TW202200214A - 放射性標記psma結合配位體的方法及其套組 - Google Patents

放射性標記psma結合配位體的方法及其套組 Download PDF

Info

Publication number
TW202200214A
TW202200214A TW110115284A TW110115284A TW202200214A TW 202200214 A TW202200214 A TW 202200214A TW 110115284 A TW110115284 A TW 110115284A TW 110115284 A TW110115284 A TW 110115284A TW 202200214 A TW202200214 A TW 202200214A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
psma
solution
binding ligand
radioisotope
formula
Prior art date
Application number
TW110115284A
Other languages
English (en)
Inventor
羅倫左 紗雀堤
艾瑞卡 馬爾蒂嫩戈
多納托 巴巴托
馬狄雅 塔帝斯科
Original Assignee
義大利商先進艾斯雷特應用（義大利）公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 義大利商先進艾斯雷特應用（義大利）公司 filed Critical 義大利商先進艾斯雷特應用（義大利）公司
Publication of TW202200214A publication Critical patent/TW202200214A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於用放射性同位素，較佳68 Ga、67 Ga或64 Cu標記PSMA結合配位體之方法，該方法包含以下步驟： i. 提供單一小瓶，其包含呈乾燥形式之下式(I)之該PSMA結合配位體：

Description

放射性標記PSMA結合配位體的方法及其套組
本發明係關於放射性標記PSMA結合配位體之方法及其套組。
前列腺癌係美國及歐洲最普遍癌症中之一者。特定言之，轉移性前列腺癌(mCRPC)係與不良預後及生活品質降低相關。
近來，用於治療前列腺癌之新開發流藉由基於PSMA配位體之腔內放射療法表示，因為PSMA由於其在原發性癌症病變中及在軟組織/骨轉移性疾病中之過度表達而視為用於成像及療法之適合靶標。此外，PSMA表現似乎在該疾病之最具侵襲性之去勢抵抗性變體中甚至更高，其表示具有高度未滿足之醫學需要的患者群體。(Marchal等人，Histol Histopathol，2004年7月；19(3):715-8；Mease等人，Curr Top Med Chem，2013，13(8):951-62)。
在許多靶向PSMA之小分子配位體中，基於脲之低分子量試劑為研究最廣泛的一種。此等藥劑展示適合於前列腺癌臨床評估以及適合於PRRT療法(Kiess等人, Q J Nucl Med Mol Imaging, 2015;59:241-68)。此等藥劑中之一些具有作為靶向骨架之麩胺酸-脲-離胺酸(GUL)。一類分子係遵循在螯合劑與GUL部分之間附接連接子之策略來產生。此方法允許脲達至結合位點，同時將金屬螯合部分保持於結合位點之外部上。由於其展現高吸收及保留以及快速腎臟清除作用(Banerjee等人, J Med Chem，2013；56：6108-21)，因此此策略在異種移植PSMA陽性腫瘤中係成功的。亦已展示此類分子可經68 Ga標記，且將其用於藉由PET成像偵測前列腺癌病變中(Eder等人 Pharmaceuticals 2014, 7, 779-796)。
專利申請案US2016/0256579A1報導PSMA結合劑套組。然而，未研發出用於藉由68 Ga、67 Ga或64 Cu標記PSMA結合配位體從而出於在人類患者中之前列腺癌腫瘤之成像目的獲得經標記之PSMA結合配位體溶液之優化方法。特定而言，需要快速、高效且安全的程序，其將提供較高放射化學純度之經標記之PSMA結合配位體，諸如[68 Ga] PSMA結合配位體，以用於有需要之人類個體之靜脈內注射。
本發明之一個第一態樣係關於一種用於藉由較佳68 Ga、67 Ga或64 Cu之放射性同位素標記PSMA結合配位體之方法，該方法包含以下步驟： i.     提供單一小瓶，其包含呈乾燥形式之下式(I)之該PSMA結合配位體：
Figure 02_image006
至少一種緩衝劑、氯化鈉及抗放射分解降解之穩定劑， ii.   將該放射性同位素之溶液添加至該單一小瓶中，藉此獲得具有該放射性同位素之式(I)之該PSMA結合配位體之溶液， iii.  混合ii.中所獲得之溶液且將其培育足夠時段以獲得經該放射性同位素標記之該PSMA結合配位體，及 iv.  視情況調節該溶液之pH值。
在另一態樣中，本發明係關於一種溶液，其包含經放射性同位素標記之式(I)之PSMA結合配位體，該溶液可藉由或係藉由方法獲得，該溶液適用作用於在有需要之個體中藉由成像來活體內偵測腫瘤，較佳表現PSMA之腫瘤之可注射溶液。
本發明之另一目標為提供一種用於注射用溶液之粉末，其包含呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image008
； ii.   氯化鈉； iii.  至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉；及 iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸。
較佳地，該用於注射用溶液之粉末包含以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
Figure 02_image010
，及 ii.   氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii.  乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg；及 iv.  龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg。
本發明進一步係關於一種用於進行該方法之套組，其包含 i.     單一小瓶，其具有呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image012
，及 ii.   氯化鈉； iii.  至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉； iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸； v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
本文所揭示之另一套組包含 i.     單一小瓶，其具有較佳呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image014
，及 ii.   氯化鈉； iii.  乙酸鈉； iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸；及 v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
較佳地，套組可包含具有以下組分之單一小瓶： i.     式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
Figure 02_image016
，及 ii.   氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii.  乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg； iv.  龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg；及 v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
一般來說，本發明係關於一種用於藉由較佳68 Ga、67 Ga或64 Cu之放射性同位素標記PSMA結合配位體之方法，該方法包含以下步驟： i.     提供單一小瓶，其包含呈乾燥形式之下式(I)之該PSMA結合配位體：
Figure 02_image018
至少一種緩衝劑、氯化鈉及抗放射分解降解之穩定劑， ii.   將該放射性同位素之溶液添加至該單一小瓶中，藉此獲得具有該放射性同位素之式(I)之該PSMA結合配位體之溶液， iii.  混合ii.中所獲得之溶液且將其培育足夠時段以獲得經該放射性同位素標記之該PSMA結合配位體，及 iv.  視情況調節該溶液之pH值。
藉由所揭示之方法獲得之放射性標記PSMA結合配位體較佳為放射性PSMA結合配位體，其用作用於PET/CT、SPECT或PET/MRI成像之造影劑。在一較佳實施例中，67 Ga用於SPECT成像且68 Ga及64 Cu用於PET成像，諸如PET/CT或PET/MRI成像。
藉由所揭示之方法獲得之放射性標記PSMA結合配位體為式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image020
其經適用作PET/CT、SPECT或PET/MRI成像之造影劑的較佳68 Ga、67 Ga或64 Cu之放射性同位素標記。
