CN102119047A - 作为dgat1抑制剂的杂芳基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，A为任选取代的杂芳基。所述化合物可以用于治疗由酰基coA-二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)所介导的疾病，例如代谢障碍。本发明也提供了治疗此类疾病的方法以及用于此类治疗的化合物和组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗酰基CoA-二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)介导的障碍(例如代谢障碍)的化合物。本发明同样提供治疗此类障碍的方法，以及用于治疗的化合物和组合物等。
背景技术
尽管甘油三酯(也称作“三酸甘油酯”)对正常生理机能起必需作用，但是过量的甘油三酯积聚会导致肥胖，特别是当这种情况出现在非脂肪组织中时，肥胖与胰岛素抗性有关。肥胖会增加许多普通和严重病症的风险，所述病症包括冠心病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、II型糖尿病、中风、骨关节炎、限制性肺病、睡眠呼吸暂停症、特定类型的癌症和炎症。肥胖的治疗标准方法为限制卡路里以及增加锻炼。然而，此类途径很少成功，因此，需要药物治疗来纠正这些代谢障碍。
因此这些病症的潜在治疗方法包括抑制甘油三酯的合成。
二酰甘油酰基转移酶(DGAT)为在甘油三酯生物合成的最后步骤中进行催化的酶。DGAT催化1，2-二酰基甘油和脂肪酰基-CoA的偶合，生成辅酶A和甘油三酯。已鉴定的显示DGAT活性的两种酶为：DGAT1(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶1)[Cases等，Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95：13018-13023]和DGAT2(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶2)[Cases等，J.Biol.Chem.2001，276：38870-38876]。
DGAT1和DGAT2不具有显著的蛋白序列同源性。然而重要的是，敲除DGAT1的小鼠免于高脂肪饮食诱导的增重以及胰岛素抗性[Smith等，Nature Genetics 2000，25：87-90]。敲除DGAT1的小鼠的表型表明DGAT1抑制剂可以用于治疗肥胖以及与肥胖相关的并发症[Smith等，Nature Genetics 2000，25：87-90]。
因此，人们需要抑制DGAT1活性的化合物。
发明内容
发明人发现式(I)化合物可以用于抑制DGAT1活性。
因此，在本发明的第一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5-13个环成员)取代，其中：
Alkb为任选取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基；
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中：
R6为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或包含5或6个环成员的杂芳基；
s为0或1；
M为-C(O)-或-S(O)t-，其中：
t为1或2；
R4为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或包含5或6个环成员的杂芳基；
R1和R2独立为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(Alkc)h-C3-6环烷基、-(Alkc)h-C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、-(Alkc)h-C3-6环烯基、-(Alkc)h-C3-6杂环烯基、-(Alkc)h-苯基或-(Alkc)h-杂芳基(其中杂芳基包含5或6个环成员)，其中：
Alkc独立为任选取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
h独立为0或1；
R5为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或包含5或6个环成员的杂芳基；或为下述定义之一：
R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基；
R1和R2一起形成任选被取代的C2-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-8杂亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或者
R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基、C2-4亚链烯基、C2-4杂亚烷基或C2-4杂亚链烯基；
A为任选被取代的包含5-13个环成员的杂芳基；
a为0-3；
b为0-3；
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中
Q为独立任选被取代的C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6杂亚链烯基，或者为O、S、NR8或-C(O)-，其中：
R8为H或任选被取代的C1-6烷基；且
R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或包含5-13个环成员的杂芳基取代；
R7b为任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或包含5-13个环成员的杂芳基；且
前提为R3和R4中至少一个不为H。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5-13个环成员)，其中：
Alkb为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基；
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中：
R6为H或任选被取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或包含5或6个环成员的杂芳基；
s为0或1；
M为-C(O)-或-S(O)t-，其中：
t为1或2；
R4为H或任选被取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或包含5或6个环成员的杂芳基；
R1和R2独立为H或任选被取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(Alkc)h-C3-6环烷基、-(Alkc)h-C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、-(Alkc)h-C3-6环烯基、-(Alkc)h-C3-6杂环烯基、-(Alkc)h-苯基或-(Alkc)h-杂芳基(其中杂芳基包含5或6个环成员)，其中：
Alkc为独立任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
h独立为0或1；
R5为H或任选被取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或包含5或6个环成员的杂芳基；或为下述定义之一：
R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基；
R1和R2一起形成任选被取代的C2-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-8杂亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或者
R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基、C2-4亚链烯基、C2-4杂亚烷基或C2-4杂亚链烯基；
A为任选被取代的包含5-13个环成员的杂芳基；
a为0-3；
b为0-3；
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中：
Q独立为C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6杂亚链烯基、O、S、NR8或-C(O)-，其中：
R8为H或任选被取代的C1-6烷基；且
R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或包含5-13个环成员的杂芳基；
R7b为任选被取代的C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或包含5-13个环成员的杂芳基；且
前提为R3和R4中至少一个不为H。
在本发明的第二个方面，式(I)化合物为式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5-13个环成员)，其中：
Alkb为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中
R6为H或任选被取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选被取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为H或任选被取代的C1-6烷基或-(Alkc)h-苯基，其中：
Alkc独立为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
h独立为0或1；
R5为H或任选被取代的C1-6烷基；或为下述定义之一
R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基或C3-5杂亚烷基；
R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚烷基；或者
R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基或C2-4杂亚烷基；
A为任选被取代的包含5、6、9或10个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，已知a+b之和＝1或2；且
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中：
Q为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，O、S、NR8或-C(O)-，其中：
R8为H或任选被取代的C1-6烷基；且
R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基；
R7b为任选被取代的C1-10烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5-13个环成员)，其中：
Alkb为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中：
R6为H或任选被取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选被取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为H或任选被取代的C1-6烷基或-(Alkc)h-苯基，其中：
Alkc独立为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
h独立为0或1；
R5为H或任选被取代的C1-6烷基；或为下述定义之一：
R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基或C3-5杂亚烷基；
R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚烷基；或
R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基或C2-4杂亚烷基；
A为任选被取代的包含5、6、9或10个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2；且
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中：
Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，其中：
R8为H或任选被取代的C1-6烷基；且
R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基；
R7b为任选被取代的C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基。
在本发明的第三个方面，式(I)的化合物为式(III)或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5、6、9或10个环成员)，其中：
Alkb为任选被取代的C1-6亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中：
R6为H或任选被取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选被取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为任选被取代的C1-6烷基，或者R1为任选被取代的C1-6烷基且R2为任选被取代的-(Alkc)-苯基，其中Alkc为任选被取代的C1-6亚烷基。
R5为H或任选被取代的C1-6烷基；或为下述定义之一：
R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基；
R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或
R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基；
A为任选被取代的包含5个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2；且
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中：
Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，其中：
R8为H或任选被取代的C1-6烷基；且
R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基或苯基。
R7b为任选被取代的苯基。
在本发明的第四个方面，式(I)化合物为式(IV)或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5、6、9或10个环成员)，其中：
Alkb为任选被取代的C1-6亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NRb，其中：
R6为H或任选被取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选被取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为任选被取代的C1-6烷基，或者R1为任选被取代的C1-6烷基且R2为任选被取代的-(Alkc)-苯基，其中Alkc为任选被取代的C1-6亚烷基。
R5为H或任选被取代的C1-6烷基；或为下述定义之一：
R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基；
R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或
R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基；
A为任选被取代的包含6个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2；且
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中：
Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，其中：
R8为H或任选被取代的C1-6烷基；且
R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基或苯基。
R7b为任选被取代的苯基。
式(I)-(IV)化合物的实施方案
概述
在一个实施方案中，至少r、s、a或b中的一个＝1。
在一个实施方案中，至少r或s中的一个＝1。
在另一个实施方案中，至少a或b中的一个＝1。
多种本发明的实施方案如本文所述。应当理解的是，每个实施方案中的具体特征可结合其它具体特征以提供进一步的实施方案。
R3的连接基
在一个实施方案中，s＝1。在进一步的实施方案中，s＝1且r＝1。在进一步的实施方案中，s＝1且r＝0。
在一个实施方案中，s＝0。在进一步实施方案中，s＝0且r＝0。
在一个实施方案中M为-C(O)-。在另一个实施方案中，M为-S(O)t-，例如其中t＝2。
在一个实施方案中，s＝1且M为-C(O)-，例如其中r＝0。
在一个实施方案中，R6为H或任选被取代的C1-6烷基。在进一步实施方案中，R6为H。
R3基团
在一个实施方案中，R3为任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5-13个环成员)。
在一个实施方案中，杂芳基包含5、6、9或10个环成员。
在一个实施方案中，R3为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基包含5、6、9或10个环成员)。
在一个实施方案中，Alkb为任选取代的C1-6亚烷基。
在一个实施方案中，Alkb为未取代的。
线性R1、R2、R4和R5
在一个实施方案中，R4为H或任选被取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R4为H。
在一个实施方案中，R1和R2独立为H或任选被取代的C1-6烷基或-(Alkc)h-苯基。
在一个实施方案中，R1和R2独立为任选被取代的C1-6烷基，或者R1为任选被取代的C1-6烷基且R2为任选被取代的-(Alkc)h-苯基。
在一个实施方案中，Alkc为任选被取代的C1-6亚烷基(例如未取代的C1-6亚烷基)且h＝1。
在一个实施方案中，R1和R2独立为任选被取代的C1-6烷基，例如R1和R2均为甲基。
在一个实施方案中，R5为H或任选被取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R5为H。
环状R1-R2、R1-R4、R1-R5
在一个实施方案中，R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基。在一个实施方案中，R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基(在一个实施方案中，为未取代的)，例如C3或C4亚烷基(分别形成5和6个环成员)。在一个实施方案中，当R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基时，R2和R5独立为H或任选被取代的C1-6烷基，在一个实施方案中，为H。
在一个实施方案中，当R1和R4一起形成任选被取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基时，R2连接的碳原子具有下面式(I)中的立体化学，等同于式(II)和(III)中的立体化学：
在一个实施方案中，R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基(例如C4-6亚烷基)、C2-8亚链烯基(例如C4-6亚链烯基)、C2-8杂亚烷基(例如C4-6杂亚烷基)或C2-8杂亚链烯基(例如C4-6杂亚链烯基)。在一个实施方案中，R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚烷基(在一个实施方案中为未被取代的)，例如C4亚烷基(形成4元环)或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(形成5元环)。在一个实施方案中，当R1和R2一起形成任选被取代的C2-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8杂亚烷基或C2-8杂亚链烯基时，R4和R5独立为H或任选被取代的C1-6烷基，在一个实施方案中，为H。
在一个实施方案中，R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基、C2-4亚链烯基、C2-4杂亚烷基或C2-4杂亚链烯基。在一个实施方案中，R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基(在一个实施方案中，为未被取代的)，例如C2亚烷基(形成5元环)。在一个实施方案中，当R1和R5一起形成任选被取代的C2-4亚烷基、C2-4亚链烯基、C2-4杂亚烷基或C2-4杂亚链烯基时，R2和R4独立为H或任选被取代的C1-6烷基，在一个实施方案中，为H。
除A基团之外的基团上的取代基
在一个实施方案中，在除A基团之外的基团上的任选取代基独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO3C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝S)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6杂烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C2-6链烯基、-C2-6杂链烯基、-C3-6环烯基、-C3-6杂环烯基、-C2-6炔基、-C2-6杂炔基、-Zu-C1-6烷基、-Zu-C3-6环烷基、-Zu-C2-6链烯基、-Zu-C3-6环烯基或-Zu-C2-6炔基，其中：
Zu独立为O、S、NH或N(C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，在除A基团之外的基团上的任选取代基独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-ZuC1-6烷基或-Zu-C3-6环烷基，其中Zu如上定义。
A基团
在所述基团存在的情况下，如化合价允许，取代基R10a和R10b可连接至杂芳基基团A的碳原子或氮原子上。
在一个实施方案中，A为任选被取代的包含5个环成员的杂芳基。
在一个实施方案中，所述任选被取代的包含5个环成员的杂芳基为被任选取代的：
其中：
E1为O、S或NR11，其中：
R11为H或任选被取代的C1-6烷基；且
D1、D2和D3独立为N或任选被取代的CH。
优选D1、D2或D3中的至少一个为任选被取代的CH。
在一个实施方案中，式(X)基团为任选被取代的：
在另一个实施方案中，式(X)基团为：
在其它实施方案中，式(X)基团为任选被取代的：
在一个实施方案中，式(X)基团为：
在一个实施方案中，所述任选被取代的的包含5个环成员的杂芳基为任选被取代的：
其中：
E1为O、S或NR11，其中：
R11为H或任选被取代的C1-6烷基；且
D1、D2和D3独立为N或任选被取代的CH。
优选，D1、D2或D3中的至少一个为任选被取代的CH。
在一些实施方案中，式(XI)基团为任选被取代的：
在一个实施方案中，式(XI)基团为
例如
在一个实施方案中，所述任选被取代的含有5个环成员的杂芳基为任选被取代的：
其中：
D4、D5、D6和D7独立为N或任选被取代的CH，前提是D4、D5、D6或D7中的至少一个为任选被取代的CH。
在一个实施方案中，D4、D5、D6或D7中的至少两个为任选被取代的CH。
在其它实施方案中，式(XII)基团为任选被取代的：
在一个实施方案中，A为任选被取代的含有6个环成员的杂芳基。在一个实施方案中，所述任选被取代的含有6个环成员的杂芳基为被任选取代的：
其中：
D8、D9、Da、Db和Dc独立为N或任选被取代的CH，前提是D8、D9、Da、Db或Dc中至少一个为N且D8、D9、Da、Db或Dc中至少三个为任选被取代的CH。
在一个实施方案中，式(XIII)基团为任选被取代的：
在一个实施方案中，式(XIII)基团为：
在一个实施方案中，A为任选被取代的含有9个环成员的杂芳基。在一个实施方案中，所述任选被取代的含有9个环成员的杂芳基为任选被取代的：
其中：
E2为O、S或NR12，其中：
R12为H或任选被取代的C1-6烷基；且
Dd、De、Df、Dg、Dh和Di独立为N或任选被取代的CH，前提是Dd、De、Df、Dg、Dh或Di中至少两个为任选被取代的CH。
R10a或R10b可在任一环(即5-元环或6-元环)上被取代。
在一个实施方案中，Dd或De中至少一个为任选被取代的CH，且Df，Dg，Dh或Di中至少一个(在一个实施方案中至少两个)为任选被取代的CH。
在一个实施方案中，A为任选被取代的含有10个环成员的杂芳基。在一个实施方案中，所述任选被取代的含有10个环成员的杂芳基为任选被取代的：
其中：
Dj、Dk、Dl、Dm、Dn、Do和Dp独立为N或任选被取代的CH，前提是Dj、Dk或Dl中至少一个为N且Dm、Dn、Do和Dp中至少两个为任选被取代的CH。
R10a或R10b可在任一6-元环上被取代。
在一个实施方案中，所述任选被取代的含有10个环成员的杂芳基为任选被取代的：
在一个实施方案中，所述任选的取代基为卤素。
A上的取代基
