形態では、薬剤耐性は本質的なものである。特定の実施形態では、薬剤耐性は後天的なものである。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、化合物を用いた処置に関してなされる場合の「感度」および「高感度の」という用語は、処置されている腫瘍または疾患の進行の緩和または低下における化合物の有効性の程度のことを指す相対的な用語である。例えば、細胞または腫瘍の化合物に関連する処置に関して使用される場合の「感度の向上」という用語は、腫瘍処置の有効性の少なくとも５％またはそれを超える向上のことを指す。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、本明細書で使用される場合の「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「検討評価すること」および「アッセイすること」という用語は、一般に測定の任意の形態のことを指し、エレメントが存在するかしないかを判定することを含む。これらの用語は、定量的および／または定性的な決定の両方を含む。検討評価することは、相対的または絶対的であり得る。「の存在を検討評価する」は、それが存在するのか存在しないのかを判定することだけではなく、存在するものの量を決定することも含み得る。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「医薬的に許容される塩」という用語は、該用語が指す化合物の無毒な酸付加塩および塩基付加塩を包含する。許容される無毒な酸付加塩には、当分野で既知の有機および無機の酸または塩基に由来するものが含まれ、それには、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸などが含まれる。
本質的に酸性である化合物は、種々の医薬的に許容される塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の医薬的に許容される塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、無毒な塩基付加塩、すなわち、これらに限定されないがアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウムの塩などである薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機塩基には、Ｎ，Ｎジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別段の指示のない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を意味する。ここでは溶媒は水、溶媒和物は水和物である。
本明細書で使用される場合、別段の指示のない限り、「ステレオマー的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、化合物の他の立体異性体（複数可）を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマー（複数可）を実質的に含まない。特定の実施形態では、ステレオマー的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％以上含み、かつ化合物の他の立体異性体（複数可）を約２０重量％以下含むか、化合物の１つの立体異性体を、約９０重量％以上含み、かつ化合物の他の立体異性体（複数可）を約１０重量％以下含むか、化合物の１つの立体異性体を約９５重量％以上含み、かつ化合物の他の立体異性体（複数可）を約５重量％以下含むか、または化合物の１つの立体異性体を約９７重量％以上含み、かつ化合物の他の立体異性体（複数可）を約３重量％以下含む。本明細書で使用される場合、別段の指示のない限り、「ステレオマー的に濃縮された」という用語は、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％超えて含むか、化合物の１つの立体異性体を約７０重量％超えて含むか、または化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超えて含む組成物を意味する。本明細書で使用される場合、別段の指示のない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。同様に、「ステレオマー的に濃縮された」という用語は、１つキラル中心を有する化合物のステレオマー的に濃縮された組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、別段の記載が無い限り、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定された特定の値に対する許容される誤差を意味し、それは該値がどのように測定または決定されたかにある程度依存する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３または４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
がん承認のための臨床試験評価項目
「全生存期間」（ＯＳ）は、第１の用量から任意の原因による死亡までの時間として定義され、治療企図の集団において測定される。全生存期間は、無作為化比較試験において評価されるべきである。全生存期間における統計的に有意な改善の実証は、毒性プロファイルが許容可能であり、かつ多くの場合、新薬承認を支持している場合、臨床的に有意であると考えられ得る。
いくつかの評価項目は、がん評価に基づく。これらの評価項目には、無病生存期間（ＤＦＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、進行までの時間（ＴＴＰ）、無進行生存（ＰＦＳ）、無イベント生存（ＥＦＳ）、奏効持続期間（ＤＯＲ）および治療成功期間（ＴＴＦ）が含まれる。これらの時間依存的評価項目に関するデータの収集および分析は、間接的な評価、計算および推定に基づく。
一般に、「無病生存期間」（ＤＦＳ）は、無作為化からがんの再発または任意の原因による死亡までの時間として定義される。全生存期間は、ほとんどのアジュバント療法において従来のエンドポイントであるが、ＤＦＳは、生存期間が延びる可能性があり、生存期間のエンドポイントが実用的ではない状況において重要なエンドポイントとなり得る。ＤＦＳは、臨床的利益の代用となり得る場合もあれば、臨床的利益の直接的な証拠を提供する場合もあり得る。この判定は、効果の大きさ、リスクと利益の関係、および疾患設定に基づくものである。ＤＦＳの定義は複雑である場合があり、特に、事前にがんの進行が確認されないまま死亡した場合に、複雑になる可能性がある。この判断は、効果の大きさ、リスクとベネフィットの関係、及び疾患設定に基づくものである。これらの事象は、疾患再発として、あるいは治療中止の事象として評価することができる。死亡に関する統計解析は、どの方法でも限界がすべての死亡（全ての原因による死亡）を再発とみなすことで、偏りを最小化することができる。治療中止事象あるが、この定義では、特に、長期間観察されずに死亡した患者において、ＤＦＳが過大評価される可能性がある。長期間の追跡調査の受診頻度が試験群間で異なる場合、または毒性による脱落がランダムでない場合、バイアスが生じる可能性がある。
「客観的奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏効および部分奏効を達成した患者のパーセンテージの合計として定義される。応答持続期間は、通常、初期応答時間から、記録されたがんの進行まで測定される。一般的に、ＦＤＡは、ＯＲＲを部分奏効と完全奏効の合計と定義している。このように定義される場合、ＯＲＲは、薬剤の抗がん活性の直接的な指標となり、単群試験において評価することができる。可能であれば、標準化された基準を用いて応答を確認する必要がある。様々な応答基準が、適切であると考えられる（例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準）（Therasse et al.,(2000) J. Natl. Cancer Inst, 92:205-16）。ＯＲＲの有意性は、その大きさおよび持続期間、ならびに完全奏効（がんの検出可能な証拠なし）のパーセンテージによって評価される。
「奏効持続期間」（ＤＯＲ）は、奏効を示してから、再発または疾患進行までの時間である。
「進行までの時間」（ＴＴＰ）および「無進行生存」（ＰＦＳ）は、医薬品承認のための主要評価項目として用いられている。ＴＴＰは、無作為化から客観的ながんの進行までの時間と定義される；ＴＴＰには死亡は含まれない。ＰＦＳは、無作為化後、客観的ながんの進行または死亡までの期間として定義される。ＴＴＰと比較して、ＰＦＳは好ましい規制評価項目である。ＰＦＳには死亡が含まれるため、全生存期間との相関が高い。ＰＦＳは、患者の死亡が、がんの進行と無作為に関連していると仮定される。しかし、死亡の大部分が、がんと無関係である状況では、ＴＴＰは許容可能な評価項目になり得る。
医薬品承認を支援する評価項目として、ＰＦＳは、がんの増殖を反映し、生存利益を決定する前に評価することができる。その決定は、その後の治療によって混乱することはない。所定の試料サイズでは、ＰＦＳに対する効果の大きさは、全生存期間に対する効果よりも大きくなり得る。しかしながら、多くの異なる悪性腫瘍が存在するため、生存の代替指標としてＰＦＳを形式検証することは困難である。生存期間に対する効果とＰＦＳに対する効果との相関関係を確実に評価するためにはデータが不十分な場合がある。がんの臨床試験は、小規模であることが多く、また既存の薬剤の生存期間に対する効果は概して緩やかであることが実証されている。認可承認を支持するための評価項目としてのＰＦＳの役割は、様々ながんの状況により異なる。ＰＦＳの改善が直接的な臨床利益を示すか、または臨床利益の代用となるかは、利用可能な治療法と比較した新たな処置の効果の大きさおよびリスク－利益に依存する。
「無イベント生存期間」（ＥＦＳ）とは、試験登録から、疾患の進行、何らかの理由による治療の中止または死亡を含めた任意の治療の失敗までの期間である。
「治療成功期間」（ＴＴＦ）は、無作為化から、疾患進行、治療毒性および死亡を含めた何らかの理由による治療中止までの時間を測定する複合評価項目として定義される。ＴＴＦは、医薬品承認のための規制評価項目として推奨されていない。ＴＴＦは、有効性をこれらの別の変数と区別するには十分ではない。規制評価項目は、薬剤の有効性を、毒性、患者もしくは医師の離脱または患者の不耐容と明確に区別すべきである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者におけるこれらの臨床試験評価項目のうちの１つまたは複数を達成するために有用である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者におけるこれらの臨床試験評価項目のうちの１つまたは複数を改善するために有用である。
化合物
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、以下の構造：
Figure 2023505150000011
を有する、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
一実施形態では、化合物は、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。一実施形態では、化合物は、化合物Ａの医薬的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩である。
一実施形態では、化合物は、以下の構造：
Figure 2023505150000012
を有する、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）である。
一実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの医薬的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。
一実施形態では、化合物は、以下の構造：
Figure 2023505150000013
を有する、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）である。
一実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｒの医薬的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩である。
化合物Ａは、参照によりそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１－０１９６１５０号および同第２０１４－００４５８４３号に記載の方法に従って合成することができる。化合物は、これらの公開文献の教示に基づいて、当業者に明らかな他の方法に従って合成されてもよい。
本明細書で提供される化合物は、ＬＰＳ刺激ｈＰＢＭＣおよびヒト全血中のＴＮＦ－α、ＩＬ－１βおよび他の炎症性サイトカインを顕著に阻害する。ＴＮＦ－αは、急性炎症中にマクロファージおよび単球によって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ－αは、細胞内の様々な範囲のシグナル伝達事象に関与している。ＴＮＦ－αは、がんにおいて病理学的な役割を果たし得る。理論に限定されないが、本明細書で提供される免疫調節化合物によって発揮される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ－αの合成減少である。本明細書で提供される免疫調節化合物は、ＴＮＦ－α ｍＲＮＡの分解を増強する。本明細書で提供される化合物はまた、これらの条件下でＩＬ－１βを強力に阻害し、ＩＬ－１０を刺激する。
さらに、任意の特定の理論に制限されないが、本明細書で提供される化合物は、Ｔ細胞の強力な共刺激剤であり、適切な条件下で用量依存的に細胞増殖を増加させる。
ある特定の実施形態では、理論に限定されないが、本明細書で提供される免疫調節化合物によって発揮される生物学的効果には、限定されないが、抗血管新生効果および免疫調節効果が挙げられる。
本明細書で提供される化合物Ａは、１つのキラル中心を含有し、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物として存在することができる。本出願は、そのような化合物のステレオマー的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本明細書で提供される化合物Ａのエナンチオマーを等量または等量でない量で含む混合物が、本明細書で提供される方法および組成物で使用されてもよい。これらの異性体は、不斉合成されてもよく、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割されてもよい。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);およびWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、ＣＤ２０に結合するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法で使用するための化合物は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000014
を有する、２－（Ｎ－（２－クロロフェニル）アニリノ）－Ｎ－［７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル］ピリミジン－５－カルボキサミド、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、プロテアソーム阻害剤である。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000015
を有する、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－［（Ｓ）－［（１Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル］－ヒドロキシメチル］－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブである。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000016
を有する、［（１Ｒ）－３－メチル－１－［［（２Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブチル］ボロン酸、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000017
を有する、（２Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－４－メチル－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル］－２－［［（２Ｓ）－２－［（２－モルホリン－４－イルアセチル）アミノ］－４－フェニルブタノイル］アミノ］ペンタンアミド、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000018
 を有する、［（１Ｒ）－１－［［２－［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル］アミノ］－３－メチルブチル］ボロン酸、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、ＣＤ３８に結合するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、ＳＬＡＭＦ７に結合するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、核外輸送阻害剤である。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000019
を有する、（Ｚ）－３－［３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－Ｎ’－ピラジン－２－イルプロパ－２－エンヒドラジド、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソールである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、ＢＣＬ－２阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、以下の構造：
Figure 2023505150000020
を有する、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、免疫チェックポイントを阻害するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法における使用のための化合物は、以下の構造：
Figure 2023505150000021
を有する、（１１ｂ，１６ａ）－９－フルオロ－１１，１７，２１－トリヒドロキシ－１６－メチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
一実施形態では、化合物は、（１１ｂ，１６ａ）－９－フルオロ－１１，１７，２１－トリヒドロキシ－１６－メチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンである。一実施形態では、化合物は、デキサメタゾンの医薬的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムである。
デキサメタゾンは、参照によりそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第２，９９０，４０１号および同第３，０３５，０５０号に記載された方法に従って調製することができる。