本發明之方法可有利地提供極佳放射化學純度之放射性標記化合物，例如經68 Ga、67 Ga或64 Cu放射性標記之式(I)之PSMA結合配位體，較佳地如HPLC中所量測之放射化學純度為至少91%，且視情況選用之游離68 Ga3 + 、67 Ga3 + 或64 Cu2 + (在HPLC中)之百分比為3%或更少，及/或非錯合68 Ga3 + 、67 Ga3 + 或64 Cu2 + 物質(在ITLC中)之百分比為3%或更少。用於量測HPLC或ITLC中之放射化學純度及游離68 Ga3 + 之分析進一步詳細描述於實例中。定義
術語「PSMA結合配位體」及「PSMA配位體」在本發明中可互換地使用。其係指能夠與PSMA酶相互作用(較佳結合)之分子。
片語「治療(treatment of/treating)」包括減輕或中止疾病、病症或其症狀。特定言之，參考腫瘤之治療，術語「治療」可指代腫瘤生長之抑制或腫瘤大小之減小。
根據國際單位系統，「MBq」為放射能「兆貝可(megabecquerel)」之單位縮寫。
如本文所用，「PET」表示正電子-發射斷層攝影術。
如本文所用，「SPECT」表示單光子發射電腦斷層攝影術。
如本文所用，「MRI」表示磁共振成像。
如本文所用，「CT」表示電腦斷層攝影術。
如本文所用，術語化合物之「有效量」或「治療有效量」係指將引發個體之生物或醫學反應，較佳症狀減輕、病狀緩解、減緩或延遲疾病進展或預防疾病的化合物之量。
如本文所用，術語「呈乾燥形式」係指已經乾燥至水分含量低於約10重量%、通常低於約5重量%且較佳低於約3重量%之粉末的醫藥組合物。
如本文所用，術語「螯合劑」係指具有適合於經由非共價鍵錯合放射性同位素之官能基(諸如胺或羧基)之分子。
如本文所用，「抗放射分解降解之穩定劑」係指保護有機分子免於放射分解降解之穩定劑，例如，當自放射性核種發射之γ射線裂解有機分子之原子之間的鍵且形成自由基時，彼等自由基隨後由穩定劑清除，該穩定劑避免自由基經歷可能導致非所需、潛在無效或甚至有毒分子之任何其他化學反應。因此，彼等穩定劑亦稱為「自由基清除劑(free radical scavenger)」或簡言之「自由基清除劑(radical scavenger)」。彼等穩定劑之其他替代術語為「放射穩定性增強劑」、「放射分解穩定劑」或簡稱為「抑止劑」。諸如對胺基苯甲酸(PABA)、抗壞血酸、龍膽酸、偏亞硫酸氫鈉、胺基苯甲酸、類脂酸。
如本文所用，術語「放射化學純度」係指以所陳述之化學或生物形式存在之所陳述之放射性核種的百分比。放射層析法，諸如HPLC法或瞬時薄層層析法(iTLC)係用於在核藥學中測定放射化學純度的最常公認方法。
若在本文中不另外陳述，則「約」意謂±20%，較佳±10%、更佳±5%、甚至更佳±2%、甚至更佳±1%。本文所用之術語「約」與「大約(ca.)」同義。
如本文所用，當提及乙酸鈉之重量時，其意謂乙酸鈉之無水鹽之重量。提供包含呈乾燥形式之該 PSMA 結合配位體之單一小瓶的步驟 ( i ) PSMA 結合配位體
該等PSMA結合配位體之實例揭示於US2015/110715或Clemens Kratochwil等人, 「PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with177 Lu-Labeled PSMA-617」, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, 第57卷, 第8號, 2016年8月。
有利地，PSMA結合配位體為包含以下之分子：a) 2個胺基酸殘基之脲，較佳為麩胺酸-脲-離胺酸(GUL)部分，及b)可配位放射性同位素之螯合劑。
在特定實施例中，PSMA結合配位體為式(I)之化合物：
Figure 02_image022
包含該 PSMA 結合配位體之單一小瓶
在本發明中，放射性標記法使用單一小瓶套組。在此實施例中，該單一小瓶包含該PSMA結合配位體、至少一種緩衝劑、氯化鈉及抗放射分解降解之穩定劑，其均呈乾燥形式。
較佳地，該PSMA結合配位體，更佳地式(I)之PSMA結合配位體以5 µg與60 µg之間、較佳10 µg與40 µg之間、更佳15 µg與30 µg之間、甚至更佳約25 µg之量包含於該單一小瓶中。
在較佳實施例中，該至少一種緩衝劑為乙酸鈉。較佳地，該乙酸鈉以至少20 mg、較佳20 mg與80 mg之間、更佳42 mg與52 mg之間、甚至更佳約47 mg之量存在。
較佳地，該氯化鈉以至少10 mg、較佳10 mg與100 mg之間、更佳30 mg與50 mg之間、甚至更佳約40 mg之量存在。
在較佳實施例中，抗放射分解降解之該穩定劑為龍膽酸。較佳地，該龍膽酸以至少0.2 mg、較佳0.5 mg與2 mg之間、更佳0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳約1 mg之量存在。較佳地，抗放射分解降解之穩定劑基本上由龍膽酸組成。較佳地，單一小瓶套組不包含抗壞血酸或乙醇。
在特定實施例中，單一小瓶不含任何選自由碳水化合物(例如單醣或二醣或多醣)及聚合劑組成之群的增積劑。較佳地，單一小瓶不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。
該單一小瓶之較佳實例在實例中給出。
藉由冷凍乾燥，使用此項技術中熟知之方法來較佳獲得單一小瓶。因此，該單一小瓶可以凍乾或噴霧乾燥形式提供。
如本文所用，緩衝劑為適用於在培育步驟(iii)中獲得3.0至6.0之pH值的緩衝劑。「pH值在3.0至6.0之緩衝液」可有利地為乙酸鈉緩衝液。
在一特定實施例中，單一小瓶不含任何選自由碳水化合物(例如單醣或二醣或多醣)及聚合劑組成之群的增積劑。特定言之，單一小瓶不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物，且緩衝劑為適用於在培育步驟(iii) 中獲得3.0至6.0之pH值的緩衝劑。將該放射性同位素之溶液添加至該單一小瓶中之步驟 ( ii )
用於放射性標記法之放射性同位素包括適用作PET及SPECT成像中之造影劑的彼等放射性同位素，較佳選自由以下組成之群：111 In、133m In、99m Tc、94m Tc、67 Ga、66 Ga、68 Ga、52 Fe、72 As、97 Ru、203 Pb、62 Cu、64 Cu、86 Y、51 Cr、52m Mn、157 Gd、169 Yb、172 Tm、177m Sn、89 Zr、43 Sc、44 Sc、55 Co。
根據一較佳實施例，放射性同位素為68 Ga、67 Ga或64 Cu。在一較佳實施例中，67 Ga用於SPECT成像且68 Ga及64 Cu用於PET成像，諸如PET/CT或PET/MRI成像。
此類放射性同位素之金屬離子能夠與螯合劑之官能基(例如HBED-CC螯合劑之羧酸)形成非共價鍵結。
在一特定實施例中，該放射性同位素之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於放射性同位素產生器或迴旋加速器自母體非放射性元素產生放射性同位素， ii.   藉由溶離於作為溶離溶劑之HCl中而將該放射性同位素與該母體非放射性元素分離，及 iii.  回收該溶離液， 藉此獲得該放射性同位素於HCl中之溶液。
在特定實施例中，含有該放射性同位素之溶液為水溶液，其包含呈金屬離子形式之放射性同位素，例如68 Ga3 + 、67 Ga3 + 或64 Cu2 + 。含有該放射性同位素之溶液可為包含於HCl中之68 GaCl3 、67 GaCl3 或64 CuCl2 的水溶液。
包含放射性同位素68 Ga之該溶液可為較佳自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於產生器自母體68 Ge產生68 Ga，及 ii.   視情況藉由使68 Ge/68 Ga穿過適合的濾筒而將所產生之68 Ga與68 Ge分離，且將68 Ga溶離於HCl中， 藉此獲得該放射性同位素於HCl中之溶液。
自68 Ge/68 Ga產生器產生68 Ga之此類方法為熟知的且例如描述於Martiniova L.等人, 「Gallium-68 in Medical Imaging」, Curr Radiopharm., 2016, 9(3), 第187-20頁；Dash A, Chakravarty,  「Radionuclide generators: the prospect of availing PET radiotracers to meet current clinical needs and future research demands」, R. Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging., 2019年2月15日, 9(1), 第30-66頁中。
包含放射性同位素68 Ga之該溶液可為較佳自迴旋加速器生產獲得之溶離液。此類生產例如描述於Am J Nucl Med Mol Imaging 2014;4(4):303-310或B.J.B. Nelson等人/Nuclear Medicine and Biology 80-81, (2020), 第24-31頁中。
較佳地，可藉由迴旋加速器，較佳使用能量在8 MeV與18 MeV之間，甚至更佳在11 MeV與14 MeV之間的質子束來產生68 Ga。可使用固體或液體目標系統，經由68 Zn(p,n)68 Ga反應產生68 Ga。目標由經增濃之68 Zn金屬或68 Zn液態溶液組成。在輻射之後，轉移目標以用於進一步化學處理，其中使用離子交換層析分離68 Ga。將68 Ga溶離於HCl溶液中。
