JP2023523226A - Ｐｓｍａ結合リガンドを放射標識するための方法及びそのキット - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＳＭＡ結合リガンドを、放射性同位元素、好ましくは68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識するための方法であって、ｉ．乾燥形態で、以下の式（Ｉ）：【化１】JPEG2023523226000047.jpg41170の前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含む単一バイアルを準備するステップと、ｉｉ．前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加し、それにより前記放射性同位元素を伴う式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドの溶液を得るステップと、ｉｉｉ．ｉｉで得られた溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップと、ｉｖ．任意選択的に、溶液のｐＨを調節するステップと、を含む、方法に関する。

Description

本開示は、ＰＳＭＡ結合リガンドを放射標識するための方法、及びそのキットに関する。
前立腺がんは、米国及び欧州における最も広範ながんの一つである。特に、転移性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）は、予後不良及び生活の質低下に関連する。
近年、前立腺がんを治療するための新しい開発の流れは、ＰＳＭＡが、原発性がん病変及び軟組織／骨転移疾患におけるその過剰発現に起因するイメージング及び治療法に適した標的と考えられることから、ＰＳＭＡリガンドに基づく内部放射線治療によって表される。また、ＰＳＭＡの発現は、疾患の最も侵襲性の去勢抵抗性変異体においてさらに高いように思われ、それは高い満たされない医学的必要性を有する患者集団を表す（Ｍａｒｃｈａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２００４，Ｊｕｌ；１９（３）：７１５－８；Ｍｅａｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３，１３（８）：９５１－６２）。
ＰＳＭＡを標的にする多数の小分子リガンドの中で、尿素に基づく低分子量薬剤は、最も広範に検討されたものとなっている。これらの薬剤は、前立腺がんの臨床的評価及びＰＲＲＴ療法に適することが示された（Ｋｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｑ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１５；５９：２４１－６８）。これらの薬剤の一部は、標的スキャフォールドとして、グルタメート－尿素－リジン（ＧＵＬ）を有する。キレート剤とＧＵＬ部分との間のリンカーに付着する戦略に従い、分子のクラスが作出された。この手法は、尿素が結合部位と反応することを可能にする一方で、金属キレート化部分を結合部位の外部に維持する。この方法は、その実証された高い取り込み及び保持、並びに迅速な腎クリアランスに起因し、異種移植片ＰＳＭＡ陽性腫瘍において奏功した（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３；５６：６１０８－２１）。また、分子のこのクラスが68Ｇａで標識され、且つそれが前立腺がん病変の検出においてＰＥＴイメージングによって使用され得ることが示されている（Ｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，７，７７９－７９６）。
米国特許出願公開第２０１６／０２５６５７９Ａ１号明細書は、ＰＳＭＡ結合剤キットを報告している。しかし、ヒト患者における前立腺がん腫瘍のイメージングを目的に、ＰＳＭＡ結合リガンドを68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識し、それにより標識されたＰＳＭＡ結合リガンド溶液を得るための最適化方法は、開発されていない。特に、それを必要とするヒト対象における静脈内注射のための［68Ｇａ］ＰＳＭＡ結合リガンドなどの標識されたＰＳＭＡ結合リガンドの高い放射化学的純度を提供することになる、迅速、効率的、強固で安全な手順が求められる。
本開示の１つの第１の態様は、ＰＳＭＡ結合リガンドを、放射性同位元素、好ましくは68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識するための方法であって、
ｉ．乾燥形態で、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023523226000002
 の前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含む単一バイアルを準備するステップと、
ｉｉ．前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加し、それにより前記放射性同位元素を伴う式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドの溶液を得るステップと、
ｉｉｉ．ｉｉで得られた前記溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップと、
ｉｖ．任意選択的に、溶液のｐＨを調節するステップと、
を含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるイメージングによる、腫瘍、好ましくはＰＳＭＡ発現腫瘍のインビボ検出のための注射可能な溶液としての使用のための方法によって取得可能であるか又は得られる、放射性同位元素で標識された式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを含む溶液に関する。
注射用溶液のための粉末であって、乾燥形態で、以下の成分：
ｉ．式（Ｉ）
Figure 2023523226000003
 のＰＳＭＡ結合リガンド；
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム、及び；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸
を含む、粉末を提供することが本開示の別の目的である。
好ましくは、注射用溶液のための前記粉末は、以下の成分：
ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０～４０μｇの間、より好ましくは１５～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
Figure 2023523226000004
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム、及び；
ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸
を含む。
本開示は、本方法を実施するためのキットであって、
ｉ．乾燥形態で、以下の成分
ｉ．式（Ｉ）：
Figure 2023523226000005
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を有する単一バイアル
を含む、キットにさらに関する。
本明細書に開示される別のキットは、
ｉ．以下の成分：
ｉ．式（Ｉ）：
Figure 2023523226000006
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．酢酸ナトリウム；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸、及び；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を好ましくは乾燥形態で有する単一バイアルを含む。
好ましくは、キットは、以下の成分：
ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
Figure 2023523226000007
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム；
ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸、及び；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を有する単一バイアルを含んでもよい。
一般に、本開示は、ＰＳＭＡ結合リガンドを、放射性同位元素、好ましくは68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識するための方法であって、
ｉ．乾燥形態で、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023523226000008
 の前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含む単一バイアルを準備するステップと、
ｉｉ．前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加し、それにより前記放射性同位元素を伴う式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドの溶液を得るステップと、
ｉｉｉ．ｉｉで得られた前記溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップと、
ｉｖ．任意選択的に、溶液のｐＨを調節するステップと、
を含む、方法に関する。
本開示方法によって得られる放射標識されたＰＳＭＡ結合リガンドは、好ましくは、ＰＥＴ／ＣＴ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおける造影剤としての使用のための放射性ＰＳＭＡ結合リガンドである。好ましい実施形態では、ＳＰＥＣＴイメージングの場合、67Ｇａが使用され、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングなどのＰＥＴイメージングの場合、68Ｇａ及び64Ｃｕが使用される。
