KR20200128510A - 림프성 악성종양을 치료하는 방법 - Google Patents

림프성 악성종양을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 기술된 치료 요법에서 BTK 억제제를 이용하여 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

림프성 악성종양을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 27일 출원된, 미국 가출원 62/578,081을 우선권 주장한다. 우선권 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
B 세포 림프종은 매우 광범위한 임상적 및 조직학적 특징을 갖는 가장 일반적인 유형의 비호지킨 림프종 (NHL)이다 ([Swerdlow et al., Blood 127(20):2375-2390 (2016)]; [Cheson et al., NEJM 359(6):613-626 (2008)]). 비록 화학요법에 리툭시맙을 추가함에 따라 B 세포 림프종 환자의 결과가 개선되기는 하였지만, B 세포 림프종의 높은 이질성에 기인하여 재발성/난치성 질환은 계속해서 발생한다 (Cheson, 상기 문헌). 그러므로, 재발성/난치성 B 세포 림프종은 현 실험실 및 임상 연구의 대상이 되고 있으며, 신규 작용제가 절실히 요구되고 있다.
선행 연구에서는 악성 B 세포의 생존 및 증식이 B 세포 수용체 (BCR) 신호전달 경로의 구성적 활성화에 의존한다고 보고되었다 ([Wiestner, J Clin Oncol 31:128-30 (2013)]; [Davis et al., Nature 463:88-92 (2010)]; [Kenkre et al., Curr Hematol Malig Rep 7:216-20 (2012)]). 상기 경로에서 하류 분자로서 브루톤 티로신 키나제 (BTK)는 BCR 신호전달 및 B 세포 발생 및 기능에서 중요한 역할을 한다 ([Herman et al., Blood 117(23):6287-6296 (2011)]; [Wang et al., Exp Hematol Oncol 1(1):36 (2012)]). 그러므로, BTK에 대한 표적화된 요법이 임상적으로 활발히 개발되고 있다 ([Novero et al., Exp Hematol Oncol 3(1):4 (2014)]; [Aalipour et al., Br J Haematol. 163(4):436-443 (2013)]; [Byrd et al., NEJM 374(4):323-332 (2016)]).
제1 세대 BTK 억제제로서 이브루티닙은 다양한 유형의 B 세포 림프종 치료를 위한 타개책이 되는 요법으로서 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다. 여러 임상 연구를 통해 재발성/난치성 B 세포 림프종에서의 단일요법으로서의 이브루티닙의 효능이 입증되었다 ([Wang et al., NEJM 369(6):507-516 (2013)]; [Blum, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015:82-91 (2015)]). 그러나, 예컨대 출혈, 심방 세동, 및 발진과 같은 유해 사례가 보고되었으며, 이는 이브루티닙의 오프-표적(off-target) 효과에 기인하는 것으로 간주된다 ([Fabbro et al., JAMA Oncol 1(5):684-686 (2015)]; [Levade et al., Blood 124(26):3991-3995 (2014)]; [Furman et al., NEJM 370(24):2352-2354 (2014)]). 한편, 환자간 약동학적 (PK) 노출은 환자마다 유의적으로 다르다. 그러므로, 더욱 우수한 BTK-표적화 요법이 절실히 요구되고 있다.
본 개시내용은 림프성 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 림프성 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 환자에게 BTK 억제제, 예컨대 1-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 A), 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물을 1회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 A는 매 치료 사이클에서 14-28일의 치료일 동안 50-400 mg의 1일 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 1회 이상 반복된다. 일부 실시양태에서, 매 치료 사이클은 21-35일이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 화합물 A를 (i) 매 21일마다 14일의 치료일, (ii) 매 28일마다 21일의 치료일, (iii) 매 28일마다 28일의 치료일, 또는 (iv) 매 35일마다 28일의 치료일 동안 투여하는 단계를 포함한다. 치료일은 연속적 또는 비연속적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A의 1일 용량은 50, 100, 150, 200, 300, 또는 400 mg이다.
일부 실시양태에서, 림프성 악성종양은 B 세포 악성종양, 예컨대 재발성 또는 난치성 B 세포 악성종양, B 세포 림프종, 비호지킨 B 세포 림프종 (예컨대 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 및 외투 세포 림프종 (MCL))이다. 특정 실시양태에서, 비호지킨 B 세포 림프종은 DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 치료 모노클로날 항체 또는 그의 유도체와 함께, 또는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법과 함께 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 모노클로날 항체 또는 CAR T 세포 요법은 B 세포 상의 세포 표면 수용체를 표적화하고, 여기서 임의적으로, 세포 표면 수용체는 CD20, CD30, 또는 CD52이다. 치료 모노클로날 항체는 리툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 알렘투주맙, 및 브렌툭시맙 베도틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
치료 방법 중 일부는 환자에게 치료 유효량의 포유류 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제를 상기 1회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스, 라파마이신, [7-(6-아미노-3-피리디닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일][3-플루오로-2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]-메타논 (XL388), N-에틸-N'-[4-[5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3S)-3-메틸-4-모르폴리닐]-7-(3-옥세타닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]페닐]-우레아 (GDC-0349), 3-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아미드 (AZD2014), (5-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055), GSK105965, 3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (TAK-228 또는 MLN0128), 템시롤리무스, 리다포롤리무스, PI-103, NVP-BEZ235, WJD008, XL765, SF-1126, 토린1(Torin1), PP242, PP30, Ku-0063794, WYE-354, WYE-687, WAY-600, INK128, OSI 027, 게다톨리십 (PF-05212384), CC-223, LY3023414, PQR309, LXI-15029, SAR245409, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 치료 방법은 환자에게 에베롤리무스를 상기 치료일에 0.5-25 mg의 1일 용량으로, 예컨대 1일 0.5, 1, 1.25, 1.5, 2.5, 3.75, 또는 5 mg으로 투여하는 단계를 포함한다.
상기 조합 치료 방법 중 일부는 환자에게 치료 유효량의 면역조정 약물 (IMiD)을 상기 1회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계 (예컨대 BTK 억제, mTOR 억제제, 및 IMiD의 3제 조합)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IMiD는 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, CC-112, CC-220, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 환자에게 포말리도미드를 치료일에 0.2-4, 0.5-3, 1-3, 1-2, 또는 2-3 mg의 1일 용량으로, 예컨대 1일 0.33, 0.5, 0.67, 1, 2, 3, 또는 4 mg으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 환자에게 각각 (a) 100 mg의 화합물 A 및 (b) 1.25 mg의 에베롤리무스를 포함하는 하나 이상의 (예컨대 2 또는 3개) 정제 또는 캡슐제를 (i) 21일 치료 사이클에서 14일의 치료일, (ii) 28일 치료 사이클에서 21일의 치료일, (iii) 28일 치료 사이클에서 28일의 치료일, 또는 (iv) 1회 이상의 35일 치료 사이클에서 28일의 치료일 동안 p.o.로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 환자에게 각각 (a) 100 mg의 화합물 A, (b) 1.25 mg의 에베롤리무스, 및 (c) 0.33, 0.5, 또는 0.67 mg 포말리도미드를 포함하는 하나 이상의 (예컨대 2 또는 3개) 정제 또는 캡슐제를 (i) 21일 치료 사이클에서 14일의 치료일, (ii) 28일 치료 사이클에서 21일의 치료일, (iii) 28일 치료 사이클에서 28일의 치료일, 또는 (iv) 1회 이상의 35일 치료 사이클에서 28일의 치료일 동안 p.o.로 투여하는 단계를 포함한다.