在一个实施方案中，除R10a和R10b以外的A上的任意任选取代基独立为卤素、三卤代甲基(例如-CF3)、三卤代乙基(例如-CH2CF3)、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO3C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝S)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6杂烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C2-6链烯基、-C2-6杂链烯基、-C3-6环烯基、-C3-6杂环烯基、-C2-6炔基、-C2-6杂炔基、-Zv-C1-6烷基、-Zv-C3-6环烷基、-Zv-C2-6链烯基、-Zv-C3-6环烯基或-Zv-C2-6炔基，其中：
Zv独立为O、S、NH或N(C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，除R10a和R10b以外的A上的任意任选取代基独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-ZvC1-6烷基或-Zv-C3-6环烷基，其中Zv如上述定义。
在一个实施方案中(例如当A为5元杂环时)，除被R10a和/或R10b取代外，A是未取代的。
在一个实施方案中，a+b之和＞0。
在一个实施方案中，在a+b＝1或2的前提下，a和b独立为0-2。
在一个实施方案中(例如当A为10元杂环时)，a＝1且b＝0。
在一个实施方案中，a+b＝2。在一个实施方案中，a＝1且b＝1。在另一个实施方案中，a＝0且b＝2。
在一个实施方案中，Q独立为C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6杂亚链烯基、O、S、NR8或-C(O)-。
在一个实施方案中，Q独立为任选被取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基。在一个实施方案中，Q独立为任选被取代的C1-6杂亚烷基，例如-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-或-CH2-NH-CH2-。
在一个实施方案中，Q独立为-CH2-、-C(OH)2-、O、S、NR8或-C(O)-，例如-CH2-、-C(OH)2-、O或-C(O)-
在一个实施方案中，Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，例如-CH2-、O或-C(O)-。
在一个实施方案中，R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基。
在一个实施方案中，R7a为C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基，除了当Q为-C(O)-时，R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基外。
在一个实施方案中，R7a为H或任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基或苯基。
在一个实施方案中，R7a任选被取代的C3-10杂环烷基，例如哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃(例如任选被氟、-OMe、-CH3、-OH、＝O、-COMe或环丙基取代)。
在一个实施方案中，R7a为苯基。在一个实施方案中，R7a独立为未取代的苯基或被卤代(例如氟)取代的苯基。
在一个实施方案中，R7b独立为任选被取代的C1-10烷基(例如任选被取代的甲基，例如三氟甲基)、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或含有5-13个环成员的杂芳基。
在一个实施方案中，R7b独立为任选被取代的C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或含有5-13个环成员的杂芳基。
在一个实施方案中，R7b为任选被取代的C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基。
在一个实施方案中，R7b为任选被取代的苯基。在一个实施方案中，R7b独立为未取代的苯基或被卤代(例如氟)取代的苯基。
在一个实施方案中，当b＞1时，至少一个R7b为任选被取代的苯基，例如被卤素(例如氟)取代的苯基。
在一个实施方案中，当b＞1时，至少一个R7b为C1-10烷基(例如任选被取代的甲基，例如三氟甲基)、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基(例如哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃，例如任选被氟、-OMe、-CH3、-OH、＝O、-COMe或环丙基取代)。
在一个实施方案中，当b＝2时，一个R7b为任选被取代的苯基，例如被卤素(例如氟)取代的苯基并且另一个R7b为C1-10烷基(例如任选被取代的甲基，例如三氟甲基)、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基(例如哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃，例如任选被氟、-OMe、-CH3、-OH、＝O、-COMe或环丙基取代)。
具体化合物
在本发明的另一个方面中，提供了下列化合物及其药学上可接受的衍生物：
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3，4-二乙氧基-苯甲酰胺；
[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
2-氨基-N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(3-邻-甲苯基-脲基)-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-乙氧基-苯甲酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-丙酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(dioxepin)-7-基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3-氯代-4-甲氧基-苯甲酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(3-丁基-脲基)-2-甲基-丙酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
苯并呋喃-5-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-烟酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-烟酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-丙酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(2-氟-苯磺酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3-氟-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-异烟酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(3-环己基-脲基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙酰胺；
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
吡啶-2-甲酸[4-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-四氢-吡喃-4-基]-酰胺；
吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-邻-甲苯基酰胺；
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2-(3-邻-甲苯基-脲基)-丙酰胺；
[1-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
N-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
[1-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
N-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
环戊烷甲酸[1-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
环戊烷甲酸[1-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[1-氯代-4-(4-氟-苯基)-异喹啉-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-(1-溴-异喹啉-3-基)-2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(4-苄基-1-氯代-异喹啉-3-基)-2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
N-(2-苄基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺；
1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-邻-甲苯基酰胺；
1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2-氯代-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2-异丙基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2，4-二氟-苯基)-酰胺]；
(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2-氯代-苯基)-酰胺]；
(2S，4R)-1-(2-环戊基-乙酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺；
(S)-2-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-间苯二甲氨酸；
嘧啶-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-丙酰胺；
2-(3-环丙基-脲基)-N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-烟酰胺；
噻唑-5-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-喹啉-2-基)-酰胺；
(S)-2-(6-苯基-4-p-甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯；
吗啉-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺；
(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(S)-N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙酰胺；
吡啶-2-甲酸[1-(5-苄基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
2-苄基氨基-N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
四氢-呋喃-3-甲酸[1-(5-苯甲酰基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
(2S，4R)-4-氟-1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
吡啶-2-甲酸[1-(4-苄基-1-氯代-异喹啉-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
(R)-1-(2-环戊基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(2-氯代-苯基)-酰胺]；
(R)-1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
(R)-1-(2-环戊基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-N-(4-苯基-喹啉-2-基)-丙酰胺；
N-[4-(4-氯代-苯基)-喹啉-2-基]-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-N-(4-吡啶-2-基-喹啉-2-基)-丙酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-N-(4-吡啶-4-基-喹啉-2-基)-丙酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-N-(6-苯基-4-p-甲苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-3-羟基-苯甲酰胺；
2-氰基-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
2-氯代-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
2-氟-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-丙酰胺；
2-((R)-2-氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-氟-N-{1-甲基-1-[4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；
4-甲基-哌啶-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-氟-N-[1-甲基-1-(4-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺；
{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
{1-[4-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
吡啶-2-甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(1-{4-(4-氟-苯基)-5-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
吡咯烷-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
哌啶-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-丙酰胺；
4-氟-N-[1-甲基-1-(5-吗啉-4-基甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-氟-N-[1-甲基-1-(4-苯基-5-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺；
N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基氨基)-丙酰胺；
2-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
吡啶-2-甲酸(1-{4-(4-氟-苯基)-5-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-酰胺；
4-氟-N-(1-{4-(4-氟-苯基)-5-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-噻唑-2-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺；
2-(3-环己基-脲基)-N-{4-(4-氟-苯基)-5-[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
2-(3-环己基-脲基)-N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸{1-[4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(3R，4R)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸{1-[4-环丙基-5-(4-氟-苯氧基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
{1-[5-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-[5-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{1-[5-环己基氧基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
1-三氟甲基-环戊烷甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
1-三氟甲基-环丁烷甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-2-((S)-2-四氢-呋喃-3-基-乙酰基氨基)-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-2-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺；
4-氟-N-{1-甲基-1-[4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-甲基-1-[4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[5-环己基氧基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸{1-[5-环己基氧基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[5-环己基氧基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
2-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-氟-N-[1-甲基-1-(4-苯基-5-哌啶-1-基甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-[5-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[5-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-[5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
吗啉-3-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
{1-[5-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
吗啉-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
1-甲基-环丙烷甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
四氢-呋喃-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲酸4-氟-苄基酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-(1-氟-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[5-(5-环丙基-[1，3，4]
二唑-2-基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[1-(1-苄基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-甲基-1-[5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸{1-[5-(二氘-吗啉-4-基-甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
嘧啶-4-甲酸{1-[5-(二氘-吗啉-4-基-甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
1-甲基-环丙烷甲酸{1-[5-(二氘-吗啉-4-基-甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[1-(4-氯代-苄基)-5-(4-氯代-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-氯代-苄基)-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[5-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-(1-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氯代-苯甲酰胺；
N-{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[5-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
4-氟-N-[1-甲基-1-(5-[1，4]氧氮杂环庚烷(oxazepan)-4-基甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-氟-N-(1-{5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺；
[1，4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[1-苄基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[1-苄基-5-(2-氯代-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[1，5-双-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
N-{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
4-氟-N-{1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄酯；
4-氟-N-{1-[5-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-四氢-吡喃-4-甲酸[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-酰胺；
4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
2-苄基氨基-N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺；
4-氯代-吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
1-甲基-环丙烷甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-苯基乙酰基氨基-丙酰胺；
N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(3-环戊基-脲基)-2-甲基-丙酰胺；
(S)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(3-环己基-脲基)-2-甲基-丙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
2-(3-环己基-脲基)-N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
2-(3-环戊基-脲基)-N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-2-苯基乙酰基氨基-丙酰胺；
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺；
[1，4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
