CN112867512A - 联合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂的联合疗法。

Description

联合疗法

技术领域

本发明涉及放射性标记的生长激素抑制因子受体结合化合物与PARP抑制剂的联合疗法。

背景技术

胃肠道和胰腺的神经内分泌肿瘤(NET)是罕见且异质的但临床上重要的肿瘤组，其具有独特的肿瘤生物学、自然病史和临床管理问题。

虽然局部NET的治疗是手术切除，但对于晚期NET的患者而言，有多种治疗选择。这些选择包括对过量激素水平和相关症状的医学控制、晚期疾病患者的细胞减灭术、放射栓塞、化学栓塞、全身化疗、干扰素、长效生长抑素类似物、受体靶向的放射性核素疗法和/或肝移植。

生长抑素受体(SSTR)已被显示在许多人类肿瘤中过表达，包括神经母细胞瘤、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤和NET等等。

Lu-177-DOTATATE是一种SSTR激动剂，其可发出电离辐射，从而通过直接和间接机制对其靶细胞造成DNA损伤。另外，电离辐射也已显示出通过所谓的旁观者效应来诱导细胞死亡，这种现象(其中从受辐射的细胞向未辐射的细胞的细胞信号传导)诱导细胞损伤，并最终导致周围细胞附近的死亡。

奥拉帕尼(Olaparib)(AZD2281,KU-0059436)是一种目前正作为口服疗法开发的潜在的多腺苷5’二磷酸核糖[聚(ADP核糖)]聚合(PARP)抑制剂(PARP-1、-2和-3)其既作为单一疗法(包括维持)施用，又与化疗及其他抗癌剂联合施用。

尽管此前有过专门研究奥拉帕尼(诸如放射增敏剂)的工作[Verhagen,C.V.,etal.,Radiother Oncol,2015.116(3):p.358-65.]；奥拉帕尼和镥氧奥曲肽(Lutathera)对活人GEP-NET肿瘤切片的临床前研究[Nonnekens,J.,et al.,Theranostics,2016.6(11):p.1821-32]；以及PARP抑制剂增强镥氧奥曲肽对两种类型NET细胞的2D单层和3D球体模型的细胞毒性作用的能力(Purohit et al 2018,Oncotarget Vol 9(37)pp:24693-24709)，但此前尚未尝试过或描述过有关靶向SSTR的肽受体放射疗法和PARP抑制剂的联合治疗功效的临床相关信息。

发明简述

本公开提供了用靶向SSTR的肽受体放射疗法和PARP抑制剂联合治疗神经内分泌肿瘤(NET)的联合治疗途径。

更具体地，本公开涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

在一个特定实施方案中，所述生长抑素受体结合化合物为下式的化合物

M-C-S-P其中：

M是放射性核素；

C是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

S是在C和P之间共价连接的任选的间隔基；

P是经由S直接地或间接地共价连接至C的生长抑素受体结合肽。

在一个特定实施方案中，M选自⁹⁰Y、^114mIn、¹¹⁷mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁵⁹Fe、⁸⁹Sr、¹⁹⁸Au、²⁰³Hg、²¹²Pb、¹⁶⁵Dy、¹⁰³Ru、¹⁴⁹Tb、¹⁶¹Tb、²¹²Bi、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Er、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、²¹¹At、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁶¹Tb、¹⁷⁵Yb、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁶Dy、¹⁹⁸Au、⁴⁴Sc和⁴⁷Sc，优选是¹⁷⁷Lu。

在一个特定实施方案中，C选自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC和NOTA螯合剂，优选是DOTA、NOTA或DTPA螯合剂，更优选是DOTA螯合剂。

在一个特定实施方案中，P选自奥曲肽(octreotide)、octreotate、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)和帕瑞肽(pasireotide)，优选奥曲肽和octreotate。

更具体地，所述生长抑素受体结合化合物选自DOTA-OC、DOTA-TOC(依多曲肽(edotreotide))、DOTA-NOC、DOTA-TATE(oxodotreotide)、DOTA-LAN和DOTA-VAP，优选选自DOTA-TOC和DOTA-TATE，更优选是DOTA-TATE。

在一个优选实施方案中，放射性标记的生长抑素受体结合化合物是¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC(¹⁷⁷Lu-依多曲肽)或¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(¹⁷⁷Lu-oxodotreotide)，更优选是¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(¹⁷⁷Lu-oxodotreotide)。

在一个特定实施方案中，所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼(niraparib)和鲁卡帕尼(rucaparib)，优选是奥拉帕尼。

典型地，所述癌症是胃肠道神经内分泌肿瘤和胰腺肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，更典型地是SSTR阳性GEP-NET肿瘤。

在一个特定实施方案中，向受试者施用2-4剂量的7.4GBq的¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE。更具体地，每6-10周，典型地每8周进行¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE的施用。

在特定实施方案中，与单独的PPRT相比，生长抑素受体结合化合物和PARP抑制剂疗法的联合作用将总体反应率提高至至少10％、20％、30％、40％或至少50％。

在一个优选实施方案中，所述癌症是神经内分泌肿瘤。更具体地，所述神经内分泌肿瘤选自下组：胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤、或胰腺神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、Merkel细胞癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈肿瘤、尿路上皮癌(膀胱)、肾细胞癌、肝细胞癌、GIST、神经母细胞瘤、胆管肿瘤、子宫颈肿瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、黑素瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、成血管细胞瘤、幕上原始细胞，神经外胚层肿瘤和感觉神经母细胞瘤。

或者，所述神经内分泌肿瘤可选自下组：功能性类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VI P)瘤、胰高血糖素瘤、血清素瘤、组胺瘤、ACTH瘤、嗜铬细胞瘤和生长抑素瘤。

更具体地，所述神经内分泌肿瘤是低度、中度或高度神经内分泌肿瘤。典型地，所述神经内分泌肿瘤是不宜手术的GEP-NET。

在更特定的实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是如⁶⁸Ga-DOTA-TATE PET扫描显示的SSTR阳性疾病。

本公开进一步涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括向所述受试者联合施用肽受体放射性核素疗法和PARP抑制剂疗法。

附图说明

图1：PRRT+/-奥拉帕尼的体内疗法。图1A显示了在载体(正方形)、单独的奥拉帕尼(实心圆)、单独的PRRT(空心圆)或与PARP抑制剂联用(三角形)存在下，注射后的肿瘤体积。图1B显示了在载体、单独的奥拉帕尼、单独的PRRT或与PARP抑制剂联用存在下，注射后的生存率。

发明详述

本公开包括治疗患有癌症的受试者的方法，包括向所述受试者联合施用肽受体放射性核素疗法(PRRT)和PARP抑制剂疗法。

因此，本公开涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物作为PRRT与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

本公开还涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物在制备用于在有需要的受试者中治疗癌症的药物的用途，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

一般定义

除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，说明书和权利要求书中的冠词“一”，“一个”和“该”的使用应被解释为涵盖单数和复数。除非另有说明，例如术语“包含”、“具有”、“的(being of)”(例如“放射性核素与连接至螯合剂的细胞结合受体有机部分的”复合体)、“包括”和“含有”，应解释为开放式术语(即“包括但不限于”)。另外，当实施方案中使用“包含”或另一个开放式术语时，应理解的是，使用中间术语“基本上由……组成”或封闭术语“由……组成”可以更窄地请求保护同一实施方案。

本文中的术语“大约”或“约”具有以下含义：以下数值可变化±20％，优选±10％，更优选±5％，甚至更优选±2％，甚至更优选±1％。

除非另有定义，否则“％”在本文中具有重量百分比(wt％)的含义，也称为重量百分比重量(w/w％)。

“总浓度”是指一种或多种个体浓度的总和。

“水溶液”是指一种或多种溶质在水中的溶液。

短语“治疗”包括疾病、病症或其症状的改善或终止。特别地，对于肿瘤的治疗，术语“治疗”可以指抑制肿瘤的生长或减小肿瘤的大小。

如本文所用，化合物的术语“有效量”或“治疗有效量”是指会引起受试者的生物学或医学反应的化合物的量，例如改善症状、缓解病症、减缓或延缓疾病发展或预防疾病。

可互换使用的术语“患者”和“受试者”是指人类，包括例如患有癌症的受试者。

如本文所用，术语“PRRT”或“肽受体放射性核素疗法”是指使用对明确定义的受体(例如生长抑素受体(SSTR))具有高亲和力的肽的疗法，所述肽与携带发射电离辐射(诸如由Lu-177发射的β粒子)的放射性同位素的复合物缀合，从而对靶细胞造成损害。

