ES2693545T3 - Compuestos agonistas de GPR142 - Google Patents

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ES2693545T3 ES15749214.1T ES15749214T ES2693545T3 ES 2693545 T3 ES2693545 T3 ES 2693545T3 ES 15749214 T ES15749214 T ES 15749214T ES 2693545 T3 ES2693545 T3 ES 2693545T3
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Mi Emily ZENG
Zhi Long HU
Lian Zhu LIU
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Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,**Fórmula** CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2; R1 se selecciona del grupo que consiste en CF3, OCF3 y Cl; R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos agonistas de GPR142
La presente invencion se refiere a compuestos de imidazobenzamida, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y uso terapeutico de los mismos. Los compuestos de esta invencion son agonistas de GPR142.
Se informa que GPR142 se expresa en celulas pancreaticas y se asocia con la estimulacion de la secrecion de insulina en condiciones de glucosa alta en sangre. Los compuestos que afectan el agonismo de GPR142 son deseables.
Una serie de compuestos basados en fenilalanina para el agonismo de GPR142 se describen por M. Lizarzaburu, et al. "Discovery and Optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes," Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 5942-5947.
La presente invencion proporciona los compuestos con actividad agonista de GPR142.
La presente invencion proporciona los compuestos de formula la, dada a continuacion:
imagen1
en la que R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
imagen2
CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2i
R1 se selecciona del grupo que consiste en CF3, OCF3 y Cl; R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La invencion proporciona ademas un compuesto de formula
imagen3
en la que R se selecciona del grupo que consiste en CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
imagen4
vo° V
CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2;
R1 se selecciona del grupo que consiste en CF3, OCF3 y Cl;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F;
5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona los compuestos de formula I, dada a continuacion:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion tienen carbonos quirales identificados por los asteriscos (*) en la 10 estructura anterior. El experto apreciara que los compuestos de la invencion existen como isomeros cis y trans. Ambos isomeros cis y trans estan contemplados por la presente invencion. Se prefiere la configuracion cis.
En una realizacion, R2 es H; R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
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CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2;
15 R1 se selecciona del grupo que consiste en CF3, OCF3 y Cl; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, R2 es H; R1 es CF3; y R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
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CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion, R2 20 es H; R1 es CF3; y R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion, R2 es H; R1 es CF3; y R se selecciona del grupo que consiste en
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion, R2 es H; R1 es CF3; y R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
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CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2;
R1 es OCF3; R2 es H; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto preferido de la invencion es cis-(quiral)-N-[3-[(3,5-dimetilimidazol-4-il)carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3- (trifluorometil)benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La divulgacion tambien proporciona un procedimiento de tratamiento de la diabetes tipo II en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La divulgacion proporciona un procedimiento para aumentar los niveles de insulina en un paciente con diabetes tipo II, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La divulgacion proporciona un procedimiento de tratamiento de una afeccion modulada por el agonismo de GPR142 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular para uso en el tratamiento de diabetes tipo II o para uso en el aumento de niveles de insulina en un paciente con diabetes tipo II. Incluso ademas, esta invencion proporciona el uso de un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricacion de un medicamento. Esta invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de la diabetes tipo II. Esta invencion proporciona el uso de un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricacion de un medicamento para el aumento de los niveles de insulina en un paciente con diabetes tipo II.
La invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas vehnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. La invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas vehnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables, y que comprende ademas un segundo agente farmaceuticamente activo. El experto en el arte reconocera que el segundo agente farmaceuticamente activo es apropiado para la administracion secuencial o concomitante con un agonista de GPR142. Un segundo agente farmaceutico preferido es, por ejemplo, la metformina.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la invencion que se considera aceptable para uso clinico y/o veterinario. Las sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa comun para prepararlas son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.
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El termino "que trata" (o "tratar" o "tratamiento") como se usa en este documento se refiere a restringir, ralentizar o detener la progresion o gravedad de un smtoma, afeccion o trastorno existente. Se prefiere que "tratar" incluya aumentar los niveles de insulina en un paciente con diabetes tipo II.
Los compuestos de la presente invencion son agonistas de GPR142, y pueden ser utiles para tratar una enfermedad o afeccion asociada con una disminucion en GPR142. Los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de una enfermedad o afeccion asociada con la modulacion de GPR142.
Como se usa en este documento, "paciente" se refiere a un animal que necesita tratamiento, preferiblemente no exclusivamente un mamffero. Una realizacion preferible es un paciente que es un mairnfero, que preferiblemente es un humano. Otra realizacion preferible es un paciente que es un animal de comparffa, tal como un perro, un gato o un ave.
Como se usa en este documento, el termino "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o dosis de compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tras la administracion de dosis unicas o multiples al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente. Se entendera que la cantidad de agente activo realmente administrada sera determinada por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afeccion que se va a tratar, la via de administracion elegida, el agente activo real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los smtomas del paciente y otras circunstancias relevantes.
Un compuesto de la presente invencion se formula preferiblemente como composiciones farmaceuticas administradas por cualquier ruta que hace que el compuesto sea biodisponible. Mas preferiblemente, tales composiciones son para administracion oral. Tales composiciones farmaceuticas y procedimientos de preparacion del mismo son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).
Preparaciones y ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran adicionalmente la invencion y representan una smtesis ffpica del compuesto de la invencion. Se debe entender que las preparaciones y el ejemplo se establecen a modo de ilustracion y no de limitacion, y que un experto en el arte puede realizar diversas modificaciones.
Los compuestos de la presente invencion, o las sales de los mismos, se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos conocidos en la tecnica, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, preparaciones y ejemplos a continuacion. Las etapas de smtesis espedficas para cada una de las rutas descritas se pueden combinar de diferentes maneras, o junto con etapas de diferentes esquemas, para preparar compuestos de formula la, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa en los esquemas siguientes se pueden recuperar por procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica, que incluyen extraccion, evaporacion, precipitacion, cromatograffa, filtracion, trituracion y cristalizacion. En los esquemas a continuacion, todos los sustituyentes a menos que se indique lo contrario, son como se definieron previamente. Los reactivos y materiales de partida estan facilmente disponibles para un experto habitual en el arte. Los reactivos y materiales de partida estan generalmente disponibles para un experto habitual en el arte. Otros se pueden preparar mediante tecnicas estandar de qmmica organica y heterodclica, tecnicas que son conocidas para un experto habitual en el arte, y los procedimientos descritos en los ejemplos y preparaciones que siguen incluyen cualquier procedimiento novedoso.
Los isomeros, enantiomeros o diastereomeros individuales se pueden separar o resolver por un experto habitual en el arte en cualquier punto conveniente en la smtesis de un compuesto de formula la mediante procedimientos tales como cromatograffa quiral o tecnicas de cristalizacion electiva (vease, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-lnterscience, 1994). Las designaciones "isomero 1" e "isomero 2" se refieren a los compuestos que eluyen de la cromatograffa quiral primero y segundo, respectivamente, y si la cromatograffa quiral se inicia temprano en la smtesis, la misma designacion se aplica a intermedios y ejemplos posteriores. El experto en el arte reconocera que el primer isomero que eluye puede variar dependiendo de las condiciones de elucion.
Ademas, los compuestos intermedios descritos en los siguientes esquemas y preparaciones pueden contener varios grupos protectores de nitrogeno, hidroxi o acido. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada caso, dependiendo de las condiciones de reaccion particulares y de las transformaciones particulares que se van a realizar. Las condiciones de proteccion y desproteccion son bien conocidas para los expertos en el arte y se describen en la bibliograffa (vease, por ejemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P.G. M. Wuts, eds., Fourth Edition, John Wiley and Sons, Inc., 2006).