替代地，該放射性同位素為67 Ga。使用利用質子、氘核、α粒子或氦(III)作為轟擊粒子轟擊的鋅(經增濃或天然)或銅或鍺目標來產生67 Ga之各種方法已如Helus, F., Maier-Borst, W., 1973所概述來進行報導。方法之比較研究用以使用迴旋加速器產生67 Ga。在：Radiopharmaceuticals and Labelled Compounds, 第1卷, IAEA, Vienna, 第317-324頁, M.L Thakur Gallium-67 and indium-111 radiopharmaceuticals Int. J. Appl. Rad. Isot., 28 (1977), 第183-201頁及Bjørnstad, T., Holtebekk, T., 1993中。在Oslo迴旋加速器處產生67 Ga。University of Oslo Report OUP8-3-1, 第3-5頁。轟擊具有中等能量質子(至多64 MeV)之nat Ge目標亦為產生67 Ga之適合的方法，如T Horiguchi, H Kumahora, H Inoue, Y Yoshizawa Excitation functions of Ge(p,xnyp) reactions and production of 68Ge, Int . J. Appl. Radiat. Isot., 34 (1983), 第1531-1535頁中所描述。
較佳地，可由迴旋加速器產生67 Ga。自68 Zn (p, 2n)67 Ga產生67 Ga之此類方法為此項技術中熟知的，且例如描述於Alirezapour B等人 Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2013), 12 (2): 355-366中。更佳地，此方法使用能量在10 MeV與40 MeV之間的質子束。可使用固體或液體目標系統，經由67 Zn (p, n)67 Ga或68 Zn (p, 2n)67 Ga反應來產生67 Ga。目標由經增濃之67 Zn或68 Zn金屬或液態溶液組成。在輻射之後，轉移目標以用於進一步化學處理，其中使用離子交換層析分離67 Ga。HCl水溶液之最終蒸發產生67 GaCl3 ，隨後可將其添加至該單一小瓶中以用於標記方法。
替代地，該放射性同位素為如自迴旋加速器生產獲得之64 Cu。此等生產方法例如描述於WO2013/029616中。
較佳地，可藉由迴旋加速器，更佳使用能量在11 MeV與18 MeV之間的質子束來產生64 Cu。可使用固體或液體目標系統，經由64 Ni (p,n)64 Cu反應產生64 Cu。目標由64 Ni金屬或64 Ni液態溶液組成。在輻射之後，轉移目標以用於進一步化學處理，其中使用離子交換層析分離64 Cu。HCl水溶液之最終蒸發產生64 CuCl2 ，隨後可將其添加至該單一小瓶中以用於標記方法。混合步驟 ( ii ) 中所獲得之溶液且將其培育足夠時段以獲得經該放射性同位素標記之該 PSMA 結合配位體之步驟 ( iii )
在將包含PSMA結合配位體(例如式(II)之PSMA結合配位體)之單一小瓶與包含放射性同位素(較佳地為如上文所揭示之68 Ga、67 Ga或64 Cu)之溶液混合於如上文所揭示之適合的緩衝劑中之後，開始放射性標記。
在一實施例中，培育步驟係在50℃至100℃之間的溫度下進行。在特定實施例中，培育步驟進行持續包含於2分鐘與25分鐘之間的時段。
在特定實施例中，培養步驟係在80℃與100℃之間，較佳在90℃與100℃之間，更佳在約95℃之溫度下進行。
在其他特定實施例中，培育步驟係在50℃與90℃之間、較佳60℃與80℃之間，通常在約70℃之溫度下進行。
在其他特定實施例中，培育步驟係在室溫與80℃之間、較佳18℃與25℃之間、更佳室溫之溫度下進行。
在特定實施例中，培育步驟進行持續包含於2分鐘與20分鐘之間、較佳3分鐘與8分鐘之間、更佳約5分鐘之時段。
在其他特定實施例中，培育步驟進行持續包含於5分鐘與25分鐘之間、較佳10分鐘與20分鐘之間、更佳12分鐘與18分鐘之間、甚至更佳約15分鐘之時段。
在其他特定實施例中，培育步驟進行持續包含於10分鐘與120分鐘之間、較佳30分鐘與60分鐘之間的時段。
在標記製程結束時，可添加對放射性同位素(諸如68 Ga、67 Ga或64 Cu)具有特定親和力之螯合劑，以螯合同位素之未反應部分。隨後可丟棄藉由螯合劑及未反應之放射性同位素所形成之此錯合物，以增加放射性標記後之放射化學純度。用於藉由 68 Ga 放射性標記式 ( I ) 之 PSMA 結合配位體之方法的較佳實施例
更特定言之，本發明係關於一種藉由68 Ga標記式(I)之PSMA結合配位體之方法，其包含以下步驟： i.     提供單一小瓶，其包含呈乾燥形式之下式(I)之該PSMA結合配位體
Figure 02_image024
至少一種緩衝劑、氯化鈉及抗放射分解降解之穩定劑， ii.   將該放射性同位素之溶液添加至該單一小瓶中，藉此獲得具有該放射性同位素之式(I)之該PSMA結合配位體之溶液， iii.  混合ii.中所獲得之溶液且將其培育足夠時段以獲得經該放射性同位素標記之該PSMA結合配位體，及 iv.  視情況調節該溶液之pH值。
在該方法之特定實施例中，該68 Ga於HCl中之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液 i.     藉助於產生器自母體元素68 Ge產生68 Ga元素，及 ii.   視情況藉由使元素68 Ga/68 Ge穿過適合的濾筒而將所產生之元素68 Ga與68 Ge元素分離，且將68 Ga溶離於HCl中， 藉此獲得該放射性同位素於HCl中之溶液。
較佳地，該緩衝劑由至少20 mg、較佳20 mg與80 mg之間、更佳42 mg與52 mg之間、甚至更佳約47 mg之乙酸鈉組成。
較佳地，該氯化鈉由至少10 mg、較佳10 mg與100 mg之間、更佳30 mg與50 mg之間、甚至更佳約40 mg組成。
較佳地，抗放射分解降解之該穩定劑由0.2 mg、較佳0.5 mg與2 mg之間、更佳0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳約1 mg之龍膽酸組成。
有利地，在特定實施例中，在不對溶離液進行任何處理或無任何額外純化步驟之情況下，可使用來自市售68 Ge/68 Ga產生器之68 Ga於HCl中之溶離液來獲得簡單標記之PSMA結合配位體。用於注射用溶液之粉末
本發明進一步係關於一種用於注射用溶液之粉末，其包含呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image026
； ii.   氯化鈉； iii.  至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉；及 iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸。
一較佳實施例包含以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
Figure 02_image028
，及 ii.   氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii.  乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg；及 iv.  龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg。
在一特定實施例中，用於注射用溶液之粉末不含任何選自由碳水化合物(例如單醣或二醣或多醣)及聚合劑組成之群的增積劑。較佳地，單一小瓶不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。在一特定實施例中，抗放射分解降解之穩定劑基本上由龍膽酸組成。較佳地，用於注射用溶液之粉末不包含抗壞血酸或乙醇。本發明之放射性標記套組
本發明亦係關於一種用於進行上文標記方法之套組，該套組包含 i.     單一小瓶，其具有呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image030
，及 ii.   氯化鈉； iii.  至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉； iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸； v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
在較佳實施例中，該至少一種緩衝劑為乙酸鈉。
在較佳實施例中，抗放射分解降解之該穩定劑為龍膽酸。在較佳實施例中，抗放射分解降解之該穩定劑基本上由龍膽酸組成。
較佳地，該單一小瓶包含以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
Figure 02_image032
，及 ii.   氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii.  乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg； iv.  龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg；及 v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
該單一小瓶可包含用於將pH值維持在3.0與4.0之間的緩衝劑。較佳地，該單一小瓶包含乙酸鈉作為緩衝劑。
在一特定實施例中，單一小瓶不含任何選自由碳水化合物(例如單醣或二醣或多醣)及聚合劑組成之群的增積劑。較佳地，單一小瓶不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。
較佳地，單一小瓶、第一或第二小瓶不包含抗壞血酸或乙醇。
較佳地，該第一、第二或單一小瓶之所有組分均呈乾燥形式。
用於標記PSMA結合配位體之放射性同位素可具備有作為備用產品之套組，亦即用於與如由套組所提供之單一小瓶一起混合及培育，或替代地可在與該單一小瓶一起混合及培養之前及之前不久，尤其在該放射性同位素(諸如68 Ga、67 Ga及64 Cu)具有相對較短半衰期之情況下自放射性同位素產生器溶離。
較佳地，將組分插入至可與用於進行根據本發明之方法的說明書封裝在一起之密封容器中。
可應用套組，特定言之用於如下一章節中所揭示之方法中。