该肽对特定的肿瘤类型具有特异性，并且通常被称为细胞结合受体部分或细胞结合受体肽。例如，与螯合剂复合的放射性同位素提供细胞毒性作用。在本公开的许多实施方案中，与螯合剂连接的细胞受体结合部分是SSTR激动剂DOTA-TATE。在这些和其他实施方案中，放射性同位素为¹⁷⁷Lu。

如本文所用，术语“癌症”是指具有自主生长能力的细胞，即以迅速增殖的细胞生长为特征的异常状态或病症。过度增殖和赘生性疾病状态可以被分类为病理性的，即表征或构成疾病状态，或者可以被分类为非病理性的，即与正常状态的偏离但与疾病状态不相关。除非另有说明，否则该术语包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移组织或恶性转化细胞、组织或器官，而与组织病理学类型或侵入性阶段无关。

“用于商业用途”是指药物产品，例如药物水溶液，能够获得(优选已获得)卫生主管部门(例如US-FDA或EMA)的销售许可，通过遵守此类卫生部门要求的药品质量和稳定性的所有要求，能够从或在药品生产场所，以商业规模生产(优选已生产)，然后进行质量控制测试程序，并且能够提供给(优选已提供给)远程的最终用户，例如医院或患者。

“联合”是指一个剂量单位形式的固定联合，或其中本公开的化合物和联合伴侣(combination partner)(例如下文所述的另一种药物，也称为“治疗剂”或“联合试剂(co-agent)”)可同时或在一定时间间隔内分别施用，尤其是其中这些时间间隔允许联合伴侣表现出协同作用，例如协同效应。单个组分可以包装在试剂盒中或单独包装。在施用之前，可以将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所需剂量。如本文所用的“共同施用”或“联合施用”等术语涵盖了将选择的联合伴侣施用于有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括了其中不是必须通过相同的施用途径或同时施用试剂的治疗方案。

如本文所用的术语“药物联合”是指由大于一种治疗剂的混合或联合产生的产品，且包括治疗剂的固定和非固定联合。术语“固定联合”是指治疗剂(例如放射性标记的生长抑素结合受体化合物)和联合伴侣(例如PARP抑制剂)两者均以单独的实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指治疗剂(例如放射性标记的生长抑素结合受体化合物)和联合伴侣(例如PARP抑制剂)两者均作为单独的实体无特定时间限制地同时、合并或依次地施用于患者，其中这种施用给患者体内提供了治疗有效量的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种治疗剂。

肽受体放射性核素疗法中使用的放射性标记的生长抑素受体结合化合物

如本文所用，术语“放射性标记的”是指用典型地具有金属性质的放射性核素元素标记的化合物。因此，放射性标记的生长抑素受体结合化合物是包含放射性核素并且对生长抑素受体具有特异性结合亲和力的化合物。在本公开的一些实施方案中，所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物至少对SSTR2受体具有特异性结合亲和力。

在本公开的这些和其他实施方案中，所述生长抑素受体结合化合物为式M-C-S-P的化合物，其中：

·M是放射性核素；

·C是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

·S是在C和P之间共价连接的任选的间隔基；

·P是例如经由其N端经由S直接地或间接地共价连接至C的生长抑素受体结合肽。

如本文所用，术语“生长抑素受体结合肽”是指对生长抑素受体具有特异性结合亲和力的肽部分。这类生长抑素受体结合肽可选自奥曲肽、octreotate、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选选自奥曲肽和octreotate。

如本文所用，术语“螯合剂”是指包含能够与放射性核素形成非共价键从而形成稳定的放射性核素复合物的官能团的有机部分。在本公开的上下文中，螯合剂可以是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、氨三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)。在本公开的许多实施方案中，螯合剂是DOTA。

这类螯合剂直接连接至生长抑素受体结合肽或者通过接头分子连接，优选直接连接。连接键是细胞受体结合有机部分(和连接体)与螯合剂之间的共价键或非共价键，优选地，该键是共价的。

在本公开的一些实施方案中，放射性核素M被选为适合于PRRT的放射性核素同位素。

这些适合的放射性核素M的实例包括但不限于⁹⁰Y、^114mIn、¹¹⁷mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁵⁹Fe、⁸⁹Sr、¹⁹⁸Au、²⁰³Hg、²¹²Pb、¹⁶⁵Dy、¹⁰³Ru、¹⁴⁹Tb、¹⁶¹Tb、²¹²Bi、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Er、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、²¹¹At、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁶¹Tb、¹⁷⁵Yb、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁶Dy、¹⁹⁸Au、⁴⁴Sc和⁴⁷Sc。优选地，M是¹⁷⁷Lu。

根据本公开方法的许多实施方案，连接至螯合剂的生长抑素受体结合肽选自DOTA-OC、DOTA-TOC(依多曲肽)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(oxodotreotide)、DOTA-LAN以及DOTA-VAP。在很多这些实施方案中，生长抑素受体结合肽是DOTA-TOC或DOTA-TATE。在很多这样的实施方案中，生长抑素受体结合肽是DOTA-TATE。

本公开的许多实施方案涵盖用177Lu-DOTA-TOC(177Lu-依多曲肽)或¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(177Lu-oxodotreotide)的联合疗法，这些实施方案中很多是¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(¹⁷⁷Lu-oxodotreotide)。

因此，细胞受体结合部分和螯合剂可以一起形成以下分子：

DOTA-OC：[DOTA⁰,D-Phe¹]奥曲肽，

DOTA-TOC：[DOTA⁰,D-Phe¹,Tyr³]奥曲肽，依多曲肽(INN)，

其由以下的结构式表示：

DOTA-NOC：[DOTA⁰,D-Phe¹,1-Nal³]奥曲肽，

DOTA-TATE：[DOTA⁰,D-Phe¹,Tyr³]octreotate，DOTA-Tyr³-octreotate，DOTA-d-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(环2,7)，oxodotreotide(INN)，其由以下的结构式表示：

DOTA-LAN：[DOTA⁰,D-β-Nal¹]兰瑞肽，

DOTA-VAP：[DOTA⁰,D-Phe¹,Tyr³]伐普肽。

Satoreotide trizoxetan

Satoreotide tetraxetan

用于联合疗法的本公开的常见的“与螯合剂连接的细胞受体结合部分”是DOTA-TOC、DOTA-TATE和Satoreotide tetraxetan，更优选地，该分子是DOTA-TATE。

更具体地，在本公开的很多实施方案中，根据本发明的由放射性核素与连接至螯合剂的细胞受体结合部分形成的复合物是¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE，其也被称为镥(177Lu)oxodotreotide(INN)，即氢[N-{[4,7,10-三(羧基-κO-甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基-κ⁴N¹,N⁴,N⁷,N¹⁰]乙酰基-κO}-D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-酪氨酰基-D-色氨酸基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酸环(2→7)-二硫(4-)](177Lu)镥酸(1-)，并且由以下的结构式表示：

所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物典型地被配制为用于在有需要的受试者中施用的治疗有效量。

放射性标记的生长抑素受体结合化合物可以以提供100MBq/mL或更高的体积放射性的浓度存在。在本公开的很多实施方案中，体积放射性为250MBq/mL或更高。

在本公开的许多实施方案中，放射性标记的生长抑素受体结合化合物可以以提供100MBq/mL-1000MBq/mL，250MBq/mL-500MBq/mL的体积放射性的浓度存在，例如，以约370MBq/mL(10mCi/mL)的浓度。

药学上可接受的赋形剂可以是任何常规使用的赋形剂，并且仅受理化因素的限制，诸如溶解性和缺乏与活性化合物的反应性。

特别地，一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自多种不同类别的这些药学上可接受的赋形剂。这类的实例包括抗辐射降解的稳定剂、缓冲液、螯合剂及其混合物。