本開示方法によって得られる放射標識されたＰＳＭＡ結合リガンドは、ＰＥＴ／ＣＴ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおける造影剤としての使用に適した放射性同位元素、好ましくは、68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識された、式（Ｉ）：
Figure 2023523226000009
 のＰＳＭＡ結合リガンドである。
本開示の方法は、有利には、放射標識された化合物、例えば、68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで放射標識された式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドの優れた放射化学的純度を提供することができ、好ましくは、ＨＰＬＣにおける測定としての放射化学的純度は、少なくとも９１％であり、及び任意選択的に、（ＨＰＬＣにおける）遊離68Ｇａ3+、67Ｇａ3+若しくは64Ｃｕ2+の百分率は、３％以下であり、且つ／又は（ＩＴＬＣにおける）非複合体化68Ｇａ3+、67Ｇａ3+若しくは64Ｃｕ2+種の百分率は、３％以下である。ＨＰＬＣ又はＩＴＬＣにおける放射化学的純度を測定するためのアッセイ及び遊離68Ｇａ3+については、実施例でさらに詳述される。
定義
「ＰＳＭＡ結合リガンド」及び「ＰＳＭＡリガンド」という用語は、本開示で互換可能に用いられる。それらは、ＰＳＭＡ酵素と相互作用する、好ましくは結合することが可能な分子を指す。
「～の治療」及び「治療する」という語句は、疾患、障害、又はその症状の寛解又は停止を含む。特に、腫瘍の治療に関しては、「治療」という用語は、腫瘍の増殖の阻害、又は腫瘍のサイズの減少を指してもよい。
国際単位系に一致して、「ＭＢｑ」は、放射能の単位「メガベクレル」の略称である。
本明細書で用いられるとき、「ＰＥＴ」は、陽電子放射断層撮影を表す。
本明細書で用いられるとき、「ＳＰＥＣＴ」は、単光子放射型コンピュータ断層撮影を表す。
本明細書で用いられるとき、「ＭＲＩ」は、磁気共鳴画像法を表す。
本明細書で用いられるとき、「ＣＴ」は、コンピュータ断層撮影を表す。
本明細書で用いられるとき、化合物の「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発し、好ましくは、症状を寛解し、病態を軽減し、疾患進行を緩徐化若しくは遅延化し、又は疾患を予防することになる化合物の量を指す。
本明細書で用いられるとき、「乾燥形態で」という用語は、約１０重量％未満、通常は約５重量％未満、及び好ましくは約３％未満の水分含量を有する粉末まで乾燥されている医薬組成物を指す。
本明細書で用いられるとき、「キレート剤」という用語は、非共有結合を介して放射性同位元素を複合させるのに適したアミン又はカルボキシ基などの官能基を有する分子を指す。
本明細書で用いられるとき、「放射線分解に対する安定剤」という用語は、例えば、放射性核種から放射されるガンマ線が有機分子の原子間の結合を切断中に、ラジカルが形成され、次にそれらラジカルが安定剤によって除去され、それにより、ラジカルが、望まれない、潜在的に無力である、又はそれどころか有毒である分子を引き起こし得る任意の他の化学反応を経ることが回避される場合、有機分子を放射線分解に対して保護する安定化剤を指す。したがって、それらの安定剤は、「フリーラジカル捕捉剤」又は短く「ラジカル捕捉剤」とも称される。それら安定剤についての他の代替的用語が、「放射線安定性増強剤」、「放射線分解安定剤」、又は単に「クエンチャー」であり、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アミノ安息香酸、リポ酸などが挙げられる。
本明細書で用いられるとき、「放射化学的純度」という用語は、所定の化学的又は生物学的形態で存在する所定の放射性核種の百分率を指す。ＨＰＬＣ法又はインスタント薄層クロマトグラフィー法（ｉＴＬＣ）などのラジオクロマトグラフィー法は、核薬学における放射化学的純度を決定するための最も一般に認められた方法である。
本明細書で特に言及されない場合、「約」は、±２０％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±２％、さらにより好ましくは±１％を意味する。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書中で「約（ｃａ．）」と同義に使用される。
本明細書で用いられるとき、酢酸ナトリウムの重量に関しては、酢酸ナトリウムの無水塩の重量を意味する。
前記ＰＳＭＡ結合リガンドを乾燥形態で含む単一バイアルを準備するステップ（ｉ）
ＰＳＭＡ結合リガンド
ＰＳＭＡ結合リガンドの例は、米国特許出願公開第２０１５／１１０７１５号明細書又はＣｌｅｍｅｎｓ Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ ｅｔ ａｌ．“ＰＳＭＡ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ 177Ｌｕ－Ｌａｂｅｌｅｄ ＰＳＭＡ－６１７”，ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＮＵＣＬＥＡＲ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．８，Ａｕｇｕｓｔ ２０１６に開示されている。
有利には、ＰＳＭＡ結合リガンドは、ａ）２つのアミノ酸残基の尿素、好ましくは、グルタメート－尿素－リジン（ＧＵＬ）部分、及びｂ）放射性同位元素を配位させ得るキレート剤を含む分子である。
具体的な実施形態では、ＰＳＭＡ結合リガンドは、式（Ｉ）：
Figure 2023523226000010
 の化合物である。
前記ＰＳＭＡ結合リガンドを含む単一バイアル
本発明において、放射標識方法では、単一バイアルキットが使用される。この実施形態では、前記単一バイアルは、前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含み、全てが乾燥形態である。
好ましくは、前記ＰＳＭＡ結合リガンド、より好ましくは式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドは、前記単一バイアル内に、５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量で含まれる。
好ましい実施形態では、前記少なくとも１つの緩衝剤は、酢酸ナトリウムである。好ましくは、前記酢酸ナトリウムは、少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量で存在する。
好ましくは、前記塩化ナトリウムは、少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量で存在する。
好ましい実施形態では、放射線分解に対する前記安定剤は、ゲンチジン酸である。好ましくは、前記ゲンチジン酸は、少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは１ｍｇの量で存在する。好ましくは、放射線分解に対する安定剤は、本質的にゲンチジン酸からなる。好ましくは、単一バイアルキットは、アスコルビン酸又はエタノールを含まない。
具体的な実施形態では、単一バイアルは、炭水化物（例えば、単糖又は二糖又は多糖）及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有しない。好ましくは、単一バイアルは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有しない。
前記単一バイアルの好ましい例が、実施例中に与えられる。
単一バイアルは、好ましくは、当該技術分野で周知の方法を用いて、凍結乾燥によって得られる。したがって、前記単一バイアルは、凍結又は噴霧乾燥形態で提供されてもよい。
本明細書で用いられるとき、緩衝剤は、インキュベートするステップ（ｉｉｉ）で、３．０～６．０のｐＨを得るのに適した緩衝剤である。「３．０～６．０のｐＨの緩衝剤」は、有利には、酢酸ナトリウム緩衝剤であってもよい。
具体的な実施形態では、単一バイアルは、炭水化物（例えば、単糖又は二糖又は多糖）及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有しない。特に、単一バイアルは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有せず、緩衝剤は、インキュベートするステップ（ｉｉｉ）で、３．０～６．０のｐＨを得るのに適した緩衝剤である。
前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加するステップ（ｉｉ）
放射標識方法における使用のための放射性同位元素は、好ましくは、111Ｉｎ、133mＩｎ、99mＴｃ、94mＴｃ、67Ｇａ、66Ｇａ、68Ｇａ、52Ｆｅ、72Ａｓ、97Ｒｕ、203Ｐｂ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、86Ｙ、51Ｃｒ、52mＭｎ、157Ｇｄ、169Ｙｂ、172Ｔｍ、177mＳｎ、89Ｚｒ、43Ｓｃ、44Ｓｃ、55Ｃｏからなる群から選択される、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴイメージングにおける造影剤として好適なものを含む。
好ましい実施形態によると、放射性同位元素は、68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕである。好ましい実施形態では、67Ｇａは、ＳＰＥＣＴイメージングに使用され、68Ｇａ及び64Ｃｕは、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングなどのＰＥＴイメージングに使用される。
そのような放射性同位元素の金属イオンは、キレート剤の官能基、例えば、ＨＢＥＤ－ＣＣキレート剤のカルボン酸と非共有結合を形成することができる。
具体的な実施形態では、前記放射性同位元素の前記溶液は、
ｉ．放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンを用いて、非放射性親元素から放射性同位元素を生成するステップと、
ｉｉ．溶出溶媒としてのＨＣｌでの溶出によって、前記放射性同位元素を前記非放射性親元素から分離するステップと、
ｉｉｉ．溶離液を回収するステップと、
によってＨＣｌ中の前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である。
具体的な実施形態では、前記放射性同位元素を含有する溶液は、放射性同位元素を、金属イオン、例えば、68Ｇａ3+、67Ｇａ3+又は64Ｃｕ2+の形態で含む水溶液である。前記放射性同位元素を含有する溶液は、ＨＣｌ中の68ＧａＣｌ3、67ＧａＣｌ3又は64ＣｕＣｌ2を含む水溶液であり得る。
放射性同位元素68Ｇａを含む前記溶液は、好ましくは、
ｉ．ジェネレータを用いて、親68Ｇｅから68Ｇａを生成するステップと、
ｉｉ．任意選択的に、生成された68Ｇａを、68Ｇｅから、68Ｇｅ／68Ｇａを好適なカートリッジを通過させることによって分離し、ＨＣｌ中の68Ｇａを溶離させるステップと、
によってＨＣｌ中の前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液であってもよい。
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから68Ｇａを生成するそのような方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｍａｒｔｉｎｉｏｖａ Ｌ．ｅｔ ａｌ．"Ｇａｌｌｉｕｍ－６８ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ”，Ｃｕｒｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２０１６，９（３），ｐｐ１８７－２０；Ｄａｓｈ Ａ，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ，"Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ：ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｏｆ ａｖａｉｌｉｎｇ ＰＥＴ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｔｏ ｍｅｅｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｅｄｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｅｍａｎｄｓ”，Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．，２０１９ Ｆｅｂ １５，９（１），ｐｐ．３０－６６に記載されている。
放射性同位元素68Ｇａを含む前記溶液は、好ましくはサイクロトロン生成から得られる溶離液であってもよい。そのような生成は、例えば、Ａｍ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１４；４（４）：３０３－３１０又はＢ．Ｊ．Ｂ．Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．／Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８０－８１，（２０２０），ｐｐ．２４－３１に記載されている。
好ましくは、68Ｇａは、サイクロトロンによって、より好ましくは８～１８ＭｅＶの間、さらにより好ましくは１１～１４ＭｅＶの間のエネルギーの陽子線を用いて生成されてもよい。68Ｇａは、固体又は液体標的システムを用いて、68Ｚｎ（ｐ，ｎ）68Ｇａ反応を介して生成されてもよい。標的は、濃縮された68Ｚｎ金属又は68Ｚｎ液体溶液からなる。照射後、標的は、さらなる化学的プロセシングに移行し、そこで68Ｇａは、イオン交換クロマトグラフィーを用いて単離される。68Ｇａは、ＨＣｌ溶液で溶離される。
或いは、前記放射性同位元素は、67Ｇａである。衝撃粒子として陽子、重陽子、アルファ粒子又はヘリウム（ＩＩＩ）を有する亜鉛（濃縮又は天然）又は銅又はゲルマニウム標的のいずれかを用いて、67Ｇａを生成するための様々な方法は、Ｈｅｌｕｓ，Ｆ．，Ｍａｉｅｒ－Ｂｏｒｓｔ，Ｗ．，１９７３．Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ６７Ｇａ ｗｉｔｈ ａ ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ．Ｉｎ：Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１，ＩＡＥＡ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ．３１７－３２４，Ｍ．Ｌ Ｔｈａｋｕｒ Ｇａｌｌｉｕｍ－６７ ａｎｄ ｉｎｄｉｕｍ－１１１ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．，２８（１９７７），ｐｐ．１８３－２０１、及びＢｊｏｅｒｎｓｔａｄ，Ｔ．，Ｈｏｌｔｅｂｅｋｋ，Ｔ．，１９９３．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ 67Ｇａ ａｔ Ｏｓｌｏ ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｓｌｏ Ｒｅｐｏｒｔ ＯＵＰ８－３－１，ｐｐ．３－５による概説として報告されている。中エネルギー陽子（最大６４ＭｅＶ）を有するnatＧｅ標的の衝撃もまた、Ｔ Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｈ Ｋｕｍａｈｏｒａ，Ｈ Ｉｎｏｕｅ，Ｙ Ｙｏｓｈｉｚａｗａ Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇｅ（ｐ，ｘｎｙｐ） ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ６８Ｇｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，３４（１９８３），ｐｐ．１５３１－１５３５に記載の通り、６７Ｇａを生成するための好適な方法である。
好ましくは、67Ｇａは、サイクロトロンによって生成されてもよい。68Ｚｎ（ｐ，２ｎ）67Ｇａから67Ｇａを生成するそのような方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ａｌｉｒｅｚａｐｏｕｒ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｉｒａｎｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１３），１２（２）：３５５－３６６に記載されている。より好ましくは、この方法では、１０～４０ＭｅＶの間のエネルギーの陽子線が使用される。67Ｇａは、固体又は液体標的システムを用いて、67Ｚｎ（ｐ，ｎ）67Ｇａ又は68Ｚｎ（ｐ，２ｎ）67Ｇａ反応のいずれかを介して生成されてもよい。標的は、濃縮された67Ｚｎ又は68Ｚｎの金属又は液体溶液からなった。照射後、標的は、さらなる化学的プロセシングに移行し、そこで67Ｇａは、イオン交換クロマトグラフィーを用いて単離される。ＨＣｌ水溶液からの最終蒸発により、67ＧａＣｌ3が生成され、それは次に、標識方法として、前記単一バイアルに添加されてもよい。
或いは、前記放射性同位元素は、サイクロトロン生成から得られるような64Ｃｕである。そのような生成方法は、例えば、国際公開第２０１３／０２９６１６号パンフレットに記載されている。
好ましくは、64Ｃｕは、サイクロトロンによって、より好ましくは、１１～１８ＭｅＶの間のエネルギーの陽子線を用いて生成されてもよい。64Ｃｕは、固体又は液体標的システムを用いて、64Ｎｉ（ｐ，ｎ）64Ｃｕ反応を介して生成されてもよい。標的は、64Ｎｉ金属又は64Ｎｉ液体溶液からなった。照射後、標的は、さらなる化学的プロセシングに移行し、そこで64Ｃｕは、イオン交換クロマトグラフィーを用いて単離される。ＨＣｌ水溶液からの最終蒸発により、64ＣｕＣｌ2が生成され、それは次に、標識方法として、前記単一バイアルに添加されてもよい。
ステップ（ｉｉ）で得られた溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップ（ｉｉｉ）
放射標識は、ＰＳＭＡ結合リガンド（例えば、式（ＩＩ）のＰＳＭＡ結合リガンド）を、上で開示のような好適な緩衝剤中の放射性同位元素（好ましくは、上で開示のような68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕ）を含む溶液とともに含む単一バイアルの混合後、開始する。
ある実施形態では、インキュベートするステップは、５０℃～１００℃の間の温度で実施される。具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、２～２５分の間からなる期間にわたり実施される。
具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、８０℃～１００℃の間、好ましくは９０℃～１００℃の間、より好ましくは約９５℃の温度で実施される。
他の具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、５０℃～９０℃の間、好ましくは６０℃～８０℃の間、典型的に約７０℃の温度で実施される。
他の具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、室温～８０℃の間、好ましくは１８℃～２５℃の間の温度、より好ましくは室温で実施される。
具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、２～２０分の間、好ましくは３～８分の間、より好ましくは約５分からなる期間にわたり実施される。