[1，4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸{1-甲基-1-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
异唑-5-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-氟-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺；
(S)-1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-酰胺；
(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸{1-甲基-1-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸{1-甲基-1-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
5-甲基-异
唑-3-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-甲基-唑-5-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸{1-甲基-1-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
1-甲氧基甲基-环丙烷甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
N-{1-[5-苄基-1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-甲基-吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-甲氧基-吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
6-甲氧基-吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-1-甲基-哌啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
3-甲基-吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
嘧啶-4-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
吡嗪-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
嘧啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺；
(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸[4-(4-氟-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基]-酰胺；
(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-酰胺；
N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-异丁酰胺。
任选放弃
某些式(I)化合物在现有技术中是已知的，它们用于各种与本发明无关的目的。因此，下列化合物可任选从本发明的某些实施方案中放弃：
·附件A中列举的化合物
·WO2004/033439中公开的化合物，例如WO2004/033439的表1-3中的那些化合物。在一个实施方案中，放弃式(A)化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
A2为任选被取代的且
除了R4不能与R1一起形成基团以外，其它所有基团如式(I)中所定义。
·WO2004/033434中公开的化合物，例如WO2004/033434的表1-3中的那些化合物。在一个实施方案中，放弃式(B)化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
A3为任选被取代的
或其双稠合的苯衍生物；且
除了R4不能与R1一起形成基团以外，其它所有基团如式(I)中所定义。
·WO01/74783中公开的化合物，例如WO01/74783中公开的那些式(I)化合物。在一个实施方案中，放弃如下定义的本发明式(I)化合物：R1和R5一起形成基团，r＝0，且R3为任选取代的-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-C3-10环烯基或C3-10杂环烯基。
·US2006/0069082中公开的化合物，例如US2006/0069082中公开的那些式(I)化合物。在一个实施方案中，放弃其中R3为
的本发明式(I)化合物。
·WO03/10141中公开的化合物，例如WO03/10141中公开的那些式(I)化合物。在一个实施方案中，放弃其中R3为任选被取代的、包含2或更多个环氮原子的9元杂芳基的本发明式(I)化合物。
式(I)-(IV)等化合物及其衍生物
如本文所用的，术语“本发明化合物”和“式(I)化合物”等包括其药学上可接受的衍生物以及其多晶型物、异构体和同位素标记的变体。另外，术语“本发明化合物”和“式(I)化合物”等包括式(II)、(III)和(IV)化合物及其在本文中公开的实施方案。
药学上可接受的衍生物
术语“药学上可接受的衍生物”包括式(I)化合物任意药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物为式(I)化合物药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
药学上可接受的盐
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机或有机酸和碱)制备的盐。
含有碱性(例如氨基)基团的式(I)化合物能够与酸形成药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于无机酸加成盐，所述无机酸为例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、硝酸以及磷酸。在一个实施方案中，式(I)化合物药学上可接受的酸加成盐包括但不限于有机酸加成盐，例如脂肪族有机酸、芳族有机酸、羧酸有机酸和磺酸类有机酸，所述酸的实例包括：脂肪单羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；脂肪羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、p-氯代苯甲酸、苯基乙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸，例如o-羟基苯甲酸、p-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸。其它式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于以下酸的盐：甘醇酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(扑酸)、泛酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸(algenic acid)和半乳糖醛酸。
含有酸性(例如羧基)基团的式(I)化合物能够与碱形成药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的碱性盐包括但不限于金属盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)以及锌或铝盐。在一个实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的碱性盐包括但不限于与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱形成的盐，例如乙醇胺(例如二乙醇胺)、苄基胺、N-甲基-葡糖胺、氨基酸(例如赖氨酸)或吡啶。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过本领域中已知的方法制备。
关于药学上可接受的盐的综述，参见Stahl and Wermuth，药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical salts：Properties，Selection and Use)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
溶剂化物与水合物
本发明化合物可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”包括含有本发明化合物和一或多个药学上可接受的溶剂分子(例如水或C1-6醇(例如乙醇))的分子复合体。术语“水合物”指溶剂为水的溶剂合物。
前药
本发明包括式(I)化合物的前药。前药为式(I)化合物的衍生物(本身可具有少量或没有药理学活性)，当在体内给药时，所述前药可转化为式(I)化合物。
前药可例如通过用适当的基团置换式(I)化合物中的官能度制得，所述基团在体内代谢形成式(I)化合物。所述前药的设计在本领域中是已知的，如Bundgaard的前药的设计(Design of Prodrug)1985(Elsevier)，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)2003，2nd Ed，561-585以及Leinweber，Drug Metab.Res.1987，18：379中所述。
式(I)化合物前药的实例为式(I)化合物的酯类和酰胺类。例如，在式(I)化合物包含羧酸基团(-COOH)的情况下，羧酸基团的氢原子可被代替以形成酯(例如C1-6烷基可代替氢原子)。在式(I)化合物包含醇基团(-OH)的情况下，醇基团的氢原子可被代替以形成酯(例如-C(O)C1-6烷基可代替氢原子)。在式(I)化合物包含伯或仲氨基基团的情况下，氨基基团的一或多个氢原子可被代替以形成酰胺(例如-C(O)C1-6烷基可代替一或多个氢原子)。
非晶与晶体形式
本发明化合物可以从非晶到晶体形式的固态形式存在。本发明包括所有此类固体形式。
同分异构形式
本发明化合物可以以下形式存在：一或多种几何、光学、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式；包括但不限于顺-和反-形式，E-和Z-形式，R-、S-和内消旋-形式，酮式-和烯醇-形式。本发明包括所有此类的同分异构形式。所述同分异构形式可为同分异构纯形式或富集形式以及异构体的混合物(例如外消旋或非对映异构体混合物)。
因此，本发明提供：
·式(I)化合物的立体异构混合物；
·式(I)化合物的非对映异构体的富集或非对映异构体纯的异构体；或
·式(I)化合物的对应异构体的富集或对应异构体纯的异构体。
通过应用或改变已知方法(例如色谱技术和再结晶技术)，可从它们的混合物中分离适当的异构体。通过应用或改变已知方法(例如不对称合成)可制备适当的异构体。
同位素标记
本发明包括药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子由具有相同原子数但原子质量或质量数与在自然界中通常见到的原子质量或质量数不同的原子代替。
本发明化合物可包含的适宜的同位素的实例包括：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32p；以及硫，例如35S。某些同位素标记的式(I)化合物(例如掺入放射活性同位素的那些)可以用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于它们容易掺入并且易于检测，所以，放射活性同位素3H和14C尤其可用于该目的。
用释放正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以用于测试受体底物占用。
同位素标记的式(I)化合物通常通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过本文中所述的类似方法使用适当的同位素标记的试剂代替前文采用的非标记试剂制备。
疾病和病症的治疗
已知式(I)化合物为DGAT1抑制剂。
本发明提供了用于治疗的式(I)化合物。本发明进一步提供了包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
本发明进一步提供了治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法，该治疗方法包括给予患者治疗上有效量的式(I)化合物的步骤。本发明也提供了式(I)化合物在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的式(I)化合物。
本发明同样提供了DGAT1结晶以及式(I)化合物。此类结晶可用于DGAT1抑制的X射线衍射研究，例如提供原子结构信息以协助更多DGAT1抑制剂的合理设计。
本发明化合物的DGAT1抑制活性可通过本文公开的DGAT1测定法(参见“DGAT1抑制测定”)证明。优选的本发明化合物在DGAT1抑制测定中具有＜100μM的IC50，在一个实施方案中＜10μM，在另一个实施方案中＜1μM，在另一个实施方案中＜100nM，以及在另一个实施方案中＜10nM。
DGAT1介导的疾病或病症
本发明可以用于治疗DGAT1介导的疾病或病症起作用。DGAT1介导的疾病或病症包括：代谢障碍，例如肥胖、糖尿病(例如II型糖尿病)、神经性厌食症、暴食症、恶病质、X综合征、胰岛素抗性、葡萄糖耐受、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合性血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，例如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心衰、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；瘤形成疾病，例如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤，以及内皮癌，例如乳癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、其它胃肠道癌(例如食道癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病，例如寻常性痤疮。
在一个实施方案中，DGAT1介导的疾病或病症为葡萄糖耐量受损(IGT)、II型糖尿病或肥胖。
如果患者具有至少下列情况之一，则在本文中，患者患有“肥胖”：
·身体质量指数(BMI)，即患者身高(单位m)的平方除以患者的质量(单位kg)，为30或以上；
·男士绝对腰围＞102cm或女士＞88cm；
·男士腰围对臀围比例＞0.9或女士＞0.85；或者
·男士体脂肪百分比＞25％或女士＞30％。
如果他们符合世界卫生组织对糖尿病诊断的标准(糖尿病和中度高血糖的定义和诊断，WHO，2006)，则在本文中，患者患有“II型糖尿病”，即患者具有至少下列情况之一：
·空腹血糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)；或者
·口服摄入75g葡萄糖2小时后，静脉血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)。
如果他们符合世界卫生组织对IGT诊断的标准(糖尿病和中度高血糖的定义和诊断，WHO，2006)，则在本文中，患者患有“IGT”，即患者具有以下两种情况：
·空腹血糖＜7.0mmol/l(126mg/dl)；且
·口服摄入75g葡萄糖2小时后，静脉血糖≥7.8且＜11.1mmol/l(200mg/dl)。
在另一个方面，本发明用作减食欲剂。
治疗定义
本文所述的“治疗”包括治愈性和预防性治疗。本文所述的“患者”指需要治疗的动物，优选哺乳动物，优选人类。
本发明化合物给药量应为用于治疗疾病或病症的化合物或其衍生物的治疗有效的量，以及用于预防疾病或病症的化合物或其衍生物的预防有效的量。
本文中使用的术语“治疗有效的量”指治疗或改善目标疾病或病症所需的化合物的量。本文中使用的术语“预防有效的量”指预防目标疾病或病症所需的化合物的量。确切剂量通常取决于给药时患者的状态。确定剂量时可能需要考虑的因素包括：患者疾病状态的严重性、患者的总体健康状态、年龄、体重、性别、饮食、给药的时间、频率和途径、药物组合、反应敏感性以及患者对治疗的耐受性或反应。精确的量可通过例行试验确定，但最终可由临床医师确定。通常，有效量为0.01mg/kg/天(药物质量与患者质量之比)到1000mg/kg/天，例如1mg/kg/天到100mg/kg/天。所述组合物可独立给药于患者或可结合其它试剂、药物或激素给药。
给药与制剂
概述
对于药物用途，本发明化合物可通过以下途径作为药物给药：肠胃内或肠胃外途径，包括静脉内的、肌肉内的、皮下的、透皮的、气道的(气雾剂)、口服的、鼻内的、直肠的、阴道的和局部的(包括颊的和舌下的)途径。应当评估式(I)化合物的生物制药性质(例如溶解度和溶液稳定性(在一定pH范围内)、渗透性等)以选择最适当的剂型以及用于治疗适应症的给药途径。
本发明化合物可作为结晶或非结晶产物给药。本发明化合物可独立或结合一或多个其它本发明化合物或结合一或多个其它药物(或作为其任意组合形式)给药。所述化合物通常作为制剂与一或多个药学上可接受的赋形剂联合给药。术语“赋形剂”包括除本发明化合物以外的任意组分，所述赋形剂可赋予制剂功能性(例如控制药物释放速度)和/或非功能性的(例如加工助剂或稀释剂)特性。赋形剂的选择在很大程度下取决于下列因素：例如特定的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
典型的药学上可接受的赋形剂包括：
·稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
·润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；
·粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；
·崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾片混合物；和/或
·吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。
关于药学上可接受的赋形剂的详细的讨论可参见Gennaro，Remington：The Science and Practice of Pharmacy 2000，20th edition(ISBN：0683306472)。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
口服给药
本发明化合物可经口给药。口服给药可包括吞咽(以便化合物进入胃肠道)，和/或经颊、舌或舌下给药(化合物直接由嘴进入血液)。
适合口服给药的制剂包括：固体栓(solid plugs)、固体微颗粒、半固体和液体(包括多元相或分散系统)，例如片剂；含有多-或纳米-颗粒、液体(例如水溶液)、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；凝胶；快速分散制剂；薄膜(film)；胚珠；喷雾；以及颊的/粘膜贴片。
适合口服给药的制剂同样可以设计为以立即释放形式或速率维持方式传递式(I)化合物的形式，其中释药模式可为延迟的、脉冲的、控制的、维持的或延迟以及维持的或调节的，以此可以优化所述化合物的治疗效能。速率维持方式传递化合物的方法在本领域中是已知的，并且其包含缓慢释放的聚合物，该聚合物可与所述化合物一起配制以控制它们的释放。
速率维持的聚合物的实例包括可降解和不可降解的聚合物，其可用于通过渗滤或渗滤与聚合物侵蚀结合释放所述化合物。速率维持的聚合物的实例包括：羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶(xanthum gum)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯和聚乙二醇。
液体(包括多元相和分散系统)制剂包括乳剂、悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可作为软或硬胶囊(由例如明胶或羟丙基甲基纤维素制得)的填充物存在，通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油以及一或多个乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂同样可通过固体重构(例如，由小香包)制得。
本发明化合物还可用于速溶、速崩剂型，例如Liang and Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001，11(6)：981-986中描述的那些。
片剂制剂如H.Lieberman and L.Lachman，PharmaceuticalDosage Forms：Tablets 1980，vol.1(Marcel Dekker，New York)所述。
肠胃外给药
本发明化合物可经肠胃外给药。
本发明化合物可直接向血液、皮下组织、肌肉或内脏器官内给药。适合的给药方法包括：静脉内、动脉内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下。适合的给药设备包括：针管(包括微针)注射器、无针管注射器和输液技术。
肠胃外制剂通常为水或油溶液。溶液为水时，赋形剂例如糖类(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH为3-9)，但对于某些应用，它们可更适宜作为无菌非水溶液或作为用于与适宜载体结合的干燥形式配制，所述载体例如无菌、无热原水(WFI)。
肠胃外制剂可包括由可降解聚合物衍生的植入体，例如聚酯(即聚乳酸、聚交酯、聚交酯-共聚-乙交酯(polylactide-co-glycolide)、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。此类制剂可通过手术切口给药于皮下组织、肌肉组合或直接给药于特定器官。
在无菌条件下的肠胃外制剂的制备(例如通过冻干法)可使用本领域技术人员已知的标准制药技术容易地完成。
可通过使用适当的配置技术增加用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度，例如掺入共-溶剂和/或溶解度增加剂(例如表面活性剂、胶束(micelle)结构和环糊精)。
吸入与鼻内给药
本发明化合物可鼻内或通过吸入给药，通常以下列方式给药：来源于干粉吸入器的干粉形式(单独，或作为混合物，例如，与乳糖的干燥混合物或作为混合的组分颗粒，例如与磷脂(例如卵磷脂)的混合物)，来源于压力容器、泵、喷雾、原子化器(优选使用电动水力学产生良好雾气的原子化器)或喷雾器的气雾剂，使用或不使用适当的抛射剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或作为滴鼻剂。对鼻内应用而言，粉末可含有生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
压力容器、泵、喷剂、原子化器或喷雾器可含有本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液含有例如乙醇、乙醇水溶液或适宜的分散、溶解或延长活性释放的替代试剂，作为溶剂的抛射剂以及任选的表面活性剂(例如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。
在用于干粉或悬浮液制剂前，将药物产品微粉化至适宜吸入传递的大小(通常小于5微米)。这可通过任意适当的粉碎方法实现，例如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
为了在吸入器或吹入器中使用，胶囊剂(由例如明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡罩剂和药筒可配制为包含本发明化合物、适宜的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改良剂(performance modifier)(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或单水合物形式，优选后者。其它适合的赋形剂包括：葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
吸入/鼻内给药的制剂可配制为立即和/或调节释放的制剂，例如PGLA。调节释放的制剂包括延迟的-、维持的-、脉冲的、控制的、靶向的和程序释放。
透皮给药
透皮应用的适宜制剂包括与载体一起的治疗有效量的本发明化合物。有利的载体包括协助通过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。特征上讲，透皮装置为绷带形式，所述绷带形式包含被衬(backingmember)、含有任选与载体一起的化合物的储药器、于控制的预定速率下在延长的一段时间内向宿主皮肤传递化合物的任选的控制速率的屏障，以及将装置固定在皮肤上的工具。
联合治疗
式(I)化合物可单独给药，或者与另外一种治疗试剂(即与式(I)化合物不同的药物)联合给药。优选将本发明化合物和其它治疗试剂以治疗有效量给药。
