ES2892276T3 - Compuestos de benzamida ciclohexílica - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula siguiente: **(Ver fórmula)** en donde * designa un centro quiral; R1 se selecciona entre: H, -CH3, -CH2CH2OCH3 y -CH2CHF2; R2 se selecciona entre H y CH3, o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado que contiene O y el N unido a R1; R3 es H o -CH3; R4 es H o -CH3; y R5 se selecciona entre: Cl, -CF3 y -OCF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de benzamida ciclohexílica
Esta invención versa sobre una serie de compuestos de benzamida ciclohexílica, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y usos terapéuticos de los mismos.
Está documentado que el GPR142 se expresa en células pancreáticas y está asociado con la estimulación de la secreción de insulina en condiciones de niveles elevados de glucosa en sangre. Se desean compuestos que efectúen el agonismo del GPR142. El documento WO 2015/120610 da a conocer agonistas de GPR142 derivados de la imidazo benzamida.
M. Lizarzaburu, et al. "Discovery and Optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 5942-5947 dan a conocer compuestos que está documentado que son agonistas de GPR142. Los compuestos documentados por Lizarzaburu son una serie de estructuras relacionadas con la fenilalanina.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde * designa un centro quiral; R1 se selecciona entre: H, -CH3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2 ; R2 se selecciona entre H y CH3 , o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado que contiene O y el N unido a R1; R3 es H o -C H 3 ; R4 es H o -C H 3 ; y R5 se selecciona entre: Cl, -C F 3 y -OCF3.
El símbolo * en la Fórmula 1 designa los centros quirales. El carbono individual del centro quiral en las posiciones 1 y 3 del anillo de ciclohexano puede presentar bien la configuración R o la S. Compuestos preferidos de la presente invención tienen la benzamida unida al carbono en la posición 4 y el anillo de triazolilo unido al carbono en la posición 2 del anillo de tetrahidropiranilo en una configuración cis entre sí, como se ilustra en la Fórmula 2.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde "*" designa un centro quiral y los sustituyentes unidos a los dos centros quirales son cis entre sí; R1 se selecciona entre: H, -C H 3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2 ; R2 se selecciona entre H y CH3 , o R1 y R2 pueden unirse formando un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado que contiene O y el N unido a R1; R3 es H o -C H 3 ; R4 es H o -C H 3 ; y R5 se selecciona entre: Cl, -C F 3 y -OCF3. En realizaciones preferidas R1 se selecciona entre -CH3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2. En realizaciones aun más preferidas, R1 es -C H 3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se combinan formando un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado que contiene O y el N unido a R1.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es CH3. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre: H, -CH3, -CH2CH2OCH3 y -C H 2CHF2. En otras realizaciones, R1 es -C H 3. En realizaciones preferidas, R3 puede ser H; R4 puede ser H o -CH3 ; y R5 puede seleccionarse entre: Cl, -C F 3 y -O CF3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre: H, -C H 3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2. En otras realizaciones, R1 es -C H 3. En realizaciones preferidas, R3 puede ser -C H 3 ; R4 puede ser H o CH3 ; y R5 puede seleccionarse entre: Cl, -C F 3 y -OCF3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es -C H 3. En ciertas realizaciones, R1 puede seleccionarse entre: -C H 3 , -CH2CH2OCH3 y -C H 2CHF2 ; más preferiblemente, R1 puede ser -C H 3 ; R2 puede ser H o CH3 ; R4 puede ser H o -CH3; y R5 puede seleccionarse entre: Cl, -CF3 y -OCF3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -C H 3. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre: -C H 3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2. En otras realizaciones, R1 es -C H 3. En otras realizaciones R2 es H; y R5 puede seleccionarse entre: Cl, -C F 3 y -OCF3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto según la Fórmula 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es Cl o -OCF3. Preferiblemente, R5 es Cl; R1 se selecciona entre: -C H 3 , -CH2CH2OCH3 y -C H 2CHF2. En otras realizaciones, R1 es -C H 3. En otras realizaciones R2 es H; R3 es H, y R4 es -CH3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 3:
en donde * designa un centro quiral, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde * designa un centro quiral y los sustituyentes unidos a los centros quirales son cis entre sí. En una realización, el compuesto de Fórmula 4 es proporcionado como una base libre.
En otra forma, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra forma, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente necesitado de tratamiento para la diabetes de tipo II, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable que incluye un compuesto según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente necesitado de tratamiento para la diabetes de tipo II, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4 para su uso en terapia.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4 para su uso en terapia para tratar la diabetes de tipo II.
En otra forma, la presente invención prevé el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4 en la fabricación de un medicamento.
En otra forma, la presente invención prevé el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
La presente invención también puede incluir un compuesto según las Fórmulas 1 a 4 y un segundo agente farmacéuticamente activo. El segundo agente farmacéuticamente activo es adecuado para para su administración de forma secuencial, simultánea o concomitante con un agonista del GPR142. En una realización, el segundo agente farmacéutico es un agente efectivo para tratar la diabetes. En otra realización, el segundo agente farmacéutico es, por ejemplo, la metformina.
Compuestos de la presente invención son agonistas del GPR142, y la invención contempla métodos para tratar una enfermedad o afección asociada con una disminución en el GPR142. Los compuestos de la presente invención según una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la modulación del GPR142.