如本文所用，“抗辐射降解的稳定剂”是指保护有机分子免于辐射降解的稳定剂，例如，当放射性核素发出的γ射线使有机分子的原子之间的键断裂并形成自由基时，这些自由基随后会被稳定剂清除，从而避免自由基经历任何其他可能导致不期望的、潜在无效的或甚至有毒分子的化学反应。因此，这些稳定剂也称为“自由基清除剂”或简称为“基清除剂”。这些稳定剂的其他替代术语是“辐射稳定性增强剂”、“辐射稳定剂”或简称为“猝灭剂”。

如本文所用，“螯合剂”是指适合于在制剂中与游离放射性核金属离子复合的螯合剂(其不与放射性标记的肽复合)。

缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。

根据本公开的很多实施方案，药物组合物是水溶液，例如可注射制剂。根据一个具体实施方案，药物组合物是用于输注的溶液。

用于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的(参见例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker and Chalmers,eds.,pages238-250(1982)和^SHP Handbook on InjectableDrugs,Trissel,15th ed.,pages 622-630(2009))。

以下条款涉及用于本公开的联合方法的适合的药物水溶液的各种实施方案。提供的以下条款是非限制性的。

1.药物水溶液，其包含

(a)由以下形成的复合物

(ai)放射性核素，和

(aii)连接至螯合剂的细胞受体结合有机部分；和

(b)至少一种抗辐射降解的稳定剂；

其中

所述放射性核素以提供至少100MBq/mL，优选至少250MBq/mL的体积放射性的浓度存在。

2.根据实施方案1的药物水溶液，

其中所述稳定剂、组分(b)以至少0.2mg/mL，优选至少0.5mg/mL，更优选至少1.0mg/mL，甚至更优选至少2.7mg/mL的总浓度存在。

3.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述放射性核素以其提供100-1000MBq/mL，优选250-500MBq/mL的体积放射性的浓度存在。

4.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述稳定剂以0.2-20.0mg/mL，优选0.5-10.0mg/mL，更优选1.0-5.0mg/mL，甚至更优选2.7-4.1mg/mL的总浓度存在。

5.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，

其中所述组分(b)仅是一种抗辐射降解的稳定剂，即仅是第一稳定剂。

6.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，

其中所述组分(b)是至少两种抗辐射降解的稳定剂，即至少第一和第二稳定剂，优选仅两种稳定剂，即仅第一和第二稳定剂。

7.根据实施方案5-6中任一项所述的药物水溶液，其中所述第一稳定剂以0.2-5mg/mL，优选0.5-5mg/mL，更优选0.5-2mg/mL，甚至更优选0.5-1mg/mL，甚至更优选0.5-0.7mg/mL的浓度存在。

8.根据实施方案6或7的药物水溶液，其中所述第二稳定剂以0.5-10mg/mL，更优选1.0-8.0mg/mL，甚至更优选2.0-5.0mg/mL，甚至更优选2.2-3.4mg/mL的浓度存在。

9.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述稳定剂选自龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)或其盐、抗坏血酸(L-抗坏血酸、维生素C)或其盐(例如抗坏血酸钠)、蛋氨酸、组氨酸、褪黑激素、乙醇和Se-蛋氨酸，优选选自龙胆酸或其盐和抗坏血酸或其盐。

10.根据实施方案5-9中任一项的药物水溶液，其中所述第一稳定剂选自龙胆酸和抗坏血酸，优选地，所述第一稳定剂为龙胆酸。

11.根据实施方案6-10中任一项的药物水溶液，其中第二稳定剂选自龙胆酸和抗坏血酸，优选地，第二稳定剂为抗坏血酸。

12.根据实施方案6-8中任一项所述的药物水溶液，其中所述第一稳定剂是龙胆酸或其盐，并且所述第二稳定剂是抗坏血酸或其盐，且所述第一稳定剂的浓度(mg/mL)与所述第二稳定剂的浓度(mg/mL)之比为1:3-1:7，优选1:4-1:5。

13.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述放射性核素选自⁹⁰Y、^114mIn、¹¹⁷mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁵⁹Fe、⁸⁹Sr、¹⁹⁸Au、²⁰³Hg、²¹²Pb、¹⁶⁵Dy、¹⁰³Ru、¹⁴⁹Tb、¹⁶¹Tb、²¹²Bi、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Er、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、²¹¹At、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁶¹Tb、¹⁷⁵Yb、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁶Dy、¹⁹⁸Au、⁴⁴Sc和⁴⁷Sc，优选是¹⁷⁷Lu。

14.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述细胞受体结合部分是生长抑素受体结合肽，优选地，所述生长抑素受体结合肽选自奥曲肽、octreotate、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选选自奥曲肽和octreotate

15.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述螯合剂选自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC和NOTA，优选为DOTA。

16.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述细胞受体结合部分和所述螯合剂一起形成选自DOTA-OC、DOTA-TOC(依多曲肽)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(oxodotreotide)、DOTA-LAN和DOTA-VAP的分子，优选选自DOTA-TOC和DOTA-TATE，更优选为DOTA-TATE。

17.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述放射性核素、所述细胞受体结合部分和螯合剂一起形成复合物¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC(¹⁷⁷Lu-依多曲肽)或¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(¹⁷⁷Lu-oxodotreotide)，优选¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE。

18.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其进一步包含缓冲液，优选地，所述缓冲液是乙酸盐缓冲剂，优选以产生浓度为0.3-0.7mg/mL(优选约0.48mg/mL)的乙酸和浓度为0.4-0.9mg/mL(优选约0.66mg/mL)的乙酸钠的量。

19.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其进一步包含螯合剂，优选地，所述螯合剂是二乙三胺五乙酸(DTPA)或其盐，优选以产生0.01-0.10mg/mL(优选约0.05mg/mL)的浓度的量。

20.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其具有在≤25℃下至少24小时(h)、在≤25℃下至少48h、在≤25℃下至少72h、在≤25℃下24h-120h、在≤25℃下24h-96h、在≤25℃下24h-84h、在≤25℃下24h-72h的保质期，特别是在≤25℃下具有72h的保质期。

21.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中所述溶液以商业生产规模生产，特别是以至少20GBq、至少50GBq或至少70GBq的批量大小生产。

22a.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其是即用型的。

22b.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其用于商业用途。

23.药物水溶液，其包含

(a)由以下形成的复合物

(ai)放射性核素¹⁷⁷镥(Lu-177)，其以提供250-500MBq/mL的体积放射性的浓度存在，和

(aii)连接螯合剂的生长抑素受体结合有机部分DOTA-TATE(oxodotreotide)或DOTA-TOC(依多曲肽)；

(bi)作为抗辐射降解的第一稳定剂的龙胆酸或其盐，其以0.5-1mg/mL的浓度存在；

(bii)作为抗辐射降解的第二稳定剂的抗坏血酸或其盐，其以2.0-5.0mg/mL的浓度存在。

24.根据实施方案23的药物水溶液，其进一步包含：

(c)浓度为0.01-0.10mg/mL的二乙三胺五乙酸(DTPA)或其盐。

25.根据实施方案23或24的药物水溶液，其进一步包含：

(d)浓度为0.3-0.7mg/mL的乙酸和浓度为0.4-0.9mg/mL的乙酸钠。

26.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其中在组分(ai)和(aii)的复合物形成期间，所述稳定剂存在于溶液中。

27.根据实施方案5-26中任一项的药物水溶液，其中在组分(ai)和(aii)的复合物形成期间仅第一稳定剂存在，优选以在最终溶液中产生为0.5-5mg/mL，更优选0.5-2mg/mL，甚至更优选0.5-1mg/mL，甚至更优选0.5-0.7mg/mL的浓度的量。

28.根据实施方案6-27中任一项的药物水溶液，其中在组分(ai)和(aii)的复合物形成期间，溶液中已存在一部分量的第二稳定剂并且在组分(ai)和(aii)的复合物形成之后，添加另一部分量的第二种稳定剂。

29.根据实施方案6-28中任一项的药物水溶液，其中在组分(ai)和(aii)的复合物形成之后添加所述第二稳定剂。

30.根据实施方案6或29所述的药物水溶液，其中在组分(ai)和(aii)的复合物形成之后添加所述第二稳定剂，优选以在最终溶液中产生0.5-10mg/mL，更优选1.0-8.0mg/mL，甚至更优选2.0-5.0mg/mL，甚至更优选2.2-3.4mg/mL的浓度的量。