Las abreviaturas usadas en este documento se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984. Otras abreviaturas se definen de la siguiente manera: "BSA" se refiere a albumina de suero bovino; "CDI" se refiere a 1,1-carbonildiimidazol; "DCC" se refiere a 1,3-diciclohexilcarbodiimida; "DIC" se refiere a 1,3- diisopropilcarbodiimida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfoxido; "EC50" se refiere a la concentracion eficaz a la mitad de la respuesta maxima; "ee" se refiere al exceso enantiomerico; "Ej." se refiere al ejemplo; "FBS" se refiere a suero fetal bovino; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-£)]piridin-3-
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iloxi)metaniminio "HBSS" se refiere a la solucion salina equilibrada de Hank; "HEK" se refiere al rinon embrionario humano; "HEPES" se refiere a acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico; "HOAt" se refiere a 1 -hidroxi-7- azobenzotriazol; "HOBt" se refiere a hidrato de 1-hidroxilbenzotriazol; "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de 2- (1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; "HPLC" se refiere a cromatograffa l^quida de alta resolucion; "HTRF" se refiere a fluorescencia resuelta en el tiempo homogenea; "IP-1" se refiere a monofosfato de inositol; "KRB" se refiere a la solucion reguladora ringer de Krebs; "PG" se refiere al grupo protector; "Prep" se refiere a la preparacion; "PyBOP" se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitroprolidino-fosfonio; "PyBrop" se refiere a hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; "RPMI" se refiere al Roswell Park Memorial Institute; "RT" se refiere al tiempo de retencion; "SFC" se refiere a cromatograffa de fluido supercntico; y "TFA" se refiere a acido trifluoroacetico.
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Esquema 1
Proteccion
metilato
c
PG
Etapa 1
1, Desproteccion
Etapa 2
2. Formacion de amida
1. Desproteccion
s x;
PG
A Acoplamiento de amida
Etapa 3
En el esquema 1, se lleva a cabo un acoplamiento de amida con la amina de un acido 3-amino ciclohexanocarboxflico seguido de un acoplamiento de amida en el acido carboxflico para dar una benzamida -N- [3 - [(3-sustituido, 5 metil imidazol- 4-il) carbamoil] ciclohexil] -N-metil-3,5 sustituida. Por ejemplo, en la etapa 1, la amina protegida se puede metilar y el acido 3-carboxflico se puede proteger simultaneamente en condiciones bien conocidas en la tecnica con una base tal como hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente 0 °C usando un agente de metilacion tal como yoduro de metilo en un solvente tal como dimetilformamida para dar el producto de la etapa 1. En la subetapa 1 de la etapa 2, la amina se puede desproteger en condiciones bien conocidas en la tecnica usando un acido tal como TFA a temperatura ambiente en un solvente tal como diclorometano. En la subetapa 2 de la etapa 2, se puede hacer reaccionar un cloruro de acido con la amina usando una base organica tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano para dar el producto de amida de la etapa 2. Un experto en el arte puede reconocer que un acido carboxflico se puede convertir en el cloruro de acido usando cloruro de oxalilo y una cantidad catalttica de dimetilformamida en un solvente tal como diclorometano. Alternativamente, se puede lograr un acoplamiento de amida con un acido carboxflico y amina apropiados para dar el producto de la etapa 2. Por ejemplo, el producto de amida de la etapa 2 se puede hacer reaccionar con un acido carboxflico usando un agente de acoplamiento en un solvente tal como piridina, dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o con calentamiento. Un experto en el arte reconocera que existen un numero de procedimientos y reactivos para la formacion de amidas. Por ejemplo, la reaccion del compuesto de amina con un acido carboxflico apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento con o sin una base organica tal como diisopropiletilamina o trietilamina puede proporcionar un compuesto de la etapa 2. Los reactivos de acoplamiento incluyen carbodiimidas, tales como dCc, DIC, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o un carbonildiimidazol tal como CDI. Los aditivos de acoplamiento de amida, tal como HOBt y HOAt, tambien se pueden usar para mejorar la reaccion. Ademas, las sales de uronio o fosfonio de aniones no nucleofilos, tales como HBTU, HATU, PyBOP y PyBrOP podnan usarse en lugar de los reactivos de acoplamiento mas tradicionales. Se puede usar un aditivo tal como dimetilaminopiridina para potenciar la reaccion. En la etapa 3, subetapa 1, el acido carboxflico protegido se puede desproteger mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica, tales como el uso de una solucion acuosa de hidroxido de litio en metanol o tetrahidrofurano para dar el acido carboxflico. El producto acido de la subetapa 1, la etapa 3 se puede hacer reaccionar con la amina deseada como se describio anteriormente para dar los productos de formula la o alternativamente el compuesto de acido carboxflico de la etapa 3, subetapa 1 se puede convertir en el cloruro de acido y reaccionar con la amida deseada como se describio anteriormente en la etapa 2, subetapa 2 para dar los compuestos de formula la. Se debe senalar que el acoplamiento de amida del producto de acido carboxflico de la etapa 2 se puede realizar inicialmente y luego la
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formacion de amida en la amina se puede completar dependiendo de la preferencia del artesano de las reacciones para dar los compuestos de formula la.
Se puede formar una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formulas la por reaccion de una base libre apropiada de formulas Ia con un acido farmaceuticamente aceptable apropiado en un solvente apropiado en condiciones estandar bien conocidas en la tecnica. Adicionalmente, la formacion de tales sales puede ocurrir simultaneamente despues de la desproteccion de un grupo protector de nitrogeno. La formacion de tales sales es bien conocida y apreciada en la tecnica. Vease, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977).
Preparacion 1
Cis-(racemico)-Metil-3-[terf-butoxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato
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A una solucion del acido cis-(racemico)-3-(terf-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxflico (3 g, 12,33 mmol) en dimetilformamida se le anade hidruro de sodio (1,48 g, 36,99 mmol) a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora y luego se enfna a 0 °C y se anade gota a gota yoduro de metilo (8,75 g, 61,65 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante dos dfas. A la mezcla se le anade una solucion saturada de NH4Cl (150 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2X100 mL). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (3X100 mL), se secan sobre Na2SO4, se concentran para dar el compuesto base (3,34 g, 99,82%) como un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usa directamente sin purificacion. LC/MS (m/z): 172 (M-100+1).
Preparacion 2
Cis-(quiral)-Metil-3-[terf-butoxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato, isomero 1
imagen12
El Cis-(racemico)-Metil-3-[terf-butoxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato se purifica por SFC quiral con las siguientes condiciones. SFC-200, Thar Waters, columna: AY250 mm*50 mm, 10 |im, temperatura de la columna: 38 °C, fase movil: CO2/isopropanol 90/10, caudal: 180 g/min, longitud de onda de deteccion: 220 nm para dar el isomero 1: RT = 2,3 min, 100% ee, LC-MS: 272 (M+H).
Preparacion 3
Acido cis-(racemico)-Metil-3-(metilamino)ciclohexanocarboxilato; 2,2,2-trifluoroacetico
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A una solucion de cis-(racemico)-metil-3-[(terf-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclohexanocarboxilato (3,34 g, 12,31 mmol) en diclorometano (20 mL) se le anade acido trifluoroacetico (10 mL, 132,25 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se concentra para dar el compuesto base (2,1 g, 99,63%) como un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usa directamente sin purificacion. LC/MS (m/z): 172 (M+H).
Preparacion 4
Cis-(racemico)-Metil-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil] amino] ciclohexanocarboxilato
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A una solucion de cis-(racemico)-metil-3-(metilamino) ciclohexanocarboxilato (2,1 g, 12,26 mmol) en diclorometano (50 mL) se le anade trietilamina (3,72 g, 36,79 mmol). La mezcla se enfna a 0 °C bajo N2 y se le anade gota a gota cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (3,07 g, 14,72 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (combi- instantanea) eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo desde 100/0 a 60/40 para dar el compuesto base (4,18 g, 99,27%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 344 (M+1).