他の具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、５～２５分の間、好ましくは１０～２０分の間、より好ましくは１２～１８分の間、さらにより好ましくは約１５分からなる期間にわたり実施される。
他の具体的な実施形態では、インキュベートするステップは、１０～１２０分の間、好ましくは３０～６０分の間からなる期間にわたり実施される。
標識プロセスの終了時、放射性同位元素（68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕなど）に対する特定の親和性を有する封鎖剤を添加することで、同位元素の非反応部分をキレート化することができる。次に、封鎖剤によって形成されるこの複合体及び非反応性放射性同位元素を廃棄することで、放射標識後の放射化学的純度を増加させることができる。
式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを68Ｇａで放射標識するための方法の好ましい実施形態
本開示は、より具体的に、式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを68Ｇａで標識するための方法であって、
ｉ．乾燥形態で、以下の式（Ｉ）
Figure 2023523226000011
 の前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含む単一バイアルを準備するステップと、
ｉｉ．前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加し、それにより前記放射性同位元素を伴う式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドの溶液を得るステップと、
ｉｉｉ．ｉｉで得られた前記溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップと、
ｉｖ．任意選択的に、溶液のｐＨを調節するステップと、
を含む、方法に関する。
前記方法の具体的な実施形態では、ＨＣｌ中の前記68Ｇａの前記溶液は、
ｉ．ジェネレータを用いて、親元素68Ｇｅから68Ｇａ元素を生成するステップと、
ｉｉ．任意選択的に、生成された68Ｇａ元素を、68Ｇｅ元素から、元素68Ｇａ／68Ｇｅを好適なカートリッジを通過させることによって分離し、ＨＣｌ中の68Ｇａを溶離させるステップと、
によってＨＣｌ中の前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である。
好ましくは、前記緩衝剤は、少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの酢酸ナトリウムからなる。
好ましくは、前記塩化ナトリウムは、少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇからなる。
好ましくは、放射線分解に対する前記安定剤は、０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇのゲンチジン酸からなる。
有利には、具体的な実施形態では、ＰＳＭＡ結合リガンドの単純な標識は、溶離液の処理も又は追加的な精製ステップも全く伴わずに、市販の68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから得られるＨＣｌ中の68Ｇａの溶離液とともに得ることができる。
注射用溶液のための粉末
本開示は、注射用溶液のための粉末であって、乾燥形態で、以下の成分：
ｉ．式（Ｉ）
Figure 2023523226000012
 のＰＳＭＡ結合リガンド；
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム、及び；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸
を含む、粉末にさらに関する。
好ましい実施形態は、以下の成分：
ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
Figure 2023523226000013
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム、及び；
ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸
を含む。
具体的な実施形態では、注射用溶液のための粉末は、炭水化物（例えば、単糖又は二糖又は多糖）及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有しない。好ましくは、単一バイアルは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物のいずれも含有しない。具体的な実施形態では、放射線分解に対する安定剤は、本質的に、ゲンチジン酸からなる。好ましくは、注射用溶液のための粉末は、アスコルビン酸又はエタノールを含まない。
本開示の放射標識キット
本開示はまた、上記標識方法を実施するためのキットであって、
ｉ．乾燥形態で、以下の成分
ｉ．式（Ｉ）：
Figure 2023523226000014
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を有する単一バイアルを含む、キットに関する。
好ましい実施形態では、前記少なくとも１つの緩衝剤は、酢酸ナトリウムである。
好ましい実施形態では、放射線分解に対する前記安定剤は、ゲンチジン酸である。好ましい実施形態では、放射線分解に対する前記安定剤は、本質的にゲンチジン酸からなる。
好ましくは、前記単一バイアルは、以下の成分：
ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
Figure 2023523226000015
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム；
ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸、及び；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を含む。
前記単一バイアルは、ｐＨを３．０～６．０の間に維持するための緩衝剤を含んでもよい。好ましくは、前記単一バイアルは、緩衝剤として酢酸ナトリウムを含む。
具体的な実施形態では、単一バイアルは、炭水化物（例えば、単糖又は二糖又は多糖）及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有しない。好ましくは、単一バイアルは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物のいずれも含有しない。
好ましくは、単一バイアル、第１又は第２バイアルは、アスコルビン酸又はエタノールを含まない。
好ましくは、前記第１、第２又は単一バイアルの全成分は、乾燥形態である。
ＰＳＭＡ結合リガンドを標識するための放射性同位元素は、直ぐに使用できる製品としてのキットで、即ち、キットによって提供されるような単一バイアルとの混合及びインキュベートを意図して提供されてもよく、又は代替的に、特に、68Ｇａ、67Ｇａ及び64Ｃｕなどの前記放射性同位元素が比較的短い半減期を有する場合、前記単一バイアルと混合及びインキュベートする前、及び直前に、放射性同位元素ジェネレータから溶離されてもよい。
好ましくは、それら成分は、本開示に従う方法を実施するための使用説明書と一緒にパッケージングされてもよい密封容器に挿入される。
キットは、特に、次のセクションに開示される通りの方法における使用に適用されてもよい。
具体的な実施形態では、キットは、炭水化物（例えば、単糖又は二糖又は多糖）及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有しない。好ましくは、キットは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有しない。
具体的な実施形態では、キットは、炭水化物（例えば、単糖又は二糖又は多糖）及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有しない。好ましくは、キットは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有せず、前記単一バイアルは、ｐＨを３．０～６．０の間に維持するための緩衝剤を含む。
具体的な実施形態では、ＰＳＭＡ結合リガンドは、上で定義される通りの式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドである。
本開示に従うキットの使用
上で定義されるキットは、特に、前のセクションに開示される通りの標識方法の使用に適用されてもよい。
有利には、放射性同位元素（例えば68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕ）で標識されたＰＳＭＡ結合リガンド（例えば、式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンド）を含む溶液は、前のセクションに開示される通りの標識方法によって取得可能であるか又は得られる。
そのような溶液は、好ましくは、それを必要とする対象におけるイメージングによる腫瘍のインビボ検出のための注射可能な溶液として直ぐに使用できてもよい。
特定の態様では、対象は、哺乳動物、例えば、限定はされないが、齧歯類、イヌ、ネコ、又は霊長類である。好ましい態様では、対象は、ヒトである。
注射可能な組成物にとって有効な薬学的担体についての要件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、及びＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｒｉｓｓｅｌ，１５ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（２００９）を参照されたい）。