본원의 방법에서, 환자는 치료제를 p.o.로 (즉, 경구적으로) 받을 수 있다.
100 mg의 화합물 A, 1.25 mg의 에베롤리무스, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 개시내용에 포함된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.33, 0.5, 또는 0.67 mg 포말리도미드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐제이다.
본원에 기술된 방법에서 림프성 악성종양을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도, 본원에 기술된 방법에서 림프성 악성종양을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 A, 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물, 예컨대 상기 기술된 제약 조성물, 및 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 화합물 A 함유 키트 및 제조 물품이 또한 본 개시내용에 포함된다.
본 개시내용은 BTK 억제제, 예컨대 화합물 A를 이용하는 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 위한 신규한 치료 방법을 제공한다. 소림프구성 림프종 (SLL), 전림프구성 백혈병 (PLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 리히터 증후군(Richter's syndrome), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 여포성 림프종 (FL), 다발성 골수종, 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 림프종 (MZL), 호지킨 림프종, 및 비호지킨 림프종을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 림프성 악성종양이 개시된 방법에 의해 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 B 세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 B 세포 악성종양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 B 세포 악성종양은 DLBCL이다.
화합물 A는 IC50 값이 0.7 nM인, 선택적이고, 비가역적이며, 강력한 BTK 억제제이다. 예컨대 미국 특허 9,717,745 (화합물 A는 상기 특허에서 화합물 3이다); 및 미국 특허 9,532,990 (화합물 A는 상기 특허에서 화합물 45이다)을 참조한다. 상기 두 특허 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 화합물 A는 104개의 단백질 (예컨대 수송체, 세포 수용체, 이온 채널, 및 효소)에 대한 오프-표적 스크리닝에서 어떤 오프-표적 억제 활성도 갖지 않는 것으로 나타났다. 46개의 키나제 패널에 대하여, 화합물 A는 오직 EGFR, FGFR1, FGFR2 및 JAK3 키나제에 대해서만 부분적인 억제를 보이는 것으로 나타났으며, 여기서 EGFR 키나제에 대한 IC50은 110 nM이었다. 래트 및 비글 개에서의 화합물 A의 개선된 독성 동역학적 특성은 화합물 A가 인간 환자에서 더욱 우수한 약동학적 특성을 가질 수 있다는 것을 추가로 제안한다.
합성 치사는, 정상 세포는 보존하면서, 악성 세포를 차별적으로 사멸시키는 다중의 비정상적인 유전자의 화학적 억제를 특징으로 한다. 본 개시내용은 종양 세포의 합성 치사가, 저용량으로 시너지 작용을 갖는 표적화된 작용제의 동급 최고 조합의 투약 요법을 비롯한, 본원에 기술된 투약 요법에 따라 투여된 BTK 억제제, 예컨대 화합물 A를 통해 달성될 수 있다는 것을 기술한다.
BTK 억제제 요법
본 개시내용은 중국 및 미국에서 수행된 인간을 대상으로 하는 첫 단계(first-in-human) 단일요법 시험에서 수득된 데이터를 제공한다. 상기 시험은 화합물 A 용량을 1일 50 mg, 100 mg, 200 mg에서 400 mg으로 증가시키면서 수행되었다. 시험의 1차 종점은 안전인 반면, 시험의 2차 종점은 항종양 활성 및 약동학적 파라미터였다. 본 시험에 등록한 환자는 하기 기준을 충족시켰다: 이용가능한 효과적인 요법이 없는 재발성/난치성 CLL 및 B 세포 림프종 환자, ≥18세인 환자, 및 미국 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 점수가 ≤1인 환자. 중국에서의 시험에서는 화합물 A를 35일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 투여하였고 (즉, 28일 치료, 이어서 1주 동안 비치료), 미국에서의 시험에서는 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 투여하였다 (즉, 21일 치료, 이어서 1주 동안 비치료). 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 관찰될 때까지, 치료 사이클을 반복하였다. 3+3 용량 증가 방법을 사용하였다. 시험으로부터 얻은 데이터는 화합물 A가 재발성/난치성 B 세포 림프종 환자에서 안전하고, 내약성이 우수하다는 것을 나타낸다. 화합물의 효능은 화합물 A를 1일 1회 50-400 mg으로 경구적으로 복용한 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 변연부 림프종, 및 소림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병 환자에서도 또한 관찰되었다. 하기 실시예 1을 또한 참조한다.
본 치료 방법에서 유용한 BTK 억제제는 하기 표 1에 제시된 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 (화합물 A), 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 또는 화합물 8, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화합물 A이다. 상기 BTK 억제성 화합물의 합성 및 특징화는 미국 특허 9,532,990 (상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
<표 1>
대표적인 BTK 억제제 화합물
Figure pct00001
Figure pct00002
주의: 구조와 명칭 사이에 차이가 있다면, 구조가 우선할 것이다.
다른 실시양태에서, 하기 목록으로부터 선택되는 BTK 억제제가 사용될 수 있다: 이브루티닙, ACP-196 (아칼라브루티닙), BGB-3111, 스페부루티닙, ONO-4059, HM71224, RN486, 4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 (CNX-774), N-[3-[4,5-디히드로-4-메틸-6-[[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노]-5-옥소피라지닐]-2-메틸페닐]-4-(1,1-디메틸에틸)-벤즈아미드 (CGI-1746), AVL-292 (CC-292), PRN1008, M7583, M2951, BIIB068, CT-1530, AC0058TA, ARQ 531, GS-4059, REDX08608, RXC005, BMS-986142, TP-0158, SNS-062, 및 그의 BI-BTK-1, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
본원에서 사용되는 바, "전구약물"이란, 체내에서 대사되어 약물을 생성할 수 있는 생물학적으로 불활성인 화합물이다. 예를 들어, BTK 억제제의 전구약물은 예를 들어, 아미드, 카르바메이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 아미노 기에서의 전구약물일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 (a) 산 부가 염: 무기산 (예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 및 다른 유기산), 및 유기산 (예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 및 아스코르브산); 및 (b) 염기 부가 염, 예컨대 아연, 칼슘, 나트륨 및 칼륨과 같은 금속 양이온 형성을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 산 또는 염기와 형성된 염을 지칭한다.