Preparacion 5
Acido cis-(racemico)-3-[Metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino]ciclohexanocarboxflico
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A una solucion de cis-(racemico)-metil-3-[metil-[3-(triffuorometil)benzoil]amino]ciclohexanocarboxilato (4,18 g, 12,17 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mL), metanol (20 mL) y H2O (20 mL), se le anade LiOH (2,55 g, 60,87 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en H2O (100 mL). La mezcla se lavo con acetato de etilo (1X40 mL) y el pH se ajusto a 2 con solucion de HCl 1M. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2X100 mL). Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran para dar el compuesto base (4 g, 99,77%) como un aceite incoloro. LC/MS (m/z): 330 (M+1).
Preparacion 6
Cis-(racemico)-Metil-3-[(3-chlorobenzoil)-metil-amino]ciclohexanocarboxilato
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A una solucion de cis-(racemico) metil-3-(metilamino)ciclohexanocarboxilato; se anade acido 2,2,2-trifluoroacetico (2,13 g, 7,11 mmol) en diclorometano (30 mL) de trietilamina (2,88 g, 28,4 mmol). La mezcla se enfna a 0 °C bajo N2 y se le anade cloruro de 3-clorobenzoilo (1,67 g, 9,24 mmol) gota a gota. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de silice (combi-instantanea) eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo de 100/0 a 60/40 para dar el compuesto base (1,73 g, 74,6%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 310 (M+H).
Preparacion 7
Acido cis-(racemico)-Metil-3-[(3-chlorobenzoil)-metil-amino]ciclohexanocarboxflico
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A una solucion de cis-(racemico)-metil-3-[(3-clorobenzoil)-metil-amino] ciclohexanocarboxilato (1,73 g, 5,31 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mL), metanol (10 mL) y H2O (5 mL), se le anade LiOH (1,11 g, 26,5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 4 horas. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en H2O (10 mL). La mezcla se lavo con acetato de etilo (1X20 mL) y el pH se ajusto a 2 con solucion de HCl 1M. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2X100 mL). Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran para dar el compuesto base (1,5 g, 91%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 296 (M+H).
Preparacion 8
Cis-(quiral)-Metil-3-[metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]ciclohexanocarboxilato, isomero 1
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A una solucion de cis-(quiral)-metil 3-(metilamino)ciclohexanocarboxilato, isomero 1 (1,36 g, 7,94 mmol) en diclorometano (30 mL), se le anade trietilamina (3,3 mL). La mezcla se enfna a 0 °C bajo N2, luego se anade cloruro de 3-(trifluorometoxi) benzoilo (1,6 mL, 9,53 mmol) gota a gota. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La mezcla de reaccion se evapora a vado y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de sflice para dar el compuesto base (2,03 g, 69%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 360 (M+H).
Preparacion 9
Acido cis-(quiral)-3-[Metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]ciclohexanocarboxflico, isomero 1
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A una solucion de cis-(quiral)-metil-3-[metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil] amino]ciclohexanocarboxilato, isomero 1 (800 mg, 2,2 mmol) en agua (4 mL) y metanol (15 mL) se le anade hidroxido de litio (467 mg, 11,1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reaccion se evapora al vado, y el residuo se disuelve en agua (3 mL) y acetato de etilo (3 mL). El pH se ajusta a pH = 2 con una solucion de HCl 1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo (10 mL X 2). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (5 mL), se secan sobre Na2SO4 y se evaporan para dar el compuesto base (670 mg, 87%). LC/MS (m/z): 346 (M+H).
Preparacion 10
Cis-(racemico)-Metil-3-[benciloxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato
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Se anade hidruro de sodio (0,55 g, 13,75 mmol) a una solucion de cis-metil-3-(benciloxicarbonil amino)ciclohexanocarboxilato (1,99 g, 6,83 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a 0 °C bajo N2 y se agita a temperature ambiente. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se enfna a 0 °C, se anade yoduro de metilo (2,96 g, 20,87 mmol) y la reaccion se calienta a temperatura ambiente. Despues de 3 horas, se anade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presion reducida para dar el compuesto base (1,13 g, 54%). MS (m/z): 306 (M+H).
Preparacion 11
Cis-(quiral)-Metil-3-[benciloxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato, isomero 1
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El cis-(racemico)-metil-3-[benciloxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato se purifica por resolucion quiral para dar el Isomero 1: MS (m/z): 292 (M+H). > 99% ee, RT = 0,75 minutos (UV: 220 nm), columna LC: 4,6 x 150 mm Chiralcel OD-H; temperatura de la columna: 40 °C; gradiente de fase movil: 30% de etanol 3A: 70% de CO2; caudal: 5.0 mL/minutos.
Preparacion 12
Acido cis-(quiral)-3-[benciloxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxflico, isomero 1
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Se anade hidroxido de litio (156,85 mg, 6,55 mmol) en agua (0,5 mL) a una solucion de cis-(quiral)-metil-3- [benciloxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato, isomero 1 (0,4 g, 1,31) mmol) en metanol (5 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Despues de 7 horas, la reaccion se concentra para eliminar el metanol, se anade acido clorhndrico acuoso 3 N y la reaccion se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se combinan y se concentran a presion reducida para dar el compuesto base (0,35 g, 91%). MS (m/z): 292 (M+H).
Preparacion 13
1-(2-Metoxietil)-4-metil-5-nitro-imidazol
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A una solucion de 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (5,00 g, 39,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le anaden 2- metoxietanol (3,29 g, 43,3 mmol) y trifenilfosfina (15,6 g, 59,0 mmol) a 0 °C. Se anade lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (12,2 g, 59,0 mmol) bajo N2 y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante la noche. El solvente se elimina, el residuo se diluye con Et2O (80 mL), se filtra y se concentra. El producto en bruto se anade a una solucion de HCl (9 M, 40 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (50 mL). La fase acuosa se ajusta a pH 8 con la adicion de Na2CO3 y la solucion acuosa se extrae con acetato de etilo (2X80 mL). Los extractos organicos se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. El residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo a eter de petroleo a acetato de etilo 1: 2 para dar el compuesto base (4 g, 54,9%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 186 (M+H).
Preparacion 14
3-(2-Metoxietil)-5-metil-imidazol-4-amina
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Se anade 1-(2-metoxietil)-4-metil-5-nitro-imidazol (4 g, 21,601 mmol) a tetrahidrofurano (150 mL) en una atmosfera de N2 seguido de la adicion de mquel Raney (2,53 g, 43,1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 1,5 horas. La mezcla se filtra a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentra a sequedad para dar el compuesto base (3,35 g, 99,9%) como un aceite de color marron. LC/MS (m/z): 156 (M+H).
Preparacion 15
4-[2-(4-Metil-5-nitro-imidazol-1-il)etil]morfolina
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A una solucion de 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (2,00 g, 15,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le anade 2- morfolinoetanol (2,27 g, 17,3 mmol) y trifenilfosfina (6,25 g, 23,6 mmol) a 0 °C. El azodicarboxilato de diisopropilo (4,87 g, 23,6 mmol) se anade lentamente bajo N2. La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 3 dfas. El solvente se elimina y el residuo se diluye con Et2O (30 mL), se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por cromatograffa sobre gel de silice eluyendo con eter de petroleo a 1,2 eter de petroleo y acetato de etilo para dar el compuesto base (1 g, 26,5%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 241 (M+H).