図示されている構造とその構造に与えられた名称とが一致しない場合、図示されている構造に重きが置かれることに留意されたい。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その構造の全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。
処置方法、およびそのような方法における使用のための化合物
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することを含む方法が本明細書において提供される。がんを処置および／または制御するそのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、併用療法の一部として、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル予防有効量）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することを含む方法が本明細書において提供される。がんを処置および／または制御するそのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、抗ＳＬＡＭＦ７抗体と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、核外輸送阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がんを処置および／または制御する方法であって、そのような処置および／または制御を必要とする患者に、治療または予防有効量の３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。そのような方法における使用のための、３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｓ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。一部の実施形態では、化合物は、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物Ａ－Ｒ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、限定されないが、血液由来の腫瘍を含む。ある特定の実施形態では、「がん」という用語は、核型急性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および低悪性度濾胞性リンパ腫を含む。
ある特定の実施形態では、がんは、血液学的腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液学的腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態では、血液学的腫瘍は、薬剤抵抗性である。ある特定の実施形態では、がんは、骨髄腫またはリンパ腫である。
ある特定の実施形態では、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、活動性多発性骨髄腫、髄外性形質細胞腫、骨の孤立性形質細胞腫、軽鎖型骨髄腫、または非分泌型骨髄腫である。ある特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性、難治性または治療抵抗性多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および難治性多発性骨髄腫である。
骨髄腫、特に多発性骨髄腫を処置または制御する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、活動性多発性骨髄腫、髄外性形質細胞腫、骨の孤立性形質細胞腫、軽鎖型骨髄腫または非分泌型骨髄腫を処置または制御するための方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、再発性、難治性または治療抵抗性多発性骨髄腫の処置または制御のための方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、再発性および難治性多発性骨髄腫の処置または制御のための方法が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、形質転換リンパ腫、中間分化リンパ球性リンパ腫、中間リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma、ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）または低悪性度濾胞性リンパ腫である。
ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ＮＨＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）または原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、ＦＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、ＭＺＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、ＭＣＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、ＰＴＣＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、ＰＣＮＳＬである。
ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＮＨＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＦＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＭＺＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＭＣＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＰＴＣＬである。ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、再発性または難治性ＰＣＮＳＬである。ある特定の実施形態では、対象は少なくとも１つの以前の治療に失敗している。
ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、新たに診断されたものである。
ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。
ある特定の実施形態では、ＨＬは、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）である。
ある特定の実施形態では、ＨＬは、再発性または難治性ＨＬである。
ある特定の実施形態では、ＨＬは、再発性または難治性ｃＨＬである。
ある特定の実施形態では、ＨＬは、新たに診断されたものである。
ある特定の実施形態では、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、形質転換リンパ腫、中間分化リンパ球性リンパ腫、中間リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性不良分化リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、または低悪性度濾胞性リンパ腫の処置または制御のための方法が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、ＮＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＭＣＬ、ＰＴＣＬ、またはＰＣＮＳＬの処置または制御のための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、ＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、ｃＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、再発性または難治性がんの処置または制御のための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、再発性もしくは難治性ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、再発性もしくは難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、再発性もしくは難治性の非再発性もしくは難治性ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、再発性もしくは難治性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性もしくは難治性濾胞中心リンパ腫、再発性もしくは難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性もしくは難治性辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、再発性もしくは難治性形質転換リンパ腫、再発性もしくは難治性中間分化リンパ球性リンパ腫、再発性もしくは難治性中間リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、再発性もしくは難治性びまん性不良分化リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、再発性もしくは難治性中心細胞性リンパ腫、再発性もしくは難治性びまん性小分割細胞性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、再発性もしくは難治性末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、再発性もしくは難治性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、または再発性もしくは難治性低悪性度濾胞性リンパ腫の処置または制御のための方法が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、再発性または難治性ＮＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ、再発性または難治性ＦＬ、再発性または難治性ＭＺＬ、再発性または難治性ＭＣＬ、再発性または難治性ＰＴＣＬ、または再発性または難治性ＰＣＮＳＬの処置または制御のための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、再発性または難治性ＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、再発性または難治性ｃＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、新たに診断されたＮＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、新たに診断されたＤＬＢＣＬ、新たに診断されたＦＬ、新たに診断されたＭＺＬ、新たに診断されたＭＣＬ、新たに診断されたＰＴＣＬ、または新たに診断されたＰＣＮＳＬの処置または制御のための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、新たに診断されたＨＬを、処置または制御する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、新たに診断されたｃＨＬを処置または制御する方法が本明細書において提供される。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形による処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と、（ｉｉ）ＨＤＡＣ阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と、（ｉｉ）核外輸送阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）ＢＣＬ－２阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の全生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の全生存期間の改善は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形による処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）ＨＤＡＣ阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）核外輸送阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）ＢＣＬ－２阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者の無病生存期間の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者の無病生存期間は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤との組合せによる処置に対して感受性のある患者集団において観察される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形による処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）ＨＤＡＣ阻害剤との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）核外輸送阻害剤との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）ＢＣＬ－２阻害剤との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
がん、例えば、ＮＨＬおよびＨＬを処置する方法であって、患者集団における客観的奏効率の改善をもたらす方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者集団は、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤との組合せによる処置に対して感受性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＣＤ２０抗体との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、オビヌツズマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、リツキシマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ＨＤＡＣ阻害剤との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、シタリノスタット、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、プロテアソーム阻害剤との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＣＤ３８抗体との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イサツキシマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ダラツムマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、エロツズマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、核外輸送阻害剤との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ＢＣＬ－２阻害剤との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ペムブロリズマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ニボルマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イピリムマブとの組合せで、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＣＤ２０抗体との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、オビヌツズマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、リツキシマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ＨＤＡＣ阻害剤との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、プロテアソーム阻害剤との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＣＤ３８抗体との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イサツキシマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ダラツムマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、エロツズマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、核外輸送阻害剤との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ＢＣＬ－２阻害剤との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ペムブロリズマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ニボルマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イピリムマブとの組合せで、がんを処置または制御するために従来使用されている治療と組み合わせて投与される。
そのような従来の治療としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、および免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんを処置および／または制御するための方法は、標準処置に応答していない患者において使用され得る。一実施形態では、がんは、従来の治療に対して再発性または難治性である。
他の実施形態では、本明細書で提供されるがんを処置および／または制御するための方法は、処置ナイーブ患者、つまり、処置をまだ受けていない患者において使用され得る。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＣＤ２０抗体との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、オビヌツズマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、リツキシマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ＨＤＡＣ阻害剤との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、プロテアソーム阻害剤との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＣＤ３８抗体との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イサツキシマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ダラツムマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、エロツズマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、核外輸送阻害剤との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ＢＣＬ－２阻害剤との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ペムブロリズマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、ニボルマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、イピリムマブとの組合せで、治療有効量の１つまたは複数の追加の活性薬剤と組み合わせて、または交互に投与される。