本发明化合物可与其它治疗试剂同时给药或在其它治疗试剂之前或之后给药。本发明化合物可通过相同或不同的给药途径分别给药，或在同一药用组合物中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供了产物，该产物包含式(I)化合物和另一种治疗试剂，在治疗中它们作为联合制剂同时、分别或顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对DGAT1介导的疾病或病症的治疗。作为联合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式(I)化合物和其它治疗试剂的组合物，也包括独立形式的式(I)化合物和其它治疗试剂，例如套盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物和其它治疗试剂的药用组合物。任选所述药用组合物含有药学上可接受的赋形剂，如上文“给药与制剂”中所述。
在一个实施方案中，本发明提供含有两种或多种单独的药用组合物的套盒，其中至少一种药物组合物含有式(I)化合物。在一个实施方案中，套盒含有分别保存所述组合物的装置，例如容器、独立小瓶或独立铝箔包装。此类套盒的实例为通常用于包装片剂、胶囊等的泡眼包装。
本发明套盒可用于不同剂型的给药(例如口服或经肠胃外)、用于不同剂量间隔的独立组合物的给药，或用于滴定(titrating)各单独的组合物。为了提高患者的顺应性，本发明套盒通常含有给药说明。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物及其它治疗试剂可以是相同或不同的制造商制造和/或配制的。此外，本发明化合物和其它治疗可结合为联合疗法：(i)在将联合产品发放给医生之前组合(例如包含本发明化合物和其它治疗试剂的套盒)；(ii)医生自己在给药前不久进行组合(或在医生的指导下组合)；(iii)患者自己组合，例如顺序施用本发明化合物和其它治疗试剂。
因此，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物与另一治疗试剂一起制备给药。本发明还提供了另一治疗试剂在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起制备用于给药。
本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物与另一治疗试剂一起制备用于给药。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的另一治疗试剂，其中所述另一治疗试剂与式(I)化合物一起制备用于给药。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物与另一治疗试剂一起给药。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的另一治疗试剂，其中所述另一治疗试剂与式(I)化合物一起给药。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述患者先前(例如24小时之内)已用另一治疗试剂治疗。本发明还提供了另一试剂在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物的用途，其中所述患者先前(例如24小时之内)已用式(I)化合物治疗。
在一个实施方案中，其它治疗试剂选自：
·抗糖尿病试剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲，例如格列吡嗪、优降糖和亚莫利；促胰岛素磺酰脲类受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，例如torcetrapib，GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖型葡萄糖共转运载体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖片；GLP-1(类糖原肽-1)、GLP-1类似物例如Exendin-4和GLP-1拟似物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维达列汀；
·降血脂试剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼酯X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
·抗肥胖试剂，例如奥利司他或利莫那班；
·抗高血压试剂，例如袢利尿剂，例如利尿酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥帕曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地特吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂；
·过氧化物酶体增殖体-激活受体激动剂，例如非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替赛格列他(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、在专利申请WO 2004/103995中具体描述的化合物(即实施例1到35中的化合物)，或权利要求21中具体列出的化合物，或在专利申请WO 03/043985中具体描述的化合物(即实施例1到7中的化合物)，或权利要求19中具体列出的化合物，以及特别是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-
唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐；和
·Expert Opin Investig Drugs 2003，12(4)：623-633，图1到7中描述的具体抗糖尿病化合物。
通用制备方法
制备本发明化合物的具体方法在下文中的实施例部分中详细公开。
总的来说，式(I)化合物可按照下文的反应流程所述制备。
在反应流程1中，通过酰胺键形成，接着通过酯水解，由羧酸(1)和氨基酯(2)生成式(3)化合物。然后通过酰胺键的形成由酰基氨基酸(3)和芳族胺(4)获得式(5)化合物。形成酰胺键的条件包括但不限于在适宜溶剂(例如但不限于DMF)中的HATU/DIET。水解酯的条件包括但不限于在适宜溶剂(例如但不限于THF/水)中的LiOH。
反应流程1
在反应流程2中，氮保护的氨基酸(PG＝保护基团)(X＝OH)(6)或氨基酰氯的盐酸盐(R3＝H，X＝Cl)(6)与芳族胺(4)反应，接着在标准的去保护条件下脱去PG基团，得到式(7)化合物。在如反应流程1所述标准的酰胺键形成条件下，化合物(7)与羧酸(X＝OH)(9)或酰氯(X＝Cl)(9)偶合，生成式(10)化合物。在标准的磺酰胺键形成条件下，例如但不限于采用Et3N在适宜的溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中，化合物(7)与磺酰氯(11)偶合，生成式(12)化合物。在标准的脲键形成条件下，在适宜的溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中，化合物(7)与异氰酸酯(13)偶合，生成式(15)化合物。或者在适宜的溶剂(例如但不限于二氯甲烷/水)中，采用试剂(例如但不限于三光气/K2CO3)，由胺(7)到化合物(8)通过形成异氰酸酯，接着在适宜的溶剂(例如但不限于吡啶)中向异氰酸酯(8)中加入胺(14)，也可以获得式(15)化合物。
反应流程2
在反应流程3中，使氮保护的氨基酸(PG＝保护基团)(16)与芳族胺(4)反应，接着在标准的去保护条件下脱去PG基团，生成式(17)化合物。如反应流程1中所述，在标准的酰胺键形成条件下，使化合物(17)与羧酸(X＝OH)(9)或酰氯(X＝Cl)(9)偶合，得到式(18)化合物。在标准的脲键形成条件下，于适宜的溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中，使化合物(17)与异氰酸酯(10)偶合，得到式(19)化合物。
反应流程3
在反应流程4中，按照与芳族胺形成β-内酰胺的一般方法的文献方法[Tetrahedron Lett.2000，41，1141]，使内酯(20)与芳族胺(4)反应生成式(21)化合物。内酰胺(21)用TFA去保护，得到胺(22)。如反应流程1中所述，在标准的酰胺键形成条件下，使化合物(22)与羧酸(X＝OH)(9)或酰氯(X＝Cl)(9)偶合，得到式(23)化合物。如反应流程1中所述，在标准的脲键形成条件下，由胺(22)获得式(24)化合物。
反应流程4
式(I)化合物也可由其它式(I)化合物通过已知的方法制备。
化学基团
卤素
术语“卤素”(或“卤代”)包括氟、氯、溴和碘。
烷基、亚烷基、链烯基、炔基、环烷基等
本文中使用的术语“烷基”、“亚烷基”、“链烯基”或“炔基”指直链和支链的无环形式。其环状类似物称为环烷基等。
术语“烷基”包括单价的、直或支链的、饱和的、无环的烃基基团。在一个实施方案中，烷基为C1-10烷基，在另一个实施方案中，为C1-6烷基，在另一个实施方案中，为C1-4烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基或t-丁基)。
术语“环烷基”包括单价的、饱和的、环状的烃基基团。在一个实施方案中环烷基为C3-10环烷基，在另一个实施方案中为C3-6环烷基(例如环戊基和环己基)。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“链烯基”包括单价的、直或支链、不饱和的、无环烃基基团，所述基团含有至少一个碳-碳双键，且在一个实施方案中，不含有碳-碳三键。在一个实施方案中，链烯基为C2-10链烯基，在另一个实施方案中，为C2-6链烯基，在另一个实施方案中，为C2-4链烯基。
术语“环烯基”包括单价的、部分不饱和的、环状烃基基团，所述基团含有至少一个碳-碳双键且在一个实施方案中，不含有碳-碳三键。在一个实施方案中，环烯基为C3-10环烯基，在另一个实施方案中，为C5-10环烯基(例如环己烯基或苯并环己基)。
术语“炔基”包括单价的、直或支链、不饱和的、无环烃基基团，所述基团含有至少一个碳-碳三键且在一个实施方案中，不含有碳-碳双键。在一个实施方案中，炔基为C2-10炔基，在另一个实施方案中，为C2-6炔基，在另一个实施方案中，为C2-4炔基。
术语“亚烷基”包括二价的、直或支链、饱和的、无环烃基基团。在一个实施方案中，亚烷基为C1-10亚烷基，在另一个实施方案中，为C1-6亚烷基，在另一个实施方案中，为C1-4亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、n-亚丙基、i-亚丙基或t-亚丁基)。
术语“亚链烯基”包括二价的、直或支链、不饱和的、无环烃基基团，所述基团含有至少一个碳-碳双键且在一个实施方案中，不含有碳-碳三键。在一个实施方案中，亚链烯基为C2-10亚链烯基，在另一个实施方案中，为C2-6亚链烯基，在另一个实施方案中，为C2-4亚链烯基。
杂烷基等
术语“杂烷基”包括烷基基团，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是至少保留一个烷基碳原子。杂烷基可为C-连接的，也可为杂-连接的，即所述基团可通过碳原子或通过O、S(O)q或N连接至分子的其余部分。
术语“杂环烷基”包括环烷基基团，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是至少保留一个烷基碳原子。杂环烷基的实例包括：环氧乙基、硫杂环丙基(thiaranyl)、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己基、1，4-氧杂硫杂环己基、吗啉基、1，4-二硫杂环己基(dithianyl)、哌嗪基、1，4-氮杂硫杂环己基(azathianyl)、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧杂硫杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫杂氮杂环庚基和1，4-二氮杂环庚基。杂环烷基可为C-连接的或N-连接的，即其可通过碳原子或通过氮原子连接到分子的其余部分。
术语“杂链烯基”包括链烯基，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是保留至少一个链烯基碳原子。杂链烯基可为C-连接的或杂-连接的，即其可通过碳原子或通过O、S(O)q或N连接到分子的其余部分。
术语“杂环烯基”包括环烯基，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是保留至少一个环烯基碳原子。杂环烯基的实例包括3，4-二氢-2H-吡喃基、5-6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，5，6-四氢吡啶基。杂环烯基可为C-连接的或N-连接的，即其可通过碳原子或通过氮原子连接到分子的其余部分。
术语“杂炔基”包括炔基，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是至少保留一个炔基碳原子。杂炔基可为C-连接的或杂-连接的，即其可通过碳原子或通过O、S(O)q或N连接到分子的其余部分。
术语“杂亚烷基”包括亚烷基，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是至少保留一个亚烷基碳原子。
术语“杂亚链烯基”包括亚链烯基，其中至多三个碳原子，在一个实施方案中至多两个碳原子，在另一个实施方案中一个碳原子各自独立被O、S(O)q或N取代，前提是至少保留一个亚链烯基碳原子。
芳基
术语“芳基”包括单价的、芳族、环状的烃基基团，例如苯基或萘基(例如1-萘基或2-萘基)。通常，芳基基团可为单环或多环稠合的环芳族基团。优选的芳基为C6-C14芳基。
芳基的其它实例为下列化合物的单价衍生物：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊环、1，2-苯并菲基、蔻、荧蒽(fluoranthene)、芴、不对称引达省、对称引达省、茚、萘、卵苯、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽和玉红省。
术语“芳基烷基”指芳基取代的烷基，例如苄基。
杂芳基
术语“杂芳基”包括单价的、杂芳族、环状并且还含有一或多个独立选自O、S、N和NRN的杂原子的烃基基团，其中RN如下定义(且在一个实施方案中，RN为H或烷基(例如C1-6烷基))。
通常，杂芳基基团可为单环或多环(例如双环)稠合的环杂芳族基团。在一个实施方案中，杂芳基基团含有5-13个环成员(优选5-10个环成员)且1、2、3或4环杂原子独立选自O、S、N和NRN。在一个实施方案中，杂芳基基团可为5、6、9或10元环，例如5-元单环、6-元单环、9-元稠合双环或10-元稠合双环。
单环杂芳族基团包括含有5-6个环成员的杂芳族基团且1、2、3或4杂原子选自O、S、N或NRN。
在一个实施方案中，5元单环杂芳基基团含有1个为-NRN-基团、-O-原子或-S-原子的环成员和任选的1-3个为＝N-原子的环成员(例如1或2个环成员)(此时5个环成员的其余成员为碳原子)。
5-元单环杂芳基基团的实例为：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
唑基、
唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
二唑基、1，2，4-
二唑基、1，2，5-
二唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基和四唑基。
6-元单环杂芳基基团的实例为：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一个实施方案中，6-元单环杂芳基基团含有为＝N-原子的1或2环成员(此时6个环成员的其余成员为碳原子)。
双环杂芳族基团包括包含9-13个环成员且1、2、3、4或更多个杂原子选自O、S、N或NRN的稠合环杂芳族基团。
在一个实施方案中，9-元双环杂芳基含有1个为-NRN-基团、-O-原子或-S-原子的环成员和任选的1-3个为＝N-原子的环成员(例如1或2个环成员)(此时9个环成员的其余环成员为碳原子)。
9-元稠合双环杂芳基的实例为：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、indolininyl、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和咪唑并[1，2-c]嘧啶基。
在一个实施方案中，10-元双环杂芳基含有1-3个为＝N-原子的环成员(此时10个环成员的其余环成员为碳原子)。
10-元稠合双环杂芳基的实例为喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、2，6-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪1)偶合吡嗪基和嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基烷基”指杂芳基取代的烷基。
概述
除非另外明确说明，否则在本文中当将基团的组合表示为一个部分(例如芳基烷基)时，那么最后提及的基团含有通过其该部分与分子的其余部分连接的原子。
当烷基或其它基团上的碳原子被O、S(O)q或N代替时，是指：
-CH＝由-N＝代替；
≡C-H由≡N代替；或
-CH2-由-O-、-S(O)q-或-NRN-代替，其中RN为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-S(O)q-烷基、-S(O)q-芳基或-S(O)q-杂芳基。RN优选为H、烷基(例如C1-6烷基)或环烷基(例如C3-6环烷基)。q独立为0、1或2。在一个实施方案中，q为0。
为进一步明确，当涉及上述含有杂原子的基团(例如杂烷基等)时，如果指定碳原子的数目，例如C3-6杂烷基，那么应当是指其中所述3-6个链碳原子中的一个或多个被O、S(O)q或N所代替的C3-6烷基基团。因此，C3-6杂烷基例如含有少于3-6个链碳原子。
取代
本发明化合物的基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、亚烷基、亚链烯基、杂烷基、杂环烷基、杂链烯基、杂环烯基、杂炔基、杂亚烷基、杂亚链烯基芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基杂烷基等)可为取代的或未取代的，在一个实施方案中为未取代的。通常，取代包括一个氢原子被一个取代基代替，或者在被＝O取代的情况下，两个氢原子被取代。
如果被取代，那么通常在每个基团上有1到5个取代基，在一个实施方案中有1-3个取代基，在一个实施方案中有1或2个取代基，在一个实施方案中有1个取代基。
在一个实施方案中，取代基独立为Sub1或Sub2(在一个实施方案中为Sub2)，其中：
Sub1独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(Rs)2O-、-CO2H、-CO2Rs、-SO3H、-SORs、-SO2Rs、-SO3Rs、-OC(＝O)ORs、-C(＝O)H、-C(＝O)Rs、-OC(＝O)Rs、＝O、-NRs 2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NRs 2、-N(Rs)C(＝O)ORs、-N(Rs)C(＝O)NRs 2、-OC(＝O)NRs 2、-N(Rs)C(＝O)Rs、-C(＝S)NRs 2、-NRsC(＝S)Rs、-SO2NRs 2、-NRsSO2Rs、-N(Rs)C(＝S)NRs 2、-N(Rs)SO2NRs 2、-Rs或-ZsRs，其中；
Zs独立为O、S或NRs；
Rs独立为H或C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(Alka)f-C3-6环烷基、-(Alka)f-C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、-(Alka)f-C3-6环烯基、-(Alka)f-C3-6杂环烯基、C2-6炔基、C2-6杂炔基、-(Alka)f-C6-14芳基、-(Alka)f-C6-14芳基或-(Alka)f-杂芳基(其中杂芳基含有5-13个环成员)，其中：
f为0或1；
Alka为C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基；且
Rs任选由1到3个Sub2取代基取代(在一个实施方案中Rs为未取代的)；
Sub2独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO3C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝S)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6杂烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C2-6链烯基、-C2-6杂链烯基、-C3-6环烯基、-C3-6杂环烯基、-C2-6炔基、-C2-6杂炔基、-Zt-C1-6烷基、-Zt-C3-6环烷基、-Zt-C2-6链烯基、-Zt-C3-6环烯基或-Zt-C2-6炔基；且
Zt独立为O、S、NH或N(C1-6烷基)。
当Sub1中的Rs可任选被1-3个Sub2取代基取代时，Sub2为未取代的。然而，在一个实施方案中，Rs为未取代的。
在一个实施方案中，Rs为H或C1-6烷基，任选由1到3个Sub2取代基取代。
在一个实施方案中，Sub2独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-Zt-C1-6烷基或-Zt-C3-6环烷基。
在一个实施方案中，取代基为非环状(例如烷基、杂烷基、链烯基等)情况下，Sub1不为-Rs且Sub2不为-C1-6烷基、-C1-6杂烷基、-C2-6链烯基、-C2-6杂链烯基、-C2-6炔基或-C2-6杂炔基。
当基团具有至少2个可被取代的位置时，那么所述基团可被亚烷基或杂亚烷基链的两端取代从而形成一个环状部分。
概述
术语“包含”包括“包括”以及“含有”，例如“含有”X的组合物可仅仅包含X或也可包括某些另外的物质，例如X+Y。
术语“基本上”不排除“完全的”，例如“基本上不含有”Y的组合物可完全不含有Y。所以必要时，术语“基本上”可从本发明定义中略去。
在描述数值x时，术语“大约”指例如x±10％。
具体实施方式
下文的实施例部分用于说明本发明而不是用于限制本发明。如无特别说明，所有蒸发在减压(约50mmHg-100mmHg之间)条件下进行。通过标准的分析方法(例如微量分析，熔点(m.p.)和例如MS、IR和NMR的光谱特征)确认最终产物、中间体和原料的结构。使用的缩写为本领域中常规使用的那些。
实施例的结构式在附件B中给出。
HPLC条件：
A：Inertsil 4.6mm×5cm C8-3柱，10-90％乙腈的5mM甲酸铵溶液，2分钟梯度，4mL/min，50摄氏度；或Inertsil 3mm×3.3cmC8-3柱，10-90％乙腈的5mM甲酸铵溶液，2.2分钟梯度，2mL/min，40摄氏度。
B：Atlantis C18(Water Inc.)15cm×4.6mm×5μM，环境温度下的柱，150mm C18柱，40-95％乙腈(含有0.05％TFA)的水溶液(含有0.1％TFA)，20分钟。
C：Atlantis C18(Water Inc.)15cm×4.6mm×5μM，环境温度下的柱，0-95％乙腈(含有0.05％TFA)的水溶液(含有0.1％TFA)，19分钟并保持1.8分钟。流速1.4mL/min。
实施例1-1
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3，4-二乙氧基-苯甲酰胺
A.2-(3，4-二乙氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酸
于室温下，在3ml的DMF中搅拌210mg的3，4-二乙氧基苯甲酸和160mg的氨基异丁酸甲酯。在相同的温度下，加入440mg的HATU以及0.4ml的DIEA进行处理，并且搅拌反应物2天。采用LC-MS监测所述反应，表明原料完全消耗。产物LC-MS(m/z 310.1)。然后用3ml的水稀释该粗品反应混合物，接着加入250mg的LiOH。在室温下搅拌所述反应混合物过夜，LC-MS分析表明该反应完成。采用6N-HCl中和反应混合物，通过过滤收集获得的乳脂状沉淀物并用水(50mL)洗涤。干燥滤饼，得到目标化合物。m/z 296.1(MH+)。
B.N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3，4-二乙氧基-苯甲酰胺
在室温下，在2ml的乙腈中搅拌150mg的2-(3，4-二乙氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酸和130mg的5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基胺(WO2006082952)。加入120mg的EDCI和100mg的HOBT，于50℃下搅拌反应混合物2天并冷却至室温。经水稀释该混合物，通过过滤收集所得沉淀物，接着用水洗涤。然后采用柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化滤饼，得到目标化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.34-1.54(m，3H)，1.44(d，J＝5.31Hz，3H)，1.65(s，7H)，4.14(qd，J＝6.95，2.53Hz，4H)，4.23(s，2H)，7.01(d，J＝8.46Hz，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.26-7.45(m，6H)，7.47-7.67(m，4H)。m/z 545.1(MH+)。
实施例1-2