Preparacion 16
5-Metil-3-(2-morfolinoetil)imidazol-4-amina
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A una solucion de 4- [2-(4-metil-5-nitro-imidazol-1-il) etil] morfolina (450 mg, 1,87 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se le anade mquel Raney (16,2 mg, 0,187 mmol) en H2 y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 2 horas bajo H2. La mezcla se filtra, se lava con tetrahidrofurano (20 mL) y se concentra a sequedad para dar el compuesto base (0,36 g, 91,4%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 211 (M+H).
Preparacion 17
Isopropil 2-(4-metil-5-nitro-imidazol-1-il)acetato
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Se anaden juntos 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (5 g, 39,34 mmol), bromoacetato de isopropilo (7,1 g, 39,34 mmol), carbonato de potasio (1,5 equiv., 59,01 mmol), N, N-dimetilformamida (100 mL). La reaccion se calienta a 90 °C, durante 4 horas. La mezcla se enfffa a temperatura ambiente, se inactiva con NaCl (acuoso) y se extrae con acetato de etilo. La fase organica combinada se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con diclorometano: metanol (20: 1) para dar el compuesto base (0,6 g, 7%) como un solido de color blanco, que es el isomero minoritario. MS m/z 228,1 (M+H).
Preparacion 18
Isopropil 2-(5-amino-4-metil-imidazol-1-il)acetato
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Se anade 2-(4-metil-5-nitro-imidazol-1-il) acetato de isopropilo (0,600 g, 2,64 mmol) a metanol (20 mL) seguido de la adicion de paladio al 10% sobre hidroxido de carbono (200 mg, 0,142 mmol). La mezcla se desgasifica con H2 y se 5 mantiene bajo presion de H2 en el balon a 25 °C, durante 10 horas. La mezcla se filtra sobre tierra de diatomeas y se concentra para dar un aceite de color ligeramente amarillo como producto en bruto, que se usa sin purificacion adicional. MS m/z 198,1 (M+H).
Preparacion 19
1-Isopropil-4-metil-5-nitro-imidazol
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Se anaden juntos 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (1,2 g, 9,44 mmol) y N-metilpirrolidona (15 mL) a temperatura ambiente. Se anade hidruro de sodio (453,1 mg, 11,33 mmol) y la reaccion se agita, durante 10 minutos. Se anade propano, 2-yodo- (1,04 mL, 10,39 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 3,5 horas. Se anade agua y acetato de etilo y la mezcla se agita hasta que la fase se separa. La fase acuosa se extrae con acetato de 15 etilo (50 mL) y la fase organica se lava con salmuera, se seca con Na2SO4 y se evapora al vado. El residuo se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 1: 1 para dar el compuesto base (320 mg, 18,03%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 170 (M+H).
Preparacion 20
3-Isopropil-5-metil-imidazol-4-amina
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Se anaden juntos 1-isopropil-4-metil-5-nitro-imidazol (320 mg, 1,7 mmol), metanol (20 mL), 10% de paladio sobre carbono (34 mg, 16,1 |imol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo presion de H2 en el balon a temperatura ambiente, durante 5 horas. La mezcla se filtra y se concentra, dando lugar a un aceite de color ligeramente amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 140 (M+H).
25 Preparacion 21
1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-5-nitro-imidazol
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Se anaden juntos 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (1,2 g, 9,44 mmol), N-metilpirrolidona (15 mL) a temperatura ambiente. A continuacion, se anade hidruro de sodio (453,13 mg, 11,33 mmol) y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se 30 anade ciclopropano, (bromometil)-(1,01 mL, 10,39 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 3,5
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horas. Se anaden agua y acetato de etilo, se agita hasta que la fase se separa, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL). La fase organica se lava con salmuera y se seca con Na2SO4 y se evapora al vado. El residuo se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 1: 1 para dar el compuesto base (524 mg, 21,44%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 182 (M+H)
Preparacion 22
3-(Ciclopropilmetil)-5-metil-imidazol-4-amina
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Se anadieron juntos 1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-nitro-imidazol (523 mg, 1,7 mmol), metanol (20 mL) y 10% de paladio sobre carbono (100 mg, 46,98 |imol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo presion de H2 a temperatura ambiente, durante 5 horas. La mezcla se filtra y se concentra, dando lugar a un aceite de color ligeramente amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 152 (M+H).
Preparacion 23
2-(4-Metil-5-nitro-imidazol-1-il)acetonitrilo
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Se anaden juntos 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (2,4 g, 18,88 mmol), N-metilpirrolidona (30 mL) y carbonato de cesio (7,46 g, 22,66 mmol) y se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se anade bromoacetonitrilo (1,45 mL, 20,77 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 4 horas. Se anade agua y acetato de etilo y la mezcla se agita hasta que la fase se separa. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL) y la fase organica se lava con salmuera, se seca con Na2SO4 y se evapora al vado. El residuo se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto base (435 mg, 12,48%) como un solido de color amarillo. LC/MS (m/z): 167 (M+H)
Preparacion 24
2-(5-Amino-4-metil-imidazol-1-il)acetonitrilo
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Se anadieron juntos 2-(4-metil-5-nitro-imidazol-1 -il) acetonitrilo (156 mg, 892.0 |imol), metanol (15 mL) y 10% de paladio sobre carbono (30 mg, 14,1 |imol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo presion de H2 en el balon a temperatura ambiente, durante 3 horas. La mezcla se filtra y se concentra, lo que conduce a un aceite de color ligeramente amarillo, que se utiliza sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 137 (M+H).
Preparacion 25
4-Metil-5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol
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Se anaden juntos 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (10 g, 78,7 mmol), N-metilpirrolidona (100 mL) y carbonato de cesio (38,5 g, 118,0 mmol) y se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se anade 2,2,2-Trifluoroetil trifluorometanosulfonato (19,2 mL, 82,6 mmol) y la mezcla se agita durante 2 horas. Se anade agua y acetato de etilo, se agita hasta que la fase se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (300 mL*2), la fase organica combinada se lava con salmuera y se seca con Na2SO4, luego se evapora al vado y el residuo se purifica mediante cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto base (5,5 g, 33,43%) como un aceite de color rosa. LC/MS (m/z): 210 (M+H)
Preparacion 26
5-Metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)imidazol-4-amina
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Se anaden juntos 4-Metil-5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol (700 mg, 318,0 |imol), metanol (20 mL) y 10% de paladio sobre carbono (140 mg, 131 |imol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo presion de balon H2 a temperatura ambiente, durante 5 horas. La mezcla se filtra y se concentra, dando lugar a un aceite de color ligeramente amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 180 (M+H).
Preparacion 27
2-(Ciclobutoxi)etanol
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Se anade gota a gota N-butilitio (2 mol/L) en ciclohexanos (19 mL, 38 mmol) a una solucion enfriada con hielo de ciclobutanol (2,6 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) para mantener la temperatura de reaccion por debajo de 10 °C. La mezcla se agita luego durante 2 horas a 5-10 °C. Se anade gota a gota una solucion de sulfato de etileno (4,9 g, 38 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) para mantener la temperatura de reaccion por debajo de 15 °C. Una vez que se completa la adicion, la reaccion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anade agua (1 mL) seguido de acido sulfurico concentrado en agua (2 mL, 6,750 mol/L) y la reaccion se agita durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutraliza mediante la adicion de bicarbonato de sodio solido, y la mezcla se concentra a presion reducida. El residuo se diluye con agua y acetato de etilo, agitando hasta que las dos fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de etilo (2X80 mL) y las fases organicas combinadas se lavan con agua (20 mL), salmuera (30 mL), se secan con Na2SO4, se evaporan a vado y el residuo se purifica mediante cromatograffa instantanea sobre gel de silice, eluyendo con 5% a 10% de metanol en diclorometano para dar el compuesto base (2,23 g, 49%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 117 (M+H).