追加の活性薬剤としては、本明細書において例示されている低分子および高分子（例えば、タンパク質および抗体）ならびに幹細胞が挙げられる。本明細書で提供される化合物の投与と組み合わせて使用され得る方法または治療としては、望ましくない血管新生に関連するか、またはそれによって特徴付けられる疾患および状態を処置および／または制御するために現在使用されている手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、および他の非薬剤系の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、追加の活性薬剤は、アルキル化剤、アデノシン類似体、グルココルチコイド、キナーゼ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ドキソルビシン、クロラムブシル、ビンクリスチン、ベンダムスチン、フォルスコリン、リツキシマブまたはこれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、追加の活性薬剤は、リツキシマブである。別の実施形態では、追加の活性薬剤は、プレドニゾンである。
がんについて以前に処置されたことがあるが標準治療に応答しない患者ならびに以前に処置されたことがない患者を処置する方法が、本明細書において提供される。一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群に多く見られるが、本発明はまた、患者の年齢にかかわらず、患者を処置する方法を包含する。本発明はさらに、問題の疾患または状態を処置するために手術を受けたことのある患者ならびにそのような手術を受けたことのない患者を処置する方法を包含する。がんを有する患者は、臨床症状が均一でなく臨床転帰も様々であるため、患者に行う処置は、その患者の予後に応じて変化し得る。熟練した臨床医は、過度の実験なしに、がんを有する個々の患者を処置するために有効に使用することができる具体的な二次的薬剤、手術の種類および非薬剤系の標準治療の種類を容易に決定することができる。
少なくとも２つの既存の治療ラインを使用して、がんについて以前に処置されたことがある患者を処置する方法が本明細書において提供される。少なくとも２つの既存の治療ラインを使用して、がんについて以前に処置されたことがある患者を処置する方法も本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、抗ＣＤ２０抗体との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、ＨＤＡＣ阻害剤との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、プロテアソーム阻害剤との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、抗ＣＤ３８抗体との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、核外輸送阻害剤との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、ＢＣＬ－２阻害剤との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。
ある特定の実施形態では、患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御する方法であって、治療有効量の化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで、再発性または難治性がんを有する患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。
患者における再発性または難治性がんを処置および／または制御するそのような方法における使用のための、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．００５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、１日当たり約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約０．５ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２ｍｇ～約２５ｍｇ、１日当たり約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．００５ｍｇ～約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．１ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの治療または予防有効量は、１日当たり約０．０２ｍｇ～約２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇである。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９ｍｇ、約２．９５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．０５ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．１５ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．３５ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．４５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．５５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．６５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．８５ｍｇ、約３．９ｍｇ、約３．９５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．０５ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．１５ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．３５ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．４５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．５５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．６５ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．８５ｍｇ、約４．９ｍｇ、約４．９５、または約５ｍｇである。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．１ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．２ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．３ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．４ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．６ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．７ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．８ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．９ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約０．９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの治療または予防有効量は、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物１日当たり約１ｍｇである。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．０５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．１ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．２ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．３ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．４ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．６ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．７ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．８ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．９ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約１．９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２ｍｇである。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．０５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．１ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．２ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．３ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．４ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．６ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．７ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．８ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．９ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約２．９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３ｍｇである。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．０５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．１ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．２ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．３ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．４ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．６ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．７ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．８ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．９ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約３．９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４ｍｇである。
一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．０５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．１ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．２ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．３ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．４ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．６ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．７ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．８ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．９ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約４．９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物の治療または予防有効量は、１日当たり約５ｍｇである。
一実施形態では、本明細書に記載されている状態に関して、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の推奨１日用量範囲は１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの範囲内であり、好ましくは、１日１回の単回用量として、または１日に数回の分割用量で与えられる。一部の実施形態では、投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投与量は、１日当たり約０．５～約５ｍｇの範囲である。１日当たりの具体的な用量としては、１日当たり、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．８ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９５ｍｇ、２ｍｇ、２．０５ｍｇ、２．１ｍｇ、２．１５ｍｇ、２．２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．３ｍｇ、２．３５ｍｇ、２．４ｍｇ、２．４５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．５５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．６５ｍｇ、２．７ｍｇ、２．７５ｍｇ、２．８ｍｇ、２．８５ｍｇ、２．９ｍｇ、２．９５ｍｇ、３ｍｇ、３．０５ｍｇ、３．１ｍｇ、３．１５ｍｇ、３．２ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．３ｍｇ、３．３５ｍｇ、３．４ｍｇ、３．４５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．５５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．６５ｍｇ、３．７ｍｇ、３．７５ｍｇ、３．８ｍｇ、３．８５ｍｇ、３．９ｍｇ、３．９５ｍｇ、４ｍｇ、４．０５ｍｇ、４．１ｍｇ、４．１５ｍｇ、４．２ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．３ｍｇ、４．３５ｍｇ、４．４ｍｇ、４．４５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．５５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．６５ｍｇ、４．７ｍｇ、４．７５ｍｇ、４．８ｍｇ、４．８５ｍｇ、４．９ｍｇ、４．９５ｍｇ、または５ｍｇが挙げられる。ある特定の実施形態では、１日当たりの具体的な用量は、１日当たり０．１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、または１．９ｍｇである。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。ある特定の実施形態では、オビヌツズマブは、静脈内投与（例えば、静脈内注入を介して投与）されるか、または皮下注入を介して投与される。ある特定の実施形態では、オビヌツズマブは、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、オビヌツズマブは、静脈内注入によって投与される。ある特定の実施形態では、オビヌツズマブは、１日当たり約１０００ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、オビヌツズマブは、７日毎に１回または４週間毎に１回投与される。ある特定の実施形態では、オビヌツズマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、静脈内投与される。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、１日当たり約３７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、皮下注入によって投与される。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、１日当たり約１４００ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、７日毎に１回または４週間毎に１回投与される。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、１．３ｍｇ／ｍ２の量で投与される。ある特定の実施形態では、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ボーラス静脈内注射または皮下注射を介して投与される。ある特定の実施形態では、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、週に１回または２回投与される。ある特定の実施形態では、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、２０／７０ｍｇ／ｍ２で週１回、２０／５６ｍｇ／ｍ２で週２回、または２０／２７ｍｇ／ｍ２で週２回の量で投与される。ある特定の実施形態では、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、静脈内注入を介して投与される。