在一特定實施例中，套組不含任何選自由碳水化合物(例如單醣或二醣或多醣)及聚合劑組成之群的增積劑。較佳地，套組不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。
在一特定實施例中，套組不含任何選自由碳水化合物(例如單醣或二醣或多醣)及聚合劑組成之群的增積劑。較佳地，套組不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物，且該單一小瓶包含用於將pH值維持在3.0與6.0之間的緩衝劑。
在特定實施例中，PSMA結合配位體為如上文所定義之式(I)之PSMA結合配位體。根據本發明之套組之用途
可應用上文所定義之套組，特定言之用於如先前章節中所揭示之標記方法中。
有利地，藉由如先前章節中所揭示之標記方法可獲得或獲得包含藉由放射性同位素(例如68 Ga、67 Ga或64 Cu)標記之PSMA結合配位體(例如式(I)之PSMA結合配位體)的溶液。
此等溶液可隨時用作可注射溶液，較佳用於藉由在有需要之個體中成像來活體內偵測腫瘤。
在某些態樣中，個體為哺乳動物，例如但不限於嚙齒動物、犬類、貓類或靈長類動物。在較佳態樣中，個體為人類。
對可注射組合物之有效醫藥學載劑之需求為一般熟習此項技術者所熟知的(參見例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker及Chalmers編，第238-250頁(1982)及SHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel，第15版，第622-630頁(2009))。
較佳地，用作可注射溶液之該溶液提供每公斤體重1.0 MBq與3.0 MBq之間、更佳1.8 MBq與2.2 MBq之間的式(I)之[68 Ga]-PSMA結合配位體的單次劑量，以用於向有需要之個體投與。
在特定實施例中，該有需要之個體為患有表現PSMA之腫瘤或細胞之癌症的個體。PSMA-表現之腫瘤或細胞可選自由以下組成之群：前列腺腫瘤或細胞、轉移前列腺腫瘤或細胞、肺腫瘤或細胞、腎腫瘤或細胞、神經膠母細胞瘤、胰臟腫瘤或細胞、膀胱腫瘤或細胞、肉瘤、黑素瘤、乳房腫瘤或細胞、結腸腫瘤或細胞、生殖細胞、嗜鉻細胞瘤、食道腫瘤或細胞、胃腫瘤或細胞及其組合。在一些其他實施例中，PSMA-表現之腫瘤或細胞為前列腺腫瘤或細胞。
較佳地，在向個體靜脈內投與放射性標記之PSMA結合配位體之後20分鐘至120分鐘、較佳50分鐘至100分鐘之間，且甚至更佳地在向個體投與放射性標記之PSMA結合配位體之後約1小時，可獲取PET/MRI、SPECT或PET/CT成像。在開始PET/MRI、SPECT或PET/CT成像之前等待之最小推薦時間為靜脈內投與之後50分鐘。式 ( I ) 之化合物之合成
式(I)之化合物可使用Matthias Eder, Martin Schafer,Ulrike Bauder-Wust, William-Edmund Hull, Carmen Wangler, Walter Mier, Uwe Haberkorn, and Michael Eisenhut 「68Ga-Complex Lipophilicity and the Targeting Property of a Urea-Based PSMA Inhibitor for PET Imaging」- Bioconjugate Chem. 2012, 23, 688−697中所揭示之方法合成，或可經由ABX高級生物化學化合物商購。實施例
揭示以下特定實施例： 1.        一種用放射性同位素，較佳68 Ga、67 Ga或64 Cu標記PSMA結合配位體之方法，該方法包含以下步驟： i.     提供單一小瓶，其包含呈乾燥形式之下式(I)之該PSMA結合配位體：
Figure 02_image034
至少一種緩衝劑、氯化鈉及抗放射分解降解之穩定劑， ii.   將該放射性同位素之溶液添加至該單一小瓶中，藉此獲得具有該放射性同位素之式(I)之該PSMA結合配位體之溶液， iii.  混合ii.中所獲得之溶液且將其培育足夠時段以獲得經該放射性同位素標記之該PSMA結合配位體，及 iv.  視情況調節該溶液之pH值。 2.        如實施例1之方法，其中該至少一種緩衝劑為乙酸鈉。 3.        如實施例1或2中任一項之方法，其中該單一小瓶不含任何選自由碳水化合物及聚合劑組成之群的增積劑，較佳地該單一小瓶不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物，且該緩衝劑為適用於在培育步驟(iii)中獲得3.0至6.0之pH值的緩衝劑。 4.        如實施例1至3中任一項之方法，其中式(I)之該PSMA結合配位體以5 µg與60 µg之間、較佳10 µg與40 µg之間、更佳15 µg與30 µg之間、甚至更佳約25 µg之量包含於該單一小瓶中。 5.        一種溶液，其包含經放射性同位素標記之式(I)之PSMA結合配位體，該溶液可藉由或係藉由如實施例1至4中任一項之方法獲得，該溶液適用作用於在有需要之個體中藉由成像來活體內偵測腫瘤，較佳表現PSMA之腫瘤之可注射溶液。 6.        如實施例5之溶液，其中該放射性同位素係選自由以下組成之群：111 In、133m In、99m Tc、94m Tc、67 Ga、66 Ga、68 Ga、67 Ga、52 Fe、72 As、97 Ru、203 Pb、62 Cu、64 Cu、86 Y、51 Cr、52m Mn、157 Gd、169 Yb、172 Tm、177m Sn、89 Zr、43 Sc、44 Sc、55 Co。 7.        如實施例1至6中任一項之方法，其中具有該放射性同位素之該溶液進一步包含HCl。 8.        如實施例1至7中任一項之方法，其中該放射性同位素為68 Ga且如HPLC中所量測之放射化學純度為至少91%，且視情況選用之游離68 Ga3 + (在HPLC中)之百分比為3%或更少，及/或非錯合68 Ga3 + 物質(在ITLC中)之百分比為3%或更少。 9.        如實施例1至7中任一項之方法，其中該放射性同位素為64 Cu且如HPLC中所量測之放射化學純度為至少91%，且視情況選用之游離64 Cu2 + (在HPLC中)之百分比為3%或更少，及/或非錯合64 Cu2 + 物質(在ITLC中)之百分比為3%或更少。 10.      如實施例1至7中任一項之方法，其中該放射性同位素為67 Ga且如HPLC中所量測之放射化學純度為至少91%，且視情況選用之游離67 Ga3 + (在HPLC中)之百分比為3%或更少，及/或非錯合67 Ga3 + 物質(在ITLC中)之百分比為3%或更少。 11.      如實施例1至10中任一項之方法，其中該培育步驟係在50℃與100℃之間的溫度下進行。 12.      如實施例1至11中任一項之方法，其中該培育步驟進行持續包含於2分鐘與25分鐘之間的時段。 13.      如實施例1至12中任一項之方法，其中該培育步驟係在80℃與100℃之間，較佳在90℃與100℃之間，通常約95℃之溫度下進行。 14.      如實施例1至13中任一項之方法，其中該培育步驟進行持續包含於2分鐘與20分鐘之間、較佳3分鐘與8分鐘之間、更佳約5分鐘之時段。 15.      如實施例1至12中任一項之方法，其中該培育步驟係在50℃與90℃之間，較佳在60℃與80℃之間，通常約70℃之溫度下進行。 16.      如實施例1至13中任一項之方法，其中該培育步驟進行持續包含於5分鐘與25分鐘之間、較佳10分鐘與20分鐘之間、更佳12分鐘與18分鐘之間、甚至更佳約15分鐘之時段。 17.      如實施例1至16中任一項之方法，其中該放射性同位素之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於放射性同位素產生器或迴旋加速器自母體非放射性元素產生放射性同位素， ii.   藉由溶離於作為溶離溶劑之HCl中而將該放射性同位素與該母體非放射性元素分離，及 iii.  回收該溶離液， 藉此獲得該放射性同位素之溶液。 18.      如實施例1至17中任一項之方法，其中該放射性同位素為68 Ga、67 Ga或64 Cu。 19.      如實施例1至18中任一項之方法，其中包含該放射性同位素68 Ga之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於放射性同位素產生器自母體68 Ge產生68 Ga， ii.   藉由使68 Ge/68 Ga穿過適合的濾筒而將所產生之68 Ga元素與68 Ge分離，且將68 Ga溶離於HCl中， 藉此獲得該放射性同位素之溶液。 20.      如實施例1至18中任一項之方法，其中包含該放射性同位素68 Ga之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於迴旋加速器自母體68 Zn產生68 Ga， ii.   藉由使68 Zn/68 Ga穿過適合的濾筒而將所產生之68 Ga元素與68 Zn分離，且將68 Ga溶離於HCl中， 藉此獲得該放射性同位素之溶液。 21.      如實施例1至18中任一項之方法，其中包含該放射性同位素67 Ga之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於迴旋加速器自母體67 Zn或68 Zn產生67 Ga， ii.   藉由使67 Zn或68 Zn/67 Ga穿過適合的濾筒而將所產生之67 Ga元素與67 Zn或68 Zn分離，且將67 Ga溶離於HCl中， 藉此獲得該放射性同位素之溶液。 22.      如實施例1至18中任一項之方法，其中包含該放射性同位素64 Cu之該溶液為自以下步驟獲得之溶離液： i.     藉助於迴旋加速器自母體64 Ni產生64 Cu， ii.   藉由使64 Ni/64 Cu穿過適合的濾筒而將所產生之64 Cu元素與64 Ni分離，且將64 Cu溶離於HCl中， 藉此獲得該放射性同位素之溶液。 23.      一種溶液，其包含經68 Ga、67 Ga或64 Cu標記之式(I)之PSMA結合配位體，該溶液可藉由或係藉由如實施例1至22之方法獲得，該溶液適用作用於在有需要之個體中藉由成像來活體內偵測腫瘤，較佳表現PSMA之腫瘤之可注射溶液。 24.      一種注射溶液用粉末，其包含呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image036