好ましくは、注射可能な溶液としての使用のための前記溶液は、それを必要とする対象への投与に対する、キログラム体重あたりの１．０～３．０ＭＢｑの間、より好ましくは１．８～２．２ＭＢｑの間の単回用量の［68Ｇａ］－式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを提供する。
具体的な実施形態では、それを必要とする前記対象は、ＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞を有するがんを有する。ＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞は、前立腺腫瘍又は細胞、転移性前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、神経膠芽腫、膵腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳腺腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、胚細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一部の他の実施形態では、ＰＳＭＡ発現腫瘍又は細胞は、前立腺腫瘍又は細胞である。
好ましくは、ＰＥＴ／ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングは、放射標識されたＰＳＭＡ結合リガンドの対象への静脈内投与から２０～１２０分後、より好ましくは５０～１００分後、またさらにより好ましくは、放射標識されたＰＳＭＡ結合リガンドの対象への投与から約１時間後に取得されてもよい。ＰＥＴ／ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングの開始前に待機する推奨される最小時間は、静脈内投与後の５０分である。
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、Ｍａｔｔｈｉａｓ Ｅｄｅｒ，Ｍａｒｔｉｎ Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｕｌｒｉｋｅ Ｂａｕｄｅｒ－Ｗｕｓｔ，Ｗｉｌｌｉａｍ－Ｅｄｍｕｎｄ Ｈｕｌｌ，Ｃａｒｍｅｎ Ｗａｎｇｌｅｒ，Ｗａｌｔｅｒ Ｍｉｅｒ，Ｕｗｅ Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ，ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅｉｓｅｎｈｕｔ "68Ｇａ－Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ａ Ｕｒｅａ－Ｂａｓｅｄ ＰＳＭＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ"－Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１２，２３，６８８－６９７に開示された方法を用いて合成することができ、又はＡＢＸ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓにより市販されている。
実施形態
以下の具体的な実施形態が開示される：
１．ＰＳＭＡ結合リガンドを、放射性同位元素、好ましくは68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識するための方法であって、
ｉ．乾燥形態で、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023523226000016
 の前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含む単一バイアルを準備するステップと、
ｉｉ．前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加し、それにより前記放射性同位元素を伴う式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドの溶液を得るステップと、
ｉｉｉ．ｉｉで得られた溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップと、
ｉｖ．任意選択的に、溶液のｐＨを調節するステップと、
を含む、方法。
２．前記少なくとも１つの緩衝剤が、酢酸ナトリウムである、実施形態１の方法。
３．前記単一バイアルが、炭水化物及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有せず、好ましくは、単一バイアルが、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有せず、緩衝剤が、インキュベートするステップ（ｉｉｉ）で、３．０～６．０のｐＨを得るのに適した緩衝剤である、実施形態１又は２のいずれか１つの方法。
４．式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドが、前記単一バイアル内に、５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量で含まれる、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
５．それを必要とする対象におけるイメージングによる、腫瘍、好ましくはＰＳＭＡ発現腫瘍のインビボ検出のための注射可能な溶液としての使用のための、実施形態１～４のいずれか１つの方法によって取得可能であるか又は得られる、放射性同位元素で標識された式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを含む溶液。
６．放射性同位元素が、111Ｉｎ、133mＩｎ、99mＴｃ、94mＴｃ、67Ｇａ、66Ｇａ、68Ｇａ、67Ｇａ、52Ｆｅ、72Ａｓ、97Ｒｕ、203Ｐｂ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、86Ｙ、51Ｃｒ、52mＭｎ、157Ｇｄ、169Ｙｂ、172Ｔｍ、177mＳｎ、89Ｚｒ、43Ｓｃ、44Ｓｃ、55Ｃｏからなる群から選択される、請求項５に記載の溶液。
７．前記放射性同位元素を有する前記溶液が、ＨＣｌをさらに含む、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
８．前記放射性同位元素が68Ｇａであり、且つＨＰＬＣにおける測定としての放射化学的純度が少なくとも９１％であり、且つ任意選択的に、（ＨＰＬＣにおける）遊離68Ｇａ3+の百分率が３％以下であり、且つ／又は（ＩＴＬＣにおける）非複合体化68Ｇａ3+種の百分率が３％以下である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
９．前記放射性同位元素が64Ｃｕであり、且つＨＰＬＣにおける測定としての放射化学的純度が少なくとも９１％であり、且つ任意選択的に、（ＨＰＬＣにおける）遊離64Ｃｕ2+の百分率が３％以下であり、且つ／又は（ＩＴＬＣにおける）非複合体化64Ｃｕ2+種の百分率が３％以下である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
１０．前記放射性同位元素が67Ｇａであり、且つＨＰＬＣにおける測定としての放射化学的純度が少なくとも９１％であり、且つ任意選択的に、（ＨＰＬＣにおける）遊離67Ｇａ3+の百分率が３％以下であり、且つ／又は（ＩＴＬＣにおける）非複合体化67Ｇａ3+種の百分率が３％以下である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
１１．インキュベートするステップが、５０℃～１００℃の間の温度で実施される、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．インキュベートするステップが、２～２５分の間からなる期間にわたり実施される、実施形態１～１１のいずれかの方法。
１３．インキュベートするステップが、８０℃～１００℃の間、好ましくは９０℃～１００℃の間、より好ましくは約９５℃の温度で実施される、実施形態１～１２のいずれかの方法。
１４．インキュベートするステップが、２～２０分の間、好ましくは３～８分の間、より好ましくは約５分からなる期間にわたり実施される、実施形態１～１３のいずれかの方法。
１５．インキュベートするステップが、５０℃～９０℃の間、好ましくは６０℃～８０℃の間、より好ましくは約７０℃の温度で実施される、実施形態１～１２のいずれかの方法。
１６．インキュベートするステップが、５～２５分の間、好ましくは１０～２０分の間、より好ましくは１２～１８分の間、さらにより好ましくは約１５分からなる期間にわたり実施される、実施形態１～１３のいずれかの方法。
１７．前記放射性同位元素の前記溶液が、
ｉ．放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンを用いて、非放射性親元素から放射性同位元素を生成するステップと、
ｉｉ．溶出溶媒としてのＨＣｌでの溶出によって、前記放射性同位元素を前記非放射性親元素から分離するステップと、
ｉｉｉ．溶離液を回収するステップと、
によって前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
１８．前記放射性同位元素が、68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕである、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
１９．放射性同位元素68Ｇａを含む前記溶液が、
ｉ．放射性同位元素ジェネレータを用いて、親68Ｇｅから68Ｇａを生成するステップと、
ｉｉ．生成された68Ｇａ元素を、68Ｇｅから、68Ｇｅ／68Ｇａを好適なカートリッジを通過させることによって分離し、ＨＣｌ中の68Ｇａを溶離させるステップと、
によって前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．放射性同位元素68Ｇａを含む前記溶液が、
ｉ．サイクロトロンを用いて、親68Ｚｎから68Ｇａを生成するステップと、