ある特定の実施形態では、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、４ｍｇ、３ｍｇ、または２．３ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、経口経路を介して投与される。ある特定の実施形態では、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、２８日間の処置サイクルの１日目、８日目、および１５日目に週１回投与される。ある特定の実施形態では、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。ある特定の実施形態では、イサツキシマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。ある特定の実施形態では、ダラツムマブは、１６ｍｇ／ｋｇ実体重の量で投与される。ある特定の実施形態では、ダラツムマブは、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に投与される。ある特定の実施形態では、ダラツムマブは、静脈内注入を介して投与される。ある特定の実施形態では、ダラツムマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体は、エロツズマブである。ある特定の実施形態では、エロツズマブは、疾患進行または許容できない毒性まで、最初の２回の２８日サイクルの間は毎週、およびその後は２週間毎に、１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、エロツズマブは、静脈内投与される。ある特定の実施形態では、エロツズマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、核外輸送阻害剤は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、各週の１日目および３日目に８０ｍｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、経口投与される。ある特定の実施形態では、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形である。ある特定の実施形態では、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形は、１日１回２０ｍｇの量で７日間投与され、続いて１日用量４００ｍｇまで週単位のランプアップ投薬スケジュールで投与される。ある特定の実施形態では、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形は、経口投与される。ある特定の実施形態では、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形は、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、静脈内注入を介して投与される。ある特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、ニボルマブは、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、ニボルマブは、静脈内注入を介して投与される。ある特定の実施形態では、ニボルマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。ある特定の実施形態では、イピリムマブは、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、イピリムマブは、合計４用量投与される。ある特定の実施形態では、イピリムマブは、静脈内注入を介して投与される。ある特定の実施形態では、イピリムマブは、調製、投与および保存情報のための各国で承認された添付文書または薬学マニュアルに従って投与される。
ある特定の実施形態では、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約７．５ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、１日当たり約０．５ｍｇ～約２５ｍｇ、または１日当たり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約２，０００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約５ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約７．５ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約２０ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約２０ｍｇ～約２００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約２５ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇである。
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、または約２００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約０．５ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約２ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約５ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１５ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約２０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約２５ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約３０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約４０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約４５ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約６０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約７０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約８０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約９０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１００ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの治療または予防有効量は、１日当たり約２００ｍｇである。
一実施形態では、本明細書に記載されている状態に関して、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の推奨１日用量範囲は１日当たり約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内であり、好ましくは、１日１回の単回用量として、または１日に数回の分割用量で与えられる。一部の実施形態では、投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投与量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの範囲である。具体的な用量としては、１日当たり０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の投与前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の投与前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、抗ＣＤ２０抗体と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形をオビヌツズマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形をリツキシマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形をＨＤＡＣ阻害剤と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、プロテアソーム阻害剤と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、抗ＣＤ３８抗体と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、イサツキシマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ダラツムマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、抗ＳＬＡＭＦ７抗体と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、エロツズマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、核外輸送阻害剤と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ＢＣＬ－２阻害剤と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、免疫チェックポイント阻害剤と組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ペムブロリズマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、ニボルマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、イピリムマブと組合せて投与する前に、抗がん療法で処置されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬剤抵抗性を発現している。
一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群において多く見られるが、本明細書で提供される方法は、患者の年齢に関係なく、患者を処置することを包含する。さらに、問題となる疾患または状態を処置しようとする手術を受けた患者および受けていない患者を処置するための方法が本明細書において提供される。がんを有する対象は、臨床症状が均一でなく臨床転帰も様々であるため、特定の対象に行う処置は、その対象の予後に応じて変化し得る。熟練の臨床医は、過度の実験なしに、がんを有する個々の対象を処置するために有効に使用することができる具体的な二次的薬剤、手術の種類、および非薬剤系の標準的な治療の種類を容易に決定することができる。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内の注射または点滴、皮下注射、もしくはインプラント）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局部）投与経路によって投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、好適な投薬単位にて、単独で、または各投与経路に適する医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルと共に製剤化され得る。
一実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、経口投与される。別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、非経口投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、静脈内投与される。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、単回用量で、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤で；あるいは経時的に、例えば、経時的な連続注入または経時的分割ボーラス用量で送達され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、抗ＣＤ２０抗体との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、オビヌツズマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、リツキシマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ＨＤＡＣ阻害剤との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、プロテアソーム阻害剤との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、抗ＣＤ３８抗体との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、イサツキシマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ダラツムマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、エロツズマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、核外輸送阻害剤との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ＢＣＬ－２阻害剤との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、免疫チェックポイント阻害剤との組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ペムブロリズマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ニボルマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、イピリムマブとの組合せで、必要な場合に繰り返し投与され得、例えば、患者が安定疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。
例えば、固形腫瘍に関して、安定疾患とは、一般に、測定可能な病変の垂直直径が、最後の測定から２５％以上増大していないことを意味する。固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ)ガイドライン、Journal of the National Cancer Institute 92(3):205-216(2000)。安定疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴまたはＭＲＩスキャンを使用して画像化した腫瘍の可視化、およびその他の広く認められている評価様式など、当該技術分野において公知の方法によって決定される。
化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、抗ＣＤ２０抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、核外輸送阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、または免疫チェックポイント阻害剤は、１日１回（ＱＤ）投与されてもよく、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、および１日４回（ＱＩＤ）などの１日複数回の用量に分割して投与されてもよい。加えて、この投与は、継続的（つまり、連続した日の毎日または連日）であってもよく、間欠的、例えば周期的（つまり、数日、数週間または数カ月の休止期間を含む）であってもよい。
本明細書で使用される場合、「毎日」という用語は、化合物Ａなどの治療用化合物が、それぞれの日に１回または複数回で、例えば一定期間、投与されることを意味すると意図される。「継続的」という用語は、化合物Ａなどの治療用化合物が、少なくとも１０日間～５２週間の途切れることない期間に毎日投与されることを意味すると意図される。「間欠的な」または「間欠的に」という用語は、本明細書で使用される場合、規則的または不規則的な間隔で、停止および開始することを意味することが意図される。例えば、化合物Ａの間欠的な投与は、１週間当たり１～６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、２～８週間連続して毎日投与、続いて最大１週間の投与無しの休止期間）、または隔日での投与である。本明細書で使用される場合、「サイクリング」という用語は、化合物Ａなどの治療用化合物が毎日または継続的に投与されるが、休止期間があることを意味すると意図される。
一部の実施形態では、投与頻度は、ほぼ１日用量～ほぼ１月用量の範囲内である。ある特定の実施形態では、投与は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、２日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回である。
一実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日に１回投与される。別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日に２回投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日に３回投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日に４回投与される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日当たり１回で、１日～６カ月、１週間～３カ月、１週間～４週間、１週間～３週間または１週間～２週間投与される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり１回で１週間、２週間、３週間、または４週間投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日当たり１回で１週間投与される。別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日当たり１回で２週間投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日当たり１回で３週間投与される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１日当たり１回で４週間投与される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、各２８日サイクルにおいて１日当たり１回で２１日間投与され、つまり１日１回、２１日間投与された後、７日間休止される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、１サイクル投与される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、２サイクル投与される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、３サイクル投与される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、４サイクル投与される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形が、７サイクル以上投与される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、１つまたは複数の追加の薬剤と同時に、１つまたは複数の追加の薬剤の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間、もしくは１６週間前に）、または１つまたは複数の追加の薬剤の後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間、もしくは１６週間後に）投与される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、抗ＣＤ２０抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、核外輸送阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、および免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、１つまたは複数の追加の薬剤と組み合わせて、休止期間を含むか、または含まずに、交互に投薬するスケジュールで投与されてもよい（例えば、治療剤は、スケジュールのうちのある特定の日には投与されない）。ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の、１つまたは複数の追加の薬剤との併用投与は、限定されないが、逐次投与および同時投与を含む。