Preparacion 28
1-[2-(Ciclobutoxi)etil]-4-metil-5-nitro-imidazol
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A una mezcla de 4-metil-5-nitroimidazol (1,90 g, 14,6 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anade 2-(ciclobutoxi) etanol (2,27 g, 17,6 mmol) y trifenilfosfina (4,66 g, 17,6 mmol). La reaccion se enfna a 0 °C bajo N2 y se anade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3,49 mL, 17,6 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reaccion se evapora al vado y se anade eter diefflico (50 mL), se agita a temperatura ambiente, durante 30 minutos y luego se filtra. La torta del filtro se lava con eter diefflico (50 mL) y la fase organica se lava con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se seca con Na2SO4 y se evapora a vado. El producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea de fase reversa eluyendo con 25% a 50% de acetonitrilo/agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (1,74 g, 47,5%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 226 (M+H).
Preparacion 29
3-[2-(Ciclobutoxi)etil]-5-metil-imidazol-4-amina
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Se anaden juntos 1-[2-(Ciclobutoxi) etil]-4-metil-5-nitro-imidazol (0,641 g, 2,56 mmol), metanol (30 mL) y 10% de paladio sobre carbono (120 mg, 56,4 |imol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo presion de H2 en el balon a temperatura ambiente, durante 3 horas. La mezcla se filtra y se concentra, dando lugar a un aceite de color ligeramente amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 196 (M+H).
Preparacion 30
4-Metil-5-nitro-1-(oxetan-3-il)imidazol
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A una mezcla de 4-metil-5-nitroimidazol (3,0 g, 22,89 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anade N, N- diisopropiletilamina (4,03 mL, 22,89 mmol), oxetan-3-ol (1,96 g, 25,18 mmol) y trifenilfosfina (6,67 g, 25,18 mmol). La reaccion se enfna a 0 °C bajo N2 y se anade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (4,3 mL, 27,47 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reaccion se evapora a vado y se anade eter dietilico (50 mL), agitando a temperatura ambiente, durante 30 minutos. La mezcla se filtra y la torta del filtro se lava con eter dietilico (50 mL). La fase organica combinada se lava con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se seca con Na2SO4 y se evapora al vado. El producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea de fase reversa eluyendo con 25% a 50% de acetonitrilo/agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (3,56 g, 59,4%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 184 (M+H).
Preparacion 31
5-Metil-3-(oxetan-3-il)imidazol-4-amina
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Se anadieron juntos 4-metil-5-nitro-1-(oxetan-3-il) imidazol (530 mg, 2,03 mmol), metanol (20 mL) y 10% de paladio sobre carbono (110 mg, 0,5 mmol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo presion de H2 en el balon a temperatura ambiente, durante 4 horas. La mezcla se filtra y se concentra a sequedad, dando lugar a un solido de color amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 154 (M+H).
Preparacion 32
4-Metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-4-il-imidazol
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A una mezcla de 4-metil-5-nitroimidazol (2,50 g, 19,08 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anade N, N- diisopropiletilamina (4,03 mL, 22,89 mmol), tetrahidro-4-piranol (2,21 g), 20,99 mmol) y trifenilfosfina (5,56 g, 20,99 mmol). La reaccion se enfna a 0 °C bajo N2 y se anade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (5,6 mL, 22,19 mmol). 5 La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reaccion se evapora al vado. Se anade eter dietilico (50 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 30 minutos. La mezcla se filtra, y la torta del filtro se lava con eter dietilico (50 mL), y la fase organica combinada se lava con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se seca con Na2SO4 y se evapora al vado. El producto en bruto se purifica por cromatogratia instantanea de fase reversa eluyendo con 25% a 50% de acetonitrilo/agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base 10 (2,96 g, 54,8%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 212 (M+H).
Preparacion 33
5-Metil-3-tetrahidropiran-4-il-imidazol-4-amina
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Se anaden juntos 4-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-4-il-imidazol (1,73 g, 6,55 mmol), metanol (50 mL) y 10% de 15 paladio sobre carbono (320 mg, 0,15 mmol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo una presion en globo de H2 a temperatura ambiente, durante 5 horas. La mezcla se filtra y se concentra, dando lugar a un aceite de color ligeramente amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 182 (M+H).
Preparacion 34
4-Metil-1-(1 -metilazetidin-3-il)-5-nitro-imidazol
20
A una mezcla de 4-metil-5-nitroimidazol (4,0 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le anade 1-metilazetidin-3- ol (3,0 g, 35 mmol) y trifenilfosfina (9,9 g, 38 mmol), la reaccion se enfna a 0 °C bajo N2 y se anade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (6,2 mL, 31 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reaccion se evapora a vado y se anade eter dietilico (50 mL) y la mezcla se agita a temperatura 25 ambiente, durante 30 minutos. La mezcla se filtra y la torta del filtro se lava con eter dietilico (50 mL). La fase organica combinada se lava con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se seca con Na2SO4 y se evapora al vado. El producto en bruto se purifica por cromatogratia instantanea de fase reversa eluyendo con 25% a 50% de acetonitrilo/agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (4,8 g, 78%) como un aceite de color amarillo. LC/MS (m/z): 197 (M+H).
30 Preparacion 35
5-Metil-3-(1-metilazetidin-3-il)imidazol-4-amina
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Se anaden juntos 4-Metil-1-(1 -metilazetidin-3-ii)-5-nitro-imidazoi (1,60 g, 8,155 mmol), tetrahidrofurano (50 mL) y 10% de paladio sobre hidroxido de carbono (600 mg, 0,42 mmol). La mezcla se desgasifica con H2 y luego se agita bajo una presion de H2 en el balon a temperature ambiente, durante 15 horas. La mezcla se filtra y se concentra para dar un aceite de color amarillo, que se usa sin purificacion adicional. LC/MS (m/z): 167 (M+H).
Preparacion 36
1-(2,2-Difluoroetil)-4-metil-5-nitro-imidazol
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A una solucion de 4-metil-5-nitro-1H-imidazol (6 g, 47,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le anade difluoroetanol (4,3 g, 52,2 mmol) y trifenilfosfina (18,8 g, 70,8 mmol) a 0 °C bajo N2, luego se anade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (17,2 g, 85,0 mmol). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se concentra y se anade eter dietilico (250 mL). El solido se elimina y lava con eter dietnico. El lavado organico se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (combi- instantanea) eluyendo con acetato de etilo al 100% a acetato de etilo/eter de petroleo 3: 1 para dar el producto en bruto. La mezcla se diluye con eter diefflico (50 mL) y se filtra. El filtrado se concentra para dar el compuesto base (5,0 g, 55%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 192 (M+H).
Preparacion 37
3-(2,2-Difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-amina
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A una solucion de 1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-5-nitro-imidazol (0,5 g, 2,6 mmol) en acetato de etilo (15 mL) en H2, se le anade paladio al 5% sobre carbono (0,1 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 18 horas, se filtra para eliminar el catalizador de paladio y se concentra para dar el compuesto base (0,38 g, 90%). LC/MS (m/z): 162 (M+H).
Preparacion 38
Cis-(quiral)-bencil N-[3-[[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-carbamato, isomero 1
imagen48
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[benciloxicarbonil(metil)amino] ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (1,2 g, 4,0 mmol) y 3-(2.2-difluoroetil)-5-metil-imidazol -4-amina (0,97 g, 6,0 mmol) en piridina (30 mL), se le anade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,2 g, 6,0 mmol) y la reaccion se calienta a 60 °C. La solucion se concentra y se purifica con cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con 15/1, diclorometano/metanol para dar el compuesto base (0,63 g, 36%). LC/MS (m/z): 435 (M+H).