ｉｉ．生成された68Ｇａ元素を、68Ｚｎから、68Ｚｎ／68Ｇａを好適なカートリッジを通過させることによって分離し、ＨＣｌ中の68Ｇａを溶離させるステップと、
によって前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２１．放射性同位元素67Ｇａを含む前記溶液が、
ｉ．サイクロトロンを用いて、親67Ｚｎ又は68Ｚｎから67Ｇａを生成するステップと、
ｉｉ．生成された67Ｇａ元素を、67Ｚｎ又は68Ｚｎから、67Ｚｎ又は68Ｚｎ／67Ｇａを好適なカートリッジを通過させることによって分離し、ＨＣｌ中の67Ｇａを溶離させるステップと、
によって前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２２．放射性同位元素64Ｃｕを含む前記溶液が、
ｉ．サイクロトロンを用いて、親64Ｎｉから64Ｃｕを生成するステップと、
ｉｉ．生成された64Ｃｕ元素を、64Ｎｉから、64Ｎｉ／64Ｃｕを好適なカートリッジを通過させることによって分離し、ＨＣｌ中の64Ｃｕを溶離させるステップと、
によって前記放射性同位元素の溶液を得ること
から得られる溶離液である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２３．それを必要とする対象におけるイメージングによる、腫瘍、好ましくはＰＳＭＡ発現腫瘍のインビボ検出のための注射可能な溶液としての使用のための、実施形態１～２２の方法によって取得可能であるか又は得られる、68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識された式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを含む溶液。
２４．注射用溶液のための粉末であって、乾燥形態で、以下の成分：
ｉ．式（Ｉ）
Figure 2023523226000017
 のＰＳＭＡ結合リガンド；
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム、及び；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸
を含む、粉末。
２５．以下の成分：
ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
Figure 2023523226000018
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム、及び；
ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸
を含む、実施形態２４の注射用溶液のための粉末。
２６．炭水化物及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有せず、好ましくは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有しない、実施形態２４又は２５のいずれかの注射用溶液のための粉末。
２７．ｉ．乾燥形態で、以下の成分
ｉ．式（Ｉ）：
Figure 2023523226000019
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を有する単一バイアルを含む、実施形態１～２２の方法を実施するためのキット。
２８．ｉ．好ましくは乾燥形態で、以下の成分
ｉ．式（Ｉ）：
Figure 2023523226000020
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
ｉｉ．塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．酢酸ナトリウム；
ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸、及び；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を有する単一バイアルを含む、実施形態１～２２の方法を実施するためのキット。
２９．前記単一バイアルが、好ましくは乾燥形態で、以下の成分：
ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
Figure 2023523226000021
 のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム；
ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸、及び；
ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
を含む、実施形態２７又は２８のいずれか１つのキット。
３０．前記単一バイアルが、ｐＨを３．０～６．０の間に維持するのに適した緩衝剤を含む、実施形態２７～２９のいずれか１つのキット。
３１．炭水化物及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有せず、好ましくは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有しない、実施形態２７～３０のいずれか１つのキット。
以後、本開示は、実施例を参照して、より詳細且つ具体的に説明されるが、本発明を限定することは意図されない。
Figure 2023523226000022
Figure 2023523226000023
実施例１：単一バイアルキットを使用してＰＳＭＡ－１１を68Ｇａで放射標識するための方法の開発
１．単一バイアルキットの説明及び組成
出願人は、次からなる無菌の単一バイアルキットを開発した：
・単一バイアル：ＰＳＭＡ－１１、２５μｇ；塩化ナトリウム、４０ｍｇ；酢酸ナトリウム緩衝剤、４７ｍｇ；ゲンチジン酸抗酸化剤、１ｍｇ。全てが乾燥形態で注射用溶液のための粉末であり、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから溶離されたＨＣｌ中のガリウム６８塩化物（68ＧａＣｌ3）の溶液で再構成されるべきである
68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータから溶離された希釈ＨＣｌ中の68Ｇａの溶液と組み合わせてキットを使用し、静脈内注射のため、放射標識されたイメージング製品として68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１を調製する。
投与されるべき放射線量に対応する、注射のための68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１溶液の体積は、ジェネレータによって提供される現在の活性及び放射性核種の物理的崩壊（半減期＝６８分）に基づき、推定される注射時間に従って計算する。
単一バイアルは、１０ｍＬのＵｌｔｒａ ｉｎｅｒｔ ＴｙｐｅＩ Ｐｌｕｓガラスバイアル内に充填された、２５μｇのＰＳＭＡ－１１を活性成分として含有する、注射用溶液のための粉末である。
単一バイアルの組成物を表１に提供する。
Figure 2023523226000024
上記の通り、単一バイアル（ＰＳＭＡ－１１、２５μｇ、注射用溶液のための粉末）は、放射性医薬品キットの一部である。キットを、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータによって提供されるＨＣｌ中の68Ｇａの溶液と組み合わせて使用し、患者に直接的に注射可能な放射標識されたイメージング製品である、注射用の68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１溶液を得る必要がある。
２．製剤の成分
製剤は、活性成分としてのＰＳＭＡ－１１とともに、賦形剤としての塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム及びゲンチジン酸を含有する。
２．１ 原体
活性物質は、リジン末端でキレート剤ＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）にスペーサー分子を介して共有結合的に結合されたＬｙｓ－ウレイド－Ｇｌｕ配列のＰＳＭＡ－１１ペプチドである。ＰＳＭＡ－１１の式（Ｉ）は、次の通りである：
Figure 2023523226000025
 ＨＢＥＤ－ＣＣは、68Ｇａをキレート化し、ＰＳＭＡ－１１が前立腺がんイメージングにおけるトレーサとして機能することを可能にするＡＰＩの部分である。68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１の式（ＩＩ）は、次の通りである：
Figure 2023523226000026
２．２ 賦形剤
単一バイアルの組成物として選択される賦形剤を添加することで、最終製剤中の活性物質の安定性が維持され、製剤の安全性及び有効性が保証されることに加え、68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１溶液の再構成手順の間での要求される放射化学的純度が得られる。選択された賦形剤は、要求される薬学的技術特性を備えた製剤をもたらす。
各賦形剤の概要を次の通り提供する。
・酢酸ナトリウム
酢酸ナトリウムは、緩衝剤として使用する。緩衝剤は、化学的に、弱酸及びそのコンジュゲート塩又は弱塩基及びそのコンジュゲート塩のいずれかを含有する溶液と定義する。緩衝剤が少量の付加酸又は塩基を中和し得ることから、一般に緩衝剤を用いて、ｐＨを特定範囲内に維持する。
ＰＳＭＡ－１１キット製剤中に緩衝剤を含めることの理由は、ＨＢＥＤ部分における68Ｇａの完全な複合体形成を可能にする範囲内にｐＨを維持することができる、１つのバイアルキットを有することであった。
・塩化ナトリウム
塩化ナトリウムは、溶解度、ケーキの完全性及び産物安定性のために使用する。ＰＳＭＡ－１１キット製剤中に塩化ナトリウムを含めることの理由は、製剤の特性に影響することなく、凍結乾燥中に極限条件での作動を可能にすることであった。
・ゲンチジン酸