本明細書で提供される方法のいずれかにおける使用のための化合物Ａも本明細書において提供される。本明細書で提供される方法いずれかにおける使用のための、本明細書で提供される第２の薬剤と組み合わせた化合物Ａも本明細書において提供される。
医薬組成物および投薬形態
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）オビヌツズマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）リツキシマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ＨＤＡＣ阻害剤との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）イサツキシマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ダラツムマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）抗ＳＬＡＭＦ７抗体との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）エロツズマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）核外輸送阻害剤との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ＢＣＬ－２阻害剤との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤との組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ペムブロリズマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）ニボルマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。一実施形態では、（ｉ）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を、（ｉｉ）イピリムマブとの組合せで含む、医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。別の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および投薬形態は、本明細書に記載されるものを含む、疾患または疾患症状の調節を達成するために有効な量の１つまたは複数の追加の活性薬剤も含む。適宜含まれる追加の活性薬剤の例は、本明細書において提供されている（例えば、定義の節参照）。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内、鼻内、頬側、膣内または埋込みリザーバを介して投与されてもよく、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。経口送達形態としては、限定されないが、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、溶液、懸濁液、およびシロップが挙げられる。経口送達形態には、封入されていてもされていなくてもよい複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットが含まれてもよい。一実施形態では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。一部の場合では、医薬的に許容される酸、塩基または緩衝液を使用して製剤のｐＨを調整し、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めてもよい。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形のために本明細書で提供される投薬形態は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔、もしくは直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、もしくは動脈内）、局所（例えば、点眼剤もしくは他の眼科用調製物）、経真皮、または経皮投与に好適である。投薬形態としては、例えば、限定されないが、錠剤；カプレット剤；軟質弾性ゼラチンカプセル等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散液；坐剤；粉末；エアロゾル（例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシルを含む、患者への経口または粘膜投与に適切な液体投薬形態；患者への非経口投与に適切な液体投薬形態；点眼剤、または局所投与に適切な他の眼科用調製物；ならびに患者への非経口投与に適切な液体投薬形態を提供できるように溶解することができる滅菌固体（例えば、結晶性または非晶質固体）が挙げられる。
一実施形態では、オビヌツズマブは、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（ＲＩＴＵＸＡＮの商標で販売されている抗ＣＤ２０抗体）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、シタリノスタット、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形は、公開されている臨床試験プロトコールに記載される通りに製剤化される。一実施形態では、マリゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、公開されている臨床試験プロトコールに記載される通りに製剤化される。一実施形態では、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ＶＡＬＣＡＤＥ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、イサツキシマブは、公開されている臨床試験プロトコールに記載される通りに製剤化される。一実施形態では、ダラツムマブは、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、エロツズマブは、ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標）（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩの商標で販売されているＳＬＡＭＦ７指向性免疫刺激抗体）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形は、ＸＰＯＶＩＯ（商標）（ＸＰＯＶＩＯの商標で販売されている核外輸送阻害剤）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは結晶多形は、ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（商標）（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡの商標で販売されているＢＣＬ－２阻害剤）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、ニボルマブは、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）の添付文書に記載される通りに製剤化される。一実施形態では、ニボルマブは、ＹＥＲＶＯＹ（商標）（ＹＥＲＶＯＹの商標で販売されているヒト細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）遮断抗体）の添付文書に記載される通りに製剤化される。
特定の賦形剤が、本明細書で提供される医薬組成物または投薬形態への組み込みに好適であるかどうかは、投与経路を含むが、これに限定されない様々な因子に応じて決まる。例えば、錠剤などの経口投薬形態は、非経口投薬形態での使用に適さない賦形剤を含んでもよい。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における特定の活性成分にも依存し得る。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトース等の一部の賦形剤によって、または水に曝露されるときに、加速される場合がある。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速される分解を特に受けやすい。したがって、ラクトースを、もしあれば、ほとんど含有しない医薬組成物および投薬形態が本明細書に包含される。本明細書で使用される場合、「ラクトースフリー」という用語は、もしあれば、存在するラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増加させるには十分でないことを意味する。
本明細書で提供されるラクトースフリー組成物は、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５－ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含むことができる。ある特定の実施形態では、ラクトースフリー組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および滑剤を、薬学的に適合性があり、医薬的に許容される量で含む。ある特定の実施形態では、ラクトースフリー投薬形態は、活性成分、結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
水は一部の化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物および投薬形態が、本明細書においてさらに包含される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、製剤の保存期間または経時的安定性などの特性を決定するために長期保存をシュミレーションする手段として製薬分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照。実際上、水および熱は、一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、保存、出荷および使用の間に、水分および／または湿気と接触することはよくあるため、製剤に与える水の影響は非常に重要であり得る。
本明細書で提供される無水の医薬組成物および投薬形態は、無水または水分量の少ない成分を使用して、低水分または低湿度条件で調製されてもよい。ラクトースと第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む医薬組成物および投薬形態は、製造、包装および／または保存に際して水分および／または湿気と実質的に接触することが予測される場合、無水のものであることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水状態が維持されるように製造および保存されるべきである。したがって、ある特定の実施形態では、水への曝露を防止するための材料を使用して適切な処方キットに含まれ得るように包装された無水組成物が本明細書において提供される。好適な包装材の例としては、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分が分解する速度を低下させる１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物および投薬形態が、本明細書において包含される。本明細書で「安定剤」と称されるそのような化合物としては、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
１．経口投薬形態
ある特定の実施形態では、経口投与に好適な本明細書で提供される医薬組成物は、個別の投薬形態として製剤化され、その例としては、錠剤（例えば、咀嚼可能な錠剤）、カプレット剤、カプセル剤、および液体（例えば、香味シロップ）が挙げられるが、これらに限定されない。そのような投薬形態は、所定量の活性成分を含有し、いくつかの既知の薬学的方法によって製造されてもよい。総括的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される経口投薬形態は、密な混合物での活性成分を、従来の薬学的配合技術に従って、少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって製造される。賦形剤は、投与のための所望の調製の形態に応じて、様々な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル投薬形態での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口投薬形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤）での使用に好適な賦形剤としては、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
投与の容易さのためには、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体賦形剤が使用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。そのような投薬形態は、いくつかの既知の薬学的方法によって調製され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物および投薬形態は、活性成分を、液体担体、細かく分割された固体担体、またはそれらの両方と均一かつ密に混合した後、必要な場合に、この生成物を所望の外形に成形することによって製造される。
ある特定の実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって製造される。ある特定の実施形態では、圧縮錠剤は、賦形剤と、適宜混合された自由流動形態、例えば粉末または顆粒での活性成分を、好適な機械で圧縮することによって製造される。ある特定の実施形態では、成型錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成型することによって製造される。
本明細書で提供される経口投薬形態で使用することができる賦形剤としては、限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物および投薬形態における使用に好適な結合剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、番号２９０６、番号２９１０）、結晶セルロース、およびこれらの混合物が挙げられる。
結晶セルロースの好適な形態としては、限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３ ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ、ＰＡ）、およびこれらの混合物が挙げられる。具体的な結合剤は、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１）との混合物である。好適な無水または水分量の少ない賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭが挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物および投薬形態における使用に好適な充填剤としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または投薬形態の約５０～約９９重量％で存在する。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する能力を有する錠剤を提供するために、本明細書で提供される組成物に使用される。崩壊剤を非常に多く含有する錠剤は、保存中に崩壊する可能性があり、一方で非常に少ししか含有しない錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど多すぎず、また少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書で提供される固体経口投薬形態を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５～約１５重量％または約１～約５重量％の崩壊剤を含む。
本明細書で提供される医薬組成物および投薬形態における使用に好適な崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムおよびこれらの混合物が挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物および投薬形態での使用に好適な滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびこれらの混合物が挙げられる。追加の滑剤としては、シロイドシリカゲル（AEROSIL200, W.R.Grace Co., Baltimore, MD）、合成シリカの凝固エアロゾル（Degussa Co., Plano, TX）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（パイロジェニック二酸化ケイ素, Cabot Co., Boston, MA）およびこれらの混合物が挙げられる。ある特定の実施形態では、滑剤は、使用する以上は、それらが組み込まれる医薬組成物または投薬形態の約１重量％未満の量で使用される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形と；無水ラクトース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む固体経口投薬形態が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形；ならびに、無水ラクトース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む固体経口投薬形態が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形；ならびに無水ラクトース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンから選択される１つまたは複数の賦形剤を含む固体経口投薬形態が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形；ならびに無水ラクトース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む固体経口投薬形態が本明細書において提供される。