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Preparacion 39
Cis-(quiral)-(N-[3-(2,2-Difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-3-(metilamino)ciclohexanocarboxamida, isomero 1
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A una solucion de cis-(quiral)-bencil N-[3-[[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-Nmetil- carbamato, isomero 1 (0,63 g, 1,4 mmol) en metanol (20 mL) se le anadio Pd al 5%/C (0,15 g) a temperature ambiente bajo H2. La reaccion se agita hasta que se completa y la solucion se filtra para eliminar Pd/C, se concentra y se seca para dar el compuesto base (0,42 g, 96%). LC/Ms (m/z): 301 (M+H).
Ejemplo 1
Cis-(quiral)-N-[3-[(3,5-Dimetilimidazol-4-il)carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
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A una solucion del acido cis-(racemico)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarbox^lico (0,4 g, 1,09 mmol) en piridina (10 mL) se le anade clorhidrato de 3,5-dimetilimidazol-4-amina (249,52 mg, 1,64 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (523,91 mg, 2,73 mmol). La mezcla se agita a 58 °C, durante 22 horas. A continuacion, la mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto base racemico, que se resuelve con cromatograffa quiral para dar el compuesto base como el primer isomero de elucion (0,0889 g, 19,15%) como un solido de color amarillo claro. LC/MS (m/z): 432 (M+1), 100% ee, RT = 1,58 minutos (UV), Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters), columna: AD-H 20X250 mm, 5 |im (Regis), temperatura de la columna: 35 °C, fase movil: CO2/metanol (dietilamina al 0,1%) = 75/25, caudal: 80 g/min, contrapresion: 100 bar, longitud de onda de deteccion: 214 nm, tiempo de ciclo: 4,4 min, solucion de muestra: 250 mg disueltos en 40 mL de metanol, volumen de inyeccion: 5 mL.
Ejemplo 2
Cis-(quiral) N-metil-N-3-((4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-5-il)carbamoil)ciclohexil)-3-(trifluorometoxi)
benzamida, isomero 1
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Acido cis-(quiral)-3-[Metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (0,2 g, 0,58 mmol), 4- metil-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-imidazol-5-amina (114,13 mg, 1,55 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (277,58 mg, 1,45 mmol) y piridina (5 mL) se anaden y se agitan a 50 °C, durante 20 horas. La mezcla se concentra a presion reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa eluyendo con 17-37% de CH3CN en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (31 mg, 10,57%) como un solido de color blanco. MS (m/z): 507,1 [M+H]+.
Ejemplo 3
Cis-(quiral)N-Metil-N-3-((4-metil-1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-imidazol-5-il) carbamoil)ciclohexil)-3-(trifluorometoxi) benzamida, isomero 1
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Se anaden juntos acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil] amino]ciclohexanocarbox^lico, isomero 1 (0,70 g, 2,027 mmol), 5-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)imidazol-4-amina (672 mg, 4,04 mmol), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (700 mg, 3,65 mmol) y piridina (50 mL). La reaccion se agita a 60 °C, durante 56 horas. La mezcla se concentra y se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de s^lice eluyendo con diclorometano y metanol 20:1 para dar el producto (210 mg), que luego se purifica mediante HPLC preparativa eluyendo con CH3CN al 3% en agua, 0,1 % de acido formico para dar el compuesto base (32,0 mg, 3,04%) como un solido de color ligeramente amarillo. EM (m/z): 493,2 [M+H]+.
El siguiente ejemplo se prepara esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 3.
# Ej.
Nombre qrnmico Estructura ES/MS (m/z) (M+H)
4
Cis-(quiral)-Isopropil2-(4-metil-5-(3-(N-metil-3- (trifluorometil)benzamido)ciclohexanocarboxamido)-1H-imidazol- 1-il)acetato, isomero 1 0 H F-^F 509
Ejemplo 5
Cis-(quiral)-N-3-((1-(2,2-Difluoroetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)carbamoil)ciclohexil)-3-fluoro-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida, isomero 1
imagen53
Se anaden juntos acido 3-fluoro-5-(trifluorometil) benzoico (415 mg, 1,19 mmol), diclorometano (50,0 mL), cloruro de oxalilo (151 mg, 1,19 mmol) a 0 °C, se anaden gota a gota 10 gotas de N, N -dimetilformamida (0,01 equiv.). La mezcla se calienta a 25 °C y se agita durante 2 horas. El solvente se elimina a presion reducida. Se anaden N-[3- (2,2-Difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-3-(metilamino)ciclohexanocarboxamida, isomero 1 (300 mg, 0,9987 mmol), diclorometano (50,0 mL) y trietilamina (,1,99 mmol) al cloruro de acilo formado anteriormente. La mezcla se agita a 25 °C, durante 16 horas. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con diclorometano/metanol 10: 1 para dar un solido de color amarillo que se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa eluyendo con CH3CN al 14-29% en agua, acido formico al 0,1% para dar el producto base (170 mg, 34,71%) como un solido de color blanco. MS (m/z): 435,1 [M+H]+.
Ejemplo 6
Cis-(quiral)-N-[-3-[(3-Isopropil-5-metil-imidazol-4-il)carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
imagen54
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarbox^lico, isomero 1 (160 mg, 485,9 |imol) en diclorometano (20,0 mL) se le anade 3-isopropil-5-metil-imidazol-4-amina (150,3 mg, 971,7 limol), HATU (406,4 mg, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (288,1 |iL, 1,7 mmol). La mezcla se agita a temperatura 5 ambiente, durante la noche. A continuacion, la mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano, seguido de purificacion con HPLC preparativa eluyendo con 30-40% de acetonitrilo en agua, NH4HCO3 10 mM para dar el compuesto base (2,7 mg), 1,11%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 451 (M+H).
Ejemplo 7
10 Cis-(quiral)-N-[-3-[[3-(Ciclopropilmetil)-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil) benzamida, isomero 1
imagen55
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (145 mg, 440,3 |imoles) en diclorometano (20,0 mL) se le anaden 3-(ciclopropilmetil)-5-metil-imidazol-4-amina (190,2 mg,
15 880,6 |imoles), HATU (368,3 mg, 968,7 |imoles) y diisopropiletilamina (261,1 |iL, 1,5 mmol). La mezcla se agita a
temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con 5% a 10% de metanol en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con 32-42% de acetonitrilo en agua, NH4HCO3 10 mM de para dar el compuesto base (3,1 mg, 1,37%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 463 (M+H).
20 Ejemplo 8
Cis-(quiral)-N-[3-[[3-(cianometil)-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
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A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (230 25 mg, 663,5 |imol) en piridina (10 mL) se le anade el 2-(5-amino-4-metil-imidazol-1-il) acetonitrilo (133,1 mg, 928.9 limol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (327.8 mg, 1.7 mmol). La mezcla se agita a 50 °C, durante 22 horas. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con 5% a 10% de metanol en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con 30-40% de acetonitrilo en agua, 10 mM de NH4HCO3 para dar el compuesto base (39,0 mg, 12,48%) como un solido de color 30 amarillo palido. LC/MS (m/z): 448 (M+H).
El siguiente ejemplo se prepara esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 8.
# Ej.
Nombre qmmico Estructura ES/MS (m/z) (M+H)
9
Cis-(quiral)-N-[3-[[3-(2,2-Difluoroetil)-5-metil-imidazol-4- il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil) benzamida, isomero 1 F -XOjlC4' ^T7 ° $ 473
Ejemplo 10
Cis-(quiral)-N-Metil-N-[3-[[5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
5
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A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarbox^lico, isomero 1 (700 mg, 2,02 mmol) en piridina (10 mL), se le anade 5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil) imidazol-4-amina (578,8 mg, 3,23 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (718,4 mg, 3,64 mmol). La mezcla se agita a 50 °C, durante 22 horas. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica mediante HPLC preparativa, eluyendo 10 con acetonitrilo al 15-35% en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (310 mg, 29,74%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 491 (M+H).