본 개시내용의 치료 방법에서, 본원에 기술된 것과 같은 BTK 억제제는 환자에게 1일 10-500, 25-450, 50-400, 50-200, 100-300, 100-400, 또는 200-400 mg의 용량으로, 예컨대 1일 10, 25, 50, 100, 200, 300, 또는 400 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 본원에 기술된 것과 같은 조합 요법에서 사용될 때, BTK 억제성 화합물의 투여량은 화합물이 단일요법에서 단독으로 사용될 때보다 더 낮을 수 있다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제는 15-50, 15-45, 21-28, 21-35, 또는 25-40일 치료 사이클에서 10-40, 10-35, 14-21, 14-28, 또는 20-30일 (즉, 치료일, 이는 연속적 또는 비연속적일 수 있다) 동안 투여되고, 여기서 치료 사이클는 1일 이상의 비치료일을 가질 수 있고, 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 또는 1회 초과로 반복될 수 있다. 예를 들어, BTK 억제제는 (i) 21일 사이클에서 14일의 치료일 동안 연속하여 연일, (ii) 28일 사이클에서 21일의 치료일 동안 연속하여 연일, 또는 (iii) 35일 사이클에서 28일의 치료일 동안 연속하여 연일 투여될 수 있고, 여기서 사이클은 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 이상 반복된다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제는 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 연속 방식으로 매일 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 반복된 28일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 BTK 억제제로 치료받을 수 있고, 여기서 환자의 상태는 매 치료 사이클마다 적어도 1회 사정될 수 있다.
조합 요법
본 개시내용의 또 다른 측면은 BTK 억제제 및 포유류 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제를 포함하는 조합 요법을 이용하여 인간 환자에서 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 또한 IMiD를 포함한다. 본 개시내용은 미국에서의 임상 시험으로부터 얻은, 화합물 A 및 에베롤리무스를 이용한 경구적 2제 요법, 및 화합물 A, 에베롤리무스, 및 포말리도미드를 이용한 경구적 3제 요법에 관한 데이터를 제공한다. 하기 실시예 2-4를 참조한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 치료 유효량의 mTOR 억제제와 함께 조합하여 투여된다. mTOR 단백질은 세포 성장, 증식, 대사 및 아폽토시스의 중요한 조절인자로서 작용하는 단백질 키나제이다. 본 발명의 조합 요법에서 유용한 mTOR 억제제는
에베롤리무스,
라파마이신 (시롤리무스),
[7-(6-아미노-3-피리디닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일][3-플루오로-2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]-메타논 (XL388),
N-에틸-N'-[4-[5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3S)-3-메틸-4-모르폴리닐]-7-(3-옥세타닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]페닐]-우레아 (GDC-0349 (제넨테크(Genentech))),
3-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아미드 (AZD2014 (아스트라제네카(AstraZeneca))),
(5-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055),
GSK105965,
3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (TAK-228 또는 MLN0128 (다케다(Takeda))),
템시롤리무스,
리다포롤리무스,
PI-103,
NVP-BEZ235,
WJD008,
XL765,
SF-1126,
토린1,
PP242,
PP30,
Ku-0063794,
WYE-354,
WYE-687,
WAY-600,
INK128,
OSI-027,
게다톨리십 또는 PF-05212384 (화이자(Pfizer)),
CC-223 (셀진(Celgene)),
LY3023414 (릴리(Lilly)),
PQR309 (피쿠르 테라퓨틱스(PIQUR Therapeutics),
LXI-15029 (루오신 파마(Luoxin Pharma)),
SAR245409 (사노피(Sanofi)), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 에베롤리무스는 조합 요법에서 mTOR 억제제로서 사용된다. 이는 1일 0.1-30, 0.5-25, 0.75-20, 1-17.5, 1.5-15, 2-10, 2-7.5, 0.5-5, 또는 2.5-5 mg의 용량으로, 예컨대 1일 1.25, 2, 2.5, 3, 3.75, 4, 또는 5 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 에베롤리무스는 유방암, 췌장암, 신세포 암종, 신장 혈관근지방종, 및 결절성 경화증 치료용으로 미국 식품의약국의 승인을 받았다. 추가로, 장기 이식은 또한 mTOR을 활성화시키는 바, 에베롤리무스는 저용량으로 장기 이식 거부를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명자는 본 개시내용의 조합 요법이 또한 이러한 맥락에서 사용될 수 있다고 고찰한다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제는 15-50, 15-45, 21-28, 21-35, 또는 25-40일 치료 사이클에서 10-40, 10-35, 14-21, 14-28, 또는 20-30일의 치료일 동안 (예컨대 연속하여 연일) 치료 유효량의 mTOR 억제제와 함께 조합하여 투여되고, 여기서 치료 사이클은 1일 이상의 비치료일을 가질 수 있고, 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 또는 1회 초과로 반복될 수 있다. 예를 들어, BTK 억제제 및 mTOR 억제제는 환자에게 (i) 21일 사이클에서 14일 동안 연속하여 연일, (ii) 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일, 또는 (iii) 35일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 같은 날에 (예컨대 별개의 조성물로 또는 단일 조성물로) 투여될 수 있고, 여기서 사이클은 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 이상 반복될 수 있다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제 및 mTOR 억제제는 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 연속 방식으로 매일 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 반복된 28일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 같은 날에 (예컨대 별개의 조성물로 또는 단일 조성물로) 2개의 억제제로 치료받을 수 있고, 여기서 환자의 상태는 매 치료 사이클마다 적어도 1회 사정될 수 있다.
추가 실시양태에서, 환자는 조합 요법으로 치료 유효량의 BTK 억제제, 치료 유효량의 mTOR 억제제, 및 치료 유효량의 면역조정 약물 (IMiD)로 치료받고, 여기서 3개의 화합물은 별개의 조성물로 또는 단일 조성물로 투여될 수 있다. 면역조정 약물 (IMiD)은 탈리도미드 및 그의 구조적 및 기능적 유사체를 포함하는 약물 부류이다. IMiD는 암 세포에 대하여 항혈관신생성, 항증식성 및 항아폽토시스성 특성을 갖는다. IMiD는 T 림프구를 자극하여 증식, 시토카인 생산, 및 세포독성을 유도함으로써 T 세포의 항암 활성을 증가시킨다. IMiD는 각종 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 데 유용하다. IMiD는 또한 신생물성 질환, 예컨대 혈액학적 신생물, 예컨대 다발성 골수종 및 골수형성이상 증후군 뿐만 아니라, 특정 고형 종양을 치료하는 데 유용하다. IMiD, 예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, CC-112 (셀진), 및 CC-220 (셀진)은 탈리도미드와 비교하여 개선된 효력 및 감소된 부작용을 갖는다. 일부 실시양태에서, IMiD는 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, CC-112, CC-220, 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이다. 일부 실시양태에서, IMiD는 1일 0.2-4, 0.5-3, 1-3, 1-2, 또는 2-3 mg의 양, 예컨대 1일 0.33, 0.5, 0.67, 1, 2, 3, 또는 4 mg의 양의 포말리도미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제, mTOR 억제제, 및 IMiD의 조합은 환자에게 15-50, 15-45, 21-28, 21-35, 또는 25-40일 치료 사이클에서 10-40, 10-35, 14-21, 14-28, 또는 20-30일의 치료일 동안 (예컨대 연속하여 연일) 투여되고, 여기서 치료 사이클은 1일 이상의 비치료일을 가질 수 있고, 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 또는 1회 초과로 반복될 수 있다. 예를 들어, 3개의 화합물은 환자에게 (i) 21일 사이클에서 14일 동안 연속하여 연일, 또는 (ii) 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 같은 날에 (예컨대 별개의 조성물로 또는 단일 조성물로) 투여될 수 있고, 여기서 사이클은 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 이상 반복될 수 있다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제, mTOR 억제제, 및 IMiD는 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 연속 방식으로 매일 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 반복된 28일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 같은 날에 (예컨대 별개의 조성물로 또는 단일 조성물로) 3개의 억제제로 치료받을 수 있고, 여기서 환자의 상태는 매 치료 사이클마다 적어도 1회 사정될 수 있다.