； ii.   氯化鈉； iii.  至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉；及 iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸。 25.      如實施例24之用於注射用溶液之粉末，其包含以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
Figure 02_image038
，及 ii.   氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii.  乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg；及 iv.  龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg。 26.      如實施例24或25中任一項之用於注射用溶液之粉末，其中該粉末不含任何選自由碳水化合物及聚合劑組成之群的增積劑，較佳其不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。 27.      一種套組，其用於進行如實施例1至22之方法，該套組包含 i.     單一小瓶，其具有呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image040
，及 ii.   氯化鈉； iii.  至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉； iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸； v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。 28.      一種套組，其用於進行如實施例1至22之方法，該套組包含 i.     單一小瓶，其具有較佳呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體：
Figure 02_image042
，及 ii.   氯化鈉； iii.  乙酸鈉； iv.  抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸；及 v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。 29.      如實施例27或28中任一項之套組，其中該單一小瓶包含較佳呈乾燥形式之以下組分： i.     式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
Figure 02_image044
，及 ii.   氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii.  乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg； iv.  龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg；及 v.    視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。 30.      如實施例27至29中任一項之套組，其中該單一小瓶包含適用於將pH值維持在3.0與6.0之間的緩衝劑。 31.      如實施例27至30中任一項之套組，其中該套組不含任何選自由碳水化合物及聚合劑組成之群的增積劑，較佳地其不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。實例
在下文中，參考實例更詳細地且更明確地描述本發明，然而該等實例並不意欲限制本發明。 放射化學純度：藉由ITLC之非錯合68 Ga物質iTLC 條件
方法名稱： 68 GaPSMA-11
TLC板類型： ITLC-SG
移動相 AMMONIUM ACETATE (5M)：1 mL METHANOL：5 mL H2 O milliQ：4 mL
板長度： 11.5 cm
樣品體積： 5 μL (距底部1.0 cm)
樣品運行 6.0 cm (1.0 cm至7.0 cm)
偵測器： γ-β偵測器-Raytest
掃描時間 3分鐘
樣品稀釋 未稀釋
藉由HPLC之放射化學純度及68 GaPSMA-11之鑑別  層析條件
流動速率： 1.000毫升/分鐘
關注溫度： Aeris 3.6 µm PEPTIDE XB-C18 100 Å，LC管柱150×4.6 mm Ea
注射體積： 50 μL
偵測器： UV-Vis偵測器(λ 220 nm)
移動相：    程序：                         管柱溫度： A H2 0 FA 0.1%； D ACN FA 0.1%。
時間 ( 分鐘) A (%) D (%)
0.000 90% 10%
0.500 90% 10%
16.000 75% 25%
16.000 40% 60%
18.000 40% 60%
18.000 90% 10%
21.000 90% 10%
25℃
偵測器時間： 18.000分鐘
運行時間： 21.000分鐘
實例 1 ： 使用單一小瓶套組用 68 Ga 放射性標記 PSMA - 11 之方法的研發 1. 單一小瓶套組之描述及組成
本申請人研發無菌單一小瓶套組，其由以下組成： ●  單一小瓶：PSMA-11，25 µg；氯化鈉，40 mg；乙酸鈉緩衝液，47 mg；龍膽酸抗氧化劑，1 mg。所有均呈乾燥形式之用於注射用溶液之粉末，待使用由68 Ge/68 Ga產生器溶離的氯化鎵-68 (68 GaCl3 )於HCl中之溶液復原；
套組與68 Ga於自68 Ge/68 Ga產生器溶離之稀HCl中之溶液組合使用以製備68 Ga-PSMA-11作為用於靜脈內注射之放射性標記之成像產物。
根據所估計之注射時間，基於由產生器提供之當前活性及放射性核種之物理衰變(半衰期=68分鐘)來計算對應於待投與之放射性劑量的注射用68 Ga-PSMA-11溶液之體積。
單一小瓶為含有25 µg作為活性成分之PSMA-11之用於注射用溶液之粉末，其封裝於10 mL超惰性I型玻璃小瓶中。
單一小瓶之組成提供於表1中。表 1 - 單一小瓶用於注射用溶液之粉末之組成
組分 組成 ( 每小瓶 ) 功能 品質標準
PSMA-11 25 µg 活性物質 自產
氯化鈉 40 mg    Ph.Eur/USP*
乙酸鈉 47 mg 緩衝劑 Ph.Eur/USP*
龍膽酸 1 mg 抗氧化劑 Ph.Eur/USP*
*當前版本
如上文所描述，單一小瓶(PSMA-11，25 µg，用於注射用溶液之粉末)為放射性藥物套組之一部分。套組必須與由68 Ge/68 Ga產生器所提供之68 Ga於HCl中之溶液組合使用，以獲得注射用68 Ga-PSMA-11溶液(作為放射性標記成像產物)，其可直接注射至患者。2. 藥品之組分
藥品含有PSMA-11作為活性成分及氯化鈉、乙酸鈉及龍膽酸作為賦形劑。2.1 原料藥
活性物質為PSMA-11肽，經由間隔子分子共價鍵結至離胺酸末端處之螯合劑HBED-CC (N,N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)苯甲基]-乙二胺-N,N'-二乙酸)至Lys-脲基-Glu序列。式(I)之PSMA-11如下：
Figure 02_image046
HBED-CC為可螯合68 Ga且允許PSMA-11作為前列腺癌成像之示蹤劑起作用之API之部分。式(II)之68 Ga-PSMA-11如下：
Figure 02_image048
2.2 賦形劑
添加針對單一小瓶之組成所選擇之賦形劑以維持活性物質在最終調配物中之穩定性，從而確保藥品之安全性及功效且亦獲得在復原程序期間68 Ga-PSMA-11溶液之所需放射化學純度。所選擇之賦形劑使得藥品具有所需之藥物技術特性。
各賦形劑之簡要描述提供如下： ●乙酸鈉
乙酸鈉用作緩衝劑。緩衝劑以化學方式定義為含有弱酸及其共軛鹽或弱鹼及其共軛鹽之溶液。緩衝劑常用於將pH值維持在某一範圍內，因為其可中和少量添加酸或鹼。 在PSMA-11套組調配物中包括緩衝劑之原因為使一個小瓶套組能夠將pH值維持在允許HBED部分中之68 Ga完全錯合之範圍內。 ●氯化鈉
氯化鈉用於餅狀物之溶解性、完整性及產物穩定性。在PSMA-11套組調配物中包括氯化鈉之原因為允許在冷凍乾燥期間操作極端條件而不影響調配物之特性。 ●龍膽酸
龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)在本文中已發現為抗放射分解降解之高效抗氧化劑或自由基清除劑或穩定劑。此物質用以藉由活性物質之延遲氧化來延長藥物之貯藏期限。特定言之，其包括於放射性藥物中，因為其允許保護API免於放射分解。3. 藥品 3.1 調配物研發
已進行調配物研發，其目的在於鑑別能夠允許以下之反應混合物組成： - 在冷凍乾燥之後產生可接受的餅狀物，及 - 在無任何溶離液處理或任何額外純化步驟之情況下，基於用來自市售68 Ge/68 Ga產生器之溶離液直接復原簡單標記之HBED-CC-分子。
此項目之目標為研發待用作放射性示蹤劑以偵測前列腺腫瘤之PSMA-11小分子。