31.根据前述实施方案中任一项的药物水溶液，其进一步包含螯合剂，其在组分(ai)和(aii)的复合物形成之后添加，用于去除任何未复合的Lu，优选地，所述螯合剂是二乙三胺五乙酸(DTPA)或其盐，优选以在最终溶液中产生0.01-0.10mg/mL(优选约0.05mg/mL)的浓度的量。

通常，在本公开的联合方法中使用用于输注177Lu-DOTA-TATE或177Lu-DOTA-TOC的溶液(诸如比活度浓度为370MBq/mL(±5％)的溶液)。

用于生产如前述实施方案中任一项所定义的药物水溶液的特定方法，其可包括以下步骤：

(1)通过以下方法形成放射性核素与连接螯合剂的细胞受体结合有机部分的复合物

(1.1)制备包含放射性核素的水溶液；

(1.2)制备包含连接螯合剂的细胞受体结合有机部分，第一稳定剂，任选第二稳定剂的水溶液；和

(1.3)混合步骤(1.1)和(1.2)中获得的溶液，并加热所得混合物；

(2)通过以下步骤稀释由步骤(1)获得的复合溶液

(2.1)制备任选包含第二稳定剂的水性稀释溶液；和

(2.2.)将由步骤(1)获得的复合物溶液与由步骤(2.1)获得的稀释溶液混合。

将所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物以1.85-18.5GBq(50-500mCi)的治疗有效量施用于所述受试者。在特定实施方案中，每次治疗向所述受试者施用治疗有效量的组合物1-8次，例如2-4次。

在本公开的很多实施方案中，将由2-4个剂量的7.4GBq的177Lu-DOTA-TATE组成的PRRT施用于受试者。

联合疗法中使用的PARP抑制剂

如本文所用，PARP抑制剂是指多聚ADP核糖聚合酶的药理抑制剂。

PARP抑制剂已被开发用于多种适应症，包括癌症的治疗。

PARP1是一种对修复单链断裂(DNA中的“缺口”)非常重要的蛋白质。如果这种缺口在DNA复制之前(必须在细胞分裂之前)一直未被修复，那么复制本身会导致形成双链断裂。

抑制PARP1的药物会以此方式形成多个双链断裂，并且在某些肿瘤(诸如具有BRCA1、BRCA2或PALB2突变的肿瘤)中，这些双链断裂无法有效修复，而导致细胞死亡。正常细胞不会像癌细胞那样频繁地复制其DNA，并且缺少任何突变的BRCA1或BRCA2仍然具有同源修复功能，这使它们能够幸免于PARP的抑制。PARP抑制剂除了阻止其催化作用外，还导致PARP蛋白在DNA上的捕获。其干扰复制，从而优先引致生长速度快于非癌细胞的癌细胞中的细胞死亡。

PARP抑制剂包括但不限于他拉唑帕尼(talazoparib)、维利帕尼(velipari)、pamiparib、奥拉帕尼、鲁卡帕尼、CEP9822、尼拉帕尼、E7016、iniparib和3-氨基苯甲酰胺。

更具体地，鲁卡帕尼(美国商品名“Rubraca”)具有以下的结构式：

或其药学上可接受的盐。

他拉唑帕尼具有以下的结构式：

或其药学上可接受的盐。

维利帕尼具有以下的结构式：

或其药学上可接受的盐。

奥拉帕尼(美国商品名“Lynparza”)具有以下的结构式：

或其药学上可接受的盐。

在本公开的联合疗法的特定实施方案中，所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼，优选奥拉帕尼。这些PARP抑制剂是可商购的。

PARP抑制剂可以通过口服、静脉内、局部、腹膜内或鼻腔途径施用，优选通过口服途径施用。

可以根据施用途径来配制PARP抑制剂。在特定实施方案中，它们被配制成口服制剂，典型地是片剂。

例如，它们可以与常规的片剂基料(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以及黏合剂(诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、旨在协助片剂在施用后崩解和溶解的崩解剂(诸如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、芪胶、阿拉伯胶)、旨在改进片剂颗粒流动性且防止片剂材料粘附到片剂冲模和冲头表面的润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、旨在提高片剂的美学品质并使其更为患者所接受的染料、着色剂和调味剂(诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂)一起压片。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，诸如水和醇(例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其他材料可以作为包衣或以其他改变剂量单位的物理形式存在。例如可以用虫胶、糖或二者包衣片剂、丸剂或胶囊。

可分散的粉剂和颗粒剂适合于制备水性悬浮液。它们提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上文已提到的那些举例说明。也可以存在其他赋形剂，例如上述的甜味剂、调味剂和着色剂。

PARP抑制剂也可以水包油乳液形式存在。油相可以是植物油(诸如液体石蜡)或植物油的混合物。适合的乳化剂可以是(1)天然树胶，诸如阿拉伯胶和黄芪胶；(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。

油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可包含增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。

将奥拉帕尼典型地以300mg、400mg或800mg的剂量每天一次或以50mg-400mg的剂量每天两次施用于患者。

奥拉帕尼以100mg或150mg片剂的形式提供。奥拉帕尼的推荐剂量是每天两次地服用300mg(两片150mg片剂)，相当于每日600mg的剂量。100mg片剂可用于减少剂量。

奥拉帕尼也可以以50mg胶囊的形式提供，推荐剂量为每天两次地服用400mg(8个50mg胶囊)，相当于每日800mg的剂量。

为奥拉帕尼的商品名。

鲁卡帕尼的推荐剂量为每天两次地口服600mg(两片300mg片剂)。其以200mg、250mg或300mg片剂的形式提供。

为鲁卡帕尼的商品名。

尼拉帕尼的推荐剂量为每日一次地服用300mg。其以100mg胶囊的形式提供。

是尼拉帕尼的商品名。

当然，针对每个患者的具体初始和连续给药方案将根据由主治医生确定的疾病的性质和严重性、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、施用时间、施用途径、药物代谢率、药物组合等而变化。本领域技术人员可以使用常规治疗测试来确定期望的治疗方式和用于本文公开的联合疗法的化合物的剂量数。

通过本领域技术人员已知的标准技术可以容易地确定用于PARP抑制剂，特别是奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼和他拉唑帕尼的适合的剂量、施用方案和施用途径。剂量、施用方案和施用途径必须尤其根据适应症、适应症阶段、患者年龄和/或患者性别以及其他因素进行调整。可以容易地通过技术人员已知的标准技术确定这种调整。

联合疗法

本公开涉及治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者联合施用肽受体放射性核素疗法(PRRT)和PARP抑制剂疗法。

在本公开的某些实施方案中，优选提供本公开的联合疗法用于治疗患有神经内分泌肿瘤的受试者。

特别地，所述神经内分泌肿瘤选自下组：胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、Merkel细胞癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈肿瘤、尿路上皮癌(膀胱)、肾细胞癌、肝细胞癌、GIST、神经母细胞瘤、胆管肿瘤、子宫颈肿瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、黑素瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、成血管细胞瘤、幕上原始细胞，神经外胚层肿瘤和感觉神经母细胞瘤。

在本公开的其他实施方案中，所述神经内分泌肿瘤选自下组：功能性类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、胰高血糖素瘤、血清素瘤、组胺瘤、ACTH瘤、嗜铬细胞瘤和生长抑素瘤。

所述癌症通常是胃肠道和胰腺肿瘤的神经内分泌肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，以及更典型地是SSTR阳性的GEP-NET肿瘤。

在本公开的某些实施方案中，所述神经内分泌肿瘤是如⁶⁸Ga-DOTA-TATE PET扫描显示的SSTR阳性疾病。

因此，本公开涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物作为PRRT与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

本公开还涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物在制备用于在有需要的受试者中治疗癌症的药物中的用途，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

在本公开的各种实施方案中，联合疗法包括向有需要的受试者施用联合治疗有效量的(i)包含PARP抑制剂的药物组合物和(ii)包含放射性标记的生长抑素受体结合化合物的药物组合物。

如本文所用，术语“联合治疗有效”是指可在该时间间隔内分别(以时间错开的方式，尤其是序列特定的方式)施用治疗剂，以显示(优选协同)相互作用(即联合治疗作用)。

在本公开的各种实施方案中，其中PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)和放射性标记的生长抑素受体结合化合物(例如¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE)同时或在一定时间间隔内分别施用，尤其是其中这些时间间隔使得组合伴侣表现出协同作用，例如协同效应。