다른 실시양태에서, BTK 억제제 단독, BTK 억제제 및 mTOR 억제제의 조합, 또는 BTK 억제제, mTOR 억제제, 및 IMiD의 조합은 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 치료하기 위해 치료 모노클로날 항체 또는 그의 유도체와 함께 추가 조합으로 투여된다. 치료 모노클로날 항체 또는 그의 유도체의 비제한적인 예로는 리툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 알렘투주맙, 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함한다. 리툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 및 이브리투모맙 티욱세탄은 B 세포 표면 항원 CD20을 향해 지시된다. 알렘투주맙은 CD52를 표적화하는 모노클로날 항체이다. 브렌툭시맙 베도틴은 화학요법 약물에 부착된 항-CD30 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (a) 화합물 A를 1일 10-500, 25-450, 50-400, 50-200, 100-400, 100-300, 또는 200-400 mg의 용량으로; 및 (b) 에베롤리무스를 1일 0.5-25, 0.75-20, 1-17.5, 1.5-15, 2-10, 2-7.5, 0.5-5, 또는 2.5-5 mg의 용량으로, 예컨대 1일 0.5, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.75, 4, 또는 5 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. B 세포 악성종양은 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성종양은 DLBCL이다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 용량은 1일 100-300 mg이고, 에베롤리무스의 용량은 1일 1.25, 2.5, 3.75, 또는 5 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 용량은 1일 200-400 mg이고, 에베롤리무스의 용량은 1일 0.5, 1, 1.25, 1.5, 2.5, 3.75, 또는 5 mg이다. 일반적으로, 화합물 A의 용량이 증가될 때, 에베롤리무스의 용량은 이롭게는 치료 효능의 감소 없이 감량될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 연속 방식으로 매일 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 원하는 임상적 종점에 도달할 때까지, 또는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 반복된 21일 사이클에서 14일 동안 연속하여 연일 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 원하는 임상적 종점에 도달할 때까지, 또는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 반복된 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 원하는 임상적 종점에 도달할 때까지, 또는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 반복된 28일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 원하는 임상적 종점에 도달할 때까지, 또는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 반복된 35일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 수행된다.
일부 실시양태에서, 2제 조합 요법에서 화합물 A 및 에베롤리무스의 1일 용량은 하기 표에 명시된 바와 같다:
<표 2>
Figure pct00003
*Cmpd: 화합물. X: 명시된 투여량으로의 에베롤리무스 및 화합물 A의 조합 요법.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (a) 화합물 A를 1일 10-500, 25-450, 50-400, 50-200, 100-400, 100-300, 또는 200-400 mg의 용량으로; (b) 에베롤리무스를 1일 0.5-25, 0.75-20, 1-17.5, 1.5-15, 2-10, 2-7.5, 0.5-5, 또는 2.5-5 mg의 용량으로, 예컨대 1일 0.5, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.75, 4, 또는 5 mg의 용량으로; 및 (c) 포말리도미드를 1일 0.2-4, 0.5-3, 1-3, 1-2, 또는 2-3 mg의 용량으로, 예컨대 1일 0.33, 0.5, 0.67, 1, 2, 3, 또는 4 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 림프성 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. B 세포 악성종양은 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)일 수 있다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성종양은 DLBCL이다. 일반적으로, 화합물 A의 용량이 증가될 때, 에베롤리무스 및/또는 IMiD의 용량은 이롭게는 치료 효능의 감소 없이 감량될 수 있거나, 또는 그 반대의 경우도 그러할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 용량은 1일 100-300 mg이고, 에베롤리무스의 용량은 1일 1.25, 2.5, 3.75 또는 5 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 용량은 1일 200-400 mg이고, 에베롤리무스의 용량은 1일 0.5, 1, 1.25, 1.5, 2.5, 3.75, 또는 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 에베롤리무스, 및 포말리도미드의 조합은 환자에게 15-50, 15-45, 21-28, 21-35, 또는 25-40일 치료 사이클에서 10-40, 10-35, 14-21, 14-28, 또는 20-30일의 치료일 동안 (예컨대 연속하여 연일) 투여되고, 여기서 치료 사이클은 1일 이상의 비치료일을 가질 수 있고, 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 1회 또는 1회 초과로 반복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 연속 방식으로 매일 수행된다 (예컨대 28일 사이클 중 28일 투여). 일부 실시양태에서, 투여는 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 반복된 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 수행된다. 다른 실시양태에서, 투여는 환자가 원하는 치료 종점에 도달할 때까지, 또는 환자에서 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 반복된 21일 사이클에서 14일 동안 연속하여 연일 수행된다.
일부 실시양태에서, 포말리도미드의 1일 용량은 0.2-4, 0.5-3, 1-3, 1-2, 또는 2-3 mg, 예컨대 0.33, 0.5, 0.67, 1, 2, 3, 또는 4 mg이고, 3제 조합 요법에서 상기 포말리도미드의 1일 용량, 화합물 A 및 에베롤리무스의 1일 용량은 각각 상기 표 2에 명시되어 있다.
본 개시내용에서, 다중 치료제 (예컨대 BTK 억제제, mTOR 억제제, IMiD, 및/또는 치료 모노클로날 항체)가 환자에게 투여될 때, 상기 작용제는 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합에서 작용제는 동시에, 예컨대 별개의 제약 조성물로 공동으로, 또는 동일한, 공동 제제화된 제약 조성물로 투여될 수 있다. 추가로 대안적으로, 조합에서 작용제 중 일부는 동시에 투여될 수 있지만, 다른 작용제(들)는 별개로 투여된다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제, mTOR 억제제, 및 IMiD는 각각 경구적으로 (즉, 경구적으로(per os) 또는 p.o.) 매일 1회 이상 환자에게 투여된다.
하기 표 3은 본 발명에서 유용한 화합물 중 일부 화합물의 구조를 보여주는 것이다.
<표 3>
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
제약 조성물
개별 BTK 억제제, mTOR 억제제, IMiD, 또는 치료 모노클로날 항체 또는 그의 유도체, 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물은 담체, 부형제 및 다른 적절한 첨가제를 이용하여 제조될 수 있다. 투여 형태는 BTK 억제제, mTOR 억제제, 및 IMiD를 위한 경구용 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 에멀젼, 시럽, 현탁제, 액체 제제; 또는 비경구용 투여 형태, 예컨대 정맥내, 피하 또는 근육내 주사, 좌제, 경피 임플란트, 또는 흡입용 형태일 수 있다.