Ejemplo 11
Cis-(quiral)-N-[3-[[3-[2-(Ciclobutoxi)etil]-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil) benzamida, isomero 1
15
imagen58
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (250 mg, 721,2 |imol) en piridina (10 mL), se le anade 3-[2-(ciclobutoxi) etil] -5-metil-imidazol-4-amina (273.8 mg, 1.26 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (256,6 mg, 1,30 mmol). La mezcla se agita a 60 °C, durante 2,5 horas. A continuacion, la mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa 20 instantanea sobre gel de sflice eluyendo con 5% a 10% de metanol en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con 19-34% de acetonitrilo en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (140,0 mg, 36,40%) como un solido de color amarillo palido. LC/MS (m/z): 507 (M+H).
Ejemplo 12
Cis-(quiral)-N-metil-N-[3-[(5-metil-3-tetrahidropiran-4-il-imidazol-4-il) carbamoil]ciclohexil]-3-(trifluorometil) benzamida, 25 isomero 1
imagen59
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarbox^lico, isomero 1 (1050 mg, 3,03 mmol) en piridina (40 mL) se le anade el 5-metil-3-tetrahidropiran-4-il-imidazol-4-amina (1,37 g, 6,06 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,20 g, 6,06 mmol). La mezcla se agita a 60 °C, durante 5 la noche. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con metanol al 5% a 15% en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo al 1131% en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (440,0 mg, 28,02%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 493 (M+H).
Ejemplo 13
10 Cis-(quiral)-N-Metil-N-[(cis)-3-[(5-metil-3-tetrahidropiran-4-il-imidazol-4-il)carbamoil]ciclohexil]-3-(trifluorometoxi) benzamida, isomero 1
imagen60
A una solucion del cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil]amino] ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (0,200 g, 0,58 mmol) en piridina (20 mL), se le anade el 5-metil-3-tetrahidropiran-4-il-imidazol-4-amina (0,23 g, 1,01 mmol) y 15 clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,206 g, 1,04 mmol). La mezcla se agita a 60 °C, durante la noche. Luego la mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con metanol al 5% a 15% en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo al 11-31% en agua, TFA al 0,1% para dar el compuesto base (13 mg; 3,97%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 509 (M+H).
20 Ejemplo 14
Cis-(quiral)-N-Metil-N-[3-[[5-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-3-(trifluorometil) benzamida, isomero 1
imagen61
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (500 25 mg, 1,44 mmol) en piridina (40 mL), se le anade 5-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)imidazol-4-amina (504,8 mg, 2,88 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (570,2 mg, 2,88 mmol). La mezcla se agita a 60 °C, durante la noche. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con 5% a 15% de metanol en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con 320% de acetonitrilo en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (23,0 mg, 3,17%) como un solido de 30 color naranja. LC/MS (m/z): 478 (M+H).
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Ejemplo 15
Cis-(quiral)-N-Metil-N-[-3-[[5-metil-3-(oxetan-3-il)imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
imagen62
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexano carbox^lico, isomero 1 (350 mg, 1,01 mmol) en piridina (20 mL), se le anade 5-metil-3-(oxetan-3-il)imidazol-4-amina (442 mg, 2,02 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (399 mg, 2,02 mmol). La mezcla se agita a 60 °C, durante la noche. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con metanol al 5% a 15% en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con 12-32% de acetonitrilo en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (198,0 mg, 40,11%) como un solido de color amarillo palido. LC/MS (m/z): 465 (M+H).
Ejemplo 16
Cis-(quiral)-3-Cloro-N-[3-[[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-benzamida, isomero 1
imagen63
A una solucion del acido cis-(racemico)-3-[metil-[(3-chlorobenzoil)amino]ciclohexano carboxflico (650 mg, 2,09 mmol) en piridina (10 mL) se le anade 3-(2,2-diffuoroetil)-5-metil-imidazol-4-amina (561 mg, 3,13 mmol) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (743 mg, 3,76 mmol). La mezcla se agita a 60 ° durante la noche. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de sflice eluyendo con metanol al 5% a 15% en diclorometano seguido de HPLC preparativa eluyendo con 12-32% de acetonitrilo en agua, acido formico al 0,1% para dar el compuesto base (660,0 mg, 64,83%) como un solido de color blanco, que se resuelve con cromatograffa quiral usando las siguientes condiciones: Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters), columna: AD-H 20*250 mm, 5 |im (Daicel), temperatura de la columna : 35 °C, fase movil: CO2/MeOH = 65/35, caudal: 80 g/min, contrapresion: 100 bar, longitud de onda de deteccion: 214 nm, tiempo de ciclo: 4,8 min, solucion de muestra: 660 mg disueltos en 48 mL de metanol, volumen de inyeccion: 5 mL para dar el compuesto base como el primer isomero de elucion (162 mg, 25,9%). LC/MS (m/z): 439 (M+H), 100% ee, RT = 1,98 minutos,
Ejemplo 17
Cis-(quiral)-N-3-[[3-(2-metoxietil)-5-metil-imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
imagen64
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino]ciclohexano carboxflico, isomero 1 (2 g, 6,073 mmol) y 3-(2-metoxietil)-5-metil-imidazol-4-amina (2,357 g, 15,18 mmol) en piridina (50 mL) se le anade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,851 g, 14,58 mmol) en N2 y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 3 dfas. La mezcla se concentro a vacfo y se disolvio en diclorometano (150 mL), se
lavo con agua (3X150 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se purifico por cromatograffa combi-instantanea sobre gel de silice eluyendo con metanol al 0~7% en diclorometano con NH4OH al 1%. El producto se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto base como un solido de color amarillo claro (0,419 g, 14,36%). LC/MS (m/z): 467 (M+H).
5 Ejemplo 18
Cis-(quiral)-N-Metil-N-3-[[5-metil-3-(2-morfolinoetil)imidazol-4-il]carbamoil]ciclohexil]-3-(trifluorometil)benzamida, isomero 1
imagen65
A una solucion del acido cis-(quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexano carbox^lico, isomero 1 (0,2 10 g, 0,579 mmol) en piridina (5 mL), se le anade - clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,2718 g, 1,39 mmol) y 5-metil-3-(2-morfolinoetil)imidazol-4-amina (0,18 g, 0,87 mmol) en N2 y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 4 dfas. La mezcla se concentra al vado y el residuo se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con 10: 1: 0,1 de diclorometano: metanol NH3 ■ H2O seguido de purificacion con cromatograffa en capa fina de gel de sflice preparativa eluyendo con 10:1:0,1 de diclorometano: metanol: NH3 ■ 15 H2O para dar el compuesto base (0,04 g, 13,24%) como un solido de color blanco. LC/MS (m/z): 522 (M+H).
Ejemplo 19
Cis-(quiral)-N-[3-[(3,5-Dimetilimidazol-4-il)carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometoxi)benzamida, isomero 1
imagen66
Se anade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (888 mg, 4,6 mmol) a una solucion de acido cis- 20 (quiral)-3-[metil-[3-(trifluorometoxi)benzoil]amino]ciclohexanocarboxflico, isomero 1 (640 mg, 1,9 mmol) y clorhidrato de 3,5-dimetilimidazol-4-amina (410 mg, 2,8 mmol) en piridina (20 mL) a temperatura ambiente y se calento a 58 °C. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatograffa instantanea sobre gel de silice eluyendo con 20: 1 de diclorometano: metanol y se purifica adicionalmente con HPLC para dar el compuesto base (253 mg, 31%). LC/MS (m/z): 439 (M+H).
25 Ensayos biologicos
Efecto agonista GPR142 medido por ensayo IP-1
El objetivo de este ensayo es detectar el efecto agonista de GPR142.