奥拉帕尼的合适剂量、施用方案和施用途径包括NCCN临床实践指南(NCCN指南)中所述的那些。

在某些实施方案中，在首次施用放射性标记的生长抑素受体结合肽化合物之前的7-2天内以及PRRT的每个周期之前，首次施用所述PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)。

与上述用于奥拉帕尼的剂量方案的同时，将所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物以1.85-18.5GBq(50-500mCi)的治疗有效量施用于所述受试者。在特定实施方案中，每次治疗将治疗有效量的组合物施用于所述受试者1-8次，例如2-4次。在优选实施方案中，与用于奥拉帕尼的上述剂量方案联合施用的PRRT由向受试者施用的2-4剂量的7.4GBq的¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE组成。

可以每6-10周，典型地每8周进行⁷⁷Lu-DOTA-TATE的施用。

有利地，与单独的PPRT相比，生长抑素受体结合化合物和PARP抑制剂疗法的联合作用将总体反应率提高至至少10％、20％、30％、40％或至少50％。

单个成分或其前体(典型地为未标记的DOTATE)可以包装在试剂盒中或单独包装。在施用之前，可以将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所需剂量。

在某些方面，将包含放射性标记的生长抑素受体结合化合物的组合物施用于适合于所述治疗的受试者可以抑制、延缓和/或减少受试者的肿瘤生长。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，肿瘤的生长被延缓至少50％、60％、70％或80％。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，肿瘤的生长被延缓至少80％。在某些方面，与未经治疗的预测的肿瘤生长相比，肿瘤的生长被延缓至少50％、60％、70％或80％。在某些方面，与未经治疗的预测的肿瘤生长相比，肿瘤的生长被延缓至少80％。

在某些方面，将包含放射性标记的生长抑素受体结合化合物的组合物施用于适合于所述治疗的受试者可以增加受试者的生存期长度。在某些方面，生存期的增加是与未经治疗的对照受试者相比。在某些方面，生存期的增加是与未经治疗的受试者的预测的生存期长度相比。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，生存期长度增加了至少3倍、4倍或5倍。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，生存期长度增加了至少4倍。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测的生存期长度相比，生存期长度增加了至少3倍、4倍或5倍。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测的生存期长度相比，生存期长度增加了至少4倍。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，生存期长度增加了至少一周、两周、一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年或三年。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，生存期长度增加了至少一个月、两个月或三个月。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测的生存期长度相比，生存期长度增加了至少一周、两周、一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年或三年。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测的生存期长度相比，生存期长度增加了至少一个月、两个月或三个月。

其他可能的联合

本发明进一步提供了由放射性核素¹⁷⁷Lu(镥-177)与连接至如本文定义的螯合剂的生长抑素受体结合肽形成的复合物的联合或联合疗法，或如本文定义的药物水溶液与以下列出的一种或多种治疗剂的联合或联合疗法：

在某些情况下，本发明的药物水溶液与其他治疗剂联合，诸如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐药)、止痛药、细胞保护剂及其组合。

考虑用于联合疗法的一般化学治疗剂包括阿那曲唑

比卡鲁胺

硫酸博来霉素

白消安

白消安注射液

卡培他滨

N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂

卡莫司汀

苯丁酸氮芥

顺铂

克拉屈滨

环磷酰胺(

或

)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷

阿糖胞苷脂质体注射剂

达卡巴嗪

放线菌素(放线菌素D、Cosmegan)、盐酸柔红霉素

柠檬酸柔红霉素脂质体注射液

地塞米松、多西他赛

盐酸多柔比星

依托泊苷

氟达拉滨磷酸酯

5-氟尿嘧啶

氟他胺

替扎西他滨、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲

伊达比星

异环磷酰胺

伊立替康

L-天冬酰胺酶

亚叶酸钙、美法仑

6-巯基嘌呤

甲氨蝶呤

米托蒽醌

吉妥单抗(mylotarg)、紫杉醇

纳布紫杉醇

phoenix(钇90/MX-DTPA)、喷司他丁、带有卡莫司汀植入物的Polifeprosan20

柠檬酸他莫西芬

替尼泊苷

6-硫鸟嘌呤、硫替特帕、替拉帕明

注射用盐酸拓扑替康

长春花碱

长春新碱

和长春瑞滨

与本发明的药物水溶液联合使用时特别令人感兴趣的抗癌药包括：

酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼

利尼法尼(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可从Genentech获得)；苹果酸舒尼替尼

博舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，也称为SKI-606，并描述于US专利号6,780,996中)；达沙替尼

帕唑帕尼

索拉非尼

Zactima(ZD6474)；和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(

和

)。

血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂：贝伐单抗

阿昔替尼

丙氨酸酯布立尼布(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯))；索拉非尼

帕唑帕尼

苹果酸舒尼替尼

西地尼布(AZD2171,CAS 288383-20-1)；尼达尼布(BIBF1120,CAS 928326-83-4)；Foretinib(GSK1363089)；特拉替尼(BAY57-9352,CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(YN968D1,CAS811803-05-1)；伊马替尼

帕纳替尼(AP24534,CAS943319-70-8)；替沃扎尼(AV951,CAS 475108-18-0)；瑞格菲尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7)；瓦他拉尼二盐酸盐(PTK787,CAS212141-51-0)；布立尼布(BMS-540215,CAS 649735-46-6)；凡德他尼(

或AZD6474)；二磷酸莫替沙尼(AMG706，CAS 857876-30-3,N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT国际公开号WO 02/066470中)；多韦替尼二乳酸(TKI258,CAS 852433-84-2)；利尼法尼(ABT869,CAS796967-16-3)；卡博替尼(XL184,CAS 849217-68-1)；来他替尼(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(BMS38703,CAS345627-80-7)；(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[((3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647,CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺(BHG712,CAS 940310-85-0)和阿柏西普

索凡替尼(sulfatinib)，索凡替尼(surufatinib)。

血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂：伊马替尼

利尼法尼(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可从Genentech获得；苹果酸舒尼替尼

奎扎替尼(AC220,CAS950769-58-1)；帕唑帕尼

阿昔替尼

索拉非尼

尼达尼布(BIBF1120,CAS928326-83-4)；特拉替尼(BAY57-9352,CAS332012-40-5)；瓦他拉尼二盐酸盐(PTK787,CAS212141-51-0)；和二磷酸莫替沙尼(AMG706,CAS 857876-30-3,N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开号WO 02/066470中)。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂：丙氨酸酯布立尼布(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯))；尼达尼布(BIBF1120,CAS 928326-83-4)；多韦替尼二乳酸(TKI258,CAS852433-84-2)；3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(BGJ398,CAS 872511-34-7)；达鲁舍替(PHA-739358)；和N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)-脲(PD173074,CAS219580-11-7)。索凡替尼(Sulfatinib)，索凡替尼(surufatinib)。

极光激酶抑制剂：达鲁舍替(PHA-739358)；N-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉基]氨基]苯基]苯甲酰胺(ZM447439,CAS331771-20-1)；4-(2-氨基-4-甲基-5-噻唑基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-嘧啶胺(CYC116,CAS 693228-63-6)；陶扎色替(VX680或MK-0457，CAS639089-54-6)；阿利塞替(MLN8237)；(N-{2-[6-(4-环丁胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-(1S,4R)-1,2,3,4-四氢-1,4-表氮杂萘-9-基]-2-氧代乙基}-乙酰胺)(PF-03814735)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS 869363-13-3)；塞尼色替(R-763)；巴拉塞替(AZD1152)；和N-环丙基-N’-[3-[6-(4-吗啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-基]-脲(AT9283)。

细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制剂：芦荟苷A；Alvocidib(也称为黄酮吡醇(flavopiridol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色满酮，描述于US专利号5,621,002中)；克唑替尼(PF-02341066,CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮，盐酸盐(P276-00,CAS 920113-03-7)；Indisulam(E7070)；Roscovitine(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(PD0332991)；Dinaciclib(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫代]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032,CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322,CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519,CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438,CAS 602306-29-6)；帕博西尼(PD-0332991)；和(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基亚砜基]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)，瑞博西林。