Según se usan en el presente documento, los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" incluyen la ralentización, la reducción o la inversión del avance o la gravedad de un síntoma, un trastorno, una afección o una enfermedad existente, que puede incluir el tratamiento de la diabetes y preferiblemente de la diabetes de tipo II.
Según se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, a un ave o a un pez. Preferiblemente, el paciente es un ser humano o un mamífero de compañía, tal como un perro o un gato u otro mamífero domesticado, tal como una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja, u conejo y una cabra; u otros animales de cría, tal como aves o peces.
Según se usa en el presente documento, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad o la dosis de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que, tras su administración de una o múltiples dosis al paciente, proporciona el efecto deseado en el mamífero. Se entenderá que la cantidad de agente activo realmente administrada será determinada por un médico o un veterinario, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que haya de tratarse, la vía de administración elegida, el agente activo real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas y otras circunstancias relevantes. En un ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad de un compuesto de la invención efectiva para disminuir los niveles de glucosa en sangre o plasma.
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto de la invención que se considera que es aceptable para su uso clínico y/o veterinario. Pueden encontrarse ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables para prepararlas en P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002) y S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 6 6 , n° 1, enero de 1977.
La expresión "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, el diluyente y el excipiente son farmacéuticamente compatibles son los demás ingredientes de la composición. Se conocen composiciones farmacéuticas y procesos para su preparación, y pueden encontrarse ejemplos en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, et al., editores, 21a ed., Mack Publishing Co., 2005. Ejemplos no limitantes de vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: solución salina, agua, almidón, azúcares, manitol y derivados de la sílice; agentes aglutinantes como la carboximetil celulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina y polivinil-pirrolidona; caolín, bentonita; y glicoles polietílicos.
Los isómeros, enantiómeros y diastereómeros individuales pueden separarse o resolverse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos enumerados a continuación. (Véanse, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994). Además, los compuestos intermedios descritos en los Esquemas, las Preparaciones y los Ejemplos siguientes contienen varios grupos protectores de nitrógeno, hidroxi y ácidos, tales como ésteres. El grupo protector puede ser igual o diferente en cada incidencia, dependiendo de las condiciones particulares de reacción y de las transformaciones particulares que deban realizarse. Las condiciones de protección y desprotección son conocidas y están descritas en la bibliografía. (Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene y P. Wuts, editores, 2a ed. 1991)).
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, las preparaciones y los ejemplos posteriores, pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos para una persona con un dominio normal de la técnica. Una persona con un dominio normal de la técnica reconoce que las etapas específicas de síntesis para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de maneras diferentes, o junto con etapas de esquemas diferentes, para preparar compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa en los ejemplos posteriores pueden recuperarse mediante métodos convencionales muy conocidos en la técnica, incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. En
los esquemas siguientes, todos los sustituyentes, a no ser que se indique algo distinto, son según se ha definido previamente. Los reactivos y los materiales de partida son fácilmente disponibles para una persona con un dominio normal de la técnica.
Las abreviaturas usadas en el presente documento se definen según Aldrichimica Acta, Vol. 17, n° 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como sigue: "AUC" se refiere al área bajo la curva (por sus siglas en inglés); "BSA" se refiere a la albúmina de suero bovino (por sus siglas en inglés); "reactivo de Burgess" se refiere a /V-(trietilamoniosulfonil) carbamato de metilo; "CDI" se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol; "DCC" se refiere a 1,3-diciclohexilcarbodiimida; "DCM" se refiere a diclorometano o cloruro de metileno; "DEAD" se refiere a azodicarboxilato dietílico (por sus siglas en inglés); "DIAD" se refiere a azodicarboxilato diisopropílico (por sus siglas en inglés); "DIC" se refiere a 1,3-diisopropilcarbodiimida; "DiPEA" se refiere a diisopropiletilamina; "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina; "DMEM" se refiere a medio Eagle modificado de Dulbecco (por sus siglas en inglés); "CE50" se refiere a la concentración efectiva a la mitad de la respuesta máxima; "DE50", se refiere a la dosis efectiva por kilogramo ("mpk") para el 50 % de los sujetos que reciben el compuesto de ensayo; "EDCI" se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; "ee" se refiere a exceso enantiomérico; "FBS" se refiere a suero fetal bovino (por sus siglas en inglés; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) (por sus siglas en inglés); "HBSS" se refiere a la solución salina equilibrada de Hank (por sus siglas en inglés); "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)-N,N-dimetilmetaniminio (por sus siglas en inglés); "HEK" se refiere a riñón embrionario humano (por sus siglas en inglés); "HEPES" se refiere al ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; "HOAt" se refiere a 1-hidroxi-7-azobenzotriazol; "HOBt" se refiere al hidrato de 1-hidroxilbenzotriazol; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "h o hrs" se refiere a hora u horas; "HTRF®" se refiere a fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (por sus siglas en inglés); "IP-1" se refiere a inositol fosfato-1 (por sus siglas en inglés); "IPGTT" se refiere a pruebas intraperitoneales de tolerancia a la glucosa (por sus siglas en inglés); "MeOH" se refiere a alcohol metílico o metanol; "min" se refiere a minutos; "PG" se refiere a grupo protector (por sus siglas en inglés); "Ph" se refiere a fenilo (por sus letras iniciales en inglés); "PyBOP" se refiere a (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio); "PyBrOP" se refiere a hexafluorofosfato de bromo(tri-pirrolidinil)fosfonio; "ta" o "TA" se refiere a temperatura ambiente; "TEA" se refiere a trietilamina y "THF" se refiere a tetrahidrofurano.