Las celulas HEK293 que expresan GPR142 humano o GPR142 de raton se mantienen en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con FBS al 10% y 800 |ig/mL de G418 (Geneticin®) a 37 °C y 5% de CO2. 30 Las celulas se siembran en placas de 384 pocillos a 5000 celulas por pocillo y se dejan 18 horas para la union. Despues de la adicion de compuestos a concentraciones variables que vanan de 30 |iM a 1 nM, las celulas se incuban durante 1 hora. Las mediciones de IP-1 se realizan usando un kit de ensayo IP-One HTRF® (Cisbio) de acuerdo con el protocolo del fabricante usando solucion reguladora de ensayo que contiene 1 X HBSS (+ Ca, + Mg), BSA al 0.1%, LiCl 50 mM y HEPES 20 mM, pH 7.2. La reaccion se detiene mediante la adicion de IP1-d2 (IP-1 35 acoplado a un aceptor HTRF organico) seguido de solucion de criptato (
http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry) y las placas se incuban a 25 °C, durante 1 hora. La fluorescencia se lee en un instrumento Envision a 665 nm y 620 nm de longitud de onda. La proporcion de 665 nm/620 nm se calcula y se convierte en niveles de IP-1 usando una curva estandar IP-1. Los datos se ajustan a una logistica de ajuste de 4 parametros para determinar los valores de EC50. Todos los compuestos ejemplificados presentaron una EC50 <150 nM usando un ensayo sustancialmente como se 40 describe anteriormente en la presente divulgacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
El ejemplo 1 se prueba como se describio anteriormente y muestra una EC50 in vitro de 52,6 nM (± 27,5, n = 9) y una eficacia del 105% (± 11,6, n = 9) contra el receptor GPR142 humano y una EC50 de 5,46 nM (± 1,22, n = 5) contra el receptor GPR142 de raton, (Media ± SEM; SeM = error estandar de la media).
Ensayo de secrecion de insulina dependiente de glucosa (GDIS)
Los ensayos GDIS que usan islotes pancreaticos murinos primarios de Langerhans se usan para caracterizar los compuestos. Los islotes pancreaticos se afslan de ratones C57BL/6 machos mediante digestion con colagenasa y separacion de gradiente de densidad de dextrano. Los islotes se cultivan toda la noche en medio RPMI-1640 que contiene glucosa 11 mM, FBS al 10%, glutamina 2 mM. La secrecion de insulina se determina mediante una incubacion de 60 minutos en solucion reguladora KRB (NaCl 7 g/L, KCl 0,35 g/L, CaCh 0,28 g/L, MgCh ■ 7H2O 0,24 g/L, KH2PO4 0,16 g/L, NaHCOa 2,1 g/L y HEPES 2,38 g/L, pH = 7,4, almacenar a 4 °C) que contiene BSA al 0,1% y concentracion de glucosa apropiada (2,8 mM o 11,1 mM) en placas de 48 pocillos. En resumen, los islotes se preincubaron en solucion reguladora KRB con glucosa 2,8 mM y BSA al 0,5% durante 45 minutos. Luego se transfieren a una placa de 48 pocillos (cuatro islotes/pocillo) que contiene 300 |iL/pocillo de soluciones de compuestos preparadas en glucosa 2,8 mM o 11,1 mM y BSA al 0,1%, y se incuban a 37 °C y CO2 al 5% durante 60 minutos. La incubacion se detiene al refrigerar las placas a 4 °C, durante 3 minutos. El sobrenadante se retira de los pocillos y se analiza para determinar los niveles de insulina usando el kit de Elisa de insulina de Rata/Raton (Millipore) o kit de insulina de Rata/Raton MA6000 (MSD). La actividad de secrecion de insulina se normaliza frente al tratamiento de control (DMSO-1%) a glucosa 11 mM. Los compuestos activos tienen actividad de secrecion de insulina > 1 vez (P <0.05) mayor que el control de DMSO en el ensayo GDIS. Para el ejemplo 1, es significativo para GDIS a 10 |iM para p <0,05 y no es significativo a 1 |iM.
El ejemplo 1 se prueba como se describio anteriormente y presenta secrecion de insulina dependiente de glucosa de una manera dependiente de la dosis en islotes de raton.
Pruebas de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (IPGTT)
El ensayo IPGTT se usa para examinar la capacidad de los compuestos ejemplificados para activar GPR142 in vivo dando como resultado una eficacia antidiabetica, esto es, reduccion en los niveles de glucosa en plasma. Ratones C57BL/6 machos (8-10 semanas de edad) se alimentan con dieta de comida normal para roedores y agua ad libitum. La noche anterior al estudio, los animales se dejan en ayuno durante la noche en jaulas limpias. En la manana del estudio, los animales se dosifican por via oral con vehfculo o compuesto a las dosis indicadas 30 minutos antes del desaffo de glucosa (2 g/kg) mediante inyeccion intraperitoneal. Los niveles de glucosa en sangre se determinan a partir del sangrado de la cola tomada inmediatamente antes de la dosificacion del compuesto (-30 min) y 0, 15, 30 y 60 min despues del desaffo de glucosa usando glucometros de mano. El plasma se aislo de los sangrados de la cola tomados 7 minutos despues del desaffo de glucosa y se usaron para determinar los niveles de insulina con el kit de Elisa de insulina de Rata/Raton (Millipore) o kit de insulina de Rata/Raton MA6000 (MSD). El perfil de glucosa en sangre de t = 0 a t = 60 min se usa para calcular un area bajo la curva (AUC) para cada tratamiento. El descenso porcentual en el AUC de glucosa se calcula para cada grupo de tratamiento con respecto al AUC del grupo con vehfculo. Los compuestos con una reduccion en el AUC de glucosa (P <0.05) se consideran positivos en el ensayo.
El ejemplo 1 se prueba como se describio anteriormente y presenta secrecion de insulina dependiente de glucosa y reduccion de glucosa de una manera dependiente de la dosis en un ensayo IPGTT en comparacion con el control, N-[(3-metilimidazol-4-il)metil]-1-[5-metil-4-(2-tienil)pirimidin-2-il]-5-propil-pirazol-4-carboxamida como se muestra en la tabla 1 a continuacion con una ED50 de 4,2 mpk y una EDs0 de 9,1 mpk en ratones C57BL/6 delgados.
Tabla 1: IPGTT en Ratones C57BL/6 normales
Ejemplo
Supresion de glucosa en AUC a 30 mg/kg en comparacion con el control del vehfculo (%) Aumento de la liberacion de insulina estimulada por glucosa a los 30 mg/kg en comparacion con el control del vehfculo (%)
1
43 200

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula
    5
    imagen1
    en la que R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
    imagen2
    CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2i
    R1 se selecciona del grupo que consiste en CF3, OCF3 y Cl;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    10 2. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, en el que R se
    selecciona del grupo que consiste en CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
    imagen3
    CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2.
  2. 3. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 15 a 2, en el que R2 es H.
  3. 4. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en CF3 y OCF3.
  4. 5. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es CF3.
    20 6. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1
    a 5, en el que R se selecciona del grupo que consiste en
    y
    imagen4
    imagen5
  5. 7. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 1, 3, 4 y 5, en el que R se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
    CH2CH2OCH3 y CH2C(O)OCH(CH3)2.
  6. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 1 de formula
    imagen6
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    10 9. Un compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es el isomero cis.
  7. 10. Un compuesto o sal segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es Cis-(quiral)-N-[3-[(3,5-Dimetilimidazol- 4-il)carbamoil]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida.
  8. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de entre un vehuculo, diluyente o excipiente
    15 farmaceuticamente aceptable.
  9. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  10. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo II.
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