[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例1-1相类似的方法制备目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.28-1.39(m，15H)，4.22(s，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.33(dt，J＝12.98，7.34Hz，3H)，7.43(t，J＝7.52Hz，2H)，7.57-7.64(m，2H)。m/z 452.2(MH+)。
实施例1-3
2-氨基-N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺
在新鲜制备的HCl(g)/EtOAc溶液(150mL)中搅拌[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(6.4g)过夜。蒸发溶剂得到目标化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.62(s，6H)，4.24(s，2H)，7.16-7.25(m，3H)，7.30(d，J＝7.58Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，8.64(s，3H)。m/z 352.1(MH+)。
实施例1-4
N-[1-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
搅拌2-氨基-N-(苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺(100mg，0.3mmol)、3，5-二甲氧基苄基氯(54mg，0.3mmol)和三乙基胺(73μL，1mmol)在DCM(5mL)中的溶液。通过HPLC进行纯化，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.48(s，6H)，3.78(s，6H)，4.20(s，2H)，5.75(s，1H)，6.61-6.67(m，1H)，7.10(d，J＝2.27Hz，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，8.42(s，1H)，11.94(s，1H)。m/z 516.2(MH+)。
实施例1-5
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(3-邻-甲苯基-脲基)-丙酰胺
搅拌2-氨基-N-(苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺(100mg，0.3mmol)和邻甲苯基异氰酸酯(36mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。通过HPLC进行纯化，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.58(s，6H)，2.22(s，3H)，4.13(s，2H)，5.76(s，1H)，7.15，(s，5H)，7.32(s，4H)，7.50(s，6H)。m/z 485.2(MH+)。
实施例1-6
N-(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺
搅拌2-氨基-N-(苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺(100mg，0.3mmol)、4-氟-苯磺酰氯(80mg，0.4mmol)和三乙基胺(85μL，1mmol)在DCM(5mL)中的溶液。通过HPLC进行纯化，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.31(s，6H)，4.21(s，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.28-7.39(m，5H)，7.45(s，2H)，7.62(d，J＝7.07Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.95(s，1H)，11.80(s，1H)。m/z 510.1(MH+)。
实施例1-7到1-66
下列化合物由上文所述类似的方法制备。
实施例2-1
吡啶-2-甲酸{1-[1-氯代-4-(4-氟-苯基)-异喹啉-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
A.{1-[1-氯代-4-(4-氟-苯基)-异喹啉-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
于室温下，搅拌2-氨基-2-甲基-丙酸盐酸盐(1.8g，13mmol)和五氯化磷(3.2g，15mmol)在乙腈(50mL)中的悬浮液5小时。过滤并在真空中干燥沉淀物，获得为盐酸盐的2-氨基-2-甲基-丙酰氯(1.8g)。将在3mL CH2Cl2中115mg的2-氨基-2-甲基丙酰氯盐酸盐经192mg的1-氯代-4-(4-氟-苯基)-异喹啉-3-基胺、0.05ml的吡啶和3ml的CH2Cl2混合物快速处理。在室温下搅拌浓厚的黄色悬浮液24小时。将反应物经CH2Cl2稀释、经1N NaOH和NaHCO3洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发，得到金黄色半固体。m/z 357.8/359.7(MH+)。
B.吡啶-2-甲酸{1-[1-氯代-4-(4-氟-苯基)-异喹啉-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
目标化合物经上文所述的类似方法制备。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.58(s，5H)，6.97(t，J＝8.65Hz，2H)，7.19-7.32(m，3H)，7.38-7.52(m，2H)，7.55-7.66(m，2H)，7.88(dt，J＝7.71，1.64Hz，1H)，8.04(d，J＝7.83Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.30-8.40(m，1H)，8.54(d，J＝4.80Hz，1H)，9.35(s，1H)。m/z 462.9(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例3-1
N-(2-苄基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺
将2-氨基-2-甲基-丙酰氯盐酸盐(150mg，1.2mmol)和2-苄基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺(200mg，0.8mmol)在含有三乙基胺(100μL，0.8mmol)的DCM(5mL)中搅拌。两小时后，加入2-氯代苯基异氰酸酯(220mg，0.9mmol)和三乙基胺(100μL，0.8mmol)。通过硅胶色谱进行纯化，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.44(s，6H)，5.23(s，2H)，6.54(s，1H)，6.92(s，1H)，7.17(s，4H)，7.24(s，3H)，7.36(s，3H)，7.55(s，1H)，7.74(s，2H)，8.04(s，1H)，8.15(s，1H)，9.81(s，1H)。m/z488.0(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例4-1
1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺
A.叔-丁基-氨基甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺
将281mg的(S)-BOC-脯氨酸、346mg的5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基胺、0.68ml的DIEA和542mg的HATU在5mL CH2Cl2中于室温下搅拌24h。将反应物蒸发，通过色谱纯化(SiO2，EtOAc/庚烷)，获得目标化合物，为浅黄色泡沫状物。m/z 464.1(MH+)。
B.1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺
采用上述相似方法制备目标化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.83-2.18(m，3H)，2.27-2.49(m，1H)，3.66-4.10(m，2H)，4.20(s，2H)，4.88-5.03(m，1H)，7.15-7.24(m，J＝7.14，7.14Hz，3H)，7.25-7.31(m，2H)，7.31-7.44(m，4H)，7.56(d，J＝7.33Hz，2H)，7.80(dt，J＝7.77，1.39Hz，1H)，7.94(d，J＝7.33Hz，0.5H)，8.05(d，J＝7.45Hz，0.5H)，8.50(s，0.5H)，8.58(s，0.5H)，10.74(s，0.5H)，11.34(s，0.5H)。m/z 469.2(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例5-1
(S)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-嘧啶-2-基)-酰胺
A.(S)-2-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将4-苯基-嘧啶-2-基胺(200mg，1m mol)、Boc-L-Pro-OH(327mg，1.3mmol)和TFFH(氟-N，N，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐；463mg，1.3mmol)在含有三乙胺(300mL，2mmol)的DCM(10mL)溶液中搅拌。通过硅胶色谱进行纯化，获得目标化合物。m/z 369.1(MH+)。
B.(S)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-嘧啶-2-基)-酰胺
采用上述相似方法制备目标化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.20-1.28(m，3H)，1.30(s，9H)，2.22(dd，J＝7.20，3.03Hz，1H)，2.26-2.36(m，1H)，3.72-3.83(m，2H)，5.10(s，1H)，7.38(d，J＝5.31Hz，1H)，7.45-7.51(m，3H)8.03-8.09(m，2H)，8.63(d，J＝5.31Hz，1H)。m/z 353.1(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例6-1
N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺
A.5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺
于室温下，将溴加至4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺(12g，62mmol)的乙酸溶液中。将混合物于室温下搅拌30sec并固化。将混合物用水稀释并倒入冰水中。将该浅灰色混悬液过滤。将获得的固体溶于EtOAc，采用K2CO3水溶液小心地碱化(pH调节至8～9)。EtOAc萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，获得粗品5-溴-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺(15.15g)。然后将其与4-氟苯酚(6.9g，62mmol)和Cs2CO3(22g，68mmol)在乙腈(120mL)中混合，于70℃加热2h，浓缩。残留物在EtOAc和水之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得含有某些杂质的目标化合物。m/z 305.1(MH+)。
B.{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄酯
将2-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(10.5g，44.2mmol)、HBTU(16.8g，44.3mmol)和Et3N(6.2mL，45mmol)在DMF(50mL)中的混合物于室温下搅拌2h。向其中加入5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺(9.62g，ca.32mmol，存在某些杂质)的DMF(50mL)溶液。将混合物于85℃加热18h，将其在EtOAc与3M HCl和KOH水溶液之间顺序分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 524.2(MH+)。
C.2-氨基-N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺
将33％HBr(100mL)加至{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄基酯(12g，23mmol)的乙酸(50mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌18h。通过真空蒸发除去大部分乙酸。混合物采用1M NaOH碱化，产物采用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液采用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 390.9(MH+)。
D.N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺
目标化合物经上文所述的类似方法制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.64(s，6H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.91-7.01(m，6H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)。m/z 578.0(MH+)。
实施例6-2
吗啉-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
将三光气(46mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加至2-氨基-N-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺(56mg，0.14mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液和K2CO3水溶液(120mg的K2CO3预溶于1ml的水中)的混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌1h。分离二氯甲烷层，干燥并浓缩。残留物溶于吡啶(3mL)，加入吗啉(310μL)。将混合物于85℃加热4h，在EtOAc和3M HCl之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩，经HPLC纯化(0.1％TFA-乙腈/0.1％TFA-水作为洗脱液)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61(s，6H)，3.39(br s，4H)，3.70(br s，4H)，6.95-7.15(m，6H)，7.79-7.90(m，2H)。m/z 503.1(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例7-1
N-{1-[5-(4-氰基-苯氧基)-4-环丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-异烟酰胺
A.4-(2-氨基-4-环丙基-噻唑-5-基氧基)-苄腈
根据实施例6-1A的类似方法，采用4-环丙基-噻唑-2-基胺(WO2005110980)和4-氰基苯酚，制备目标化合物。m/z 258.1(MH+)。
B.{1-[5-(4-氰基-苯氧基)-4-环丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄酯
将2-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(360mg，1.52mmol)、HBTU(576mg，1.52mmol)和Et3N(0.21mL，1.5mmol)在DMF(4mL)中的混合物于室温下搅拌30min。向其中加入4-(2-氨基-4-环丙基-噻唑-5-基氧基)-苄腈(260mg，1.01mmol)的DMF(4mL)溶液。将混合物于85℃加热18h，在EtOAc和3M HCl之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 477.1(MH+)。
C.N-{1-[5-(4-氰基-苯氧基)-4-环丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-异烟酰胺
采用上述相似方法制备目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70-0.85(m，4H)，1.70-1.80(m，1H)，1.78(s，6H)，6.67(br s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，8.80(d，J＝8.0Hz，2H)，9.63(br s，1H)。m/z 448.1(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例8-1
(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-喹啉-2-基)-酰胺
A.叔-丁基-氨基甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-喹啉-2-基)-酰胺
将281mg的(S)-BOC-脯氨酸、284mg的4-苯基-喹啉-2-基胺(WO2006082952A1)、0.68ml的DIEA和540mg的HATU在5mL CH2Cl2中于室温下搅拌24h。将反应物蒸发，经色谱纯化(SiO2，EtOAc/庚烷)，获得目标化合物，为类白色固体。m/z 418.2(MH+)。
B.(S)-1-(2-环戊基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-喹啉-2-基)-酰胺
采用上述相似方法制备目标化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.10-1.28(m，2H)，1.45-1.74(m，4H)，1.75-2.24(m，5H)，2.24-2.53(m，4H)，3.50(dt，J＝9.35，7.20Hz，1H)，3.64(dt，1H)，4.84(dd，1H)，7.36(dt，1H)，7.40-7.56(m，5H)，7.63(dt，1H)，7.81(d，J＝8.34Hz，1H)，7.92(d，J＝8.46Hz，1H)8.32(s，1H)，9.79(s，1H)。m/z 428.2(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例9-1
{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
A.{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将三甲基铝(2M的甲苯液，0.63mL，1.3mmol)加至5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺(382mg，1.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌10min。于室温下，向其中加入(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(253mg，1.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，将混合物于此温度下搅拌18h。加入氯化铵水溶液。获得的乳浊液经硅藻土过滤。滤液在二氯甲烷和氯化铵水溶液之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 506.1(MH+)。
B.{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将DIAD(0.22mL，1.1mmol)加至PPh3(300mg，1.15mmol)的THF(5mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌5min。向其中加入{1-[5-(4-氟-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(438mg，0.867mmol)的THF(15mL)溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，在EtOAc和K2CO3水溶液之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.10-2.20(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.35-4.41(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，5.08-5.13(m，1H)，6.95-7.08(m，6H)，7.90-7.95(m，2H)。m/z488.1(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例10-1
[1-(4，5-二苯基-
唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(540mg，3mmol)、5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基胺(500mg，2mmol)和TFFH(氟-N，N，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐；783mg，3mmol)在含有三乙胺(524mL，6mmol)的DCM(20mL)溶液中于回流下搅拌。通过硅胶色谱进行纯化，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.38(s，10H)，1.42-1.52(m，6H)，7.21-7.31(m，6H)，7.53(dd，J＝11.87，7.45Hz，4H)。m/z 422.2(MH+)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例11-1
2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺
步骤A：采用微波加热，将5-溴-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺和吗啉(6eq)于120℃搅拌30分钟。反应混合物采用乙酸乙酯/正庚烷溶剂混合物(1∶2的比例)研磨，获得需要的产物：LCMS方法10Rt＝1.14(M+1＝280.0，M-1＝278.1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 2.67-2.75(m，4H)，3.67-3.74(m，4H)，6.87(s，2H)，7.14-7.20(m，2H)，8.11(ddd，J＝12.41，5.53，3.03Hz，2H)。
步骤B：向2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(1.5eq)和4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基胺(1eq))的DMF(50mL)溶液中加入HATU(1.5eq)和TEA(2eq)。将反应物于60℃搅拌过夜。处理水溶液，随后经硅胶色谱纯化，获得需要的产物。LCMS方法10Rt＝1.51(M+1＝465.1，M-1＝463.1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)
ppm 1.21(s，1H)，1.28-1.40(m，14H)，2.80-2.87(m，4H)，3.70-3.77(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)，8.10-8.16(m，2H)，11.59(s，1H)。
步骤C：将{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在新鲜制备的HCl(g)/EtOAc溶液中搅拌过夜。蒸发至干，获得需要的产物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.63(s，6H)，2.81-2.89(m，4H)，3.70-3.78(m，4H)，7.23-7.29(m，2H)，8.10-8.16(m，2H)，8.62(s，3H)，12.46(s，1H)。