경구 투여용의 고체 조성물은 정제, 캡슐제, 분제, 과립제 등일 수 있다. 상기 고체 조성물에서, 하나 이상의 활성 물질은 적어도 하나의 불활성 부형제 (예컨대 락토스, 만닛톨, 글루코스, 히드록시프로필셀롤로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 폴리 비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등)가 혼합될 수 있다. 조성물은 불활성 첨가제, 예컨대 윤활제 (예컨대 스테아르산마그네슘), 붕해제 (예를 들어, 소듐 카르복시메틸 전분) 및 용해 보조제를 함유할 수 있다. 필요에 따라, 정제 또는 환제는 적절한 코팅제, 예컨대 당 코팅제 또는, 위장 또는 장용 코팅제로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 수성 또는 오일성 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 보편적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대 정제수, 및 에탄올)를 포함한다. 불활성 희석제 이외에도, 상기 조성물은 또한 첨가제, 예컨대 가용화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사액은 멸균 수성 또는 비수성 액체 제제, 현탁제, 및 에멀젼을 포함할 수 있다. 희석제 수용액은 증류수 및 생리식염수를 포함할 수 있다. 비수성 희석제 용액은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 알콜 (예컨대 에탄올), 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 등장제, 예컨대 보존제, 습윤화제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제 첨가, 또는 방사선 조사에 의해 멸균화될 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있고, 사용 전, 멸균수 또는 멸균 용매 중에 용해 또는 현탁될 수 있다.
예컨대 흡입 및 비강 흡수와 같은 경점막 투여를 위해 사용되는 제약 조성물은 고체, 액체 또는 반고체 상태로 사용될 수 있고, 이는 종래 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 부형제, 예컨대 락토스, 전분, pH 조정제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 안정화제 및 증점제 등이 첨가될 수 있다. 적합한 흡입 또는 통기 장치가 사용될 수 있다. 예를 들어, 계량 흡입기 장치가 사용될 수 있다. 가압 에어로졸 스프레이가 또한 적합한 추진제 (예컨대 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸, 또는 적합한 기체, 예컨대 이산화탄소)와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법의 치료제는 단일 캡슐제 또는 정제로 공동 제제화될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A 및 에베롤리무스를 사용하는 BTK/mTOR 2제 조합의 경우, 100 mg의 화합물 A 및 1.25 mg의 에베롤리무스는 단일 정제 또는 캡슐제로 공동 제제화될 수 있고, 여기서 환자는 치료일에 경구적으로 1개의 정제 (100 mg 화합물 A 및 1.25 mg 에베롤리무스), 2개의 정제 (200 mg 화합물 A 및 2.5 mg 에베롤리무스), 또는 3개의 정제 (300 mg 화합물 A 및 3.75 mg 에베롤리무스)를 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 정제 또는 캡슐제는 0.33, 0.5, 또는 0.67 mg 포말리도미드를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 동일한 병태에 대해 또 다른 약물에 의해 치료받은 적이 없는 환자를 치료하기 위해, 본 개시내용의 BTK 단일요법 또는 조합 요법은 제1선의 요법으로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 BTK 단일요법 또는 조합 요법은 제2, 제3, 또는 제4선의 요법으로서 사용되며, 여기서 환자는 동일한 병태에 대해 또 다른 약물, 예를 들어, (B 세포 상의 CD20을 표적화하는) 리툭시맙, CHOP (시클로포스파미드-히드옥시다우노루비신-온코빈-프레드니손 요법), 또는 리툭시맙 플러스 CHOP (R-CHOP)에 의해 치료받았지만, 실패한 (예컨대 난치성 또는 재발성) 환자이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 발명의 실시 또는 시험에서 본원에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 방법 및 물질 또한 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질은 하기에 기술되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 비록 본원에서 다수의 문헌들이 인용되었지만, 이러한 문헌들 중 어느 것도 관련 기술분야의 일반적인 상식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 명세서 및 실시양태 전반에 걸쳐, "포함하다"라는 단어, 또는 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"이라는 파생어는 임의의 다른 정수 또는 정수 군을 배제하는 것이 아니라, 언급된 정수 또는 정수 군을 포함한다는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "실질적으로," "실질적," 및 "약"이라는 용어는 작은 편차를 기술하고, 설명하는 데 사용된다. 이벤트 또는 상황과 함께 결합하여 사용될 때, 상기 용어는 이벤트 또는 상황이 정확하게 발생하는 경우 뿐만 아니라, 이벤트 또는 상황이 근접한 근사치로 발생하는 경우도 지칭할 수 있다. 예를 들어, 용어는 ±10% 이하, 예컨대 ±5% 이하, ±4% 이하, ±3% 이하, ±2% 이하, ±1% 이하, ±0.5% 이하, ±0.1% 이하, 또는 ±0.05% 이하를 지칭할 수 있다.
추가로, 양, 비, 및 다른 수치 값은 종종 본원에서 범위 포맷으로 제시된다. 상기 범위 포맷은 편의상 및 간결하게 하기 위해 사용되는 것으로 이해되며, 범위 한계값으로 명백하게 언급된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라, 마치 각각의 수치 값 및 하위 범위가 명백하게 언급된 것과 같이, 상기 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 값 및 하위 범위를 포함하는 것으로 유연하게 이해되어야 한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 200이라는 범위의 비는 약 1 및 약 200이라고 명백하게 언급된 한계값을 포함할 뿐만 아니라, 개별 비, 예컨대 약 2, 약 3, 및 약 4, 하위 범위, 예컨대 약 10 내지 약 50, 약 20 내지 약 100 등도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 물질을 예시하는 것을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한, 관련 기술분야에서 보통 마주하게 되는 기술된 조건 및 파라미터의 적합한 변형 및 변경은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함된다.
실시예
실시예 1: 재발성/난치성 B 세포 림프종 및 CLL에 대한 화합물 A 단일요법의 임상 연구
본 실시예는 B 세포 림프종 환자에서의 화합물 A 캡슐제의 다중 용량 경구 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 I상, 개방 표지 임상 시험을 기술한다. 화합물 A의 약동학적 성질을 또한 평가하였다.
방법
환자 등록
중국에서의 시험에서는 하기 포함 기준을 충족시킨 환자를 등록시켰다: i) 성별 제한 없이, 연령 ≥ 18세이고, 사전 동의서를 제공한 환자; ii) CLL, 소림프구성 림프종 (SLL); 17p-를 갖는 CLL; MCL; WM; DLBCL 등을 포함하는, B 세포 림프종 분류가 WHO 분류된 정의에 기초한 것인 환자; iii) 병변이 측정가능한 것인 환자: NHL은 2차원 병변 직경이 ≥2 cm인 것이 적어도 하나 존재하여야 함, CLL ≥ 5,000개의 백혈병 세포/㎣, WM IgM ≥ 1,000 mg/dL, 골수 림프 혈장 유사 침윤, 조직학적으로 DLBCL로 진단; iv) 환자는 적어도 1회 림프종 치료에서 실패하였고, 표준 치료 옵션이 없고; 자가 줄기 세포 이식에 적합하지 않거나, 또는 그를 거부한 DLBCL 환자인 환자; 및 v) ECOG (미국 동부 종양학 협력 그룹) 수행능력 상태가 0~1인 환자. 한편, 하기 기준들 중 어느 하나를 충족시킨 환자는 배제시켰다: i) 병적 조직 유형이 변화 (대세포 형질전환)를 보인 질환을 앓는 환자; ii) 다른 BTK 억제제 요법을 받았던 환자 (오직 중국에서만); 및 iii) HIV 감염, 또는 HBs-Ag 또는 HBc-Ab 양성을 보인 환자.