检查点激酶(CHK)抑制剂：7-羟基星形孢菌素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776,CAS 891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸N-[(S)-哌啶-3-基]酰胺(AZD7762,CAS 860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124,CAS405168-58-3)；7-氨基放线菌素(7-AAD)、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]-苯基]-N’-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(LY2603618,CAS 911222-45-2)；萝卜硫素(CAS 4478-93-7,异硫氰酸-4-甲亚硫酰基丁酯)；9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]吡咯[3,4-i][1,6]苯并重氮嗪-1,3(2H)-二酮(SB-218078,CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)，和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)；和(αR)-α-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂-8-基]-环己烷乙酰胺(PF-0477736)。

3-磷酸肌醇依赖激酶-1(PDK1或PDPK1)抑制剂：7-2-氨基-N-[4-[5-(2-菲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑基-1-基]苯基]-乙酰胺(OSU-03012,CAS 742112-33-0)；吡咯烷-1-羧酸(3-{5-溴-4-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-酰胺(BX912,CAS702674-56-4)；和4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺(PHT-427,CAS 1191951-57-1)。

蛋白激酶C(PKC)活化剂：苔藓抑素I(bryo-1)和Sotrastaurin(AEB071)。

B-RAF抑制剂：瑞格菲尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7)；替沃扎尼(AV951,CAS475108-18-0)；维莫非尼(

PLX-4032,CAS918504-65-1)；5-[1-(2-羟乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879,CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(+/-)-甲基(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸酯(也称为XL-281和BMS908662)和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也称为PLX4720)。

C-RAF抑制剂：索拉非尼

3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(ZM336372,CAS 208260-29-1)；和3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(AZ628,CAS1007871-84-2)。

人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭

苹果酸舒尼替尼

Pegilgrastim

和奎扎替尼(AC220,CAS 950769-58-1)。

RET抑制剂：苹果酸舒尼替尼

凡德他尼

二磷酸莫替沙尼(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开号WO02/066470中)；索拉非尼(BAY 43-9006)；瑞戈非尼(BAY73-4506,CAS755037-03-7)；和达鲁舍替(PHA-739358)。

FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂或CD135：苹果酸舒尼替尼

奎扎替尼(AC220,CAS 950769-58-1)；N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺硫酸盐(SGI-1776,CAS 1173928-26-1)；和尼达尼布(BIBF1120,CAS928326-83-4)。

c-KIT抑制剂：帕唑帕尼

多韦替尼二乳酸(TKI258,CAS852433-84-2)；二磷酸莫替沙尼(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开号WO 02/066470中)；马赛替尼

瑞戈非尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7)；替沃扎尼(AV951,CAS 475108-18-0)；瓦他拉尼二盐酸盐(PTK787,CAS 212141-51-0)；特拉替尼(BAY57-9352,CAS332012-40-5)；Foretinib(GSK1363089，原XL880，CAS 849217-64-7)；苹果酸舒尼替尼

奎扎替尼(AC220,CAS 950769-58-1)；阿昔替尼

达沙替尼(BMS-345825)；和索拉非尼

Bcr/Abl激酶抑制剂：伊马替尼

盐酸尼洛替尼(Inilotinibhydrochloride)；尼洛替尼

达沙替尼(BMS-345825)；博舒替尼(SKI-606)；帕纳替尼(AP24534)；巴氟替尼(INNO406)；达鲁舍替(PHA-739358)，AT9283(CAS 1133385-83-7)；塞卡替尼(AZD0530)；和N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚氨-9-基]-2-氧代乙基]-乙酰胺(PF-03814735,CAS942487-16-3)。

IGF-1R抑制剂：Linsitnib(OSI-906)；[7-[反式-3-[(氮杂啶-1-基)甲基]环丁基]-5-(3-苄氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺(AEW541,CAS475488-34-7)；[5-(3-苄氧基苯基)-7-[反式-3-[(吡咯烷-1-基)甲基]环丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺(ADW742或GSK552602A,CAS475488-23-4)；(2-[[3-溴-5-(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-丙二腈(Tyrphostin AG1024，CAS 65678-07-1)；4-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]-3-[7-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-吡啶酮(BMS536924,CAS 468740-43-4)；4-[2-[4-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]-1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1-哌嗪丙腈(BMS554417,CAS 468741-42-6)；(2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺(BMS754807,CAS 1001350-96-4)；苦鬼臼毒素(AXL1717)；和去甲二氢愈创木酸(Nordihydroguareacetic acid)。

IGF-1R抗体：芬妥木单抗(Figitumumab)(CP751871)；西妥木单抗(Cixutumumab)(IMC-A12)；盖尼塔单抗(Ganitumab)(AMG-479)；罗妥木单抗(Robatumumab)(SCH-717454)；达罗土珠单抗(Dalotuzumab)(MK0646)；R1507(可从Roche获得)；BIIB022(可从Biogen获得)；和MEDI-573(可从MedImmune获得)。

MET抑制剂：Cabozantinib(XL184,CAS 849217-68-1)；Foretinib(GSK1363089，原XL880，CAS 849217-64-7)；Tivantinib(ARQ197,CAS1000873-98-2)；1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(AMG 458)；克唑替尼(

PF-02341066)；(3Z)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(SU11271)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11274)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亚甲基}-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(SU11606)；6-[二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605,CAS 943540-75-8)；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903,CAS956905-27-4)；N-((2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶-7-基]硫酰胺(MK2461,CAS917879-39-1)；6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫代]-喹啉(SGX523,CAS1022150-57-7)；和(3Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(PHA665752,CAS 477575-56-7)。

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：盐酸厄洛替尼

吉非替尼

N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲氨基)-2-丁烯酰胺，

)；凡德他尼

拉帕替尼

(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；卡奈替尼二盐酸盐(CI-1033)；6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788,CAS497839-62-0)；木利替尼(TAK165)；培利替尼(EKB569)；阿法替尼(BIBW2992)；来那替尼(HKI-272)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸,(3S)-3-吗啉基甲酯(BMS599626)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氢-2-甲基环戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-氨基喹唑啉(XL647,CAS 781613-23-8)；和4-[4-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166,CAS187724-61-4)。

EGFR抗体：西妥昔单抗

帕尼单抗(Panitumumab)

马妥珠单抗(Matuzumab)(EMD-72000)；曲妥珠单抗(Trastuzumab)

尼妥珠单抗(Nimotuzumab)(hR3)；扎鲁木单抗(Zalutumumab)；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS339151-96-1)；和ch806(mAb-806,CAS 946414-09-1)。

mTOR抑制剂：西罗莫司

地磷莫司(旧称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-戊氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基次磷酸酯，也称为AP23573和MK8669，并且描述于PCT公开号WO 03/064383中)；依维莫司(

或RAD001)；雷帕霉素(AY22989，

)；Simapimod(CAS 164301-51-3)；(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502,CAS 1013101-36-4)；N²-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰-L-α-天门冬氨酰L-丝氨酸-，内盐(SF1126,CAS 936487-67-1)；和N-[4-[[[3-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]氨基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(XL765，也称为SAR245409)；和(1r,4r)-4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧酸(OSI-027)。

丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂：XL-518(也称为GDC-0973，Cas No.1029872-29-4，可从ACC Corp.获得)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称为AZD6244或ARRY 142886，描述于PCT公开号WO2003077914中)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352并且描述于PCT公开号WO2000035436中)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901并且描述于PCT公开号WO2002006213中)；2,3-二[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126并且描述于US专利号2,779,780中)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766并且描述于PCT公开号WO2007014011中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环十四稀-1,7(8H)-二酮(也称为E6201并且描述于PCT公开号WO2003076424中)；2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也称为PD98059，可从Biaffin GmbH&Co.,KG,Germany获得)；维莫非尼(PLX-4032,CAS918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733,CAS 1035555-63-5)；Pimasertib(AS-703026,CAS 1204531-26-9)；二甲基亚砜曲美替尼(GSK-1120212,CAS 1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]氧杂-2-基)甲基]苯甲酰胺CH 4987655或Ro4987655)。