En el Esquema 1, etapa 1, subetapa 1, una amina protegida puede ser desprotegida mediante un ácido tal como TFA. En la subetapa 2, etapa 1, se puede lograr una adición nucleófila con un cloruro de aril acilo (1) y un carboxilato (2) protegido con ciclohexilamina usando una base orgánica como TEA en disolventes tales como DCM o THF y una temperatura que varía entre aproximadamente 0 °C y ta, dando el compuesto (3). El carboxilato (3) protegido resultante puede ser tratado con monohidrato de hidracina en un disolvente alcohólico, como el etanol, dando el compuesto carbonílico de hidracina (4) de la etapa 2. En el Esquema 1, el término "PG" es un grupo protector del ácido carboxílico.
Alternativamente, un carboxilato protegido puede ser tratado con monohidrato de hidracina, dando el compuesto carbonílico de hidracina de la etapa 2. En la etapa 3, se puede lograr un acoplamiento amídico en la subetapa 1 con la hidracina del compuesto (4) y el ácido carboxílico del imidazol sustituido (5) usando una base orgánica tal como DiPEA y un reactivo tal como HATU. Se usa HATU como reactivo de acoplamiento para generar un éster activo a partir del ácido carboxílico (5). Hay varios métodos y reactivos para la formación de amidas resultante de la reacción de ácidos carboxílicos y aminas. Por ejemplo, la reacción del compuesto amínico con un ácido carboxílico apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento con o sin una base orgánica tal como DiPEA o TEA puede proporcionar el compuesto deseado. Los reactivos de acoplamiento incluyen carbodiimidas, tales como DCC, DIC, EDCI o un carbonildiimidazol tal como CDI. También se pueden usar aditivos de acoplamiento amídico, como HOBt y HOAt, para potenciar la reacción. Además, podrían usarse sales de uronio o fosfonio de aniones no nucleófilos, tales como HBTU, PyBOP y PyBrOP, en lugar de los reactivos de acoplamiento más tradicionales o en lugar de HATU. Puede usarse un aditivo como DMAP para mejorar la reacción. El compuesto intermedio puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice y ser usado directamente en la subetapa 2. La carbohidracida intermedia de la etapa 3, subetapa 1, puede ser tratada con reactivo de Burgess, dando lugar a una deshidratación por acilación, formando un oxadizol (6 ), el producto de la etapa 3. En la etapa 4, el oxadizol (6 ) puede ser convertido en un triazol usando acetato de amonio en un ácido tal como el ácido acético y calentando hasta aproximadamente 150-160 °C en condiciones de microondas, dando los compuestos de Fórmula I.
Esquema 2
Alternativamente, en el Esquema 2, el ácido carboxílico protegido (8 ) del compuesto 5 puede prepararse a partir de una reacción de Mitsunobu, mostrada en la etapa 1. Las reacciones de Mitsunobu pueden implicar la alquilación de una amina (7) con un alcohol usando trifenilfosfina y un azodicarboxilato tal como DIAD o DEAD en un disolvente tal como THF, dando (8 ), el producto de la etapa 1. El compuesto (8 ) puede ser convertido en una carbohidracida con monohidrato de hidracina, como se ha descrito en el Esquema 1, etapa 2, dando el compuesto (9). El compuesto (3), Esquema 1, un ácido carboxílico protegido puede ser desprotegido en condiciones bien conocidas por un experto en la técnica usando una base tal como hidróxido de sodio para dar el compuesto (10) en la etapa 3. Puede completarse un acoplamiento amídico de los compuestos (10) y (9) como se ha descrito para el Esquema 1, subetapa 1, etapa 3 y hacer que reaccionen ulteriormente con el reactivo de Burgess, como se ha descrito en el Esquema 1, subetapa 2, etapa 3, para dar el compuesto (6 ) en el Esquema 2, etapa 3, que puede ser convertido a continuación en compuestos de Fórmula I (etapa 5), como se ha descrito en el Esquema 1, etapa 4.
En otro método alternativo, mostrado en el Esquema 3, la sal carboxilato (11) puede acoplarse con la carbohidracida (4) en la etapa 1, dando el compuesto (12), usando condiciones de acoplamiento como las descritas, por ejemplo, en el Esquema 1, subetapa 1, etapa 3. En la etapa 2, la carbohidracida puede ser tratada con reactivo de Burgess, como se ha descrito en el Esquema 1, subetapa 2, etapa 3, para dar el oxadiazol (6 ) y, a continuación, pueden formarse compuestos de Fórmula I (etapa 3), como se ha descrito en el Esquema 1, etapa 4.
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención, tal como una sal clorhidrato, puede formarse, por ejemplo, por la reacción de una base libre apropiada de Fórmula I, un ácido apropiado farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico, en condiciones estándar conocidas en la técnica. Además, la formación de tales sales puede producirse simultáneamente tras la desprotección de un grupo protector de nitrógeno. Véanse, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities".