步骤D：将2-氨基-N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺(1eq)、环戊基乙酰氯(1.05eq)和三乙胺(3eq)在DCM(5mL)中的溶液中搅拌。经硅胶色谱处理，自反应混合物中分离需要的产物。LCMS方法10Rt＝1.48(M+1＝475.1，M-1＝473.1)，HRMS；期望值＝474.2101，实测值＝474.2116.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.07-1.18(m，2H)，1.38(s，5H)，1.42-1.51(m，2H)，1.52-1.60(m，2H)，1.62-1.73(m，2H)，2.11(s，3H)，2.78-2.88(m，4H)，3.69-3.78(m，4H)，7.23(t，J＝8.91Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.13(dd，J＝8.59，5.81Hz，2H)，11.45(s，1H)。
实施例12-1
4-氟-N-{1-甲基-1-[4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺
A.2-(2-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯
将Cbz-aib-OH(995mg，4.20mmol)、2-氨基-4-苯基噻唑基-5-甲酸乙酯(1.25g，5.04mmol)、HBTU(1.59g，4.20mmol)和三乙胺(880μL，6.33mmol)在DMF中的混合物于85℃加热48h，冷却至室温，在乙酸乙酯和3M HCl之间分配。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 468.3(MH+)。
B.2-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯
将2-(2-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙基酯(1.57g，3.36mmol)和33％HBr(的乙酸溶液，8mL)在乙酸(7mL)中的混合物于室温下搅拌2h，通过加入KOH水溶液小心地碱化至pH为7～8，产物采用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 334.1(MH+)。
C.2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯
将2-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙基酯(249mg，0.748mmol)、三乙胺(300μL，2.16mmol)和4-氟苯甲酰氯(135μL，1.13mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物于室温下搅拌2h，在乙酸乙酯和aq.K2CO3之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 456.1(MH+)。
D.2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸
将2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙基酯(357mg，0.785mmol)和浓KOH水溶液(2mL)在THF(3mL)和乙醇(5mL)混合物中混合物于65℃加热2h，冷却至RT，在乙酸乙酯和3M HCl之间分配。将合并的有机萃取液干燥并浓缩，获得目标化合物。m/z 428.1(MH+)。
E.4-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸(46mg，0.11mmol)、HBTU(50mg，0.13mmo1)、三乙胺(22μL，0.16mmol)和N-Boc哌嗪(27mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物于室温下搅拌18h，在乙酸乙酯和aq.K2CO3之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 596.2(MH+)。
F.4-氟-N-{1-甲基-1-[4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺
将4-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg)和TFA(3mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物于室温下搅拌1h。将混合物浓缩，残留物在乙酸乙酯和aq.K2CO3之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷-甲醇(3∶1v/v)，加入2M HCl(乙醚溶液，100uL)。将混合物于室温下搅拌10分钟，浓缩获得目标化合物的盐酸盐。LCMS方法A，保留时间1.0min。m/z 496.1(M+H+)。
实施例12-2
4-氟-N-[1-甲基-1-(4-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺
A.4-氟-N-[1-(5-羟基甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺
于室温下，将氯代甲酸异丁基酯(150μL，1.15mmol)加至2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸(225mg，0.527mmol)和三乙胺(200μL，1.44mmol)的THF(5mL)混合物中。将混合物于室温下搅拌20分钟，过滤。滤液浓缩，残留物溶于甲醇(10mL)。于室温下向其中加入NaBH4(280mg，7.41mmol)的甲醇(4mL)溶液，将混合物于室温下搅拌10min，在乙酸乙酯和aq.K2CO3之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z414.2(MH+)。
B.4-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-氟-N-[1-(5-羟基甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺(82mg，0.20mmol)、MsCl(40uL)和三乙胺(160uL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物于室温下搅拌20分钟，浓缩。残留物溶于MeCN(5mL)，加入N-Boc哌嗪(120mg，0.644mmol)和三乙胺(160uL)。将混合物于室温下搅拌20分钟，在乙酸乙酯和aq.K2CO3之间分配。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 582.2(MH+)。
C.4-氟-N-[1-甲基-1-(4-苯基-5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺
将4-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-苯基-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg)和TFA(1.5mL)的二氯甲烷(3mL)溶液于室温下搅拌2h，浓缩。残留物在二氯甲烷和aq.K2CO3之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩，经HPLC纯化，获得目标化合物。m/z 482.2(MH+)。1H NMR(CD3OD)7.98-7.96(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.41(t，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.21(t，J＝8Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.88-2.85(m，4H)，2.55-2.45(m，4H)。
<方法A，保留时间1.13min>
实施例12-3
1-甲基-环丙烷甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
A.(2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
将4，4，4-三氟-1-(4-氟-苯基)-丁烷-1，3-二酮(15g，64mmol)和NBS(11.4g，64.1mmol)的混合物于室温下一起研磨，熔融获得均匀的混合物，然后将其固化，获得粗品溴化产物。加入水洗涤固体。将固体溶于乙醇(50mL)，加入硫脲(4.9g，64mmol)。将混合物于85℃加热4h，冷却至RT，在乙酸乙酯和aq.K2CO3之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 291.0(MH+)。
B.{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄酯
将N-Cbz 2-氨基异丁酸(1.52g，6.41mmol)、HBTU(2.45g，6.60mmol)和三乙胺(900μL，6.46mmol)在DMF(8mL)中的混合物于室温下搅拌5min。向其中加入(2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1.01g，3.48mmol)，将混合物于85℃加热3h，冷却至RT，加入三乙胺(1mL，7，2mmol)。将混合物于85℃继续加热16h，冷却至RT，在乙酸乙酯与3M HCl和KOH水溶液之间顺序分配。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z509.9(MH+)
C.2-氨基-N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺
将{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄基酯(1.42g，2.79mmol)和33％HBr(乙酸溶液，5mL，92mmol)在乙酸(10mL)中的混合物于室温下搅拌1h，采用KOH水溶液小心地调节pH＝8～9，产物采用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥并浓缩。经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 376.1(MH+)。
D.1-甲基-环丙烷甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
将2-氨基-N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺(150mg，0.400mmol)、1-甲基环丙基甲酸(80mg，0.80mmol)、三乙胺(140μL，1.00mmol)和HBTU(300mg，0.809mmol)的混合物于室温下搅拌18h，在乙酸乙酯与3M HCl和KOH水溶液之间顺序分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经HPLC纯化，获得目标化合物。m/z 458.3(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ7.91(dd，J＝8，4Hz，2H)，7.16(t，J＝8Hz，2H)，6.04(br s，1H)，1.63(s，6H)，1.38(s，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.70-0.65(m，2H)。保留时间1.42分钟(方法A)。
实施例12-4
[1，4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
将三光气(79mg，0.27mmol)和2-氨基-N-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺(100mg，0.266mmol)、K2CO3(147mg，1.07mmol)在水(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的混合物于室温下搅拌1h，分离水层，二氯甲烷层经硫酸钠干燥，浓缩获得粗品中间体，然后将其溶于吡啶(10mL)。通过在乙酸乙酯和KOH水溶液之间分配将高吗啉HCl盐(269mg，2.66mmol)碱化，蒸发溶剂后，将其加至上述中间体中。将混合物于80℃加热18h，真空除去大部分吡啶，将混合物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 503.0(MH+)，1H NMR(CDCl3)δ11.4(s，1H)，7.92(dd，J＝8，4Hz，2H)，7.16(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，1H)，3.80-3.75(m，4H)，3.60-3.50(m，4H)，2.02-1.93(m，2H)，1.63(s，6H)。保留时间1.31分钟(方法A)。
中间体4(与12-28类似)
[2-氨基-4-(1-氟-1-甲基-乙基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
A.4-氟-1-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊烷-1，3-二酮
于室温下，将1-(4-氟苯基)乙酮(1.2mL)加至1M NaHMDS(10mL的THF溶液)的THF(30mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌15min。向其中加入2-氟异丁酸乙酯，将混合物于室温下搅拌2h。将混合物在乙酸乙酯和3M HCl之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 227.3(MH+)。
B.[2-氨基-4-(1-氟-1-甲基-乙基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
将4-氟-1-(4-氟-苯基)-4-甲基-戊烷-1，3-二酮(900mg)和Koser试剂(4.2g)在MeCN(20mL)中的混合物于80℃加热50min。将混合物冷却至RT，加入硫脲(820mg)。将混合物于80℃加热3h，冷却至RT，在乙酸乙酯和aq.KOH之间分配。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经色谱纯化，获得目标化合物。m/z 283.2(MH+)。1H NMR(DMSO-D6)7.81(dd，J＝8，4Hz，2H)，7.73(s，2H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，1.61(d，J＝20Hz，6H)。
中间体5(与12-36类似)
(2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-对-甲苯基-甲酮
于0℃、氮气环境中，将4，4，4-三氟-1-对-甲苯基丁烷-1，3-二酮(4g，17.4mmol)的100mL二氯甲烷溶液采用3.09g(17.4mmol)N-溴代琥珀酰亚胺分次处理。逐渐形成白色沉淀物。4.5h后，滤出固体，滤液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。将残留物溶于100mL EtOH，采用1.32g(17.4mmol)硫脲和1.04g(17.4mmol)硅胶处理，于70℃加热过夜。将反应物冷却，过滤并蒸发。粗品溶于EtOAc，采用NaHCO3和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。采用Et2O：庚烷研磨，获得1.31g需要的产物，为黄色固体，仍然含有杂质。色谱纯化(SiO2，EtOA：二氯甲烷)获得目标化合物。研磨获得的滤液也含有需要的产物，将其同样纯化，获得目标化合物。LCMS(方法A)287.1(M+H)，285.2(M-H)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.45(s，3H)，5.68(br s，2H)，7.29(d，J＝7.96Hz，2H)，7.77(d，J-8.21Hz，2H)。
中间体6(与12-44类似)
[2-氨基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
将1，3-双-(4-氟-苯基)-丙烷-1，3-二酮和NBS(1.05eq)于60℃加热10分钟，然后冷却。将获得的混合物溶于乙醇(0.2M)，采用硫脲(1.5eq)处理。将其于回流下加热15小时，冷却至室温。将其蒸发至干，残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3之间分配。有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用庚烷研磨，收集目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.86-7.01(m，4H)，7.22-7.32(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，8.11(br.s.，2H)。LCMS方法A Rt＝1.18m/z 317.0(M+1)，315(M-1)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例13-1
{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯
A.4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基胺
在微波加热下，将5-溴-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺和吗啉(6eq)于120℃搅拌30分钟。采用乙酸乙酯/n-庚烷溶剂混合物(1∶2)研磨，获得纯的目标化合物。LCMS方法A Rt＝1.14(M+1＝280.0，M-1＝278.1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)2.67-2.75(m，4H)，3.67-3.74(m，4H)，6.87(s，2H)，7.14-7.20(m，2H)，8.11(ddd，J＝12.41，5.53，3.03Hz，2H)。
B.{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯
向2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(1.5eq)和4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基胺(1eq))的DMF(50mL)溶液中加入HATU(1.5eq)和TEA(2eq)。将反应物于60℃搅拌过夜。处理水溶液，随后经硅胶色谱纯化，获得目标化合物。LCMS方法A Rt＝1.51(M+1＝465.1，M-1＝463.1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.21(s，1H)，1.28-1.40(m，14H)，2.80-2.87(m，4H)，3.70-3.77(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)，8.10-8.16(m，2H)，11.59(s，1H)。
实施例13-2
4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺
A.2-氨基-N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺
将{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在新鲜制备的HCl(g)/EtOAc溶液中搅拌过夜。蒸发至干，获得目标化合物的盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.63(s，6H)，2.81-2.89(m，4H)，3.70-3.78(m，4H)，7.23-7.29(m，2H)，8.10-8.16(m，2H)，8.62(s，3H)，12.46(s，1H)。
B.4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-苯甲酰胺
将2-氨基-N-[4-(4-氟-苯基)-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺的盐酸盐、4-氟苯甲酰氯(1.15eq)和三乙胺(3.5eq)在DCM(5mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。真空蒸发挥发物，随后经硅胶色谱纯化(20-30％EtOAc/己烷)，获得目标化合物。LCMS方法A Rt＝1.41(M+1＝487.1，M-1＝485.1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.50(s，6H)，2.80-2.87(m，4H)，3.70-3.77(m，4H)，7.16-7.23(m，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.99-8.04(m，2H)，8.06-8.11(m，2H)，8.50(s，1H)，11.79(s，1H)
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例14-1
N-{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺
A.2-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-
唑-5-酮
将含有2-氨基-2-甲基-丙酸(500mg，4.85mmol)和碳酸氢钠(1.29g，12.12mmol)的水(10mL)和丙酮(1mL)溶液的烧瓶冷却至5℃。向其中滴加4-氟-苯甲酰氯(0.688mL，5.82mmol)。搅拌1hr后，将混合物温热至室温。再搅拌16hr后，反应物采用甲苯(2mL)洗涤。除去水相部分，将混合物过滤。分配滤液，除去有机层。将收集的固体溶于水(10mL)，合并所有的水相。通过缓慢加入1N HCl将合并的水相的pH调节至3，酸化的混合物采用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到白色固体。将固体在Ac2O(2.9mL)和甲苯(0.82mL)中加热至50℃2hr。浓缩反应物，与HEP共沸。将获得的残留物溶于Et2O(65mL)，采用NaHCO3(15mL)萃取，随后用盐水(10mL)萃取。经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，获得为白色固体的目标化合物：Rt(方法A)＝1.22分钟(M+H)+＝208.3。
B.N-{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺
在氮气环境中，向5mL Biotage微波瓶中加入NMP(1mL)、1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(150mg，0.559mmol)、2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基
唑-5(4H)-酮(116mg，0.559mmol)。然后将其置于100℃油浴中，搅拌2.5h。将其冷却至室温，采用2ml EtOAc稀释。将其搅拌10分钟获得需要的产物的沉淀。然后加入2ml的水，再将其搅拌10分钟，随后加入数滴庚烷。过滤收集沉淀物，真空干燥过夜。获得为白色固体的目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.50(s，6H)，5.40(s，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.24-7.39(m，7H)，7.63-7.71(m，2H)，7.96-8.04(m，2H)，8.33(s，1H)，10.17(s，1H)。MS(m/z)476.2M(+1)，tR＝1.36，方法A。
实施例14-2
{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄基酯
将1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(4.15g，15.47mmol)，2-(苄基氧基)-4，4-二甲基
唑-5(4H)-酮(4.07g，18.56mmol)在5ml甲苯中在100mL prbf中搅拌。将该白色混悬液于50℃搅拌过周末。然后将其冷却至室温。真空除去挥发物，将获得的固体在加热下溶于EtOAc(130mL)和庚烷(50mL)。将其冷却至室温，静置过夜。收集获得的沉淀物，干燥获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.41(s，6H)，5.01(s，2H)，5.43(s，2H)，7.12(d，J＝6.82Hz，2H)，7.23-7.43(m，11H)，7.64-7.74(m，2H)，10.05(br.s.，1H)。MS(m/z)488.1M(+1)，tR＝1.60，方法A。
实施例14-3
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
A.2-氨基-N-(1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基丙酰胺.