單一小瓶為含有作為活性成分之肽的凍乾物粉末，該肽在放射性標記程序期間經68 Ga放射性標記。
研發針對PSMA-11之適合的調配物之初始努力涉及液體形式之測試。
藥品製造商將研發工作集中於相對於PSMA-11特徵選擇適當的賦形劑，以便獲得符合放射性藥物製劑通常所需之規格的製成品 ●68 Ga-PSMA-11 (HPLC)：≥91% ●                 游離68 Ga3+ (HPLC)：≤3% ●                 非錯合68 Ga3+ 物質(ITLC)：≤3%
自活性成分量及適當賦形劑之選擇開始，描述包括相關所進行之研究的研發工作。3.1.1 PSMA - 11 量之選擇
使用不同量之API進行測試以便選擇藥品之PSMA-11之量。
初步測試之基本原理係基於Draft of GALLIUM (68 Ga) PSMA-11 INJECTION專論(3044)。儘管當前歐洲藥典尚未包括此專論，但其已在Pharmeuropa上可供使用，該Pharmeuropa為免費線上EDQM(歐洲藥品品質及醫療保健之董事會)公開案，提供對草稿歐洲文本之公共詢問。在專論3044中，最大推薦劑量為30 µg之PSMA-11；因此，初始測試係使用API之此量進行。此等測試之目標為證實30 µg之PSMA-11足以始終產生具有高放射化學純度之[68 Ga]鎵PSMA-11。一旦展現30 µg為使用三種不同產生器(Gallipharm、GalliAd、ITG)放射性標記PSMA-11之可靠量，則測試較低量，以便涵蓋是否有可能降低API含量而對產物之放射化學純度無任何影響。特定言之，在較高濃度之試劑促進且有助於反應時，僅在更稀釋之條件(Galliapharm-5 mL)下測試最低量之PSMA-11 (20 µg及10 µg)。
選擇用於研發PSMA-11套組之API之最終量為25 µg。即使較低量(20 µg)展現足夠用於以高度高於放射化學純度期望值之68 Ga不斷放射性標記PSMA-11，25 µg仍保存為安全量以供未來使用來自迴旋加速器之68 Ga之產物。表 2 - PSMA - 11 量 - PSMA - 11 量對 RCP % 之影響
PSMA-11 量 (µg) (47 mg之乙酸鈉) 體積 (mL) 藉由 HPLC 之放射化學純度 藉由 iTLC 之放射化學純度
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
30 5 0.13% 99.69% 0.00%
30 4 0.00% 99.04% 0.00%
30 1 0.03% 99.72% 0.00%
25 5 0.41% 99.11% 0.00%
25 4 0.00% 98.93% 0.00%
25 1 0.15% 99.44% 0.00%
20 5 0.00% 100% 0.00%
吾等研發研究亦集中於選擇關鍵賦形劑。3.1.2 賦形劑 ●緩衝劑之選擇
緩衝劑常用於將pH值維持在某一範圍內，因為其可中和少量添加酸或鹼。pH值範圍定義為緩衝劑內起作用之pH值空間且可實施其緩衝能力。pH值範圍嚴格地與緩衝液之弱酸或弱鹼之化學實體相關。
由於螯合劑HBED表示參與放射性標記反應之化合物部分，因此目標pH值範圍設定為4.0-6.0。因此，後者經選擇為HBED之文獻及68 Ga PSMA-11之先前工作。
通常用於能夠在所選範圍內實施其緩衝能力之醫藥可注射溶液中之緩衝劑之清單為檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及甘胺酸緩衝液。
然而，最終產物必須經冷凍乾燥。實際上，存在描述何種賦形劑與凍乾製程更相容且更易於冷凍乾燥之廣泛文獻。基於自先前工作及產物收集之資料及經歷，適用於冷凍乾燥產物之緩衝劑為甘胺酸、檸檬酸鈉、乳酸鈉及磷酸鈉。
測試係藉由適合量之各鹽且用E&Z產生器(5 mL HCl 0.1 M)溶離，進行25 µg之PSMA-11之放射性標記，以便模擬用於放射性標記之最低pH條件。表 3 - 緩衝劑測試
緩衝劑量 (PSMA-11 25 µg) 產生器 / 活性 pH 藉由 iTLC 之 放射化學純度  
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
檸檬酸鈉 104 mg IRE 15.32 mCi 5.42 100 % 0.0% 100%
乳酸鈉 93 mg E&Z 16.83 mCi 3.36 3.62% 11.51% 56.22%
Na2 HPO4 71 mg IRE 17.12 mCi 7.15 3.56% 80.55% 5.85%
乙酸鈉 47 mg IRE 17.02 mCi 5.25 0.00% 99.60 % 0.00%
所收集之資料展示僅有與放射性標記程序相容之鈉鹽為乙酸鈉。
研究不同量以便評估在不同量之乙酸鈉下放射化學純度之穩定性。藉由不同量之乙酸鈉對25 µg之PSMA-11進行放射性標記測試。表 4 - 緩衝劑量測試
乙酸鈉量 (PSMA-11 25 µg) 產生器 / 活性 pH 藉由 iTLC 之放射化學純度
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
乙酸鈉 40 mg E&Z 11.50 mCi 1.91 3.79% 75.43% 6.58%
乙酸鈉 47 mg E&Z 14.52 mCi 3.92 0.00% 99.90% 0.00%
乙酸鈉 47 mg IRE 18.13 mCi 5.27 0.07% 99.66% 0.00%
乙酸鈉 50 mg IRE 18.49 mCi 5.28 0.10% 99.03% 0.00%
基於所收集之資料，47 mg得到能夠產生具有遠高於期望之放射化學純度之68 Ga PSMA-11之乙酸鈉的最小量。 ●抗氧化劑之選擇
待用於改良68 Ga-PSMA-11之放射化學穩定性之自由基清除劑，根據不同方法進行測試，以便考慮可影響產物之放射化學純度之所有參數(龍膽酸之活性、pH值、體積、量)。
基於所收集之資料，使得1000 µg之龍膽酸為能夠保護68 GaPSMA-11在所有所測試之放射化學穩定性條件下免於放射分解的適合量之抗氧化劑。即使較低量(400 µg)證實在高放射化學純度結果下使68 Ga-PSMA-11穩定長達4小時，1000 µg保存為安全量以供未來使用來自迴旋加速器之68 Ga之產物。表 5 - 龍膽酸之放射化學穩定性資料
產生器 / 活性 穩定性體積 mL pH 龍膽酸量 ( µ g) t0h 處之放射化學純度 t4h 處之放射化學純度
HPLC iTLC HPLC iTLC
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質 [68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
IRE 17.19 mCi 1 5.24 0 0.15% 6.61% 92.71% 0.00% 0.14% 7.32% 90.89% 0.00%
IRE 18.07 mCi 1 5.25 200 0.00% 1.21% 98.46% 0.00% 0.00% 1.74% 97.80% 0.00%
IRE 17.85 mCi 1 5.22 200 0.00% 1.83% 97.76% 0.23% 0.00% 1.80% 97.87% 0.00%
ITG 35.92 mCi 4 4.83 200 0.00% 0.19% 99.56% 0.00% 0.00% 0.00% 99.72% 0.00%
IRE 17.79 mCi 1 5.11 400 0.12% 1.00% 98.88% 0.00% 0.00% 1.54% 98.46% 0.00%
IRE 17.44 mCi 1 5.13 400 0.00% 0.71% 99.29% 0.00% 0.00% 0.68% 99.20% 0.00%
ITG 16.9 mCi 4 4.85 400 0.08% 0.19% 99.16% 0.00% 0.00% 0.00% 98.24% 0.00%
ITG 31.97 mCi 4 4.81 400 0.00% 0.16% 99.35% 0.00% 0.00% 0.00% 99.57% 0.00%
IRE 17.1 mCi 1 5.08 1000 0.00% 0.33% 99.67% 0.00% 0.00% 0.41% 99.59% 0.00%
ITG 30.9 mCi 4 4.87 1000 0.01% 0.02% 99.80% 0.00% 0.00% 0.06% 99.69% 0.00%
E&Z 15.65 mCi 5 3.75 1000 0.00% 0.00% 99.87% 0.00% 0.00% 0.00% 100.00% 0.00%
●氯化鈉之選擇
冷凍乾燥製程之目標中之一者為獲得醫藥學上精緻的最終產物，同時保持API之活性。此目的通常藉由添加諸如增積劑之賦形劑來達成，該等增積劑為能夠提供穩固基質以使得可在高溫下進行初次乾燥之結晶材料。
一旦定義用於研發PSMA-11套組所需之API及乙酸鈉之適合量，進行測試以便評估是否需要添加增積劑以改良最終餅狀物之美觀性。
進行廣泛方法，經由最保守過程條件，以不同濃度(30 mg/mL及90 mg/mL)用不同增積劑(甘露醇、海藻糖及PVP)冷凍乾燥含有相同量之乙酸鈉(47 mg)之不同調配物。API不包括於此等廣泛測試中，因為與乙酸鈉相比其含量過低，其被忽略。產物係藉由具有及不具有甘露醇之廣泛方法製造。
已使用其他增積劑，如海藻糖、麥芽糖、蔗糖、PVP及其組合進行其他測試。然而，自研究收集之結果證明當冷凍乾燥製程更極端時，所測試之增積劑不能夠防止餅狀物破裂。
應用另一方法以首次測試乙酸鈉與結晶鹽(如KCl及NaCl)之組合。含有氯化鈉之調配物產生極其精緻的餅狀物。
考慮到用40 mg氯化鈉製造餅狀物之外觀，測試此等產物之放射性標記。自對68 Ga放射性標記之產物進行之品質對照收集之資料展示於表6中。表 6 - 用以下製備之套組之放射性標記測試 ： 25 µ g PSMA - 11 、 47 mg 乙酸鈉、 40 mg 氯化鈉 .