Las Preparaciones y los Ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención y representan la síntesis típica de los compuestos de las fórmulas.
Preparación 1
(1S,3R)-3-(metilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo cis quiral
Añadir ácido trifluoroacético (21,26 ml, 281,2 mmol) a una solución de (1S,3R)-3-[terbutoxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo (25,44 g, 93,74 mmol) en DCM (10 ml) a ta. Agitar la mezcla a ta durante 24 hrs. Añadir DCM (200 ml), agua (200 ml) y luego una solución de NaOH (4 M) para ajustar el pH a 9-10. Recoger la capa orgánica. Lavar la capa orgánica con H2O, secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar el filtrado para dar el compuesto base (16 g, 99,68 %) como un sólido claro. MS (m/z): 172 (M+1).
Preparación 2
3,5-Dimetilimidazol-4-carboxilato de sodio
Añadir NaOH (0,451 g, 10,7 mmol) a una solución de 3,5-dimetilimidazol-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 5,35 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml). Agitar la mezcla de reacción a 60 °C durante 1 hr. Concentrar la solución para dar el
compuesto base (0,960 g, 99,6 %) como un sólido amarillo. LC/MS (m/z): 141 (M-21).
Preparación 3
3-(2,2-Difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-carboxilato de etilo
Añadir DIAD (2,01 g, 9,74 mmol) gota a gota a 0-5 °C bajo nitrógeno seguido por 2,2-difluoroetanol (0,64 g, 7,79 mmol) a una solución en agitación de 4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 6,49 mmol) y trifenilfosfina (2,60 g, 9,71 mmol) en THF (20 m L). Agitar la mezcla a 10-15 °C durante 16 hrs. Concentrar la mezcla y purificarla mediante cromatografía ultrarrápida combinada en gel de sílice eluyendo con EtOAc en PE del 10 % al 35 % para dar el compuesto base (0,47 g, 33,2 %) como un aceite amarillo. LC/MS (m/z): 219 (M+H).
Preparación 4
3-(2-Metoxietil)-5-metil-imidazol-4-carboxilato de etilo
Añadir DEAD (9,58 g, 55,0 mmol) en THF (10 ml) lentamente durante 10 min a una solución de 4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (7,71 g, 50,0 mmol), DiPEA (8,7 ml, 50,0 mmol), 2-metoxietanol (4,57 g, 60,0 mmol) y trifenilfosfina (14,9 g, 55,0 mmol) en THF (130 ml) a 0 °C. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 3 días. Concentrar la mezcla y diluir con Et2O (80 ml). Filtrar la mezcla y diluir con Et2O (100 ml). Lavar con agua (100 ml) y concentrar hasta que esté seca. Purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos 1/1 seguido por 1/20 MeOH/DCM para dar el compuesto base (8,3 g, 78 %). MS (m/z): 213 (M+H). Preparación 5
3-(2,2-Difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-carbohidracida
Calentar una mezcla de 3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,470 g, 2,15 mmol) y monohidrato de hidracina (1,08 g, 21,54 mmol) en EtOH (3 ml) a 110 °C en condiciones de microondas durante 5 hrs. Concentrar la mezcla de reacción y secar al vacío para dar el compuesto base (0,469 g, 70,4 %, 66 % de pureza) como un sólido blanco. LC/MS (m/z): 205 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 5 usando el éster apropiado.
Preparación 7
3-[(3-Clorobenzoil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo cis racémico
Añadir cloruro 3-clorobenzoílico (2,43 ml, 18,8 mmol) gota a gota a una mezcla de clorhidrato de 3-aminociclohexanocarboxilato racémico de metilo (2,70 g, 12,5 mmol) y trimetilamina (5,30 ml, 37,6 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. Agitar la mezcla a 25 °C durante 1 hr. Diluir la mezcla de reacción con DCM (20 ml) y lavar con Na2CO3 acuoso (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40 % en PE para dar el compuesto base (3,60 g, 87,3 %) como un sólido blanco. LC/MS (m/z): 296 (M+H).
Preparación 8
(1S,3R)-3-[(3-clorobenzoil)-metilamino]ciclohexanocarboxilato de metilo cis quiral
Añadir TEA (15,6 ml, 112,1 mmol) y cloruro 3-clorobenzoílico (18,0 g, 102,8 mmol) a una solución de (1S,3R)-3-(metilamino) ciclohexanocarboxilato de metilo (16,00 g, 93,44 mmol) en DCM (150 ml) a 0 °C. Calentar la mezcla a ta y agitar durante 2 hrs. Lavar la mezcla con H2O (2x 100 ml). Recoger la capa orgánica, secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y evaporar el disolvente del filtrado al vacío para dar un residuo. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-35 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto base (17,16 g, 54,54 %) como un aceite amarillo claro. MS (m/z): 332 (M+23).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 8 usando el cloruro benzoílico apropiado.
Preparación 10
(1R,3S)-3-[(3-clorobenzoil)-metil-amino]ciclohexanocarboxilato de metilo cis quiral
Añadir TEA (0,89 g, 8 , 8 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de (1R,3S)-3-(metilamino)cidohexanocarboxilato de metilo (0,50 g, 2,9 mmol) en DCM (25 ml) a 0 °C. Añadir cloruro 3-clorobenzoílico (0,51 g, 2,9 mmol, 1 , 0 equiv.) y agitar la mezcla a 0 °C durante 1 hr. Lavar la mezcla con agua (2 * 15 ml), separar, secar la capa orgánica y concentrar hasta que esté seco para dar el compuesto base (0,90 g, 100 %). MS (m/z): 310 (M+1).