将含有{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄基酯(777mg，1.59mmol)的烧瓶冷却至0℃。将固体溶于48％的HBr水溶液(5mL)中，将混合物于0℃搅拌。10分钟后将混合物温热至室温。5.5hr后，加入THF(5mL)，将混合物搅拌2天。反应物用水稀释(30mL)，用Et2O萃取(2×50mL)。通过加入4N NaOH将水相的pH调节至10。碱性水相采用Et2O萃取(2×50mL)。合并源自第二次萃取的有机相，用盐水(15mL)干燥，随后用硫酸钠干燥。浓缩获得棕色油状物。将该油状物溶于EtOAc/MeOH，蒸发溶剂，获得为白色固体的目标化合物：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)1.53(s，6H)，5.38(s，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，7.60-7.69(m，2H)；Rt(方法A)＝0.96min(M+H)+＝354.2。
B.(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
向100mL rbf中加入DCM(14.29mL)，随后加入2-氨基-N-(1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基丙酰胺(1.000g，2.83mmol)和(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.402g，3.11mmol)。将其于室温下搅拌10min，将除了有几个颗粒外的澄清溶液置于2℃的冰浴中。然后加入HATU(2.152g，5.66mmol)和三乙胺(0.789mL，5.66mmol)。将黄色半溶液于2℃搅拌5h。将其温热至室温过夜。将其采用DCM(25mL)和H2O(30mL)稀释。收集白色沉淀，采用1∶1水/sat.NaHCO3溶液(2×60mL)、盐水(2×40mL)洗涤。获得目标化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.53(d，J＝1.52Hz，6H)，1.66-1.78(m，3H)，1.96-2.13(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.61-2.70(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，5.43(s，2H)，7.13(d，J＝6.95Hz，2H)，7.26-7.43(m，5H)，7.68-7.75(m，2H)，7.97(s，1H)，10.21(s，1H)。理论质量464.23，实测值464.23。MS(m/z)465.00M(+1)，tR＝1.23，Meth A.ee：95％，采用30％EtOH庚烷溶液。
实施例14-4
吡啶-2-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
将2-氨基-N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺(137mg，0.388mmol)、HATU(295mg，0.776mmol)和吡啶甲酸(72mg，0.582mmol)在DCM(6mL)中搅拌。向反应混合物中加入TEA(108μL，0.776mmol)，将其搅拌1天。将其采用EtOAc(65mL)稀释，用水(15mL)萃取，随后用饱和的NaHCO3(15mL)萃取。有机层经盐水洗涤干燥(10mL)，随后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经反相HPLC纯化(C 18，45-100％MeOH/H2O+5mM NH4OH)，随后经硅胶色谱纯化(0-30％ACN/DCM)，获得为白色固体的目标化合物：1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm 1.73(s，6H)，5.35(s，2H)，7.07-7.22(m，4H)，7.26-7.39(m，3H)，7.49(ddd，J＝7.61，4.77，1.14Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.90(td，J＝7.74，1.71Hz，1H)，8.19(dt，J＝7.77，1.04Hz，1H)，8.47(br.s.，1H)，8.58(ddd，J＝4.77，1.61，0.95Hz，1H)，9.45(br.s.，1H)；Rt(方法A)＝1.22min，(M+H)+459.0。
中间体7
1-苄基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(通用方法)
步骤1：于室温下，向搅拌的甲脒硫氰酸甲酯(methylcarbamimidothioate)(0.901g，10mmol)的10ml THF溶液中加入TEA(6.97mL，50.0mmol)和苯甲酰氯(3.48mL，30.0mmol)。将反应物搅拌过夜。反应混合物用水稀释(20mL)，过滤收集获得的沉淀物。滤饼用水和庚烷洗涤。在空气中抽吸干燥4小时，获得(Z)-N，N′-二苯甲酰基甲脒硫氰酸甲酯。过滤后，将其通过LCMS纯化。它可以直接用于下一步骤。LCMS方法A，(M+H)+299.1，ret T＝1.66min。
步骤2：于40℃，向搅拌的粗品(Z)-N，N′-二苯甲酰基甲脒硫氰酸甲酯(0.895g，3mmol)的DMF(8mL)溶液中加入苄基肼(0.367g，3.00mmol)。将反应物搅拌2天。搅拌的反应物用水稀释。收集获得的沉淀物，获得粗品N-(1-苄基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺。LCMS方法A，(M+H)+355.1，ret T＝1.32min。
步骤3：将粗品N-(1-苄基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺溶于5ml的MeOH中。将其搅拌并采用5ml的6N HCl处理。将其于60℃搅拌过夜。将其冷却至室温，在冰浴中加入搅拌的4N NaOH(10mL)中。将其采用DCM萃取。合并的DCM层采用硫酸镁干燥并旋转蒸发。粗品经柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc梯度洗脱，获得1-苄基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(340mg，三步收率45.3％)。1H NMR(400MHz，MeOD)5.24(br.s.，2H)，7.13(br.s.，2H)，7.30(br.s.，4H)，7.52(br.s.，6H)，LCMS方法A，(M+H)+251.1，ret T＝1.12min。
中间体8
1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d)4.12(s，2H)，5.22(s，2H)，7.14(s，4H)，7.33(br.s.，3H)，7.54(s，2H)。LCMS方法A，(M+H)+269.1，ret T＝1.15min。
中间体9(通用方法)
5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基-1H-吡唑-3-胺
A.1-乙氧基-4-(4-氟苯基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-酸锂
参考文献：W.V.Murray，J Heterocyclic Chem.(1989)，26，1389-1392
于-78℃、氮气环境下，在10分钟内向在40mL的Et2O中的14.5mL(14.5mmol)的1.0M LHMDS的THF溶液中加入2.00g(14.5mmol)的4-氟苯基-苯乙酮的10ml Et2O溶液，0.5h后，一次性加入4.24g(29.0mmol)的草酸二乙基酯的10mL Et2O溶液。5分钟后移除冷浴。在室温下搅拌反应物2小时，然后在未经搅拌的情况下于室温另外放置2小时。将沉淀物过滤，用Et2O洗涤并在氮气环境下储存，得到1-乙氧基-4-(4-氟苯基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-酸锂，为浅黄色固体。LCMS(方法A)239.2(M+H)，237.2(M-H)。
B.5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将固体的1-乙氧基-4-(4-氟苯基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-酸锂(1g，4.10mmol)加至0.67g(4.10mmol)2，2，2-三氟乙基肼和4A分子筛的20mL乙醇混合物中，该混合物已经预先搅拌10min。3h后，没有观察到反应，过滤混合物，采用20mL乙酸洗涤。滤液于65℃加热2h，然后冷却。蒸发溶剂，残留物溶于甲醇/二氯甲烷，用NaHCO3洗涤直到中性，然后蒸发。通过色谱纯化(SiO2，EtOAc：庚烷)，获得需要的区域异构体5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为主要产物。LCMS(方法A)317.2(M+H)。
C.5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
将0.54g的5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.7mmol)和0.21g氢氧化锂一水合物(5.09mmol)在5ml THF、5mlMeOH和2mL水中的混合物于室温下搅拌2h。反应物采用1N HCl酸化，用甲醇/二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并蒸发，获得5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸，为白色固体。LCMS(方法A)289.2(M+H)，287.3(M-H)。
D.5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔-丁基酯
于室温下、氮气环境中，向0.45g(1.55mmol)的5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸和0.20mL(1.85mmol)4-甲基吗啉的10mL THF溶液中滴加0.21mL(1.62mmol)氯代甲酸异丁基酯。将获得的混悬液搅拌1h，然后加入0.18g(2.78mmol)叠氮化钠，将反应物在防暴盾牌后面搅拌过夜。向反应物中加入碎冰，然后将其采用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。将残留物溶于10mL甲苯和5mL叔-丁醇中，于80℃加热2天。蒸发溶剂，经色谱纯化(SiO2，EtOAc：庚烷)，获得需要的5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔-丁基酯。LCMS(方法A)360.1(M+H)，358.0(M-H)。
E.5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基-1H-吡唑-3-胺
将0.26g(0.72mmol)5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔-丁基酯在5mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸中在室温下搅拌24h。蒸发溶剂，将残留物溶于甲醇/二氯甲烷，用NaHCO3洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，获得目标化合物，尽管仍然含有某些杂质，但可以直接使用。LCMS(方法A)260.4(M+H)。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例15-1
(R)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺
A.2-甲基-2-((4-硝基苯氧基)羰基氨基)丙酸甲酯
向2-氨基-2-甲基丙酸甲酯(5g，32mmol)和N-甲基吗啉(11mL，98mmol)的DCM(30mL)溶液中一次性加入氯代甲酸4-硝基苯基酯(9.8g，49mmol)。用DCM(50mL)稀释反应物，用1N HCl(2×20mL)和sat.NaHCO3(2×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥有机部分，过滤并真空蒸发挥发物。粗品固体溶于DCM，采用庚烷研磨，获得目标化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)
ppm 1.65(s，6H)，3.81(s，3H)，5.93(br.s.，1H)，7.29-7.36(m，2H)，8.25(q，J＝5.31Hz，1H)，8.25(d，J＝9.22Hz，1H)。
B.2-甲基-2-[((R)-3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
将2-甲基-2-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-丙酸甲酯(500mg，1.77mmol)和(R)-3-苯基-吡咯烷盐酸盐(325mg，1.77mmol)在1，4-二氧六环(5mL)中混合。加入TEA(494μL，3.54mmol)，通过微波照射将其加热至130℃5分钟。反应混合物用DCM(100mL)稀释，用1N NaOH(30mL)萃取，随后用1N HCl(30mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。浓缩物经硅胶色谱纯化(40-60％EtOAc/HEP)，获得目标化合物：1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)1.51(d，J＝1.77Hz，6H)，1.98-2.14(m，1H)，2.22-2.38(m，1H)，3.31(t，J＝9.28Hz，1H)，3.35-3.48(m，2H)，3.53-3.65(m，1H)，3.70(s，3H)，3.80(dd，J＝9.41，7.52Hz，1H)，7.15-7.40(m，5H)。
C.(R)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸{1-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-酰胺.
于0℃、氮气环境中，将THF(3mL)加至含有2-甲基-2-[((R)-3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(100mg，0.344mmol)的烧瓶中。向烧瓶中滴加1M LiHMDS的THF溶液(344μL，0.344mmol)。加入完成后，将反应物温热至室温。2.5hr后，向反应物中加入1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(92mg，0.344mmol)的THF(1mL)溶液。将反应物搅拌过夜。第二天，加入更多的1M LiHMDS的THF溶液(172μL，0.172mmol)。将反应物再搅拌5.5hr，然后采用sat.NH4Cl(10mL)淬灭。反应物采用EtOAc(60mL)稀释，用水(5mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残留物经硅胶色谱纯化(60-100EtOAc/HEP)，随后经HPLC纯化(C18，50-100％MeOH/H2O+5mM NH4OH)，获得为白色固体的目标化合物：1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)1.58(d，J＝3.92Hz，6H)，2.01-2.15(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，3.36(t，J＝9.22Hz，1H)，3.40-3.53(m，2H)，3.62-3.70(m，1H)，3.87(t，J＝8.21Hz，1H)，4.74(br.s.，1H)，5.44(s，2H)，7.19-7.36(m，9H)，7.36-7.44(m，3H)，7.62-7.70(m，2H)，10.76(br.s.，1H)；Rt(方法A)＝1.61分钟(M+H)+＝527.2。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例16-1
N-{1-[5-(5-环丙基-[1，3，4]
二唑-2-基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺
A.2-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸
向2-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(4.3g，9mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入KOH(1eq)的水(25mL)溶液。将反应物于65℃搅拌15小时，随后于室温下搅拌3天。然后采用1N HCl将其酸化，通过过滤收集获得的沉淀物，干燥获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)ppm 1.53(s，6H)，7.20(t，J＝8.97Hz，2H)，7.32(t，J＝8.84Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.72，5.68Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.72，5.56Hz，2H)，8.64(s，1H)，12.43(s，1H)，12.94(br.s.，1H)。MS m/z 446(M+H)，444(M-1)。
B.N-{1-[5-(5-环丙基-[1，3，4]二唑-2-基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-氟-苯甲酰胺
向搅拌的2-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸(100mg，0.224mmol)和环丙烷甲酰肼(27mg，0.27mmol)的溶液中加入HATU(128mg，0.34mmol)和TEA(78μL，0.56mmol)。真空除去挥发物。将残留物溶于EtOAc，采用1N HCl洗涤(2×10mL)，随后采用sat.NaHCO3(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩至干，获得固体。将固体溶于THF(5mL)，采用Burgess试剂(68mg，0.28mmol)处理，在微波中于150℃加热30分钟。通过硅胶色谱进行纯化(30-45％EtOAc/庚烷)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82(dd，J＝4.74，2.59Hz，3H)，1.08(dd，J＝8.34，2.78Hz，3H)，2.19(s，1H)，7.33(t，J＝8.91Hz，3H)，7.25(t，J＝8.91Hz，3H)，7.71(dd，J＝8.84，5.56Hz，3H)，8.03(dd，J＝8.78，5.62Hz，3H)，8.65(s，1H)，12.61(s，1H)。MS m/z 510.4(M+H)，508.4(M-1)。HRMS计算值C25H18N2O4S＝509.1333，实测值＝509.1334.(M+H)+510.4，Rt＝1.37min，方法A。
实施例17-1
(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸[4-(4-氟-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基]-酰胺
A.4-(4-氟-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基胺
于室温下，向1.525G的1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮和0.20ml乙酸的60ml氯仿溶液中快速滴加0.455mL溴的10ml氯仿溶液。2h后，将无色反应物采用饱和的NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。然后将一半的该产物加至0.65g硫脲的30ml EtOH溶液中，回流过夜。冷却后，蒸发溶剂，粗品产物经色谱纯化(SiO2，MeOH/CH2Cl2)，获得目标化合物。m/z 237.2(MH+)。
B.(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸
将1.66G(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯、盐酸盐和1.15ml 2-氯代苯并
唑在6mL CH2Cl2中的混合物经微波于120℃加热0.5h。蒸发溶剂。经色谱纯化(SiO2，EtOAc/庚烷)，获得2.283g(收率93％)(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为蜡状白色固体，m/z 247.16(MH+)。将2.0g(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸甲酯和1.02G LiOH·H2O在15mLMeOH和15mL水中的混合物于室温下搅拌过夜。反应物采用1N HCl酸化，用MeOH/CH2Cl2萃取三次，经硫酸钠干燥并蒸发，获得目标化合物。m/z 233.17(MH+)。
C.(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸[4-(4-氟-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基]-酰胺
将70mg的(S)-1-苯并
唑-2-基-吡咯烷-2-甲酸(中间体2)、71mg的4-(4-氟-苯基)-5-丙基-噻唑-2-基胺(中间体1)、128mg的HATU和0.16ml的DIEA在CH2Cl2中的混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗品产物经色谱纯化(C-18，CH3CN/H2O)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