２．遅延放出投薬形態
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段または送達デバイスによって投与される。例としては、限定されないが、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、そのような投薬形態を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフィアまたはこれらを組み合わせたものを使用して、１つまたは複数の活性成分を徐放または制御放出させて、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。制御放出に適合する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、およびカプレット剤を含むがこれらに限定されない、経口投与に適切な単一単位投薬形態が本明細書に包含される。
全ての制御放出医薬品は、非制御型の対応物によって達成されるものよりも薬剤療法を改善させるという共通の目標がある。理想的には、医学的処置において最適に設計された制御放出調製物を使用することは、最小限の薬剤物質を使用して、最小限の時間で、状態を治癒または制御することによって特徴付けられる。制御放出製剤の利点としては、薬剤の活性の延長、投薬頻度の低下、および患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用開始時間または他の特徴、例えば薬剤の血中レベルなどに影響を及ぼすことができるので、副作用（例えば、有害作用）の発生に作用し得る。
殆どの制御放出製剤は、所望の治療効果を速やかに生成する量の薬剤（活性成分）を最初に放出し、このレベルの治療効果または予防効果を長期間維持するために他の量の薬剤を、徐々にかつ継続的に放出するように設計される。体内で薬剤をこの一定レベルに保つためには、代謝され、体内から排泄される薬剤の量を補充する速度で、薬剤が投薬形態から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、各種条件、例えば、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物などによって刺激され得る。
３．非経口投薬形態
非経口投薬形態は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって患者に投与され得る。これらの投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の天然の防御を迂回するため、非経口投薬形態は、無菌であるか、または患者への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口投薬形態の例としては、即時注射用溶液、医薬的に許容される注射用ビヒクルへの即時溶解または懸濁用乾燥製品、即時注射用懸濁液およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される非経口投薬形態を提供するために使用することができるいくつかの好適なビヒクルとしては、限定されないが、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液および乳酸リンゲル注射液など；水混和性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど；ならびに、非水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。
本明細書で提供される活性成分のうちの１つまたは複数の溶解度を増加させる化合物を、本明細書で提供される非経口投薬形態に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を使用して、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の溶解度を増加させることができる。例えば、米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい：参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
４．局所および粘膜投薬形態
本明細書で提供される局所および粘膜投薬形態としては、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼剤または他の眼科用調製物、または当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を処置するために好適な投薬形態は、洗口液として、または経口ゲルとして製剤化されてもよい。
本明細書に包含される局所および粘膜投薬形態を提供するために使用することができる好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、所与の医薬組成物または投薬形態が適用される特定の組織に依存する。そのことに留意した上で、ある特定の実施形態では、賦形剤として、限定されないが、溶液、エマルジョンまたはゲルを形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油およびこれらの混合物が挙げられる。これらの賦形剤は、非毒性であり、医薬的に許容されるものである。必要で有れば、保湿剤または湿潤剤を、医薬組成物および投薬形態に添加してもよい。そのような成分のさらなる例は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)に見い出すことができる。
医薬組成物または投薬形態のｐＨを、１つまたは複数の活性成分の送達を改善するように調整してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張度を、送達を改善するために調整してもよい。ステアレート等の化合物を、医薬組成物または投薬形態に添加して、送達が改善するように１つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変化させてもよい。この点において、ステアレートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、ならびに送達促進剤または浸透促進剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整してもよい。
５．キット
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される活性成分は、同時にまたは同じ投与経路によって患者に投与されない。したがって、医療実務者によって使用される場合、適切な量の活性成分の患者への投与を簡素化することができるキットが本明細書に包含される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形の投薬形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、抗ＣＤ２０抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、核外輸送阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、オビヌツズマブ、リツキシマブ、シタリノスタットまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、マリゾミブまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、ボルテゾミブまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、カルフィルゾミブまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、イキサゾミブまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、イサツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、セリネクソールまたはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、ベネトクラクスまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、および／またはイピリムマブをさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書で提供されるものを含むがこれに限定されない、追加の活性成分をさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形をさらに含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含む。そのようなデバイスの例としては、シリンジ、点滴袋、パッチ、および吸入器が挙げられるが、これらに限らない。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、移植のための細胞または血液、ならびに１つまたは複数の活性成分を投与するために使用され得る医薬的に許容されるビヒクルをさらに含む。例えば、非経口投与のために再構成する必要のある固体形態で活性成分を提供する場合、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与に好適な微粒子不含の滅菌溶液を形成できる、好適なビヒクル用の密閉容器を含むことができる。医薬的に許容されるビヒクルとしては、例えば、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸リンゲル注射液など；水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなど；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の特定の実施形態を以下の非限定的な例によって例示する。
実施例１：再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ ＮＨＬ）および古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の対象における、単独でのおよびリツキシマブまたはオビヌツズマブと組み合わせた化合物Ａの安全性、薬物動態および予備的な有効性を検討評価するための第１相、多施設、非盲検試験
Ｉ．試験目的
試験の主要な目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬおよびｃＨＬの対象における、単独でのおよびリツキシマブまたはオビヌツズマブと組み合わせた化合物Ａの安全性および忍容性を判定し、Ｒ／Ｒ ＮＨＬおよびｃＨＬの対象における化合物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）および／または推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を定義することである。
第２の目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬおよびｃＨＬにおいて、単独でのおよびリツキシマブまたはオビヌツズマブと組み合わせた化合物Ａの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること、ならびに単独でのおよびリツキシマブまたはオビヌツズマブと組み合わせた化合物Ａの予備的な有効性を評価することである。
探索的目的は、ＰＫを安全性プロファイル、臨床活性および薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーと相関させること、化合物Ａ活性のＰＤバイオマーカーを探索すること、ならびに末梢血中の正常Ｔ、ＢおよびＮＫ細胞に対する化合物Ａの作用を評価することである。
試験の評価項目を表１に示す。
Figure 2023505150000022
Figure 2023505150000023
ＩＩ．試験デザイン
これは、Ｒ／Ｒ ＮＨＬまたはｃＨＬの対象における、単独あるいはリツキシマブまたはオビヌツズマブと組合せて与えられる、化合物Ａの安全性、忍容性および有効性の予備的なシグナルを実証するための第１相、マルチコホート、多施設試験である。
３並行コホート（ＤＦ－Ａコホート：単剤療法、ＤＦ－Ｂコホート：リツキシマブとの組合せ、ＤＦ－Ｃコホート：オビヌツズマブとの組合せ）を用いた用量設定期（ＤＦ）の後に、５コホート（ＤＣ－Ａ：ＭＣＬ、化合物Ａの単剤療法；ＤＣ－Ｂ：ＰＴＣＬ、化合物Ａの単剤療法；ＤＣ－Ｃ：ｃＨＬ、化合物Ａの単剤療法；ＤＣ－Ｄ：侵攻性Ｂ細胞リンパ腫、リツキシマブとの組合せ；ＤＣ－Ｅ：侵攻性Ｂ細胞リンパ腫、オビヌツズマブとの組合せ；ＤＣ－Ｆ：ＦＬおよびＭＺＬ、オビヌツズマブとの組合せ）を用いた用量確認期（ＤＣ）を行う。
Ａ．用量設定期（ＤＦ）
ＤＦは、標的毒性レベル（ＴＴＬ）が０．２のｍＴＰＩ－２デザインを使用し、２８日サイクル中の２１日間に試験処置が与えられる用量設定期からなる。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＭＴＤを決定するために、各コホートの最初の処置サイクル中に検討評価される。
ＤＬＴは、以下のように定義される：
・血液学的ＤＬＴ
－ 発熱性好中球減少症のすべてのエピソード；
－ ７日以上続くグレード４の好中球減少症；
－ ７日以上続くグレード４の血小板減少症；
－ 臨床的に有意な出血を伴うおよび／または血小板輸血を必要とするグレード３の血小板減少症；
－ 基礎疾患では説明がつかないグレード４の貧血
・非血液学的ＤＬＴ
－ グレード３以上のすべての非血液毒性で、以下を除くもの
・最大限の医学的介入の開始後７２時間以内にグレード２以下に軽減する、リツキシマブまたはオビヌツズマブに関連するグレード３～４の注入関連反応
・最大限の医学的介入の開始後７２時間以内にグレード２以下に軽減する、Ｃａｉｒｏ－Ｂｉｓｈｏｐグレーディングシステムを使用して検討評価されたグレード３～４の腫瘍分解症候群
・紅斑作用を含む、疾患進行に関連するすべてのグレード３～４の現象
－ 有害事象による２週間を超えるすべての処置中断
同一用量レベルのコホート内のすべての対象を処置し、化合物Ａの最初の投与後少なくとも２８日間（Ｃ１）は観察する。ＤＬは忍容性があると宣言された場合、ＤＬ＋１を開始する。ＤＬ１は忍容性がないと宣言された場合、対象はＤＬ－１（および最終的にはＤＬ－２）に登録される。試験されている用量レベルを表２に示す。Ｃ１の経過後、各来院時に安全性評価に従って用量低減が許可される（以下を参照のこと）。用量低減を表３に示す。
単剤療法群（コホートＤＦ－Ａ）では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬまたはｃＨＬの対象が、コホートの用量レベルによって指定された用量で、各２８日サイクルのＤ１～Ｄ２１に、経口用の化合物Ａの投与を受ける。
組合せ処置群（コホートＤＦ－Ｂ）では、Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＮＨＬの対象が、各２８日サイクルのＤ１～Ｄ２１に、コホートの用量レベルによって指定された用量で経口用の化合物Ａの投与を受け、かつリツキシマブが、Ｃ１Ｄ１に３７５ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ投与された後、Ｃ１のＤ８、Ｄ１５およびＤ２２、次いで２８日サイクル毎のＣ２～Ｃ５のＤ１に１４００ｍｇの用量でＳＣ注入されるか、または同じスケジュールに従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入されるかのいずれかによって投与される。
組合せ処置群（コホートＤＦ－Ｃ）では、Ｒ／Ｒ ＦＬ（グレード１～３ａ）、ＭＺＬまたは侵攻性ＮＨＬの対象が、各２８日サイクルのＤ１～Ｄ２１に、コホートの用量レベルによって指定された用量で経口用の化合物Ａの投与を受け、かつＣ１中は週に１回（Ｄ１、８、１５）、Ｃ２～Ｃ６までは各２８日サイクルのＤ１に、１０００ｍｇでＩＶ注入としてのオビヌツズマブの投与を受ける。
単剤療法（コホートＤＦ－Ａ）および組合せ療法（コホートＤＦ－ＢおよびＤＦ－Ｃ）における用量漸増は、２８日間のうち２１日間の推奨用量の評価と並行して実施される場合がある。ＦＬおよびＭＺＬ患者を除いて、試験処置は、疾患が進行するか、許容できない毒性が生じるか、対象による同意の撤回があるか、または医師が決定するまで継続され、化合物Ａは最大で１２サイクルまで投与される。
約６６名の対象（各コホートにおいて２２名）が、ＤＦ期に処置されて、ＭＴＤについて評価されるが、ＤＦ期の対象者の総数は、ＭＴＤを確立するために必要な用量レベルの数に依存する。
Ｂ．用量確認（ＤＣ）期
ＭＴＤが、コホートＤＦ－Ａ、ＤＦ－ＢまたはＤＦ－Ｃに対して確定されれば、試験のＤＣ期が開始される。
計２０名の対象が、各コホートにおけるＭＴＤで登録される：
・ ＤＣ－Ａ：Ｒ／Ｒ ＭＣＬ、化合物Ａ、単剤療法；
・ ＤＣ－Ｂ：Ｒ／Ｒ ＰＴＣＬ、化合物Ａ、単剤療法；
・ ＤＣ－Ｃ：Ｒ／Ｒ ｃＨＬ、化合物Ａ、単剤療法；
・ ＤＣ－Ｄ：Ｒ／Ｒ侵攻性Ｂ細胞リンパ腫、リツキシマブとの組合せ；
・ ＤＣ－Ｅ：Ｒ／Ｒ侵攻性Ｂ細胞リンパ腫、オビヌツズマブとの組合せ；
・ ＤＣ－Ｆ：Ｒ／Ｒ ＦＬおよびＭＺＬ、オビヌツズマブとの組合せ。
ＤＣ期では、安全性および予備的な有効性をさらに評価するために、最大で１２０名の対象（１つのＤＣコホート当たり２０名の対象）が登録される。
ＲＰ２Ｄは、ＭＴＤの決定の用量レベルとして、またはＭＴＤの用量レベルの決定のより低い用量レベルとして決定される。この決定は、安全性＋／－ＰＫデータに基づく。
Figure 2023505150000024
Figure 2023505150000025
ＩＩＩ．試験集団／推定患者数
最大で１６６名の対象が本試験に登録されると推定され、それには用量設定期においておよそ６６名の対象（１コホート当たり２２名の対象）、用量確認期において最大１２０名の対象（１用量確認コホート当たり２０名の対象）が含まれる。
ＩＶ．主要な組み入れ基準
試験に登録されるためには、対象は以下の診断基準を満たさなければならない：
１．対象は、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名する時点で１８歳以上である。
２．対象は、試験に関連するいずれかの評価／手順が行われる前にＩＣＦを理解し、自由意思でＩＣＦに署名しなければならない。
３．対象は、試験の来院スケジュールおよびその他のプロトコールの要件を遵守することに前向きであり、遵守することが可能である。
４．対象は、組織学的に確認された（局所評価による）２０１６年のＷＨＯ分類によるリンパ腫の診断を受けており、以下を含む：
ａ．ＤＬＢＣＬ非特定型（ＮＯＳ）を含む侵攻性Ｂ細胞リンパ腫、ＭＹＣおよびＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫および縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫。ＤＣ期において、医師の決定に従って、対象はＤＣ－ＤまたはＤＣ－Ｅに登録される。
ｂ．ＦＬ、グレード１～３ａ。ＤＣ期では、対象はＤＣ－Ｆに登録される。
ｃ．粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＥＮＭＺＬ）（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫（ＮＭＺＬ）および脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）を含むＭＺＬを有する者。ＤＣ期は、対象はＤＣ－Ｆに登録される。
ｄ．ＭＣＬ（非芽球様細胞）。ＤＣ期では、対象はＤＣ－Ａに登録される。