Preparación 11
3-Cloro-N-[3-(hidracinacarbonil)ciclohexil]benzamida cis racémica
Añadir monohidrato de hidracina (5 ml) a una solución en agitación de 3-[(3-clorobenzoil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo cis racémico (1,00 g, 3,04 mmol) en EtOH (20,0 ml) a 15 °C. Eliminar el EtOH al vacío y añadir DCM (200 ml) y MeOH (20 ml). Lavar la capa orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Secar la solución orgánica sobre sulfato sódico anhidro y concentrar para dar el compuesto base (1,00 g, 100 %) como un sólido blanco. LC/MS (m/z): 296 (M+H).
Preparación 12
3-Cloro-N-[(1R,3S)-3-(hidracinacarbonil)ciclohexil]-N-metil-benzamida
Calentar una mezcla de (1S,3R)-3-[(3-clorobenzoil)-metilamino]ciclohexanocarboxilato de metilo (10,0 g, 32,3 mmol) y monohidrato de hidracina (15 ml) en MeOH (40 ml) a 70 °C durante 2 hrs. Concentrar la mezcla para proporcionar un residuo. Recoger y secar el residuo para dar el compuesto base (10,0 g, 100 %). MS (m/z): 310 (M+1).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 12 usando el éster apropiado.
Preparación 14
3-Cloro-N-[(1S,3R)-3-(hidracinacarbonil)ciclohexil]-N-metil-benzamida cis quiral
Calentar una solución de (1R,3S)-3-[(3-clorobenzoil)-metilamino]ciclohexanocarboxilato de metilo (0,85 g, 2,7 mmol) y monohidrato de hidracina (1,4 g, 27 mmol, 10 equiv.) en EtOH (10 ml) a 85 °C durante 3 hrs. Concentrar la mezcla y secarla al vacío para dar el compuesto base (0,85 g, 100 %). MS (m/z): 310 (M+ 1).
Preparación 15
3-Cloro-N-[3-[[(3,5-dimetilimidazol-4-carbonil)amino]carbamoíl]ciclohexil]benzamida cis racémica
Añadir EDCI (0,630 g, 3,29 mmol) y HOBt (0,444 g, 3,29 mmol) a una solución en agitación de 3,5-dimetilimidazol-4-carboxilato sódico (0,466 g, 2,88 mmol) en DMF (25 ml) a 15 °C. Agitar durante 0,5 hr y añadir 4-metilmorfolina (0,831 g, 8,22 mmol) y 3-cloro-N-[3-(hidracinacarbonil)ciclohexil]benzamida cis racémica (0,900 g, 2,74 mmol). Agitar la mezcla a 15 °C durante 1 hr. Añadir H2O (100 ml) a la solución y, a continuación, extraer la fase acuosa con DCM (3 x 100 ml). Combinar los extractos orgánicos, secar la solución sobre Na2SO4, filtrar la mezcla y concentrar la mezcla hasta que esté seca para dar el compuesto base (1,20 g, 94,4 %) como un sólido amarillo. LC/MS (m/z): 418 (M+H).
Preparación 16
N-[(1R,3S)-3-[[(2,3-dimetilimidazol-4-carbonil)amino]carbamoíl]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida cis quiral
Añadir DiPEA (1,21 ml, 6,931 mmol) a una mezcla de N-[(1R,3S)-3-(hidracinacarbonil)ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (2,069 g, 2,772 mmol), clorhidrato de ácido 2,3-dimetilimidazol-4-carboxílico (0,510 g, 2,310 mmol) y HATU (1,165 g, 3,003 mmol) en THF (20 ml). Agitar la mezcla a ta durante 1 hr y a 60 °C durante 3 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM al 0-5 % para dar el compuesto base (0,539 g, 37,6 %) como un sólido blanco. LC/MS (m/z) = 466 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 16 usando el ácido carboxílico apropiado.
Preparación 19
3-Cloro-N-[(1R,3S)-3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]N-metil-benzamida
Añadir DiPEA (4,8 g, 37 mmol, 3,0 equiv) a 3-doro-N-[(1R,3S)-3-(hidracinacarbonil)cidohexil]-N-metil-benzamida (3,8 g, 12 mmol), ácido 3,5-dimetilimidazol-4-carboxílico (1,7 g, 12 mmol, 1,0 equiv.) y HATU (6,7 g, 17 mmol, 1,4 equiv.) en THF (100 ml). Agitar la mezcla a ta durante 4 hrs. Concentrar la mezcla para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH 10:1 para dar el compuesto intermedio deseado en bruto. Añadir THF (100 ml) al compuesto intermedio en bruto seguido por reactivo de Burgess (8,0 g, 33 mmol). Agitar la mezcla a ta durante 4 hrs y calentar luego a 45 °C durante 30 min. Concentrar la mezcla para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 a aproximadamente el 10 % de MeOH/DCM para dar el compuesto base (2,08 g, 41 %). MS (m/z): 414 (M+ 1).