產生器 / 活性 體積 mL pH 藉由 HPLC 之放射化學純度 藉由 iTLC 之放射化學純度
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
IRE 13.19 mCi 1 5.12 0.00% 99.40% 0.00%
IRE 18.19 mCi 1 5.19 0.00% 97.81% 0.00%
ITG 35.73 mCi 4 4.83 0.00% 99.52% 0.00%
ITG 36.17 mCi 4 4.83 0.00% 99.53% 0.00%
在研發階段期間產生之批料展現當調配物中包括增積劑時，預期作為用於製備[68 Ga]鎵PSMA-11之套組之冷凍乾燥產物之製造為不可達成的。添加增積劑之限制為多重的：餅狀物之溶解性、完整性及產物穩定性。然而，當將結晶氯化鈉添加至調配物中時，會克服所有限制問題。基於在初步批次期間實現之經歷，將增積劑排除為調配物組分且包括氯化鈉。
根據用結晶鹽製造之產物，觀測到當將47 mg乙酸鈉與氯化鈉混合時製造之最終產物之缺陷為自小瓶底部隆起之餅狀物。由於此缺陷在僅含有20 mg NaCl之套組中之百分比比具有40 mg之套組中之百分比更頻繁，因此必需理解為能夠防止或降低濾餅隆起之氯化鈉的量。隨後製造另一批次以便研究四種含量之氯化鈉： 1.  20 mg 2.  40 mg 3.  60 mg 4.  80 mg
在此情況下，設定冷凍乾燥週期以便經由極端條件製造產物。所收集之資料變得極具前景。儘管製程之嚴重參數，但餅狀物之大部分保持先前批次中所觀測到之美觀性，且顯而易見超過40 mg氯化鈉，減少產物隆起之正面效果變得不相關。4. 放射性標記程序
基於單一套組設計，已如下研發2步驟標記程序： 1.                將粉末小瓶藉由由68 Ge/68 Ga E&Z產生器提供之68 Ga於HCl中之溶液直接復原。 2.                在室溫下，在18℃與25℃之間培育反應物5分鐘。
此時，準備投與68 Ga-PSMA-11溶液。5. 最終調配物及詳細組成
基於如上文所呈現之調配物所進行之所有研發，單一小瓶之最終所選調配物為以下：表 7 - 最終調配物
組分 品質標準(及級別，若適用) 目標 每小瓶之量
PSMA-11 自產 活性物質 25µg
氯化鈉 Ph.Eur/USP* 結晶鹽 40 mg
乙酸鈉 Ph.Eur/USP* 緩衝劑 47 mg
龍膽酸 Ph.Eur/USP* 抗氧化劑 1 mg
*當前版本
對含有最終調配物之冷凍乾燥產物進行穩定性測試。關於藥品之貯藏期限，所收集之資料展示極具前景之結果。實際上，藉由最終調配物製造之套組儲存在不同的穩定性條件(2℃-8℃；25℃及40℃)下且在不同時間點對於放射性標記產物之API-分析、放射化學純度及放射化學穩定性進行測試。評估放射化學純度及穩定性僅溶離IRE產生器，其表示就放射性濃度(體積活性)而言之大多數應激條件。表 8 - 在製造日期處之 API 分析穩定性資料
基於外部校準曲線之 API 定量
時間點 1. 注射 2. 注射 3. 注射 平均
釋放 28.31 µg 28.76 µg 27.40 µg 28.15 µg
表 8 - 在製造日期處之放射化學純度及放射化學穩定性資料
時間點 產生器 / 活性 穩定性體積 mL pH t0h 處之放射化學純度 t4h 處之放射化學純度
HPLC iTLC HPLC iTLC
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質 [68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
釋放 IRE 32.95 mCi 1 5.07 0.00% 0.23% 99.66% 0.00% 0.03% 0.42% 99.05% 0.00%
IRE 32.27 mCi 1 4.95 0.00% 0.00% 99.58% 0.00% 0.00% 0.54% 98.75% 0.00%
E&Z 15.65 mCi 5 3.75 0.00% 0.00% 99.87% 0.00% 0.00% 0.00% 100.00% 0.00%
E&Z 16.80 mCi 5 3.75 0.00% 0.19% 99.68% 0.51% 0.00% 0.00% 100.00% 0.00%
ITG 30.90 mCi 4 4.67 0.01% 0.02% 98.80% 0.00% 0.00% 0.06% 99.69% 0.00%
ITG 29.74 mCi 4 4.67 0.00% 0.05% 99.81% 0.00% 0.00% 0.00% 99.82% 0.00%
表 9 - 2 ℃ - 8 ℃下之 API 分析穩定性資料
基於外部校準曲線之 API 定量
時間點 1. 注射 2. 注射 3. 注射 平均
3個月 28.87 µg 29.21 µg 28.44 µg 28.84 µg
6個月 29.79 µg 29.61 µg 29.43 µg 29.61 µg
表 10 - 2 ℃ - 8 ℃下之放射化學純度及放射化學穩定性資料
時間點 產生器 / 活性 穩定性體積 mL pH t0h 處之放射化學純度 t4h 處之放射化學純度
HPLC iTLC HPLC iTLC
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質 [68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
3個月 IRE 25.76 mCi 1 5.29 0.04% 0.55% 99.28% 0.00% 0.00% 0.49% 99.37% 0.00%
6個月 IRE 19.90 mCi 1 5.13 0.00% 0.47% 99.40% 0.00% 0.00% 0.44% 99.44% 0.00%
表 11 - 25 ℃下之 API 分析穩定性資料
基於外部校準曲線之 API 定量
時間點 1. 注射 2. 注射 3. 注射 平均
3個月 28.19 µg 29.57 µg 28.33 µg 28.70 µg
6個月 29.35 µg 29.31 µg 29.06 µg 29.24 µg
表 12 - 25 ℃下之放射化學純度及放射化學穩定性資料
時間點 產生器 / 活性 穩定性體積 mL pH t0h 處之放射化學純度 t4h 處之放射化學純度
HPLC iTLC HPLC iTLC
[68 Ga] 就愛游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質 [68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
3個月 IRE 24.56 mCi 1 5.16 0.05% 0.19% 99.22% 0.00% 0.00% 0.38% 99.03% 0.00%
6個月 IRE 18.88 mCi 1 5.09 0.00% 0.42% 99.32% 0.00% 0.00% 0.33% 99.21% 0.00%
表 13 - 40 ℃下之 API 分析穩定性資料
基於外部校準曲線之 API 定量
時間點 1. 注射 2. 注射 3. 注射 平均
3個月 28.17 µg 28.05 µg 28.06 µg 28.10 µg
6個月 28.81 µg 28.87 µg 28.98 µg 28.89 µg
表 14 - 40 ℃下之放射化學純度及放射化學穩定性資料
時間點 產生器 / 活性 穩定性體積 mL pH t0h 處之放射化學純度 t4h 處之放射化學純度
HPLC iTLC HPLC iTLC
[68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質 [68 Ga] 鎵游離 [68 Ga] 鎵主要降解 [68 Ga] 鎵 PSMA-11 (立體異構體之總和) [68 Ga] 非錯合物質
3個月 IRE 24.86 mCi 1 5.23 0.07% 0.26% 98.92% 0.00% 0.00% 0.37% 98.20% 0.00%
6個月 IRE 19.34 mCi 1 5.15 0.04% 0.42% 99.21% 0.00% 0.00% 0.46% 99.23% 0.00%
Figure 110115284-A0101-11-0003-3

Claims (15)

  1. 一種用放射性同位素，較佳68 Ga、67 Ga或64 Cu標記PSMA結合配位體之方法，該方法包含以下步驟： i. 提供單一小瓶，其包含呈乾燥形式之下式(I)之該PSMA結合配位體：
    Figure 03_image004
    至少一種緩衝劑、氯化鈉及抗放射分解降解之穩定劑， ii. 將該放射性同位素之溶液添加至該單一小瓶中，藉此獲得具有該放射性同位素之式(I)之該PSMA結合配位體之溶液， iii. 混合ii.中所獲得之溶液且將其培育足夠時段以獲得經該放射性同位素標記之該PSMA結合配位體，及 iv. 視情況調節該溶液之pH值。
  2. 如請求項1之方法，其中該至少一種緩衝劑為乙酸鈉。
  3. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該單一小瓶不含任何選自由碳水化合物及聚合劑組成之群的增積劑，較佳地其不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物，且該緩衝劑為適用於在培育步驟(iii)中獲得3.0至6.0之pH值的緩衝劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中式(I)之該PSMA結合配位體以5 µg與60 µg之間、較佳10 µg與40 µg之間、更佳15 µg與30 µg之間、甚至更佳約25 µg之量包含於該單一小瓶中。
  5. 一種溶液，其包含經放射性同位素標記之式(I)之PSMA結合配位體，該溶液可藉由或係藉由如請求項1至4中任一項之方法獲得，該溶液適用作用於在有需要之個體中藉由成像來活體內偵測腫瘤，較佳表現PSMA之腫瘤之可注射溶液。
  6. 如請求項5之溶液，其中該放射性同位素係選自由以下組成之群：111 In、133m In、99m Tc、94m Tc、67 Ga、66 Ga、68 Ga、67 Ga、52 Fe、72 As、97 Ru、203 Pb、62 Cu、64 Cu、86 Y、51 Cr、52m Mn、157 Gd、169 Yb、172 Tm、177m Sn、89 Zr、43 Sc、44 Sc、55 Co。
  7. 一種溶液，其包含經68 Ga、67 Ga或64 Cu標記之式(I)之PSMA結合配位體，該溶液可藉由或係藉由如請求項1至4之方法獲得，該溶液適用作用於在有需要之個體中藉由成像來活體內偵測腫瘤，較佳表現PSMA之腫瘤之可注射溶液。
  8. 一種用於注射用溶液之粉末，其包含呈乾燥形式之以下組分： i. 式(I)之PSMA結合配位體：
    Figure 03_image051
    ； ii. 氯化鈉； iii. 至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉；及 iv. 抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸。
  9. 如請求項8之用於注射用溶液之粉末，其包含以下組分： i. 式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
    Figure 03_image053
    ，及 ii. 氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii. 乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg；及 iv. 龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg。
  10. 如請求項8或9中任一項之用於注射用溶液之粉末，其中該粉末不含任何選自由碳水化合物及聚合劑組成之群的增積劑，較佳地其不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。
  11. 一種套組，其用於進行如請求項1至4之方法，該套組包含 i. 單一小瓶，其具有呈乾燥形式之以下組分： i. 式(I)之PSMA結合配位體：