미국에서의 연구를 위한 자격 기준은 중국에서의 연구와 유사하였지만, 조직학적 서브유형이 재발성/난치성 CLL, 호지킨 림프종 및 B 세포 NHL (DLBCL 포함) 환자를 포함하였다. 사전에 BTK 억제제에 노출된 바 있는 환자는 본 시험에서 허용되었다.
연구 디자인
상기 언급된 등록 기준을 충족시킨 재발성/난치성 B 세포 림프종 환자를 무작위화하지 않고 등록시켰다. 중국에서의 시험의 경우, 본 연구는 화합물 A 단일요법 용량을 1일 50 mg, 100 mg, 200 mg에서 400 mg으로 증가시키면서 수행되었다. 환자는 제1 투약 후 24시간 동안 병원에 입원하도록 하였다. 화합물 A를 28일 동안 경구적으로 투여하고, 1주 간의 추적 관찰이 진행되었다 (35일 사이클). 표준 3+3 용량 증가 방법을 사용하였다 (Eisenhauer et al., J Clin Oncol 18(3):684-92 (2000)): 3명의 환자를 코호트 용량 수준으로 치료하였고, 관찰 결과, 어떤 환자도 화합물 A 코스 투여 완료 후 1주 이내에 용량 제한 독성 (DLT)을 갖지 않았다면, 용량 수준을 다음 3명의 환자에 대하여 한 단계 증가시켰다. 환자내 화합물 A의 용량 증가는 허용하지 않았다. 사고 또는 급성 독성 발생을 제거하기 위해, 각 군에서 화합물 A를 받은 첫 번째 환자는 제1 투여 후 24시간 동안 병원에 입원하도록 하였고, 그 나머지 다른 환자들은 상기 기간 동안 화합물 A를 받는 것을 허용하지 않았다. 치료의 처음 28일이 DLT 기간인 것으로 간주되었다. 연구원이 화합물 A 치료를 계속 진행하는 것이 환자에게 유익할 것이라고 결정하였다면, 하기 시나리오: i) 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성, 또는 ii) 연구로부터 환자의 탈퇴가 발생할 때까지, 환자는 화합물 A 치료를 계속 받을 수 있었다.
미국 시험은 재발성/난치성 CLL, 호지킨 림프종 및 B 세포 NHL (DLBCL 포함) 환자에서 화합물 A를 단일요법으로서, 또는 에베롤리무스 및 포말리도미드와의 조합으로서 연구하는, Ia/Ib상의, 인간을 대상으로 하는 첫 단계 다기관 시험이었다. Ia상은 50, 100, 200 mg 및 300 mg의 증가식 화합물 A 단일요법 용량을 보고하였고, 그로 이루어졌다. 화합물 A 치료는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 28일 사이클 중 21일 동안 연속하여 연일 투여되었다. 50 mg 및 100 mg 코호트는 약물 관련 유해 사례가 2등급 이상인 경우, 환자수를 확대시켜야 하는 단일 환자 코호트였다. 200 mg 및 300 mg 코호트에 대한 연구는 표준 3+3 디자인으로 수행되었다.
결과 사정
1차 목적은 재발성/난치성 B 세포 림프종 환자에서의 화합물 A 캡슐제의 다중 용량 경구 투여의 안전성 및 내약성을 평가하고자 하는 것이었다. 부분 반응률 및 완전 반응률을 비롯한, 반응률은 국제 실무 그룹의 비호지킨 림프종에 대한 기준 개정안(Revised International Working Group Criteria for non-Hodgkin's lymphoma)에 따라 정의되었다 (Cheson et al., J Clin Oncol 25:579-86 (2007)). DLT, 비혈액학적 AE, 및 혈액학적 AE를 비롯한 약물 관련 유해 사례 (AE)를 보고하였다. 2차 목적은 화합물 A 캡슐제의 다중 용량 경구 투여의 PK를 평가하고자 하는 것이었다. 단일 용량 투여의 PK 인덱스는 AUC최종, AUC0-∞, C최대, t최대, t1/2, CL/F 및 Vd/F를 포함하였다. 연속 투여하의 정상 상태의 PK 인덱스는 AUCss, C최대,ss 및 t최대,ss를 포함하였다.
통계학적 분석
시험의 최종 샘플 크기는 용량 증가 단계 동안 연구된 용량 수준의 개수에 의존하였다. Ia상 연구에서 단일요법으로서 화합물 A 캡슐제의 투약 요법을 사정하기 위해, 11명의 환자 중 5명이 동원될 것으로 예상되었다. 스폰서가 동의한 기준에 따라 데이터를 분석하였다. 화합물 A 캡슐제를 받은 환자 모두 화합물 A의 안전성 및 내약성 사정에 포함되었다. 화합물 A 캡슐제를 받고, PK 데이터를 가진 환자 모두 화합물 A의 PK 특징을 사정하는 데 사용되었다. 평가가능한 다른 파라미터는 통계 보고서에 열거되었다.
결과
환자 및 치료
중국에서는 상기 언급된 포함/배제 기준을 충족시킨 13명의 환자가 등록하였다 (남성 9명 및 여성 4명). 여포성 림프종 (FL) 환자 7명, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM) 환자 3명, 변연부 B 세포 림프종 (MZL) 환자 2명 및 소림프구성 림프종 (SLL)/만성 림프구성 백혈병 (CLL) 환자 1명이 존재하였다. 상기 환자들의 중위 연령은 56세였다 (범위, 30 내지 72세). 선행 치료수 중간값은 2 (범위, 1 내지 6)였다. 50 mg 용량 코호트에는 4명의 환자가 등록하였고, 그 나머지 다른 3개의 용량 코호트 (100/200/400 mg)에는 각각 3명의 환자가 등록하였다. 상세한 정보는 하기 표 4에 기술되어 있다.
<표 4>
기준선에서의 환자 특징
Figure pct00014
미국에서는 B 세포 림프종 환자 3명 (DLBCL 환자 1명 및 변연부 림프종 환자 1명 포함), 및 CLL 환자 2명을 포함하는, 5명의 환자 (남성 3명 및 여성 2명)가 등록하였다. 한 환자는 50 mg 및 100 mg 용량 코호트로 각각 치료하였고, 3명의 환자는 200 mg 용량 코호트로 치료하였다. 중위 연령은 67세였고 (범위, 46 내지 77세), 선행 치료수 중간값은 2 (범위, 1 내지 5)였다.
안전성 사정
중국에서 28일 투약 스케줄로 치료받은 환자 중에서 관찰된 약물 관련 AE 대다수는 1등급이었다. 환자 중 20% 초과에서 발생한 가장 일반적인 혈액학적 AE는 백혈구 감소증 (23.1%), 빈혈 (23.1%), 및 호중구 감소증 (23.1%)이었다. 3명의 환자가 1등급 백혈구 감소증을 경험하였고, 3명의 환자가 1등급 빈혈을 경험하였다. 1명 환자 (7.7%)가 1등급 호중구 감소증을 경험하였고, 2명의 환자 (15.4%)가 3등급 호중구 감소증을 경험하였다. 2등급, 4등급 또는 5등급의 혈액학적 사례는 발생하지 않았다. 비혈액학적 사례로는 1등급 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 상승 사례 및 3등급 폐렴을 포함하였고, 이는 각각 1명의 환자 (7.7%)에서 발생하였다. 2등급, 4등급 또는 5등급의 비혈액학적 사례는 발생하지 않았다. 용량 제한 독성도 발생하지 않았다. 질환 진행으로 단 1명의 환자만이 치료를 중단하였다.