Preparar los siguientes compuestos esencialmente como se ha descrito para la Preparación 19 usando el ácido carboxílico apropiado.
Preparación 22
N-[(1R,3S)-3-[5-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida cis quiral
Añadir reactivo de Burgess (0,853 g, 3,474) a una mezcla de N-[(1R,3S)-3-[[(2,3-dimetilimidazol-4-carbonil)amino]carbamoíl]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (0,539 g, 0,868 mmol) en THF (20 ml). Agitar la mezcla a ta durante 2,5 días y a 60 °C durante 3 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM=0~4 % para dar el compuesto base (0,498 g, 98,7 %) como un sólido marrón claro. LC/MS (m/z) = 448 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 22 usando la hidracida apropiada.
Preparación 24
Clorhidrato de 3-doro-N-[3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidohexil]benzamida cis racémica
Añadir reactivo de Burgess (1,46 g, 5,92 mmol) a una solución en agitación de 3-cloro-N-[3-[[(3,5-dimetilimidazol-4-carbonil)amino]carbamoíl]ciclohexil] benzamida cis racémica (1,10 g, 2,37 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Agitar la mezcla a 80 °C durante 2 hrs. Añadir DCM (100 ml) y lavar con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). Secar la capa orgánica sobre sulfato sódico, y concentrar hasta que esté seco. Purificar el producto en bruto mediante HPLC preparatoria (columna: Agela ABS C18 150*25 mm*5 pm, gradiente: B al 20-50 % (A= agua/HCl al 0,05 %, B = ACN), caudal: 25 ml/min) para dar el compuesto base (0,350 g, 30,5 %) como un sólido amarillo. LC/MS (m/z): 400 (M+H).
Preparación 25
3-Cloro-N-[(1S,3R)-3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-benzamida cis quiral
Añadir DiPEA (1,1 g, 8,2 mmol) a una mezcla de 3-cloro-N-[(1S,3R)-3-(hidracinacarbonil)ciclohexil]-N-metil-benzamida (0,85 g, 2,7 mmol), ácido 3,5-dimetilimidazol-4-carboxílico (0,42 g, 3,0 mmol) y HATU (1,6 g, 4,1 mmol) en THF (70 ml). Agitar la mezcla a ta durante 6 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH=10/1 para dar un compuesto intermedio. Disolver el compuesto intermedio en THF (70 ml), añadir reactivo de Burgess (2,0 g, 8,2 mmol, 3,0 equiv.) y agitar la mezcla a ta durante 4 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM=0~10 % para dar el compuesto base (0,45 g, 40 %). MS (m/z): 414 (M+ 1).
Preparación 26
N-[3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida cis quiral
Añadir conjuntamente ácido 3-[metil-[3-(trifluorometil)benzoil]amino] ciclohexanocarboxílico (0,51 g, 1,47 mmol), 3,5-dimetilimidazol-4-carbohidracida (0 , 2 8 g, 1,62 mmol), HATU (0,63 g, 1,62 mmol), DiPEA (0,57 ml, 3,24 mmol) y THF (40 ml). Agitar la mezcla a ta durante 45 min. Añadir reactivo de Burgess (1,10 g, 4,41 mmol) y agitar la mezcla durante la noche. Concentrar la mezcla hasta que esté seca, diluir el residuo con agua y EtOAc hasta que todo esté en solución, y extraer con EtOAc (2x 100 ml). Secar los extractos orgánicos sobre MgSO4 , filtrar y concentrar la solución hasta que
esté seca. Purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 % al 4 % de MeOH en DCM para dar el compuesto base (0,59 g, 85,0 %) como un sólido blanco. MS (m/z): 448 (M+ 1).
Preparar los siguientes compuestos esencialmente como se ha descrito para la Preparación 26 usando la hidracida y el ácido carboxílico apropiados.
Preparación 30
N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-carbamato fer-butílico
Añadir DiPEA (0,600 g, 4,55 mmol) a una mezcla de ácido (1S,3R)-3-[ferbutoxicarbonil(metil)amino]ciclohexanocarboxílico (0,780 g, 1,82 mmol), 3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-carbohidracida (0 , 4 6 9 g, 1,52 mmol) y HATU (0,772 g, 1,97 mmol) en THF (20 ml) y agitar la mezcla a ta durante 1 hr. Añadir reactivo de Burgess (1,490 g, 6,06 mmol.) y agitar la mezcla a 70 °C durante 2 días. Concentrar la mezcla y disolver el residuo en agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Extraer la solución con EtOAc (3 * 100 ml), combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar, concentrar hasta que esté seco y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano=0~85 % para dar el compuesto base (0,433 g, 41,6 %, 62 % de pureza) como un aceite marrón. LC/MS (m/z): 426 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 30 usando el ácido apropiado.
Preparación 32
(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metiMmidazol-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-metil-ciclohexanamina
Añadir TFA (0,48 ml, 6,31 mmol) a una solución de N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-N]ddohexN]-N-metNcarbamato fer-butílico (0,433 g, 0,631 mmol) en DCM (3 ml). Agitar la mezcla a ta durante 1 hr. Añadir agua (5 ml) y ajustar el pH a 9-10 con una solución de NaOH (4 M). Concentrar la mezcla hasta que esté seca para dar el compuesto base (0,631 mmol, 100,0 %) como un sólido amarillo. LC/MS (m/z): 326 (M+H). Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 32 usando el carbamato apropiado.