烷基化剂：奥沙利铂

替莫唑胺(

和

)；放线菌素(也称为放线菌素D，

)；美法仑(也称为L-PAM，左旋溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥，

)；六甲嘧胺(也称为六甲三聚氰胺(HMM)，

)；卡莫司汀

苯达莫司汀

白消安(

和

)；卡铂

洛莫司汀(也称为CCNU，

)；顺铂(也称为CDDP，

和

))；苯丙胺

环磷酰胺(

和

)；达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，

)；六甲嘧胺(也称为六甲三聚氰胺(HMM)，

)；异环磷酰胺

Prednumustine；甲基苄肼

二氯甲基二乙胺(也称为氮芥、氮介和氯乙胺盐酸盐，

)；链脲霉素

噻替哌(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，

)；环磷酰胺

和盐酸苯达莫司汀

芳香化酶抑制剂：依西美坦

来曲唑

和阿那曲唑

拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康

盐酸拓扑替康

和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)。

拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(VP-16和磷酸依托泊苷、

和

)；替尼泊苷(VM-26,

)；和他氟泊苷。

DNA合成酶抑制剂：卡培他滨

盐酸吉西他滨

奈拉滨((2R,3S,4R,5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-3,4-二醇，

和

)；和Sapacitabine(1-(2-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃甲酰基)-4-(棕榈酰氨基)嘧啶-2(1H)-酮)。

叶酸拮抗剂或抗叶酸药：葡萄糖醛酸三甲酯

异硫氰酸吡曲酯(BW201U)；培美曲塞(LY231514)；雷替曲塞

和甲氨蝶呤

免疫调节剂：奥滨尤妥珠单抗(Afutuzumab)(可从

获得)；非格司亭

来那度胺(CC-5013,

)；沙利度胺

Actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白细胞介素1、白细胞介素2和γ干扰素在内的人类细胞因子混合物，CAS 951209-71-5，可从IRX Therapeutics获得)。

G蛋白偶联生长抑素受体抑制剂：奥曲肽(也称为醋酸奥曲肽，

和Sandostatin

)；醋酸兰瑞肽(CAS 127984-74-1)；司格列肽(MK678)；醋酸伐普肽

和Cyclo(D-Trp-Lys-Abu-Phe-MeAla-Tyr)(BIM23027)。

白细胞介素-11和合成白细胞介素-11(IL-11)：奥普瑞白介素

促红细胞生成素和合成促红细胞生成素：促红细胞生成素(

和

)；阿法达贝泊

Peginesatide

和共价链接至聚乙二醇的EPO

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂：伏立诺他

罗米地辛

Treichostatin A(TSA)；Oxamflatin；伏立诺他(

辛二酰苯胺异羟肟酸)；Pyroxamide(syberoyl-3-氨基吡啶酰胺羟肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰-O-甲基-D-酪氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰](Cyl-1)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰-O-甲基-D-酪氨酰-L-异亮氨酰-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；环[L-丙氨酰-D-丙氨酰-(2S)-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰-D-脯氨酰](HC-毒素)；环[(αS,2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰-D-苯基丙氨酰-L-亮氨酰-(2S)-2-哌啶羰基](WF-3161)；Chlamydocin((S)-环(2-甲基丙氨酰-L-苯基丙氨酰-D-脯氨酰-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰)；Apicidin(环(8-氧代-L-2-氨基癸酰-1-甲氧基-L-色氨酰-L-异亮氨酰-D-2-哌啶羰基)；罗米地辛(

FR-901228)；4-苯丁酸；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；恩替诺特(MS-275，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；和Depudecin(4,5:8,9-二脱氢-1,2,6,7,11-五去氧-D-苏-D-艾杜-十一碳-1,6-二烯醇)。

生物响应调节剂：包括治疗剂，诸如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、单克隆抗体、疫苗(治疗和预防)、基因疗法和非特异性免疫调节剂。α干扰素

β干扰素；γ干扰素；白介素2(IL-2或阿地白介素，

)；非格司亭

沙格司亭

促红细胞生成素(epoetin)；白细胞介素-11(oprelvekin)；咪喹莫特

来那度胺

利妥昔单抗(Rituximab)

曲妥珠单抗

卡介苗(Bacillus calmette-guerin)(

和

BCG)；左旋咪唑

和地尼白介素

植物生物碱：紫杉醇(Taxol和Onxal^TM)；紫杉醇蛋白结合物

长春碱(也称为硫酸长春碱、长春花碱和VLB，

和

)；长春新碱(也称为硫酸长春新碱、LCR和VCR，

和Vincasar

)；和长春瑞滨

紫杉烷抗肿瘤药：紫杉醇

多西他赛

卡巴他赛(

1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-5β,20-环氧-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸-2-苯甲酸-13-[(2R,3S)-3-{(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯丙酸盐)；和Larotaxel((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环己烷-11-烯-2-苯甲酸酯)。

热休克蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素，也称为KOS-953和17-AAG，可从SIGMA获得，描述于US专利号4,261,989中)；瑞他霉素(IPI504)，Ganetespib(STA-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺(BIIB021或CNF2024，CAS 848695-25-0)；反式-4-[[2-(氨基羰基)-5-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]氨基]环己基甘氨酸酯(SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5)；和17-二甲基氨乙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素(17-DMAG)。

血小板生成素(TpoR)激动剂：艾曲波帕(SB497115，

和

)；和罗米司亭

脱甲基剂：5-氮胞苷

和地西他滨

细胞因子：白细胞介素-2(也称为阿地白介素和IL-2，

)；白细胞介素-11(也称为oprevelkin，

)；和α-干扰素α(也称为IFN-α，

A和

)。

17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂：乙酸阿比特龙酯

多种细胞毒性药物：三氧化二砷

天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶、欧文氏L-天冬酰胺酶，

和

)；和菊欧文氏菌天冬酰胺酶

C-C趋化因子受体4(CCR4)抗体：Mogamulizumab

CD20抗体：利妥昔单抗(

和

)；和托西莫单抗(Tositumomab)

和奥法木单抗(Ofatumumab)

CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)

和托西莫单抗，

CD22抗体药物缀合物：奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)(也称为CMC-544和WAY-207294，可从Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.获得)

CD30单克隆抗体细胞毒素缀合物：维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)

CD33抗体药物缀合物：吉妥单抗

CD40抗体：Dacetuzumab(也称为SGN-40或huS2C6，可从Seattle Genetics,Inc获得)，

CD52抗体：阿仑单抗(Alemtuzumab)

抗-CS1抗体：埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)(HuLuc63,CAS No.915296-00-3)

CTLA-4抑制剂抗体：替西利姆单抗(Tremelimumab)(IgG2单克隆抗体，可从Pfizer获得，旧称ticilimumab，CP-675,206)；和伊匹单抗(Ipilimumab)(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS No.477202-00-9)。

TPH抑制剂：telotristat

PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂：奥拉帕尼(Lynparza)，鲁卡帕尼(Rubraca)，尼拉帕尼(Zeluja)，他拉唑帕尼，维利帕尼。

PD-1抑制剂：斯巴达珠单抗(Spartalizumab)(PDR001,Novartis)，纳武单抗(Nivolumab)(Bristol-Myers Squibb)，派姆单抗(Pembrolizumab)(Merck&Co)，匹地利珠单抗(Pidilizumab)(CureTech)，MEDI0680(Medimmune)，REGN2810(Regeneron)，TSR-042(Tesaro)，PF-06801591(Pfizer)，BGB-A317(Beigene)，BGB-108(Beigene)，INCSHR1210(Incyte)或AMP-224(Amplimmune)。

PD-L1抑制剂：德瓦鲁单抗(Durvalumab)，阿替利珠单抗(Atezolizumab)，阿维单抗(Avelumab)。

具体而言，本公开提供由放射性核素¹⁷⁷Lu(镥-177)和连接至如本文定义的螯合剂的生长抑素受体结合肽形成的复合物的联合或联合疗法，或者如本文定义的药物水溶液与选自下组的一种或多种治疗剂的联合或联合疗法：奥曲肽、兰瑞肽、vaproreotide、帕瑞肽、satoreotide、依维莫司、替莫唑胺、telotristat、舒尼替尼、索凡替尼、瑞博西林、恩替诺特和帕唑帕尼。在具体实施方案中，这些联合用于治疗NET肿瘤，例如GEP-NET、肺部NET、pNET、肺NET、类癌综合征、SCLC。在具体实施方案中，本公开提供了通过施用治疗有效量的这些联合的组分来治疗NET肿瘤(例如GEP-NET、肺部NET、pNET、肺NET、类癌综合征、SCLC)患者的方法。