    Figure 03_image055
    ，及 ii. 氯化鈉； iii. 至少一種緩衝劑，較佳乙酸鈉； iv. 抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸； v. 視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
  12. 一種套組，其用於進行如請求項1至4之方法，該套組包含 i.單一小瓶，其具有較佳呈乾燥形式之以下組分： i. 式(I)之PSMA結合配位體：
    Figure 03_image057
    ，及 ii. 氯化鈉； iii. 乙酸鈉； iv. 抗放射分解降解之穩定劑，較佳龍膽酸；及 v. 視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
  13. 如請求項11或12中任一項之套組，其中該單一小瓶包含較佳呈乾燥形式之以下組分： i. 式(I)之PSMA結合配位體，其含量在5 µg與60 µg之間、較佳在10 µg與40 µg之間、更佳在15 µg與30 µg之間、甚至更佳為約25 µg；
    Figure 03_image059
    ，及 ii. 氯化鈉，其含量為至少10 mg、較佳在10 mg與100 mg之間、更佳在30 mg與50 mg之間、甚至更佳為約40 mg； iii. 乙酸鈉，其含量為至少20 mg、較佳在20 mg與80 mg之間、更佳在42 mg與52 mg之間、甚至更佳為約47 mg； iv. 龍膽酸，其含量為至少0.2 mg、較佳在0.5 mg與2 mg之間、更佳在0.8 mg與1.2 mg之間、甚至更佳為約1 mg；及 v. 視情況選用之配件濾筒，其用於溶離由放射性同位素產生器或迴旋加速器產生之放射性同位素。
  14. 如請求項11至13中任一項之套組，其中該單一小瓶包含適用於將pH值維持在3.0與6.0之間的緩衝劑。
  15. 如請求項11至14中任一項之套組，其中該套組不含任何選自由碳水化合物及聚合劑組成之群的增積劑，較佳地其不含以下增積劑中之任一者：甘露醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。
TW110115284A 2020-04-29 2021-04-28 放射性標記psma結合配位體的方法及其套組 TW202200214A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20172151.1 2020-04-29
EP20172151 2020-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202200214A true TW202200214A (zh) 2022-01-01

Family

ID=70480152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110115284A TW202200214A (zh) 2020-04-29 2021-04-28 放射性標記psma結合配位體的方法及其套組

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230165980A1 (zh)
EP (1) EP4142805A1 (zh)
JP (1) JP2023523226A (zh)
KR (1) KR20230002831A (zh)
CN (1) CN115702009A (zh)
AU (1) AU2021265132A1 (zh)
CA (1) CA3180680A1 (zh)
IL (1) IL297322A (zh)
TW (1) TW202200214A (zh)
WO (1) WO2021219720A1 (zh)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0031592D0 (en) * 2000-12-28 2001-02-07 Nycomed Amersham Plc Stabilised radiopharmaceutical compositions
GB0718386D0 (en) * 2007-09-21 2007-10-31 Ge Healthcare As Improved radiopharmaceutical formulation
EP3536346B1 (en) 2011-08-31 2020-10-28 Somscan ApS Pet tracer for imaging of neuroendocrine tumors
US10406246B2 (en) 2013-10-17 2019-09-10 Deutsches Kresbsforschungszentrum Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
IL237525A (en) 2015-03-03 2017-05-29 Shalom Eli Method for labeling a prostate-specific membrane antigen with a radioactive isotope
ES2943458T3 (es) * 2017-06-06 2023-06-13 Clarity Pharmaceuticals Ltd Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos
CN117122707A (zh) * 2018-09-25 2023-11-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
TW202123975A (zh) * 2019-09-17 2021-07-01 義大利商先進艾斯雷特應用（義大利）公司 放射性標記grpr拮抗劑之方法及其套組

Also Published As

Publication number Publication date
IL297322A (en) 2022-12-01
CA3180680A1 (en) 2021-11-04
EP4142805A1 (en) 2023-03-08
WO2021219720A1 (en) 2021-11-04
CN115702009A (zh) 2023-02-14
AU2021265132A1 (en) 2022-11-17
JP2023523226A (ja) 2023-06-02
US20230165980A1 (en) 2023-06-01
KR20230002831A (ko) 2023-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vermeulen et al. Design and challenges of radiopharmaceuticals
Boros et al. Chemical aspects of metal ion chelation in the synthesis and application antibody‐based radiotracers
Huclier-Markai et al. Promising scandium radionuclides for nuclear medicine: a review on the production and chemistry up to in vivo proofs of concept
Imam Advancements in cancer therapy with alpha-emitters: a review
Huclier-Markai et al. Optimization of reaction conditions for the radiolabeling of DOTA and DOTA-peptide with 44m/44Sc and experimental evidence of the feasibility of an in vivo PET generator
Brasse et al. Radiometals: towards a new success story in nuclear imaging?
Stenberg et al. Preparation of the alpha‐emitting prostate‐specific membrane antigen targeted radioligand [212Pb] Pb‐NG001 for prostate cancer
Paterson et al. Bifunctional 64 Cu-labelled macrobicyclic cage amine isothiocyanates for immuno-positron emission tomography
Egorova et al. Cationic radionuclides and ligands for targeted therapeutic radiopharmaceuticals
Radchenko et al. Desferrioxamine as an appropriate chelator for 90Nb: comparison of its complexation properties for M-Df-Octreotide (M= Nb, Fe, Ga, Zr)
Liu et al. Radiolabeling of MAG3-morpholino oligomers with 188Re at high labeling efficiency and specific radioactivity for tumor pretargeting
Cassells et al. Radiolabeling of human serum albumin with terbium-161 using mild conditions and evaluation of in vivo stability
Franchi et al. The Curies’ element: state of the art and perspectives on the use of radium in nuclear medicine
Saha Characteristics of specific radiopharmaceuticals
TW202200214A (zh) 放射性標記psma結合配位體的方法及其套組
US20220080059A1 (en) RADIOLABELING AND FORMULATION FOR SCALE UP OF 64Cu-DOTATATE
US11723992B2 (en) Method for extraction and purification of 68GA
TW202200215A (zh) 放射性標記psma結合配位體之方法及其套組
Jalilian et al. Preparation and quality control of radiometal-DOTA-Rituximab
Van Laere et al. Terbium radionuclides for theranostic applications in nuclear medicine: from atom to bedside
Bailey Advancing targeting radiopharmaceuticals for theranostic applications
Vallabhajosula Metal Radionuclides for Molecular Imaging
Ahn et al. Radiometals for Positron Emission Tomography (PET) Imaging
Wharton et al. Preclinical evaluation of MC1R targeting theranostic pair [155Tb] Tb-crown-αMSH and [161Tb] Tb-crown-αMSH
Bailey et al. RetroSPECT: Gallium-67 As A Theranostic Imaging Agent