Preparación 34
N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida
Añadir TEA (0,44 ml, 3,155 mmol) y cloruro 3-(trifluorometil)benzoílico (0,145 g, 0,694 mmol) a una solución de (1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-metil-ciclohexanamina (0,631 mmol) en DCM (15 ml). Agitar la reacción a ta durante 1,5 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM=0~5 % para dar el compuesto base (0,522 g, 83,2 %, 50 % de pureza) como un aceite amarillo. LC/MS (m/z): 498 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para la Preparación 34 usando la ciclohexanamina apropiada.
Ejemplo 1
3-Cloro-N-[(1R,3S)-3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-4 H-1,2,4-triazol-3-il]cidohexil]-N-metil-benzamida
Calentar una mezcla de 3-cloro-N-[(1R,3S)-3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)11,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metilbenzamida (0,630 g, 1,52 mmol) y acetato de amonio (1,53 g, 13 equiv., 19,8 mmol) en ácido acético ( 8 ml) en condiciones de microondas (160 °C) durante 5 hrs. Concentrar la mezcla para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM/TEA=1/10/0,01. Recoger las fracciones deseadas que contienen el compuesto base. Someter adicionalmente el compuesto base a HPLC preparatoria eluyendo con un gradiente de 9-24 % de ACN en agua (ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto base (176 mg, 28,1 %, ee 99 %). MS (m/z): 413 (M+1).
Preparar los siguientes compuestos esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el oxadiazol apropiado.
Ejemplo 4
N-[(1R,3S)-3-[5-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida cis quiral
Calentar una mezcla de N-[(1R,3S)-3-[5-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (0,498 g, 0,857 mmol) y acetato de amonio (0,661 g, 8,571 mmol) en ácido acético (3,0 ml) en condiciones de microondas a 160 °C durante 10 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM=0~4 %. Purificar adicionalmente el material con HPLC preparatoria (Agilent 1260 Infinity, columna, XBridge C18 5 p 30*150 mm, fase móvil: A: agua (NH4HCO3 10 mM), B:a Cn ) para dar el compuesto base (0,0876 g, 22,4 %) como un sólido blanco. LC/MS (m/z): 447 (M+1).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo 4 usando el oxadiazol apropiado.
Ejemplo 6
3-Cloro-N-[3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cidohexil]benzamida cis racémica
Añadir acetato de amonio (0,620 g, 8,04 mmol) a una solución en agitación de clorhidrato de 3-cloro-N-[3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidohexil] benzamida cis racémica (300 mg, 0,619 mmol) en ácido acético (5 ml). Calentar la reacción en condiciones de microondas a 160 °C durante 3 hrs. Concentrar la mezcla y ajustar el pH a 10 con una solución saturada de Na2CO3. Extraer la fase acuosa con DCM (4 * 50 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera (80 ml), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado hasta que esté seco para dar el producto en bruto. Purificar el producto en bruto mediante HPLC preparatoria (columna: DuraShell 150*25 mm*5 |jm, gradiente: B al 30-55 % (A = agua/hidróxido de amonio al 0,05 %, B = ACN), caudal: 30 ml/min) para dar el compuesto base (25,1 mg, 10,1 %) como un sólido blanco. LC/MS (m/z): 399 (M+H).
Ejemplo 7
3-Cloro-N-[(1S,3R)-3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-4 H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil]-N-metil-benzamida cis quiral
Calentar una mezcla de 3-cloro-N-[(1S,3R)-3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metilbenzamida (0,30 g, 0,72 mmol) y acetato de amonio (0,73 g, 9,4 mmol) en ácido acético (8 ml, 139,6 mmol) en condiciones de microondas a 160 °C durante 5 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM/TEA=1/10/0,01, seguido por una purificación adicional con HPLC preparatoria eluyendo con ACN en agua al 23-33 % (NH4HCO3 10 mM) para dar el compuesto base (50 mg, 17 %). MS (m/z): 413 (M+ 1).
Ejemplo 8
N-((1R,3S)-3-(5-(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil)-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida
Añadir conjuntamente N-[3-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (590 mg, 1,25 mmol), tamices moleculares (100 mg) de 4 A, acetato de amonio (0,96 g, 12,53 mmol) y ácido acético (10 ml). Calentar la mezcla a 150 °C en condiciones de microondas durante 5 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 %
al 4 % de MeOH en DCM seguido por una purificación adicional con cromatografía ultrarrápida de fase inversa eluyendo con ACN en agua al 20-40 % (NH4HCO3 10 mM) para dar el compuesto base (113 mg, 19,8 %) como un sólido blanco. MS (m/z): 447 (M+ 1).
Preparar los siguientes compuestos esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo 8 usando el oxadiazol apropiado.