在具体实施方案中，本公开提供由放射性核素¹⁷⁷Lu(镥-177)和连接至如本文定义的螯合剂的生长抑素受体结合肽形成的复合物的联合或联合疗法，或者如本文定义的药物水溶液与选自下组的一种或多种免疫肿瘤治疗剂的联合或联合疗法：PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂，特别是选自从斯巴达珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗、伊匹单抗和替西利姆单抗的I-O治疗剂。在具体实施方案中，这些联合用于治疗NET肿瘤，例如GEP-NET、肺部NET、pNET、肺NET、类癌综合征、SCLC。在具体实施方案中，本公开提供了通过施用治疗有效量的这些联合的组分来治疗NET肿瘤(例如GEP-NET、肺部NET、pNET、肺NET、类癌综合征、SCLC)患者的方法。

具体实施方式

在下文中，将参考实施例更具体地且更详细地描述本发明，但是这些实施例并不旨在限制本发明。

材料：

¹⁷⁷LuCl₃可从商业渠道获得，例如I.D.B.Holland BV。DOTA⁰-Tyr³-octreotate可从商业来源获得，例如由piCHEM Forschungs-und Entwicklungs GmbH，Austria获得。药品的所有其他成分都可从各种来源购买获得。

实施例1：药物产品组合物

药物产品(¹⁷⁷Lu-DOTA⁰-Tyr³-octreotate370MBq/mL输注溶液)被设计为无菌的包含¹⁷⁷Lu-DOTA⁰-Tyr³-octreotate为原料药的即用输注溶液，其在参考日期和时间(校准时间(t_c))的体积活性为370MBq/mL。校准时间(t_c)对应于生产结束(EOP＝t₀)，其是测量第一QC小瓶活性的时间。药物产品的保质期定义为校准时间后72小时。药物产品为单剂量小瓶，其含有适当量的溶液，可在注射时释放7.4GBq放射性。

生产结束后，在生产点制备在7.4GBq±10％(200mCi)范围内校准的单剂量。分析报告报道了所提供的准确活性以及达到该活性的时间。此数值被声明为“注射时间：{DD-MM-YYYY}{hh:MM}UTC”。考虑到放射性核素的可变注射时间和恒定衰减，计算了注射时活性为7.4GBq所需的填充体积，其范围为20.5-25.0mL。

每毫升药物产品的组合物

EOP：生产结束＝t₀＝第一小瓶的活性测量＝校准时间t_c

RSE：辐射稳定性增强剂

实施例2：生产药物产品

对于74GBq批量规模(2Ci批量规模)的¹⁷⁷LuCl₃溶液(在HCl中约74GBq)与DOTA-Tyr³-octreotate(约2mg)溶液和含有抗氧化剂(和抗辐射降解的稳定剂)(即龙胆酸，约157mg)和缓冲体系(即醋酸酯缓冲体系)的反应缓冲液混合，总共产生约5.5mL溶液，其用于在小于15分钟内在约90-约98℃温度下进行放射性标记。

使用安装在包含流体通道(管道)、反应器小瓶和密封试剂小瓶的合成模块的前部的一次性试剂盒进行合成。

用含有螯合剂(即DTPA)、抗氧化剂(即抗坏血酸)、氢氧化钠和氯化钠的溶液稀释获得母液，然后通过0.2μm无菌过滤，得到如实施例1所述的pH值为4.5-6.0，特别是5.2-5.3的即用溶液。最后，将体积20.5-25.0mL的溶液分配到无菌小瓶中。加塞的小瓶被密封在铅容器内，以进行保护性屏蔽。

对于大于74GBq的批量，也可以实施制造工艺。在这种情况下，将原料(镥、肽和反应缓冲液)的量加倍以保证相同的原料比。

实施例3：使用CA20948肿瘤模型的联合疗法

我们将BALB-c免疫低下小鼠与神经内分泌肿瘤细胞进行异种移植。为了增加机会窗口期，我们在PRRT注射前两天开始施用PARP抑制剂，共14天。

结果

PRRT组和PRRT+奥拉帕尼组的动物在注射后3天开始出现肿瘤缩小。PRRT+奥拉帕尼组肿瘤平均尺寸减小较快，尺寸更小。PRRT+奥拉帕尼组肿瘤再生时间较PRRT组明显延长。两组肿瘤生长速度相同。PRRT+奥拉帕尼组的中位生存率显著高于PRRT组，并且PRRT+奥拉帕尼组有1只动物(10％)显示出临床完全缓解。与载体相比，未观察到奥拉帕尼对肿瘤生长和存活率的影响(参见图1)。

各组均未观察到急性毒性迹象。

结语

在其中奥拉帕尼用作GEP-NET中PRRT的放射增敏剂的方案中，体内实验显示出活性。

Claims (19)

1.放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

2.权利要求1所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述生长抑素受体结合化合物是式M-C-S-P的化合物，其中：

M是放射性核素；

C是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

S是在C和P之间共价连接的任选的间隔基；

P是经由S直接地或间接地共价连接至C的生长抑素受体结合肽。

3.权利要求2所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中M选自⁹⁰Y、^114mIn、¹¹⁷mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁵⁹Fe、⁸⁹Sr、¹⁹⁸Au、²⁰³Hg、²¹²Pb、¹⁶⁵Dy、¹⁰³Ru、¹⁴⁹Tb、¹⁶¹Tb、²¹²Bi、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Er、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、²¹¹At、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁶¹Tb、¹⁷⁵Yb、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁶Dy、¹⁹⁸Au、⁴⁴Sc和⁴⁷Sc，优选是¹⁷⁷Lu。

4.权利要求2或3所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中C选自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC和NOTA螯合剂，优选是DOTA、NOTA或DTPA螯合剂，更优选是DOTA螯合剂。

5.权利要求2、3或4所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中P选自奥曲肽、octreotate、兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽，优选选自奥曲肽和octreotate。

6.权利要求1-5任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述生长抑素受体结合化合物选自DOTA-OC、DOTA-TOC(依多曲肽)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(oxodotreotide)、DOTA-LAN和DOTA-VAP，优选选自DOTA-TOC和DOTA-TATE，更优选是DOTA-TATE。

7.权利要求1-6任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中放射性标记的生长抑素受体结合化合物是¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC(¹⁷⁷Lu-依多曲肽)或¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(¹⁷⁷Lu-oxodotreotide)，更优选是¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE(¹⁷⁷Lu-oxodotreotide)。

8.权利要求1-7任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼，优选是奥拉帕尼。

9.权利要求1-8任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述癌症是胃肠道神经内分泌肿瘤和胰腺肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，更典型地是SSTR阳性GEP-NET肿瘤。

10.权利要求1-9任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中向所述受试者施用2-4剂量的7.4GBq的¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE。

11.权利要求10所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中每6-10周，典型地每8周进行¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE的施用。

12.权利要求1-12任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中与单独的PPRT相比，生长抑素受体结合化合物和PARP抑制剂疗法的联合作用将总体反应率提高至至少10％、20％、30％、40％或至少50％。

13.权利要求1-13任一项所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述癌症是神经内分泌肿瘤。

14.权利要求14所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述神经内分泌肿瘤选自下组：胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、Merkel细胞癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈肿瘤、尿路上皮癌(膀胱)、肾细胞癌、肝细胞癌、GIST、神经母细胞瘤、胆管肿瘤、子宫颈肿瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、黑素瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、成血管细胞瘤、幕上原始细胞，神经外胚层肿瘤和感觉神经母细胞瘤。

15.权利要求14所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述神经内分泌肿瘤选自下组：功能性类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VI P)瘤、胰高血糖素瘤、血清素瘤、组胺瘤、ACTH瘤、嗜铬细胞瘤和生长抑素瘤。

16.权利要求14所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述神经内分泌肿瘤是低度、中度或高度神经内分泌肿瘤。

17.权利要求14所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述神经内分泌肿瘤是不宜手术的GEP-NET。

18.权利要求14所述的用于其用途的放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其中所述神经内分泌肿瘤是如⁶⁸Ga-DOTA-TATE PET扫描显示的SSTR阳性疾病。

19.治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者联合施用肽受体放射性核素疗法和PARP抑制剂疗法。

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