미국에서 21일 투약 스케줄로 치료받은 5명의 환자 중에서 유해 사례는 주로 1등급 및 2등급이었다. 혈액학적 사례로는 빈혈 (60%) 및 1명의 환자에서 발생한 사례인 3등급 혈소판 감소증 및 3등급 호중구 감소증을 포함하였다. 비혈액학적 사례로는 상기도 감염 (40%), 좌상 (40%) 및 관절통 (40%) 및 1명의 환자에서 발생한 사례인 3등급 폐 감염, 기관지염, 근육통, 구역, 피로 및 자반 (모두 1등급)을 포함하였다. AE로 인해 연구 치료를 중단한 환자는 없었고, 연구 중에 또는 30일 추적 관찰 기간 이내에 사망한 환자는 없었다.
효능 사정
중국 시험에서, 1명의 환자가 치료 동안 자발적으로 탈퇴하였고, 3명의 FL 환자는 치료 후 진행성 질환을 경험하였다. 그러므로, 9명의 환자 (WM=3, FL=3, MZL=2, SLL/CLL=1)는 제1 사이클 이후에도 화합물 A를 계속 받았다. 추적 관찰 중간값은 2017년 9월 현재 4.8개월 (범위, 1.6 내지 10.5개월)이었다. 이들 환자들 중, 6명의 환자가 반응에 대해 평가받았다: WM (N=2: 2PR), FL (N=2: 1PR, 1SD), 및 MZL (N=2: 1CR, 1SD). PR: 부분 반응; SD: 안정 질환; CR: 완전 반응.
미국 시험에서, 3명의 환자는 각각 화합물 A 단일요법 5개월 (B 세포 림프종, 50 mg), 8개월 (CLL, 200 mg) 및 2개월 (DLBCL, 200 mg) 후 질환 진행에 대한 연구를 중단하였다. 2명의 환자는 13개월 (CLL, 100 mg) 및 11개월 (MZL)째 화합물 A 단일요법을 이용한 연구로 치료를 계속받았다. 모든 환자를 반응에 대해 평가하였다: CLL (N=2, 1PR, 1SD), MZL (1PR), B 세포 림프종 (1SD) 및 DLBCL (PD). PD: 질환 진행.
표 5A 및 5B는 각각 중국 시험에서의 치료 1일째 및 8일째 화합물 A의 PK 데이터를 보여주는 것이다.
<표 5A>
중국 시험으로부터의 1일째의 화합물 A 혈장 수준 (ng/mL)
Figure pct00015
<표 5B>
중국 시험으로부터의 8일째의 화합물 A 혈장 수준 (ng/mL)
Figure pct00016
하기 표 6은 미국 시험에서의 1일째의 화합물 A의 PK 데이터를 보여주는 것이다.
<표 6>
미국 시험으로부터의 1일째의 화합물 A 혈장 수준 (ng/mL)
Figure pct00017
미국 시험에서 3명의 추가 환자가 300 mg 화합물 A를 받았다. 데이터는 화합물 A가 300 mg에서도 또한 상기 환자에서 우수한 내약성을 가졌다는 것을 보여준다.
PK 데이터는 모든 환자에서 모든 용량 수준에서의 화합물 A에의 노출이 적절하다는 것을 입증한다.
상기의 이러한 데이터는 화합물 A가 재발성/난치성 CLL 및 B 세포 림프종 환자에서 안전하고, 내약성이 우수하였다는 것을 입증한다. 화합물 A 단일요법의 경우, 최대 허용 용량에는 도달하지 않았다. 중국 및 미국에서 환자는 최대 23 초과의 화합물 A 단일요법 사이클을 허용하였다. 한편, WM, MZL, 및 SLL/CLL 환자에서 예비 효능이 관찰되었다. 바람직한 독성 프로파일은 화합물 A가 현재 이용가능한 것보다 덜 집중적이고, 동등하거나, 또는 더욱 효과적인 요법으로 재발성/난치성 B 세포 림프종을 치료할 수 있는 기회를 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 화합물 A/ 에베롤리무스 조합 요법을 이용한 B 세포 악성종양 치료
본 실시예는 화합물 A 및 저용량의 에베롤리무스의 경구 투여의 조합을 이용하여 B 세포 악성종양 환자를 치료하기 위한 치료 요법을 기술한다. 화합물 A 및 에베롤리무스는 하기 표 7에 제시된 1일 용량으로 B 세포 악성종양 환자에게 PO로 투여된다.
<표 7>
화합물 A/ 에베롤리무스 조합 요법에 대한 투여량
Figure pct00018
약물을 21일 사이클에서 14일 동안 연속하여 연일, 또는 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 투여한다. 대안적으로, 약물을 35일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일 투여한다. 약물을 또한 연속하여 (예컨대 28일 사이클에서 28일 동안 연속하여 연일) 투여할 수 있다. 환자가 원하는 임상 종점에 도달할 때까지, 또는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 다회의 사이클이 수행될 수 있다. 치료되는 B 세포 악성종양으로는 CLL 및 비호지킨 B 세포 림프종, 예컨대 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함한다. B 세포 악성종양은 진행성, 재발성 또는 난치성일 수 있다. 이러한 조합 요법은 악성 세포에의 합성 치사 및 바람직한 부작용 프로파일과 함께 종양 부하 및 부피를 효과적으로 감소시킴으로써 환자에게 유익할 것으로 예상된다.
실시예 3: 화합물 A/ 에베롤리무스 / 포말리도미드 조합 요법을 이용한 B 세포 악성종양 치료
본 실시예는 저용량의 에베롤리무스 및 포말리도미드와 함께 화합물 A의 경구 투여의 조합을 이용하여 B 세포 악성종양 환자를 치료하기 위한 치료 요법을 기술한다. 3가지 약물은 하기 표 8에 제시된 1일 용량으로 B 세포 악성종양 환자에게 PO로 투여된다.
<표 8>
화합물 A/ 에베롤리무스 / 포말리도미드 조합 요법에 대한 투여량
Figure pct00019
약물을 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 투여한다. 대안적으로, 약물을 21일 사이클에서 14일 동안 연속하여 연일 투여한다. 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 다회의 사이클이 수행될 수 있다. 치료되는 B 세포 악성종양으로는 CLL 및 비호지킨 B 세포 림프종, 예컨대 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함한다. B 세포 악성종양은 진행성, 재발성 또는 난치성일 수 있다. 이러한 조합 요법은 악성 세포에의 합성 치사 및 바람직한 부작용 프로파일과 함께 종양 부하 및 부피를 효과적으로 감소시킴으로써 환자에게 유익할 것으로 예상된다.
실시예 4: 임상 시험에서 경구적 화합물 A/ 에베롤리무스 2제 요법 및 경구적 화합물 A/ 에베롤리무스 / 포말리도미드 3제 요법을 이용한 B 세포 악성종양 치료
본 실시예는 "3+3" 연구 디자인을 이용하여 B 세포 림프종 환자에서 경구적 화합물 A/에베롤리무스 2제 요법 및 화합물 A/에베롤리무스/포말리도미드 3제 요법의 안전성 및 항종양 활성을 평가하기 위한 I상, 개방 표지 임상 시험을 기술한다.