Ejemplo 12
N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-4H-1,3,4-triazol-3-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida
Calentar una mezcla de N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-difluoroetil)-5-metil-imidazol-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]ciclohexil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (0,522 g, 0,525 mmol) y acetato de amonio (0,404 g, 5,25 mmol) en ácido acético (3 ml) a 160 °C en condiciones de microondas durante 16 hrs. Concentrar la mezcla y purificar el residuo con HPLC preparatoria (Gilson 281, columna: SunFire C18 5 p 30* 100 mm, fase móvil: A: agua (FA al 0,1 %), B: ACN (FA al 0,1 %)) para dar el compuesto base (0,016 g, 6,0 %) como un sólido blanco. LC/MS (m/z): 497 (M+H).
Preparar el siguiente compuesto esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo 12 usando el oxadiazol apropiado.
Ensayos biológicos
Efecto agonista del GPR142 medido mediante el ensayo de IP-1
Células HEK293 que expresan el GPR142 humano se mantienen en DMEM suplementado con FBS al 10 % y 800 |jg/ml de G418 (Geneticin®) a 37 °C y un 5 % de CO2. Las células se colocan en placas de 384 pocillos a razón de 5000 células por pocillo y se deja que pasen 18 hrs para la unión. Añadir el compuesto de prueba a distintas concentraciones que varían entre 30 jM y 1 nM. Incubar las células durante 1 hr. Las mediciones de IP-1 se llevan a cabo usando un equipo de ensayo IP-One HTRF® (Cisbio) según el protocolo del fabricante usando un tampón de ensayo que contiene 1 * HBSS (+Ca, Mg), BSA al 0,1 %, LiCl 50 mM y HEPES 20 mM, pH 7,2. Detener la reacción mediante la adición de IP1-d2 (IP-1 acoplado a un aceptor orgánico de HTRF) seguido por una solución de criptato (http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry). Incubar las placas a 25 °C durante 1 hr. Leer la fluorescencia en un instrumento Envision con longitudes de onda de 665 nm y 620 nm. Calcular la relación de la fluorescencia a 665 nm/620 nm y convertirla en niveles de IP-1 usando una curva estándar de IP-1. Los datos se ajustan a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar valores de CE50.
Los compuestos de los compuestos de los Ejemplos se someten a prueba esencialmente como se ha descrito anteriormente y presentan valores de CE50 inferiores a 120 nM hGPR142 IP1 CE50 (nM) con una eficacia del 120 %. El Ejemplo 1 presentó una CE50 de 14,4 nM (n = 3) hGPR142 IP1 con una eficacia relativa del 110 % ±5, n=3.
Estos resultados indican que los compuestos de Fórmula 1 son efectivos para modular el GPR142.
Pruebas intraperitoneales de tolerancia a la glucosa (IPGTT)
El ensayo de IPGTT se usa para examinar la capacidad de un compuesto para activar el GPR142 in vivo, que da lugar a una eficacia antidiabética; es decir, a la reducción en los niveles plasmáticos de glucosa. Se alimenta a ratones macho C57BL/6 (de 8-10 semanas de edad) con dieta normal de comida para roedores y agua ad libitum. En la noche anterior al estudio, dejar en ayunas a los animales durante la noche en jaulas limpias. En la mañana del estudio, administrar oralmente a los animales ya sea vehículo o un compuesto de prueba a las dosis indicadas 90 min antes de la prueba de provocación con glucosa (2 g/kg) mediante inyección intraperitoneal. Determinar los niveles de glucosa en sangre a partir de sangrados caudales tomados inmediatamente antes de la administración del compuesto (-90 min) y 0, 15, 30 y 60 min después de la prueba de provocación con glucosa usando glucómetros de mano. Usar el perfil de glucosa en sangre de t=0 a t=60 min para calcular un área bajo la curva (AUC) para cada tratamiento. Calcular la disminución porcentual de glucosa. El AUC se calcula para cada grupo de tratamiento con respecto al AUC del grupo al que se administró vehículo. Se considera que un compuesto con una reducción en el a Uc de la glucosa (P<0,05) es positivo en el ensayo.
El compuesto del Ejemplo 1 se sometió a prueba esencialmente como se ha descrito anteriormente, con respecto al control, y presentó una DE50 de 0,25 (mpk)
Se considera que el compuesto del Ejemplo 1 es positivo en el ensayo y que activa el GPR142 in vivo, dando lugar a una actividad antidiabética.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula siguiente:
en donde * designa un centro quiral;
R1 se selecciona entre: H, -C H 3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2 ;
R2 se selecciona entre H y CH3 , o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado que contiene O y el N unido a R1;
R3 es H o -C H 3 ;
R4 es H o -C H 3 ; y
R5 se selecciona entre: Cl, -C F 3 y -OCF3 ; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, teniendo el compuesto la fórmula siguiente:
en donde * designa un centro quiral y los sustituyentes unidos a los centros quirales son cis entre sí; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona entre: -C H 3 , -C H 2CH2OCH3 y -C H 2CHF2.
4. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C H 3.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se combinan formando un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado que contiene O y el N unido a R1.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es -C H 3.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -C H 3.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde R5 es Cl o -OCF3.
10. El compuesto según la reivindicación 1, teniendo el compuesto la fórmula:
en donde * designa un centro quiral, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto según la reivindicación 10, teniendo el compuesto la fórmula:
en donde * designa un centro quiral y los sustituyentes unidos a los centros quirales son cis entre sí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, teniendo el compuesto la fórmula:
en donde * designa un centro quiral y los sustituyentes unidos a los centros quirales son cis entre sí.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.
15. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
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