ゲンチジン酸（２，５－ジヒドロキシ安息香酸）は、本明細書中で、高度に有効な抗酸化剤又はラジカル捕捉剤又は放射線分解に対する安定剤として見出されている。この物質を使用し、活性物質の酸化を遅らせることによって、薬物の有効期間を延長させる。具体的には、それは、ＡＰＩを放射性分解から保護し得ることから、放射性医薬品に含まれる。
３．製剤
３．１ 製剤開発
製剤開発は、次のことを可能にする反応混合物組成物を同定することを目的に実施している：
－凍結乾燥後の許容できるケーキの生成、及び
－溶離液の処理を全く伴わない、又は追加的な精製ステップを全く伴わない、市販の68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータからの溶離液による直接的再構成に基づくＨＢＥＤ－ＣＣ分子の単純な標識
このプロジェクトの目標は、前立腺腫瘍を検出するための放射性トレーサとして使用されるべきＰＳＭＡ－１１小分子を開発することであった。
単一バイアルは、放射標識手順の間、68Ｇａで放射標識された活性成分としてペプチドを含有する凍結乾燥粉末である。
ＰＳＭＡ－１１に適した製剤を開発するための初期努力は、液体形態での試験を含んでいる。
製剤の製造業者は、ＰＳＭＡ－１１の特性に関連する適切な賦形剤の選択に基づいて開発研究を重視し、放射性医薬製剤について一般に要求される仕様を満たす最終産物を得た。
・68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１（ＨＰＬＣ）：≧９１％
・遊離68Ｇａ3+（ＨＰＬＣ）：≦３％
・非複合体化68Ｇａ3+種（ＩＴＬＣ）：≦３％
関連する実施された試験を含む開発研究は、活性成分量及び適切な賦形剤の選択から説明する。
３．１．１ ＰＳＭＡ－１１量の選択
異なる量のＡＰＩを用いる試験を実施し、製剤におけるＰＳＭＡ－１１の量を選択した。
予備試験についての理論的根拠は、Ｄｒａｆｔ ｏｆ ＧＡＬＬＩＵＭ（68Ｇａ） ＰＳＭＡ－１１ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮモノグラフ（３０４４）に基づいた。仮にこのモノグラフが現在の欧州薬局方にまだ含まれていないとしても、それは、欧州テキストドラフトに関する公開質問を提示する、無料オンラインのＥＤＱＭ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で公開される、Ｐｈａｒｍｅｕｒｏｐａ上で既に利用可能である。モノグラフ３０４４において、最大推奨用量は３０μｇのＰＳＭＡ－１１であり；それ故、この量のＡＰＩを用いて予備試験を実施した。これら試験の目的は、３０μｇのＰＳＭＡ－１１が、［６８Ｇａ］ガリウムＰＳＭＡ－１１を高い放射化学的純度で一貫して生成するのに十分であることを確認することであった。一旦、３つの異なるジェネレータ（Ｇａｌｌｉｐｈａｒｍ，ＧａｌｌｉＡｄ，ＩＴＧ）を用いて、３０μｇがＰＳＭＡ－１１の放射標識にとって信頼できる量であることが実証されると、より低い量を試験し、生成物の放射化学的純度に対する効果を全く伴わずにＡＰＩ含量を低減することが可能であるか否かを理解した。具体的には、ＰＳＭＡ－１１の最低量（２０μｇ及び１０μｇ）を、より高濃度の試薬が反応を促進及び容易化することから、より希釈された条件下（Ｇａｌｌｉａｐｈａｒｍ－５ｍＬ）に限って試験した。
ＰＳＭＡ－１１キットの開発のために選択したＡＰＩの最終量は、２５μｇであった。より低い量（２０μｇ）が、ＰＳＭＡ－１１を、放射化学的純度推定値をはるかに上回る68Ｇａで一貫して放射標識する場合に十分であることが示されても、２５μｇは、サイクロトロンからの68Ｇａによる産物のその後の使用にとって安全な量として保持された。
Figure 2023523226000027
また、我々の開発試験は、決定的な賦形剤の選択を重視した。
３．１．２ 賦形剤
・緩衝剤の選択
緩衝剤は、共通に使用され、ｐＨを少量の付加酸又は塩基を中和し得るような特定範囲内に維持する。ｐＨ範囲は、緩衝剤が作動し、その緩衝能を発揮し得る範囲内のｐＨ空間と定義する。ｐＨ範囲は、厳密には、緩衝剤の弱酸又は弱塩基の化学的実体に関する。
キレート剤ＨＢＥＤが放射標識反応に関与する化合物部分を表すことから、標的ｐＨ範囲は、４．０～６．０に設定した。後者は、ＨＢＥＤに関する文献及び68Ｇａ ＰＳＭＡ－１１に関する過去の研究に応じて選択した。
選択された範囲内で緩衝能を発揮し得る、注射可能な医薬溶液中で一般に使用される緩衝剤のリストとして、クエン酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びグリシン緩衝剤が挙げられる。
しかし、最終生成物は、凍結乾燥される必要がある。確かに、いずれの賦形剤が凍結乾燥プロセスにより準拠し、凍結乾燥が容易化されるかを記述する広範な文献が存在する。以前の研究及び製品から収集されたデータ及び経験に基づき、凍結乾燥生成物に適した緩衝剤は、グリシン、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。
２５μｇのＰＳＭＡ－１１を好適な量の各塩で放射標識し、Ｅ＆Ｚ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒで溶離させ（５ｍＬのＨＣｌ ０．１Ｍ）、放射標識に対する最低ｐＨ条件をシミュレートすることで、試験を実施した。
Figure 2023523226000028
収集データは、放射標識手順に準拠するナトリウム塩のみが酢酸ナトリウムであることを示した。
異なる量を検討し、放射化学的純度の信頼性を異なる量の酢酸ナトリウムで評価した。２５μｇのＰＳＭＡ－１１を異なる量の酢酸ナトリウムで放射標識することで、試験を実施した。
Figure 2023523226000029
収集データに基づき、４７ｍｇは、結果として、推定値をはるかに上回る放射化学的純度を有する68Ｇａ ＰＳＭＡ－１１を生成し得る酢酸ナトリウムの最小量となった。
・抗酸化剤の選択
68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１の放射化学的安定性の改善に使用されるべきラジカル捕捉剤については、試験を様々な手法に従って実施し、生成物の放射化学的純度に影響し得る全てのパラメータ（活性、ｐＨ、体積、ゲンチジン酸の量）を検討した。
収集データに基づき、１０００μｇのゲンチジン酸は、結果として、試験した全ての放射化学的安定性条件下で68ＧａＰＳＭＡ－１１を放射性分解から保護し得る、好適な量の抗酸化剤となった。たとえより低い量（４００μｇ）が、68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１が、放射化学的純度結果が高く、最大４時間安定になり得ることを示しても、１０００μｇは、サイクロトロンからの68Ｇａによる産物のその後の使用にとって安全な量として保持された。
Figure 2023523226000030
・塩化ナトリウムの選択
凍結乾燥プロセスの目的の一つが、薬学的に上質な最終産物を得る一方で、ＡＰＩの活性を保持することである。この目標は、通常、初乾が高温でなされ得るように、強固なマトリックスを供することが可能な結晶材料である、増量剤などの賦形剤を添加することによって達成される。
一旦、ＰＳＭＡ－１１キットの開発に要求されるＡＰＩ及び酢酸ナトリウムの適量を規定すると、試験を実施し、最終ケーキの品質を改善するため、増量剤の添加が必要であるか否かを評価した。
拡張的手法として、凍結乾燥を、最も保守的なプロセス条件を通じて実施し、ここで異なる製剤は、異なる濃度（３０及び９０ｍｇ／ｍＬ）で異なる増量剤（マンニトール、トレハロース及びＰＶＰ）と同量の酢酸ナトリウム（４７ｍｇ）を含有した。ＡＰＩは、その量が酢酸ナトリウムと比較してあまりに低かったことから、これらの拡張試験に含めず、それを無視した。製品は、マンニトールの存在下及び不在下で、拡張的手法によって作製した。
他の試験は、トレハロース、マルトース、スクロース、ＰＶＰ及びそれらの組み合わせといった他の増量剤を用いて実施している。しかし、治験から収集された結果は、凍結乾燥のプロセスがより極端である場合、試験した増量剤がケーキの崩壊を阻止することができないことを示した。
別の手法として、酢酸ナトリウムとＫＣｌ及びＮａＣｌのような結晶塩との組み合わせを試験に初めて適用した。塩化ナトリウムを含有する製剤は、非常に上質なケーキをもたらした。
４０ｍｇの塩化ナトリウムを用いて作製したケーキの外観を考慮し、これらの製品を放射標識について試験した。68Ｇａ放射標識生成物に対して実施した品質管理から収集したデータを表６に示す。
Figure 2023523226000031
開発段階中に生成されたバッチは、増量剤を製剤中に含めるとき、［６８Ｇａ］ガリウムＰＳＭＡ－１１の調製のためのキットとして意図される凍結乾燥生成物の作製が達成できないことを示した。増量剤を添加する場合の制限は複数認められた：溶解度、ケーキの完全性及び生成物安定性。にもかかわらず、結晶塩化ナトリウムが製剤に添加されたとき、全ての制限課題は克服された。予備バッチの間に達成された経験に基づき、増量剤を製剤成分として除外し、塩化ナトリウムを含めた。
結晶塩を用いて作製した生成物によると、４７ｍｇの酢酸ナトリウムを塩化ナトリウムと混合したときに作製された最終生成物の欠陥がバイアルの底からのケーキのリフティングであることが認められた。この欠陥が、２０ｍｇのＮａＣｌのみを含有するキットにおいて、４０ｍｇを有する場合よりも百分率で頻繁に生じたことから、ケーキのリフティングを阻止又は低減する能力がある塩化ナトリウムの量がいずれであるかを理解する必要であった。次に、別のバッチを作製し、塩化ナトリウムの４つのレベルを検討した：
１．２０ｍｇ
２．４０ｍｇ
３．６０ｍｇ
４．８０ｍｇ
この場合、凍結乾燥サイクルを設定し、極端な条件を通じて製品を作製した。収集データは、結果として非常に有望なものになった。プロセスの厳しいパラメータにもかかわらず、ケーキの大部分は、前のバッチに認められた高品質性を維持し、塩化ナトリウムが４０ｍｇを超えると、製品のリフティングを低減する陽性効果が重要でなくなることは明らかであった。
４．放射標識手順
単一キットの設計に基づき、２ステップの標識手順を次のように開発している：
１．68Ｇｅ／68Ｇａ Ｅ＆Ｚジェネレータによって提供されたＨＣｌ中の68Ｇａの溶液を用いる粉末バイアルの直接的再構成
２．１８℃～２５℃の間の室温で５分間の反応物のインキュベーション