ppm 0.98(t，J＝7.33Hz，3H)，1.62-1.81(m，2H)，2.03-2.37(m，4H)，2.52-2.68(m，1H)，2.82(t，2H)，3.76(q，J＝8.84Hz，1H)，3.92(br.s.，1H)，4.88(br.s.，1H)，7.02-7.14(m，3H)，7.22(t，J＝7.71Hz，1H)，7.32(d，J＝7.96Hz，1H)，7.41-7.58(m，3H)。MS m/z451.0(M+H)，449.1(M-H)。C24H23FN4O2S的HRMS计算值＝450.15257，实测值＝450.15235。HPLC(0-95％ACN 20分钟，采用0.1％TFA，在150mm Atlantis C18柱上)Rt＝15.36。
下列化合物经上文所述的类似方法制备。
实施例18-1
N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-异丁酰胺
向开口瓶中加入2-氨基-N-[1-苄基-5-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺(100mg，0.283mmol)和3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(54mg，0.424mmol)，将其加热至185℃40min。获得的固体经硅胶色谱纯化(50-100％EtOAc/HEP)，获得为白色固体的目标化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)1.20(s，6H)，1.61(s，6H)，5.42(s，2H)，7.06-7.18(m，2H)，7.24-7.44(m，5H)，7.63-7.75(m，2H)，10.41(s，1H)；Rt(方法A)＝1.39分钟(M+H)+＝464.2。
HPLC条件：
A：Inertsil 4.6mm×5cm C8-3柱，10-90％乙腈的5mM甲酸铵溶液，2分钟梯度，4mL/min，50℃；或Inertsil 3mm×3.3cm C8-3柱，10-90％乙腈的5mM甲酸铵溶液，2.2分钟梯度，2mL/min，40℃。
B：Atlantis C18(Water Inc.)15cm×4.6mm x 5uM，柱温-室温，150mm C18柱，40-95％乙腈(含有0.05％的TFA)的水(含有0.1％的TFA)溶液，20min。
C：Atlantis C18(Water Inc.)15cm×4.6mm×5uM，柱温-室温，0-95％乙腈(含有0.05％的TFA)的水(含有0.1％的TFA)溶液19分钟，保持1.8分钟。流速1.4mL/min。
生物测定
本发明化合物的活性可以通过以下抑制分析方法测定。
DGAT1抑制分析方法
在此分析方法中使用的酶制剂为过度表达人类(His)6DGAT1的Sf9细胞的膜制剂。在所有步骤中，均将样品冷却至4℃。在室温下解冻表达人类(His)6DGAT1的Sf9细胞，以10∶1的比例(mL缓冲液/g细胞)在50mM HEPES、1×完全蛋白酶抑制剂(pH 7.5)中再悬浮。采用配置有20mm发生器的Brinkman PT 10/35匀浆器将再悬浮的沉淀匀浆化1分钟。将细胞采用Avestin Emulsiflex(冷却至4℃)于10000-15000psi下裂解。在100,000×g于4℃离心1h分离裂解物。除去上清液，并将沉淀在50mM HEPES、1×完全蛋白酶抑制剂(pH7.5)中以1/6的上清液体积再悬浮。收集再悬浮的沉淀，并于设置为70的Glas-Col发动机驱动的聚四氟乙烯杵针冲击10次将其匀化。采用BCA蛋白测定法使用1％SDS对该膜制剂中的蛋白浓度进行定量。将膜制剂分成等份、于干冰中冷冻并于-80℃下储存。
对于50ml而言，向55mL Wheaton Potter-Elvehjem匀浆器中加25ml的0.2M HEPES储存缓冲液、0.5ml的1M MgCl2(最终浓度5mM)和24.5ml的milli-Q H2O。向缓冲液中加入酶制剂(0.1mL)，并采用设置为70的Glas-Col可变速匀浆器系统在冰上进行冲几5次将混合物匀化。
对于50mL而言，向在50mL的Falcon旋盖锥形离心管中的9.5mlEtOH中加入0.5mL 10mM二油精。加入5ml的10mM乙酸钠(pH4.5)，然后加入0.5ml的10mM油酰-CoA。最后，加入剩下的4.5ml的10mM乙酸钠(pH 4.5)，接着加入30ml的milli-Q H2O。轻柔地手动搅拌该溶液以混合。EtOH和乙酸钠的最后浓度分别为20％和2mM。
将干燥的化合物在适量的DMSO中溶解至最终浓度为10mM。采用10个点、3倍剂量响应评价化合物效能。所有的稀释均在DMSO中于Greiner 384微孔板上进行。
1.将2μL在DMSO中的化合物加入适当的孔中。向100％活性和100％抑制对照中加入2μL DMSO。
2.将25μL酶混合物加入所有孔中，并在室温下温育微孔板10分钟。
3.将10μL的20％乙酸淬灭剂加入100％抑制对照孔中。采用Troemner多管振荡器振荡(设置7，10秒)微孔板。
4.将25μL底物混合物加入所有孔中。采用Troemner多管振荡器振荡(设置7，10秒)微孔板。在室温下温育微孔板30分钟。
5.将10μL的20％酸淬灭剂加入所有孔中。采用Troemner多管振荡器振荡(设置7，10秒)微孔板。
6.将50μL 1-丁醇w/三棕榈油酸甘油酯内标加入所有孔中。
7.采用热封口机将微孔板经超强刺穿封板机密封。
8.采用Troemner多管振荡器振荡(设置10，5分钟)微孔板。
9.采用Beckman GS-6R台式离心机在162×g(1000rpm下的GH-3.8转轮)下离心微孔板5分钟。
采用Waters 1525μLC和Quattro Micro API MS将样品经LC/MS/MS分析。在说明的情况下，将棕榈烯酸甘油三酯用作内标以控制仪器误差。
在进行曲线拟合之前，采用下列方程将数据转化为抑制百分比％：
采用上述方法，显示本发明化合物的抑制活性的IC50值的范围为0.001μM至100μM。
下面表1显示代表性化合物对人DGAT1的抑制活性(IC50值)。
表1：本发明化合物在DGAT1分析中的活性
结论
可以看出，本发明化合物可以用作DGAT1抑制剂，因此可以用于治疗DGAT1介导的疾病或病症，例如本文中所公开的代谢障碍。
应当理解，本发明仅仅通过实施例进行了描述，但是可以进行修改，而这些修改属于本发明的范围和精神。
Claims (53)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5-13个环成员)，其中
Alkb为任选取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中R6为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或含有5或6个环成员的杂芳基；
s为0或1；
M为-C(O)-或-S(O)t-，其中
t为1或2；
R4为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或含有5或6个环成员的杂芳基；
R1和R2独立为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(Alkc)h-C3-6环烷基、-(Alkc)h-C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、-(Alkc)h-C3-6环烯基、-(Alkc)h-C3-6杂环烯基、-(Alkc)h-苯基或-(Alkc)h-杂芳基(其中杂芳基含有5或6个环成员)，其中
Alkc独立为任选取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
h独立为0或1；
R5为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-6链烯基、C2-6杂链烯基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基或含有5或6个环成员的杂芳基；或者下列情况之一：
R1和R4一起形成任选取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基；
R1和R2一起形成任选取代的C2-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8杂亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或
R1和R5一起形成任选取代的C2-4亚烷基、C2-4亚链烯基、C2-4杂亚烷基或C2-4杂亚链烯基；
A为任选取代的含有5-13个环成员的杂芳基；
a为0-3；
b为0-3；
R10a为-Q-R7a且R10b为-R7b，其中
Q独立为任选取代的C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6杂亚链烯基或O、S、NR8或-C(O)-，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基；并且
R7a为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或含有5-13个环成员的杂芳基；
R7b为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或含有5-13个环成员的杂芳基；
前提是R3和R4中至少一个不为H。
2.权利要求1的化合物，其中：
Q独立为C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6杂亚链烯基、O、S、NR8或-C(O)-，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基；并且
R7b为任选取代的C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-14芳基或含有5-13个环成员的杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中s＝1并且r＝1。
4.权利要求1的化合物，其中s＝1并且r＝0。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6为H或任选取代的C1-6烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5-13个环成员)。
7.权利要求6的化合物，其中R3为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5、6、9或10个环成员)。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为H或任选取代的C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R4为H。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1和R2独立为H或任选取代的C1-6烷基或-(Alkc)h-苯基。
11.权利要求10的化合物，其中R1和R2独立为任选取代的C1-6烷基，或R1为任选取代的C1-6烷基并且R2为任选取代的-(Alkc)h-苯基。
12.权利要求10或权利要求11的化合物，其中Alkc为任选取代的C1-6亚烷基并且h＝1。
13.权利要求10的化合物，其中R1和R2均为甲基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5为H或任选取代的C1-6烷基或C1-6杂烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R5为H。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1和R4一起形成任选取代的C3-5亚烷基、C3-5亚链烯基、C3-5杂亚烷基或C3-5杂亚链烯基。
17.权利要求16的化合物，其中R1和R4一起形成任选取代的C3-5亚烷基。
18.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1和R2一起形成任选取代的C2-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8杂亚烷基或C2-8杂亚链烯基。
19.权利要求18的化合物，其中R1和R2一起形成任选取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚烷基。
20.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1和R5一起形成任选取代的C2-4亚烷基、C2-4亚链烯基、C2-4杂亚烷基或C2-4杂亚链烯基。
21.权利要求20的化合物，其中R1和R5一起形成任选取代的C2-4亚烷基。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中除了A以外的基团上的任选的取代基独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO3C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝S)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6杂烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C2-6链烯基、-C2-6杂链烯基、-C3-6环烯基、-C3-6杂环烯基、-C2-6炔基、-C2-6杂炔基、-Zu-C1-6烷基、-Zu-C3-6环烷基、-Zu-C2-6链烯基、-Zu-C3-6环烯基或-Zu-C2-6炔基，其中
Zu独立为O、S、NH或N(C1-6烷基)。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中A为任选取代的含有5个环成员的杂芳基。
24.权利要求23的化合物，其中A为：
25.权利要求24的化合物，其中A为：
26.权利要求23的化合物，其中A为：
27.权利要求23的化合物，其中A为：
28.权利要求23的化合物，其中A为：
29.权利要求23的化合物，其中A为：
30.权利要求1-22中任一项的化合物，其中A为任选取代的含有6个环成员的杂芳基。
31.权利要求30的化合物，其中A为：
32.权利要求1-22中任一项的化合物，其中A为任选取代的含有10个环成员的杂芳基。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中除了R10a和R10b之外A上的任何任选取代基独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-SO3H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO3C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝S)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6杂烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C2-6链烯基、-C2-6杂链烯基、-C3-6环烯基、-C3-6杂环烯基、-C2-6炔基、-C2-6杂炔基、-Zv-C1-6烷基、-Zv-C3-6环烷基、-Zv-C2-6链烯基、-Zv-C3-6环烯基或-Zv-C2-6炔基，其中
Zv独立为O、S、NH或N(C1-6烷基)。
34.权利要求1-32中任一项的化合物，其中除了被R10a和/或R10b取代外A为未取代的。
35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中a+b之和＞0。
36.权利要求35的化合物，其中a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2。
37.权利要求35的化合物，其中a＝1并且b＝0。
38.权利要求35的化合物，其中a+b之和＝2。
39.权利要求38的化合物，其中a＝1并且b＝1。
40.权利要求38的化合物，其中a＝0并且b＝2。
41.权利要求1-40中任一项的化合物，其中Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-。
42.权利要求41的化合物，其中Q为-CH2-、O或-C(O)-。
43.权利要求1-42中任一项的化合物，其中R7a为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基或苯基。
44.权利要求43的化合物，其中R7b为任选取代的C3-10杂环烷基或苯基。
45.式(II)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、C2-10链烯基、C2-10杂链烯基、-(Alkb)g-C3-10环烯基、-(Alkb)g-C3-10杂环烯基、C2-10炔基、C2-10杂炔基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5-13个环成员)，其中
Alkb为任选取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中R6为H或任选取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为H或任选取代的C1-6烷基或-(Alkc)h-苯基，其中Alkc独立为任选取代的C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基，h独立为0或1；
R5为H或任选取代的C1-6烷基；或者下列情况之一：
R1和R4一起形成任选取代的C3-5亚烷基或C3-5杂亚烷基；
R1和R2一起形成任选取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚烷基；或
R1和R5一起形成任选取代的C2-4亚烷基或C2-4杂亚烷基；
A为任选取代的包含5、6、9或10个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2；
b为0-2；
R10a为-Q-R7a并且R10b为-R7b，其中
Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，其中
R8为H或任选取代的C1-6烷基；并且
R7a为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基；
R7b为任选取代的C3-10杂环烷基、苯基、萘基或包含5、6、9或10个环成员的杂芳基。
46.式(III)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5、6、9或10个环成员)，其中
Alkb为任选取代的C1-6亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中R6为H或任选取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为任选取代的C1-6烷基，或R1为任选取代的C1-6烷基并且R2为任选取代的-(Alkc)-苯基，其中Alkc为任选取代的C1-6亚烷基；
R5为H或任选取代的C1-6烷基；或者下列情况之一：
R1和R4一起形成任选取代的C3-5亚烷基；
R1和R2一起形成任选取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或
R1和R5一起形成任选取代的C2-4亚烷基；
A为任选取代的含有5个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2；并且
R10a为-Q-R7a并且R10b为-R7b，其中
Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，其中
R8为H或任选取代的C1-6烷基；并且
R7a为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基或苯基；
R7b为任选取代的苯基。
47.式(IV)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的衍生物：
其中：
R3为任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、-(Alkb)g-C3-10环烷基、-(Alkb)g-C3-10杂环烷基、-(Alkb)g-C6-14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5、6、9或10个环成员)，其中
Alkb为任选取代的C1-6亚烷基，
g为0或1；
r为0或1；
Z为O或NR6，其中
R6为H或任选取代的C1-6烷基；
M为-C(O)-或-S(O)2-；
R4为H或任选取代的C1-6烷基；
R1和R2独立为任选取代的C1-6烷基，或R1为任选取代的C1-6烷基并且R2为任选取代的-(Alkc)-苯基，其中Alkc为任选取代的C1-6亚烷基；
R5为H或任选取代的C1-6烷基；或者下列情况之一：
R1和R4一起形成任选取代的C3-5亚烷基；
R1和R2一起形成任选取代的C2-8亚烷基或C2-8杂亚链烯基；或
R1和R5一起形成任选取代的C2-4亚烷基；
A为任选取代的含有6个环成员的杂芳基；
a和b独立为0-2，前提是a+b之和＝1或2；并且
R10a为-Q-R7a并且R10b为-R7b，其中
Q为-CH2-、O、S、NR8或-C(O)-，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基；并且
R7a为H或任选取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基或苯基；
R7b为任选取代的苯基。
48.用于治疗的权利要求1-47中任一项的化合物。
49.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-47中任一项的化合物以及与之组合的药学上可接受的赋形剂。
50.治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-47中任一项的化合物。
51.权利要求50的化合物，其中所述DGAT1介导的疾病或病症为糖耐量受损、II型糖尿病或肥胖。
52.用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的权利要求1-47中任一项的化合物。
53.权利要求52的化合物，其中所述DGAT1介导的疾病或病症为糖耐量受损、II型糖尿病或肥胖。
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