ｅ．末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、例えば、ＰＴＣＬ ＮＯＳ、ＡＩＴＬおよびＴ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）表現型を有する他のＰＴＣＬ、ＡＬＫ－未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）。ＤＣ期では、対象はＤＣ－Ｂに登録される。
ｆ．ｃＨＬ。ＤＣ期では、対象はＤＣ－Ｃに登録される。
５．以下の定義に従う再発性または難治性の疾患：
ａ．侵攻性Ｂ細胞リンパ腫：Ｒ－ＣＨＯＰ様レジメンを含む少なくとも２ラインの事前治療後または事前の１ラインの標準治療後であり、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の適応がないもの。過去にＣＡＲ－Ｔ療法で処置された対象は、登録することができる。
ｂ．ＦＬおよびＭＺＬ：少なくとも２ラインの事前の全身治療（少なくとも１つの抗ＣＤ２０含有レジメンおよび１つのアルキル化剤含有レジメンを含む）後であり、処置が必要な状態。ＳＭＺＬの場合は、脾臓摘出を１ラインと考える。ＥＮＭＺＬの場合、ヘリコバクター・ピロリの除菌は、事前治療ラインとして考えない。
ｃ．ＭＣＬ：少なくとも１つの免疫化学療法および１つのＢＴＫ阻害剤を含む少なくとも２ラインの事前治療後。
ｄ．ＰＴＣＬ：少なくとも２ラインの事前の全身治療後。
ｅ．ｃＨＬ：ブレンツキシマブベドチンおよび抗ＰＤ１を含めた、少なくとも２ラインの事前の全身治療後。
６．対象は、Ｌｕｇａｎｏ分類（Cheson et al., J. Clin. Oncol.. 2014, 32(27):3059-3068）により定義される通り、少なくとも１つのＦＤＧ集積サブタイプのＦＤＧ集積病変と、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって２次元的に測定可能な（最長径が１．５ｃｍ超）１つの疾患により規定される、測定可能な疾患を有していなければならない。
７．対象の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが、０、１または２である。
８．対象は、以下の臨床検査値を有していること：
ａ．７日間（ペグフィルグラスチムの場合は１４日間）増殖因子のサポートがなく、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．５ｘ１０９／Ｌ以上、または骨髄への浸潤（５０％以上もしくは腫瘍細胞）が確認された場合は１．０ｘ１０９／Ｌ以上；
ｂ．ヘモグロビン（Ｈｂ）が８ｇ／ｄＬ以上；
ｃ．７日間輸血なしで、血小板（Ｐｌｔ）が７５ｘ１０９／Ｌ以上、または骨髄病変（５０％以上もしくは腫瘍細胞）が確認された場合は５０ｘ１０９／Ｌ以上；
ｄ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下；
ｅ．血清の総ビリルビンが、ジルベール症候群の場合を除いて２．０ｍｇ／ｄＬ（３４μｍｏｌ／Ｌ）以下、ジルベール症候群の場合は５．０ｍｇ／ｄｌ（８６μｍｏｌ／Ｌ）以下；
ｆ．コッククロフト・ゴールト方程式、ＭＤＲＤ式またはＣＫＤ－ＥＰＩ式を使用した推定血清クレアチニンクリアランス、あるいは２４時間採尿法から直接決定した推定血清クレアチニンクリアランスが、５０ｍｌ／ｍｉｎ以上。
９．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）
ａ．化合物Ａを開始する少なくとも２８日前であるＩＣＦを署名した時点から、試験期間全体を通して、ならびに化合物Ａの最終投与後２８日以内およびリツキシマブの最終投与後１年以内は、異性との接触を断つ完全禁欲（毎月確認し、情報源を記録せねばならない）を誓約するか、あるいは少なくとも２種の有効な避妊法（経口用、注射用もしくは埋め込み式のホルモン避妊薬；卵管結紮；子宮内避妊具；殺精子薬を含むバリア型避妊具；またはパートナーが精管切除済）(そのうちの１つはバリア型でなければならない）を使用し、かつこれを遵守することに同意するかのいずれか；ならびに
ｂ．化合物Ａの投与開始前に治験責任医師によって確認された妊娠検査が２回陰性であること：
ｉ．スクリーニング（Ｃ１Ｄ１の１０～１４日前）での血清の妊娠テスト（感度は少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬ）が陰性；
ｉｉ．Ｃ１Ｄ１の試験処置前の２４時間以内の血清または尿による妊娠検査（治験責任医師の裁量）が陰性（スクリーニング血清妊娠テストは、検査前の２４時間以内に実施された場合に、Ｄ１試験処置前の検査として使用することができることに留意のこと）。
ｃ．化合物Ａの最終投与後の２８日間は妊娠を回避する。
ｄ．試験期間中および試験処置終了後の継続的な妊娠検査に同意すること。これは、対象が完全禁欲を実行している場合であっても適用される（完全禁欲は、対象が希望かつ日常生活習慣に沿う場合に、完全禁欲は許容される）。一方で、定期禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後法）および膣外射精は、異性との接触のない許容される避妊方法ではない。
ｅ．化合物Ａの投与期間および投薬中止後３０日間は、卵子の提供を控えることに同意すること。
ｆ．化合物Ａの投与期間および投薬中止後２８日間は、授乳すなわち母乳を与えることを控えることに同意する。
１０．男性は、以下でなければならない。
ａ．完全禁欲を実行すること（完全禁欲は、対象が希望かつ日常生活習慣に沿う場合に、完全禁欲は許容される）。対照的に、定期禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後法）および膣外射精は、許容されない避妊法である（毎月見直す必要がある）か、または精管切除に成功していたとしても、妊娠中の女性もしくはＦＣＢＰとの性的接触中のコンドーム（ラテックスコンドームが推奨される）の使用に同意し、ＩＣＦに署名した日以降、試験に参加している間、投与中断中、および化合物Ａの投与の中止から少なくとも９０日間は妊娠を回避すること。
ｂ．化合物Ａの投与期間および投与中止後９０日間は、精液または精子の提供を控えることに同意する。
Ｖ．主要な除外基準
以下のいずれかのことが存在する場合、対象を登録から除外する：
１．対象が試験に参加することを妨げる任意の重篤な医学的状態、臨床検査値の異常または精神疾患を有している。
２．対象が、本試験に参加した場合に、対象が許容できないリスクにさらされる任意の状態（例えば、臨床検査値異常の存在）を有している。
３．対象は、試験から得たデータを解釈する能力を欠く何らかの状態を有している。
４．対象の平均余命が２か月以下である。
５．生命を脅かす可能性のある結果（例えば、腫瘍部位による）を回避するために細胞減少療法が早急に必要となる侵攻性リンパ腫が再発した対象。
６．リツキシマブ（化合物Ａ＋リツキシマブのコホートの場合）またはオビヌツズマブ（化合物Ａ＋オビヌツズマブのコホートの場合）によるグレード３～４の注入関連反応を過去に呈した対象。
７．対象は、化合物Ａを開始する前に、５半減期または４週間のいずれか短い期間での、ＣＡＲ－Ｔまたは任意のＴ細胞標的化処置（承認済みまたは治験中）を含む全身抗がん処置を事前に受けている。
８．対象は、化合物Ａを開始する４週間前までにセレブロン調節薬（例えば、レナリドミド）による先行治療を受けている。
９．対象が、妊娠中もしくは授乳中の女性であるか、または試験参加中に妊娠する予定である。
１０．対象の疾患にＣＮＳが関与することが確認されているか、または疑われている。
１１．医学的管理にもかかわらず、グレード２以上（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）の持続性の下痢または吸収不良がある。
１２．ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２以上の末梢神経障害。
１３．対象は、長期にわたって全身免疫抑制療法または副腎皮質ステロイド（例えば、過去の１４日以内に１日当たり１０ｍｇを超えないプレドニゾンまたは同等のもの）を投与されている。吸入または局所用の副腎皮質ステロイドの安定使用は認められる。
１４．対象は、心臓機能障害または臨床的に有意な心臓疾患を有しており、それには以下のいずれかが含まれる：
ａ．マルチゲート取得スキャン（ＭＵＧＡ）または心エコー図（ＥＣＨＯ）によって判定された、４５％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）；
ｂ．完全左脚ブロックまたは二束ブロック；
ｃ．先天性ＱＴ延長症候群；
ｄ．持続的または臨床的に有意な心室性不整脈；
ｅ．スクリーニング心電図（ＥＣＧ；３連の記録の平均）において４７０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃＦ；
ｆ．投与前の３か月以内に不安定狭心症または心筋梗塞を発症している。
１５．対象は、化合物Ａを開始する前に、３か月前までに自家ＳＣＴを事前に受けており、かつ処置関連毒性が何ら軽減していない（１以上のグレード）。
１６．対象は、化合物Ａの投与を開始する、６か月前までに標準的な前処置または強度を低減させた前処置のいずれかを伴う同種ＳＣＴを受けており、処置関連毒性が何ら軽減していない（１以上のグレード）か、または臨床的に有意な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する。進行中の皮膚または眼球ＧＶＨＤに対するステロイド外用薬の使用は認められている。
１７．対象は、化合物Ａを開始する２週間前までに大きな手術を受けた。対象は、最近の外科手術のいずれの臨床的に有意な影響からも回復していなければならない。
１８．試験薬剤の投与開始前の１ヶ月以内に放射線療法を事前に受けている。
１９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する既知の血清反応陽性または活動性のウイルス感染。
２０．対象は、既知の慢性活動性Ｂ型肝炎（ウイルスＤＮＡ陽性を伴うＨＢｓ Ａｇ陽性および／または抗ＨＢｃ陽性）あるいは慢性活動性Ｃ型肝炎（処置を必要とする血清学的陽性および／または肝損傷のエビデンスを有する血清学的陽性）のウイルス（ＨＢＶ／ＨＣＶ）感染症を有する。
２１．対象は、積極的で継続的な全身処置を必要とする第２のがんの併発の病歴を有している。
２２．強力なＣＹＰ３Ａ４／５モジュレーターの同時投与（対応する項を参照のこと）。
２３．化合物Ａの吸収を顕著に変化させる可能性のある胃腸疾患を有する対象。
２４．対象は、血栓塞栓症の予防処置に必要なプロトコールを受けることができないか、または受けることに消極的である。
ＶＩ．試験期間
本試験は、ＤＦとＤＣの両期における対象のためのスクリーニング期と処置期からなる。
本試験のスクリーニング期は、ＩＰの（Ｃ１Ｄ１）開始前の２８日間のウィンドウを超過してはならない。
全てのコホートの処置期は２８日サイクルで構成される。試験の各用量レベルでの処置および各コホートにおける処置は、最大で１２サイクルを受けるＦＬまたはＭＺＬの患者を除いて、進行するまで、許容できない毒性が出るまで、対象による同意の撤回があるまで、または医師の決定に従って継続する。安全性および有効性評価を収集するために、処置終了時（ＥＯＴ）来院がある。
すべての対象には、長期間のフォローアップが行われる。対象は、５年間の間は６か月毎に評価され、その後は１年毎に評価される。対象は、最後の対象が試験に登録されてから少なくとも５年間は、二次原発悪性腫瘍（ＳＰＭ）について経過観察される。
ＶＩＩ． 主要有効性評価の概要
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータスを含む理学的検査。
・ 全血液細胞計数。
・ ＣＴスキャンおよび／またはＰＥＴ－ＣＴスキャン。
・ 骨髄検査：生検および吸引。
・ さらなる詳細については、イベントの表を参照のこと。
ＶＩＩＩ． 主要安全性評価の概要
・ バイタルサインおよび静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）のモニタリングを含む全身理学的検査。
・ 臨床検査評価（血液学、血清生化学、尿検査）。
・ 妊娠テスト／カウンセリング。
・ 心電図（ＥＣＧ）。
・ 同時の薬剤療法および手順。
・ 有害事象（ＡＥ）。
・ 二次原発悪性腫瘍（ＳＰＭ）。
・ さらなる詳細については、イベントの表を参照のこと。
ＩＸ．試験処置
Ａ．化合物Ａ
化合物Ａはカプセル剤に製剤化されており、本試験用の治験製品として適切にラベルされている。
ＶＴＥの予防処置が推奨されており、医師の決定に従って投与される。
投薬の中断および用量低減は、試験全体を通して許可される。対象は、重症度グレード分けのガイドとして使用されるＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（ｖ５．０）を用いて、各来院時に有害事象について評価される。
化合物Ａの投与中断および用量低減についての指示は、表３および表４に示されている。
投与中断後に化合物Ａの新たなサイクルを開始するためには、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の使用または不使用（Ｃ１中は許可されない）に関わらず、絶対好中球数は１，０００／μＬ以上でなくてはならず、血小板数が５０，０００／μＬ以上でなければならず、表４に概略を示すように非血液学的ＡＥがグレード０または１であるか、あるいは改善されなければならない。
毒性からの回復が長引き、化合物Ａの休薬期間が１４日を超える場合には、新たなサイクルで投薬を再開する際に、化合物Ａの用量を１用量レベル下げるべきである。
化合物Ａに対して、用量の再漸増は許可されない。
Figure 2023505150000026
Figure 2023505150000027
Ｂ．リツキシマブ
リツキシマブは、ＩＶおよびＳＣ注入液に製剤化されており、本試験用の治験製品として適切に表示されている。
現地の認可および医師の選択に応じて、プロトコールは、ジェネリックを含むリツキシマブＩＶおよびリツキシマブＳＣの使用が許される。
投薬スケジュールおよび用量の調節は、最新版の処方情報および現地のガイドラインに従う。注入の前の予防処置は、医師および最新版の処方情報に従って行われる。
Ｃ．オビヌツズマブ
オビヌツズマブは、製剤化されたＩＶ注入液であり、本試験用の治験製品として適切に表示されている。
投薬スケジュールおよび用量の調節は、最新版の処方情報に従う。注入の前の予防処置は、医師および最新版の処方情報に従って行われる。
Ｘ．統計学的手法
本第１相試験は、用量設定期および用量確認期からなる。
主要評価項目は、対応する項で定義される。
用量設定期では、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定するために、改良された毒性確率区間－２（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｔｅｒｖａｌ－２）（ｍＴＰＩ－２）デザイン（Ji，2010；Ji，2013；Guo，2017）が使用される。最大でおよそ２２名の対象が、用量設定期の各コホートに登録される。対象の数は、試験される用量レベルの数（ＤＬＴの存在に基づく）により変動し、これらの概算値を超える場合もある。
ＭＴＤの目標毒性率は０．２である。対象は、各用量レベルについて最大試料サイズ１０であり、サイズ≧４のコホートで登録される。化合物Ａの初回用量レベルは１．０ｍｇとする。その後の用量レベルは、ＳＲＣにより、試験の安全性データに基づいて決定される。
用量漸増／漸減は、先のベータ版（０．５,０．５）の改良された毒性確率区間（Ji, 2010; Ji, 2013; Guo, 2017）の信頼できる拡張に従っており、表５に示された規則に従って決定される。
Figure 2023505150000028
決定規則では、「排除する」は、現行の用量およびより高い用量が、過度に毒性があるため、これらの用量で対象が今後処置されることを防ぐために、試験から排除されることを意味する。該用量が排除された場合、用量は、次の低いレベルへと自動的に漸減される。いずれのアクション（すなわち、漸増、漸減または排除）も開始されなかった場合、次のコホートは現行の用量で処置される。
ＭＴＤは、毒性率の推定値が目標毒性率の０．２に最も近い試験用量として選択される。同じスコアのものがあった場合、推定値が目標毒性率よりも低い場合は、高い用量レベルを選択し；推定値が標的毒性率よりも高い場合には低い用量レベルが選択される。
用量確認期の場合は、安全性、ＰＫ／ＰＤおよび予備的な有効性を評価するために、最大で約２０名の対象が各コホートに登録される。
実施例２：抗増殖活性の評価
ポマリドミド（０．００１～１．０μＭでの細胞処理）とボルテゾミブ（６２．５および１２５．０ｐＭ）との併用または化合物Ａ～Ｓ（０．１～１０．０ｎＭでの細胞処理）とボルテゾミブ（６２．５および１２５．０ｐＭ）との併用に関する抗増殖活性を、各条件において３日間処理した後のＭＭ１．Ｓ細胞中の３Ｈ－チミジンの取り込みにより測定した。各組合せについて、Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ法を用いて、組合せ指数（ＣＩ）を計算した。１未満のＣＩ値により、この組合せの相乗的活性が示された。
図１に示されるように、ポマリドミドは、ボルテゾミブとの組合せにより、相乗的な抗増殖活性を示した。化合物Ａ～Ｓは、ボルテゾミブとの組合せで、相乗的な抗増殖活性を示した（図１）。
実施例３：アポトーシスの評価
ＫＭＳ－１２ＢＭ細胞中のアポトーシスを、提示された濃度のＤＭＳＯ、ボルテゾミブ（ＢＯＲＴ）またはカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）を用いた１時間のパルス処理後、３日間にわたるビヒクル（ＤＭＳＯ）、ポマリドミド（ＰＯＭ）または化合物Ａ～Ｓのいずれかによる処理後のアネキシンＶ（ＡｎｎＶ＋；ｘ軸）およびＴｏＰｒｏ３＋（ｙ軸）染色を使用したフローサイトメトリーにより評価した。
図２に示されるように、ポマリドミドは、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブまたはカルフィルゾミブとの組合せで、細胞死を誘導した。化合物Ａ～Ｓは、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブまたはカルフィルゾミブとの組合せで、細胞死を誘導した（図２）。
上記実施例は、特許請求される実施形態の製造方法および使用方法についての完全な記載を当業者に提供するために提供されるのであって、本明細書で提供されるものの範囲を限定しようとするものではない。当業者に明白な改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。本明細書中で引用されたすべての公表文献、特許および特許出願は、そのようなそれぞれの公表文献、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれることが示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (76)

  1. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５ｍｇの量の化合物を投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000029
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  2. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000030
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  3. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ
    Figure 2023505150000031
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  4. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ
    Figure 2023505150000032
     またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  5. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000033
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  6. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）抗ＳＬＡＭＦ７抗体と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000034
     またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  7. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）核外輸送阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000035
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  8. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000036
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  9. がんを処置または制御する方法であって、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000037
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、方法。
  10. がんが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）または原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. ＮＨＬがＤＬＢＣＬである、請求項１１に記載の方法。
  13. ＮＨＬがＦＬである、請求項１１に記載の方法。
  14. ＮＨＬがＭＺＬである、請求項１１に記載の方法。
  15. ＮＨＬがＭＣＬである、請求項１１に記載の方法。
  16. ＮＨＬがＰＴＣＬである、請求項１１に記載の方法。
  17. ＮＨＬがＰＣＮＳＬである、請求項１１に記載の方法。
  18. ＮＨＬが、再発性または難治性ＮＨＬである、請求項１０に記載の方法。
  19. ＮＨＬが、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１８に記載の方法。
  20. ＮＨＬが、再発性または難治性ＦＬである、請求項１８に記載の方法。
  21. ＮＨＬが、再発性または難治性ＭＺＬである、請求項１８に記載の方法。
  22. ＮＨＬが、再発性または難治性ＭＣＬである、請求項１８に記載の方法。
  23. ＮＨＬが、再発性または難治性ＰＴＣＬである、請求項１８に記載の方法。
  24. ＮＨＬが、再発性または難治性ＰＣＮＳＬである、請求項１８に記載の方法。
  25. 対象が、少なくとも１つの以前の治療に失敗している、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＮＨＬが、新たに診断されたものである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  27. がんが、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  28. ＨＬが、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）である、請求項２７に記載の方法。
  29. ＨＬが、再発性または難治性ＨＬである、請求項２７または２８に記載の方法。
  30. ＨＬが、再発性または難治性ｃＨＬである、請求項２９に記載の方法。
  31. 対象が、少なくとも１つの以前の治療に失敗している、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. ＨＬが、新たに診断されたものである、請求項２７または２８に記載の方法。
  33. 化合物が経口投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇまたは１．９ｍｇの量で投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 化合物が、１日１回で２１日間投与され、続いて７日間休止される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項２および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. オビヌツズマブが、静脈内注入によって投与される、請求項３６に記載の方法。
  38. オビヌツズマブが、１日当たり約１０００ｍｇの量で投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. オビヌツズマブが、７日毎に１回または４週間毎に１回投与される、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項２および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  41. リツキシマブが、静脈内投与される、請求項４０に記載の方法。
  42. リツキシマブが、１日当たり約３７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. リツキシマブが、皮下注入によって投与される、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. リツキシマブが、１日当たり約１４００ｍｇの量で投与される、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. リツキシマブが、７日毎に１回または４週間毎に１回投与される、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. ＨＤＡＣ阻害剤が、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項３および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  47. プロテアソーム阻害剤が、マリゾミブ（サリノスポラミドＡ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項４および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  48. プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項４および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  49. プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項４および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  50. プロテアソーム阻害剤が、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項４および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  51. 抗ＣＤ３８抗体が、イサツキシマブである、請求項５および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  52. 抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項５および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  53. 抗ＳＬＡＭＦ７抗体が、エロツズマブである、請求項６および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  54. 核外輸送阻害剤が、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項７および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項８および１０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  56. 免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項９～３５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項９～３５のいずれか一項に記載の方法。
  58. 免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブである、請求項９～３５のいずれか一項に記載の方法。
  59. デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 化合物が、化合物Ａ－Ｓ：
    Figure 2023505150000038
    またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 化合物が、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である、請求項６０に記載の方法。
  62. がんを処置または制御する方法における使用のための化合物であって、該方法が、そのような処置または制御を必要とする患者に、１日当たり約０．０１ｍｇ～約５ｍｇの量の化合物を投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000039
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、化合物。
  63. がんを処置または制御する方法における使用のための化合物であって、該方法が、そのような処置または制御を必要とする患者に、（ｉ）治療有効量の化合物を、（ｉｉ）第２の薬剤と組み合わせて投与することを含み、該化合物が、化合物Ａ：
    Figure 2023505150000040
    またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であり、
    第２の薬剤が、抗ＣＤ２０抗体、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、核外輸送阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤または免疫チェックポイント阻害剤である、化合物。
  64. がんが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項６２または６３に記載の使用のための化合物。
  65. ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）または原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である、請求項６４に記載の使用のための化合物。
  66. ＮＨＬが、再発性または難治性ＮＨＬであり、適宜、ＮＨＬが再発性もしくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性もしくは難治性ＦＬ、再発性もしくは難治性ＭＺＬ、再発性もしくは難治性ＭＣＬ、再発性もしくは難治性ＰＴＣＬまたは再発性もしくは難治性ＰＣＮＳＬである、請求項６４に記載の使用のための化合物。
  67. 対象が、少なくとも１つの以前の治療に失敗している、請求項６６に記載の使用のための化合物。
  68. がんがホジキンリンパ腫（ＨＬ）であり、適宜、ＨＬが古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）であり、および／もしくはＨＬが再発性もしくは難治性ＨＬであり、適宜、ＨＬが再発性もしくは難治性ｃＨＬであり、ならびに／または対象が、少なくとも１つの以前の治療に失敗している、請求項６２または６３に記載の使用のための化合物。
  69. ＮＨＬまたはＨＬが、新たに診断されたものである、請求項６２～６５または６８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  70. 化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇまたは１．９ｍｇの量で投与され、および／または該化合物が、２１日間１日１回で投与され、その後７日間休止される、請求項６２～６９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  71. 抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブまたはリツキシマブである、請求項６３～７０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  72. ａ）オビヌツズマブが静脈内注入によって投与され、および／もしくはオビヌツズマブが１日当たり約１０００ｍｇの量で投与され、および／もしくはオビヌツズマブが７日毎に１回もしくは４週間毎に１回投与されるか、または
    ｂ）リツキシマブが静脈内投与され、および／もしくはリツキシマブが１日当たり約３７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、および／もしくはリツキシマブが皮下注入によって投与され、および／もしくはリツキシマブが１日当たり約１４００ｍｇの量で投与され、および／もしくはリツキシマブが７日毎に１回もしくは４週間毎に１回投与される、
    請求項７１に記載の使用のための化合物。
  73. ＨＤＡＣ阻害剤が、シタリノスタット（ＡＣＹ－２４１）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であるか、または
    プロテアソーム阻害剤が、マリゾミブ（サリノスポラミドＡ）、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であるか、または
    プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であるか、または
    プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であるか、または
    プロテアソーム阻害剤が、イキサゾミブ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であるか、または
    抗ＣＤ３８抗体が、イサツキシマブであるか、または
    抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブであるか、または
    抗ＳＬＡＭＦ７抗体が、エロツズマブであるか、または
    核外輸送阻害剤が、セリネクソール、またはその幾何異性体もしくは幾何異性体の混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であるか、または
    ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形である、
    請求項６３～７０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  74. 免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブまたはイピリムマブである、請求項６３～７０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  75. 方法が、デキサメタゾン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形を投与することをさらに含む、請求項６２～７４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  76. 化合物が、化合物Ａ－Ｓ：
    Figure 2023505150000041
    またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは結晶多形であり、適宜、該化合物が、化合物Ａ－Ｓの塩酸塩である、請求項６２～７５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024064646A1 (en) 2022-09-20 2024-03-28 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990401A (en) 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3035050A (en) 1960-08-19 1962-05-15 Olin Mathieson 1-dehydrogenation of 11beta-hydroxy steroids by 2, 3-dibromo-5, 6-dicyanoquinone
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6719977B1 (en) 1998-02-12 2004-04-13 The General Hospital Corporation Methods to potentiate cancer therapies
AU3456099A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Geron Corporation Methods and compositions for eliciting an immune response to a telomerase antigen
AU2002235141A1 (en) 2000-11-27 2002-06-03 Geron Corporation Glycosyltransferase vectors for treating cancer
MXPA03011365A (es) 2001-06-13 2005-03-07 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos para el receptor de factor de crecimiento epidermico (egfr).
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
US20080051379A1 (en) 2004-12-01 2008-02-28 Trustees Of Boston University Compositions and Methods for the Treatment of Peripheral B-Cell Neoplasms
LT3202460T (lt) 2010-02-11 2019-10-10 Celgene Corporation Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus
UA116544C2 (uk) 2012-08-09 2018-04-10 Селджин Корпорейшн Спосіб лікування раку з використанням 3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
WO2015179279A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
KR20210069642A (ko) * 2018-10-01 2021-06-11 셀진 코포레이션 암 치료를 위한 병용 요법

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