방법
자격이 있는 환자는 18세 이상의, ECOG 수행능력 상태가 2 미만인, 재발성/난치성 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL) 또는 고전적 호지킨 림프종 (cHL)을 앓는 환자였다. 28일 사이클에서 21일 동안 연속하여 연일 매일 연구 치료를 수행하였다. 용량 제한 독성 (DLT) 기간은 요법의 제1 사이클 동안 정의되었고, 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 치료는 계속 진행되었다. 환자는 매 2개월마다 종양 평가를 받았고, 반응 기준 개정안 (IWCLL and Cheson 2014)을 이용하여 반응을 보고하였다.
2제 요법에서, 화합물 A 및 에베롤리무스를 상기 표 7에 제시된 1일 용량으로 B 세포 악성종양 환자에게 PO로 투여하였다.
3제 요법에서, 화합물 A, 에베롤리무스, 및 포말리도미드를 상기 표 8에 제시된 1일 용량으로 B 세포 악성종양 환자에게 PO로 투여하였다.
결과
DLBCL, CLL, MCL, FL 및 cHL을 앓는 7명의 환자를 2 내지 12 사이클 동안 경구적 2제 요법을 이용하여 치료하였다. 하기 표 9는 경구적 2제 요법의 결과를 보여주는 것이다.
<표 9>
경구적 2제 요법의 결과
Figure pct00020
Figure pct00021
PR: 부분 반응.
2제 요법으로부터 이행된 환자 1명을 포함한, 3명의 환자 (2명 DLBCL, 1명 FL)를 경구적 3제 요법을 이용하여 치료하였다. 하기 표 10은 경구적 3제 요법의 결과를 보여주는 것이다.
<표 10>
경구적 3제 요법의 결과
Figure pct00022
대부분의 AE는 공지되고, 관리가능한 것이었다. 재발성 AE는 대개 1등급 또는 2등급이었고, 경구적 2제 요법 및 경구적 3제 요법, 둘 모두에 대하여 다양한 림프종 조직 구조 간에 반응이 관찰되었다 (표 9 및 표 10 참조). 반응에 대하여 평가가능한 환자 모두 경구적 2제 요법 및 경구적 3제 요법에 대해 부분 반응 (PR)을 보였고, 7명 중 2명 (2제) 및 3명 중 3명 (3제)의 환자에서는 요법을 계속 진행하였다.
상기 데이터는 현 고정 용량의 2제 및 3제 조합에 대해서는 최대 허용 용량이 도달하지 않았다는 것을 입증한다. 독성은 경미하였고, 연구 치료의 반복된 사이클은 후속 치료 사이클 동안 우수한 내약성을 보였고, 관리가 가능하였다.

Claims (31)

  1. 림프성 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 1-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 A), 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물을 1회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 A는 매 치료 사이클에서 14-28일의 치료일 동안 50-400 mg의 1일 용량으로 환자에게 투여되는 것인, 림프성 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 림프성 악성종양을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자에게 화합물 A를 2회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 매 치료 사이클이 21-35일인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 A가
    (i) 매 21일마다 14일의 치료일,
    (ii) 매 28일마다 21일의 치료일,
    (iii) 매 28일마다 28일의 치료일, 또는
    (iv) 매 35일마다 28일의 치료일
    동안 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 1일 용량이 50, 100, 150, 200, 300, 또는 400 mg인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 림프성 악성종양이 B 세포 악성종양인 방법.
  7. 제6항에 있어서, B 세포 악성종양이 재발성 또는 난치성 B 세포 악성종양인 방법.
  8. 제6항에 있어서, B 세포 악성종양이 B 세포 림프종인 방법.
  9. 제8항에 있어서, B 세포 림프종이 비호지킨 B 세포 림프종인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 비호지킨 B 세포 림프종이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 및 외투 세포 림프종 (MCL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 비호지킨 B 세포 림프종이 DLBCL인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 치료 모노클로날 항체 또는 그의 유도체와 함께, 또는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법과 함께 조합하여 투여되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 치료 모노클로날 항체 또는 CAR T 세포 요법이 B 세포 상의 세포 표면 수용체를 표적화하고, 여기서 임의적으로, 세포 표면 수용체는 CD20, CD30, 또는 CD52인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 치료 모노클로날 항체가 리툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 알렘투주맙, 및 브렌툭시맙 베도틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 치료 유효량의 포유류 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제를 상기 1회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, mTOR 억제제가 에베롤리무스, 라파마이신, [7-(6-아미노-3-피리디닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일][3-플루오로-2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]-메타논 (XL388), N-에틸-N'-[4-[5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3S)-3-메틸-4-모르폴리닐]-7-(3-옥세타닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]페닐]-우레아 (GDC-0349), 3-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-N-메틸벤즈아미드 (AZD2014), (5-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055), GSK105965, 3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (TAK-228 또는 MLN0128), 템시롤리무스, 리다포롤리무스, PI-103, NVP-BEZ235, WJD008, XL765, SF-1126, 토린1, PP242, PP30, Ku-0063794, WYE-354, WYE-687, WAY-600, INK128, OSI 027, 게다톨리십 (PF-05212384), CC-223, LY3023414, PQR309, LXI-15029, SAR245409, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 환자에게 에베롤리무스를 상기 치료일에 0.5-25 mg의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 에베롤리무스의 1일 용량이 0.5, 1, 1.25, 1.5, 2.5, 3.75, 또는 5 mg인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 치료 유효량의 면역조정 약물 (IMiD)을 상기 1회 이상의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, IMiD가 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, CC-112, CC-220, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 환자에게 포말리도미드를 0.2-4 mg의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 포말리도미드의 1일 용량이 0.33, 0.5, 0.67, 1, 2, 3, 또는 4 mg인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, mTOR 억제제, 및/또는 IMiD가 환자에게 p.o.로 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 환자에게 (a) 100 mg의 화합물 A 및 (b) 1.25 mg의 에베롤리무스를 포함하는 정제 또는 캡슐제를
    (i) 21일 치료 사이클에서 14일의 치료일,
    (ii) 28일 치료 사이클에서 21일의 치료일,
    (iii) 28일 치료 사이클에서 28일의 치료일, 또는
    (iv) 35일 치료 사이클에서 28일의 치료일
    동안 p.o.로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 환자에게 (a) 100 mg의 화합물 A, (b) 1.25 mg의 에베롤리무스, 및 (c) 0.33, 0.5, 또는 0.67 mg 포말리도미드를 포함하는 정제 또는 캡슐제를
    (i) 21일 치료 사이클에서 14일의 치료일,
    (ii) 28일 치료 사이클에서 21일의 치료일, 또는
    (iii) 28일 치료 사이클에서 28일의 치료일
    동안 p.o.로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 환자에게 언급된 정제 또는 캡슐제를 1회 초과의 치료 사이클에서 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에서 림프성 악성종양을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에서 림프성 악성종양을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 A.
  29. 100 mg의 화합물 A, 1.25 mg의 에베롤리무스, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 조성물이 정제 또는 캡슐제인 제약 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
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