この時点で、68Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１溶液は、投与の準備ができている。
５．最終製剤及び詳細な組成物
上で提示された通り、製剤に対して実施された全ての開発に基づき、単一バイアルの最終選択製剤は、以下の通りである：
Figure 2023523226000032
安定性試験を、最終製剤を含有する凍結乾燥製品に対して実施した。収集データは、製剤の有効期間の観点で、非常に有望な結果を示した。最終製剤とともに作製したキットは、当然ながら、異なる安定性条件で貯蔵し（２～８℃；２５℃及び４０℃）、ＡＰＩアッセイでの放射標識生成物の放射化学的純度及び放射化学的安定性について、異なる時点で試験した。放射化学的純度及び安定性は、放射活性濃度（体積活性）の観点で、最もストレスの高い条件を表す、溶出するＩＲＥジェネレータに限って評価した。
Figure 2023523226000033
Figure 2023523226000034
Figure 2023523226000035
Figure 2023523226000036
Figure 2023523226000037
Figure 2023523226000038
Figure 2023523226000039
Figure 2023523226000040

Claims (15)

  1. ＰＳＭＡ結合リガンドを、放射性同位元素、好ましくは68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識するための方法であって、
    ｉ．乾燥形態で、以下の式（Ｉ）：
    Figure 2023523226000041
     の前記ＰＳＭＡ結合リガンド、少なくとも１つの緩衝剤、塩化ナトリウム及び放射線分解に対する安定剤を含む単一バイアルを準備するステップと、
    ｉｉ．前記放射性同位元素の溶液を前記単一バイアルに添加し、それにより前記放射性同位元素を伴う式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドの溶液を得るステップと、
    ｉｉｉ．ｉｉで得られた前記溶液を混合し、それを前記放射性同位元素で標識された前記ＰＳＭＡ結合リガンドを得るための十分な期間にわたりインキュベートするステップと、
    ｉｖ．任意選択的に、前記溶液のｐＨを調節するステップと、
    を含む、方法。
  2. 前記少なくとも１つの緩衝剤が、酢酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記単一バイアルが、炭水化物及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有せず、好ましくは前記単一バイアルが、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン、及びこれらの混合物を全く含有せず、且つ前記緩衝剤が、前記インキュベートするステップ（ｉｉｉ）で、３．０～６．０のｐＨを得るのに適した緩衝剤である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 式（Ｉ）の前記ＰＳＭＡ結合リガンドが、前記単一バイアル内に、５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量で含まれる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. それを必要とする対象におけるイメージングによる、腫瘍、好ましくはＰＳＭＡ発現腫瘍のインビボ検出のための注射可能な溶液としての使用のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法によって取得可能であるか又は得られる、放射性同位元素で標識された式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを含む溶液。
  6. 前記放射性同位元素が、111Ｉｎ、133mＩｎ、99mＴｃ、94mＴｃ、67Ｇａ、66Ｇａ、68Ｇａ、67Ｇａ 52Ｆｅ、72Ａｓ、97Ｒｕ、203Ｐｂ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、86Ｙ、51Ｃｒ、52mＭｎ、157Ｇｄ、169Ｙｂ、172Ｔｍ、177mＳｎ、89Ｚｒ、43Ｓｃ、44Ｓｃ、55Ｃｏからなる群から選択される、請求項５に記載の溶液。
  7. それを必要とする対象におけるイメージングによる、腫瘍、好ましくはＰＳＭＡ発現腫瘍のインビボ検出のための注射可能な溶液としての使用のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法によって取得可能であるか又は得られる、68Ｇａ、67Ｇａ又は64Ｃｕで標識された式（Ｉ）のＰＳＭＡ結合リガンドを含む溶液。
  8. 注射用溶液のための粉末であって、乾燥形態で、以下の成分：
    ｉ．式（Ｉ）
    Figure 2023523226000042
     のＰＳＭＡ結合リガンド；
    ｉｉ．塩化ナトリウム；
    ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム、及び；
    ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸
    を含む、粉末。
  9. 以下の成分：
    ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
    Figure 2023523226000043
     のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
    ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
    ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム、及び；
    ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸
    を含む、請求項８に記載の注射用溶液のための粉末。
  10. 炭水化物及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有せず、好ましくは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有しない、請求項８又は９のいずれか一項に記載の注射用溶液のための粉末。
  11. ｉ．乾燥形態で、以下の成分
    ｉ．式（Ｉ）：
    Figure 2023523226000044
     のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
    ｉｉ．塩化ナトリウム；
    ｉｉｉ．少なくとも１つの緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウム；
    ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸；
    ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
    を有する単一バイアルを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
  12. 好ましくは乾燥形態で、以下の成分
    ｉ．式（Ｉ）：
    Figure 2023523226000045
     のＰＳＭＡ結合リガンド、及び
    ｉｉ．塩化ナトリウム；
    ｉｉｉ．酢酸ナトリウム；
    ｉｖ．放射線分解に対する安定剤、好ましくはゲンチジン酸、及び；
    ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
    を有する単一バイアルを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
  13. 前記単一バイアルが、好ましくは乾燥形態で、以下の成分：
    ｉ．５μｇ～６０μｇの間、好ましくは１０μｇ～４０μｇの間、より好ましくは１５μｇ～３０μｇの間、さらにより好ましくは約２５μｇの量の式（Ｉ）
    Figure 2023523226000046
     のＰＳＭＡ結合リガンド、及び；
    ｉｉ．少なくとも１０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～１００ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇ～５０ｍｇの間、さらにより好ましくは約４０ｍｇの量の塩化ナトリウム；
    ｉｉｉ．少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇの間、より好ましくは４２ｍｇ～５２ｍｇの間、さらにより好ましくは約４７ｍｇの量の酢酸ナトリウム；
    ｉｖ．少なくとも０．２ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２ｍｇの間、より好ましくは０．８ｍｇ～１．２ｍｇの間、さらにより好ましくは約１ｍｇの量のゲンチジン酸、及び；
    ｖ．任意選択的に、放射性同位元素ジェネレータ又はサイクロトロンによって生成された放射性同位元素を溶離させるための付属カートリッジ
    を含む、請求項１１又は１２のいずれか一項に記載のキット。
  14. 前記単一バイアルが、ｐＨを３．０～６．０の間に維持するのに適した緩衝剤を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載のキット。
  15. 炭水化物及び高分子剤からなる群から選択される増量剤を全く含有せず、好ましくは、以下の増量剤：マンニトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物を全く含有しない、請求項１１～１４のいずれか一項に記載のキット。
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